JP2002529464A - Ｙ５受容体拮抗薬としてのスピロインドリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式（ＩＩ）で示したものなどの一般構造式（Ｉ）の化合物は、肥満およびそれに関連する合併症の治療において有用な選択的ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、下記一般構造のスピロ−インドリン類である化合物に関する。

【０００２】

【化７】 本発明はさらに、Ｙ５受容体に選択的に拮抗することで、強迫性摂食およびそ
れによって起こる肥満ならびにそれに関連する合併症を阻害する上での前記新規
化合物の使用に関するものでもある。

【０００３】 本発明はさらに、有効成分として前記化合物の一つを含む医薬製剤に関するも
のでもある。

【０００４】 本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。

【０００５】 （背景技術） 神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、哺乳動物の神経系全体に広く分布している膵臓
ポリペプチド類の一つである。ＮＰＹとその関連物は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４
、Ｙ５およびＹ６と称される少なくとも６種類のＧ蛋白共役受容体サブタイプの
活性化を介して広範囲の生理効果を誘発する。米国特許５６０２０２４号（ＷＯ
９６／１６５４２）で最近、Ｙ５サブタイプが単離、特性決定および報告されて
いる。

【０００６】 引用のＷＯ９６／１６５４２にはさらに、Ｙ５受容体に選択的に結合し、Ｙ５
受容体の拮抗薬として作用する化合物の発見が報告されており、そのうちのいく
つかはラットにおける飼料摂取を阻害することが明らかにされた。

【０００７】 そこで本発明では、Ｙ５受容体の活性化が介在する疾患、障害または状態の治
療、制御または予防に有用なスピロ−インドリン類として特徴付けられる化合物
類が提供される。従ってその化合物は、ヒトまたは動物での肥満ならびに肥満に
よって生じたり増悪する状態の治療において有用である。

【０００８】 （発明の開示） 本発明の化合物は、下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩
によって代表される。

【０００９】

【化８】 式中、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは独立にＣＨおよびＮから選択され； Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＦまたはＣｌであり； Ｒ^２はＳ（Ｏ）_ｎＲ^６、ＣＯＲ^６またはＣＨＯであり； ｎは０、１または２であり； Ｒ^６はＮ（Ｒ^３）_２またはＣ_１−３アルキルであり； Ｒ^３は独立にＨまたはＣ_１−３アルキルであり； Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 （１）水素、 （２）未置換であるか （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｃ）−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、 （ｄ）Ｃ_２−４アルカノイルまたは （ｅ）アリール で置換されたアリール、 （３）ニトロ、 （４）Ｃ_１−５アルキル、 （５）Ｃ_１−５アルコキシ、 （６）ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルキル、 （７）カルボキシ、 （８）ハロゲン、 （９）Ｃ_１−５アルキルチオ、 （１０）Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （１１）ピリジルカルボニル、 （１２）ベンゾイル、 （１３）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （１４）未置換であるかＣ_１−３アルキルもしくはＣ_１−３アルコキシで置換
されたピリジル、 （１５）Ｃ_３−６シクロアルキル、 （１６）オキサゾリル、 （１７）チアゾリル、 （１８）トリアゾリル、 （１９）フェノキシまたは （２０）Ｃ_２−６アルカノイル から選択される。

【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐の構造
ならびにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどがある。

【００１１】 「シクロアルキル」とは、１以上の環を有し指定数の炭素原子を有する炭化水
素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。

【００１２】 「ハロゲン」または「ハロ」は、別段の断りがない限りＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび
Ｉを含む。

【００１３】 「ヘテロアリール」とは、５員もしくは６員の芳香族複素環またはそれらのベ
ンゾ縮合もしくはピリド縮合体であり、それらはいずれも炭素原子を別として、
環を構成する原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する。それらの例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリル、イソキノ
リルまたはトリアゾリルなどがある。

【００１４】 「アリール」はフェニルまたはナフチルである。

【００１５】 「アルコキシ」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐の構造ならび
にそれらの組合せを意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−およびｔ−ブトキシ、ペントキ
シなどがある。

【００１６】 「アルカノイル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐の構造なら
びにそれらの組合せを意味する。アルカノイル基の例としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど
がある。

【００１７】 本発明の新規化合物の１実施態様は、下記式Ｉ（ａ）の構造のＡｒがフェニル
であるものあるいはそれの医薬的に許容される塩である。

【００１８】

【化９】 本実施態様の範囲内のある化合物群は、ＸおよびＺがいずれも窒素であり、Ｖ
およびＷがいずれも−ＣＨ＝であるものである。

【００１９】 ある小群は、Ｒ^２が−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）または−ＳＯ_２ＮＨ_２であ
るものである。

【００２０】 本実施態様の化合物のある下位小群は、Ｒ^４およびＲ^５が独立に、フェニル、
ピリジル、ベンゾイル、ハロフェニル、フェノキシ、Ｃ_１−５アルキルピリジル
、ベンズヒドリル、フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＯ_２、Ｃ_２−４アルカノ
イル、ハロゲン、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_{１− ５} アルキルチオ、トリアゾリル、カルボキシ、水素、Ｃ_１−５アルキル、ピリジ
ルカルボニルおよびＣ_１−３アルコキシフェニルから選択されるものである。

【００２１】 この下位小群の化合物の代表的なものは、Ｒ^２およびフェニル（Ｒ^４）（Ｒ^５ ）が以下の表Ｉに示したものであるものである。

【００２２】

【表７】 本発明の化合物の第２の実施態様は、下記構造式Ｉ（ｂ）の、Ａｒが炭素原子
以外に環の構成原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５員もしくは６員のヘテロアリールまたはそれらのベンゾ縮合体もしく
はピリド縮合体であるものあるいはそれの医薬的に許容される塩である。

【００２３】

【化１０】 本実施態様の範囲内のある化合物群は、ＸおよびＺがいずれも窒素であり、Ｖ
およびＷがいずれも−ＣＨ＝であるものである。

【００２４】 ある小群は、Ｒ^２が−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_{１− ３} アルキル）_２であるものである。

【００２５】 本実施態様の化合物のある下位小群は、ヘテロアリール基Ａｒがチアゾリル、
チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピ
リドチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、ピラジニル、チエニル、イソ
オキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリルおよびイ
ミダゾリルから選択されるものである。

【００２６】 この下位小群の化合物の代表的なものは、Ｒ^２およびＡｒ（Ｒ^４）（Ｒ^５）が
以下の表ＩＩに示したものであるものである。

【００２７】

【表８】 本発明の化合物の第３の実施態様は、下記構造式１（ｃ）の、ＸおよびＺのう
ちの一方がＮであり、他方が−ＣＨ＝であるものあるいはそれの医薬的に許容さ
れる塩である。

【００２８】

【化１１】 本実施態様に含まれる化合物群は、ＸがＮであり、Ｚが−ＣＨ＝であり、Ｖお
よびＷがいずれも−ＣＨ＝であるものである。

【００２９】 本群に含まれる化合物の代表的なものとしては、表ＩＩＩに示したものである
。

【００３０】

【表９】 本実施態様の範囲に含まれる化合物の第２の群は、Ｘが−ＣＨ＝であり、Ｚが
Ｎであり、ＶおよびＷがいずれも−ＣＨ＝であるものである。

【００３１】 この第２の群に含まれる化合物の代表的なものを表ＩＶに示してある。

【００３２】

【表１０】 本発明の化合物の第４の実施態様は、下記構造式Ｉ（ｄ）の、Ｒ^２が−ＣＯＲ ^６ であるものあるいはそれの医薬的に許容される塩である。

【００３３】

【化１２】 本実施態様の範囲に含まれる化合物群は、ＸおよびＺがいずれもＮであり、Ｖ
およびＷがいずれも−ＣＨ＝であるものである。

【００３４】 本実施態様に含まれる化合物の代表的なものは、表Ｖに示したものである。

【００３５】

【表１１】 本発明の化合物の第５の実施態様は、下記式Ｉ（ｅ）の、ＶまたはＷの一方が
窒素（Ｎ）であり、他方が−ＣＨ＝であるものである。

【００３６】

【化１３】 本実施態様の範囲に含まれる化合物群は、Ｒ^１およびＲ^３がＨであり、Ｘおよ
びＺがいずれも窒素であるものである。

【００３７】 本群に含まれる化合物の小群は、Ｒ^２が−ＳＯ_２ＣＨ_３であるものである。

【００３８】 本小群に含まれる化合物の代表的なものは、以下の表ＶＩに示したものである
。

【００３９】

【表１２】 本明細書に記載の化合物の一部は１以上の不斉中心を有することから、ジアス
テレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な
ジアステレオマー類ならびにそれらのラセミ体および分割されてエナンチオマー
的に純粋な形ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものである。

【００４０】 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機の酸および塩基を含
む医薬的に許容される無毒性の酸または塩基から製造される塩を指す。

【００４１】 本発明の化合物が酸性の場合、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅
、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの
無機塩基から塩を製造することができる。特に好ましいものは、アンモニウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬
的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン
、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン
、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ
−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロ
リジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど
の１級、２級および３級アミン類、天然の置換アミン類を含む置換アミン類、環
状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがある。

【００４２】 本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容され
る無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、アジピン
酸、アスパギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安
息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グ
ルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（pamoic acid）、パントテン酸
、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸な
どがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。以下の材料において、式Ｉ
の化合物について言及する場合には、それが医薬的に許容される塩をも含むこと
は明らかであろう。

【００４３】 本発明の別の態様は、前記新規化合物の製造に用いられる方法である。

【００４４】 ＸおよびＺがいずれも窒素である化合物は、図式Ｉに示した一般的手順によっ
て製造される。

【００４５】

【化１４】 Ｃｂｚスピロインドリン３は、文献（Tetrahedron 53, 10983-10992 (1997)）
に記載の方法に従って製造される。ある手順では、Ｒ^２が−ＳＯ_２ＣＨ_３である
４の製造について記載されている文献（Tetrahedron 53, 10983-10992 (1997)）
に記載の方法に従って、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）またはピリジンなどの３級アミンなどの塩基存在下で、試薬
Ｒ^２Ｃｌ（Ｒ^２は上記で定義した通りである）で３を処理し、次にメタノールも
しくはエタノールなどの低級アルコールまたはジエチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒あるいはそれらの混合液中、室温
・常圧で貴金属触媒上での水素による水素化分解によってカルボベンジルオキシ
（Ｃｂｚ）保護基を除去することで４を得る。

【００４６】 次に、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレンなどのハロアルカンのよ
うな有機溶媒中還流温度で３級アミン存在下に、あるいはＮａＯＨのＨ_２Ｏ／Ｄ
ＭＳＯ溶液存在下に、反応が完結するまで、通常は約１／２〜約３時間にわたり
、構造ＰＨＯＣＯＮＨ−Ａｒ（Ｒ^４）（Ｒ^５）のフェニルカーバメートで化合物
４（必要に応じてＲ^２を保護したもの）を処理し、次に必要に応じてＲ^２基の脱
保護を行うことで、化合物Ｉ（Ｒ^３＝Ｈ）を得る。

【００４７】 上記の手順において、フェニルカーバメート類は、以下の実施例Ｉに記載の方
法に従い、ピリジン中室温で、市販されているか容易に合成される構造ＮＨ_２−
Ａｒ（Ｒ^４）（Ｒ^５）の相当するアミンと、クロロギ酸フェニルとを反応させる
ことで製造される。

【００４８】 別法として、化合物Ｉは、約４〜約１２時間で反応が完結するまで、塩素化ア
ルカン中還流温度で、構造ＯＣＮ−Ａｒ（Ｒ^４）（Ｒ^５）のイソシアネートで４
を処理することで製造される。

【００４９】 化合物Ｉは、逆の順序で上記手順を行うことによっても製造することができる
。３のインドリン窒素を、含水のジオキサンまたはメタノールなどの不活性溶媒
中、ＮａＯＨまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネートで処理することでＢｏｃによって保護し、Ｃｂｚ基を水素と貴金
属触媒で水素化分解して５を得る。前述のフェニルカーバメートまたはイソシア
ネートで５を処理することで６を得る。それは、酢酸エチルもしくは塩化メチレ
ンなどの不活性溶媒中で塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの強酸によって脱保
護し、上記のような３級アミン存在下にＲ^２Ｃｌで処理すると、化合物Ｉ（Ｒ^３ ＝Ｈ）を与える。

【００５０】 本発明の化合物はＹ５受容体の拮抗薬であり、それ自体で、Ｙ５受容体サブタ
イプに関連する障害または疾患の予防および治療において、好ましくは肥満、神
経性食欲不振および神経性大食症などの摂食障害ならびに糖尿病、高血圧、高脂
血症、高コレステロール血症、鬱血性心不全、腎機能不全、性／生殖機能障害、
抑鬱、不安、ショック、癲癇発作、記憶喪失、睡眠障害、疼痛、片頭痛、脳内出
血、鼻充血、消化管障害、関節炎および免疫不全症候群などの他の異常状態の治
療において有用である。

【００５１】 本発明のＹ５拮抗薬はさらに、肥満の予防および治療における効力を高めるた
め、他の抗肥満薬と併用することもできる。そのような薬剤には、シブトラミン
（sibutramine）；デキセンフルラミン（dexenfluramine）；レプチン（leptin
）；米国特許５５３６７１６号に開示および具体的記載されているものなどの成
長ホルモン分泌促進薬；メラノタン（Melanotan）ＩＩなどのメラノコルチン（m
elanocortin）作働薬；特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９
、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３に
開示および具体的記載されているものなどのβ−３作働薬；５ＨＴ−２作働薬；
オレキシン（orexin）拮抗薬；メラニン濃縮ホルモン拮抗薬；ガラニン拮抗薬；
ＣＣＫ作働薬；ＧＬＰ−１作働薬；副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン作働薬；
ならびにＹ１拮抗薬などがあると考えられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００５２】 本発明の治療方法は、処置を必要とする患者に対して、他のＮＰＹ受容体に優
先してＹ５受容体に選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を
投与することで、Ｙ５受容体に拮抗し、Ｙ５受容体介在疾患を治療する方法を含
むものである。

【００５３】 １日約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重のレベルの用量レベルは、上記
で示した状態の治療において有用であるか、あるいは別の表現としては１日に患
者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇである。例えば、１日約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ
／ｋｇまたは１日患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することで、肥満
を効果的に予防または治療することができる。

【００５４】 これらのＹ５受容体介在疾患の治療では本発明の化合物は、従来の無毒性で医
薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投
与、非経口投与、または吸入噴霧あるいは直腸投与することができる。本明細書
で使用される非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注
射または注入法などが含まれる。

【００５５】 有効成分を含む本発明の新規な医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼン
ジ、水系もしくは油系懸濁液、分散性粉剤または粒剤、乳液、硬もしくは軟カプ
セル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に適した形とするこ
とができる。経口使用用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の
方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬と
して見た目が良く風味の良い製剤を得ることができる。錠剤は、錠剤の製造に好
適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。その賦
形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムも
しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン
酸などの造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；
ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤な
どがあり得る。錠剤にはコーティングを施さないこともでき、あるいは公知の方
法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それに
よって長期間にわたり持続的作用を得ることができる。例えば、モノステアリン
酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルなどの徐放材料を用いることがで
きる。その錠剤は、米国特許４２５６１０８号、４１６６４５２号および４２６
５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を
形成することもできる。

【００５６】 経口使用用の製剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど
の不活性固体希釈剤と有効成分とを混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
は水またはポリエチレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの混和性溶
媒または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と有効
成分を混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００５７】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含む。
そのような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり、
分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然ホスファチドまたはポリオキシエチ
レンステアレートのようなアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、また
はヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキサイドと長鎖脂肪
族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エートのような脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレ
ンオキサイドとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートの
ような脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレン
オキサイドとの縮合生成物であることができる。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の
香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤も含
有させることができる。

【００５８】 油系懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油ある
いは液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることで製剤することがで
きる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増
粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風
味の良い経口製剤を得ることができる。そのような組成物は、アスコルビン酸な
どの酸化防止剤を加えることで保存することができる。

【００５９】 水を加えることで水系懸濁液を調製するのに好適な分散性粉剤および粒剤は、
分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合して有効成分を提供
するものである。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例は前記で挙げて
ある。甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させても良い。

【００６０】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オ
リーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油あるい
はそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、大豆、レシチン、なら
びにソルビタンモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘
導されるエステルもしくは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートのような前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成
物であることができる。乳濁液には、甘味剤および香味剤を含有させることもで
きる。

【００６１】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤することができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することもできる。医
薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。こ
の懸濁液は、上記のような好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、
公知の技術に従って製剤することができる。無菌の注射製剤は、１，３−ブタン
ジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の
無機注射液もしくは懸濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体およ
び溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノー
ル、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用
可能である。さらに従来のように、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として
用いる。それに関しては、合成のモノまたはジグリセリドを含めたいかなる商品
の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤に用い
ることができる。

【００６２】 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。こ
れらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液体であることから、直腸で
融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することで調製する
ことができる。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコール類
である。

【００６３】 局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液
などを用いる（この使用に関して、局所投与には口内洗剤および含嗽剤が含まれ
る）。局所製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系および皮
膚軟化剤を含有させることができる。

【００６４】 担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治
療を受ける対象者および特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投
与用製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料（総組成物の約５〜約９５％で変動し
得る）と混和した活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含むことができる。単位製剤は、
有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍ
ｇまたは１０００ｍｇ含む。

【００６５】 しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全
身の健康、性別、食事、投与時刻、投与経路、***速度、併用薬剤および治療対
象の特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

【００６６】 以下の実施例は本発明の具体的な化合物の実験室的合成について説明するもの
であって、化合物や方法に関していかなる形でも本発明の範囲を限定するもので
はない。具体的な試薬、溶媒、温度および時間を用いているが、同様の結果を得
るのに使用可能な同等の代替法が多くある。

【００６７】 本明細書で使用される略称は以下の意味を持つ。

【００６８】 略称の定義 Ａｃ：アセチル、 Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、 ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、 ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、 Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ、 Ｅｔ：エチル、 ＨＥＰＥＳ：［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホ
ン酸］、 ＩＰＥ：イソプロピルエーテル、 Ｍｅ：メチル、 ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジウム、 ＰｈＭｅ−ＭｅＣＮ：トルエンアセトニトリル、 ＰＭＳＦ：−トルエンスルホニルフルオライド、 ＷＳＣ・ＨＣｌ：水溶性カルボジイミド・ＨＣｌ。

【００６９】 実施例１ １−メタンスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１００

【００７０】

【化１５】

【００７１】 段階１：化合物１−２の製造 ２−アミノ−５−フェニルピラジン１−１（７９４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）
のピリジン（１０ｍＬ）溶液を室温で高撹拌しながら、それにクロロギ酸フェニ
ル（０．６４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈して、所望の化合物が析出している懸濁液を得た。懸濁液を１Ｎ
ＫＨＳＯ_４、ブラインおよび蒸留水の順で洗浄した。沈殿を濾取し、乾燥して
、フェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カーバメート１−２（８４７
ｍｇ、６３％）を得た。濾液を減圧下に濃縮して沈殿を得て、それを回収・乾燥
して、第２の生成物塊（３４０ｍｇ、２５％）を得た。

【００７２】 段階２：化合物１００の製造 フェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カーバメート１−２（７、３
５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］塩酸塩１−３（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＥ
ｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（６ｍＬ）中混合物を３時
間加熱還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和
ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して
沈殿を開始させた。沈殿を濾取し、真空乾燥して、１００（５１７ｍｇ、９３％
）を白色粉末として得た。

【００７３】 融点：２０１〜２０３℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は示した標題構造と一致していた。

【００７４】 ＦＡＢＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。

【００７５】 実施例１に記載の手順に従って、１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］塩酸塩と適切なフェニルカーバメート類から、化合物＃
１０１〜＃１３７を製造した。

【００７６】 ＃１０１ Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−メチルスルホ
ニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２０３〜２０５℃。

【００７７】 ＃１０２ Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−メチルスルホ
ニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１８６〜１８８℃。

【００７８】 ＃１０３ Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−２−ピラジニル］−１−メチルスルホニ
ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１９７〜１９９℃。

【００７９】 ＃１０４ １−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２３４〜２３５℃。

【００８０】 ＃１０５ １−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（２−プロペニル）−２−ピラジニル］ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１８０．５〜１８２．７℃。

【００８１】 ＃１０６ １−メチルスルホニル−Ｎ−［４−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニ
ル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩酸
塩； 融点：１９６〜１９８℃。

【００８２】 ＃１０７ Ｎ−［４−（２−エチル−４−チアゾリル）フェニル］−１−メチルスルホニ
ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２４２〜２４２．５℃。

【００８３】 ＃１０８ １−メチルスルホニル−Ｎ−［４−（４−ピリジル）フェニル］スピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２７２〜２７４℃。

【００８４】 ＃１０９ Ｎ−［４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル］−１−メチルスルホニル
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩酸塩； 融点：２２０〜２２２℃。

【００８５】 ＃１１０ Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩酸塩； 融点：２２２〜２２５℃。

【００８６】 ＃１１１ １−メチルスルホニル−Ｎ−［４−（２−チアゾリル）フェニル］スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１４３．２〜１４７．４℃。

【００８７】 ＃１１２ １−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリジル）スピロ［インド
リン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１４℃。

【００８８】 ＃１１３ １−メチルスルホニル−Ｎ−（２−フェニル−５−ピリミジニル）スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２５１〜２５３℃。

【００８９】 ＃１１４ １−メチルスルホニル−Ｎ−（２−フェニル−５−ピリジル）スピロ［インド
リン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２２４℃。

【００９０】 ＃１１５ １−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１２２〜１２３℃。

【００９１】 ＃１１６ １−メチルスルホニル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−５−ピリジル］ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２５２〜２５４℃。

【００９２】 ＃１１７ Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル］−１−メチルスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１５２〜１５６℃。

【００９３】 ＃１１８ Ｎ−［５−（５−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］−１−メ
チルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド； 融点：２１３〜２１５℃。

【００９４】 ＃１１９ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１８９〜１９２℃。

【００９５】 ＃１２０ Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］−１−メチルス
ルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
； 融点：１５８〜１６０℃。

【００９６】 ＃１２１ １−メチルスルホニル−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２３５〜２３７℃。

【００９７】 ＃１２２ Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル］−１−メチルスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１８５〜１８７℃。

【００９８】 ＃１２３ １−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 融点：１３３〜１３６℃。

【００９９】 ＃１２４ Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−１−メチル
スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 無色非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２〜１．８７（４Ｈ、ｍ）、
２．９６〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ
）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、４．０４〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ
、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．３７（７Ｈ、ｍ）、８．３５（
１Ｈ、ｂｒｓ）。

【０１００】 ＃１２５ １−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニルピラゾール−３−イル）スピロ［
インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１６３℃。

【０１０１】 ＃１２６ Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾール−４−イル］−１−メチル
スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 融点：２１６〜２１８℃。

【０１０２】 ＃１２７ Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル］−１−メチルス
ルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
； 融点：２３２〜２３４℃。

【０１０３】 ＃１２８ Ｎ−（４−メトキシベンゾオキサゾール−２−イル）−１−メチルスルホニル
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１９５〜１９９℃。

【０１０４】 ＃１２９ Ｎ−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルスルホニルス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２４３〜２４４℃。

【０１０５】 ＃１３０ １−メチルスルホニル−Ｎ−（６−メチルキノキザリン−２−イル）スピロ［
インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２２４〜２２５℃

【０１０６】 ＃１３１ １−メチルスルホニル−Ｎ−（８−メチルキノリン−２−イル）スピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１９〜２２０℃。

【０１０７】 ＃１３２ Ｎ−（７−クロロキノキザリン−２−イル）−１−メチルスルホニルスピロ［
インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１３〜２１４℃

【０１０８】 ＃１３３ Ｎ−（６−メトキシピリド［２，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−１−メチ
ルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド； 融点：１７９〜１８２℃

【０１０９】 ＃１３４ Ｎ−（５−メトキシベンゾオキサゾール−２−イル）−１−メチルスルホニル
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１９４〜１９６℃。

【０１１０】 ＃１３５ Ｎ−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）−１−メチルスルホニルス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１７２〜１７６℃。

【０１１１】 ＃１３６ １−メチルスルホニル−Ｎ−（１，５−ナフチリジン−２−イル）スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 淡黄色非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６４〜１．９２（４Ｈ、ｍ）、
２．９５〜３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｓ
）、４．１８〜４．３０（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．
３７（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ）、８．１
４（１Ｈ、ｍ）、８．２２〜８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｍ）、９
．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）。

【０１１２】 ＃１３７ Ｎ−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチルスルホニルスピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：１８２〜１８３℃。

【０１１３】 実施例１に記載の手順に従って、７−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法と同様にして製造］およびフェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）カーバメートから化合物＃１３８を製造した。

【０１１４】 ＃１３８ ７−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 淡黄色非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６２〜１．９６（４Ｈ、ｍ）、３
．０９〜３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．１４〜４．２６（
２Ｈ、ｍ）、６．９３〜７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７
．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、９．５４（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０１１５】 実施例１に記載の手順に従って、６−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法と同様にして製造］およびフェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）カーバメートから化合物＃１３９を製造した。

【０１１６】 ＃１３９ ６−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２３４〜２３７℃。

【０１１７】 実施例１に記載の手順に従って、１−エチルスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記載の方法と同様
にして製造］および相当するフェニルカーバメートから化合物＃１４０〜＃１４
４を製造した。

【０１１８】 ＃１４０ １−エチルスルホニル−Ｎ−（１−フェニルイミダゾール−４−イル）スピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩酸塩； 融点：１３９〜１４０℃。

【０１１９】 ＃１４１ Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−１−エチルスルホニルスピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 淡黄色非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ
）、１．８０〜１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．０４（２Ｈ、ｍ）、３．
１０〜３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９
７（２Ｈ、ｓ）、４．１１〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、６．８〜６．９（１Ｈ、ｂ
ｒｓ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．５８（５Ｈ、ｍ）、７．７６〜７．８３（４Ｈ
、ｍ）。

【０１２０】 ＃１４２ Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル］−１−エチルスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２４９．０〜２４９．８℃。

【０１２１】 ＃１４３ Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−１−エチ
ルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド； 融点：１７８．３〜１７８．５℃。

【０１２２】 ＃１４４ １−エチルスルホニル−Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾール−
４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 淡黄色非晶質固体； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、１．７５〜１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．００（２Ｈ、ｍ）、３．
０１〜３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８
５（３Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、４．１０〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、６
．８６〜６．９０（１Ｈ、ｍ）、６．９３〜６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．９８〜
７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３〜７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ
、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）。

【０１２３】 実施例１に記載の手順に従って、１−エチルスルホニル−５−フルオロスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法と同様にして製造］およびフェニルＮ−（１−フェニルイミダゾール−
４−イル）カーバメートから化合物＃１４５を製造した。

【０１２４】 ＃１４５ １−エチルスルホニル−５−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルイミダゾール−４
−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
塩酸塩； 融点：１４０〜１４１℃。

【０１２５】 ＃１４６ １−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド； 融点：２４７〜２４９℃。

【０１２６】 ＃１４７ １−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド； 融点：２３４〜２３８℃。

【０１２７】 ＃１４８ ６−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２４２〜２４３℃。

【０１２８】 ＃１４９ ６−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２３７〜２３９℃。

【０１２９】 実施例１に記載の手順に従って、５−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法と同様にして製造］および相当するフェニルカーバメートから化合物＃
１５０および＃１５１を製造した。

【０１３０】 ＃１５０ ５−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２６２〜２６６℃

【０１３１】 ＃１５１ ５−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２３９〜２４０℃。

【０１３２】 ＃１５２ １−エチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド； 融点：１９３〜１９４℃。

【０１３３】 ＃１５３ １−エチルスルホニル−Ｎ−［５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド； 融点：２１１〜２１４℃

【０１３４】 実施例１に記載の手順に従って、１−エチルスルホニル−６−フルオロスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法と同様にして製造］およびフェニルＮ−［５−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−２−ピラジニル］カーバメートから化合物＃１５４を製造
した。

【０１３５】 ＃１５４ １−エチルスルホニル−６−フルオロ−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２２８〜２３０℃。

【０１３６】 ＃１５５ １−エチルスルホニル−５−フルオロ−Ｎ−［５−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−２−ピラジニル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド； 融点：２２３〜２２４℃。

【０１３７】 実施例２ Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド２００

【０１３８】

【化１６】 １−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩２
−１（２２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に１０Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（７５μＬ）を加えた。フェニルＮ−（２−ベンゾチアゾリル
）カーバメート２−２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得ら
れた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機抽出液を希ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成
して２００（２７９ｍｇ、８５％）を無色非晶質固体として得た。

【０１３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７２〜１．８４（２Ｈ、ｍ）、１
．８８〜２．００（２Ｈ、ｍ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、
Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、４．２３〜４．３３（２Ｈ、ｍ）
、７．０３〜７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．３
８〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．
７５（１Ｈ、ｍ）； 実施例２に記載の手順に従って、１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記載の方法に従っ
て製造］とフェニルＮ−（３−ビフェニリル）カーバメートから化合物＃２０１
を製造した。

【０１４０】 ＃２０１ Ｎ−３−ビフェニル−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１１〜２１２℃。

【０１４１】 実施例２に記載の手順に従って、５−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記
載の方法に従って製造］とフェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カー
バメートから化合物＃２０２を製造した。

【０１４２】 ＃２０２ ５−フルオロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１５．５〜２１５．８℃。

【０１４３】 実施例２に記載の手順に従って、１−エチルスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］塩酸塩［米国特許５５３６７１６号に記載の方法に従っ
て製造］と、フェニルＮ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル
］カーバメートまたはフェニルＮ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミ
ダゾリル］カーバメートからそれぞれ化合物＃２０３および＃２０４を製造した
。

【０１４４】 ＃２０３ １−エチルスルホニル−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）イミダゾール−
４−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 融点：２００〜２０２℃。

【０１４５】 ＃２０４ １−エチルスルホニル−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）イミダゾール−
４−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド； 融点：１８０〜１８１．５℃。

【０１４６】 実施例３ Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１−スルファモイルスピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド３００．

【０１４７】

【化１７】 ＷＯ９６０２５３０に記載の手順によって、１−スルファモイルスピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩３−１を製造した。

【０１４８】 １−スルファモイルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩３−
１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびフェニル４−アセチルフェニルカー
バメート３−２（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）懸濁液
に室温でＥｔ_３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
１時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却して室温とした。得られた懸濁液を
濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ_３で洗浄して、３００（４７ｍｇ、３３％）を白
色固体として得た。

【０１４９】 融点：２３３〜２３６℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、示した標題の構造と一致していた。ＦＡ
ＢＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５０】 実施例４ Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−スルフ
ァモイルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
４００。

【０１５１】

【化１８】

【０１５２】 段階１：化合物４−２の製造 ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．９６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡ
ｃ（４００ｍＬ）溶液を−４０℃で撹拌しながら、それにクロロスルホニルイソ
シアネート（２．７０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−２
０℃で２０分間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、４−１（５．００ｇ
、１５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。混
合物を昇温させて室温とし、１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３ 、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４
：１３：１２：１）によって精製して４−２（２．１３ｇ、２７％）を得た。

【０１５３】 段階２：化合物４−３の製造 化合物４−２（４１１ｍｇ、０．８２０ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２ −Ｃ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、
大気圧の水素下に３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して化合物４−３
を得た（２１５ｍｇ、７１％）。

【０１５４】 段階３：化合物４−４の製造 ４−３（２５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびフェニル５−フェニル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルカーバメート（２０２ｍｇ、０．６８１ｍ
ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（０
．２８５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、混合物を減圧下に濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１：１：０→８：
８：１）によって精製して４−４（２０８ｍｇ、５４％）を得た。

【０１５５】 段階４：Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１ −スルファモイルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボ キサミド４００の製造 ４−４のＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＴＦＡ（１ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、濃縮した。残留固体をＥｔＯＡｃおよびイソプロピルエーテルから結晶化し
て、化合物４００（１３０ｍｇ、７６％）を無色結晶として得た。

【０１５６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は示した標題構造と一致していた。

【０１５７】 ＦＡＢＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５８】 実施例４の手順と同様にして、適切なフェニルカーバメート類を用いて化合物
＃４０１および＃４０２を製造した。

【０１５９】 ＃４０１ Ｎ−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）−１−スルファモイルスピロ［
インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 無色非晶質固体； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５９〜１．６９（２Ｈ、ｍ）
、１．７１〜１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．８
１（２Ｈ、ｓ）、４．０５〜４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｍ）、７
．１７（１Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７５（
２Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。

【０１６０】 ＃４０２ Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−１−スルファモイルスピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２２６〜２２７℃。

【０１６１】 実施例５ １−メタンスルファモイル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド５００。

【０１６２】

【化１９】

【０１６３】 段階１：化合物５−２の製造 ５−１（５４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２０２ｍ
Ｌ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水素化
ナトリウム（オイル中６０％含有分散品５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに投入し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ６：１→４：１）によって精製して、化合物５−２を得た（４
９５ｍｇ、８３％）。

【０１６４】 段階２：化合物５−３の製造 ５−２（４５０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ
（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をＨ_２下
に１４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して化合物５−３（３７１ｍｇ
、９９％）を得た。

【０１６５】 段階３：１−メチルスルファモイル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’− カルボキサミド５００ ５−３（１８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびフェニル５−フェニル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルカーバメート（１４４ｍｇ、０．４８６ｍ
ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ０．
２８５ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、冷却して室
温とした。イソプロピルエーテルを混合物に加え、得られた沈殿を濾取して、５
−４の粗生成物を得た。粗生成物をＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１
ｍＬ）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶
かし、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃
縮した。残留物をＣＨＣｌ_３で磨砕して、５００（１３０ｍｇ、５５％）を無色
固体として得た。

【０１６６】 融点：２３０〜２３１℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は示した標題構造と一致していた。

【０１６７】 ＦＡＢＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６８】 実施例６ １−アセチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド６００
。

【０１６９】

【化２０】

【０１７０】 段階１：化合物６−２の製造 ６−１（２６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ Ｎ（０．３５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（０．０９２ｍＬ、１
．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２／１→１／１→１／２→１／４→１／８（体積基準
））によって精製して、６−２（２６０ｍｇ、８２％）を得た。

【０１７１】 段階２：化合物６−３の製造 ６−２（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ／２ｍ
Ｌ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（１１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物
をＨ_２下に室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して６−３
（１５５ｍｇ、９１％）を得た。

【０１７２】 段階３：化合物６００の製造 ６−３（１５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）溶液に、Ｅ
ｔ_３Ｎ（０．２５６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびフェニル５−フェニル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルカーバメート６−４（１８２ｍｇ、０．６
１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間還流下に撹拌した。室温ま
で冷却した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラ
インで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を
Ｅｔ_２Ｏで磨砕して、６００（１７６ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。

【０１７３】 融点：２６０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は示した標題構造と一致していた。

【０１７４】 ＦＡＢＭＳ４３４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１７５】 実施例６段階３で用いたフェニル５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルカーバメートに代えて適切なフェニルカーバメートを用いた以外、実
施例６に記載の手順とほぼ同様の手順を用い、以下の化合物を製造した。

【０１７６】 ＃６０１ １−アセチル−Ｎ−（４−ビフェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−カルボキサミド。

【０１７７】 ＃６０２ １−アセチル−Ｎ−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ［インド
リン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１７８】 ＃６０３ １−アセチル−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イ
ル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１７９】 ＃６０４ １−アセチル−Ｎ−［４−（３−ピリジル）フェニル］スピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８０】 ＃６０５ １−アセチル−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−イル］ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８１】 ＃６０６ １−アセチル−Ｎ−（７−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８２】 ＃６０７ １−アセチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）スピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８３】 ＃６０８ １−アセチル−Ｎ−（キノリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８４】 ＃６０９ １−アセチル−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピラゾール
−５−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド。

【０１８５】 ＃６１０ １−アセチル−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−
５−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド。

【０１８６】 ＃６１１ １−アセチル−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８７】 ＃６１２ １−アセチル−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８８】 ＃６１３ １−アセチル−Ｎ−（２−フェニルピラジン−５−イル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１８９】 ＃６１４ １−アセチル−Ｎ−（３−フェニルピリダジン−６−イル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１９０】 ＃６１５ １−アセチル−Ｎ−（５−フェニルピリミジン−２−イル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１９１】 ＃６１６ １−アセチル−Ｎ−（２−フェニルピリミジン−５−イル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド。

【０１９２】 実施例７ １−ホルミル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド７００

【０１９３】

【化２１】

【０１９４】 段階１：化合物７−２の製造 ７−１（３００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０
ｍｇ）のギ酸エチル（５ｍＬ）中混合物を２０時間還流撹拌した。室温まで冷却
した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３に取り、それを飽
和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル４／１→１／１（体積基準））によって精製して７−２（２９０ｍ
ｇ、８９％）を得た。

【０１９５】 段階２：化合物７−３の製造 ７−２（２９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（７ｍＬ／５ｍ
Ｌ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（３６０ｍｇ）を加えた。得られた混合物
をＨ_２下に室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して７−３
（１６０ｍｇ、８９％）を得た。

【０１９６】 段階３：化合物７００の製造 化合物７−３（３２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）およ
びＥｔ_３Ｎ（０．５６０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）に溶かし、フェニル５−フェ
ニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカーバメート（４００ｍｇ、１．
３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流撹拌した。反応混合物を
冷却して室温とし、ＣＨＣｌ_３で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライ
ンで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール１
０／１／０→６／１／０→６／６／１→３／３／１→１／１／１（体積基準））
によって精製して、７−４（２００ｍｇ、７２％）を白色非晶質固体として得た
。

【０１９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は示した標題構造と一致していた。

【０１９８】 ＦＡＢＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）

【０１９９】 実施例８ １−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド８００

【０２００】

【化２２】

【０２０１】 段階１：化合物８−２の製造 ８−１（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ
（６２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、使用前に脱水ｎ−ヘキサンで洗浄）を加え、混
合物を室温で３０分間撹拌した。ジメチルカルバモイルクロライド（０．１８ｍ
Ｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した
。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱
水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１→１／２→１／４（体積基準））に
よって精製して、８−２（５３５ｍｇ）を粗生成物として得た。

【０２０２】 段階２：化合物８−３の製造 ８−２（５３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／１ｍ
Ｌ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物
をＨ_２下に室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して８−３
（３２０ｍｇ、２段階で９５％）を得た。

【０２０３】 段階３：化合物８００の製造 化合物８−３（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）およ
びＥｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）に溶かし、フェニル５−フェニ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカーバメート（３１７ｍｇ、１．０
５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜で撹拌還流した。反応混合物を冷
却して室温とし、ＣＨＣｌ_３で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライン
で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ _２ Ｏで磨砕して、８００（３３４ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。

【０２０４】 融点：２６７℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は示した標題構造と一致していた。

【０２０５】 ＦＡＢＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【０２０６】 以下の一般式でＸが炭素でありＺが窒素である化合物は一般に、実施例９に従
って製造される。

【０２０７】 実施例９ １−アセチル−Ｎ−（３−キノリニル）スピロ［インドリン−３，４’−シク
ロヘキサン］−１’−カルボキサミド９００

【０２０８】

【化２３】

【０２０９】 段階１：化合物９−１の製造 テレフタル酸モノメチルエステル（４０．０ｇ、０．２２２ｍｏｌ）および５
％Ｒｈ−Ｃ（湿）（４０ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（１６０ｍＬ）中混合物をＨ_２下に５０気圧で１８時間にわたって撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を濃縮して９−１（４１．０ｇ、９９％）を得た。

【０２１０】 段階２：化合物９−２の製造 ９−１（４１．０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０
℃で撹拌しながら、それにＭｅ_２Ｓ・ＢＨ_３２７．４ｍＬ（０．２８９ｍｏｌ）
を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）を加えた。得られた
混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、９−２（３６．１ｇ、９５％）を得た。

【０２１１】 段階３：化合物９−３の製造 セライト（１０ｇ）および９−２（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２ Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＰＣＣ（１１．３ｇ、５２
．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ヘキサンで希釈した。
得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して９−３を得た（２．６５ｇ、９０％）
。

【０２１２】 段階４：化合物９−４の製造 ０℃に冷却した９−３（２．６５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ−ＭｅＣ
Ｎ（３９：１）（３５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにフェニルヒドラジン（
１．５４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．６１ｍＬ、４６．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加え
た。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ_４（８８５ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）
を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に投入し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、濃縮して粗生成物９−４（３．６０ｇ）を得た。

【０２１３】 段階５：化合物９−５および９−６の製造 ０℃に冷却した粗生成物９−４のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そ
れにＥｔ_３Ｎ（６．５２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（２．２２ｍ
Ｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に１０％ク
エン酸に投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
３：１→２：１→４：３）によって精製して、９−５（５７７ｍｇ、１４％）お
よび９−５と９−６の混合物１．４２ｇ（３３％）を得た。

【０２１４】 段階６：化合物９−７および９−８の製造 ９−６（１．４２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を撹拌
しながら、それに４Ｎ ＮａＯＨ（５．２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。
溶液を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨを濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を
加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、
ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ１：０ ２００：１ １００：１）によって精製して、９
−７（３６７ｍｇ、２６％）および９−８（６２７ｍｇ、４４％）を得た。

【０２１５】 段階７：化合物９００の製造 ９−７（２０ｍｇ、７３．３ｍｍｏｌ）および３−アミノキノリン（２１ｍｇ
、７３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＷ
ＳＣ・ＨＣｌ（２１ｍｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間
撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２ Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
１：１：０→８：８：１→６：６：１→４：４：１）によって精製して、９００
（１７．０ｍｇ、５８％）を無色非晶質固体として得た。

【０２１６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は示した標題構造と一致していた。

【０２１７】 ＦＡＢＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）

【０２１８】 実施例９の手順と同様にして、適切なアミン類から以下の化合物＃９０１〜＃
９０５を製造した。

【０２１９】 ＃９０１ トランス−Ｎ−（４−ビフェニリル）−１−メチルスルホニルスピロ［インド
リン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボキサミド； 融点：１１９．８〜１２０．５℃。

【０２２０】 ＃９０２ トランス−１−メチルスルホニル−Ｎ−［４−（３−ピリジル）フェニル］ス
ピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１２．５〜２１３．０℃。

【０２２１】 ＃９０３ トランス−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニルピラゾール−３−イル
）スピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１２〜２１３℃。

【０２２２】 ＃９０４ トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾール−４−イ
ル］−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］
−１’−カルボキサミド； 融点：２８７〜２９２℃。

【０２２３】 ＃９０５ トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イル］−
１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’
−カルボキサミド； 融点：２６４〜２６６℃。

【０２２４】 実施例１０ ２，３−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−ピラジニル
）スピロ［１Ｈ−インデン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１
０００

【０２２５】

【化２４】

【０２２６】 段階１：化合物１０−２および１０−３の製造 米国特許５５３６７１６号に記載の方法によってインデン１０−１を製造した
。

【０２２７】 インデン１０−１（９．８２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）
溶液に、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２の２Ｍ ＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏ
ｌ）を０℃でゆっくり加えた。０℃で４時間撹拌後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（
１００ｍＬ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（２５ｍＬ）で０℃にて３０分間処理した。
有機層を分液し、水層をエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有
機層を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル；６００ｍＬ４：１→２／１）によって精製して、非晶質固体とし
ての１０−２（４．８３ｇ、４６％）および固体としてのそれの位置異性体１０
−３（５．０２ｇ、４８％）を得た。

【０２２８】 段階２：化合物１０−４の製造 アルコール１０−２（４．８３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（７０ｍ
Ｌ）およびトリエチルアミン（６．６５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロラ
イド（２．４６ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、Ｅｔ _２ Ｏで希釈した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブ
ラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。

【０２２９】 残留物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシド（２．２３
ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。室温で５０分間撹拌した後、得られた
混合物を水に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層
を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。

【０２３０】 残留物をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で溶かし、ＭＣＰＢＡ（１０．３ｇ、４７
．７ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加えた。０℃で２０分間撹拌後、懸濁液にＮａ_２ Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し
、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck
7734、３００ｍＬ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、スルホ
ン１０−４（５．３３ｇ、９２％）を得た。

【０２３１】 段階３：化合物１０−５の製造 スルホン１０−４（５．２７ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を
ＨＣｌの４Ｎ酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）にて０℃で処理した。室温で２．５時
間撹拌後、混合物に再度ＨＣｌの４Ｎ酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加えた。２
．５時間撹拌後、得られた混合物を溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ
、回収して、アミンＨＣｌ塩１０−５（３．７２ｇ、８５％）を白色固体として
得た。

【０２３２】 段階４：化合物１０００の製造 アミンＨＣｌ塩１０−５（１６０ｍｇ）およびフェノキシ化合物１０−６（１
５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）およびトリエチルア
ミン（０．１６ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を３時間還流させた。得られた混合物
を冷却して室温とした。酢酸エチルで希釈後、有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和
ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびＩＰＥに懸濁させ、回収して
、尿素１０００（１７７ｍｇ）を固体として得た。

【０２３３】 実施例１０に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。

【０２３４】 ＃１００１ ２，３−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサ
ゾリル）スピロ［１Ｈ−インデン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド； 非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．７９〜１．８７（２Ｈ、ｍ）、２
．００〜２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ，６
．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ）、２．８
０（３Ｈ、ｓ）、２．９９〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、４．５６〜４．６１（２Ｈ
、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．５Ｈｚ）、７．２１〜７
．４９（１０Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【０２３５】 ＃１００２ ２，３−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル
）−５−イソオキサゾリル）スピロ［１Ｈ−インデン−３，４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド； 非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＣＯ）δｐｐｍ：１．８９〜２．０６（４Ｈ、ｍ
）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ，６．２Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．２０〜
３．２３（２Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ，６．２Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、７．２９〜７．３
４（１Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５４（２Ｈ
、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１〜７．８４（１Ｈ、
ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）。

【０２３６】 実施例１１ ２，３−ジヒドロ−１−メチルチオ−Ｎ−４−ビフェニリルスピロ［１Ｈ−イ
ンデン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド１１００

【０２３７】

【化２５】

【０２３８】 段階１：化合物１１−２の製造 アルコール１１−１（１．０５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１５ｍ
Ｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）溶液に、メタ
ンスルホニルクロライド（０．５３５ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた
。混合物を１５分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かし、溶液にチオ酢酸カリ
ウム（３９５ｍｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、得
られた混合物を水に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を水およびブラインで
洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留油状物をシリカゲル
クロマトグラフィー（WAKO C-200、ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→５／１）に
よって精製して、チオ酢酸エステル１１−２（１．０５ｇ、８９％）を得た。

【０２３９】 段階２：化合物１１−３の製造 チオ酢酸エステル１１−２（２２２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（２．０ｍＬ）に溶かし、溶液をＨＣｌの４Ｎ酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）で
処理した。室温で３．５時間撹拌後、得られた混合物を溶媒留去し、残留物をＣ
ＨＣｌ_３と３回共沸させ、希釈し、回収して、アミンＨＣｌ塩１１−３（２０１
ｍｇ、定量的）を非晶質固体として得た。

【０２４０】 段階３：化合物１１−５の製造 アミンＨＣｌ塩１１−３（２０１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびフェノキ
シ化合物１１−４（１７６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（６．０ｍ
Ｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を３時間還
流させた。得られた混合物を冷却して室温とした。酢酸エチルで希釈後、有機層
をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機
層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノールに懸濁させ
、回収して、尿素１１−５（２３５ｍｇ、８４％）を固体として得た。

【０２４１】 段階４：化合物１１−６の製造 尿素１１−５（２００ｍｇ）をメタノール（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．
０ｍＬ）に溶かし、溶液を６０℃にて２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）で１
．５時間処理した。得られた混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、ブライ
ンで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を
酢酸エチルおよびヘキサンに懸濁させ、回収して、チオール１１−６（１５５ｍ
ｇ、８５％）を白色固体として得た。

【０２４２】 段階５：化合物１１００の製造 チオール１１−６（７９．５ｍｇ）の脱水メタノール（３．０ｍＬ）溶液に、
ナトリウムメトキシド（３１．１ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０３６ｍＬ）
を加えた。室温で１２時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水と
ブラインで洗浄した。残留物をＩＰＥで磨砕して、メチルチオ化合物１１００（
７２．６ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。

【０２４３】 実施例１２ ２，３−ジヒドロ−１−メチルスルフィニル−Ｎ−４−ビフェニリルスピロ［
１Ｈ−インデン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１２００

【０２４４】

【化２６】 ２，３−ジヒドロ−１−メチルチオ−Ｎ−４−ビフェニリルスピロ［１Ｈ−イ
ンデン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（１１００、５５．４
ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ
）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３４．６ｍ
ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３５時間撹拌後、得られた混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエ
ーテルで磨砕して、２，３−ジヒドロ−１−メチルスルフィニル−Ｎ−４−ビフ
ェニリルスピロ［１Ｈ−インデン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド（４５．４ｍｇ、７９％）を非晶質固体１２００として得た。

【０２４５】 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．９０〜２．１０（４Ｈ、ｍ）、２
．３０〜２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．７０（０．５Ｈ、ｍ）、２．４
８（１．５Ｈ、ｓ）、２．５５（１．５Ｈ、ｓ）、２．７３〜２．８２（０．５
Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．００〜４．３０（２Ｈ＋０．
５Ｈ、ｍ）、４．３９〜４．４７（０．５Ｈ、ｍ）、６．５５〜６．６７（０．
５Ｈ、ｂｒｓ）、６．６７〜６．８０（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、７．２０〜７．６
０（１３Ｈ、ｍ）。

【０２４６】 ＦＡＢＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）

【０２４７】 実施例１３ ４−アザ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩酸塩１３
００

【０２４８】

【化２７】

【０２４９】 段階１：４−（３−クロロ−２−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキ シフェニル）メチルピペリジン（１３−１）の製造 ３−クロロ−２−ピリジルアセトニトリル［ＪＰ０８２９５６６３に記載の方
法によって製造］（１．４６ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９ｍＬ）溶
液を、ＮａＨ（６０％オイル中分散品１．０１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）にゆっく
り加え、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−
ｐ−メトキシベンジルアミン（２．２１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１
９ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を７５℃で４時間撹拌した。冷却後、水（
１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで
洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、４
−（３−クロロ−２−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）
メチルピペリジン１（１．９１ｇ、６０％）を橙赤色油状物として得た。

【０２５０】 段階２：４−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリ ン−３，４’−ピペリジン］（１３−２）の製造 ４−（３−クロロ−２−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキシフェニ
ル）メチルピペリジン（１．９１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびリチウムトリ−
ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２２ｍＬ）の１
，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中混合物を、封管中１２５℃で終夜撹拌した。冷
却後，１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチルを混合物に加え、混
合物をセライト濾過した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→クロロホルム／メタノール＝９／１）によって
精製して、４−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］（２）（０．８０ｇ、４６％）を橙赤色固体として
得た。

【０２５１】 段階３：４−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチル−１−メチルスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１３−３）の製造 ４−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］（０．８０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３ｍＬ
）懸濁液にＥｔ_３Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニ
ルクロライド（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温度
で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水
した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）によって精製して、４
−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチル−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４７６ｍｇ、４７％）を得た。

【０２５２】 段階４：４−アザ−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ ペリジン］（１３−４）の製造 ４−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチル−１−メチルスルホニルス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４７６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）
、シクロヘキセン（３ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール
（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を５時間還流させた。触媒を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物についてアルミナでのカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）精製を行って、４−アザ−１−
メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１０２ｍｇ、
３１％）を得た。

【０２５３】 段階５：４−アザ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジ ニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド塩 酸塩１３００の製造 ４−アザ−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン
］（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、フェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラ
ジニル）カーバメート（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．
２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１．９ｍＬ）中混合物を１．５時
間還流させた。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をク
ロロホルムに溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．３８ｍＬ）を加えた。溶
媒を留去し、残留物をメタノール、クロロホルムおよびジイソプロピルエーテル
から結晶化させて、４−アザ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２
−ピラジニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド塩酸塩（１４３ｍｇ、７６％）を褐色粉末として得た。

【０２５４】 融点：１３８〜１４５℃。

【０２５５】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は示した標題構造と一致していた。

【０２５６】 ＦＡＢＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）

【０２５７】 実施例１４ ７−アザ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（１４００
）

【０２５８】

【化２８】

【０２５９】 段階１：４−（３−クロロ−２−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキ シフェニル）メチルピペリジン（１４−１）の製造 ２−クロロ−３−ピリジルアセトニトリル［ブレムナーらの方法（Bremner, e
t al, Synthesis, 1992, 6, 528-520）によって製造］（２．１４ｇ、１４．０
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２８ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％オイル中分散品１．
５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−メトキシベンジルアミン（３．６７ｇ
、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２８ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を７
５℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９／１→１／１）で精製して、
４−（２−クロロ−３−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル
）メチルピペリジン１（１．６２ｇ、３４％）を褐色固体として得た。

【０２６０】 段階２：７−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリ ン−３，４’−ピペリジン］（１４−２）の製造 ４−（２−クロロ−３−ピリジル）−４−シアノ−１−（４−メトキシフェニ
ル）メチルピペリジン（１．６２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびリチウムトリ−
ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１９ｍＬ）の１
，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、封管中１３０℃で終夜撹拌した。冷
却後，１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを混合物に加え、混
合物をセライト濾過した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル４／１→クロロホルム／メタノール９／１）によって精製
して、７−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］（２）（０．９６ｇ、６６％）を褐色固体として得た。

【０２６１】 段階３：７−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチル−１−メチルスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１４−３）の製造 ７−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］（０．９６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６ｍＬ
）懸濁液にＥｔ_３Ｎ（１．３０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニ
ルクロライド（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温
度で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し
た（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶液をシリカゲル層に通し、その層を酢酸エチルで洗浄し
た。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を留去して、７−アザ−１’−（４−メト
キシフェニル）メチル−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−
ピペリジン］（０．９９ｇ、８２％）を褐色非晶質固体として得た。

【０２６２】 段階４：７−アザ−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ ペリジン］（１４−４）の製造 ７−アザ−１’−（４−メトキシフェニル）メチル−１−メチルスルホニルス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．８２、２．１２ｍｍｏｌ）、
シクロヘキセン（５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８２ｇ）のエタノール（
２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を２時間還流させた。触媒を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＥか
ら再沈殿させて、７−アザ−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４
’−ピペリジン］（０．４７ｇ、８３％）を褐色粉末として得た。

【０２６３】 段階５：７−アザ−１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジ ニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１ ４００の製造 ７−アザ−１−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン
］（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェニルＮ−（５−フェニル−２−ピラ
ジニル）カーバメート（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．
３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２．５ｍＬ）中混合物を、封管中９
５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。
残留物についてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝７／３→クロロホルム／メタノール＝９／１）精製を行って、７−アザ−
１−メチルスルホニル−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［インド
リン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（１８１ｍｇ、７８％）
を白色粉末として得た。

【０２６４】 融点：２１４〜１２５℃。

【０２６５】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は示した標題構造と一致していた。

【０２６６】 ＦＡＢＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）

【０２６７】 実施例１４に記載の手順に従って、それぞれ７−アザ−１−メチルスルホニル
スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］およびフェニルＮ−（４−ベンゾ
イルフェニル）カーバメートもしくはフェニルＮ−（３−フェニル−５−イソオ
キサゾリル）カーバメートから化合物＃１４０１および＃１４０２を製造した。

【０２６８】 ＃１４０１ ７−アザ−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−１−メチルスルホニルスピロ［
インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 淡黄色非晶質固体； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６９〜１．９０（４Ｈ、ｍ）
、３．０２〜３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、
ｓ）、４．０５〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５，
５．０Ｈｚ）、７．５０〜７．８０（１０Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝５．０，１．４Ｈｚ）、９．０（１Ｈ、ｂｒｓ）。

【０２６９】 ＃１４０２ ７−アザ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルスルホ
ニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； 融点：２１１〜２１２℃。

【０２７０】 実施例１５ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１５００

【０２７１】

【化２９】 １−メチルスルホニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２．
６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それ
に４−イソシアネート安息香酸エチル（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。得られた溶液を４時間撹拌したところ、その間に沈殿が生じた。混合物を
溶媒留去して塩化メチレンを除去し、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過
し、次に冷メタノールで洗浄して、１５００を白色固体として得た（４．５６ｇ
、１００％）。

【０２７２】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３〜７．０６（ｍ
、４Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１
４（ｂｒＤ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｄｔ、
Ｊ＝１，１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝４，
１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）

【０２７３】 １−メチルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］と適切な
イソシアネート類から、以下の化合物を同様に製造した。

【０２７４】 ＃１５０１ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０２７５】 ＃１５０２ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−アセチルフェニル）スピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； ＥＳＩ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋１）。

【０２７６】 ＃１５０３ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０２７７】 ＃１５０４ １−メチルスルホニル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； ＥＳＩ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）。

【０２７８】 ＃１５０５ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−フェニルフェニル）スピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド； ＥＳＩ−ＭＳ：４６２（Ｍ＋１）。

【０２７９】 実施例１６ １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）スピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１６００

【０２８０】

【化３０】 １−メチルスルホニル−Ｎ−（４−アセチルフェニル）スピロ［インドリン−
３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（４００ｍｇ）のエタノール／
塩化メチレン（５／５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナ
トリウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、３Ｎ ＨＣｌ（０．
２ｍＬ）を加えて過剰の水素化物を破壊した。混合物を濃縮し、水と塩化メチレ
ンとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して標題化合物１
６００を白色粉末として得た（３８６ｍｇ）。

【０２８１】 ＥＳＩ−ＭＳ：４３０（Ｍ＋１）。

【０２８２】 実施例１７ １−スルファモイル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド１７００

【０２８３】

【化３１】 実施例１５に記載の手順と同様にして、１−スルファモイルスピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］（L. Guo, A. Patchett, L. Yang, US5,783,582, J
ul.21, 1998）および３，４−ジクロロフェニルイソシアネートから標題化合物
を製造した。

【０２８４】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：８．８４（ｓ、１Ｈ）
、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、４
Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、
３．０２〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６５
（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）。

【０２８５】 実施例１５に記載の手順とほぼ同様にして、１−スルファモイル−スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］および適切なイソシアネートから以下の化合
物を製造した。

【０２８６】 ＃１７０１ １−スルファモイル−Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）スピロ［イン
ドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４５９（Ｍ＋１）。

【０２８７】 ＃１７０２ １−スルファモイル−Ｎ−（４−クロロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）。

【０２８８】 ＃１７０３ １−スルファモイル−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４１５（Ｍ＋１）。

【０２８９】 ＃１７０４ １−スルファモイル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４４７（Ｍ＋１）。

【０２９０】 ＃１７０５ １−スルファモイル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）。

【０２９１】 ＃１７０６ １−スルファモイル−Ｎ−（３−クロロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）。

【０２９２】 ＃１７０７ １−スルファモイル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋１）。

【０２９３】 ＃１７０８ １−スルファモイル−Ｎ−（２−クロロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）。

【０２９４】 ＃１７０９ １−スルファモイル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋１）。

【０２９５】 ＃１７１０ １−スルファモイル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋１）。

【０２９６】 ＃１７１１ １−スルファモイル−Ｎ−（４−エトキシフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０２９７】 ＃１７１２ １−スルファモイル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０２９８】 ＃１７１３ １−スルファモイル−Ｎ−（４−フェニルオキシフェニル）スピロ［インドリ
ン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）。

【０２９９】 ＃１７１４ １−スルファモイル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４１７（Ｍ＋１）。

【０３００】 ＃１７１５ １−スルファモイル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０３０１】 ＃１７１６ １−スルファモイル−Ｎ−（３−エトキシフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）。

【０３０２】 ＃１７１７ １−スルファモイル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）スピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４２９（Ｍ＋１）。

【０３０３】 ＃１７１８ １−スルファモイル−Ｎ−（２−エチルフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４１５（Ｍ＋１）。

【０３０４】 ＃１７１９ １−スルファモイル−Ｎ−（４−メチルフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４０１（Ｍ＋１）。

【０３０５】 ＃１７２０ １−スルファモイル−Ｎ−（３−メチルフェニル）スピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４０１（Ｍ＋１）。

【０３０６】 ＃１７２１ １−スルファモイル−Ｎ−フェニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４０１（Ｍ＋１）。

【０３０７】 ＃１７２２ １−スルファモイル−Ｎ−（４−アセチルフェニル）スピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド ＥＳＩ−ＭＳ：４２９（Ｍ＋１）。

【０３０８】 実施例１８ トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピリミジニル）−１−メチルスルホニル
スピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボキサミド（＃
１８００）

【０３０９】

【化３２】 ピリジン（０．１２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトランス−１−メチル
スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボン
酸［実施例９の方法によって製造］（９２．８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、
２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（１５２ｍｇ、０．９
０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（０．８００ｍＬ）およびＴＨＦ（０．８００ｍＬ）
溶液に加えた。室温で５分間撹拌後、２−アミノ−５−アセチルピリミジンを混
合物に加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水
した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒留去後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１００／０→９９／１）によって精製して油状
物を得た。それをＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕して、１８００（９３．８ｍｇ、
５６％）を白色粉末として得た。

【０３１０】 融点：１００〜１０５℃。

【０３１１】 実施例１０の手順と同様にして、２−アミノ−５−アセチルピラジンから化合
物＃１８０１〜１８０３を製造した。

【０３１２】 ＃１８０１：トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピラジニル）−１−メチル
スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボキ
サミド； 融点：２２０．８〜２２１．２℃。

【０３１３】 実施例１０の手順と同様にして、６−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボン酸（実施例９の方
法によって製造）と適切なアミン類から、以下の化合物＃１８０２〜１８０３を
製造した。

【０３１４】 ＃１８０２ トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピリミジニル）−６−フルオロ−１−メ
チルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カル
ボキサミド； 融点：１９６〜１９８℃。

【０３１５】 ＃１８０３ トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピラジニル）−６−フルオロ−１−メチ
ルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボ
キサミド； 融点：２２８．１〜２２８．３℃。

【０３１６】 実施例１０の手順と同様にして、５−フルオロ−１−メチルスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボン酸（実施例９の方
法によって製造）と適切なアミン類から、以下の化合物＃１８０４〜１８０５を
製造した。

【０３１７】 ＃１８０４ トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピリミジニル）−５−フルオロ−１−メ
チルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カル
ボキサミド； 融点：２１０．５〜２１１．７℃。

【０３１８】 ＃１８０５ トランス−Ｎ−（５−アセチル−２−ピラジニル）−５−フルオロ−１−メチ
ルスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−シクロヘキサン］−１’−カルボ
キサミド； 融点：２０９．３〜２０９．６℃。

【０３１９】 実施例１９ ＩＣ_５０の測定 ヒトＹ５受容体を発現するＬＭｔｋ−細胞を、２０％ショ糖を含む５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、ホモジナイズし、１０００×ｇで１
５分間遠心した。上清を１０００００×ｇで４５分間遠心した。得られたペレッ
トを５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に再度懸濁させ、再度遠心した。
膜画分を同じ緩衝液にホモジナイザーによって再懸濁させ、本試験で用いた。

【０３２０】 膜への［^１２５Ｉ］ＰＹＹの結合を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ、０．１％バシトラシンおよび０．５％ＢＳＡを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝
液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬ中で行った。膜（１００〜３００μｇ／ｍＬ）を、
［^１２５Ｉ］ＰＹＹ（２５ｐＭ）とともに２５℃で１２０分間インキュベートし
た。結合ペプチドと遊離ペプチドを、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬し
ておいたＧＦ／Ｃガラスフィルター（Whatmann, England）を用いる濾過によっ
て分離した。フィルター上の残留放射能を、Ｃｏｂｒａ（登録商標）（Packard,
Japan）を用いて定量した。［^１２５Ｉ］ＰＹＹの特異的結合を、総結合と１μ
ＭＰＹＹ存在下での非特異的結合との間の差と定義した。

【０３２１】 実施例１８に記載の方法と同様の手順を用いたところ、本発明の代表的な化合
物の多くが１ｍＭ未満のＩＣ_５０を有することが認められた。

【０３２２】 Ｙ５膜に代えて他のＮＰＹサブタイプを発現する膜を使用する実施例１８に記
載の手順と同様の手順を用いると、本発明の化合物の多くが、ＮＰＹ Ｙ１、Ｙ
２およびＹ４受容体と比較してＹ５受容体に対して高い選択性を有する。例えば
、本発明の化合物の多くは、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４受容体に関してＩＣ_５０＞１
０００ｎＭを有する。

【０３２３】 実施例２０ スプレーグ−ドーリーラットでのウシ膵臓ポリペプチド（ｂＰＰ）誘発飼料摂
取に対する化合物１００の効果

【０３２４】 材料および方法 ７週齢の雄スプレーグ−ドーリーラット（Charles River, Japan）を、管理さ
れた温度（２３±３℃）、湿度（５５±１５％）および明−暗サイクル（７：０
０〜１９：００点灯）下に維持した。ラットは個別に飼育し、飼料（ＣＥ−２、
Clea Japan）および水道水は自由に摂取させた。

【０３２５】 ラットにペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、Dain
abot, Japan）で麻酔を施した。脳室内（ＩＣＶ）注射用永久的ステンレス鋼製
ガイドカニューレ（２１ゲージ、長さ１０ｍｍ）を右側脳室に定位で埋め込んだ
。用いた定位座標は、ブレグマに対して前方０．９ｍｍおよび側方１．２ｍｍな
らびに脳表面に対して下方１．５ｍｍであった。

【０３２６】 術後少なくとも６日間動物を回復させてから、摂食実験を開始した。実験前日
に、動物を扱い、模擬注射を行って、夜間飼料摂取を測定した。実験前夜中に１
５ｇより多く摂取したラットを下記の実験に用いた。

【０３２７】 被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、強制的に経口投与した。
被験化合物の投与は通常１０時００分に開始した。投与容量は５ｍＬ／ｋｇであ
った。薬剤投与から１時間後、ポリエチレン管によって５０１ハミルトン（Hami
lton）微量注射器に取り付けたステンレス鋼製注入装置（２６ゲージ）から、ウ
シ膵臓ポリペプチド（ＰＰ、５ｇ／１０Ｌ／１分）をＩＣＶ注射した。注入装置
は、ガイドカニューレ末端からさらに２ｍｍ先に延ばした。ウシＰＰを、０．０
５％ＢＳＡを含む１０ｍＭ ＰＢＳに溶かした。注射後２時間の飼料摂取を各ラ
ットについて測定した。

【０３２８】 結果 化合物１００を経口投与してから１時間後、十分に飼料摂取した雄スプレーグ
−ドーリーラットにｂＰＰをＩＣＶ注射した。化合物１００（１、３、１０およ
び３０ｍｇ／ｋｇ）によって、用量依存的にｂＰＰ誘発飼料摂取が抑制され、最
低有効用量は３ｍｇ／ｋｇと推算される。さらに経口で１００ｍｇ／ｋｇでのこ
の化合物は、投与後２４時間の間ラットおよびマウスにおいて異常行動を引き起
こさなかった。従って化合物１００は、異常行動を引き起こすことなく、強力な
in vivoＹ５拮抗活性を有する。

【０３２９】 実施例２１Ａ

【０３３０】

【表１３】

【０３３１】 実施例２１Ｂ

【０３３２】

【表１４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/438 Ａ６１Ｋ 31/438 ４Ｃ０８６ 31/4439 31/4439 ４Ｃ２０４ 31/444 31/444 31/4709 31/4709 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/04 7/04 9/04 9/04 13/02 13/02 15/00 15/00 19/02 19/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 221/20 Ｃ０７Ｄ 221/20 401/12 401/12 403/12 403/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ 487/10 487/10 487/20 487/20 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ガオ，イン−トー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 マクネイル，ダグラス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，リフー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 モリン，ナンシー・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 深見 竹広 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者 金谷 章生 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者 袋田 尚宏 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者 石井 康行 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者 伊原 正樹 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 Ｆターム(参考） 4C034 CK02 4C050 AA01 AA04 AA07 BB03 CC07 DD02 EE02 EE03 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 BB07 CC14 CC25 DD06 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ06 KK01 LL01 PP05 4C072 AA04 AA06 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC42 BC48 CB05 CB09 CB26 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA36 ZA53 ZA70 ZA81 ZA96 ZC33 ZC35 ZC55 4C204 BB01 CB09 CB11 DB01 EB01 FB32 GB22

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは独立にＣＨおよびＮから選択され； Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＦまたはＣｌであり； Ｒ^２はＳ（Ｏ）_ｎＲ^６、ＣＯＲ^６またはＣＨＯであり； ｎは０、１または２であり； Ｒ^６はＮ（Ｒ^３）_２またはＣ_１−３アルキルであり； Ｒ^３は独立にＨまたはＣ_１−３アルキルであり； Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 （１）水素、 （２）未置換であるか （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｃ）−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、 （ｄ）Ｃ_２−４アルカノイルまたは （ｅ）アリール で置換されたアリール、 （３）ニトロ、 （４）Ｃ_１−５アルキル、 （５）Ｃ_１−５アルコキシ、 （６）ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルキル、 （７）カルボキシ、 （８）ハロゲン、 （９）Ｃ_１−５アルキルチオ、 （１０）Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （１１）ピリジルカルボニル、 （１２）ベンゾイル、 （１３）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （１４）未置換であるかＣ_１−３アルキルもしくはＣ_１−３アルコキシで置換
   されたピリジル、 （１５）Ｃ_３−６シクロアルキル、 （１６）オキサゾリル、 （１７）チアゾリル、 （１８）トリアゾリル、 （１９）フェノキシまたは （２０）Ｃ_２−６アルカノイル から選択される。］
2. 【請求項２】 下記構造式Ｉ（ａ）の、Ａｒがフェニルである請求項１に記
   載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化２】
3. 【請求項３】 ＸおよびＺがいずれも窒素であり、ＶおよびＷがいずれも−
   ＣＨ＝である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）または−ＳＯ_２ＮＨ_２ である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^４およびＲ^５が独立に、フェニル、ピリジル、ベンゾイル
   、ハロフェニル、フェノキシ、Ｃ_１−５アルキルピリジル、ベンズヒドリル、フ
   ェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＯ_２、Ｃ_２−４アルカノイル、ハロゲン、Ｃ_{１ −５} アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−５アルキルチオ、トリ
   アゾリル、カルボキシ、水素、Ｃ_１−５アルキル、ピリジルカルボニルおよびＣ _１−３ アルコキシフェニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 以下の表に示したものから選択される請求項５に記載の化合
   物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【表１】
7. 【請求項７】 下記構造式Ｉ（ｂ）の、Ａｒが炭素原子以外に環の構成原子
   としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしく
   は６員のヘテロアリールまたはそれらのベンゾ縮合体もしくはピリド縮合体であ
   る請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化３】
8. 【請求項８】 ＸおよびＺがいずれも窒素であり、ＶおよびＷがいずれも−
   ＣＨ＝である、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^２が−ＳＯ_２（Ｃ_１−３アルキル）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ _１−３ アルキル）_２である、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ヘテロアリール基Ａｒがチアゾリル、チアジアゾリル、ピ
    ラゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピリドチアゾリル、ベ
    ンゾオキサゾリル、キノリル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリ
    ミジニル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリルから選択
    される、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 以下の表に示したものから選択される請求項１０に記載の
    化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【表２】
12. 【請求項１２】 下記構造式Ｉ（ｃ）の、ＸおよびＺのうちの一方がＮであ
    り、他方が−ＣＨ＝である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許
    容される塩。 【化４】
13. 【請求項１３】 ＸがＮであり、Ｚが−ＣＨ＝であり、ＶおよびＷがいずれ
    も−ＣＨ＝である、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 以下の表に示したものから選択される請求項１３に記載の
    化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【表３】
15. 【請求項１５】 Ｘが−ＣＨ＝であり、ＺがＮであり、ＶおよびＷがいずれ
    も−ＣＨ＝である、請求項１２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 以下の表に示したものから選択される請求項１５に記載の
    化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【表４】
17. 【請求項１７】 下記構造式Ｉ（ｄ）の、Ｒ^２が−ＣＯＲ^６である請求項１
    に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化５】
18. 【請求項１８】 以下の表に示したものから選択される請求項１７に記載の
    化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【表５】
19. 【請求項１９】 下記式Ｉ（ｅ）の、ＶまたはＷの一方が窒素であり、他方
    が−ＣＨ＝である、請求項１に記載の化合物。 【化６】
20. 【請求項２０】 Ｒ^１およびＲ^３がいずれも水素である、請求項１９に記載
    の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^２が−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＮＨ_２である、請求
    項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 以下の表に示した化合物から選択される請求項２１に記載
    の化合物。 【表６】
23. 【請求項２３】 Ｙ５受容体介在疾患の治療方法であって、そのような処置
    を必要とする患者に対して、他のＮＰＹ受容体に優先してＹ５受容体に選択的に
    拮抗する無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有す
    る方法。
24. 【請求項２４】 Ｙ５介在疾患が肥満である、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 医薬的に許容される担体および有効量の選択的Ｙ５拮抗薬
    を含む医薬組成物。