JP2002523503A - 抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（１）の化合物ならびに薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物［式中、Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環およびアルキル部分は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく；Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ 14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく；Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数）でない場合、Ｒ8が、１または２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が、−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）である］。式（１）の化合物は、ほ乳類におけるがんなどの過増殖性疾患の治療に有用である。本発明はまた、式（１）の化合物を含有する医薬組成物、および、ほ乳類におけるがんなどの異常細胞成長の阻害を、そのような治療を必要とするほ乳類に式（１）の化合物を投与することにより実施する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、ほ乳類におけるがんなどの過増殖性疾患の治療に有用な一連のキノ
リン−２−オン誘導体関する。本発明はまた、そのような化合物をほ乳類、特に
ヒトにおける過増殖性疾患の治療に使用する方法、およびそのような化合物を含
有する医薬組成物に関する。 がん遺伝子は、しばしば情報伝達経路のタンパク質成分をコードし、細胞成長
を刺激して有糸***を誘発する。培養細胞中にがん遺伝子が発現すると、細胞形
質転換が起こる。この転換は、軟寒天中で細胞が成長能力を有することと、非転
換細胞でみられる接触阻止を喪失した、高密度のフォーカスとして細胞が成長す
ることを特徴とする。ある種のがん遺伝子の突然変異および／または過剰発現は
、しばしばヒトのがんに関連づけられる。
【０００２】 Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の前駆体が転換可能になるためには、カルボキシル末
端テトラペプチド中のシステイン残基がファルネシル化されなければならない。
したがって、この修飾を触媒する酵素の阻害剤であるファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼが、Ｒａｓが形質転換を引き起こす腫瘍に対する薬剤として示
唆されてきた。突然変異を起こした腫瘍形成型Ｒａｓ（oncogenic forms of Ras
）は、多くのヒトにおけるがんでしばしば認められており、もっとも顕著な結
腸がんおよび脾臓がんでは、５０％を超える割合でみられている（Ｋｏｈｌ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６０，１８３４−１８３７，１９９３
年）。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の阻
害剤として活性を示すので、抗がん剤および抗腫瘍剤として有用と考えられる。
さらに、本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼが増殖
させるあらゆる腫瘍に対し活性を示すことができる。発明の概要 本発明は式１の化合物
【０００３】
【化２】 および薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物｛式中： 破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−４の間の結合が単結合または二
重結合であることを示し； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ13
Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2Ｒ 15 、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6 〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）から選択さ
れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シクロアルキル、アリ
ールおよび複素環Ｒ1基は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基
、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記Ｒ1基（Ｈを除くが
、上記の縮合していてもよい任意の環を含む）は、１〜４個のＲ6基で置換され
ていてもよく； Ｒ2はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義で提供する置換基
から選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜
Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、
−Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキル）から独立して選択され、ここで前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、およびＲ7基においてｔは０〜５の整数であり；前記基のシクロアルキル部分
、アリール部分および複素環部分は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8
飽和環状基、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ1 5 、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−
ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環
）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよく、； Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５
の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環部分およびアルキル部分
は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記
イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれＲ6の定義で提供する置換基から独立して選択さ
れ； Ｒ12は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シ
クロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13 Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択され；前
記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ12基は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリー
ル基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そし
てＨを除く前記Ｒ12基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ 13 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ
、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、−（
ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、Ｒ13およびＲ14は、１より大
きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義され； Ｒ15はＲ12の定義で提供する置換基から選択され、ただしＲ15はＨではなく；
そして、 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数で
あり、上記Ｒ1の定義で提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ8 が、１〜２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、またはＲ3 、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が、−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）jＲ1 2 （ｊは０〜２の整数で、Ｒ12は上記の定義通り）である｝に関する。
【０００４】 式１の好ましい化合物は、Ｒ3が−ＣＨ＝ＮＯＲ12である化合物などである。
より好ましい化合物は、Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロプロピルメ
チルであり；Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびピペリジニルから選択される複素
環基で、該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい化合物などである。さらに
好ましい化合物は、Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよいイミダゾ
リルであり；Ｒ8がヒドロキシ、アミノ、またはトリアゾリルであり；Ｒ1がシク
ロプロピルメチルであり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ10ならびにＲ11が、それぞれ独立
してＨおよびハロから選択される化合物である。
【０００５】 他の好ましい式１の化合物は、Ｒ1がシクロプロピルメチルである化合物など
である。より好ましい化合物は、Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ12Ｒ13、−
ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびピペリジニル
から選択される複素環基で、該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい化合物
などである。
【０００６】 他の好ましい式１の化合物は、Ｒ8が、Ｒ6基で置換されていてもよいトリアゾ
リルである化合物などである。より好ましい化合物は、Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2がＨであり；Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルで置換されていてもよいイミダゾリルであり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ10なら
びにＲ11が、それぞれ独立してＨおよびハロから選択される化合物などである。
【０００７】 具体的な好ましい化合物には以下のものがある： ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−オキシム； ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−オキシム； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキ
シ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプ
ロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピ
ルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； そして前記化合物ならびに前記化合物の立体異性体の薬剤的に許容しうる塩、
プロドラッグおよび溶媒和物。
【０００８】 本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の、先に定義した
式１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、該ほ乳類に
投与することを含む、異常細胞成長の治療方法に関する。この方法の一実施形態
における異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは
頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門
部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子宮頚部
のがん、膣がん、外陰部のがん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系の
がん、甲状腺がん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎
がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん
、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新
生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫などの
がん、または前記がんの１種もしくは複数種の組合わせであるが、これに限定さ
れない。前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞成長は乾せん、良性前
立腺肥大または再狭窄などの良性増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０００９】 本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、
異常細胞成長の治療に有効な量の、先に定義した式１の化合物または薬剤的に受
容しうるその塩もしくは溶媒和物を、該ほ乳類に投与することを含む、異常細胞
成長の治療方法に関する。
【００１０】 本発明はまた、ほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、治療的に有
効な量の式１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、分
裂阻害物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、介在性抗生物質、成長因子阻害物質
、細胞周期阻害物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害物質、生体応答修飾物質、抗
ホルモン、および抗アントロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わ
せて、該ほ乳類に投与することを含む、異常細胞成長の治療方法に関する。
【００１１】 また本発明は、ヒトを含むほ乳類におけるファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼにより促進される感染（デルタ肝炎ウィルスまたはマラリアなど）の治
療方法であって、治療的に有効な量の式１の化合物または薬剤的に受容しうるそ
の塩もしくは溶媒和物を、該ほ乳類に投与することを含む、治療方法に関する。
【００１２】 本発明はまた、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量
の、先に定義した式１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和
物を、薬剤的に受容しうる担体と共に含む、ほ乳類（ヒトを含む）における異常
細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、
前記異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頚部
のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部の
がん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子宮頚部のが
ん、膣がん、外陰部のがん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん
、甲状腺がん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん
、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎
臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物
、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫などのがん
、または前記がんの１種もしくは複数種の組合わせであるが、これに限定されな
い。前記医薬組成物の他の実施形態において、前記異常細胞成長は乾せん、良性
前立腺肥大または再狭窄などの良性増殖性疾患を含むが、これらに限定されない
。
【００１３】 本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における異常細胞成長を治療するための医薬
組成物であって、異常細胞成長の治療に有効な量の、先に定義した式１の化合物
または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に受容しうる担体
と共に含む、医薬組成物に関する。
【００１４】 本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における異常細胞成長を治療するための医薬
組成物であって、治療的に有効な量の、先に定義した式１の化合物または薬剤的
に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に受容しうる担体、ならびに分
裂阻害物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、介在性抗生物質、成長因子阻害物質
、細胞周期阻害物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害物質、生体応答修飾物質、抗
ホルモン、および抗アントロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わ
せて含む、医薬組成物に関する。
【００１５】 また本発明は、ヒトを含むほ乳類におけるファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼにより促進される感染（マラリアまたはデルタ肝炎ウィルスなど）を治
療するための医薬組成物であって、異常細胞成長の治療に有効な量の、先に定義
した式１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、薬剤的
に受容しうる担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００１６】 本明細書で用いる“異常細胞成長”は、特記しない限り、正常な調節機構から
外れた細胞成長（例えば接触阻止の喪失）をさす。これには、（１）活性化Ｒａ
ｓがん遺伝子を発現させる腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子の発がん性突然
変異の結果Ｒａｓタンパク質が活性化する腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化
が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；ならびに（４）ファルネシルタ
ンパク質トランスフェラーゼにより増殖する任意の腫瘍、の異常成長が含まれる
。
【００１７】 本明細書で用いる“治療する”という用語は、特記しない限り、そのような用
語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまた
は複数の症状を逆転（reversing）、緩和、進行阻害、もしくは予防することを
意味する。本明細書で用いる“治療”という用語は、特記しない限り、直上で定
義した“治療する”のように治療する行為をさす。
【００１８】 本明細書で用いる“ハロ”という用語は、特記しない限り、フルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよび
ブロモである。
【００１９】 本明細書で用いる“アルキル”という用語は、特記しない限り、直鎖状または
分岐状部分を有する一価の飽和炭化水素ラジカルを含む。 本明細書で用いる“シクロアルキル”という用語は、特記しない限り、環状ア
ルキル部分（アルキルは先に定義した通り）を含む。
【００２０】 本明細書で用いる“アルケニル”という用語は、特記しない限り、少なくとも
１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（アルキルは先に定義した通り
）を含む。
【００２１】 本明細書で用いる“アルコキシ”という用語は、特記しない限り、Ｏ−アルキ
ル基（アルキルは先に定義した通り）を含む。 本明細書で用いる“アリール”という用語は、特記しない限り、芳香族炭化水
素から１個の水素を取り除くことにより誘導される有機ラジカル（フェニルまた
はナフチルなど）を含む。
【００２２】 本明細書で用いる“４〜１０員複素環”という用語は、特記しない限り、それ
ぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数個のヘテロ原子、通常１〜４
個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基を含み、各複素環基は
その環系に４〜１０個の原子を有する。非芳香族複素環基はその環系に原子を４
個しか含まない基を含むが、芳香族複素環基はその環系に少なくとも５個の原子
を有する必要がある。複素環基は、ベンゾ縮合環系および１個または複数個のオ
キソ部分で置換された環系を含む。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチ
ジンから誘導する）である。５員複素環基の例はチアゾリル、１０員複素環基の
例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニ
ル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，
６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル
、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、
ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニ
ル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］
ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例
は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピ
ラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、イ
ンドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニアル、イソインドリル
、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、
ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、キナゾリニル、キノキサニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルであ
る。先にあげた化合物から誘導される前記基は、可能な場合はＣ−結合（C-atta
ched）またはＮ−結合（N-attached）することができる。例えば、ピロールから
誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（
Ｃ−結合）であってもよい。
【００２３】 Ｒ13およびＲ14が（ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、これら
はそれぞれ１より大きいｑまたはｔの各反復について独立して定義される。これ
は、例えばｑまたはｔが２の場合、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−型のアルキレン部分
、および他の非対称的に分岐した基が含まれることを意味する。
【００２４】 本明細書で用いる“薬剤的に受容しうる塩（１以上）”という用語は、特記し
ない限り、式１の化合物中に存在することができる酸性または塩基性基の塩を含
む。例えば、薬剤的に受容しうる塩は、カルボン酸基のナトリウム塩、カルシウ
ム塩およびカリウム塩ならびにアミノ基の塩酸塩を含む。他の薬剤的に受容しう
るアミノ基の塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素
塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マ
ンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホン酸
塩（トシレート）である。このような塩の調製方法を以下に記載する。
【００２５】 主題の発明はまた、式１に引用した化合物と同一の同位体標識化合物および薬
剤的に受容しうるその塩を含むが、これは実際は、１個または複数個の原子が、
天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有
する原子で置換されたものである。本発明の化合物に組込むことができる同位体
の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ 2 Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌなど）を
含む。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合
物、そのプロドラッグ、ならびに薬剤的に受容しうる該化合物または該プロドラ
ッグの塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例え
ば3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位体を組込んだ化合物は、薬剤および／または
物質（substrate）の組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化した同位
体（すなわち3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち14Ｃ）は、調製が容易で
、かつ検出感度が高いので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち 2 Ｈ）などの重い同位体での置換は、代謝安定性の向上によりある種の治療上の
利点（例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長または必要投与量の減少）をもた
らすことができるので、状況によっては好ましい可能性がある。本発明による式 １ の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に以下のスキームなら
びに／または実施例および調製方法に開示する手順を、非同位体標識試薬の代わ
りに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて実施することにより調製すること
ができる。
【００２６】 本発明はまた、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物および該プ
ロドラッグを投与することによる細菌感染の治療方法を包含する。遊離アミノ、
アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式１の化合物は、プロドラッ
グに転化することができる。プロドラッグは、１個のアミノ酸残基、または２個
もしくはそれより多く（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチ
ド鎖が、アミドまたはエステル結合により式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキ
シまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般
的に３文字の記号で表される天然に生じる２０種のアミノ酸、ならびに４−ヒド
ロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒス
チジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステ
イン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンなどであるが、これに
限定されない。
【００２７】 また、他のタイプのプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基を
、アミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。アミドおよびエ
ステル部分には、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（functionalities
）などの基が含まれていてもよいが、これに限定されない。遊離ヒドロキシ基は
、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホス
ホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導することができるが
、これに限定されない（Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｒ．Ｂｏｎｇ， Ｂ．Ｈ．Ｓ
ｔｅｗａｒｔ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ（１９９６年）１９，１１５に概説）。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバ
メートプロドラッグ（carbamate prodrugs）もまた、カルボネートプロドラッグ
およびヒドロキシ基の硫酸エステルと同様に含まれる。また、アシル基が所望に
よりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基（これに限定されない）
で置換されたアルキルエステルであってもよい場合、またはアシル基が上記のア
ミノ酸エステルである場合、（アシロキシ）メチルおよび（アシロキシ）エチル
エステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（Derivatization）も包含される。こ
のタイプのプロドラッグについては、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．
， Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）３９，１０に
記載されている。
【００２８】 式１のある種の化合物は不斉中心を有することができ、したがって異なるエナ
ンチオマー形態で存在する。式１の化合物の光学異性体および立体異性体ならび
にその混合物はすべて、本発明の範囲内にあると考える。式１の化合物に関し、
本発明は、ラセミ化合物、１種もしくは複数種のエナンチオマー形態、１種もし
くは複数種のジアステレオマー形態、またはこれらの混合物の使用を含む。特に
、Ｒ8およびＲ9基が結合する炭素は潜在的なキラル中心であり、本発明はこのキ
ラル中心に基づく立体異性体すべてを包含する。式１の化合物はまた、互変異性
体として存在することができる。本発明は、このような互変異性体およびその混
合物すべての使用に関する。式１のある種の化合物はまたオキシム部分を含んで
いてもよく、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が−ＣＨ＝ＮＯＲ12である場合、こ
れらはＥまたはＺ配置で存在する。本発明は、このようなオキシム部分を含有す
る式１の化合物、またはそのような化合物の特異的なＥもしくはＺ異性体のラセ
ミ混合物を含む。発明の詳細な説明 式１の化合物は、以下に記載するように調製することができる。
【００２９】 以下のスキーム１において、式１の化合物は、式２の中間体エーテル（式中、
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル）を当分野の技術者に知られる方法（式２の中間体を水性
酸溶液中で撹拌するなど）に従い加水分解することにより調製することができる
。適切な酸は、例えば塩酸である。得られるＲ1が水素である式１のキノリノン
は、当分野の技術者に知られるＮ−アルキル化法により、Ｒ1が先に定義した通
りであるが水素ではないキノリノンに変換することができる。
【００３０】
【化３】 以下のスキーム２において、式１（ｂ）の化合物（Ｒ8がヒドロキシである式
１の化合物）は、式３の中間体ケトンを式Ｈ−Ｒ9の中間体（Ｒ9は先に定義した
通り）と反応させることにより調製することができる。ここで、前記Ｒ9基のイ
ミダゾリル部分の遊離窒素原子は、付加反応後に取り除くことができるスルホニ
ル基など所望の保護基（例えばジメチルアミノスルホニル基）で保護されていて
もよい。前記反応は、適した溶媒（テトラヒドロフランなど）中の適切な強塩基
（ｓｅｃ−ブチルリチウムなど）の存在、および適したシラン誘導体（クロロ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなど）の存在を必要とする。シリル基は、テト
ラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物源を用いて取り除くことができ
る。シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も、適用することができる
。
【００３１】
【化４】 以下のスキーム３において、式１（ｂ−１）の化合物（点線が結合で、Ｒ1が
水素である式１の化合物）は、式２１の中間体を式Ｈ−Ｒ9の中間体（Ｒ9は先に
定義した通り）と反応させることにより調製することができる。得られる式２２
の化合物を水存在下でＴｉＣｌ3などの酸と撹拌すると、イソオキサゾール部分
が開環する。その後、得られる式２３の中間体をＲ2ＣＨ2ＣＯＣｌまたはＲ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＣ2Ｈ5などの適切な試薬（Ｒ2は先に定義した通り）で処理すると、式
１（ｂ−１）の化合物が直接生成するか、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
などの塩基で処理することにより式１（ｂ−１）の化合物に転化することができ
る中間体が得られる。
【００３２】
【化５】 式２１の中間体は、以下のスキーム９に示す式１６の中間体を酸性条件下で処
理することにより調製することができる。
【００３３】 以下のスキーム４において、Ｒ8が式−ＮＲ12Ｒ13のラジカルで、Ｒ12および
Ｒ13が先に記載した通りである式１の化合物は（該化合物を以下の式１（ｇ）に
示す）、式１３の中間体（Ｗは、ハロなど適切な脱離基）を式１４の試薬と反応
させることにより調製することができる。前記反応は、反応物をテトラヒドロフ
ランなど適切な溶媒中で撹拌することにより実施することができる。
【００３４】
【化６】 式１（ｇ）の化合物、または式１の他の実施形態（点線は結合を示す）は、当
分野の技術者に知られた水素化法により、点線が結合でない化合物に転化するこ
とができる。点線が結合を示さない化合物は、当分野の技術者に知られた酸化法
により、点線が結合を示す化合物に転化することができる。
【００３５】 以下のスキーム５において、Ｒ8がヒドロキシである式１の化合物（該化合物
は式１（ｂ）で示されている）は、Ｏ−アルキル化またはＯ−アシル化反応など
当分野の技術者に周知の方法により、式１（ｃ）の化合物（Ｒ12は先に記載した
通りであるが、水素ではない）に転化することができる；例えば、適切な条件下
（水素化ナトリウムなどの塩基存在下での両性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中
など）で、式１（ｂ）の化合物をＲ12−Ｗなどのアルキル化試薬（Ｒ12は先に記
載した通り）と反応させる。Ｗは、ハロ基またはスルホニル基などの適切な脱離
基である。
【００３６】
【化７】 上記反応手順の代わりに、式１（ｃ）の化合物は、式１（ｂ）の化合物を式Ｒ 12 −ＯＨの試薬（Ｒ12は先に記載した通り）と酸性溶媒中で反応させることによ
り調製することもできる。
【００３７】 式１（ｂ）の化合物は、酸性溶媒（硫酸など）中で式１（ｂ）の化合物をＣ1
〜Ｃ6アルキル−ＣＮとリッター型反応で反応させることにより、式１（ｇ）の
化合物（Ｒ12は水素で、Ｒ13はＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニルで置換されている）
に転化することもできる。さらに、式１（ｂ）の化合物は、式１（ｂ）の化合物
を酢酸アンモニウムと反応させ、続いてＮＨ3（ａｑ）で処理することにより、
式１（ｇ）の化合物（Ｒ12およびＲ13は水素）に転化することもできる。
【００３８】 以下のスキーム６において、式１（ｂ）の化合物（上記参照）は、適切な還元
条件に式１（ｂ）の化合物を暴露することにより、式１（ｄ）の化合物（Ｒ8は
水素）に転化することもできる。該還元条件は、例えば、適した還元剤（ホウ水
素化ナトリウムなど）存在下のトリフルオロ酢酸中で撹拌するか、あるいはホル
ムアミド存在下の酢酸中で式１（ｂ）の化合物を撹拌することなどである。さら
に、Ｒ8が水素である式１（ｄ）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドな
どの塩基の存在下、適切な溶媒（ジグリムなど）中で式１（ｄ）の化合物を式５
の試薬（Ｗは適切な脱離基）と反応させることにより、式１（ｅ）の化合物（Ｒ 12 はＣ1〜Ｃ10アルキル）に転化することができる。
【００３９】
【化８】 以下のスキーム７において、式１の化合物は、式６のニトロンをカルボン酸無
水物（無水酢酸など）と反応させ、相当するエステルをキノリン部分の２位に形
成させることにより調製することができる。該キノリンエステルは、炭酸カリウ
ムなどの塩基を用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで相当するキノリノンに加水分解するこ
とができる。
【００４０】
【化９】 あるいは、式１の化合物は、炭酸カリウム水溶液などの塩基の存在下で式６の
ニトロンをスルホニル含有求電子試薬（ｐ−トルエンスルホニルクロリドなど）
と反応させることにより調製することができる。該反応では、最初に２−ヒドロ
キシ−キノリン誘導体を形成させ、続いてこれを目的のキノリン誘導体に互変異
性化させる。当分野の技術者に知られる相間移動触媒作用の条件を適用すると、
反応速度を速くすることができる。
【００４１】 式１の化合物はまた、式６の化合物（上記参照）の分子内光化学転移により調
製することができる。該転移は、反応に不活性な溶媒中に試薬を溶解し、３６６
ｎｍの波長で放射線を照射することにより実施することができる。望ましくない
副反応をできるだけ少なくし、または量子収率の低下を最小限に抑えるためには
、脱ガス溶液を使用し、不活性雰囲気下（酸素を含まないアルゴンまたは窒素ガ
スなど）で反応を行うと有利である。
【００４２】 式１の化合物の置換基は、当分野の技術者に知られる反応または官能基変換を
介して、式１の範囲に含まれる他の置換基に転化することができる。そのような
変換の多くは、すでに先に記載している。他の例は、カルボキシルエステルの、
相当するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの、相当するカルボ
ン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの、相当するアミドへの加水分解；イ
ミダゾールまたはフェニル部分のアミノ基は、当分野の技術者に知られるジアゾ
テート化（diazotation）反応により水素で置換することができ、その後、ジア
ゾ基を水素で置換することができ；アルコールは、エステルおよびエーテルに転
化することができ；第１級アミンは、第２級または第３級アミンに転化すること
ができ；二重結合は、相当する単結合に水素化することができる。
【００４３】 スキーム８において、式３の中間体（上記参照）は、式８のキノリノン誘導体
を式９の中間体またはその官能性誘導体と、適切な条件下（適切な溶媒中の強酸
（例えばポリリン酸）存在下など）で反応させることにより調製することができ
る。式８の中間体は、ポリリン酸などの強酸存在下で式７の中間体を撹拌してこ
れを環化させることにより形成することができる。所望により、前記環化反応に
続いて酸化段階があってもよい。この酸化段階は、環化後に形成される中間体を
、臭素またはヨウ素などの酸化剤の存在下、ハロゲン化芳香族溶媒などの適切な
溶媒中（例えばブロモベンゼン）で撹拌することにより行うことができる。この
段階で、当分野の技術者に知られる官能基変換反応により、Ｒ1置換基を異なる
部分に変換することができる。
【００４４】
【化１０】 以下のスキーム９において、式３（ａ−１）の中間体（点線が結合で、Ｒ1お
よびＲ2が水素である式３の中間体）は、式１７の中間体（相当するケトンを保
護することにより好都合に調製される）から出発して調製することができる。該
式１７の中間体を、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコールなどの適
切な溶媒（例えばメタノール）中で式１８の中間体と撹拌する。得られる式１６
の中間体では、式１６の中間体を水存在下でＴｉＣｌ3などの酸と撹拌すること
により、ケタールが加水分解し、イソオキサゾール部分が開環する。その後、無
水酢酸を用いて式１５の中間体を調製することができ、該式１５の中間体は、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で閉環する。
【００４５】 式３（ａ−１）の中間体は、当分野の技術者に知られるＮ−アルキル化の手順
を用いて、式３（ａ）の中間体（点線が結合を示し、Ｒ2が水素であり、Ｒ1が先
に定義した通りであるが水素ではない、式３の中間体）に転化することができる
。
【００４６】
【化１１】
【００４７】 以下のスキーム１０において、式３（ａ−１）の中間体（Ｒ1が水素である）
の代替調製方法は、式１６の中間体から開始する。この式１６の中間体は、接触
水素化条件（例えば、水素ガスおよび炭素に担持したパラジウムを、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）のような反応に不活性な溶媒中で使用する）を用いて、式１
９の中間体に転化することができる。式１９の中間体は、式１９の中間体をアセ
チル化反応させることにより、式２０の中間体に転化することができる。アセチ
ル化反応では、例えば式１９の中間体を反応に不活性な溶媒（トルエンなど）中
でカルボン酸無水物（例えば無水酢酸）で処理した後、反応に不活性な溶媒（１
，２−ジメトキシエタンなど）中で塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を用
いた処理を行う。式３（ａ−１）の中間体は、式２０の中間体を酸性条件に暴露
することにより得ることができる。
【００４８】
【化１２】 以下のスキーム１１において、式２の中間体（上記参照）は、式１０の中間体
（Ｗは、ハロなど適切な脱離基）を式１１の中間体ケトンと反応させることによ
り調製することができる。この反応は、式１０の中間体をブチルリチウムなどの
強塩基と撹拌した後、これに式１１の中間体ケトンを加えることにより、式１０
の中間体を有機金属化合物に転化して実施される。この反応は第１段階でヒドロ
キシ誘導体（Ｒ8はヒドロキシ）を生じるが、該ヒドロキシ誘導体は、当分野の
技術者に知られる官能基変換を行うことにより、他の中間体（Ｒ8は他の定義を
有する）に転化することができる。
【００４９】
【化１３】 以下のスキーム１２において、式６の中間体ニトロンは、適切な溶媒（ジクロ
ロメタンなど）中で式１２のキノリン誘導体を適切な酸化剤（ｍ−クロロ−ペル
オキシ安息香酸またはＨ2Ｏ2など）を用いてＮ−酸化することにより調製するこ
とができる。
【００５０】
【化１４】 前記Ｎ−酸化はまた、式１２のキノリン前駆体で実施することもできる。
【００５１】 式１２の中間体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、式６の中間体を経て式１の化合物に代
謝されることもできる。したがって、式１２および式６の中間体は、式１の化合
物のプロドラッグとして作用することができる。このようなプロドラッグは、本
発明の範囲内にある。
【００５２】 以下のスキーム１３において、式２６の化合物は、式２５の化合物を式２７の
中間体（Ｒ12はＨまたはフェニル）と反応させることにより調製することができ
る。この反応では、適した溶媒（ＴＨＦなど）中の適切な塩基（ｔｅｒｔ−ブチ
ルリチウム（Ｒ12＝Ｈの場合）またはリチウム２，２，６，６，−テトラメチル
ピペリジン（Ｒ12＝フェニルの場合）など）の存在が必要である。−ＳＲ12基は
、ＲＡＮＥＹTMニッケルを用いて還元的に、または酢酸中で硝酸もしくは過酸化
水素水溶液を用いて酸化的に、式２６の化合物から取り除くことができる。
【００５３】
【化１５】 式１の化合物およびいくつかの上記中間体は、その構造中に１個または複数個
のステレオジェン中心を有していてもよい。そのようなステレオジェン中心は、
ＲまたはＳ配置で存在することができる。オキシム部分は、例えばＲ3、Ｒ4、Ｒ 5 、Ｒ6またはＲ7が−ＣＨ＝ＮＯＲ12である場合、ＥまたはＺ配置で存在するこ
とができる。
【００５４】 上記方法で調製した式１の化合物は、通常エナンチオマーのラセミ混合物であ
り、当分野の技術者に知られる分割手順の後、互いに分離することができる。式
１のラセミ化合物は、適したキラルな酸と反応させることにより、相当するジア
ステレオマー塩形態に転化することができる。その後、該ジアステレオマー塩形
態を例えば選択的結晶化または分別結晶化により分離し、これからアルカリを用
いてエナンチオマーを遊離させる。式１の化合物のエナンチオマー形態を分離す
る別の方法は、キラルな固定相を用いる液体クロマトグラフィーに関連する。前
記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切
な出発物質の相当する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。
特殊な立体異性体を所望する場合、前記化合物を立体特異的分離方法で合成する
ことが好ましい。これらの方法は、鏡像的に純粋な出発物質を用いると有利であ
る。
【００５５】 塩基性の性質を有する式１の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸と多様
な塩を形成することができる。そのような塩を動物に投与する場合、これらは薬
剤的に受容しうる塩でなければならない。しかし実際は、最初に式１の化合物を
薬剤的に受容できない塩として反応混合物から単離した後、これを単にアルカリ
試薬で処理して遊離塩基性化合物に戻し、続いてこの遊離塩基性化合物を薬剤的
に受容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合
物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸または有機酸
と水性溶媒または適切な有機溶媒（メタノールまたはエタノールなど）中で処理
することにより容易に調製する。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が容易に得
られる。また所望の酸付加塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、適切な鉱酸ま
たは有機酸を該溶液に加えることにより、沈殿させることもできる。式１の化合
物のカチオン塩も、カルボキシ基と適切なカチオン塩試薬（ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（N-methylglucamine）（メグルミン（meglumi
ne））、エタノールアミン、トロメタミン（tromethamine）またはジエタノール
アミンなど）とを反応させる点を除き、同様に調製する。
【００５６】 式１の化合物ならびにその薬剤的に受容しうる塩および溶媒和物（以後、これ
らを合わせて“治療的化合物”とよぶ）は、経口、経皮（例えばパッチを用いて
）、非経口または局所投与することができる。経口投与が好ましい。一般的に、
式１の化合物ならびにその薬剤的に受容しうる塩および溶媒和物は、１日あたり
約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与することがもっとも望ましく、１日あ
たり約１〜約１００ｍｇを１回でまたは分割して（すなわち複数回）投与するこ
とが好ましい。通常、治療的化合物は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１〜約
１０ｍｇの１日量を、１回でまたは分割して投与する。治療を受ける人の体重お
よび状態、ならびにどのような投与経路を選択するかによって、変化してもよい
。場合によっては前記投与量範囲の下限を下回る投与量が非常に適しているが、
別の場合では、該投与量範囲をさらに上回る投与量を、有害な副作用を起こすこ
となく用いることができる。そのような高用量の場合は、最初にこれを複数回分
の少量に分割し、１日を通して投与する。
【００５７】 本治療的化合物は、単独で、または薬剤的に受容しうる担体もしくは希釈剤と
組み合わせて、上記２つの経路のいずれかにより投与することができ、このよう
な投与は１回または複数回で実施することができる。より詳細には、本発明の新
規治療的化合物は、多様な剤型で投与することができる。すなわち、これらは、
錠剤、カプセル、菓子錠剤、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、
クリーム、軟薬（salves）、坐剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト、ローション
、軟膏、エリキシル剤、シロップなどの形状で、さまざまな薬剤的に受容しうる
不活性担体と組み合わせることができる。そのような担体は、固体状希釈剤すな
わち増量剤、無菌水溶液およびさまざまな非毒性有機溶媒などである。さらに、
経口用医薬化合物には、適切な甘味および／または香味を付けることもできる。
【００５８】 経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウムおよびグリシンなどのさまざまな賦形剤を含む錠剤を、デン
プン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）
、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のようなさまざまな崩壊剤（disinteg
rants）、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシ
アなどの顆粒化用バインダーと共に使用することができる。さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤は、錠剤化
において非常に有用であることが多い。同様なタイプの固体組成物を、ゼラチン
カプセルに増量剤として用いてもよい；このための好ましい材料は、ラクトース
すなわち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液およ
び／またはエリキシル剤が経口投与用に望ましい場合、活性成分を、希釈剤（水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらを組み合わせた
ものなど）の他、さまざまな甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに
所望の場合は乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせてもよい。
【００５９】 非経口投与の場合、治療的化合物は、ゴマ油もしくは落花生油のいずれかもし
くは水性プロピレングリコール中に溶解して使用してもよい。水溶液は必要に応
じて適切に緩衝する必要があり、液状希釈剤は最初に等張にしておかなければな
らない。これらの水溶液は静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋
肉内または皮下注射用に適している。これらの溶液はすべて、当分野の技術者に
周知の標準的製薬技術により、無菌条件下で容易に調製することができる。
【００６０】 さらに治療的化合物を局所的に投与することも可能であり、この場合は標準的
製剤方法に従ってクリーム、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト、軟膏などとして投
与することが好ましい。
【００６１】 本治療的化合物はまた、ヒト以外のほ乳類に投与してもよい。ほ乳類への投与
量は、動物種および治療する疾患または障害により異なる。該治療的化合物は、
カプセル、大形丸剤、錠剤または液状飲薬の形状で動物に投与することができる
。該治療化合物はまた、注射により、または移植片として、動物に投与してもよ
い。このような製剤は、標準的獣医学的方法に従った従来法で調製する。あるい
は、治療的化合物は動物用飼料と共に投与することができ、この場合は、濃縮し
た飼料添加物またはプレミックスを調製して、一般的な動物用飼料と混合しても
よい。
【００６２】 式１の化合物は、Ｒａｓファルネシル化阻害剤として活性を示し、がんの治療
およびヒトを含むほ乳類における異常細胞成長の阻害に有用である。Ｒａｓファ
ルネシル化阻害剤としての式１の化合物の活性は、該化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ
においてＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力を対照と比較す
ることにより決定することができる。この方法を以下に記載する。
【００６３】 ホモジネートした脳組織の細胞質ゾル成分を含むヒトファルネシルトランスフ
ェラーゼ（ＦＴａｓｅ）の粗製標本を用いて、９６ウェルアッセイフォーマット
で化合物のスクリーニングを行う。細胞質ゾル成分は、約４０ｇの新鮮な組織を
１００ｍｌのショ糖／ＭｇＣｌ2／ＥＤＴＡ緩衝液中でホモジネートし（Ｄｏｕ
ｎｃｅホモジナイザー使用；１０〜１５ストローク）、該ホモジネートを１００
０ｇ、４Ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液を１７０００ｇ、４Ｇで１５分間再
び遠心分離した後、得られる上澄み液を捕集することにより調製する。この上澄
み液を、最終濃度で５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＮ ＤＴ
Ｔ、０．２Ｍ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＺｎＣｌ2、１ｍＭ ＰＭＳＦを含むように
希釈し、１７８０００ｇ、４Ｇで９０分間再び遠心分離する。上澄み液（“粗製
ＦＴａｓｅ”とよぶ）のタンパク濃度をアッセイし、分取して、−７０℃で保存
した。
【００６４】 ヒトＦＴａｓｅのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける阻害を測定するために用いるアッ
セイは、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅが記載する同社のファルネ
シルトランスフェラーゼ（３Ｈ）シンチレーションプロキシミティアッセイ（Ｓ
ＰＡ）キット（ＴＲＫＱ ７０１０）の使用方法の変法である。ＦＴａｓｅ酵素
活性は、５０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタ
ンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ ７．５、３０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０μ
Ｍ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、
０．０１％ トリトン Ｘ−１００、５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、２０ｍｇの粗製ＦＴａｓｅ、０．１２ｍＭ ［３Ｈ］−ファルネシルピロホス
フェート（［３Ｈ］−ＦＰＰ、３６０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ
ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、および０．２ｍＭのビオチニル化Ｒａｓペプチド
ＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）（そのαアミノ基のＮ−末端をビオチ
ニル化したもので、室内で合成、ＨＰＬＣにより精製した）を含む１００ｍｌの
容量で測定する。反応を酵素の添加により開始し、ＥＤＴＡ（ＴＲＫＱ ７０１
０キットに停止剤として付いている）の添加により終了した後、３７℃で４５分
間インキュベートする。ステプタビジン（steptavidin）でコーティングしたＳ
ＰＡビーズ（ＴＲＫＱ ７０１０）を各ウェルに１０ｍｌずつ加え、反応混合物
を室温で３０分間インキュベートすることにより、プレニル化および非プレニル
化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳを捕捉する。ＳＰＡビーズに結合する放射能の量を、Ｍ
ｉｃｒｏＢｅｔａ １４５０プレートカウンターを用いて測定する。これらのア
ッセイ条件下において、酵素活性はプレニル基受容体（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）
および粗製ＦＴａｓｅの濃度に対し直線関係を示すが、プレニル供与体（ＦＰＰ
）とは飽和関係にある。アッセイの反応時間もまた、直線範囲にある。
【００６５】 試験化合物は、規則的に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解す
る。ファルネシルトランスフェラーゼ活性の阻害は、試験化合物存在下でのトリ
チウム化ファルネシルの組込みと、その対照ウェル中（阻害剤を含まない）での
組込みとの比率を計算することにより決定する。ＩＣ50値（すなわちＢｔ−ＫＴ
ＫＣＶＩＳのファルネシル化を最大値の半分にするために要する濃度）を、得ら
れる用量−反応関係から決定する。
【００６６】 以下の実施例で、本発明をさらに例示する。以下の実施例において、“Ｅｔ”
はエチルをさし、“Ｍｅ”はメチルをさし、“Ａｃ”はアセチルをさす。実施例１ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル］−４−（３−エトキシ
−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１９９７年６月１９日公
開）に記載された手順に従い調製した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロ
キシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−
エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４４５ｍｇ、
０．８９０ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．
０ｍｌ）とＳＯＣｌ2（５．０ｍｌ）の溶液に溶解した。反応混合物を４５℃に
加熱し、この温度で一晩撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣を乾燥Ｎ2
雰囲気下で無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解した。この混合物に炭酸カリウム（
６７４ｍｇ、４．８８ｍＭｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（１６８ｍｇ
、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８０℃に６時間加熱した。該反応混合
物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃと０．０１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＥｔＯ
Ａｃ層を取り、０．０１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でさらに２回洗浄した後、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、黄褐色フォームが４４０ｍｇ得られた。
該フォームを、フラッシュシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ／ＮＨ4ＯＨ（２／９８／０．１）で溶出）にかけると、標題化合物が２
６４ｍｇ得られた。
【００６７】
【化１６】 実施例２ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル］−４−（３−メトキシ
−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１９９７年６月１９日公
開）に記載された手順に従い調製した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロ
キシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−
メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、６−［（４
−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノ
リン−２−オンの代わりに使用した点を除き、実施例１に記載した手順と同様の
手順を用いて標題化合物を得た。
【００６８】
【化１７】 実施例３ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル］−４−（３−クロロ−
フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１９９７年６月１９日公
開）に記載された手順に従い調製した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロ
キシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−
クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、６−［（４−
クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリ
ン−２−オンの代わりに使用した点を除き、実施例１に記載した手順と同様の手
順を用いて標題化合物を得た。
【００６９】
【化１８】 実施例４ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド ４Ａ． ５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−
イル］−３−（３−ヨード−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール ２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン（３８．７ｇ、１２７ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で１９０ｍｌのメ
タノール（ＭｅＯＨ）に懸濁させた。この溶液に、（３−ヨードフェニル）アセ
トニトリル（４６．３ｇ、１９０ｍＭｏｌ）および２５．４ｇ（６２５ｍＭｏｌ
）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えた。その後、該溶液を加熱還流し、こ
の温度で２時間反応させた。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下でＭｅＯＨを
除去した。得られた赤色オイルをジクロロメタン（ＤＣＭ）と０．１Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液に分配した。ＤＣＭ層を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、続い
てブラインで洗浄した。該ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮する
と、暗赤色オイルが得られた。該オイルをＭｅＯＨ中で撹拌すると、標題化合物
が黄色固体として沈殿した。該黄色固体をＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥すると、
標題化合物が５２．４ｇ得られ、これをさらに精製することなく使用した。 ４Ｂ． ［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−シクロヘキサ−２，
４−ジエニル］−（３−ヨード−フェニル）−メタノン ５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］
−３−（３−ヨード−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（６５．４ｇ
、１３０ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）とＤＣＭ
（１００ｍｌ）の溶液に溶解した。この溶液に５００ｍｌの塩化チタン（ＩＩＩ
）（２０〜３０ｗｔ％塩酸（ＨＣｌ）中の１０ｗｔ％溶液）を加え、反応混合物
を１時間撹拌した。さらに１００ｍｌの塩化チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０ｗｔ
％ ＨＣｌ中の１０ｗｔ％溶液）を反応混合物に加え、該反応混合物を２．５時
間撹拌した。その後、該反応混合物を冷水に注ぎ入れ、得られた不均一溶液をＤ
ＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とブラインで連続的に洗浄
した。該ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、標題化合物が
橙色オイル（６０ｇ）として得られた。該オイルをさらに精製することなく使用
した。 ４Ｃ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１
Ｈ−キノリン−２−オン ［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−シクロヘキサ−２，４−ジ
エニル］−（３−ヨード−フェニル）−メタン−オン（６０ｇ、１３０ｍＭｏｌ
）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で無水トルエン（４５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に
、１８０ｍｌのトリエチルアミン（ＮＥｔ3）、５０ｍｌの無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）
および１．６０ｇ（１３．０ｍＭｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を加えた。その後、反応混合物を加熱還流し、この温度で２０時間撹拌した
。該反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を吸引濾過により捕集した。該固体をエ
チルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で洗浄し、減圧乾燥すると、標題化合物（６３ｇ）が
得られ、これをさらに精製することなく使用した。 ４Ｄ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１
−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン（６３ｇ、１３０ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（
５００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５５０ｍｌ）
、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１３．８ｇ、６０．５ｍＭｏｌ）
およびヨウ化メチル（１３．５ｍｌ、２１２．０ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で１５時間撹拌した後、これをＤＣＭと水に分配した。ＤＣＭ層を水で
洗浄した後（４回）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し
、濾過、減圧濃縮すると、５１．２ｇの黄色固体が標題化合物として得られ、こ
れをさらに精製することなく使用した。 ４Ｅ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル−４−（３−ビニル−フ
ェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン トルエン（１５ｍｌ）中の１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（１
２０ｍｇ、０．２８ｍＭｏｌ）溶液に、乾燥Ｎ2雰囲気下でジクロロビス（ベン
ゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．２８ｍＭｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、該溶液をトルエン（８５ｍｌ）で希釈
した。この溶液に、６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４．０ｇ、２８．０ｍＭｏ
ｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（９．１ｍｌ、３２．９ｍＭｏｌ）を加え
た。反応物を加熱還流し、この温度で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮
し、スズ不純物が溶出するまで、フラッシュシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにかけた（ＤＣＭで溶出）。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出
すると、標題化合物が９．６１ｇ得られた。 ４Ｆ． ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−２−フ
ェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル
−４−（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．５ｍｌ、２６．５ｍＭｏｌ）
を、乾燥Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）と無水１，２−ジメトキシエ
タン（５０ｍｌ）の溶液に溶解した後、該溶液を−７８℃に冷却した。この溶液
に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（９．６ｍｌ、２４．１ｍＭｏ
ｌ）を加え、該混合物を２０分間撹拌した。この溶液に、１−メチル−２−フェ
ニルチオ−１−Ｈ−イミダゾール（４．５８ｇ、２４．１ｍＭｏｌ）を加え、該
溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。その後、６−（４−クロロ−ベンゾイル）
−１−メチル−４−（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９
．６４ｇ、２４．１ｍＭｏｌ）を加え、該溶液を徐々に室温まで加温し、一晩撹
拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、該溶液を水とＥｔＯＡｃに分
配した。水相をＥｔＯＡｃでさらに２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。該オイル
を、フラッシュシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけると（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（１：１）〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）の勾配で溶出）、８．
６６ｇの標題化合物がフォームとして得られた。 ４Ｇ． ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−２−フェニル
スルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−
（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．６６ｇ、１４．７
ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）と水（３５ｍｌ）の溶液に溶解した。この溶
液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．１２ｇ、３５．２ｍＭｏｌ）
および９．２ｍｌの四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中の２．
５ｗｔ％溶液）を加えた。該混合物にこれが均質化するまでアセトンを加えた後
、反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色沈殿物（５．０ｇ）が一晩で形成し、
これを吸引濾過により捕集した。該白色沈殿物をエタノールに懸濁させ、反応混
合物にＲＡＮＥＹTMニッケル（１０ｇ）を加えた。反応物を加熱還流し、この温
度で２時間撹拌した。該反応物をＣＥＬＩＴＥTMを通して濾過し、該ＣＥＬＩＴ
ＥTMを大量のエタノールで洗浄した。エタノール濾液を合わせ、減圧濃縮すると
、白色固体が２．５９ｇ得られた。該白色固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ
た。この溶液に、水（２５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．１３ｇ、１０
ｍＭｏｌ）溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。その後、該溶液を０．
０１Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、
減圧濃縮すると、標題化合物がワックス状固体として得られた。該化合物を、さ
らに精製することなく使用した。
【００７０】
【化１９】 実施例５ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−ベンジル−オキシム ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、０．４１８ｍＭ
ｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でＤＣＭ（２．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）
の溶液に溶解した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（６６．８ｍｇ、４１８ｍＭｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
／ＮＨ4ＯＨ（５：９５：０．１）で溶出）により精製すると、標題化合物がオ
イルとして得られた。
【００７１】
【化２０】 実施例６ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにＯ−メチルヒドロ
キシルアミンヒドロクロリドを使用した点を除き、実施例５に記載した手順と同
様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００７２】
【化２１】 実施例７ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにＯ−エチルヒドロ
キシルアミンヒドロクロリドを使用した点を除き、実施例５に記載した手順と同
様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００７３】
【化２２】 実施例８ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ
ム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにＯ−ｔｅｒｔ−ブ
チルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用した点を除き、実施例５に記載し
た手順と同様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００７４】
【化２３】 実施例９ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−アリル−オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにＯ−アリルヒドロ
キシルアミンヒドロクロリドを使用した点を除き、実施例５に記載した手順と同
様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００７５】
【化２４】 実施例１０ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリドを使用した点を除き、実施例５に記載した手順と同様の手順を
用いて標題化合物を得た。
【００７６】
【化２５】 実施例１１ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ
−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １１Ａ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−クロロ−フェニル）−
１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１９９７年６月１９日公
開）に記載された方法に従い調製した６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（
３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１０ｇ、７．８７ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍｌ）中の溶液を、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８
７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２．１３ｇ、１５．７ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２
５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）
で洗浄した。有機抽出物を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、減圧濃縮すると
、黒色残渣が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ
チル：石油エーテル＝１：９〜３：７）により精製すると、６−（４−クロロ−
ベンゾイル）−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（２．３９ｇ、６８％）が、灰色がかった白色のフォー
ムとして得られた。
【００７７】
【化２６】 １１Ｂ． ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−
ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．６１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）溶液を、ｓｅｃ
−ブチルリチウム（シクロヘキサン中に１．３Ｍ、７．９ｍｌ、１０．３ｍｍｏ
ｌ）を用いて−７８℃で処理した。反応混合物を０℃に加温し、３時間撹拌し、
−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−（４−クロロ−ベンゾイル）
−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン（２．８７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物にカニューレを
用いて加え、徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウ
ム（１２ｍｌ）で冷却し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２００ｍ
ｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過、減圧濃縮すると、６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）
−ヒドロキシ−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．３５ｇ）が黄色フォームとして得られ
た。該粗生成物（crude material）を、さらに精製することなく次の段階で使用
した。
【００７８】 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（粗生成物、４．２４ｇ）溶液を、テト
ラブチルアンモニウムクロリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢
酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ
（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、減圧濃縮すると、淡緑色フォームが
得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：石油エ
ーテル：ＮＨ4ＯＨ＝１：１：０．０１）により精製すると、４−（３−クロロ
−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン（２．３ｇ、６８％）が淡黄色固体として得られた。
【００７９】
【化２７】 実施例１２ ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４
−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２
．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で塩化チオニル（１５ｍｌ）と処理し
た。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、４５℃に加熱し、さらに数時間
撹拌した。該混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、６−［クロロ−（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］
−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン；ヒドロクロリド（２．１５ｇ、８５％）が明黄色粉末として得られ
た。 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−（３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フ
ェニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；ヒドロクロ
リド（２．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液をアンモニウムで処理し、室温で２時
間撹拌し、減圧濃縮した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（１：１、２００ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ
てブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、減圧濃縮する
と、黄色フォーム状の粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ3＝９：１：０．０１）により精製
すると、６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５４ｇ、７９％）が黄色フォ
ームとして得られた。
【００８０】
【化２８】 ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンのエナンチオマーの分離 ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピ
ルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．６８ｇ）をそのエナンチオマーに分
離し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬTMＯＤ（ダイセル化学工業株式会社（日本、大阪）製
）を用いた高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（２０μｍ；溶出液：
ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１；２５℃）
。これらの条件において、溶出速度の速いエナンチオマーＡが０．２１ｇ、移動
速度の遅いエナンチオマーＢが０．２０ｇ得られた。エナンチオマーの光学純度
は、ともに９７％を超えていた。実施例１３ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル
−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび４−
（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−メ
チル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＤＭＦ（７ｍｌ）中の６−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル
）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０９４ｇ、０
．１７ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１
，２，３−トリアゾール（０．０６１ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）と処理した。反
応混合物を８０℃で１２時間加熱し、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）、濾過、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。ラジオクロマトグラフィー
により精製すると（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９８：１．８
：０．２）、４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）
−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾー
ル−２−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン（３４ｍｇ、３４％）および４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２
，３］トリアゾール−１−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−
キノリン−２−オン（９．５ｍｇ、９％）が黄色オイルとして得られた。
【００８１】
【化２９】 実施例１４ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル
−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを使用した点
を除き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェ
ニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル］−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．２ｍｇ、８％）を黄色固体と
して得た。
【００８２】
【化３０】 ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル
−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンのエナンチ
オマーの分離 ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンをそのエ
ナンチオマーに分離し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫTMＡＤ（ダイセル化学工業株式会社
（日本、大阪）製）を用いた高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（２
０μｍ；溶出液：ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝７５／２５／
０．１；２５℃）。エナンチオマーの光学純度は、ともに９７％を超えていた。実施例１５ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−１−
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピロリジンを使用した点を除き、実施例
１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
ピロリジン−１−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３
５．３ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
【００８３】
【化３１】 実施例１６ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；ヒドロク
ロリド １，２，３−トリアゾールの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用した点を除
き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル
）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−１−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７．５ｍｇ）を黄色固体として得た
。
【００８４】
【化３２】 実施例１７ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−１−
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピペリジンを使用した点を除き、実施例
１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
ピペリジン−１−イル）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（
３１．３ｍｇ、３１％）を黄色フォームとして得た。
【００８５】
【化３３】 実施例１８ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾール−１−イル−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピラゾールを使用した点を除き、実施例
１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
ピラゾール−１−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン（２９．６ｍｇ、３０％）を黄色オイルとして得た。
【００８６】
【化３４】 実施例１９ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；ヒドロクロリド １，２，３−トリアゾールの代わりにモルホリンを使用した点を除き、実施例
１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［
（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
モルホリン−４−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン（５３．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００８７】
【化３５】 実施例２０ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−シクロプロ
ピルアミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにシクロプロピルアミンを使用した点を除
き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル
）−６−［（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミノ−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン（２０．４ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【００８８】
【化３６】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月２１日（２０００．８．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導
体
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】発明の背景 本発明は、ほ乳類におけるがんなどの過増殖性疾患の治療に有用な一連のアル
キニル置換キノリン−２−オン誘導体関する。本発明はまた、そのような化合物
をほ乳類、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療に使用する方法、およびそのよ
うな化合物を含有する医薬組成物に関する。 がん遺伝子は、しばしば情報伝達経路のタンパク質成分をコードし、細胞成長
を刺激して有糸***を誘発する。培養細胞中にがん遺伝子が発現すると、細胞形
質転換が起こる。この転換は、軟寒天中で細胞が成長能力を有することと、非転
換細胞でみられる接触阻止を喪失した、高密度のフォーカスとして細胞が成長す
ることを特徴とする。ある種のがん遺伝子の突然変異および／または過剰発現は
、しばしばヒトのがんに関連づけられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】 Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の前駆体が転換可能になるためには、カルボキシル末
端テトラペプチド中のシステイン残基がファルネシル化されなければならない。
したがって、この修飾を触媒する酵素の阻害剤であるファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼが、Ｒａｓが形質転換を引き起こす腫瘍に対する薬剤として示
唆されてきた。突然変異を起こした腫瘍形成型Ｒａｓ（oncogenic forms of Ras
）は、多くのヒトにおけるがんでしばしば認められており、もっとも顕著な結
腸がんおよび脾臓がんでは、５０％を超える割合でみられている（Ｋｏｈｌ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６０，１８３４−１８３７，１９９３
年）。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の阻
害剤として活性を示すので、抗がん剤および抗腫瘍剤として有用と考えられる。
さらに、本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼが増殖
さ せるあらゆる腫瘍に対し活性を示すことができる。 WO９７／１６４４３およびWO９７／２１７０１はともに、ファルネシルトラン
スフェラーゼを阻害する２−キノロン誘導体に関する。 発明の概要 本発明は式１の化合物
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２０日（２００１．４．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 または薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物： ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−４の間の結合が単結合ま
たは二重結合であることを示し； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ13
Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2Ｒ 15 、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6 〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）から選択さ
れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シクロアルキル、アリ
ールおよび複素環Ｒ1基は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基
、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記Ｒ1基（Ｈを除くが
、上記の縮合していてもよい任意の環を含む）は、１〜４個のＲ6基で置換され
ていてもよく； Ｒ2はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義で提供する置換基
から選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜
Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、
−Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキル）から独立して選択され、ここで前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、およびＲ7基においてｔは０〜５の整数であり；前記基のシクロアルキル部分
、アリール部分および複素環部分は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8
飽和環状基、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ1 5 、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−
ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環
）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよく； Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５
の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環部分およびアルキル部分
は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記
イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれＲ6の定義で提供する置換基から独立して選択さ
れ； Ｒ12は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール
）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から
独立して選択され、；前記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ12基は、縮
合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または４〜１０員複素環基
を形成してもよく；そしてＨを除く前記Ｒ12基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−
ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ1〜
Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
く； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、−（
ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、Ｒ13およびＲ14は、１より大
きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義され； Ｒ15はＲ12の定義で提供する置換基から選択され、ただしＲ15はＨではなく；
そして、 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数で
あり、上記Ｒ1の定義で提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ8 が、１または２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、また
はＲ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）j Ｒ12（ｊは０〜２の整数で、Ｒ12は上記の定義通り）である］。
【請求項８】 前記化合物が、 ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−オキシム； ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−オキシム； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキ
シ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプ
ロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピ
ルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに前記化合物の薬
剤的に受容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 または薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物： ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−４の間の結合が単結合ま
たは二重結合であることを示し； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ13
Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2Ｒ 15 、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6 〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）から選択さ
れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シクロアルキル、アリ
ールおよび複素環Ｒ1基は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または
４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前記Ｒ1基（Ｈを除くが、上記の
縮合していてもよい任意の環を含む）は、１〜４個のＲ6基で置換されていても
よく； Ｒ2はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義で提供する置換基
から選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜
Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、
−Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキル）から独立して選択され、ここで前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、およびＲ7基においてｔは０〜５の整数であり；前記基のシクロアルキル部分
、アリール部分および複素環部分は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状
基、または４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前記アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−Ｓ
Ｏ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12 Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13Ｒ14） t （Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔ
は０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていても
よく； Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５
の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環部分およびアルキル部分
は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記
イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれＲ6の定義で提供する置換基から独立して選択さ
れ； Ｒ12は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール
）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から
独立して選択され、；前記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ12基は、Ｃ 6 〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または４〜１０員複素環基に縮合し
てもよく；そしてＨを除く前記Ｒ12基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ 14 、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ1〜Ｃ6アル
コキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、−（
ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、Ｒ13およびＲ14は、１より大
きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義され； Ｒ15はＲ12の定義で提供する置換基から選択され、ただしＲ15はＨではなく；
そして、 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数で
あり、上記Ｒ1の定義で提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ8 が、１または２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、また
はＲ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）j Ｒ12（ｊは０〜２の整数で、Ｒ12は上記の定義通り）である］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【化２】 および薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物｛式中： 破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−４の間の結合が単結合または二
重結合であることを示し； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ13
Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2Ｒ 15 、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6 〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）から選択さ
れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シクロアルキル、アリ
ールおよび複素環Ｒ1基は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または
４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前記Ｒ1基（Ｈを除くが、上記の
縮合していてもよい任意の環を含む）は、１〜４個のＲ6基で置換されていても
よく； Ｒ2はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義で提供する置換基
から選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜
Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、
−Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキル）から独立して選択され、ここで前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、およびＲ7基においてｔは０〜５の整数であり；前記基のシクロアルキル部分
、アリール部分および複素環部分は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状
基、または４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前記アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−Ｓ
Ｏ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12 Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13Ｒ14） t （Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔ
は０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていても
よく、； Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５
の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環部分およびアルキル部分
は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記
イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれＲ6の定義で提供する置換基から独立して選択さ
れ； Ｒ12は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シ
クロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13 Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択され；前
記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ12基は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5 〜Ｃ8飽和環状基、または４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そしてＨを除
く前記Ｒ12基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、−（
ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、Ｒ13およびＲ14は、１より大
きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義され； Ｒ15はＲ12の定義で提供する置換基から選択され、ただしＲ15はＨではなく；
そして、 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数で
あり、上記Ｒ1の定義で提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ8 が、１〜２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、またはＲ3 、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が、−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）jＲ1 2 （ｊは０〜２の整数で、Ｒ12は上記の定義通り）である｝に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 1/18 1/18 9/00 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/08 19/08 25/00 １０１ 25/00 １０１ 27/00 27/00 31/20 31/20 33/06 33/06 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヤン，ビンウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，リンカーン・ロード 27 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 CC25 CC41 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC50 BC60 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA81 ZA89 ZB26 ZB27 ZC20

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１の化合物 【化１】 または薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物： ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−４の間の結合が単結合ま
    たは二重結合であることを示し； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ13
    Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2Ｒ 15 、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6 〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）から選択さ
    れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シクロアルキル、アリ
    ールおよび複素環Ｒ1基は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基
    、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記Ｒ1基（Ｈを除くが
    、上記の縮合していてもよい任意の環を含む）は、１〜４個のＲ6基で置換され
    ていてもよく； Ｒ2はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義で提供する置換基
    から選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜
    Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
    Ｒ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、
    −Ｓ（Ｏ）jＲ12（ｊは０〜２の整数）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリー
    ル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 〜Ｃ10シクロアルキル）から独立して選択され、ここで前記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、およびＲ7基においてｔは０〜５の整数であり；前記基のシクロアルキル部分
    、アリール部分および複素環部分は、縮合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8
    飽和環状基、または４〜１０員複素環基を形成してもよく；そして前記アルキル
    、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ1 5 、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−
    ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環
    ）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
    いてもよく； Ｒ8はＨ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５
    の整数）、またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記複素環部分およびアルキル部分
    は１〜３個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ9は−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記
    イミダゾリル部分は１〜２個のＲ6置換基で置換されていてもよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれＲ6の定義で提供する置換基から独立して選択さ
    れ； Ｒ12は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−（ＣＲ13 Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール
    ）、および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から
    独立して選択され、；前記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ12基は、縮
    合してＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環状基、または４〜１０員複素環基
    を形成してもよく；そしてＨを除く前記Ｒ12基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−
    ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ1〜
    Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    く； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、−（
    ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、Ｒ13およびＲ14は、１より大
    きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義され； Ｒ15はＲ12の定義で提供する置換基から選択され、ただしＲ15はＨではなく；
    そして、 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）（ｔは０〜５の整数で
    あり、上記Ｒ1の定義で提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ8 が、１または２個のＲ6基で置換されていてもよいトリアゾリルであるか、また
    はＲ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１種が−ＣＨ＝ＮＯＲ12もしくは−Ｓ（Ｏ）j Ｒ12（ｊは０〜２の整数で、Ｒ12は上記の定義通り）である］。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が−ＣＨ＝ＮＯＲ12である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロプロピルメチルであ
    り；Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、およびピペリジニルから選択される複素環基で、
    該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、または
    トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびピペリジニルから選択される
    複素環基で、該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ8が、Ｒ6基で置換されていてもよいトリアゾリルである、請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロプロピルメチルで
    あり；Ｒ2がＨであり；Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよいイミダ
    ゾリルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10ならびにＲ11が、それぞれ独立してＨおよびハロ
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、 ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
    ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−オキシム； ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
    イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
    ドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−オキシム； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキ
    シ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプ
    ロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピ
    ルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
    ル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン； からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに前記化合物の薬
    剤的に受容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  9. 【請求項９】 ほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、ファルネシ
    ルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を
    、前記ほ乳類に投与することを含む、異常細胞成長の治療方法。
  10. 【請求項１０】 前記異常細胞成長ががんである、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部も
    しくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん
    、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子
    宮頚部のがん、膣がん、外陰部のがん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分
    泌系のがん、甲状腺がん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん
    、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀
    胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ
    ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫
    、または前記がんの１種もしくは複数種の組合わせを含む、請求項１０に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 前記異常細胞成長が良性増殖性疾患である、請求項９に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記良性増殖性疾患が、乾せん、良性前立腺肥大または再狭
    窄を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、治療的に
    有効な量の請求項１に記載の化合物を、***阻害物質、アルキル化剤、代謝拮抗
    物質、介在性抗生物質、成長因子阻害物質、細胞周期阻害物質、酵素、トポイソ
    メラーゼ阻害物質、生体応答修飾物質、抗ホルモン、および抗アントロゲンから
    なる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、前記ほ乳類に投与することを含
    む、異常細胞成長の治療方法。
  15. 【請求項１５】 ほ乳類における異常細胞成長の治療方法であって、異常細胞
    成長の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記ほ乳類に投与すること
    を含む、異常細胞成長の治療方法。
  16. 【請求項１６】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な
    量の請求項１に記載の化合物を、薬剤的に受容しうる担体と共に含む、ほ乳類に
    おける異常細胞成長を治療するための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 前記異常細胞成長ががんである、請求項１６に記載の医薬組
    成物。
  18. 【請求項１８】 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部も
    しくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん
    、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子
    宮頚部のがん、膣がん、外陰部のがん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分
    泌系のがん、甲状腺がん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん
    、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀
    胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ
    ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫
    、または前記がんの１種もしくは複数種の組合わせを含む、請求項１７に記載の
    医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 前記異常細胞成長が良性増殖性疾患である、請求項１６に記
    載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 前記良性増殖性疾患が、乾せん、良性前立腺肥大、または再
    狭窄を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 異常細胞成長の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を
    、薬剤的に受容しうる担体と共に含む、ほ乳類における異常細胞成長を治療する
    ための医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、薬剤的に受
    容しうる担体ならびに、***阻害物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、介在性抗
    生物質、成長因子阻害物質、細胞周期阻害物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害物
    質、生体応答修飾物質、抗ホルモン、および抗アントロゲンからなる群より選択
    される抗腫瘍剤と組み合わせて共に含む、ほ乳類における異常細胞成長を治療す
    るための医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 ほ乳類における感染の治療方法であって、前記感染がファル
    ネシルタンパク質トランスフェラーゼにより促進され、治療的に有効な量の請求
    項１に記載の化合物を前記ほ乳類に投与することを含む、感染の治療方法。
  24. 【請求項２４】 前記感染がデルタ肝炎ウィルスまたはマラリアである、請求
    項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ほ乳類における感染を治療するための医薬組成物であって、
    前記感染がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼにより促進され、治療的
    に有効な量の請求項１に記載の化合物および薬剤的に受容しうる担体を含む、医
    薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記感染がデルタ肝炎ウィルスまたはマラリアである、請求
    項２５に記載の医薬組成物。
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