JPS63146874A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、複素環式化合物、その製法、それらを含有す
る医薬組成物およびそれらの医療用途に関する。より詳
細には、本発明は、−次輸入神経ＣＰｒ１ｍａｒｙ　ａ
ｆｔｅｒｅｎｔ　ｎｅｒｖｅ）の末端（ｔｅｒｍｉｎａ
ｌｓ）に配置される種類の５−ヒドロキシトリプタミン
（５−ＩＴ）受容体上に作用する化合物に関する。

−次輸入神経上に配置された種類の「ニューロンＪ５−
ＨＴ受容体において拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）活
性を有する化合物は、既述されている。

このように、例えば、公告英国特許 第２１５３８２１Ａ号明細書および公告欧州特許第１９
１５６２号明細書は、下記一般式のテトラヒドロカルバ
ゾロンを開示している： （式中、Ｒは水素原子またはＣアルキル、１〜ｌＯ Ｃシクロアルキル、Ｃシクロアルキ ３〜７　　　　　　　　３〜フ ルＣアルキル、Ｃアルケニル、 １〜４　　　　　３〜６ Ｃアルキニル、フェニルまたはフェニル３〜１０ Ｒ４によって表される基の１個は水素原子またはＣアル
キル、Ｃシクロアルキル、 １〜６　　　　　３〜７ ＣアルケニルまたはフェニルＣアル ２〜６　　　　　　　　　　　　１〜３キル基であり、
他の２個の基の各々は同じでも異なっていてもよく、水
素原子またはＣアル１〜６ キル基を表す）。

本発明者等は、構造が既述のものと異なり、かつ５−Ｈ
Ｔｒニューロン」受容体において５−ＨＴの効果の効力
ある拮抗剤である新規の一群の化合物を今見出した。

このように、本発明は、下記一般式（１）のインドール
およびその生理学上許容可能な塩および溶媒和物を提供
する： 】 〔式中、Ｒは水素原子またはＣアルキル、１〜ｌＯ Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、 ３〜６　　　　　　３〜１０ Ｃシクロアルキル、Ｃシクロアルキ ３〜７　　　　　　　　　３〜７ −ＣＯＮＲｌｏＲｌｌまたは一５ｏ　　Ｒ”（式中、Ｒ
１０およびＲ１１は同じでも異なっていてもよく、各々
水素原子、Ｃアルキルまたは０３〜７１〜６ シクロアルキル基、またはフェニルまたはフェニルＣア
ルキル基であり、そしてフェニル基１〜４ は場合によって１個以上のＣアルキル、１〜４ 基−Ｃｏ　　Ｒ”または−Ｓｏ　　Ｒ１０を表す時には
水素原子を表さない）から選ばれる基を表し；Ｒは水素
原子またはＣアルキル、 １〜６ Ｃアルケニル、Ｃシクロアルキル、 ３〜６　　　　　　３〜７゜ フェニルまたはフェニルＣアルキル基を表１〜３ し； ＲおよびＲ４は同じでも異なっていてもよく、各々水素
原子またはＣ゛　アルキル基を表し；１〜６ Ｒ、ＲおよびＲ７によって表される基の１個は水素原子
または０１〜６アルキル、０１〜６ヒドロキシアルキル
、Ｃシクロアルキル、３〜７ ０２〜６アルケニル、フェニルまたはフェニルＣアルキ
ル基であり、他の２個の基の各々１〜３ は同じでも異なっていてもよく、水素原子またはＣ１〜
６アルキル基を表し；そして Ｑは水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃア
ルコキシ、フェニルＣアルコキ １〜４　　　　　　　　　　１〜３ シまたはＣアルキル基または基 １〜６ −ＮＲＲまたは−Ｃ０ＮＲ８Ｒ９（式中、ＲおよびＲ９
は同じでも異なっていてもよく、各々水素原子またはＣ
アルキルまたは １〜４ ０３〜４アルケニル基を表すか、それらが結合される窒
素原子と一緒に飽和５〜７員環を形成する）を表す〕。

一般式（１）の化合物の好適な生理学上許容可能な塩と
しては、育機または無機酸と生成される酸付加塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン
酸塩が挙げられる。溶媒和物は、例えば水和物であるこ
とができる。

一般式（１）の化合物のすべての光学異性体およびそれ
らのラセミ混合物を含めてそれらの混合物、および一般
式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体は、本発明によ
って包含される。

一般式（１）を言及すると、アルキル基は、そのまま、
または基の一部分として直鎖または分枝鎖アルキル基、
例えば、メチル、エチル、プロピル、プロブ−２−イル
、ブチル、ブドー２−イル、または２−メチルプロブ−
２−イル、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７、ＲＩＯｌＲｌｌおよびＱの場合にはペンチル、
ベント−３−イルまたはヘキシルであることができる。

０３〜６アルケニル基は、例えば、プロペニルまたはブ
テニル基であることができる。０３〜１゜アルキニル基
は、例えば、プロプ−２−イニルまたはオクト−２−イ
ニル基であることができる。

ニル基を表すか、Ｒ８また゛はＲ９がＣ３〜４７″ ケニル基を表す時には、二重結合または三重結合は、窒
素原子に隣接できないことが認識されるであろう。フェ
ニルＣアルキル基は、そのま１〜３ ま、またはフェニルＣアルコキシ基の一部１〜３ 分として、例えば、ベンジル、フェネチルまたは３−フ
ェニルプロピル基であることができる。

Ｃシクロアルキル基は、単独または ３〜７ ０３〜７シクロアルキルＣアルキル基の−１〜４ 部分として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチル
基であることができる。Ｃア１〜４ ルコキシ基は、例えば、メトキシ基であることができる
。ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素または臭素原
子であることができる。

置換２＆Ｑは、インドール核の４．５．６または７位に
あることができる。

１！Ｂ様によれば、本発明は、Ｒ１が水素原子、または
Ｃアルキル、Ｃアルケニル、 １〜６　　　　　３〜６ Ｃ３〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃシ
クロアルキル０１〜４アルキル、フエ３〜７ ニルまたはフェニルＣアルキル基を表し、１〜３ Ｒ、ＲおよびＲ７によって表される基の１個が水素原子
またはＣアルキル、Ｃヒ １〜６　　　　　１〜６ ドロキシアルキル、０３〜７シクロアルキル、Ｃ３，６
アルケニル、フェニルまたはフェニルＣアルキル基であ
り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お１〜３ よびＱが式（１）中で定義の通りである式（１）の化合
物を提供する。

一般式（１）によって表される好ましい種類の化合物は
、Ｒ１が水素原子またはＣ １〜３アルキ ル（例えば、メチル）基を表すものである。別の好まし
い種類の化合物は、Ｒ２が水素原子、０１〜３アルキル
（例えば、メチル）！＆またはフェニル基を表すもので
ある。別の好ましい種類の化合物は、ＲおよびＲ４が各
々水素原子またはメチル基から選ばれるものである。Ｒ
５は、好ましくは、水素原子、Ｃアルキル基（例えば、
１〜３ メチル）、Ｃヒドロキシアルキル基（例え１〜３ ば、ヒドロキシメチル）゛またはフェニルＣ１〜３アル
キル基（例えば、ベンジル）である。別の好ましい種類
の化合物は、Ｒ６およびＲ７が各々水素原子またはＣア
ルキル（例えば、メチル）１〜３ 基から選ばれるものである。別の好ましい種類の化合物
は、基Ｒ、ＲおよびＲ７の１個がＣアルキル（例えば、
メチル）基を表し、１〜３ かつ他の２個の基の各々が水素原子を表すものである。

一般式（１）によって表される別の好ましい種類の化合
物は、Ｑが水素またはハロゲン（例えば、フッ素）原子
を表すものである。最も好ましくは、Ｑは、水素原子を
表す。Ｑが水素以外である時には、好ましくは、インド
ール環の５位にある。

本発明の好ましい化合物は、３−　（２−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ
−インドール−３−イル）−１−プロパノン；　　　− ３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−
１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１
−プロパノン： ２．２−ジメチル−３−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドー
ル−３−イル）−１−プロパノン；およびそれらの生理
学上許容可能な塩および溶媒和物である。

本発明は、本発明に係る化合物の他の生理学上許容可能
な均等物、即ち生体内で式（Ｉ）の親代合物に転化され
る生理学上許容可能な化合物に拡張することが認識され
るであろう。

本発明の化合物は、ラット単離迷走神経製剤の５−ＨＴ
誘発脱分極の効力ある選択的拮抗剤であり、このように
−次輸入神経上に配置された「ニューロンＪ５−ＨＴ受
容体型の効力ある選択的拮抗剤として作用する。この種
の受容体を今５−ＨＴ３受容体と称する。また、このよ
うな受容体は、中枢神経系に存在すると信じられる。５
−ＨＴは、中枢神経系内のニューロン経路に広く生じ、
これらの５−ＨＴ含有経路の乱れは、気分、精神運動活
性、欲求、記憶など挙動面を変えることが既知である。

５−　ＨＴ　３受容体における５−）１Ｔの効果に拮抗
する式（１）の化合物は、精神病性障害（例えば、精神
***病および繰病）；不安；悪心、嘔吐などの状態の治
療に有用である。また、式（１）の化合物は、胃のうっ
血；消化不良、消化性潰瘍、逆流食道炎、膨満および刺
激反応性腸症候群の場合に生ずるような胃腸機能不全の
症状；片頭痛；および疼痛の治療で有用である。

これらの状態に対する現存の薬物療法と異なり、本発明
の化合物は、５−ＨＴ３受容体に対する高い選択性のた
め、望ましくない副作用を生ずるとは予想されない。こ
のように、例えば、神経弛緩薬は、晩期ジスキネジーな
どの錐体外路効果を示すことがあり、ベンゾジアゼピン
は、依存症を生ずることがある。

別の態様によれば、本発明は、有効量の式（１）の化合
物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物を投
与することからなる精神***病、繰病などの精神病性障
害；または不安：悪心、または嘔吐；胃のうっ血；消化
不良、逆流食道炎、消化性潰瘍、膨満、刺激反応性腸症
候群などの胃腸機能不全の症状；片頭痛；または疼痛に
悩むヒトまたは動物被検者の治療法を提供する。

従って、本発明は、ヒトまたは獣の医学で使用しかつ便
利なルートによって投与用に処方された一般式（１）の
化合物、およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物、例えば水和物から選ばれる少なくとも１種の化
合物を含む医薬組成物も提供する。

このような組成物は、１＄１ｉ以上の生理学上許容可能
な担体および／または賦形剤を使用して、常法で処方で
きる。

このように、本発明に係る化合物は、経口投与、頬投与
、非経口投与または直腸投与用に処方でき、または吸入
またはガス注入（口または鼻のいずれかを通して）によ
る投与に好適な形態で処方できる。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば、結合剤（
例えば、予ゲル化コーンスターチ、ポリビニルピロリド
ンまたはビドロキシブロピルメチルセルロ“−ス）；充
填剤（例えば、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロ
ースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩
壊剤（ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナト
リウム）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）
などの製薬上許容可能な賦形剤を使用して常法によって
調製された錠剤またはカプセルの形態を取ることができ
る。錠剤は、技術上周知の方法によって被覆できる。経
口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸
濁液の形態を取ることができ、または使用前に水または
他の好適なビヒクルでの構成用の乾燥製品として提示で
きる。

このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂
肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）
；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステ
ル、エチルアルコールまたは分別植物油）；防腐剤（例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの製薬上許容可
能な添加剤を使用して常法によって調製できる。また、
製剤は、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料、を
適宜含有できる。

経口投与用製剤は、有効化合物の制御された放出を与え
るように適当に処方できる。

頬投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠剤ま
たはロゼンジの形態を取ることができる。

本発明の化合物は、注射による非経口投与用に処方でき
る。注射用処方物は、単位剤形、例えば防腐剤が添加さ
れたアンプルまたは多ドーズ容器で提示できる。組成物
は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液
などの形態を取ることができ、そして沈殿防止剤、安定
剤および／または分散剤のような処方剤を含有できる。

或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば
発熱物質を含まない滅菌水での構成用の粉末形態である
ことができる。

また、本発明の化合物は、例えば、通常の歯割基剤、例
えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する歯
割、停留浣腸などの直腸組成物に処方できる。

上記処方物に加えて、本発明の化合物は、デボ−製剤と
しても処方できる。このような持続性処方物は、植込み
（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注
射により投与できる。このように、例えば、本発明の化
合物は、好適な高分子物質または疎水性物質（例えば、
許容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂
を使用して、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩とし
て処方できる。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の好適なガスを使用して加圧バック
またはネビュライザーからのエアゾールスプレィ提示の
形態で便利に配送する。加圧エアゾールの場合には、投
与量単位は、計量して提供する量を配送する弁を設ける
ことによって決定できる。本発明の化合物とラクトース
、デンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有
する吸入器または注入器で使用する例えばゼラチンのカ
プセルおよびカートリッジが、処方できる。

ヒト（体重的７０ｋｇ）への投与の場合の本発明の化合
物の提案投与量は、例えば１日当たり１〜４回投与でき
た単位投与量当たり有効成分０．０５〜１００＋＋＋ｇ
、好ましくは０．１〜５０Ｉ１ｇ（例えば、０．５〜２
０ｍｇ）である。患者の年齢および状態に応じて投与量
への慣例の変化を施すことが必要であることが認識され
るであろう。投与量は、投与ルートにも依存するであろ
う。

一般式＜、　Ｉ　、）の化合物およびそれらの生理学上
許容可能な塩または溶媒和物は、後述の一般法によって
生成できる。下記説明において、基Ｒ１〜Ｒ７およびＱ
は、特に断らない限り、一般式（１）の化合物の場合に
定義した通りである。

第−の−膜性（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、式（■） Ｒ上 （式中、Ｙは反応性置換基を表す） の化合物またはその保護誘導体を式（ＩＩＩ）のイミダ
ゾールまたはその塩と反応させた後、必要ならば脱保護
することによって生成できる。

プロセス（Ａ）で出発物質として使用する式（ＩＩ）の
化合物の例としては、Ｙがアルケニル基−ＣＲ３−ＣＨ
または式−ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２Ｚ〔式中、Ｚは容易に置換
できる原子または話、例えばハロゲン原子（例えば、塩
素、臭素またはヨウ素）、アシルオキシ基（例えば、ト
リフルオロアセチルオキシまたはアセトキシ）またはス
ルホニルオキシ１ｓ（例えば、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメ
タンスルホニルオキシ）を表す〕の基；基−Ｎ　　ＲＲ
ＲＸ　　［式中、Ｒ１２、Ｒ１３およ＋　　１２　１３
　１４　− びＲ１４は同じでも異なっていてもよく、低級アルキル
（例えば、メチル）、アリール（例えば、）工ニル）ま
たはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し、またはＲ
１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素原子と一緒に
５〜６員環（例えば、ピロリジン環）を形成でき、Ｘ−
はハライドイオン（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ
化物）などの陰イオンを表す〕　；または基−ＮＲ１２
Ｒ１３＜式中、Ｒｔ２およびＲ１３は上に定義の通りで
あり、例えば、−Ｎ　（ＣＨ３）　２である〕から選ば
れる基を表す化合物が挙げられる。

ＹがＩＣＲ３−ＣＨ２を表す時には、プロセスは、好適
な溶媒中で好都合に実施できる。溶媒の例としては、エ
ステル（例えば、酢酸エチル）、ケトン（例えば、アセ
トン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）°お
よびアルコール（例えば、エタノール）、またはそれら
の混合物が挙げられる。プロセスは、例えば、２０〜１
００℃の温度で行うことができる。

Ｙが基−ＣＲＲＣＨ２Ｚ（式中、２はハロゲン原子また
はアシルオキシまたはスルホニル基である）を表す時に
は、プロセスは、−１０℃〜＋５０℃の温度においてア
ミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、アルコール（
例えば、メタノールまたは工業用メチル化アルコール）
、へロアルカン（例えば、ジクロロメタン）などの好適
な溶媒中で好都合に実施できる。

Ｙが基−ＣＲＲＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは基−Ｎ４Ｒｘ２Ｒ
１３Ｒ１４遺−である）を表す式（ＩＩ）の化合物を包
含する反応は、２０〜１５０℃の温度においてアミド（
例えば、ジメチルホルムアミド）、ケトン（例えば、ア
セトン）、エーテル（例えば、ジオキサン）などの好適
な溶媒中で好都合に実施できる。

Ｙが基−ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２Ｚ（式中、ｚは基−Ｎ　Ｒ１
２ＲｌＢである）を表す式（ＩＩ）の化合物を包含する
反応は、２０〜１５０℃の温度において水、アルコール
（例えば、メタノール）、それらの混合物、アミド（例
えば、ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中で好
都合に実施できる。

Ｙが基ＣＲ３−ＣＨ２を表す式（ｎ）の出発物置は、好
適な溶媒中で塩素との反応によって、Ｙ３　４　　　　
”　　１２　１３　１４が基−ＣＲＲＣＨ２ＮＲＲＲＸ
−（式 中、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は水素原子を表す
）の式（ＩＩ）の化合物から生成できる。塩基の例とし
ては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム
）またはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩（例えば
、炭酸水素ナトリウム）が挙げられる。

式（ｎ）の第四級塩は、それ自体、好ましいならば、好
適な溶媒（例えば、メタノール）またはアミド（例えば
、ジメチルホルムアミド）中で、ヨウ化メチル、硫酸ジ
メチルなどのアルキ、ル化剤との反応によって、Ｙが基 −ＣＲ３Ｒ４ＣＨＮＲ’Ｒ１３を表す式（ＩＩ）の対応
第三級アミンから生成できる。第三級アミンは、所望な
らばアルコール（例えば、エタノール）などの好適な溶
媒中で、式（ＩＶ） い のインドールとホルムアルデヒドと対応第二級アミンと
の反応によって生成できる。

Ｙが−ＣＨ２ｚ（式中、Ｚはハロゲン原子またはアシル
オキシまたはスルホニルオキシ基である）を表す式（ｎ
）の出発物質は、式（Ｖ）の対応ヒドロキシメチル誘導
体から生成できる。

このように、２がハロゲン原子である化合物は、式（Ｖ
）の化合物を塩化チオニル、リントリハライド（例えば
、三塩化リン）などのハロゲン化剤と反応させることに
よって得ることができる。Ｚがアシルオキシまたはスル
ホニルオキシ基である化合物は、式（Ｖ）の化合物を無
水物、スルホニルハライド（例えば、塩化スルホニル）
などの適当なアシル化剤またはスルホニル化剤と反応さ
せることによって生成できる。

また、２がハロゲン原子である化合物は、通常の技術を
使用して、ハロマグネシルインドール（例えば、ブロモ
マグネシルインドール）を適当なハロゲン化アシル（例
えば、塩化３−クロロプロピオニル）と反応させること
によって生成できる。

式（Ｖ）の化合物は、好ましくはアルコール（例えば、
エタノール）などの好適な溶媒中で、好ましくは塩基の
存在下で、式（ＩＶ）のインドールをホルムアルデヒド
と反応させることによって生成できる。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物は、通常
の技術を使用しで、式（１）の別の化合物に転化できる
。このような通常の技術としては、アルキル化、アシル
化、水素添加または酸接触開裂が挙げられる。

一般法（Ｂ）に準拠のアルキル化は、例えば、Ｒ、Ｒ、
Ｒ、ＲおよびＲ９の１個以上が水素原子を表すかＱがヒ
ドロキシ基を表す式（１）の化合物について行うことが
できる。

「アルキル化」なる用語は、他の基、例えばシクロアル
キルまたはアルケニル基の導入も包含する。このように
、例えば、Ｒ１がＣアルキ１〜ＩＯ ル、Ｃシクロアルキル、Ｃアルケニ ３〜７　　　　　　　　３〜６ ル、Ｃアルキニル、Ｃシクロアルキ ３〜ｔｏ　　　　　　　　３〜フ ルＣアルキルまたはフェニルＣアル １〜４　　　　　　　　　　　１〜３ キル基を表す式（１）の化合物は、Ｒ１が水素原子を表
す対応化合物から生成でき、またはＲ３お合物は、Ｒお
よび／　Ｒ４が水素原子を表す化合物から生成できる。

同様に、Ｑが０１〜４アルコキシ基を表す式（１）の化
合物は、Ｑが水酸基を表す対応化合物をアルキル化する
ことによって生成できる。

上記アルキル化反応は、式Ｒ１５Ｗ（式中、Ｒ１５はＣ
アルキル、０３〜７シクロアルキル、１〜ｌＯ Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、 ３〜６　　　　　　３〜ｌＯ ＣシクロアルキルＣアルキルまたは ３〜７　　　　　　　１〜４ フェニルＣアルキル基を表し、Ｗは２の場１〜３ 合に定義したようなリービング（Ｉｅａｖｌｎｇ　）原
子または基、例えば、ハロゲン原子またはアシルオキシ
またはスルホニルオキシ基を表す〕の化合物；または式
（Ｒ’）　　Ｓｏ　　のサルフェートから選ばれる適当
なアルキル化剤を使用して行うことができる。

アルキル化反応は、好ましくは塩基の存在下で、置換ア
ミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）、芳呑族炭化水素（例えば
、トルエン）、ジメチルスルホキシドなどの不活性有機
溶媒中で好都合には実施する。好適な塩基としては、例
えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例え
ば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルア
ミド）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム）、またはアルカリ金属アルコキシ
ド（例えば、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、
エトキシドま・たはｔ−ブトキシド）が挙げられる。反
応は、−８０℃〜＋１００℃、好ましくは一８０℃〜５
０℃の温度で好都合に行うことができる。

一般法（Ｂ）に準拠のアシル化は、Ｒ１が水素原子を表
す式（１）の化合物から、Ｒ１がｃ　ｏ　２　Ｒ１０、
−ＣＯＲ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ１１または−Ｓｏ　　Ｒ”
を表す式（Ｉ）化合物を生成するのに使用できる。アシ
ル化反応は、適当なアシル化剤を使用して、常法に従っ
て行うことができる。

一般法（Ｂ）に準拠の水素添加は、アルケニルまたはア
ルキニル置換基をアルキル置換基に転化するか、アルキ
ニルをアルケー＝：／ｌ／置換基に転化するのに使用で
きる。

水素添加は、常法、例えば、貴金属触媒（例えば、パラ
ジウム、ラニーニッケル、白金またはロジウム）の存在
下で水素を使用して行うことができる。触媒は、例えば
、木炭に担持でき、或いは塩化トリス（トリフェニルホ
スフィン）ロジウムなどの均一触媒が、使用できる。水
素添加は、一般に、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは
０〜５０℃の温度においてアルコール（例えば、エタノ
ール）、エーテル（例えば、ジオキサン）、エステル（
例えば、酢酸エチル）などの溶媒中で行うであろう。

一般法（Ｂ）に準拠の酸接触開裂は、例えば、ＱがＣア
ルコキシ基を表す対応化合物から、１〜４ Ｑが水酸基を表す式（１）の化合物を生成するのに使用
できる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロ
ロメタン）などの溶媒、中で三臭化ホウ素、三塩化アル
ミニウムなどのルイス酸を使用して行うことができる。

反応温度は、好都合には、−８０℃〜＋１００℃の範囲
内であることができる。

上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいかなる敏感な基も保護するこ
とが必要であるか望ましいことがあることを認識すべき
である。例えば、ケト基を例えばケタールまたはチオケ
タールとして保護することが必要であることがある。ま
た、インドール窒素原子を例えばアリールメチル（例え
ば、ベンジルまたはトリチル）基で保護することが必要
であることがある。

このように、別の一般法ＣＣ）によれば、式（Ｉ）の化
合物は、式（１）の化合物の保護形態からの保護基の除
去によって生成できる。脱保護は、通常の技術、例えば
テオドーラ・ダブりニー・グリーンによる「有機合成中
の保、、ｆｆｌ括Ｊ　　（ジョン・ウィリー・エンド・
サンズ、１９８１年）に記載のものを使用して行うこと
ができる。

例えば、アルキレンケタール基などのケタールは、塩酸
などの鉱酸での処理によって除去できる。

チオケタール基は、エタノールなどの好適な溶媒中で第
二水銀塩（例えば、塩化第二水銀）での処理によって開
裂できる。アリールメチルＮ−保護基は、液体アンモニ
ア中でのナトリウムでの処理により、または触媒（例え
ば、木炭上のパラジウム）の存在下での水素化分解によ
り開裂でき、またトリチル基は、酸加水分解（例えば、
希塩酸または酢酸使用）によって開裂できる。

本発明の化合物を塩、例えば生理上許容可能な塩として
単離することが望ましい場合には、このことは、遊離塩
基の形態の式（１）の化合物をアルコール（例えば、エ
タノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸
エチル）、エーテル（例えば、テトラヒトフラン）など
の好適な溶媒中で適当な酸（好ましくは当ｍ）と反応さ
せることによって達成できる。

また、生理学上許容可能な塩は、常法を使用して、式（
Ｉ）の化合物の他の生理学上許容可能な塩を含めて他の
塩から生成できる。

式（Ｉ）の化合物の生理学上許容可能な均等物は、常法
に従って生成できる。

本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、通常の手段、例
えば光学活性分゛割酸を使用して鏡像異性体の混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割によって得ることができ
る。例えば、Ｅ、Ｌ、エリールによる「炭素化合物の立
体化学」　（マグロ−・ヒル、１９６２年）およびＳ、
　Ｈ，ウィーンによるｒ分割剤の表」参照。

本発明の化合物の上記製法は、製造順序の最終主工程と
して使用できる。同じ一般法は、所要化合物の段階的生
成における中間段階において所望の基の導入のために使
用でき、そしてこれらの−膜性は、このような多段法に
おいて異なる方法で組み合わせることができることが認
識されるであろう。多段法における反応順序は、勿論、
使用する反応条件が最終生成物に望ましい分子中の基に
影響しないように選択されるべきである。

本発明を下記例によって例示する。すべての温度は、℃
単位である。

カラムクロマトグラフィーは、シリカ〔メルク、キーイ
ルゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ　）　６０．　Ａｒｔ、　
７７３４または７７４７）を使用する常法またはシリカ
（メルク９３８５）上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより実施し、薄層クロマトグラフィー（ｔ、１．ｃ
　）は、シリカ〔マチユリ−・ナーゲル、ポリダラム（
Ｐｏｌｙｇｒａ■）〕上で実施した。下記略称は、クロ
マトグラフィーに使用した溶媒系を規定する： （Ａ）　　ジクロロメタン−エタノール−０，８８アン
モニア　１００：８：１ （Ｂ）　　ジクロロメタン−エタノール−０，８８アン
モニア　２００：８：１ 有機抽出物を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上
で乾燥した。軽石油は、沸点６０〜８０℃を有する留分
を意味する。下記略称を使用する＝ＤＭＦ−ジメチルホ
ルムアミド、ＴＨＦ■テトラヒドロフラン、ＩＭＳ−工
業用メチル化アルコール。

中間体１ イル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１−プロパノ
ン エタノール（７０ｍｌ）中の１−　（１−メチル−ＩＨ
−インドール−３−イル）−１−エタノン（４ｇ）とパ
ラホルムアルデヒド（１，０４５ｓｒ）と塩酸ピロリジ
ン（２，２６ｇ）との混合物を還流下に２４時間攪拌加
熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、水（４００ｍｌ
）を加え、混合物を濾過した。炉液を０．８８アンモニ
ア溶液でｐＨ１０とし、酢酸エチル（２Ｘ４００ｍｌ）
で抽出した。−緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、蒸発して油（５゜５２ｇ）を残した。

この油をエーテル＜１００ｍ１）に溶解し、塩化水素ガ
スを溶液を通してバブリングした。結晶性沈殿をン戸別
し、水（２５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０．８８アンモ
ニア溶液でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発して油（３，８０ｓｒ）を残
した。この油をメタノールで溶離するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して油（３，０９ｇ）を与えた。

これを酢酸エチルに溶解し、溶液を０．５Ｍ塩酸溶液（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を蒸発して固体を残
した。この固体は、アセトンでの摩砕時に標題の化合物
（３，１４５ｇ）を生成した。ｍｐ１８６〜１８７”。

中間体２ ンメチオジド 水（１００ｍｌ）中の塩酸１−（１−メチル−ＩＨ−イ
ンドール−３−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）
−１−プロパノン（２，２５ｇ）の溶液を０６８８アン
モニア溶液（２ｍｌ）で塩基性化し、得られた懸濁液を
酢酸エチル（１００ｍｌ＋５０ｍ１）で抽出した。−緒
にした有機抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
蒸発して油（１，８８ｇ）を残した。この油をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を水浴中で冷却した。

ヨードメタン（０，９１ｍ１）を加え、混合物をＯ〜５
°で３０分間攪拌し、次いで、室温で５０分間攪拌した
。その際に、沈殿が生じた。固体を濾過によって捕集し
、エーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物（１，４０
’ｇ）を与えた。ｍｐ１８１〜１８２＠　（分解）。母
液を蒸発して油を残した。この油をメタノール（８ｍｌ
　）およびヨードメタン（０、７ｍｌ　）に溶解した。

８０分後、生じた沈殿を炉別し、エーテルで洗浄し、乾
燥して標題の化合物の更に他のバッチ（０，，２１ｇ）
を与えた。

中間体３ メタノール（４００ｍｌ）中の１−　（１−メチル−Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ピロリジン−１−
イル）−１−プロパノンメチオシド（１，６０ｒ）の溶
液を０６１Ｍメタノール性水酸化カリウム溶液（４０ｍ
ｌ）で処理した。溶液を１．２５時間攪拌し、次いで、
水（２ｆＩ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ２５０ｍ
ｌ）で抽出した。

−緒にした有機抽出物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、蒸発して固体（０，７８ｇ）を残した
。この固体をジクロロメタンで溶離するカラムクロマト
グラフィーによって精製して標題の化合物（０，５１ｇ
）を与えた。試料（１１７■ｇ）を酢酸エチルから結晶
化して標題の化合物（７７ｍｇ）を与えた。ｍｐ１０６
〜１０７＠。

中間体４ メチオシド ３−ジメチルアミノ−（２−フェニル−ＩＨ−インドー
ル−３−イル）−１−プロパノン（２ｇ）をヨードメタ
ン（３０ｍｌ）とともに攪拌し、混合物を還流下に２１
時間加熱した。生じた白色沈殿を炉別し、エーテルで洗
浄し、乾燥して標題の化合物（３，３７ｇ）を与えた。

ｒｒｌ１３６〜１３８”。

中間体５ ｌ−（２−フェニル−ＩＨ−インドール−３−イル）−
１−プロプ−２−エノン ３−　（ジメチルアミノ）−１−（２−フェニル−ＩＨ
−インドール−３−イル）−１−プロパノンメチオシド
（３，１１ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）中で攪拌し
、混合物を０．１Ｍメタノール性水酸化カリウム（７２
ｍｌ）で処理した。

混合物を更に２５分間攪拌し、水（１，４ＩＩ）で希釈
し、ジクロロメタン（３Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。−
緒にした乾燥有機抽出物を蒸発してフオーム（ｆ’ｏａ
ｍ）を与えた。このフオームを酢酸エチル（２５０ｍｌ
）に溶解し、溶液を濾過した。炉液を蒸発して固体（１
，６ｇ）を残した。この固体をクロロホルムで溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製して固体（１，
０６ｇ）を与えた。この固体を酢酸エチル：軽石油（１
：　１）から結晶化して標題の化合物（０，９２ｇ）を
与えた。ｍｐ１４５〜１４６＠。

中間体６ エタノール（９７０ｍｌ）中の１−　（１−メチル−Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）−１−エタノン（４６，１
６ｇ）とバラホルムアルデヒド５（１２，Ｏｒ）と塩酸
ジメチルアミン（２１，６５ｇ）との混合物を還流下に
２４時間攪拌加熱した。混合物を水Ｃ３，５１）で希釈
し、濾過した。炉液を０．８８アンモニア溶液で塩基性
化し、酢酸エチル（３Ｘ６６５ｍｌ）で抽出した。

−緒にした有機抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発して油と
して標題の化合物（５７，２４ｇ）を与えた。λ　　　
（ＥｔＯＨ）２４５．５ｎｍａｘ （ε１５，８２０）、λ　　３０３．５ｎｍａｘ （ε１５，６８０）、λｌｎ１２４９．５ｎｍ（ε１５
，０１５）。

中間体７ エーテル（５ｍｌ）中の臭化エチル（０，３７ｍ１）の
溶液をマグネシウム（０，１２ｇ）に加え、混合物を還
流下に３．５時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテル
（２０ｍｌ）中の２−メチル−ＩＨ−インドール（０，
６５ｇ）の溶液を滴下した。

次いで、混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、エー
テル（５ｍｌ）中の塩゛化３−クロロプロピオニル（０
，４７ｍ１）の溶液を加えた。即座に、反応混合物を水
（５ｍｌ）中の塩化アンモニウム（０，５２ｇ）の添加
によって急冷し、水相をエーテル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽
出した。、−緒にした有機抽出物を水（２Ｘ２５ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し、蒸発して固体（０，８５ｇ）を残し
た。エーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を炉別し、乾燥
して標題の化合物（０，１９ｇ）を与えた。ｍｐ１３７
〜１４０°。

中間体８ １ＭＳ中のジメチルアミンの溶液（３３％Ｗ／ｖ；８ｍ
１）を３−クロロ−１−（２−メチル−ＩＨ−インドー
ル−３−イル）−１−プロパノン（４０４ｍｇ）に加え
、混合物を３０分間放置した。

その際に、固体が沈殿した。混合物を１５分間冷蔵し、
固体を炉別し、乾燥して標題の化合物（２０７■）を与
えた。母液を蒸発して固体を残した。この固体を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）に部分的に溶解した。水（２０ｍｌ）
を加え、溶液から残存する固体を溶解した。有機相を２
Ｍ塩酸（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、−緒にした酸性抽出
物を０．８８アンモニア溶液でｐＨ１０とした。混合物
を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出し、−緒にした乾
燥有機抽出物を蒸発して固体を残した。この固体をエタ
ノールから結晶化した。結晶を一緒にして、標題の化合
物（３ｇ６ｍｇ）を与えた。

ｍｐ１７２〜１７５”。

中間体９ ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）および炭酸カリウム
（３，３１ｇ）を１０分間攪拌し、次いで、１−（２−
フェニル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−エタノ
ン（１，４１ｇ）を加え、攪拌を更に４０分間続けた。

ヨードメタン（０，７５ｍ１）を加え、混合物を２．７
５時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をエー
テル（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出
物を水（４Ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して油
を残した。この油をシクロヘキサンから結晶化してｍ、
ｔの化合物（１，２７ｇ）を与えた。ｍｐ７６〜７７＠
。

中間体１〇 一プロパノン エタノール（１５ｍｌ）中の１−（１−メチル−２−フ
ェニル−ＩＨ−インドール−３−イル）−トエタノン（
１，Ｏｇ）とパラホルムアルデヒド（１９１ｍｇ）と塩
酸ジメチルアミン（３４７鳳ｇ）との混合物を還流下に
３０時間攪拌加熱した。次いで、混合物を蒸発し、残渣
を水（１５０ｍｌ）で処理し、次いで濾過した。炉液を
０．８８アンモニア溶液でｐＨ１０とし、得らたれ懸濁
液を酢酸エチル（２Ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。−緒に
した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸
発して油（９９７■）を残した。この油をメタノールで
溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して油
（０，５０ｇ）を与えた。これをエーテル（５０ｍｌ）
に溶解し、０，５Ｍ塩酸（２×５０ｍ１）で抽出した。

−緒にした酸性抽出物を０．８８アンモニア溶液でｐＨ
１０とし、得られた沈殿を酢酸エチル（２Ｘ７０ｍｌ）
で抽出した。

−緒にした有機抽出物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し、蒸発して油（０，４４４ｇ）を残した。

この油をメタノールで溶離する分取ｔ、　　ｌ、　　ｃ
によって精製して標題の化合物（０，３０ｇ）を油とし
て与えた。この油を軽石油から結晶化した。

ｍｐ５５〜５７″。

中間体１１ ノン エタノール（６０ｍｌ）中の１−（１，２−ジメチル・
ＩＨ−インドール−３−イル）−１−エタノン（０，９
ｇ）とパラホルムアルデヒド（０，４３ｇ）と塩酸ジメ
チルアミン（１，２ｇ）との混合物を還流下に１′８時
間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣を炭
酸ナトリウム（２Ｎ；５０ｍ１）と酢酸エチル（２×５
０ｍｌ）との間で分配し、−緒にした有機抽出物を乾燥
し、真空中で蒸発して油を与えた。二や油を系Ａで溶離
するクロマトグラフィーによって処理して題の化合物を
与えた。この化合物は、放置時に、結晶（０，９ｇ）を
与えた。ｍｐ９６〜９８°。

中間体１２ 塩化ホスホリル（１，０５ｍ１）を水冷ジメチルアセト
アミド（１０ｍｌ）に滴下し、溶液を水中で５分間攪拌
した。ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の５−メトキ
シ−１−メチル−１旦−インドール（１，４ｇ）の溶液
を滴下し、得られた溶液を８５°で２時間攪拌し、次い
で、冷却し、炭酸ナトリウム（２Ｎ　；　１．００ｍ１
）と酢酸エチル（２×１００ｍ１）との間で分配した。

−緒にした有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し、真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチルで溶離
するＦＣＣによって精製して固体を与えた。この固体を
酢酸エチルとへキサンとの混合物から結晶化して標題の
化合物（０，ｆｌｚｒ）を与えた。ｍｐ１６７〜１６８
°。

中間体１３ エタノール（２０ｍｌ）中の１−　（５−メトキシ−１
−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−エタノ
ン（０，２３ｇ）とパラホルムアルデヒド（０，０７ｇ
）と塩酸ジメチルアミン（０，２ｇ）との混合物を還流
下に２４時間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発した
。残渣を炭酸ナトリウム（２Ｎ；５０ｍ１）と酢酸エチ
ル（２×５０ｍｌ）との間で分配した。−緒にした有機
抽出物を乾燥し、真空中で蒸発して油を与えた。この油
を系Ａで溶離するＦＣＣによって精製して油として標題
の化合物の遊離塩基を与えた。これをエタノール性塩化
水素で酸性化された無水エタノール（５ｍｌ）に溶解し
、塩を過剰の乾燥エーテル（１００ｍｌ）の添加によっ
て沈殿した。塩を炉別し、真空中で乾燥して標題の化合
物（０，１ｇ）を与えた。ｍｐ２１０〜２１１°。

中間体１４ 塩化ホスホリル（２，１ｍ１）を水冷ジメチルアセトア
ミド（２０ｍｌ）に滴下し、溶液を約０６で１０分間攪
拌した。ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の１．５−
ジメチル−ＩＨ−インドール（２，，５ｇ）の溶液を加
え、得られた溶液を８５°で２時間攪拌し、次いで、冷
却し、炭酸ナトリウム（２Ｎ；５００ｍ１）と酢酸エチ
ル（２×３００ｍｌ）との間で分配した。−緒にした６
機抽出物を水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空中
で蒸発して油を与えた。この油をクロロホルム：へ牛サ
ン（１：　１）で溶離するＦＣＣによって精製して固体
（１，５ｇ）としてｍｉの化合物を与えた。ｍｐＨ９〜
１２１＠。

中間体１５ ０パノン エタノール（６０ｍｌ）中の１−（１，５−ジメチル−
ＩＨ−インドール−３−イル）−１−エタノン（１，４
ｇ）とパラホルムアルデヒド（０，７ｇ）と塩酸ジメチ
ルアミン（１，８ｇ）との混合物を還流下に２４時間加
熱し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣を炭酸ナ
トリウム（２Ｎニア５ｍ１）と酢酸エチル（２×７５ｍ
ｌ）との間で分配した。−緒にしたを機抽出物を乾燥し
、真空中で蒸発して油を与えた。この油を系Ａで溶離す
るＦＣＣによって精製して、油（０，８ｇ）としてタイ
トル化合物の遊離塩基を与えた。遊離塩基の試料（０，
１ｇ）をエタノール性塩化水素で酸性化された？：Ｉ温
のエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、高温の酢酸エチル
（４０ｍｌ）で希釈した。

冷却後に、塩は、品出し、炉別し、真空中で乾燥、して
標題の化合物（０，１’ｇ）を与えた。ｍｐ２２５〜２
２８°。

中間体１６ 塩化ホスホリル（１，１ｍ１）を水冷ジメチルアセトア
ミド（１０ｍｌ）に滴下し、得られた溶液を約０６で１
０分間攪拌した。ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の
５−フルオロ−１−メチル−ＩＨ−インドール（１，３
ｇ）の溶液を加え、得られた溶液を１００°で２時間攪
拌し、次いで、冷却し、炭酸ナトリウム（２Ｎ　；　１
００ｍ１）と酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）との間で分配
した。−緒にした有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し、真空中で蒸発して固体を与えた。この固体を
ヘキサン：酢酸エチル（１：　ｉ）で溶はするＦＣＣに
よって精製して標題の化合物（０，４８ｇ）を与えた。

ｍｐ　１５８〜１６０＠。

中間体１７ パラホルムアルデヒド（０，４５ｇ）および塩酸ジメチ
ルアミン（１，２ｇ）を含有するエタノール（６０ｍｌ
）中の１−（５−フルオロ−１−メチル−ＩＨ−インド
ール−３−イル）−１−エタノン（０，９ｇ）の溶液を
還流下に１８時間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で蒸発
した。残渣を炭酸ナトリウム（２Ｎ；１００ｍ１）と酢
酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）との間で分配した。−緒に
した有機抽出物を乾燥し、真空中で蒸発して油を与えた
。この油を系Ａで嬢離するＦＣＣによって精製して油（
０，５５ｇ）として標題の化合物の遊離塩基を与えた。

試料（０，１ｇ）をエタノール性塩化水素で酸性化され
た無水エタノール（５ｍｌ）に溶解し、塩を乾燥エーテ
ル（約１５０ｍ１）の添加によって沈殿させた。塩を炉
別し、真空中で乾燥して標題の化合物（０，１ｇ）を与
えた。ｍｐ１８４〜１８５°。

中間体１８ チオシト メタノール（２８０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノ−１
−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−
プロパノン（５７，２４ｇ）の攪拌溶液をヨードメタン
（３１ｍｌ）で処理した。４時間後、析出した固体を捕
集し、メタノールで洗浄し、乾燥して標題の化合物（６
８，６８ｇ）を与えた。ｍｐ２０５〜２０７°。

例１ イミダゾール（０，４３３ｇ）を酢酸エチル（１２ｍｌ
）中の１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル
）−１−プロプ−２−エノン（０，３９３ｇ）の溶液に
加え、混合物を還流下に２．２５時間攪拌加熱した。混
合物を冷却し、室温で１８時間放置した。得られた沈殿
を炉別し、酢酸エチル（２ｍｌ）、エーテル（１０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥して標題の化合物（０，３１７ｇ）を
与えた。ｍｐ１２１〜１２３°　；λ　　　（ＥｔＯＨ
）ａｘ ２４５．５ｎｍ　（ε１４．０８０）　、λＩｎｒ２４
８ｎｍ　（ε１３．７５０）　、λ、、ｆ２５８ｎｍ（
ε９，４００）、λ　　３０４ｎｍａｘ （ε１４，０００）。

例２ 乞 例１に記載の方法と同様の方法によって、１−（ＩＨ−
インドール−３−イル）−１−プロプ−２−エノン（０
，４ｇ）をインミダゾール（０，８ｇ）と反応させて、
標題の化合物（０，３１４ｇ）を与えた。ｍｐ　１９４
〜１９７＠　、、λ　　（ＥｔＯＨ）２４２．５ｎｍ膳
ａｘ （ε１２，９００）、 λｌｎｆ２５９ｎｍ（ε９，０９０）、λＩａＸ２９９
．　５ｎｍ　　（ε１２．３９０）。

例３ イミダゾール（０，５８ｇ）を酢酸エチル（１４ｍｌ）
中の１−（２−フェニル−ＩＨ−インドール−３−イル
）−１−プロプ−２−エノン（０，４ｇ）の溶液に溶解
し、混合物を室温で３．２５時間攪拌し、次いで、還流
下に２．７５時間加熱した。混合物を冷却し、１８時間
放置し、次いで、蒸発乾固した。固体残渣をメタノール
（２５ｍｌ）とともに１０分間攪拌し、ン戸別し、エー
テルで洗浄し、乾燥して固体（０，３１２ｇ）を残した
。これをメタノールから結晶化して標題の化合物（１９
８ｍｇ）を与えた。ｍｐ２００〜２０１”　　（分解）
；λ　　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）ｎｆ ２４９．５ｎｍ　（ε１９，３６０）、λＩａＸ２５４
ｎｍ　　（８２０，２１７）、λ　　　３０７ａＸ ｎｍ（８１３，１８０）。

メタノール（２８０ｍｌ）中の３−　（ジメチルアミノ
）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）
−１−プロパン（５７，２４ｇ）の攪拌溶液をヨードメ
タン（３１ｍｌ）で処理した。４時間後、析出した固体
を捕集し、メタノールで洗浄し、乾燥して３−　（ジメ
チルアミノ）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−
３−イル）−１−プロパノンメチオシド（６８，６８ｇ
）を与えた。

ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のメチオシド（
４５，Ｏｇ＞とイミダゾール（４３，０ｇ）との混合物
を１００〜１１０°で７時間加熱した。

得られた溶液を一晩中冷却させ、次いで、水（６ｇ）で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機抽出物
を水洗し、乾燥し、濃縮した。その際に、固体が分離し
た（１５．３ｇ）。これは、酢酸エチルから再結晶して
標題の化合物を２つの収量（ｃｒｏｐ）（１４，２９ｇ
、ｍｐ１２４〜１２６°　；λ　　（ＥｔＯＨ）２４５
．５ｎｍａｘ （ε１４，４４０）　、λｔｎｆ２５０ｎｍ（ε１３．
８５５）、λ　　３０５ｎｍａＸ （ε１４．３４０）］および例１で得られた物質と同一
のもの（０，９０ｇ、ｍｐ１２１〜１２４”）を与えた
。

例５〜８は、例４に記載の方法と同様の方法で生成した
。

例５ と ３−　（ジメチルアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−
３−イル）−１−プロパノンをメチオシド（１２，７５
ｇ）に転化し、次いで、このメチオシドをイミダゾール
（１２，７５ｇ）と反応させて、ｆ１２で得られた物質
と同一の標題の化合物（４，６７ｔ）を与えた。ｍｐ１
９３〜１９７°　；λ　　（ＥｔＯＨ）２４２．５ｎｍ ａｘ （ε１１．１３０）、λｌｎ、　２５７．５ｎｍ（ε９
，１２０）、λ　　２９９ｎｍ ａＸ （ε１２．４２０）。

例６ ３−　（ジメチルアミノ）−１−（２−フェニル−ＩＨ
−インドール−３−イル）−１−プロパノンをメチオシ
ド（３６ｇ）に転化し、次いで、このメチオシドをイミ
ダゾール（３４ｇ）と反応させて固体を与え、この固体
をメタノールから結晶させて、例３で得られた物質と同
一の標題の化合惣（１５，４０ｇ）を与えた。ｍｐ２０
６〜２０８°　；λ　　（ＥｔＯＨ）２５５ｎｍａＸ （ε１９，６５０）、λ　　３０７．５ｎｍ■ａｘ （ε１２，８４０）。

例７ ３−　（ジメチルアミノ）−１−（２−メチル−ＩＨ−
インドール−３−イル）・１−プロパノンをメチオシド
（１，５０ｇ）に転化し、次いで、このメチオシドをイ
ミダゾール（２，６７ｇ）と反応させて固体を与え、こ
の固体をメタノールから結晶化させて標題の化合物（０
，６５ｇ）を与えたｏ　ｍｐ１９６〜１９７＠　；λ　
　　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）ａｘ ２４４（８１２，９２０）、λ　　２６８．５■ａｘ ｎｍ（ε１０．４６０）、λ　　３０２．　５ａｘ （ε１１，４００）。

例８ ３−　（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−２−フ
ェニル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノ
ンをメチオシド（５，５０ｇ）に転化し、次いで、この
メチオシドをイミダゾール（５，５０ｇ）と反応させて
固体庖”；え、この固体を酢酸エチルから結晶化させて
標題の化合物（２，９１ｇ）を与えた。ｍｐ１５９〜１
６２°　；λ　　（ＥｔＯＨ）２５１ｎｍ ■ａｘ （ε１９，４７０）。λ　　３０７ｎｍ■ａｘ （ε１３，８００）。

例９ ヨードメタン（０、２ｍｌ　）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ
）中の３−　（ジメチルアミノ）−１（１，２−ジメチ
ル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノン（
０，７５ｇ）の攪拌溶液に加え、溶液を室温で１０分間
攪拌した。２−メチル−ＩＨ−イミダゾール（１，２ｇ
）を加え、懸濁液を１００°で３時間攪拌した。溶液を
冷却し、炭酸ナトリウム（２Ｎ　；　１００ｍ１）と酢
酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）との間で分配した。−緒に
した有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
真空中で蒸発し、残渣を系Ａで溶離するＦＣＣによって
精製して固体として標題の化合物の遊離塩基を与えた。

これをエタノール性塩化水素で酸性化された高温無水エ
タノールに溶解し、冷却時に標題の化合物（０，４６ｇ
）を与えた。ｍｐ２３４〜２３５°。

分析実測値： Ｃ，６３，９；Ｈ，６，４；Ｎ、　　１３．０５゜Ｃ１
，Ｈ１９Ｎ３０．ＩＣ１の計算値：Ｃ，６４，２５，Ｈ
，６，３；Ｎ、１３．２％。

例１０ 例９に記載の方法と同様の方法によって、３−（ジメチ
ルアミン）−１・　（５−メトキシ−１−メチル−ＩＨ
−インドール−３−イル）−１−プロパノン（１，２ｓ
ｒ）をメチオシドに転化し、次いで、このメチオシドを
２−メチル−ＩＨ−イミダゾール（１，９ｇ）と反応さ
せて固体として標題の化合物の遊離塩基を与えた。これ
をエタノール性塩化水素で酸性化された高温のエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、高温の酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）で希釈した。冷却時に、塩は、晶出し、炉別し、真
空中で乾燥して標題の化合物（１，０ｇ）を与えた。ｍ
ｐ２１１〜２１３°。

分析実測値； Ｃ，６０，８，Ｈ，６，１、Ｎ、　　１２．５゜Ｃ１７
Ｈ１９Ｎ　３０２　、　ＨＣ１の計算値：Ｃ，６１，２
；Ｈ，６，０，Ｎ、　　１２．６％。

例１１および１２は、例１０に記載の方法と同様の方法
で適当な中間体から生成した。

例１１ ３−　（ジメチルアミノ）−１−（１，５−ジメチル−
ＩＨ−インドール−３−イル）−１−ブロパノン（０，
７ｇ）をメチオシドに転化し、次いで、このメチオシド
を２−メチル−ＩＨ−イミダゾール（１，２ｇ）と反応
させて標題の化合物の遊離塩基を与えた。塩生成は、標
題の化合物（０，５３ｇ）を与えた。ｍｐ２１８〜２２
０”。

分析実測値： Ｃ，６４，４、Ｈ，６，５、Ｎ、　　１３．　１゜Ｃ１
７Ｈ，９Ｎ３０．ＨＣｌの計算値：Ｃ，６４，２５；Ｎ
、６．３；Ｎ、１３．２％。

例１２ ３−　（ジメチルアミノ）、−１−（５−フルオロ−１
−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパ
ノン（０，４５ｇ）をメチオシドに転化し、次いで、こ
のメチオシドを２−メチル−ＩＨ−イミゾール（０，７
５ｇ）と反応させて標題の化合物の遊離塩基を与えた。

塩生成は、標題の化合物（０，３５ｇ）を与えた。ｍｐ
２３８〜２３９”　。

分析実測値： Ｃ，５９，６；Ｈ，５，３；Ｎ、　　１２．　９゜Ｃ，
、Ｈｌ、ＦＮ３０．ＨＣｌの計算値：Ｃ，５９，７，Ｈ
，５，３；Ｎ、　　１３．　１％。

例１３ ３−メチル−ＩＨ−イミダゾール（５，Ｏｒ）を含有す
る乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中の中間体１８（５，０ｇ
）の懸濁液を１００°で３時間加熱し、冷却し、炭酸ナ
トリウム（２Ｎ；２５０ｍ１）と酢酸エチル（２Ｘ１５
０ｍｌ）との間で分配した。−緒にした有機抽出物を水
（２８１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発し
て固体を与えた。この固体を系Ａで溶離するカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、固体として標題の化
合物の遊離塩基を与えた。これを高温の無水エタノール
（２５ｍｌ）に溶゛解し、エタノール性塩化水素で酸性
化した。冷却時に、標題の化合物は、結晶性固体（１，
９２ｇ）として析出した。ｍｐ２１６〜２１８＠。

分析実測値： Ｃ，６３，３，Ｈ，６，Ｏ，Ｎ、　　１３．７５゜Ｃ１
６Ｈ１７Ｎ３ｏ、ＨＣｌの計算値：Ｃ，６３，３、Ｈ，
６，Ｏ、Ｎ、’１３．８％。

例１４〜１７は、例１３と同様に中間体１８および適当
なイミダゾールから生成した。

例１４ 中間体１８（５ｇ）および２−エチル−１旦−イミダゾ
ール（５ｇ）からの塩酸３−（２−エチルロバノン（２
，６ｇ）、ｍｐ２０２〜２０４＠。

分析実測値： Ｃ，６３，７、Ｈ，６，４、Ｎ、　　１３．　１゜Ｃ１
７Ｈ１９Ｎ３０．ＨＣｌの計算値：Ｃ，６４，２；Ｈ，
６，３５；Ｎ、１３．２％。

例１５ 中間体１８　（０，７ｇ）および２−　（１，１−ジメ
チルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（０，７ｇ）−プロ
パノン（０，１ｇ）。ｍｐ１６０〜１６３＠。

分析実測値： Ｃ，６１，９；Ｈ，６，５，Ｎ、　　１１．　ＯｏＣＨ
Ｎ　　Ｏ，ＨＣｌ、１．２５Ｈ２０の計算値： Ｃ，６１，９，Ｈ，６，２，Ｎ、　１１．４％。

例１６ 中量体１８　（１，５ｇ）および２−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール（１，５ｇ）から（０，５５
ｇ）　。ｍｐ１８１〜１８３＠。

分析実測値： Ｃ，６４，１；Ｈ，６，９、Ｎ、１２．３５゜Ｃ，８Ｈ
２１Ｎ３０．ＨＣ１，−０，２５Ｈ２ｏの計算値： Ｃ，６４，３；Ｈ，６，７；Ｎ、　１２．５％。

例１７ 中間体１８　（２，０ｇ）および２−（フェニルメチル
）−１旦−イミダゾール（２，０ｇ）からの（０，７ｇ
）。ｆｆ１１７８〜１７９＠。

分析実測値： Ｃ，６５，８；Ｈ，６，０；Ｎ、　　１０．０゜Ｃ２２
Ｈ２１Ｎ３０．ＨＣｌ、１．２Ｈ２ｏの計算値：Ｃ，６
５，８，Ｈ，６，１、Ｎ、　　１０．　５％。

例１８ 乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の中間体１８（４，６５ｇ
）と塩酸４，５−ジメチルイミダゾール（１，２ｇ）と
の攪拌懸濁液を１００’で２時間加熱した。炭酸カリウ
ム（０，８９ｇ）を加え、攪拌混合物を更に１８時間加
熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチル（１
５０ｍｌ）と炭酸ナトリウム（２Ｎ；５０ｍ１）との間
で分配した。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し、減圧下で蒸発してゴムを与えた。このゴムを系Ｂで
溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。

これをエタノール性塩化水素で塩酸塩に転化して、プリ
ズム状品（０，６１ｇ）として標題の化合物を与えた。

このプリズム成品をプロパン−２−オールから結晶化し
た。ｍｐ２２０〜２２２＠。

分析実測値： Ｃ，６３，２；Ｈ，６，９，Ｎ、　　１２．９゜Ｃ１７
Ｈ，９Ｎ３０．ＨＣｌ、０．３Ｈ２０の計算値：Ｃ，６
３，１；Ｈ，６，４、Ｎ、　　１３．０％。

例１９ 乾燥ＤＭＦ　（４０ｍｌ）中の中間体１８（１，０ｇ）
と４−メチルイミダゾール（１，１６ｇ）との溶液を９
５＠で４．５時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発乾固し
、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶解し、水（４Ｘ５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発してゴム（０
，８ｇ）を与えた。このゴムを系Ａで溶離するカラムク
ロマトグラフィーによって精製して固体（０，６１ｇ）
を与えた。

これは、ＮＭＲによって４−メチル異性体と５−メチル
異性体との混合物であることが示された。

所要の４−メチル異性体をり、　　ｐ、　　１．　　ｃ
、　　（ギルソン・オートブレツブ、ヘキサン：エタノ
ール＝０．８８０アンモニア（８００：　３００　：　
１）で溶離する２５ｃｍＸ２１．２ｕ＋のカラムの上の
ゾルパックス・シル（Ｚｏｒｂａｘ−８１１）保持体〕
によって油（０，１５９ｇ）と、して単離した。これを
酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、過剰のエーテル性塩
化水素で処理した。固体を炉別し、無水エーテル（３０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥して標題の化合物（０，１４８ｇ
）を与えた。ｍｐ１９３〜１９５’。

分析実測値： Ｃ，６２，Ｏ；Ｈ，５，７，Ｎ、　　１３．４゜Ｃ，Ｂ
Ｈ１７Ｎ３０．ＨＣｌ、０．３Ｈ，０の計算値：Ｃ，６
２，０，Ｈ，６，０；Ｎ、　　１３．６％。

例２０ 例１３に記載の方法と同様の方法によって、中間体１８
（５ｇ）を２−フェニルイミダゾール（５ｇ）と反応さ
せ、得られた標題の化合物の遊離塩基を酢酸エチルで溶
離するＦＣＣによって精製した。例１０に準拠の環生成
は、標題の化合物（１，８２ｇ）を与えた。ｍｐ１９５
〜１９７＠。

分析実測値： Ｃ，６８，６５；Ｈ，５，７；Ｎ、　　１１．　２゜Ｃ
２１Ｈ１９Ｎ３０．　ＨＣｌの計算値：Ｃ，６ｇ、９．
Ｈ，５，’　５；Ｎ、１１．５％。

例２１ ノン 無水ＤＭＦ　（１５ｍ１）中の中間体１８（２，０１ｇ
）の懸濁液を４−（１，１−ジメチルエチル）−イミダ
ゾール（０，６７ｇ）で処理し、９５〜１００で４．２
５時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去は、残渣を与え
た。この残渣を水（５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（
６Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。−緒にした乾燥有機抽出物
の蒸発は、ゴム（１，０８ｇ）を生じた。系Ｂで溶離す
るカラムクロマトグラフィーは、半固体（０，６６ｇ）
を与えた。この半固体を無水エーテル（２５ｍｌ）／軽
石油（５ｍｌ　）でこねて固体（０，３９２ｇ）として
標題の化合物の遊離塩基を与えた。遊離塩基の試料（０
，３ｇ）を無水エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、過剰の
エーテル性塩化水素で処理した。

エタノール（５ｍｌ）を加え、得られた溶液を減圧下で
蒸発乾固してフオームを与えた。無水エーテルでのフオ
ームの摩砕は、標題の化合物（０，２９３，ｇ）を与え
た。ｍｐ１７５〜１８０”。

水分析実測値：０，９９％。理論値：０．９７％（０，
１９Ｈ２０の場合）。

分析実測値： Ｃ，６５，３；Ｈ，７，２；Ｎ、　　１１．　９゜ＣＨ
Ｎ　　Ｏ，ＨＣｌ、０．１８８Ｈ２０の計算値： Ｃ，６５，３；Ｈ，７，０，Ｎ、　　１２．０％。

例２２ 例１３に記載の方法と同様の方法によって、中間体１８
　（０，’＞ｇ）をトリエチルアミン（５ｍｌ）を含有
する乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の塩酸１旦−イミダゾー
ル−２−メタノール（０，５ｇ）と反応させた。得られ
た標２１め化合物の遊離塩基をジクロロメタン：エタノ
ール：０．８８アンモニア（５０：８：１）で溶離する
ＦＣＣによって精製した。例１０に準拠の塩生成は、標
題の化合物（０，１４ｇ）を与えた。ｍｐ１８１〜１８
２＠。

分析実測値： Ｃ，６０，３，Ｈ，５，６５；Ｎ、　　１２．９゜Ｃ，
６Ｈ，、Ｎ３０２．ＨＣｌＯの計算値：Ｃ，６０，１、
Ｈ，５，７、Ｎ、　　１３．０％。

例２３ ジメチルスルホキシド（５ｍｌ　）中の３−（ＩＨ−イ
ミダゾールー１−イル）−１−（２−メチル−ＩＨ−イ
ンドール−３−イル）−１−プロパノン（１４８ａ＋ｇ
）と炭酸カリウム（０，７ｇ）との混合物を１時間攪拌
し、ヨードメタン（０，１０ｇ）で処理した。混合物を
更に４時間攪拌し、次いで、水で希釈し、エーテル（合
計２００ｍ１）で抽出した。−緒にした有機抽出物を水
洗し、乾燥し、蒸発して標題の化合物を与えた。この化
合物を酢酸エチルから結晶化して固体（８０ｍｇ）を与
えた。ｍｐ１５１〜１５２°　；λ　　　（Ｅ　ｔ　Ｏ
Ｈ）ａＸ ２４６．５ｎｍ　（ε１２，９４０）、λｗａｘ２６８
．５ｎｍ　（Ｃ８，７４０）、λ勝ａｘ ３０６．５ｎｍ　（８１２，２１５）。

例２４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；１０ｍ１）
を乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン
（１，６ｍ１）の攪拌溶液に０＠で窒素下に滴下した。

０＠で４０分後、反応混合物を−７０”に冷却し、乾燥
ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中の３−（２−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−
インドール−３−イル）−１−プロパノン（２，７ｇ）
の溶液で４５分かけて１滴ずつ処理した。更に３０分後
、ヘキサメチルホスホルアミド（１，５ｍ１）中のヨー
ドメタン（０、７ｍｌ　）の溶液を加え、懸濁液を２．
５時間かけて室温に加温させた。懸濁液を炭酸ナトリウ
ム（２Ｎ　；　１５０ｍ１）と酢酸エチル（２Ｘ１００
ａ＋１）との間で分配した。−緒にした有機抽出物を乾
燥し、真空中で蒸発して油を与えた。この油を系Ｂで溶
離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、油
（２，０５ｇ）として標題の化合物の遊離塩基を与えた
。遊離塩基の試料（０，５ｇ）をエタノール性塩化水素
で酸性化された無水エタノール（５ｍｌ　）に溶解し、
塩を過剰の乾燥エーテル（約２００ｍ１）で希釈するこ
とによって沈殿させた。塩を炉別し、真空中で乾燥して
標題の化合物（０，２５ｇ）を与えた。

ｍｐ２０５〜２０７＠。

分析実測値二 Ｃ，６３，９，Ｈ，６，３；Ｎ、１２．９゜Ｃ，、Ｈ１
９Ｎ３０．ＨＣｌの計算値；Ｃ，６４，２５，Ｈ，６，
３，Ｎ、　　１３．２％。

例２５ ヱ 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−３−（２−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メ
チル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノン
（０，５ｇ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化カ
リウムの冷却（−７０＠）懸濁液に窒素下で滴下し、得
られた懸濁液を約−７０″で１０分間攪拌した。ヘキサ
メチルホスホルアミド（１，０ｍ１）中のヨードメタン
（０，１２ｍ１）の溶液を加え、懸濁液を２０分かけて
室温に加温させた。懸濁液を炭酸ナトリウム（２Ｎ；５
０ｍ１）と酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）との間で分配し
、−緒にした有機抽出物を乾燥し、真空中で蒸発して油
を与えた。この油をジクロ口メタン：エタノールニＯ，
ＳＳアンモニア（４００：　３０　：　３）で溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製゛して標題の化
合物の遊離塩基を与えた。これをエタノール性塩化水素
（２ｍｌ）に溶解し、溶媒を真空中で除去した。乾燥エ
ーテルでの摩砕は、標題の化合物（０，０６ｇ）を与え
た。ｍｐ２０６〜２０８”　　（分解）。

分析実測値： Ｃ，６０，３；Ｈ，７，０；Ｎ、　　１１．８゜ＣＨＮ
　　Ｏ，ＨＣｌ、　　１．５Ｈ２０ノ計算１Ｃ，６０，
２，Ｈ，７，０，Ｎ、　　１１．７％。

下記例は、本発明に係る医薬処方物を例示する。

「有効成分」なる用語は、ここでは式（１）の化合物を
表するように使用される。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮、湿式造粒などの常法によって調製で
きる。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィルム
被覆できる。或いは、錠剤は、糖衣できる。

直接圧縮 錠　　剤　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ／錠剤
有効成分　　　　　　　　　　　　　　１０．００リン
酸水素カルシウムＢ　Ｐ”　　　　　　７７．７５クロ
スカルメロースナトリウムＮＦ　　　　１．８ステアリ
ン酸マグネシウムＢ　Ｐ　　　　　　０．４５圧縮重ｆ
ｆｉ　　　　　　　　　　　　　　　９０．０＊　直接
圧縮に好適な等級 有効成分を６０メツシユ篩に通過させ、リン酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリ
ン酸マグネシウムとブレンドする。

５．５關の平らなはすぶちパンチ付きのマネスティー（
Ｍａｎｅｓｔｙ　）　Ｆ　３錠剤製造機を使用して、得
られた混合物を圧縮して錠剤とする。

他の濃度の錠剤は、有効成分対賦形剤の比率または圧縮
重量を変え、かつ適したパンチを使用することによって
調製できる。

静脈内投与用注射剤 ｍｇ／ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　１．０塩化ナトリウム
ＢＰ　　　　　　　適　量注射剤用水ＢＰ　　　　　　
　１．０ｍｌとする量塩化ナトリウムは、溶液の張度を
調節するために添加でき、そしてｐＨは、酸またはアル
カリを使用して最適安定性のｐＨに調節でき、かつ／ま
たは有効成分の溶解を容易にすることができる。

或いは、好適な緩衝塩が、使用できる。

溶液を調製し、透明にし、ガラスの融解によって密封さ
れる適当な大きさのアンプルに充填する。

注射剤は、許容可能なサイクルの１つを使用してオート
クレーブ中で加熱することによって滅菌する。或いは、
溶液は、濾過することによって滅菌し、無菌条件下で滅
菌アンプルに充填することができる。溶液は、窒素また
は他の好適なガスの不活性雰囲気下で詰めることができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物およびそれらの生理学
   上許容可能な塩および溶媒和物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿１＿
   ０アルキニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿〜＿７シクロアルキルＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェ
   ニル、またはフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル、−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾０、−ＣＯＮＲ＾１＾
   ０Ｒ＾１＾１または−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾０（式中、Ｒ＾
   １＾０およびＲ＾１＾１は同じでも異なっていてもよく
   、各々水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿３
   ＿〜＿７シクロアルキル基、またはフェニルまたはフェ
   ニルＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、そしてフェニル
   基は場合によって１個又はそれ以上のＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシまたはヒドロキシ基
   またはハロゲン原子によって置換され、但しＲ＾１＾０
   はＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾０または−ＳＯ＿２Ｒ
   ＾１＾０を表す時には水素原子を表さない）から選ばれ
   る基を表し； Ｒ＾２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル
   、フェニルまたはフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基を
   表し； Ｒ＾３およびＲ＾４は同じでも異なっていてもよく、各
   々水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表し；Ｒ
   ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７によって表される基の１個は
   水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６ヒドロキシアルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル
   、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、フェニルまたはフェニル
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基であり、他の２個の基の各々
   は同じでも異なっていてもよく、水素原子またはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル基を表し；そして Ｑは水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルコ
   キシまたはＣ＿１＿〜＿６アルキル基または基−ＮＲ＾
   ８Ｒ＾９または−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９（式中、Ｒ＾８お
   よびＲ＾９は同じでも異なっていてもよく、各々水素原
   子またはＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿３＿〜＿４
   アルケニル基を表すか、それらが結合される窒素原子と
   一緒に飽和５〜７員環を形成する）を表す〕。 ２、Ｒ＾１が、水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル
   基を表す特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が、水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル
   基またはフェニル基を表す特許請求の範囲第１項または
   第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾３およびＲ＾４が、各々水素原子およびメチル
   基から選ばれる特許請求の範囲第１項ないし第３項のい
   ずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾５が、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、
   Ｃ＿１＿〜＿３ヒドロキシアルキル基またはフェニルＣ
   ＿１＿〜＿３アルキル基を表す特許請求の範囲第１項な
   いし第４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾６およびＲ＾７が、各々水素原子およびＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル基から選ばれる特許請求の範囲第１項
   ないし第５項のいずれかに記載の化合物。 ７、基Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７の１個がＣ＿１＿〜
   ＿３アルキル基を表し、他の２個の基の各々が水素原子
   を表す特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに
   記載の化合物。 ８、Ｑが、水素またはハロゲン原子を表す特許請求の範
   囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の化合物。 ９、３−（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−
   イル）−１−（１−メチル−１￥Ｈ￥−インドール−３
   −イル）−１−プロパノン； ３−（４−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イル
   ）−１−（１−メチル−１￥Ｈ￥−インドール−３−イ
   ル）−１−プロパノン； ２、２−ジメチル−３−（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミ
   ダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−１￥Ｈ￥−
   インドール−３−イル）−１−プロパノン；およびそれ
   らの生理学上許容可能な塩および溶媒和物。 １０、Ｒ＾１が水素原子、またはＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿１＿０ア
   ルキニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿７シクロアルキルＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェニル
   またはフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表し、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６およびＲ＾７によって表される基の１個が水
   素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
   ヒドロキシアルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、
   Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、フェニルまたはフェニルＣ
   ＿１＿〜＿３アルキル基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＱが特許請求の範囲第１項に定義の通りである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、（Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙは反応性置換基を表す） の化合物、またはその保護誘導体を式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） のイミダゾールまたはその塩と反応させた後、必要なら
   ば、存在するいかなる保護基も除去し、または （Ｂ）通常の技術を使用して、式（ I ）の化合物また
   はその塩または保護誘導体を式（ I ）の別の化合物に
   転化し；または （Ｃ）保護基（１個又はそれ以上）を式（ I ）の化合
   物の保護形態から除去し； そして式（ I ）の化合物が鏡像異性体の混合物として
   得られる時には、場合によって混合物を分割して所望の
   鏡像異性体を得； および／または式（ I ）の化合物が遊離塩基の形態で
   ある時には、場合によって遊離塩基を塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第９項の
   いずれかに記載の一般式（ I ）の化合物またはその生
   理学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。 １２、少なくとも１種の生理学上許容可能な担体または
   賦形剤と一緒に特許請求の範囲第１項に記載の一般式（
   I ）の少なくとも１種の化合物またはそれらの生理学
   上許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする
   医薬組成物。