JP2002504534A - α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）（式中、Ｒはカルボン酸またはその誘導体であり、Ｌ¹はリンカー原子または基であり、Ａｒは任意に置換された芳香族基である）のフェニルアラニン誘導体並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを記載している。本発明の化合物は、α４インテグリンがそれらのリガンドに結合するのを阻害することができ、免疫疾患または炎症性疾患の予防および治療の際に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、一連のフェニルアラニン誘導体と、それらを含有する組成物と、そ
れらを製造するための方法と、医学におけるそれらの用途とに関する。

【０００２】 炎症作用性白血球同士および炎症性白血球と他の体内細胞との物理的相互作用
が、免疫応答および炎症性応答を調節する際に重要な役割を果たしていることが
ここ数年になってますます明らかになってきた［スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ，Ｔ．Ａ．）Ｎａｔｕｒｅ，３４６，４２５，（１９９０）；スプリンガー（
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．）Ｃｅｌｌ ７６，３０１，（１９９４）］。これ
らの相互作用の多くは、細胞接着分子と総称される特殊な細胞表面分子によって
仲介される。

【０００３】 接着分子は、それらの構造に基づいて異なる群にさらに分類されている。免疫
応答および炎症性応答を調節する際に特に重要な役割を果たすと考えられている
接着分子の一ファミリーはインテグリンファミリーである。このファミリーの細
胞表面糖タンパク質は非共有結合的に結合された典型的なヘテロダイマー構造を
有する。少なくとも１４種の異なるインテグリンα鎖および８種の異なるインテ
グリンβ鎖が同定されている［ソンネンベルグ（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．）
細菌学および免疫学の最新トピックス（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），１８４，７，（
１９９３）］。ファミリーのメンバーはヘテロダイマー組成により一般に命名さ
れるが、この分野では慣用名が広範に使用されている。従って、α４β１と名付
けられるインテグリンは、インテグリンα４鎖がインテグリンβ１鎖と結合した
ものであるが、広範には最晩期抗原（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ）４
またはＶＬＡ４とも言われる。インテグリンα鎖とβ鎖の可能な組み合わせの全
てが天然に観察されているわけではなく、認識されている組み合わせに基づいて
数多くの小群にさらに分類されている［ソンネンベルグ（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ
，Ａ．）同上］。

【０００４】 ヒトの白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンのフ
ァミリーの１つが発現されない白血球接着異常症（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈ
ｅｓｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＬＡＤ））と呼ばれる遺伝的欠乏性疾患に
よってさらに強調されている［マーリン（Ｍａｒｌｉｎ，Ｓ．Ｄ．）ら Ｊ．Ｅ
ｘｐ． Ｍｅｄ．１６４，８５５（１９８６）］。この疾患を有する患者は炎症
部位に白血球を動員する能力が低く、極端な症例では致死的である場合もある再
発性感染症に罹患する。

【０００５】 免疫応答および炎症性応答を有利に調節するような方法で接着分子機能を調節
する可能性は、種々の機能のこれらの分子を遮断する特異的なモノクローナル抗
体を使用して動物モデルにおいて広範に検討されている［例えば、イセクツ（Ｉ
ｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３９４，（１９９２）；リ
（Ｌｉ，Ｚ．）らＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３，Ｌ７２３，（１９９２）
；ビンス（Ｂｉｎｎｓ，Ｒ．Ｍ．）らＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，４０９４，
（１９９６）］。接着分子の機能を遮断する数多くのモノクローナル抗体は、現
在、ヒトの疾患に対する治療の可能性について検討されている。

【０００６】 関心のある１つの具体的なインテグリン小群は２つの異なるβ鎖β１およびβ
７と対形成することができるα４鎖を含む［ソンネンベルグ（Ｓｏｎｎｅｎｂｅ
ｒｇ，Ａ．）同上］。α４β１対形成は多数の循環液中の白血球（例えば、リン
パ球、単球および好酸球）上で生じるが、循環液中の好中球上には存在しないか
または低濃度でしか存在しない。α４β１は、炎症部位の内皮細胞上でアップレ
ギュレーションされることが多い接着分子（ＶＣＡＭ−１としても知られている
血管細胞接着分子−１）に結合する［オスボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｌ．）Ｃｅ
ｌｌ，６２，３，（１９９０）］。この分子はまた基質分子フィブロネクチンの
少なくとも３つの部位に結合することが報告されている［ハンフリーズ（Ｈｕｍ
ｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．）ら、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓ
ｉｕｍ，１８９，１７７，（１９９５）］。動物モデルにおいてモノクローナル
抗体を用いて得られたデータに基づいて、α４β１と他の細胞上のリガンドおよ
び細胞外基質との相互作用が白血球の遊走および活性化に重要な役割を果たすと
考えられている［イェドノック（Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｔ．Ａ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ
，３５６，６３，（１９９２）；ポドルスキー（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．）
らＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２，３７３，（１９９３）；アブラハム（Ａ
ｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．）らＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６，（１
９９４）］。

【０００７】 α４とβ７の対形成によって作製されるインテグリンはＬＰＡＭ−１と命名さ
れ［ホルツマン（Ｈｏｌｚｍａｎｎ，Ｂ）およびワイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ
，Ｉ．）ＥＭＢＯ Ｊ．８，１７３５，（１９８９）］、α４β１と同様に、Ｖ
ＣＡＭ−１およびフィブロネクチンと結合する。また、α４β７は、ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１と命名された粘膜組織への白血球の帰巣（homing）に関与すると考えられ
ている［ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．）らＣｅｌｌ，７４，１８５，（１９９
３）］。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１との相互作用はまた粘膜組織以外の炎症部
位においても重要である場合がある［ヤン（Ｙａｎｇ，Ｘ−Ｄ．）らＰＮＡＳ， ９１ ，１２６０４（１９９４）］。

【０００８】 α４β１およびα４β７がそれらのリガンドに結合する場合にそれらによって
認識されるペプチド配列の領域は同定されている。α４β１はフィブロネクチン
のＬＤＶ、ＩＤＡまたはＲＥＤＶペプチド配列およびＶＣＡＭ−１のＱＩＤＳＰ
配列を認識すると思われるが［ハンフリーズ（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．）
ら、同上］、α４β７はＭＡｄＣＡＭ−１のＬＤＴ配列を認識する［ブリスキン
（Ｂｒｉｓｋｉｎ，Ｍ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６，７１９，（１
９９６）］。これらの短いペプチド鎖を修飾することにより設計されたこれらの
相互作用の阻害剤に関していくつかの報告がある［カルダレリ（Ｃａｒｄａｒｅ
ｌｌｉ，Ｐ．Ｍ．）らＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１８６６８，（１９９
４）；シュロフ（Ｓｈｒｏｆｆ，Ｈ．Ｎ．）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，２４９５，（１９９６）；ヴァンデルスライス（Ｖａｎ
ｄｅｒｓｌｉｃｅ，Ｐ．）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８，１７１０，（１９９７
）］。フィブロネクチンのα４β１結合部位から誘導された短いペプチド配列が
トリニトロクロロベンゼンで感作したマウスの接触過敏反応を阻害することがで
きることも報告されている［フェルグソン（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｔ．Ａ．）ら，
ＰＮＡＳ８８，８０７２，（１９９１）］。

【０００９】 インテグリンのα４小群は主に白血球上で発現されるので、それらの阻害は数
多くの免疫疾患状態または炎症性疾患状態に有用であると期待することができる
。しかし、遍在的な分布とインテグリンファミリーの他のメンバーによって実施
される多様な機能のために、α４小群の選択的な阻害剤を同定できることが非常
に重要である。

【００１０】 本発明者らは、α４インテグリンの強力且つ選択的な阻害剤である化合物群を
見つけた。この群のメンバーは、一般に他の小群のαインテグリンには全く阻害
作用を及ぼさないまたはごくわずかな阻害作用しか及ぼさない濃度においてα４
β１および／またはα４β７などのα４インテグリンを阻害することができる。
従って、本発明の化合物は、例えば、本明細書の以降に記載する免疫疾患または
炎症性疾患の予防および治療等の医学において有用である。

【００１１】 従って、本発明の一態様によると、本発明者らは、細胞接着を調節する際に使
用するための式（１）

【化４】 （式中、 Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり、 Ｒ¹は、水素原子またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基また は任意に置換された脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテロ脂環
式基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、 Ａｌｋ¹は、任意に置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、 Ｌ¹は、リンカー原子または基であり、 ｒおよびｓは、同じであっても、異なってもよく、各々ゼロまたは整数１である
が、ただし、ｒがゼロである場合には、Ｒ¹は任意に置換された脂環式基、ポリ 脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族
基であり、 Ｒ^aおよびＲ^bは、同じであっても、異なってもよく、各々原子または基−Ｌ²（ ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q（式中、Ｌ²およびＬ³は各々共有結合またはリンカー原子 または基であり、ｐはゼロまたは整数１であり、ｑは整数１、２または３であり
、Ｒ^cは水素またはハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ＯＲ^d［式
中、Ｒ^dは水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であ る］、−ＳＲ^d、−ＮＲ^dＲ^e［式中、Ｒ^eはＲ^dについて規定されているとおりで あって、同じであっても、異なってもよい］、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^d、 −ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ^d、−ＯＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^dＲ^e、−ＯＣＯＮＲ^dＲ^e、 −ＣＳＮＲ^dＲ^e、−ＣＯＲ^d、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＲ^e、Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＲ^e、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^d）（Ｒ^e）、−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂Ｒ^e、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＮＲ^eＲ^f（式中、Ｒ ^f は水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）、 −Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＮＲ^eＲ^fまたは−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^fから選択される基で ある）であり、 Ａｌｋ²は直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり、 ｍはゼロまたは整数１であり、 Ｒ²は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ³は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、 Ａｒは任意に置換された芳香族基である） の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを提供する。

【００１２】 式（１）の化合物はα４インテグリンの強力かつ選択的な阻害剤である。本発
明の化合物がこのように作用する能力は、本明細書の以降の実施例に記載されて
いるような試験を使用することによって簡単に判定することができる。特に、本
発明の化合物は、有利なことに、選択的なα４β１阻害剤である。

【００１３】 従って、式（１）の化合物は、細胞接着を調節する際に有用であり、特に、白
血球の血管外遊出が何らかの役割を果たす炎症に関係する疾患または障害を予防
および治療する際に有用である。本発明は、このような用途およびこのような疾
患または障害を治療するための薬剤を製造するための式（１）の化合物の使用に
及ぶ。この種の疾患または障害には、リウマチ性関節炎血管炎または多発性皮膚
筋炎（polydermatomyositis）などの炎症性関節炎、多発性硬化症、同種移植片 拒絶反応、糖尿病、乾癬または皮膚炎などの炎症性皮膚疾患、喘息および炎症性
腸疾患が含まれる。

【００１４】 疾患を予防または治療するために、式（１）の化合物を製薬的組成物として投
与することができ、本発明のさらに別の態様によると、本発明者らは、細胞接着
を調節する際、特に本明細書に記載されているような炎症に関係する疾患または
障害を予防および治療する際に使用するための、式（１）の化合物と１種以上の
製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む製薬的組成物を提供する
。

【００１５】 本発明により使用するための製薬的組成物は経口投与、口腔内投与、非経口投
与、鼻腔内投与、局所投与もしくは直腸内投与に好適な形態または吸入もしくは
通気によって投与するのに好適な形態をとることができ、本発明はこのような製
剤を製造する際に式（１）の化合物を使用することに及ぶ。

【００１６】 経口投与のためには、本発明の製薬的組成物は、例えば、結合剤（例えば、予
めゼラチン化しておいたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶
セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたは
グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）
などの製薬的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって製造される、錠剤
、トローチまたはカプセル等の形態をとることができる。本発明の錠剤は当業者
に周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液体製剤は
、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液等の形態をとってもよく、または使用時
に水または他の好適な基剤で溶解する乾燥品として提供されてもよい。このよう
な液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性基剤および保存剤などの製薬的に許容
される添加剤を用いて従来の手段によって製造することができる。本発明の製剤
は緩衝塩、香料、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。

【００１７】 経口投与のための製剤は活性化合物の放出を制御するように好適に製剤化して
もよい。

【００１８】 口腔内投与のためには、本発明の製剤は従来の方法で製剤化した錠剤またはト
ローチの形態をとってもよい。

【００１９】 式（１）の化合物は、例えば１回大量注射または注入によるもの等の注射によ
る非経口的な投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、ガラスアンプル
等の単位投与形態またはガラスバイアル等の多数回投与容器の形態で提供するこ
とができる。注射用組成物は油性または水性基剤中で懸濁液、溶液またはエマル
ジョンの等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤および／または
分散剤などの製剤化のための剤を含有してもよい。または、活性成分は、例えば
発熱性物質を含まない滅菌水等の好適な基剤で使用時に溶解するための粉末形態
であってもよい。

【００２０】 上記の製剤以外に、式（１）の化合物は持続製剤としても製剤化することがで
きる。このような長時間作用型製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与する
ことができる。

【００２１】 鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明により使用するための化
合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適な気体または気体の混合
物等の好適な噴射剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器用のエアゾルスプレー
製品の形態で便利に送達される。

【００２２】 本発明の組成物は、望ましい場合には、活性成分を含有する１つ以上の単位投
与形態を含有することができるパックまたは分注装置の形態で提供することがで
きる。パックまたは分注装置には投与説明書が添付されてもよい。

【００２３】 特定の状態を予防または治療するために必要な式（１）の化合物の量は選択し
た化合物および治療する患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、有効１
日用量は経口または口腔内投与では約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例
えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、非経口投与では約１０ｎｇ
／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与または吸入もしくは通気による投与で
は約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範
囲とすることができる。

【００２４】 式（１）の特定の化合物は本発明のさらなる特徴を形成するので、従って、さ
らなる態様において、本発明者らは、式（１ａ）：

【化５】 （式中、 Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり、 Ｒ¹は、任意に置換された脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテ ロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 Ａｌｋ¹は、任意に置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、 Ｌ¹は、リンカー原子または基であり、 ｒおよびｓは、同じであっても、異なってもよく、各々ゼロまたは整数１であり
、 Ｒ^aおよびＲ^bは、同じであっても、異なってもよく、各々原子または基−Ｌ²（ ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q（式中、Ｌ²およびＬ³は各々共有結合またはリンカー原子 または基であり、ｐはゼロまたは整数１であり、ｑは整数１、２または３であり
、Ｒ^cは水素またはハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ＯＲ^d［式
中、Ｒ^dは水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であ る］、−ＳＲ^d、−ＮＲ^dＲ^e［式中、Ｒ^eはＲ^dについて規定されているとおりで あって、同じであっても、異なってもよい］、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^d、 −ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ^d、−ＯＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^dＲ^e、−ＯＣＯＮＲ^dＲ^e、 −ＣＳＮＲ^dＲ^e、−ＣＯＲ^d、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＲ^e、Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＲ^e、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^d）（Ｒ^e）、−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂Ｒ^e、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＮＲ^eＲ^f（式中、Ｒ ^f は水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）、 −Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＮＲ^eＲ^fまたは−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^fから選択される基で ある）であり、 Ａｌｋ²は直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり、 ｍはゼロまたは整数１であり、 Ｒ²は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ³は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、 Ａｒは任意に置換された芳香族基である） の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを提供する。

【００２５】 式（１）および（１ａ）の化合物は１つ以上のキラル中心を有することができ
ると認識される。１つ以上のキラル中心が存在する場合には、鏡像体またはジア
ステレオマーが存在することができ、本発明はこのような鏡像体、ジアステレオ
マーおよびラセミ体を含むそれらの混合物全てに及ぶことが理解されるべきであ
る。式（１）および（１ａ）並びに以降の式は、特に記述しない限り、または示
さない限り、個々の異性体およびそれらの混合物全てを表すことが意図されてい
る。

【００２６】 式（１）および（１ａ）の化合物において、カルボン酸基の誘導体Rにはカル ボン酸エステルおよびアミドが含まれる。具体的なエステルおよびアミドには、
本明細書に記載される通り、−ＣＯ₂Ａｌｋ⁴基および−ＣＯＮ（Ｒ⁴）₂基が含ま
れる。

【００２７】 式（１）および（１ａ）の化合物において、Ｌ¹がリンカー原子または基とし て存在する場合には、それは２価のいかなる連結原子または基であってもよい。
具体的な例には、−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）₂−基、−Ｎ（Ｒ⁴）−基
［式中、Ｒ⁴は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である］、−Ｃ ＯＮ（Ｒ⁴）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−基、−ＣＳＮ（Ｒ⁴）−基、−Ｎ（ Ｒ⁴）ＣＯ−基、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳ−基、−Ｓ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ⁴）−基、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴）−基、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）−基、−Ｎ
（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂−基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ⁴）−基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＮ（ Ｒ⁴）−基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯＮ（Ｒ⁴）−または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁴）−基
が含まれる。リンカー基が２つのＲ⁴置換基を含有する場合には、これらは同じ であっても、異なってもよい。

【００２８】 式（１）および（１ａ）の化合物中のＡｌｋ²は、例えば、直鎖または分岐鎖 Ｃ_1-3アルキレン鎖であってもよい。具体的な例には−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−および−（ＣＨ₂）₂−が含まれる。

【００２９】 式（１）の化合物中のＲ³および／またはＲ⁴が直鎖または分岐鎖アルキル基で
ある場合には、それはメチル基またはエチル基などのＣ_1-3アルキル基等の直鎖 または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル基であってもよい。

【００３０】 式（１）の化合物中のＡｌｋ¹が任意に置換された脂肪族鎖である場合には、 それは任意に置換されたＣ_1-10脂肪族鎖とすることができる。具体的な例には任
意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ _2-6 アルキニレン鎖が含まれる。

【００３１】 Ａｌｋ¹によって示されるヘテロ脂肪族鎖には、本明細書に記載する脂肪族鎖 が含まれるが、各鎖は１、２、３または４つのヘテロ原子またはヘテロ原子を含
有する基をさらに含有する。具体的なヘテロ原子または基には原子または基Ｌ⁴ （式中Ｌ⁴は、Ｌ¹がリンカー原子または基である場合にＬ¹について上記に規定 されるとおりである）が含まれる。各Ｌ⁴原子または基は脂肪族鎖に割り込んで もよく、または原子または基Ｒ¹に鎖を連結するために末端の炭素原子に位置づ けされてもよい。

【００３２】 Ａｌｋ¹によって示される脂肪族鎖の具体的な例には任意に置換された−ＣＨ₂ −鎖、−ＣＨ₂ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ（ＣＨ₃）−鎖、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−鎖、−（Ｃ Ｈ₂）₂ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−鎖、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ
（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−鎖、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ
Ｈ₂−鎖、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₂−鎖、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₂−鎖、−ＣＨＣＨ−鎖、 −ＣＨＣＨＣＨ₂−鎖、−ＣＨ₂ＣＨＣＨ−鎖、−ＣＨＣＨＣＨ₂ＣＨ₂−鎖、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨＣＨＣＨ₂−鎖、−（ＣＨ₂）₂ＣＨＣＨ−鎖、−ＣＣ−鎖、−ＣＣＣＨ₂ −鎖、−ＣＨ₂ＣＣ−鎖、−ＣＣＣＨ₂ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ₂ＣＣＣＨ₂−鎖、また は−（ＣＨ₂）₂ＣＣ−鎖が含まれる。適切な場合は、前記鎖の各々が１つまたは
２つの原子および／または基Ｌ⁴によって任意に割り込まれて、任意に置換され たヘテロ脂肪族鎖を形成してもよい。具体的な例には、任意に置換された−Ｌ⁴ ＣＨ₂−鎖、−ＣＨ₂Ｌ⁴ＣＨ₂−鎖、−Ｌ⁴（ＣＨ₂）₂−鎖、−ＣＨ₂Ｌ⁴（ＣＨ₂） ₂ −鎖、−（ＣＨ₂）₂Ｌ⁴ＣＨ₂−鎖、−Ｌ⁴（ＣＨ₂）₃−鎖および−（ＣＨ₂）₂Ｌ ⁴ （ＣＨ₂）₂−鎖が含まれる。

【００３３】 Ａｌｋ¹によって示される脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖上に存在してもよい 任意の置換基には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロ
ゲン原子またはヒドロキシル基、メトキシ基またはエトキシ基等のＣ_1-6アルコ キシ基、チオール基、メチルチオ基またはエチルチオ基等のＣ_1-6アルキルチオ 基、アミノ基または置換アミノ基から選択される１つ、２つ、３つまたは４つ以
上の置換基が含まれる。置換アミノ基には−ＮＨＲ⁴基および−Ｎ（Ｒ⁴）₂基（ 式中、Ｒ⁴は上記に規定する直鎖または分岐鎖アルキル基である）が含まれる。 ２つのＲ⁴基が存在する場合には、これらは同じであっても、異なってもよい。 Ａｌｋ¹によって示される置換鎖の具体的な例には、直前に記載された具体的な 鎖が１つ、２つまたは３つのフッ素原子などのハロゲン原子によって置換された
もの、例えば−ＣＨ（ＣＦ₃）−、−Ｃ（ＣＦ₃）₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＦ₃）− 、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＦ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＦ₃）−および−Ｃ（ＣＦ₃）₂ＣＨ₂の鎖 が含まれる。

【００３４】 式（１）の化合物においてＲ¹によって示されるアルコキシ基には、メトキシ 基およびエトキシ基などの直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルコキシ基が含まれる。

【００３５】 Ｒ¹が式（１）および（１ａ）の化合物において、任意に置換された脂環式基 として存在する場合には、それは任意に置換されたＣ_3-10脂環式基とすることが
できる。具体的な例には任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキル基等のＣ_3-10シ クロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルケニル基等のＣ_3-10シクロアルケニル基また はＣ_3-7シクロアルキニル基等のＣ_3-10シクロアルキニル基が含まれる。

【００３６】 Ｒ¹によって示される任意に置換されたヘテロ脂環式基には、Ｒ¹について上に
記載された任意に置換された脂環式基であるが１つ、２つ、３つまたは４つのヘ
テロ原子または上に規定されたヘテロ原子含有基Ｌ²をさらに含有するものが含 まれる。

【００３７】 Ｒ¹によって示される任意に置換されたポリ脂環式基には任意に置換されたＣ_{7 -10} ビ−もしくはトリシクロアルキル基またはＣ_7-10ビ−もしくはトリシクロア ルケニル基が含まれる。Ｒ¹によって示される任意に置換されたポリへテロ脂環 式基には上に記載された任意に置換されたポリシクロアルキル基であるが、１つ
、２つ、３つまたは４つのＬ²原子または基をさらに含有するものが含まれる。

【００３８】 Ｒ¹脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基およびポリへテロ脂環式基の具 体的な例には任意に置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−シクロブテン−１−イル基
、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、アダマ
ンチル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、例えば２−または３−ピロリニ
ル基等のピロリン基、ピロリジニル基、ピロリジノン基、オキサゾリジニル基、
オキサリジノン基、例えば１，３−ジオキソラニル基等のジオキソラニル基、例
えば２−イミダゾリニル基等のイミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、例えば
２−ピラゾリニル基等のピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、
チアゾリジニル基、例えば２−または４−ピラニル基等のピラニル基、ピペリジ
ニル基、ピペリジノン基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリ
ノン基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、１，３
，５−トリチアニル基、例えば２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２
−、２Ｈ−１，２−もしくは４Ｈ−１，４−オキサジニル基等のオキサジニル基
、１，２，５−オキサチアジニル基、例えばｏ−もしくはｐ−イソキサジニル基
等のイソキサジニル基、例えば１，２，５もしくは１，２，６−オキサチアジニ
ル基等のオキサチアジニル基または例えば１，３，５−オキソジアジニル基等の
オキサジアジニル基が含まれる。

【００３９】 Ｒ¹脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基またはポリヘテロ脂環式基上に 存在することができる任意の置換基には、Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は、例えばフッ素原子
、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子または例えばメチル
基もしくはエチル基等のＣ_1-6アルキル基、例えばジフルオロメチル基もしくは トリフルオロメチル基などのハロメチル基もしくはハロエチル基等のハロＣ_1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、例えばメトキシ基もしくはエトキシ基等のＣ_1-6 アルコキシ基、例えばジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基など
のハロメトキシ基もしくはハロエトキシ基等のハロＣ_1-6アルコキシ基、チオー ル基、例えばメチルチオ基もしくはエチルチオ基等のＣ_1-6アルキルチオ基、− Ｎ（Ｒ⁴）₂基、−ＣＮ基、−ＣＯ₂Ｒ⁴基、−ＮＯ₂基、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）₂基、− ＣＳＮ（Ｒ⁴）₂基、−ＣＯＲ⁴基、−ＣＳＮ（Ｒ⁴）₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＲ⁴基 、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＲ⁴基、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁴）₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁴基、−Ｎ
（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ⁴）₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＮ（Ｒ⁴）基および−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ ₂ Ｎ（Ｒ⁴）₂基から選択される）によって示される１つ、２つ、３つまたは４つ 以上の置換基が含まれる。これらの置換基において、基Ｒ⁴は、存在する場合に は、水素原子または上記に規定する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。２つ
以上のＲ⁴基が置換基に存在する場合には、各基は同じであっても、異なっても よい。置換基はＲ¹基の任意の利用可能な炭素原子または適宜任意の窒素原子上 に存在してもよい。

【００４０】 式（１）および（１ａ）の化合物において、基Ｒ¹によって示される任意に置 換された芳香族基には、例えば１つ、２つ、３つまたは４つ以上のＬ²（ＣＨ₂） _p Ｌ³（Ｒ^c）_q原子または基（式中、Ｌ²、Ｌ³、ｐおよびｑは先に規定するとおり
であり、Ｒ^cは先に規定する通りであるが、Ｌ²およびＬ³が各々共有結合で、ｐ がゼロである場合には水素原子以外である）によって任意に置換されたフェニル
基、１−もしくは２−ナフチル基、１−もしくは２−テトラヒドロナフチル基、
インダニル基またはインデニル基などの単環式または二環式融合環であるＣ_6-12 芳香族基が含まれる。

【００４１】 式（１）および（１ａ）の化合物において基Ｒ¹によって示される任意に置換 されたヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選
択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を例えば含有する任意に置換
されたＣ_1-9ヘテロ芳香族基が含まれる。一般に、ヘテロ芳香族基は、例えば、 単環式または二環式融合環のヘテロ芳香族基であってもよい。単環式ヘテロ芳香
族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択される１つ、２
つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する５員環式または６員環式ヘテロ芳香
族基が含まれる。二環式ヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子また
は窒素原子から選択される１つ、２つまたは３つ以上のヘテロ原子を含有する９
〜１３員環融合環のヘテロ芳香族基が含まれる。

【００４２】 これらの種のヘテロ芳香族基の具体的な例には任意に置換されたピロリル、フ
リル、チエニル、イミダゾルイル、Ｎ−Ｃ_1-6アイミダゾルイル（aimidazolyl）
、オキサゾルイル、イソキサゾルイル、チアゾルイル、イソチアゾルイル、ピラ
ゾルイル、１，２，３−トリアゾルイル、１，２，４−トリアゾルイル、１，２
，３−オキサジアゾルイル、１，２，４−オキサジアゾルイル、１，２，５−オ
キサジアゾルイル、１，３，４−オキサジアジゾルイル、１，３，４−チアジア
ゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−ト
リアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフ
リル、［２，３−ジヒドロ］−ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾ
ルイル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾルイル、イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾルイル、ベンゾキサゾルイル、ベンゾピラニル
、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリ
ド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−
ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾルイル、５，６，７，８
−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルおよ
び例えばスクシンイミジル、フタルイミジルまたは１，８−ナフタールイミジル
などのナフタールイミジル等のイミジルが含まれる。

【００４３】 Ｒ¹ヘテロ芳香族基に存在してもよい任意の置換基には、上に規定する１つ、 ２つ、３つまたは４つ以上の−Ｌ²（ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q原子または基が含まれ
る。

【００４４】 式（１）の化合物においてＲ^aおよびＲ^bによって示され、Ｒ¹によって示され る芳香族基またはヘテロ芳香族基上に存在することができる置換基の例には、原
子または基−Ｌ²（ＣＨ₂）_pＬＲ^c、−Ｌ²（ＣＨ₂）_pＲ^c、−Ｌ²Ｒ^c、−（ＣＨ₂ ）_pＲ^cおよび−Ｒ^c（式中、Ｌ²、（ＣＨ₂）_p、ＬおよびＲ^cは上に規定されると おりである）が含まれる。このような置換基の具体的な例には、−Ｌ²ＣＨ₂Ｌ² Ｒ^c基、−Ｌ²ＣＨ（ＣＨ₃）Ｌ³Ｒ^c基、−Ｌ²（ＣＨ₂）₂Ｌ³Ｒ^c基、−Ｌ²ＣＨ₂Ｒ ^c 基、−Ｌ²ＣＨ（ＣＨ₃）Ｒ^c基、−Ｌ²（ＣＨ₂）₂Ｒ^c基、−ＣＨ₂Ｒ^c基、−ＣＨ
（ＣＨ₃）Ｒ^c基および−（ＣＨ₂）₂Ｒ^c基が含まれる。

【００４５】 従って、本発明の化合物の、Ｒ^aおよびＲ^b並びに存在する場合にはＲ¹および 芳香族基またはヘテロ芳香族基上の置換基の各々は、例えば、水素原子、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子またはメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基もしくはｔ−ブチ
ル基等のＣ_1-6アルキル基、メチルアミノ基もしくはエチルアミノ基等のＣ_1-6ア
ルキルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基もしくは−Ｃ（ＯＨ
）（ＣＦ₃）₂基等のＣ_1-6ヒドロキシアルキル基、カルボキシエチル基等のカル ボキシＣ_1-6アルキル基、メチルチオ基もしくはエチルチオ基等のＣ_1-6アルキル
チオ基、カルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基もしくは３−カ
ルボキシプロピルチオ基等のカルボキシＣ_1-6アルキルチオ基、メトキシ基もし くはエトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基等のヒドロ キシＣ_1-6アルコキシ基、−ＣＦ₃基、−ＣＨＦ₂基、ＣＨ₂Ｆ基等のハロＣ_1-6ア ルキル基、−ＯＣＦ₃基、−ＯＣＨＦ₂基、−ＯＣＨ₂Ｆ基等のハロＣ_1-6アルコキ
シ基、メチルアミノ基もしくはエチルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノ基、ア ミノ（−ＮＨ₂）基、アミノメチル基もしくはアミノエチル基等のアミノＣ_1-6ア
ルキル基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルア ミノ基、エチルアミノエチル基等のＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル基、ジエ
チルアミノエチル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル基、アミノエトキ
シ基等のアミノＣ_1-6アルコキシ基、メチルアミノエトキシ基等のＣ_1-6アルキル
アミノＣ_1-6アルコキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキ シ基、イソプロピルアミノエトキシ基もしくはジメチルアミノプロポキシ基等の
Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、
ヒドロキシル（−ＯＨ）基、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］基、カルボキシ（−ＣＯ ₂ Ｈ）基、−ＣＯ₂Ｒ¹²基、アセチル基等のＣ_1-6アルカノイル基、チオール（− ＳＨ）基、チオメチル基もしくはチオエチル基等のチオＣ_1-6アルキル基、スル ホニル（−ＳＯ₃Ｈ）基、メチルスルホニル基等のＣ_1-6アルキルスルホニル基、
アミノスルホニル（−ＳＯ₂ＮＨ₂）基、メチルアミノスルホニル基もしくはエチ
ルアミノスルホニル基等のＣ_1-6アルキルアミノスルホニル基、ジメチルアミノ スルホニル基もしくはジエチルアミノスルホニル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノ スルホニル基、フェニルアミノスルホニル基、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ₂ ）基、メチルアミノカルボニル基もしくはエチルアミノカルボニル基等のＣ_1-6 アルキルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基もしくはジエチルア
ミノカルボニル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニル基、アミノエチルアミ ノカルボニル基等のアミノＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジエチルアミノ エチルアミノカルボニル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキルアミノカル
ボニル基、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基もしく
はエチルアミノカルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ 基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基もしくはジエチルアミノカルボニルアミ
ノ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニル メチルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキルアミノ基、ア
ミノチオカルボニルアミノ基、メチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはエ
チルアミノチオカルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノチオカルボニルア ミノ基、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはジエチルアミノチオカ
ルボニルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、エチル アミノチオカルボニルメチルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノチオカルボニル Ｃ_1-6アルキルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基もしくはエチルスルホニル アミノ基等のＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基、ジメチルスルホニル−アミノ 基もしくはジエチルスルホニルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルスルホニルアミノ 基、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）基、メチルアミノスルホニル
アミノ基もしくはエチルアミノスルホニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノス ルホニルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基もしくはジエチルアミノ
スルホニルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、アセチル アミノ基等のＣ_1-6アルカノイルアミノ基、アミノアセチルアミノ基等のアミノ Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、ジメチルアミノアセチルアミノ基等のＣ_1-6ジアル
キルアミノＣ_1-6アルカノイルアミノ基、アセチルアミノメチル基等のＣ_1-6アル
カノイルアミノＣ_1-6アルキル基、アセタミドエチルアミノ基等のＣ_1-6アルカノ
イルアミノＣ_1-6アルキルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカ ルボニルアミノ基もしくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルコキ シカルボニルアミノ基から選択することができる。

【００４６】 式（１）および（１ａ）の化合物において基Ａｒによって示される芳香族基に
は、任意に置換された単環式または二環融合環式Ｃ_1-6芳香族基が含まれる。具 体的な例には任意に置換されたフェニル基、１−もしくは２−ナフチル基、１−
もしくは２−テトラヒドロナフチル基、インダニル基またはインデニル基が含ま
れる。

【００４７】 Ａｒによって示される芳香族基上に存在する任意の置換基には、各々原子また
は基Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は−Ｒ^6aまたは−Ａｌｋ³（Ｒ^6a）_mであり、Ｒ^6aはハロゲン
原子またはアミノ（−ＮＨ₂）基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミジ ノ基、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、置換ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボキ
シル（−ＣＯ₂Ｈ）基、エステル化カルボキシル基、チオール（−ＳＨ）基、置 換チオール基、−ＣＯＲ⁷基［式中、Ｒ⁷は−Ａｌｋ³（Ｒ^6a）_m基、アリール基ま
たはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ⁷基、−ＳＯ₃Ｈ基、−ＳＯ₂Ｒ⁷基、−
ＳＯ₂ＮＨ₂基、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷基、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂基、−ＣＯＮＨ₂基、−ＣＳ
ＮＨ₂基、−ＣＯＮＨＲ⁷基、−ＣＳＮＨＲ⁷基、−ＣＯＮ［Ｒ⁷］₂基、−ＣＳＮ （Ｒ₇）₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁷基、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁷）₂基、−ＮＨ（Ｒ⁴）Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂ＮＨＲ⁷基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂基、− Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＲ⁷基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＮ（Ｒ⁷ ）₂基、−Ｎ（Ｒ₄）ＣＳＲ⁷基、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷基、−ＳＯ₂ＮＨｅｔ ¹ 基［式中、−ＮＨｅｔ¹基は、任意に１つ以上の他の−Ｏ−原子もしくは−Ｓ−
原子または−Ｎ（Ｒ⁴）−基、−Ｃ（Ｏ）−基もしくは−Ｃ（Ｓ）−基を含有す る任意に置換されたＣ_5-7環状アミノ基である］、−ＣＯＮＨｅｔ¹基、−ＣＳＮ
Ｈｅｔ¹基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂ＮＨｅｔ¹基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮＨｅｔ¹基、−Ｎ
（Ｒ⁴）ＣＳＮＨｅｔ¹基、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁴）Ｈｅｔ²基［式中、Ｈｅｔ²は、任意
に１つ以上の他の−Ｏ−原子もしくは−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ⁴）−基、−Ｃ （Ｏ）−基もしくは−Ｃ（Ｓ）−基を含有する任意に置換された単環式Ｃ_5-7カ ルボサイクリック基である］、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｈｅｔ²基、−ＣＳＮ（Ｒ⁴）Ｈ ｅｔ²基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｈｅｔ²基、−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＮ（Ｒ⁴）Ｈｅ
ｔ²基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ａｌｋ³基は、任意に１つ、
２つまたは３つの−Ｏ−原子または−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）_n［式中、ｎは 整数１または２である］または−Ｎ（Ｒ⁸）−基［式中、Ｒ⁸は水素原子またはメ
チル基もしくはエチル基等のＣ_1-6アルキル基である］が挿入された直鎖または 分岐鎖Ｃ_1-6アルキレン鎖、Ｃ_2-6アルケニレン鎖またはＣ_2-6アルキニレン鎖で あり、ｍはゼロまたは整数１、２または３である）から選択される１つ、２つ、
３つまたは４つ以上の置換基が含まれる。２つのＲ⁴基またはＲ⁷基は上記置換基
の１つに存在する場合、Ｒ⁴基またはＲ⁷基は同じであっても、異なってもよいこ
とが理解される。

【００４８】 基Ａｌｋ³（Ｒ^6a）_mにおいて、ｍが整数１、２または３である場合には、置換
基Ｒ^6aは−Ａｌｋ³基の任意の好適な炭素原子上に存在してもよいことが理解さ れる。２つ以上のＲ^6a置換基が存在する場合には、これらは同じであっても、異
なってもよく、−Ａｌｋ³の同じ原子または異なる原子上に存在してもよい。明 らかに、ｍがゼロで、置換基Ｒ^6aが存在しない場合には、Ａｌｋ³によって示さ れるアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖はアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基になる。

【００４９】 Ｒ^6aが置換されたアミノ基である場合には、それは、例えば、基−ＮＨＲ⁷［ 式中、Ｒ⁷は上記に規定されるとおりである］または基−Ｎ（Ｒ⁷）₂（式中、各 Ｒ⁷基は同じまたは異なる）とすることができる。

【００５０】 Ｒ^6aがハロゲン原子である場合には、それは、例えば、フッ素原子、塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子とすることができる。

【００５１】 Ｒ^6aが置換されたヒドロキシル基または置換されたチオール基である場合には
、それは、例えば、それぞれ、基−ＯＲ⁷または−ＳＲ⁷基もしくは−ＳＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ₂基とすることができる。

【００５２】 基Ｒ^6aによって示されるエステル化されたカルボキシル基には式−ＣＯ₂Ａｌ ｋ⁴（式中、Ａｌｋ⁴は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基
、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基もしくはｔ−ブチル基などの任意
に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-8アルキル基；任意に置換されたベンジル 基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基もしくは２
−ナフチルメチル基などのＣ_6-12アリールＣ_1-8アルキル基；任意に置換された フェニル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基などのＣ_6-12アリール基；
任意に置換されたフェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、１−ナフ
チル−オキシメチル基もしくは２−ナフチルオキシメチル基などのＣ_6-12アリー
ルオキシＣ_1-8アルキル基；ピバロイルオキシメチル基、プロピオニルオキシエ チル基もしくはプロピオニルオキシプロピル基などの任意に置換されたＣ_1-8ア ルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基；または任意に置換されたベンゾイルオキシ エチル基もしくはベンゾイルオキシプロピル基などのＣ_6-12アロイルオキシＣ_{1- 8} アルキル基）の基が含まれる。Ａｌｋ⁴基上に存在する任意の置換基には上記の
Ｒ^6a置換基が含まれる。

【００５３】 Ａｌｋ₃が置換基中に存在する場合またはＡｌｋ³が一置換基として存在する場
合には、それは、例えば、１つ、２つ、または３つの−Ｏ−原子もしくは−Ｓ−
原子または−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）₂−基もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）−基が任意に
挿入されたメチレン鎖、エチレン鎖、ｎ−プロピレン鎖、ｉ−プロピレン鎖、ｎ
−ブチレン鎖、ｉ−ブチレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｔ−ブチレン鎖、エテニレン
鎖、２−プロペニレン鎖、２−ブテニレン鎖、３−ブテニレン鎖、エチニレン鎖
、２−プロピニレン鎖、２−ブチニレン鎖または３−ブチニレン鎖が含まれる。

【００５４】 基Ｒ^6aまたはＲ⁷によって示されるアリール基またはヘテロアリール基には、 基Ｒ¹およびＨｅｔについて上記した、任意に置換された単環式または二環式Ｃ_{6 -12} 芳香族基またはＣ_1-9ヘテロ芳香族基が含まれる。芳香族基およびヘテロ芳香
族基は、適宜任意の炭素原子または窒素原子等のヘテロ原子によって、式（１）
の化合物の残りに結合されることができる。

【００５５】 −ＮＨｅｔ¹または−Ｈｅｔ²が置換基Ｒ⁶の一部を形成する場合には、各々は 、例えば、任意に置換されたピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基またはチアゾリジニ
ル基とすることができる。また、Ｈｅｔ²は、例えば、任意に置換されたシクロ ペンチル基またはシクロヘキシル基を示すことができる。−ＮＨｅｔ¹または− Ｈｅｔ²上に存在することができる任意の置換基には上記のＲ⁵置換基が含まれる
。

【００５６】 Ｒ⁶によって示される特に有用な原子または基には、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子もしくはヨウ素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基もしくはｔ−ブチル基等のＣ_1-6アルキル基、任意 に置換されたフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基も
しくはチエニル基、メチルアミノ基もしくはエチルアミノ基等のＣ_1-6アルキル アミノ基、ヒドロキシメチル基もしくはヒドロキシエチル基等のＣ_1-6ヒドロキ シアルキル基、カルボキシエチル基等のカルボキシＣ_1-6アルキル基、メチルチ オ基もしくはエチルチオ基等のＣ_1-6アルキルチオ基、カルボキシメチルチオ基 、２−カルボキシエチルチオ基もしくは３−カルボキシプロピルチオ基等のカル
ボキシＣ_1-6アルキルチオ基、メトキシ基もしくはエトキシ基等のＣ_1-6アルコキ
シ基、２−ヒドロキシエトキシ基等のヒドロキシＣ_1-6アルコキシ基、任意に置 換されたフェノキシ基、ピリジルオキシ基、チアゾリオキシ基、フェニルチオ基
もしくはピリジルチオ基シクロペンチルオキシ基等のＣ_5-7シクロアルコキシ基 、トリフルオロメチル基等のハロＣ_1-6アルキル基、トリフルオロメトキシ基等 のハロＣ_1-6アルコキシ基、メチルアミノ基もしくはエチルアミノ基等のＣ_1-6ア
ルキルアミノ基、アミノ（−ＮＨ₂）基、アミノメチル基もしくはアミノエチル 基等のアミノＣ_1-6アルキル基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基等 のＣ_1-6ジアルキルアミノ基、エチルアミノエチル基等のＣ_1-6アルキルアミノＣ _1-6 アルキル基、ジエチルアミノエチル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アル キル基、アミノエトキシ基等のアミノＣ_1-6アルコキシ基、メチルアミノエトキ シ基等のＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、
ジエチルアミノエトキシ基、イソプロピルアミノエトキシ基もしくはジメチルア
ミノプロポキシ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルコキシ基、フタルイミド
基もしくは１，８−ナフタルイミド基等のナフタルイミド基などのイミド基、ニ
トロ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、ホルミル［ＨＣ（
Ｏ）−］基、カルボキシ（−ＣＯ₂Ｈ）基、−ＣＯ₂Ａｌｋ⁴基［式中、Ａｌｋ⁴は
上記に規定する通りである］、アセチル基等のＣ_1-6アルカノイル基、任意に置 換されたベンゾイル基、チオール（−ＳＨ）基、チオメチル基またはチオエチル
基等のチオＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂基、スルホニル（−ＳＯ₃ Ｈ）基、メチルスルホニル基等のＣ_1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニ ル（−ＳＯ₂ＮＨ₂）基、メチルアミノスルホニル基もしくはエチルアミノスルホ
ニル基等のＣ_1-6アルキルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基も しくはジエチルアミノスルホニル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノスルホニル基、 フェニルアミノスルホニル基、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ₂）基、メチルア ミノカルボニル基もしくはエチルアミノカルボニル基等のＣ_1-6アルキルアミノ カルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基もしくはジエチルアミノカルボニル
基等のＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニル基、アミノエチルアミノカルボニル基 等のアミノＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジエチルアミノエチルアミノカ ルボニル基等のＣ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基、アミ
ノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基もしくはエチルアミノ
カルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルア ミノカルボニルアミノ基もしくはジエチルジエチルアミノカルボニルアミノ基等
のＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルメチル アミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキルアミノ基、アミノチ
オカルボニルアミノ基、メチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはエチルア
ミノチオカルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基 、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ基もしくはジエチルアミノチオカルボニ
ルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、エチルアミノ チオカルボニルメチルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノチオカルボニルＣ_1-6ア
ルキルアミノ基、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂基、メチルスルホニルアミノ基 もしくはエチルスルホニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基、ジ メチルスルホニルアミノ基もしくはジエチルスルホニルアミノ基等のＣ_1-6ジア ルキルスルホニルアミノ基、任意に置換されたフェニルスルホニルアミノ基、ア
ミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）基、メチルアミノスルホニル−アミ
ノ基もしくはエチルアミノスルホニルアミノ基等のＣ_1-6アルキルアミノスルホ ニルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基もしくはジエチルアミノスル
ホニルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、任意に置換さ れたモルホリンスルホニルアミノ基もしくはモルホリンスルホニルＣ_1-6アルキ ルアミノ基、任意に置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ基、アセチルア
ミノ基等のＣ_1-6アルカノイルアミノ基、アミノアセチルアミノ基等のアミノＣ_{1 -6} アルカノイルアミノ基、ジメチルアミノアセチルアミノ基等のＣ_1-6ジアルキ ルアミノＣ_1-6アルカノイル−アミノ基、アセチルアミノメチル基等のＣ_1-6アル
カノイルアミノＣ_1-6アルキル基、アセタミドエチルアミノ基等のＣ_1-6アルカノ
イルアミノＣ_1-6アルキルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカ ルボニルアミノ基もしくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ_1-6アルコキ シカルボニルアミノ基、または任意に置換されたベンジルオキシ、ピリジルメト
キシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル基等のベンジルオキシカルボニルアミノＣ_1-6アルキル 基、ベンソチオ基、ピリジルメチルチオ基もしくはチアゾリルメチルチオ基が含
まれる。

【００５７】 望ましい場合には、２つのＲ⁶置換基が一体として連結されて、メチレンジオ キシ基もしくはエチレンジオキシ基などのＣ_1-6アルキレンジオキシ基等の環状 エーテルなどの環状基を形成してもよい。

【００５８】 ２つ以上のＲ⁶置換基が存在する場合には、これらは必ずしも同じ原子および/
または基である必要はないことが理解される。一般に、置換基は、Ｈｅｔによっ
て示されるヘテロ芳香族基の任意の利用可能な環位置に存在してもよい。

【００５９】 式（１）の化合物にある種の置換基が存在することにより、化合物の塩の形成
が可能になる。好適な塩には、例えば、無機酸または有機酸から誘導される酸付
加塩並びに無機塩基および有機塩基から誘導される塩等の製薬的に許容される塩
が含まれる。

【００６０】 酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホネート、
エタンスルホネートまたはイソチオネート等のアルキルスルホオネート、ｐ−ト
ルエンスルホネート、ベシレートまたはナプシレート等のアリールスルホネート
、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩
、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が含まれる。

【００６１】 無機塩基または有機塩基由来の塩には、ナトリウム塩またはカリウム塩などの
アルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩
およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩
などの有機アミン塩が含まれる。

【００６２】 本発明による化合物の特に有用な塩には製薬的に許容される塩、特に製薬的に
許容される酸付加塩が含まれる。

【００６３】 本発明の化合物中のＲは、好ましくは、−ＣＯ₂Ｈ基である。

【００６４】 存在する場合には、本発明の化合物においてＡｌｋ¹によって示される脂肪族 鎖は、好ましくは、−ＣＨ₂−鎖である。

【００６５】 式（１）の化合物中のＡｌｋ²は、好ましくは、−ＣＨ₂−鎖であり、ｍは、好
ましくは、整数１である。この種の化合物において、Ａｌｋ²およびＲが結合す る炭素原子はキラル中心を形成し、好ましくは、Ｌ配置で存在する。

【００６６】 式（１）の化合物におけるＲ²は、好ましくは、水素原子である。

【００６７】 本発明の化合物におけるＲ³は、好ましくは、水素原子である。

【００６８】 一般に、本発明の化合物において、−（Ａｌｋ¹）_n（Ｌ¹）_s−は、好ましくは
、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ⁴）−であ り、特に−ＣＯＮＨ−である。

【００６９】 一般に、本発明の化合物において、基Ｒ¹は、好ましくは、任意に置換された 芳香族基またはヘテロ芳香族基である。これらの種の特に有用な基には、任意に
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基が含まれ、特に、置換基
が存在する場合には上記の原子または基−Ｌ²（ＣＨ₂）ｐＬ³（Ｒ^c）_qである基 が含まれる。それぞれの置換基は、環の炭素原子又は窒素原子の置換基が存在で
きるもののいずれの上にも存在することができる。

【００７０】 式（１）および（１ａ）の化合物においてＡｒによって示される芳香族基は、
好ましくは、任意に置換されたフェニル基である。任意の各置換基は、存在する
場合には、好ましくは、上に規定された原子または基Ｒ⁶である。

【００７１】 特に有用な部類の本発明の化合物は、式（１ｂ）

【化６】 （式中、−Ｗ＝は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同じであって も、異なってもよく、各々、一般におよび詳細に上記に規定する−Ｌ²（ＣＨ₂） _p Ｌ³（Ｒ^c）_q原子または基であり、Ａｌｋ¹、ｒ、Ｌ¹、ｓ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒおよび
Ａｒは一般におよび詳細に上記に規定するとおりである）並びにその塩、溶媒和
物、水和物およびＮ−オキシドを有する。

【００７２】 式（１）および（１ａ）の化合物に存在する基に関連して上記した種々の好ま
しい例は、式（１ｂ）の化合物に存在する場合には、同じ基に等しく適用される
と理解される。

【００７３】 また、式（１ｂ）の化合物において、−（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_r−は、好ましく
は、−ＣＨ₂Ｏ基または−ＣＯＮ（Ｒ⁴）基であり、特に、−ＣＯＮＨ−基である
。

【００７４】 Ａｒは、好ましくは任意に置換されたフェニル基である。式（１ｂ）の特に有
用な化合物は、Ａｒが２−、３−もしくは４−モノ置換フェニル基または２，６
−ジ置換フェニル基である化合物である。

【００７５】 式（１ａ）の化合物のＲ⁹またはＲ¹⁰の一方は、例えば、水素原子であっても よく、他方は、置換基Ｌ²（ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ_c）^q（式中、Ｒ^cは共有結合ではな く、ｐはゼロである）であってもよいが、好ましくは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の各々は 置換基−Ｌ（²ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q（式中、Ｒ^cは本明細書において規定すると おりである）である。特に有用なＲ⁹およびＲ¹⁰置換基には、水素原子またはハ ロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基
、エトキシ基、−ＣＦ₃基、−ＯＨ基、−ＣＮ基、−ＮＯ₂基、−ＮＨ₂基、−Ｎ ＨＣＨ₃基、−Ｎ（ＣＨ₃）₂基、−ＣＯＣＨ₃基、−ＳＣＨ₃基、−ＣＯ₂Ｈ基また
は−ＣＯ₂ＣＨ₃基が含まれる。

【００７６】 特に有用な本発明による化合物には以下が含まれる： （Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−［Ｏ−（３，５−ジクロロ−４−ピリ
ジニル）メチル］−Ｌ−チロシン、 ２−カルボキシベンゾイル−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−
４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノ
イル）Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−３−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコトニノイ
ル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−４−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル
）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−３−シアノベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）−
Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 ［Ｎ−３−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−（N'３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 ［Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）］−（N'−３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン 並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。

【００７７】 式（１）、（１ａ）および（１ｂ）の化合物は以下に一般的に記載し、本明細
書の以降の実施例においてより詳細に記載してある数多くの方法によって製造さ
れ得る。以下の方法の記載において、記号Ｒ¹〜Ｒ³、Ｌ¹、Ａｌｋ¹、Ｒ^a、Ｒ^b、
Ａｌｋ²、ｍ、ｒ、ｓおよびＡｒは、図示されている式中に使用される場合には 、特に明記しない限り、式（１）に関連して上記した基を示すと理解されるべき
である。以下に記載する反応において、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基または
カルボキシ基等の反応性官能基が最終生成物中において望まれる場合には、反応
に望ましくない関与をしないように、これらを保護することが必要な場合がある
。標準的な方法により慣用の保護基を使用することができる［例えば、グリーン
（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン ウ
ィレイ アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、１９９
１年を参照］。望ましい化合物を合成する際に脱保護が最終工程である場合もあ
り、本明細書の以降に記載する方法はこのような保護基の脱離まで及ぶことが理
解されるべきである。便宜上、以下に記載する方法は全て式（１）の化合物の製
造について記載しているが、明らかに、その記載は式（１ａ）および（１ｂ）の
化合物の製造に同じく適用される。

【００７８】 従って、式（１）の化合物は式（２）

【化７】 （式中、Ｒ¹¹はアルキル基である）のエステルの加水分解によって得ることがで
きる。

【００７９】 加水分解は、ほぼ周囲温度において、Ｒ⁹の性質に応じて酸または塩基のどち らかを使用して実施することができる。例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸
または水酸化リチウムなどの無機塩基を任意にジメチルホルムアミドなどの置換
アミド等のアミド、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどの環状エーテル
等のエーテルまたはメタノール等のアルコールなどの水性有機溶媒に加えたもの
を用い、周囲温度において行うことができる。望ましい場合には、このような溶
媒の混合物を使用してもよい。

【００８０】 式（２）のエステルは式（３）、

【化８】 （式中、Ｒ¹¹は上に記載するとおりである）のアミンまたはその塩を式（４）、

【化９】 の酸またはその活性な誘導体とカップリングさせることによって製造され得る。

【００８１】 式（４）の酸の活性な誘導体には、無水物、エステルおよびハロゲン化合物が
含まれる。具体的なエステルにはペンタフルオロフェニルエステルまたはスクシ
ニルエステルが含まれる。

【００８２】 カップリング反応は、この種の反応の標準的な条件を使用して実施することが
できる。従って、例えば、反応は、約−３０℃〜約周囲温度まで等の低温におい
て、任意にトリエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジン等のア
ミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの環状アミンなどの有機塩基等の塩基の存
在下において、例えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド等のアミド、テ
トラヒドロフランなどの環状エーテル等のエーテルまたはジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素などの不活性有機溶媒等の溶媒中で実施することができる。

【００８３】 式（４）の酸を使用する場合には、反応は、有利には１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物など
の触媒の存在下において１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドまたはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミド等 の縮合剤の存在下においてさらに実施することができる。または、式（３）のア
ミンと反応させる前に、酸をエチルクロロホルメート等のクロロホルメートと反
応させてもよい。

【００８４】 式（２）、（３）および（４）の中間体または式（１）の化合物を操作して、
芳香族基もしくはヘテロ芳香族基に置換基を導入したり、またはこれらの種の基
に現存する置換基を修飾することができる。一般に、このような操作は、例えば
、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール基、アシル化、チオアシル化、ハロ
ゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化またはカップリング反応を使用す
る標準的な置換方法を含むことができる。または、現存する置換基は、例えば、
酸化反応、還元反応または切断反応によって修飾することができる。このような
反応の例は以下に示される。これらが基Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_s−の生成に関 連して特に記載されている場合には、各反応は、適宜、例えばＡｒ基にＲ⁵およ び/またはＲ⁶置換基を導入またはＡｒ基のＲ⁵および/またはＲ⁶置換基を修飾す るためにも使用できることが理解される。

【００８５】 従って、一例において、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが−Ｌ¹Ｈ基である化合物は
、試薬Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_rＸ（式中、Ｒ¹は水素原子以外であり、Ｘはフッ素原子、
臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子等のハロゲン原子またはトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基など
の脱離原子または基である）を使用してアルキル化、アリール化またはヘテロア
リール化することができる。

【００８６】 反応は、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム等の炭酸塩、ｔ−ブトキシドカリ
ウム等のアルコキシドまたは水素化ナトリウム等の水素化物等の塩基の存在下に
おいてジメチルホルムアミドなどの置換アミド等のアミドまたはテトラヒドロフ
ランなどの環状エーテル等のエーテルなどの双極性非プロトン溶媒中で実施する
ことができる。

【００８７】 別の実施例において、例えば、式（２）のエステルの製造について上記した通
り、例えば周囲温度においてジクロロメタンもしくは四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素またはジメチルホルミアミド等のアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリ
ウム等の水素化物またはトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン等のア
ミンなどの塩基の存在下において試薬Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_rＬ¹Ｘ［式中、Ｌ¹は−Ｃ （Ｏ）−基、Ｃ（Ｓ）−基、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）−基またはＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｓ）−
基である］と反応させることによって、またはＲ¹（Ａｌｋ¹）_rＣＯ₂Ｈ、Ｒ¹（ Ａｌｋ）₄ＣＯＳＨもしくはそれらの活性化された誘導体と反応させることによ って、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが水素原子であるか−Ｌ¹Ｈ基である化合物をア
シル化またはチオアシル化することによって官能基化することができる。

【００８８】 さらに別の実施例において、例えば周囲温度において、ジメチルホルムアミド
などの置換アミド等のアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの無機塩基
等の塩基の存在下において、試薬Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_rＬ¹Ｈａｌ［式中、Ｌ¹は−Ｓ （Ｏ）−または−ＳＯ₂−であり、Ｈａｌは塩素原子などのハロゲン原子である ］と反応させることによって、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが−ＯＨ基である化合 物のスルホニル化によって化合物を得ることができる。

【００８９】 別の実施例において、トリフェニルホスフィン等のホスフィンとジエチル、ジ
イソプロピル−またはジメチルアゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下
において、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが− Ｌ¹Ｈ基である化合物を試薬Ｒ¹ＯＨ（式中、Ｒ¹は水素原子以外である）または Ｒ¹Ａｌｋ¹ＯＨとカップリングさせて、Ｒ¹Ａｌｋ¹Ｏ−を含有する化合物を生成
することができる。

【００９０】 さらに別の実施例において、基Ｒ⁴またはＡｌｋ⁴の性質に応じて、酸−または
塩基−触媒による加水分解によって、式（１）の化合物のエステル基−ＣＯ₂Ｒ⁴ または−ＣＯ₂Ａｌｋ⁴を対応する酸［−ＣＯ₂Ｈ］に変換することができる。酸 −または塩基−触媒による加水分解は、例えば、トリフルオロ酢酸等の有機酸も
しくは無機酸を水性溶媒に加えたもの、または塩酸などの鉱酸をジオキサンなど
の溶媒に加えたもの、または水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を水性
メタノール等の水性アルコールに加えたもので処理することによって達成するこ
とができる。

【００９１】 第２の実施例において、約−７８℃等の低温において、ジクロロメタン等のハ
ロゲン化炭化水素などの溶媒中で三臭化ホウ素と反応させることによって、式（
１）の化合物中の−ＯＲ⁷［式中、Ｒ⁷はメチル基などのアルキル基を示す］基を
対応するアルコール−ＯＨに切断することができる。 アルコール［−ＯＨ］基は、周囲温度から還流温度までの温度において、ギ酸
アンモニウム、シクロヘキサジエンまたは水素の存在下で、エタノールなどの溶
媒中において炭素などの支持体上のパラジウム等の金属触媒を使用して対応する
−ＯＣＨ₂Ｒ⁷基（式中、Ｒ⁷はアリール基である）を水素化するこによっても得 ることができる。別の実施例において、−ＯＨ基は、メタノールなどの溶媒中に
おいて、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど
の錯金属水素化物を使用して、対応するエステル［−ＣＯ₂Ａｌｋ⁴もしくはＣＯ ₂ Ｒ⁴］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］から還元によって生成することができる。

【００９２】 別の実施例において、式（１）の化合物中のアルコール−ＯＨ基は、トリフェ
ニルホスフィン等のホスフィンとジエチル−、ジイソプロピル−またはジメチル
アゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下において、テトラヒドロフラン
などの溶媒中で試薬Ｒ⁷ＯＨとカップリングさせることによって、対応する−Ｏ Ｒ³基に変換することができる。

【００９３】 式（１）の化合物中のアミノスルホニルアミノ基［−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂］基は、
別の実施例において、還流温度等の高温において、ピリジンなどの有機塩基の存
在下で、対応するアミン［−ＮＨ₂］とスルファミドとを反応させることによっ て得ることができる。

【００９４】 さらに別の実施例において、ほぼ周囲温度において、必要な場合には酢酸など
の酸の存在下で、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトンなどのケト
ンまたはエタノール等のアルコールなどの溶媒中において、アルデヒドと例えば
、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム
等の水素化ホウ素を使用した還元的アルキル化方法を使用してアミン（−ＮＨ₂ ）基をアルキル化することができる。

【００９５】 さらに別の例において、式（１）の化合物中のアミン［ＮＨ₂］基は、周囲温 度においてエタノール等のアルコールなどの溶媒中でヒドラジンと反応させるこ
とによって対応するイミドから加水分解によって得ることができる。

【００９６】 別の実施例において、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルまたはメタノ
ール等のアルコールなどの溶媒中で、炭素などの支持体上のパラジウム等の金属
触媒の存在下において例えば水素を使用して触媒的に水素化することによって、
または塩酸などの酸の存在下においてスズまたは鉄等の金属を使用して化学的に
還元することによって、ニトロ［−ＮＯ₂］基をアミン［−ＮＨ₂］に還元するこ
とができる。

【００９７】 本発明の化合物における芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランなどの
溶媒中で、任意に約−７８℃等の低温において、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリ
チウムなどのリチウム塩基等の塩基によるハロゲン−金属交換を実施し、次いで
、求電子試薬で中和して、望ましい置換基を導入することができる。従って、例
えば、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを使用して、ホルミル基を導入す
ることができ、求電子試薬としてジメチルジスルフィドを使用することによって
チオメチル基を導入することができる。

【００９８】 別の実施例において、本発明の化合物の硫黄原子が例えばリンカー基Ｌ¹に存 在する場合には、これを、ほぼ周囲温度において、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素などの不活性溶媒中で３−クロロペルオキシ安息香酸等の過酸などの
酸化剤を使用して、対応するスルホキシドに酸化することができる。

【００９９】 上記の方法に使用するための式（３）および（４）の中間体、Ｒ¹（Ａｌｋ¹） _r Ｘ、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_rＬ¹Ｘ、Ｒ¹（Ａｌｋ¹）_rＣＯ₂Ｈ、Ｒ¹ＯＨおよびＲ¹Ａｌ ｋ¹ＯＨは既知の化合物であるか、既知の化合物を製造するために使用される方 法と類似の方法を使用することによっておよび/またはアルキル化、アシル化お よび本明細書に記載する他の操作の１つ以上、例えば下記の実施例の部分におい
て中間体の調製のために記載された操作等によって既知の化合物を処理すること
によって、既知の出発材料から製造することができる。

【０１００】 式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば、約７０℃〜８０℃の高温におい
て、酢酸などの酸の存在下で過酸化水素などの酸化剤を使用して、または、周囲
温度においてジクロロメタン等の溶媒中で過酢酸などの過酸と反応させることに
よって、対応する窒素塩基の酸化によって製造することができる。

【０１０１】 式（１）の化合物の塩は、ジエチルエーテル等のエーテルまたはエタノール等
のアルコールなどの有機溶媒等の好適な溶媒または溶媒の混合物中で、慣用の手
法を使用して、式（１）の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造す
ることができる。

【０１０２】 式（１）の化合物の特定の鏡像体を得ることが望ましい場合には、鏡像体を分
離するための任意の好適な慣用の手法を使用して対応する鏡像体の混合物からこ
れを製造することができる。

【０１０３】 従って、例えば、塩等のジアステレオマー誘導体を、ラセミ体等の式（１）の
鏡像体の混合物とキラル塩基等の適当なキラル化合物とを反応させることによっ
て製造することができる。次いで、例えば、結晶化等の任意の慣用の手段によっ
てジアステレオマーを分離することができ、そして例えばジアステレオマーが塩
である場合には、酸で処理することによって所望の鏡像体を回収することができ
る。

【０１０４】 別の分離方法では、式（１）のラセミ体をキラル高速液体クロマトグラフィー
を使用して分離することができる。または、望ましい場合には、上記の工程の１
つに適当なキラル中間体を使用することによって、特定の鏡像体を得ることがで
きる。

【０１０５】 以下の実施例は本発明を例示している。温度は全て℃単位で示される。以下の
略語を使用する： ＥＤＣ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド、 ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド ＨＯＢＴ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、 ＮＭＭ − Ｎ−メチルモルホリン、 ＤＣＭ − ジクロロメタン、 Ｐｈ − フェニル、 Ｂｏｃ − ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、 ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル、 ＭｅＯＨ − メタノール、 Ａｒ − アリール、 Ｍｅ − メチル、 Ｅｔ₂Ｏ − ジエチルエーテル、 ＥｔＯＨ − エタノール

【０１０６】中間体１ Ｎ−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン メ チルエステル ＥＤＣ（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｏ−ベンジル）チロシンメチル
エステル塩酸塩（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ安息香酸（１
８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭ
Ｍ（２４２μｌ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に添加した。室温
において混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１０％ク
エン酸（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および食塩水（
２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で留去した。残査をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０：４０）で精製し て、表題の化合物を無色のゴム状物質として得た（３９２ｍｇ、８７％）。δH(
CDCl₃) 7.44-7.31 (5H, m, OCH₂ Ph), 7.29 (1H, t, J 8.4Hz, Ar(OMe)H), 7.14
(2H, d, J 8.7Hz, CH₂Ar(O)H), 6.88 (2H, d, J 8.7Hz, CH₂Ar(O)H), 6.55 (2H,
d, J 8.4Hz, Ar(OMe)H), 6.36 (1H, br d, J 7.4Hz, CONH), 5.11 (1H, dt, J
7.5, 5.2Hz, CHαtyr) 5.02 (2H, s, OCH ₂Ph), 3.80 (6H, s, 2xArOMe), 3.72 (
3H, s, CO₂Me), 3.29 (1H, dd, J 5.5, 14.0Hz, CHCH _AH_BAr)及び3.16 (1H, dd, J 4.9, 14.0Hz, CHCH_A H _BAr); m/z (ESI, 15V) 450 (Mh⁺)。

【０１０７】中間体２ ２−チオ（Ｓ−４−メチルフェニル）ベンゾイル−（Ｏ−２，６−ジクロロベン ジル）−Ｌ−チロシン メチルエステル （Ｏ−２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩（ ０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−チオ（Ｓ−４−メチルフェニル）安息香酸（０
．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（
０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２８ｍｌ、０．２５ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を室温で１６時間撹拌した。真空下で溶媒
を留去し、残渣を１０％塩酸（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配さ
せた。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＮａＨＣＯ₃溶液 （２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去して褐色の油状物質を 得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；２：５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって精製し、オフホワイトの固体を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）
で再結晶して、表題の化合物を白色固体（０．２４ｇ、４１％）として得た。δ
H (CDCl₃) 7.53-6.90 (15H, m), 6.81 (1H, d, J 7.3Hz), 5.22 (2H, s), 5.05
(1H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J 5.9, 14.0Hz), 3.18 (1H, dd, J 5.2
, 14.0Hz)及び2.35 (3H, s)。

【０１０８】中間体３ フタル酸メチル 固体のナトリウムメトキシド（５．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水フタル酸（
１４．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）懸濁液に添加し、反応
混合物を室温において２時間撹拌した。真空下において溶媒を留去し、残渣をＤ
ＣＭと１．０Ｍ塩酸との間に分配させた。水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出
し、有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で洗浄した。溶媒を除去して、表題の化合物を 白色の固体（１７．３ｇ、９６％）として得た。δH (CDCl₃) 7.94-7.91 (1H, m
), 7.70-7.63 (1H, m), 7.61-7.54 (2H, m)及び3.92 (3H, s)。

【０１０９】中間体４ ａ）２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル−（Ｎ−３，５−ジクロロイソニコ チノイル）−Ｌ−４アミノフェニルアラニン メチルエステル 中間体３（０．６８１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（２０ｍｌ）
に溶解し、（Ｎ−３，５−ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（４ｍｍｏｌ、塩化３，５−ジクロロ−４− ピコロイルおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンメチルエステル
から調製）を１部添加した。混合物にＮＭＭ（０．８９６ｍｌ、８．１６ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ₂Ｏ（０．５５１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０ ．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において２．５
時間アルゴン雰囲気下で撹拌し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍ
ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を５０％飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）、１０％クエン酸（１×５０ｍｌ）、食塩
水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去して、白色の 泡状物質を得、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ ９９：１）の濃度勾配溶出）によって精製して、表題の化合物を白色の泡状物質
として得た（１．０ｇ、５１％）。δH (DMSO-d⁶) 10.86 (1H, s), 8.92 (1H, d
, J 7.9Hz), 8.79 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J 7.29, 1.3Hz), 7.63-7.52 (4H, m
), 7.37 (1H, dd, J 7.5, 1.3Hz), 7.30 (2H, d, J 8.0Hz), 4.66-4.58 (1H, m)
, 3.67 (3H, s), 3.363 (3H, s)及び3.15-2.95 (2H, m)。

【０１１０】 中間体３の代わりに３−シアノ安息香酸を使用して同様の方法で以下の化合物
を製造した。

【０１１１】 ｂ）（Ｎ−３−シアノベンゾイル）−（Ｎ'−３，５−ジクロロイソニコチノイ ル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン メチルエステル δH (CDCl₃) 8.55 (2H, s), 8.1-7.5 (7H, m), 7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 6.7 (1
H, d, J 8.5Hz), 5.15-5.05 (1H, m), 3.82 (3H, s)及び3.35-3.18 (2H, m)。m/ z (ES) 497 (MH⁺)。 対応するメチルエステルの代わりにフェニルアラニンｔ−ブチルエステルを使
用し、中間体４ａ）と同様の手順を使用して、以下の化合物を製造した：

【０１１２】 ｃ）［Ｎ−３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−（N'−３，５−ジクロロ イソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンｔ−ブチルエステル δH (CDCl₃), 8.44 (2H, s), 7.92-7.2 (9H, m), 6.53 (1H, d, J 7.8Hz), 4.99
-4.93 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.23 (2H, d, J 5.6Hz)及び1.46 (9H, s)。m/z
(ES) 572 (MH+)。

【０１１３】中間体５ ベンジル−４−｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−エトキシ−３− オキソプロピル｝ベンゾエート ベンジル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．６１ｇ、２４．９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン エチルエステル（６．６６ｇ、２ ４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物をア
セトニトリル（３００ｍｌ）に加えたものを加熱して、２０時間還流した。反応
物を真空下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に
分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、表題の化合物を淡褐色の油状物質として得
（１３．０ｇ）、さらに精製することなく使用した。δH (CDCl₃) 7.90 (2H, d,
J 8.3Hz, Ar-H), 7.58 (2H, d, J 7.3Hz, Ar-H), 7.50-7.25 (13H, m, Ar-H),
7.14 (2H, d, J 8.1Hz, Ar-H), 6.65 (2H, d, J 6.8Hz, CH₂Ph), 5.33 (2H, m,
CHCH ₂Ar), 4.30-4.15 (3H, m, CHCH₂Ar及びCH ₂CH₃)及び1.26 (3H, t, J 7.1Hz,
CH₂CH ₃)。m/z (ESI, 60V) 492 (MH⁺)。

【０１１４】中間体６ ４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステル塩酸塩 中間体５（１３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を塩酸（
２．０Ｍ溶液、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次い
で真空下で濃縮し、Ｅｔ₂Ｏを混合して、白色の固体を得、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡ ｃで再結晶して精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４．２４ｇ、
４７％）。δH (DMSO-d⁶) 7.96 (2H, dd, J 6.6, 1.7Hz, Ar-H), 7.48-7.37 (7H
, 6m, Ar-H), 5.35 (2H, s, CH ₂Ph), 4.29 (1H, dd, J 7.7, 5.0Hz, CHα), 4.1
1 (2H, q, J 7.1Hz, CH ₂CH₃), 3.27 (1H, dd, J 14.0, 5.9Hz, CHCH _AH_BAr), 3.1
5 (1H, dd, J 14.0, 7.7Hz, CHCH_A H _BAr)及び1.08 (3H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃), m /z (ESI, 60V) 328 (MH⁺)。

【０１１５】中間体７ （Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）フ ェニルアラニン エチルエステル 中間体６（２．７５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２５ｍｇ、１１
．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を塩化２，６−ジメトキシベンゾイル
（２．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温において１６時間撹拌した。
真空下で溶液を濃縮し、希ＨＣｌ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に分
配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（
１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、真空下で濃縮して、表題の化合物を淡い琥珀色のガラス状物質として得 （３．３６ｇ、８２％）、さらに精製することなく使用した。δH (CDCl₃) 7.96
(2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 7.45-7.28 (8H, m, Ar-H), 6.56 (2H, d, J 8.4Hz,
Ar-H), 6.37 (1H, d, J 7.2Hz, NH), 5.34 (2H, s, COCH ₂Ph), 5.13 (1H, m, CH
α), 4.16 (2H, q, J 7.1Hz, CH ₂CH₃), 3.80 (6H, s, OMe), 3.42 (1H, dd, J 1
3.8, 5.7Hz, CHCH _AH_BAr), 3.26 (1H, dd, J 13.8, 4.9Hz, CHCH_A H _BAr)及び1.25
(3H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃)。m/z (ESI, 60V) 492 (MH⁺)。

【０１１６】中間体８ （Ｎ−２，６−ジメトキシベンソイル）−４−カルボニルフェニルアラニン エ チルエステル 中間体７（３．３５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）溶液を１
０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）で処理し、Ｈ₂雰囲気下で２０時間撹拌し た。セライト（登録商標、Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過して触媒を除去し、溶液を真空
下で濃縮して、表題の化合物をガラス状物質として得た（２．７８ｇ、１００％
）。δH (CDCl₃) 7.99 (2H, d, J 8.2Hz, Ar-H), 7.36 (2H, d, J 8.2Hz, Ar-H)
, 7.27 (1H, t, J 8.4Hz, Ar-H), 6.55 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 6.42 (1H, d,
J 7.3Hz, NH), 5.15 (1H, m, CHα), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz, CH ₂CH₃), 3.81 (
6H, s, OMe), 3.45 (1H, dd, J 13.7, 5.6Hz, CHCH _AH_BAr), 3.28 (1H, dd, J 13
.7, 6.9Hz, CHCH_A H _BAr)及び1.26 (3H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃)。m/z (ESI, 60V) 4
02 (MH⁺)。

【０１１７】中間体９ （Ｎ−２，６−ジメトキシベンソイル）−４−（ベンジルアミノカルボニル）フ ェニルアラニン エチルエステル 中間体８（０．７３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を塩化
オキサリル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で２時間撹拌した。
真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し
、ベンジルアミン（１．０ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。真空下で反
応物を濃縮し、希ＨＣｌ（１．０Ｍ、３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に分
配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ
ＨＣＯ₃溶液（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得（１．０７ｇ ）、さらに精製することなく使用した。δH (CDCl₃) 7.75 (1H, br s, NH), 7.6
9 (2H, d, J 8.3Hz, ArH), 7.38-7.24 (8H, m, Ar-H), 6.65 (2H, d, J 8.4Hz,
Ar-H), 6.36 (1H, d, J 6.9Hz, Ar-H), 5.12 (1H, m, CHα), 4.63 (2H, d, J 5
.6Hz, NHCH₂ Ph), 4.16 (2H, q, J 7.1Hz, CH ₂CH₃), 3.80 (6H, s, OMe), 3.40 (
1H, dd, J 13.8, 5.8Hz, CHCH _AH_BAr), 3.25 (1H, dd, J 13.8, 4.9Hz, CHCH_A H _BA
r)及び1.25 (3H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃)。m/z (ESI, 60V) 491 (MH⁺)。

【０１１８】中間体１０ ［Ｎ−３−（−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−（N'−３，５− ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン メチルエステ ル 中間体４ｂ）（０．４２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ
）に加えたものに、トリメチルシリルアジド（０．２２ｍｌ）およびジ−ｎ−ブ
チルスズオキサイド（２１ｍｇ）を添加した。反応溶液を終夜還流し、冷却し、
次いで留去した。ＥｔＯＡｃヘキサン５０：５０で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにより、表題の化合物を泡状物質として得た（０．２１４ｇ、４６％
）。δH (CD₃OD), 8.6 (2H, s), 8.4-7.42 (6H, m), 7.3 (2H, d, J 8.5Hz), 4.
92 (1H, m), 4.8 (3H, s)及び3.18-3.09 (2H, m)。m/z (ES) 497 (MH⁺)。

【０１１９】中間体１１ ３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン ３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１．３４ｇ、７．６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液をＮａＢＨ₄（０．２９ｇ、７．６ｍｍ ｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、
真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）
に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて、１０％Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して、表題の化合物 を白色の固体として得た（１．０５ｇ、７８％）。δH (CDCl₃) 8.52 (2H, s, p
yr-H), 4.94 (2H, br s, CH ₂OH)及び2.28 (1H, br s, OH)。

【０１２０】中間体１２ ３，５−ジクロロ−４−ブロモメチルピリジン 中間体１１（０．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を臭
化チオニル（３．５１ｇ、１．３２ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間
加熱還流した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、Ｄ ＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し て、表題の化合物を黄色の油状物質として得、放置して固化し（０．６５ｇ、９
６％）、さらに精製することなく使用した。δH (CDCl₃) 8.50 (2H, s, pyr-H),
4.63 (2H, s, CH₂Br)。m/z (ESI, 60V) 242 (MH⁺)。

【０１２１】実施例１ Ｎ−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン 水酸化リチウム一水塩（４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を中間体１（３８５ｍｇ、
０．８５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の溶液に添加した
。混合物を真空下で１時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、残渣水溶液を酸
性化し（希ＨＣｌ溶液）、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で留去した。残渣をＭｅＯＨと水の混合物から凍結乾燥
して、表題の化合物を白色の綿毛状の固体として得た（３６５ｍｇ、９８％）。
δH (DMSO-d⁶) 12.53 (1H, br s, CO₂H), 8.13 (1H, d, J 7.9Hz, CONH), 7.45-
7.30 (5H, m, OCH₂Ph), 7.25 (1H, t, J 8.4Hz, Ar(OMe)H), 7.18 (2H, d, J 8.
6Hz, CH₂Ar(O)H), 6.92 (2H, d, J 7.5Hz, CH₂Ar(O)H), 6.61 (2H, d, J 8.4Hz,
Ar(OMe)H), 5.07 (2H, s, OCH ₂Ph), 4.51 (1H, dt, J 5.1, 8.3Hz, CHαtyr),
3.63 (6H, s, 2xAr(OMe)), 3.00 (1H, dd, J 5.1, 14.0Hz, CHCH _AH_BAr)及び2.87
(1H, dd, J 8.6, 14.0Hz, CHCH_A H_B Ar); m/z (ESI, 15V) 436 (MH⁺)。

【０１２２】実施例２ ａ）２−チオ（Ｓ−４−メチルフェニル）ベンゾイル−（Ｏ−２，６−ジクロロ ベンジル）−Ｌ−チロシン 中間体２（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）と水（４
．５ｍｌ）の溶液を水酸化リチウム一水塩（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処
理し、室温で１６時間撹拌した。反応物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、ＤＣ
Ｍ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下 で溶媒を留去して、白色の固体を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）と混合し
て、表題の化合物を得た（１７６ｍｇ、７６％）。δH (CDCl₃) 7.52 (1H, m),
7.34-7.14 (11H, m), 7.05 (1H, m), 6.90 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.04 (1H,
m), 3.34 (1H, dd, J 5.6, 14.2Hz), 3.24 (1H, dd J 5.7, 14.2Hz) 及び2.34 (
3H, s)。m/z (ES+, 60V), 566 (MH⁺)。

【０１２３】 中間体２と同様の方法で製造した対応するエステルから同様の方法で、以下の
化合物を製造した。

【０１２４】 ｂ）（Ｎ−２−クロロベンゾイル）−（Ｏ−２，６−ジクロロベンジル）−Ｌ− チロシン δH (DMSO-d⁶), 8.71 (1H, d, J 8.2Hz), 7.7-7.3 (7H, m), 7.23 (2H, d, J 8.
4Hz), 6.97 (2H, d, J 8.4Hz), 4.58 (1H, m), 3.2-2.8 (2H, m)。m/z 478 (MH⁺ )。

【０１２５】 ｃ）（Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゾイル）−（Ｏ−２，６−ジクロロベン ジル）−Ｌ−チロシン δH (DMSO-d⁶), 8.46 (1H, d, J 7.3Hz), 7.65-7.4 (3H, m), 7.25 (2H, d, J 8
.6Hz), 6.95 (2H, d, J 8.6Hz), 6.76 (2H, s), 5.19 (2H, s), 4.65 (1H, m),
3.3-3.05 (1H, m), 2.95-2.75 (1H, m), 2.19 (3H, s)及び1.93 (6H, s); m/z (
ESI, 60V) 486 (MH⁺)。

【０１２６】 ｄ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−［Ｏ−（３，５−ジクロロ−４− ピリジニル）メチル］−Ｌ−チロシン 水素化ナトリウムの存在下において、中間体１２とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン メチルエステルを反応させることによって、酸とカップリングして加水分解に 必要なエステルを製造するためのチロシン出発材料を得た。 δH (DMSO-d⁶), 12.55 (1H, br s, CO₂H), 8.72 (2H, s, pyr H), 8.15 (1H, d,
J 7.8Hz, NH), 7.29-7.22 (3H, m Ar-H), 6.98 (2H, d, J 8.6Hz, Ar-H), 6.63
(2H, d, J 8.6Hz, Ar-H), 5.21 (2H, s, CH₂O), 4.56 (1H, m, CHα), 3.65 (6
H, s, OMe), 3.30-2.90 (2H, m, CHCH ₂Ar); m/z (ESI, 60V) 505 (MH⁺)。

【０１２７】 ｅ）Ｎ−２−カルボキシベンゾイル−［Ｏ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニ ル）メチル］−Ｌ−チロシン δH (DMSO-d⁶), 12.8 (1H, br s, CO₂H), 8.72 (2H, s, pyr-H), 8.63 (1H, d, J 8.0Hz, NH), 7.72-7.69 (1H, m, Ar-H), 7.57-7.47 (2H, m, Ar-H), 7.31 (1H
, m, Ar-H), 7.24 (2H, d, J 8.6Hz, Ar-H), 6.97 (2H, d, J 8.6Hz, Ar-H), 5.
20 (2H, s, CH₂O), 4.55 (1H, m, CHα), 3.06-2.98 (2H, m, CHCH ₂Ar); m/z (E
SI, 60V) 489 (MH+)。

【０１２８】実施例３ ａ）２−カルボキシベンゾイル−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）− Ｌ−４−アミノフェニルアラニン 中間体４（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム一水塩（０．０９
５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ、２：１）に加えた もので処理した。３０分後、氷酢酸を添加し（１ｍｌ）、真空下で溶媒を除去し
た。残渣に水を添加し、白色の固体をろ別し、Ｈ₂Ｏで十分に洗浄し、真空下で 乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ、３８％）。δH
(DMSO-d⁶) 10.84 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.68 (1H, d, J 7.2Hz), 7.71 (1H,
dd), 7.58-7.50 (4H, m), 7.36-7.29 (3H, m), 4.61-4.56 (1H, m)及び3.13-2.9
8 (2H, m)。

【０１２９】 対応するエステルから同様の方法で以下の化合物を製造した。（Ｎ−３，５−
ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンメチルエステル
塩酸塩［中間体４参照］および適当な活性酸を使用して、中間体４を製造するた
めに記載した手順と同様の手順を使用して各エステルを製造した：

【０１３０】 ｂ）［Ｎ−（６−カルボキシ−２−メトキシ）ベンゾイル］−（Ｎ−３，５−ジ クロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 10.85 (1H, s, CO₂H), 8.77 (2H, s, ArCl₂ H), 8.22 (2H, d, J 7.8Hz), 7.50-7.35 (2H, m), 7.35-7.20 (3H, m), 4.70-4.60 (1H, m, CH), 3.
70 (3H, s, OMe)及び3.01 (2H, d, J 6.9Hz, CH₂); m/z (ESI, 60V) 532 (MH⁺) 。

【０１３１】 ｃ）［Ｎ−（２−フェノキシ−６−カルボキシ）ベンゾイル］−（N'−３，５− ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 10.82 (1H, s, CO₂ H), 8.77 (2H, s, ArCl₂ H), 8.52 (1H, d, J 7.8Hz), 7.64 (1H, d, J 7.7Hz), 7.44 (2H, t, J 7.4Hz), 7.36 (2H, t, J 7.
9Hz), 7.19 (2H, d, J 8.4Hz), 7.12 (2H, t, J 7.13Hz), 7.01 (2H, d, J 8.4H
z), 4.68-4.61 (1H, m, CH)及び2.96 (2H, d, J 6.2Hz, CH₂); m/z (ESI, 60V)
594 (MH⁺)。

【０１３２】 ｄ）（Ｎ−２−フェノキシベンゾイル）−N'−３，５−ジクロロイソニコチノイ ル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 10.78 (1H, br s, CO₂ H) 8.77 (2H, s, ArCl₂ H), 8.35 (1H, d,
J 5.9Hz), 7.92 (1H, dd, J 7.8, 1.8Hz), 7.94-7.34 (6H, m, ArH), 7.21 (1H
, t, J 7.5Hz), 7.15 (1H, t, J 7.2Hz), 7.02 (2H, d, J 8.6Hz), 6.95 (2H, d
, J 8.6Hz), 6.84 (1H, d, J 8.2Hz), 4.20-4.13 (1H, m, CH), 3.16 (1H, dd, J 13.0, 5.3Hz, CH _AH_B)及び3.01 (1H, dd, J 13.0, 4.3Hz, CH_A H _B); m/z (ESI,
60V) 550 (MH⁺)。

【０１３３】 ｅ）［Ｎ−（２−カルボキシ−６−メチル）ベンゾイル］−（N'−３，５−ジク ロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 8.78 (2H, s, ArCl₂ H), 8.49 (1H, d, J 7.6Hz), 7.69 (1H, d,
J 7.0Hz), 7.55 (2H, d, J 8.3Hz), 7.40-7.20 (4H, m), 4.72-4.60 (1H, m, C
H), 3.11-2.93 (3H, m, Me)及び2.10 (2H, s, CH₂); m/z (ESI, 60V) 516 (MH⁺)
。

【０１３４】 ｆ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコ チノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 12.60 (1H, br s, NH), 10.86 (1H, s, NH), 8.79 (2H, s, pyr
-H), 8.21 (1H, d, J 8.1Hz, Ar-H), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz, Ar-H), 7.29 (2H,
d, J 8.4Hz, Ar-H), 6.63 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 4.59 (1H, m, CHα), 3.6
6 (6H, s, OMe), 3.07 (1H, dd, J 13.8, 5.0Hz, CHCH _AH_BAr)及び2.92 (1H, dd,
J 13.8, 9.0Hz, CHCH_A H _BAr); m/z (ESI, 60V) 518 (MH⁺)。

【０１３５】 ｇ）（Ｎ−３−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノ イル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 12.95 (1H, br s, CO₂H) 10.83 (1H, s, NH), 8.95 (1H, d, J
8.1Hz, Ar-H), 8.77 (2H, s, pyr-H), 8.43 (1H, t, J 1.6Hz, Ar-H), 8.06 (2H
, m, Ar-H), 7.60 (1H, m, Ar-H), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz, Ar-H), 7.32 (2H, d
, J 8.5Hz, Ar-H), 4.64 (1H, m, CHα)及び3.10 (2H, m, CHCH ₂Ar); m/z (ESI,
160V) 502 (MH⁺)。

【０１３６】 ｈ）（Ｎ−４−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノ イル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶, 350K), 12.62 (1H, br s, CO₂H), 10.60 (1H, s, NH), 8.72 (2H
, s, pyr-H), 8.56 (1H, d, J 7.9Hz, NH), 8.01 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 7.8
8 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 7.55 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 7.31 (2H, d, J 8.
4Hz, Ar-H), 4.70 (1H, m, CHα), 3.22 (1H, dd, J 14.0, 5.0Hz, CHCH _AH_BAr) 及び3.11 (1H, dd, J 14.0, 9.5Hz, CHCH_A H _BAr); m/z (ESI, 160V), 502 (MH⁺) 。

【０１３７】 ｉ）（Ｎ−２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジク ロロイソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 10.84 (1H, s, NH), 8.87 (2H, s, pyr-H), 8.52 (1H, d, J 8.
0Hz, Ar-H), 7.56 (2H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 7.29-7.26 (3H, m, Ar-H), 6.94 (
1H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 6.85 (1H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 4.454 (1H, m, CHα),
3.16-2.96 (2H, m, CHCH ₂Ar); m/z (ESI, 60V) 518 (MH⁺)。

【０１３８】 ｊ）（Ｎ−２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロ イソニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン δH (DMSO-d⁶), 10.84 (1H, s, NH), 8.78 (2H, s, pyr-H), 8.62 (1H, m, NH),
7.64-7.44 (5H, m, Ar-H), 7.39-7.20 (3H, m, Ar-H), 4.56 (1H, m, CHα), 3
.16 (1H, m, CHCH _AH_BS), 3.09-2.94 (1H, m, CHCH_A H _BAr)及び1.36 (9H, s, ^tBu)
; m/z (ESI, 60V) 580 (MH⁺)。

【０１３９】実施例４ ａ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−（カルボキシアミドベンジル ）フェニルアラニン 中間体９（１．０７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍ
ｌ）溶液を水酸化リチウム（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ
）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を添
加し、さらに１時間撹拌を継続した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）
で洗浄し、有機層を合わせて水（１００ｍｌ）で抽出した。水層を合わせて２．
０Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層
を合わせて乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、白色の固体を得（０．９
６ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ジイソプロピルエーテルで再結晶して精製して表題の化合 物 を白色の固体として得た（０．５６ｇ、６６％）。δH (DMSO-d⁶) 8.99(1H, t
, J 6.0Hz, NH), 8.24 (1H, d, J 8.0Hz, NH), 7.84 (2H, d, J 8.3, Ar-H), 7.
38 (2H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 7.33-7.30 (5H, m, Ar-H), 7.26 (1H, t, J 8.4Hz
, Ar-H), 6.63 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 4.62 (1H, m, CHα), 4.48 (2H, d, J 6.0Hz, NHCH ₂Ph), 3.64 (6H, s, OMe), 3.13 (1H, dd, J 14.0, 4.9Hz, CHCH _AH _B Ar)及び2.99 (1H, dd, J 14.0, 9.0Hz, CHCH_A H _BAr). m/z (ESI, 60V) 463 (MH⁺ )。

【０１４０】 対応するエステルを加水分解することによって、実施例４ａ）の化合物と同様
の方法で以下の化合物を製造した。中間体９の製造について記載した手順と同様
の手順を使用して、中間体８と示したアミンを反応させることによって各エステ
ルを製造した。

【０１４１】 ｂ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−［カルボキサミド（３，５− ジクロロベンジル）］−フェニルアラニン 中間体８および３，５−ジクロロアニリンから。δH (DMSO-d⁶, 390K), 10.46
(1H, s, NH), 8.27 (1H, d, J 8.0Hz, NH), 7.91 (2H, d, J 1.9Hz, Ar-H), 7.
89 (2H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 7.46 (2H, d, J 8.3Hz, Ar-H), 7.31 (1H, t, J 1
.9Hz, Ar-H), 7.26 (1H, t, J 8.4Hz, Ar-H), 6.63 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 4
.64 (1H, m, CHα), 3.65 (6H, s, OMe), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.1Hz, CHCH _A H_BAr)及び3.03 (1H, dd, J 14.0, 9.0Hz, CHCH_A H _BAr). m/z (ESI, 60V), 518 (M
H⁺)。

【０１４２】 ｃ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−（カルボキサミドモルホリル ）−フェニルアラニン 中間体８およびモルホリンから。δH (DMSO-d⁶, 390K), 8.26 (1H, d, J 7.9H
z, NH), 7.34 (4H, m, Ar-H), 7.26 (1H, t, J 8.4HZ), 6.62 (2H, d, J 8.4Hz,
Ar-H), 4.61 (1H, m, CHα), 3.81-3.40 (8H, m, CH₂), 3.64 (6H, s, OMe), 3
.11 (1H, dd, J 13.9, 4.75Hz, CHCH _AH_BAr)及び2.98 (1H, dd, J 13.9, 9.0Hz,
CHCH_A H _BAr). m/z (ESI, 60V), 443 (MH⁺)。

【０１４３】 ｄ）（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−（カルボキサミドジエチル） フェニルアラニン 中間体８およびジエチルアミンから。δH (DMSO-d⁶), 8.24 (1H, d, J 8.0Hz,
NH), 7.32 (5H, m, Ar-H), 6.63 (2H, d, J 8.4Hz, Ar-H), 4.61 (1H, m, CHα
), 4.11 (4H, m, CH ₂CH₃), 3.65 (6H, s, OMe), 334-2.99 (2H, m, CHCH ₂Ar)及 び1.08 (6H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃). m/z (ESI, 60V), 429 (MH⁺)。

【０１４４】実施例５ ［Ｎ−（４−フェニル）ベンゾイル］−［Ｏ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジ ニル）メチル］−Ｌ−チロシン Ｎ₂雰囲気下のフラスコに入れた４−フェニルベンゾイル−Ｌ−チロシン（０ ．７５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）に、分散度６０％のＮａＨの
２．１当量（０．１６８ｇ）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、
次に中間体１２（０．４８４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌は２．５時間継
続した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチし、ＤＭＦを留去し、 ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、析出した白色の固体をろ別し、水およびＥｔ₂Ｏ で洗浄した。白色の固体はダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）−５６ＷＸ４−４００イ
オン交換樹脂を通過させ、ＴＨＦ／アセトニトリル［５０：５０］で溶出し、凍
結乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．３ｇ）。δH (DMSO-d⁶ ), 8.7 (2H, s), 7.95-7.35 (10H, m), 7.1 (2H, d, J 8.5Hz), 6.85 (2H, d, J 8.5Hz), 5.15 (2H, s), 4.15 (1H, br s)及び3.31-3.05 (2H, m). m/z 521 (MH ⁺ )。

【０１４５】実施例６ （Ｎ−３−シアノベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）− Ｌ−４−アミノフェニルアラニン 中間体４ｂ）（０．１７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水
（５ｍｌ）に入れたものに、水酸化リチウム一水塩（２２ｍｇ）を添加した。反
応物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、ｐＨを４に調節し、この溶液を
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ別し、留去して、表題の化合物を オフホワイトの固体として得た（０．１３７ｇ、８１％）。δH (CD₃OD), 8.55
(2H, s), 8.15-7.35 (6H, m), 7.25 (2H, d, J 7.02Hz), 4.97 (1H, m)及び 3.2
5-3.13 (2H, m). m/z (ES) 483 (MH⁺)。

【０１４６】実施例７ ［Ｎ−３−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−（N'３，５−ジクロロイソ ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン 中間体１０（０．２１４ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び
水（５ｍｌ）に入れたものに、水酸化リチウム一水塩（２５ｍｇ）を添加し、反
応物を室温で３時間撹拌した。ｍｅＯＨを留去し、１Ｍ塩酸を使用してｐＨを６
．５に調節した。白色の固体が析出し、これをろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。
次いで、固体はダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）−５０ＷＸ４−４００イオン交換カ
ラムを通過させ、ＣＨ₃ＣＮ／水（５０：５０）で溶出し、表題の化合物を白色 の固体として得た（０．０８８ｇ、４２％）。δH (CD₃OD) 8.60 (2H, s), 8.40
(1H, s), 8.15 (1H, d, J 7.8Hz), 7.9 (1H, d, J 7.8Hz), 7.68-7.51 (3H, m)
, 7.3 (2H, d, J 8.5Hz), 4.95-4.85 (1H, m)及び3.39-3.08 (2H, m). m/z (ES)
526 (MH⁺)。

【０１４７】実施例８ ［Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）］−（N'−３，５−ジクロロイソ ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン 中間体４ｃ）（０．３９ｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に入れたものにトリフル
オロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。さらに、トリフルオロ
酢酸（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、反応物を合計６時間撹拌
した。混合物を留去し、アセトニトリル／水を添加し、凍結乾燥することによっ
て、表題の化合物を白色の固体として得た（０．２５７ｇ、６０％）。δH (CD₃ OD) 8.61 (2H, s), 7.85-7.03 (8H, m), 4.89 (1H, m), 3.69 (3H, s)及び3.1-3
.0 (2H, m). m/z (ES) 516 (MH⁺)。

【０１４８】 以下のアッセイを使用して、本発明による化合物の有効性および選択性を示す
ことができる。これらのアッセイの各々において、ＩＣ₅₀値は、各試験化合物に
ついて求められ、これは細胞接着を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を示
し、１００％は試験化合物が存在しない場合に評価した接着性であり、０％は細
胞を収容していないウェルの吸光度である。

【０１４９】ＶＣＡＭ−Ｉｇへのα₄β₁インテグリン依存的ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細 胞接着 ９６ウェルのＮＵＮＣプレートを、Ｆ（ａｂ）₂断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃ γ−特異的抗体［ジャクソン イムノ リザーチ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎ
ｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１０９−００６−０９８：濃度２μｇ／ｍｌの０．１Ｍ
ＮａＨＣＯ₃溶液を１００μｌ、ｐＨ８．４］で、４°において終夜コーティ ングした。プレートをリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）中で洗浄し（３回）、次
いで室温において振動台上のＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１時間ブロックした。洗浄
（ＰＢＳで３回）後、９ｎｇ／ｍｌの精製２ｄ ＶＣＡＭ−ＩｇをＰＢＳ／１％
ＢＳＡで希釈したものを添加し、プレートを室温において振動台上に６０分間放
置した。プレートを洗浄し（ＰＢＳで３回）、次いで、既知濃度の試験化合物の
存在下または非存在下において、２．５×１０⁵個のジャーカット（Ｊｕｒｋａ ｔ）細胞を含有する総容量２００μｌにおいて３７°において３０分間アッセイ
を実施した。

【０１５０】 各プレートは培地で洗浄し（２回）、接着細胞は１００μｌメタノールで１０
分間固定し、次にもう一度洗浄した。０．２５％ローズベンガル（Ｒｏｓｅ Ｂ
ｅｎｇａｌ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｒ４５０７）のＰＢＳ溶液１００μｌを室
温において５分間加えておき、プレートをＰＢＳで洗浄した（３回）。５０％（
ｖ／ｖ）エタノールのＰＢＳ溶液１００μｌを添加し、プレートを６０分間放置
し、その後吸光度（５７０ｎｍ）を測定した。

【０１５１】ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへのα₄β₇インテグリン依存的ＪＹ細胞接着 ２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わりにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ｎｇ／ｍｌ）を
使用し、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞の代わりにβ−リンパ芽球化細胞系
統ＪＹサブラインを使用した以外は、α₄β₁アッセイと同じ方法で、このアッセ
イを実施した。各試験化合物のＩＣ₅₀値をα₄β₁インテグリンアッセイにおいて
記載した通りに求めた。

【０１５２】フィブロネクチンへのα₅β₁インテグリン依存的Ｋ５６２細胞接着 ９６ウェルの組織培養プレートを、濃度５μｇ／ｍｌのヒト血漿フィブロネク
チン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｆ０８９５）のリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）溶
液で、３７℃において２時間コーティングした。プレートを洗浄し（ＰＢＳで３
回）、次いで室温において振動台上の１００μｌＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１時間
ブロックした。ブロックしたプレートを洗浄し（ＰＢＳで３回）、次いで２．５
×１０⁵個のＫ５６２細胞、１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−ミリステート −１３−アセテートを含有する総容量２００μｌにおいて、既知濃度の試験化合
物の存在下または非存在下において、３７℃においてアッセイを実施した。イン
キュベーション時間は３０分間とした。上記のα₄β₁アッセイにおいて記載した
通り、各プレートを固定し、染色した。

【０１５３】プラスチックへのα_mβ₂−依存的ヒト多形核好中球の接着 ９６ウェルの組織培養プレートを、３７℃においてＲＰＭＩ １６４０／１０
％ＦＣＳで、２時間コーティングした。２×１０⁵個の単離直後のヒト静脈多形 核好中球（ＰＭＮ）をウェルに添加して、１０ｎｇ／ｍｌのホルボール−１２−
ミリステート−１３−アセテートの存在下で、試験化合物の存在下または非存在
下において、総容量２００μｌとし、３７℃において２０分間インキュベーショ
ンし、次に室温で３０分間インキュベーションした。プレートを培地で洗浄し、
０．１％（ｗ／ｖ）ＨＭＢ（臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、シグマ
（Ｓｉｇｍａ）Ｈ５８８２）の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液溶液、ｐＨ６．
０の１００μｌを各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温において６０分
間振動台上に放置した。以下の通り、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用
して内因性ペルオキシダーゼ活性を評価した：ＰＭＮ溶菌試料を０．１Ｍ酢酸ナ
トリウム／クエン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．０中で０．２２％Ｈ₂Ｏ₂（シグ
マ（Ｓｉｇｍａ））および５０μｇ／ｍｌＴＭＢ（ベーリンガーマンハイム（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ））と混合し、６３０ｎｍにおける吸光
度を測定した。

【０１５４】αＩＩｂ／β₃−依存的ヒト血小板凝集 クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ）社製の全血ルミアグレゴメーター（Ｗｈｏ
ｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｌｕｍｉａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）におけるインピーダン
ス凝集（impedance aggregation）を使用して、ヒト血小板凝集を評価した。０ ．３８％（ｖ／ｖ）のクエン酸三ナトリウムで抗凝固処理した新鮮なヒト静脈血
を220xgで10分間遠心し、自己由来の血漿で細胞密度６×１０⁸／ｍｌに希釈して
、ヒト血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を得た。キュベットは等しい容量のＰＲＰ
およびろ過済みタイロード緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣｌ ₂ ・Ｈ₂Ｏ ０．４２７；ＣａＣｌ₂ ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース
１．０；ＮａＨＣＯ₃ １．０；ＮａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ０．０６５）を含有した
。阻害剤の存在下または非存在下において、２．５μＭ ＡＤＰ（シグマ（Ｓｉ
ｇｍａ））を添加することによって凝集をモニターした。

【０１５５】 上記のアッセイにおいて、本発明の化合物は、一般に、α₄β₁アッセイおよび
α₄β₇アッセイのＩＣ₅₀値が１μＭ以下である。実施例の化合物は、典型的に、
これらのアッセイにおいてＩＣ₅₀値は１００ｎＭ以下であり、α₄β₁の選択的な
阻害を証明した。他の小群のαインテグリンを特徴づける他のアッセイでは、同
じ化合物はＩＣ₅₀値が５０μＭ以上であり、従って、α₄インテグリンに対する それらの作用の有効性および選択性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/60 Ｃ０７Ｃ 235/60 237/30 237/30 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/81 213/81 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ワレロー，グラハム，ジョン イギリス国ミドルセックス・エイチエー ６・３キューユー，ノースウッド，ウィー ランド・ロード・４，オークサイド (72)発明者 ポーター，ジョン，ロバート イギリス国オックスフォードシャー・オー エックス９・４エーディー，チナー，ヘン トン，ファーム・プレイス・７ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA17 BA01 CA03 CA39 DA06 DA16 DA58 DB04 DB11 4C063 AA01 BB09 CC47 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC62 GA07 GA08 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB02 ZB11 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 GA08 GA32 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZB02 ZB11 ZC41 4H006 AA01 AB20 BJ50 BP30 BS10 BV72 TA05 TB14 TB61

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 細胞接着を調節する際に使用するための式（１） 【化１】 （式中、 Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり、 Ｒ¹は、水素原子またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基また は任意に置換された脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテロ脂環
   式基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、 Ａｌｋ¹は、任意に置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、 Ｌ¹は、リンカー原子または基であり、 ｒおよびｓは、同じであっても、異なってもよく、各々ゼロまたは整数１である
   が、ただし、ｒがゼロである場合には、Ｒ¹は任意に置換された脂環式基、ポリ 脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族
   基であり、 Ｒ^aおよびＲ^bは、同じであっても、異なってもよく、各々原子または基−Ｌ²（ ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q（式中、Ｌ²およびＬ³は各々共有結合またはリンカー原子 または基であり、ｐはゼロまたは整数１であり、ｑは整数１、２または３であり
   、Ｒ^cは水素またはハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＯＲ^d［
   式中、Ｒ^dは水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基で ある］、−ＳＲ^d、−ＮＲ^dＲ^e［式中、Ｒ^eはＲ^dについて規定されているとおり であって、同じであっても、異なってもよい］、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^d 、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ^d、−ＯＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^dＲ^e、−ＯＣＯＮＲ^dＲ^e 、−ＣＳＮＲ^dＲ^e、−ＣＯＲ^d、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＲ^e、Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＲ^e、−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^d）（Ｒ^e）、−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂Ｒ^e、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＮＲ^eＲ^f（式中 、Ｒ^fは水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である ）、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＮＲ^eＲ^fまたは−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^fから選択される 基である）であり、 Ａｌｋ²は直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり、 ｍはゼロまたは整数１であり、 Ｒ²は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ³は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、 Ａｒは任意に置換された芳香族基である） の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
2. 【請求項２】 式（１ａ） 【化２】 （式中、 Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり、 Ｒ¹は、任意に置換された脂環式基、ポリ脂環式基、ヘテロ脂環式基、ポリヘテ ロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 Ａｌｋ¹は、任意に置換された脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であり、 Ｌ¹は、リンカー原子または基であり、 ｒおよびｓは、同じであっても、異なってもよく、各々ゼロまたは整数１であり
   、 Ｒ^aおよびＲ^bは、同じであっても、異なってもよく、各々原子または基−Ｌ²（ ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q（式中、Ｌ²およびＬ³は各々共有結合またはリンカー原子 または基であり、ｐはゼロまたは整数１であり、ｑは整数１、２または３であり
   、Ｒ^cは水素またはハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ＯＲ^d［式
   中、Ｒ^dは水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であ る］、−ＳＲ^d、−ＮＲ^dＲ^e［式中、Ｒ^eはＲ^dについて規定されているとおりで あって、同じであっても、異なってもよい］、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^d、 −ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ^d、−ＯＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^dＲ^e、−ＯＣＯＮＲ^dＲ^e、 −ＣＳＮＲ^dＲ^e、−ＣＯＲ^d、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＲ^e、Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＲ^e、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^d）（Ｒ^e）、−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂Ｒ^e、−Ｎ（Ｒ^d）ＣＯＮＲ^eＲ^f（式中、Ｒ ^f は水素原子または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）、 −Ｎ（Ｒ^d）ＣＳＮＲ^eＲ^fまたは−Ｎ（Ｒ^d）ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^fから選択される基で ある）であり、 Ａｌｋ²は直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり、 ｍはゼロまたは整数１であり、 Ｒ²は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ³は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、 Ａｒは任意に置換された芳香族基である） の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
3. 【請求項３】 Ａｒが任意に置換されたフェニル基である請求項２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 Ｒが−ＣＯ₂Ｈ基である請求項２または請求項３に記載の化 合物。
5. 【請求項５】 Ａｌｋ²が−ＣＨ₂−鎖であり、ｍが整数１である請求項２乃
   至請求項４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²およびＲ³の各々が水素原子である請求項２乃至請求項５
   のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が任意に置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基であ る請求項２乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が任意に置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリ ミジル基である請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 −（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが−ＣＨ₂Ｏ−基、−ＳＯ₂ＮＨ−基
   、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−ＣＯＮ（Ｒ⁴）−基である請求項２乃至請求項８の いずれか１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 −（Ａｌｋ¹）_r（Ｌ¹）_sが−ＣＯＮＨ−基である請求項９
    に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 式（１ｂ）、 【化３】 （式中、−Ｗ＝は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同じであって も、異なってもよく、各々−Ｌ²（ＣＨ₂）_pＬ³（Ｒ^c）_q原子または基である）を
    有する請求項２に記載の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキ
    シド。
12. 【請求項１２】 Ａｒが任意に置換されたフェニル基である請求項１１に記
    載の化合物。
13. 【請求項１３】 （Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−［Ｏ−（３，５
    −ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−Ｌ−チロシン、 ２−カルボキシベンゾイル−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）−Ｌ−
    ４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノ
    イル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−３−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコトニノイ
    ル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−４−カルボキシベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル
    ）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソ
    ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 （Ｎ−３−シアノベンゾイル）−（N'−３，５−ジクロロイソニコチノイル）−
    Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 ［Ｎ−３−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−（N'３，５−ジクロロイソ
    ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニン、 ［Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）］−（N'−３，５−ジクロロイソ
    ニコチノイル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンである化合物並びにその塩、
    溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物と、１種以上の製薬的に許容され
    る担体、賦形剤または希釈剤とを含む製薬的組成物。