CN1334797A - 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物 - Google Patents

抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1334797A
CN1334797A CN99816064A CN99816064A CN1334797A CN 1334797 A CN1334797 A CN 1334797A CN 99816064 A CN99816064 A CN 99816064A CN 99816064 A CN99816064 A CN 99816064A CN 1334797 A CN1334797 A CN 1334797A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
dioxo
compound
ring
ene base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99816064A
Other languages
English (en)
Inventor
L·J·隆巴尔多
J·E·萨巴尔斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of CN1334797A publication Critical patent/CN1334797A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

抑制经α4β1整联蛋白(VLA－4)与其反受体VCAM－1相互作用介导的白细胞粘附的式(Ⅰ)化合物和它们的用于治疗炎性和自动免疫疾病的用途。

Description

抑制经VLA-4介导的白细胞粘附的 3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物
发明领域
本发明涉及新的N-取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物，其抑制经α4β1整联蛋白(VLA-4)与其反受体VCAM-1相互作用介导的白细胞粘附作用，以及它们治疗炎性和自身免疫性疾病的用途。
发明背景
由Hemler和Takada(1989年8月30日公开，Hemler和Takada，欧洲专利申请，公布号330,506)首先鉴定的VLA-4(也称作α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)为细胞表面受体的β1整联蛋白家族中的一个成员，其中每一个受体包含两种亚单位：α4链和β1链。存在至少9种β1整联蛋白，所有的受体具有相同的β1链且每一个受体具有独特的α链。这9种受体均结合多种细胞基质分子的不同补体，又例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白。例如，VLA-4结合于纤连蛋白。VLA-4在β1整联蛋白中是单一的，其中它也结合经内皮细胞和其它的细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括VCAM-1，VCAM-1在培养基中的细胞因子活化的人脐静脉内皮细胞上表达。VLA-4独特的抗原决定部位负责纤连蛋白和VCAM-1结合活性且已显示每一种活性独立受到抑制(Elices等，Cell，60：577-584(1990))。
经VLA-4和其它的细胞表面受体介导的细胞内粘附与多种炎性应答有关。在损伤的或其它的炎性刺激部位，活化的血管内皮细胞表达粘附白细胞的分子。白细胞粘附于内皮细胞的机制部分涉及细胞表面受体在白细胞上的识别和结合至内皮细胞上相应的细胞表面分子。一旦结合，白细胞迁移穿过血管壁进入到损伤部位且释放出化学介质以对抗感染。对免疫***的粘附受体的综述，参见例如Springer(Springer，Nature，346：425-434(1990))和Osborn(Osborn，Cell，62：3-6(1990))。
炎性脑疾病例如多发性硬化症(MS)和脑膜炎为中枢神经***疾病的实例，其中内皮细胞/白细胞粘附机制导致对健康的脑组织的损害。大量的白细胞迁移穿过具有这些炎性疾病的患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放能够引起广泛组织损伤的毒性介质，这样的组织损伤导致伤害神经传导和麻痹。
在其它的器官***中，借助粘附机制，也发生组织损伤，它导致白细胞的迁移或活化。例如，已显示由于白细胞进入到损伤的组织中引起进一步的侵袭，能够使得对心脏组织的心肌局部缺血之后的最初的损伤进一步复杂化(Vedder等，Surgery，106：509(1989))。由粘附机制介导的其它的炎性疾病包括哮喘(Pretolani，等，J.Exp.Med.，180：795(1994)；Abraham，等，Clin.Invest.，93：776(1994)；Mulligan，等，Immunology，150：2407(1993))、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化(Cybulsky，等，Science，251：788(1991)；Li，等，Atherosclerosis Thromb.，13：197(1993))、AIDS痴呆(Sasseville，等，Am.J.Path.，144：27(1994))、糖尿病(Yang，等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，90：10494(1993)，Burkly，等，Diabetes，43：526(1994)，Baron，等，J.Clin.Invest.，93：1700(1994))、炎性肠疾病(Hamann，等，Immunology，152：3238(1994))、多发性硬化症(Yednock，等，Nature，356：63(1992)；Baron，等，J.Exp.Med.，177：57(1993))、类风湿性关节炎(Van Dinther-Janssen，等，Annals.Rheumatic Dis.，52：672(1993)；Elices，等，J.Clin.Invest.，93：405(1994)；Postigo，等，J.Clin.Invest.，89：1445(1991))、组织移植(Paul，等，Transpl.Proceed.，25：813(1993)和肿瘤转移(Okahara，等，Can.Res.，54：3233(1994)；Paavonen等，Int.J.Can.，58：298(1994)；Schadendorf，等，J.Path.，170：429(1993))。
由于VLA-4在炎性和自身免疫疾病中的意义，迫切需要对VLA-4在生物样品中的存在及对抑制细胞粘附的化合物进行试验。
每一个受体/配体相互作用分别是迅速可逆的；然而，在细胞粘附期间，在一个细胞上的多种α4β1整联蛋白受体涉及在另一个细胞上的多种VCAM-1配体，并一起提供强烈和稳定的结合键。为阻止细胞粘附，α4β1整联蛋白的小分子抑制剂必须得到高程度的受体占据率以用于干扰明显数量的这些粘附相互作用。此外，由于粘附相互作用的多价性，抑制剂化合物呈现非常陡的滴定曲线，因为抑制作用开始具有85-90％的受体占据率且当95-100％的受体被占据时抑制作用是完全的。伴随这样窄的动力学范围，值得考虑这样的试验，它用来测定基于细胞粘附研究中的变体。迫切需要能够检测具有单一受体的单个VCAM-1分子的存在并因此阻止测定变体的测定法。
已描述N-取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物。日本专利JP 05229999 A2 930907公开环丁烯二酮，其由α-氨基酸对称双取代。
1992年12月1日颁发的并且转让给美国家庭用品公司的U.S.专利5,168,103号描述具有式(2)的其中A为亚烷基或亚链烯基的环丁烯二酮衍生物。据称这些化合物用作N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。
发明描述
本发明提供新的式I化合物或其药学上的盐其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环烷基；
R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
A为芳基或杂芳基；和
x、y和z独立为0、1、2、3。
在本发明一些优选实施方案中，R1为1至10个碳原子的烷基、7至11个碳原子的芳烷基、或具有1至3个杂原子的7至11元的杂芳烷基。在本发明仍然更优选的实施方案中，R1为4至8个碳原子的直链烷基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基。
R2优选为氢、1至10个碳原子的烷基或7至11个碳原子的芳烷基。R2更优选为氢、1至6个碳原子的烷基、苄基或萘甲基。
或者，当R1和R2一起时，它们优选形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的取代的5至7元的杂环烷基。
A优选为取代的或未取代的芳基。当A被取代时，取代基优选选自-NR4COR5、-OCONR6R7或-O(CH2)mNR6R7，其中R4为氢或1至3个碳原子的烷基。R为取代的或未取代的芳基、杂芳基或杂环烷基。R6和R7独立为氢或1至3个碳原子的烷基，或R6和R7一起可形成取代的杂环烷基，且m为1至6的整数。
在本发明一些实施方案中，x和y为0且z是1为优选。在本发明一些方面中，R3优选为氢。
为定义优选取代的杂环烷基的目的，优选的取代基为1至3个碳原子的烷基、芳基、-COR8或-COOR9，其中R8为1至3个碳原子的烷基、5至6个碳原子的芳基或6至7个碳原子的芳烷基，且R9为氢、1至3个碳原子的烷基、5至6个碳原子的芳基或6至7个碳原子的芳烷基。
在本发明一些实施方案中，R1为烷基、芳烷基或杂芳烷基，A为苯基，x和y为0且z为1。
本发明更优选的化合物为以下化合物：[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；2-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸；{3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸；[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸；(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸；(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸；N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基}-L-苯丙氨酸；(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸；(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸；N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸；N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基-苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基-氨基甲酰氧基-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；和(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；或其药学上的盐。
如在此使用的术语“烷基”意指具有1至10个碳原子且更优选为1至8个碳原子的支链或直链。举例说明的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的和未取代的。
如在此使用的术语“芳基”意指具有5至12个碳原子的单环或双环芳族环。单环优选具有5至6元且双环优选具有8、9或10元环结构。举例说明的芳基包括苯基和萘基。芳基可为取代的或未取代的。
如在此使用的术语“芳烷基”意指其中芳基和烷基如先前定义的芳基-烷基。举例说明的芳烷基包括苄基和苯乙基。芳烷基可为取代的或未取代的。
“卤素”为氯、氟、碘或溴。
“杂芳基”无论单独使用或作为基团如“杂芳烷基”的一部分意指具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或双环芳族环。举例说明的杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、吡唑基和吡咯基。优选杂芳基包括1H-吲哚-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和1H-咪唑-4-基。杂芳基可为取代的或未取代的。
“杂芳烷基”意指其中杂芳基和烷基如先前描述的杂芳基-烷基。举例说明的杂芳烷基包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻吩乙基、噻吩甲基、吲哚甲基和呋喃甲基。杂芳烷基可为取代的或未取代的。
杂环烷基指具有包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的5至10元单环烷基。杂环烷基可为饱和的或不饱和的且可为取代的或未取代的。
除非另外指明，适宜的取代基为未取代的且包括(但不局限于)1至3个碳原子的烷基、卤素、-CN、-NO2、1至3个碳原子的全卤烷基、芳基、芳烷基、-NR4COR5、-CO2R4、-OR4、-OCONR6R7或-O(CH2)mNR6R7，其中R4为氢、1至3个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R5为芳基、杂芳基或杂环烷基。R6和R7独立为氢或1至3个碳原子的烷基，或R6和R7一起可形成杂环烷基，且m为1至6的整数。
碳数指的是碳骨架上碳的数目且不包括出现在其取代基上的碳原子。
当术语组合使用时，除非另外指明，采用该组合中的每个单独部分的定义。
药学上可接受的盐为酸加成盐，其可从以上通式的化合物和药学上可接受的酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等形成
本发明化合物含有一个手性中心，提供化合物的多种立体异构体形式例如外消旋混合物以及各自的光学异构体。能够直接地或经不对称或立体特异性合成或从外消旋混合物经常规分离光学异构体来制备各自的异构体。
如在以下反应流程中显示的那样，通过在醇溶剂中将适宜的胺亲核试剂连续加成到3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮上，随后通过用碱水溶液处理使前体羧酸酯水解为母体酸，制备新的式I化合物。
流程1
在方法1的产物包含X＝OH的情况下，可如流程2制备相应的氨基甲酸酯。
然后通过以上方法2，进一步加工氨基甲酸酯产物。
在以下具体实施例中举例说明如以上描述的制备式I化合物的方法。这些实施例为举例说明且不意味以任何方式限制该公开。制备本发明化合物的其它的方法对本领域技术人员是显然的。所使用的反应物和试剂为市场上可得到的或可按照标准文献方法制备。
实施例1(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯
向搅拌着的L-苯丙氨酸甲酯HCl(2.0mmol，431mg)在绝对乙醇(20mL)中的溶液中加入三乙胺(2.2mmol，202mg；278μL)并在室温下把生成的溶液搅拌15分钟。随后，滴加纯3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(2mmol，340mg；296μL)并在室温下把生成的溶液搅拌过夜，期间从溶液中沉淀出白色固体。真空除去挥发物并用EtOAc处理残余物且在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机物并经快速层析法纯化(SiO2；1)20％EtOAc/己烷；2)30％EtOAc/己烷；3)40％EtOAc/己烷)，得到为无色油的标题化合物(551mg；85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.1(br d，1H)，7.24(m，6H)，4.88(m，1H)，4.55(m，3H)，4.16(m，2H)，3.23(dd，1H)，2.96(m，1H)，1.30(m，2H)。
实施例2(方法2)[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯
在室温下，向搅拌着的[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.33mmol，100mg)在绝对乙醇(3mL)中的溶液中滴加纯苄基胺(0.36mmol，39mg；40μL)。在室温下，把生成的溶液搅拌过夜，期间从溶液中沉淀出白色固体。真空除去挥发物并用EtOAc处理残余物且在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机物，真空浓缩并经快速层析法纯化(SiO2；EtOAc/己烷)，得到为白色固体的标题化合物(113mg；94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.85(br s，1H)，7.66(br s，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，6H)，7.13(m，2H)，5.1(m，1H)，4.68(m，2H)，3.68(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.9，5.4Hz)，3.03(m，1H)。
实施例3(方法3)[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400171
向搅拌着的[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.16mmol，60mg)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1.0M，；0.16mmol；160μL)并在室温下把生成的溶液搅拌3小时。真空除去挥发物并将残余物在0.1M乙酸和EtOAc之间分配。干燥(Na2SO4)有机物并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物，mp＝215-216℃(33mg；59％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(br s，1H)，7.89(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，6H)，7.14(m，2H)，4.91(m，1H)，4.68(m，2H)，3.17(m，1H)，3.01(m，1H)。MS(EI.m/e(％))350(17，M-)，259(16)，91(100)。
实施例4(方法2)[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和二苯基甲基胺，以88％的收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.39(m，4H)，7.26(m，9H)，7.12(m，2H)，6.33(m，1H)，5.01(m，1H)，3.69(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.4；5.6Hz)，3.05(dd，1H，J＝13.4；5.6Hz)。实施例5(方法3)[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400181
按照以上方法3的方法，以76％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝187-188℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.2(br s，1H)，8.41(br s，1H)，7.62(be s，1H)，7.38(m，4H)，7.30(m，2H)，7.24(m，7H)，7.13(d，2H，J＝7.02Hz)，6.34(m，1H)，4.90(M，1H)，3.16(dd，1H，J＝13.7；4.9Hz)，3.05(m，1H)。MS((+)FAB.m/e(％))449(14，(M＋Na)+)，427(45，(M＋H)+)，217(33)，167(100)。IR(KBr，cm-1)3200，1790，1730，1640，1575，1530，1440，710。C26H22N2O4·0.25H2O的分析计算值：C，72.45；H，5.26；N，6.50。实测值：C，72.69；H，5.22；N，6.67。
实施例6(方法2)2-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和色胺，以86％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.88(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(m，3H)，7.12(m，3H)，7.07(dt，1H，J＝7.03；1.1Hz)，6.96(dt，1H，J＝7.03；1.1Hz)，5.0(m，1H)，3.79(m，2H)，3.67(s，3H)，3.13(M，1H)，3.02(m，1H)，2.91(m，2H)。实施例7(方法3)2-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400191
按照以上方法3的方法，以61％收率得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.3(br s，1H)，10.8(s，1H)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10-7.30(m，6H)，7.06(m，1H)，6.97(m，1H)，4.90(m，1H)，3.79(m，2H)，3.38(q，1H，J＝7.0Hz)，3.14(dd，1H，J＝13.9；4.7Hz)，3.01(dd，1H，J＝13.9；4.7Hz)，2.92(m，2H)。
MS(EI，m/e(％))403(4，M+)，385(16)，294(60)，143(100)。C23H21N3O4·0.4H2O的分析计算值：C，67.27；H，5.35；N，10.23。实测值：C，67.58；H，5.82；N，9.78。
实施例8(方法2)2-{3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和3-吡啶基甲基胺，以81％收率得到标题化合物，mp＝191-192℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(d，2H，J＝5.1Hz)，7.87(br s，1H)，7.68(br s，2H)，7.40(dd，1H，J＝4.7，7.6Hz)，7.24(m，3H)，7.13(d，2H，J＝7.2Hz)，5.01(br s，1H)，4.72(d，2H，5.7Hz)，3.68(s，3H)，3.17(dd，1H，J＝5.2，13.7Hz)，3.03(m，1H)。MS(EI，m/e(％))365(6，M-)，337(7)，274(15)，242(40)，214(18)，186(13)，146(44)，44(100)。IR(KBr，cm-1)3175，2960，1800，1745，1650，1570，1480，1430，1310，1280。C20H19N3O4的分析计算值：C，65.74；H，5.24；N，11.50。实测值：C，65.22；H，5.15；N，11.27。
实施例9(方法3){3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸按照以上方法3的方法，以9％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝259-261℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.25(br s，1H)，8.53(br d，2H)，7.93(br s，1H)，7.69(br d，2H)，7.41(m，1H)，7.20(m，5H)，4.91(m，1H)，4.73(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.03(m，1H)。MS((+)FAB，m/e(％))352(10，(M＋H)+)，232(17)，179(23)，157(100)。
实施例10(方法2)[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和苄基(己基)-胺，以57％收率得到为淡黄色油的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例11(方法3)[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400211
按照以上方法3的方法，以41％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，mp＝61-65℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.35(dd，3H，J＝10.6，6.9Hz)，7.21(m，6H)，5.14(m，1H)，4.67(br s，2H)，3.38(brm，2H)，3.26(dd，2H，J＝14，4.0Hz)，2 98(dd，1H，J＝14.1，11.2Hz)，1.38(br s，2H)，1.15(m，6H)，0.82(t，3H，J＝6.8Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))457(76，(M＋Na)+)，435(100，(M＋H)+)，389(13)，192(35)。IR(KBr，cm-1)3290，2940，1800，1740，1675，1570，1520，700。C26H30N2O4·0.25H2O的分析计算值：C，71.13；H，7.00；N，6.38。实测值：C，71.31；H，7.00；N，6.20。
实施例12(方法2)(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和二苄基-胺，以44％收率得到为淡黄色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例13(方法3)(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸
按照以上方法3的方法，以79％收率得到为黄色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.13(s，1H)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，7.35(m，6H)，7.20(m，8H)，5.19(m，1H)，4.55(br s，4H)，3.26(dd，2H，J＝3.9，14.0Hz)，2.97(m，1H)。MS(EI，m/e(％))440(20，M+)，349(16)，91(100)。IR(KBr，cm-1)3450-3250(br)，2925，1800，1740，1680，1570，1520，1445，1265，700。C27H24N2O4的分析计算值：C，73.62；H，5.49；N，6.36。实测值：C，72.48；H，5.41；N，6.01。
实施例14(方法2)(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和二己基胺，以62％收率得到为淡黄色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例15(方法3)(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981606400231
按照以上方法3的方法，以86％收率得到为无色油的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(br s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.2Hz)，7.2(m，5H)，5.09(m，1H)，3.44(br s，4H)，3.24(dd，1H，J＝4.0，13.8Hz)，3.0(dd，1H，J＝11.3，14.1Hz)，1.43(br s，4H)，1.20(m，12H)，0.84(t，6H，J＝7.0Hz)。MS(EI，m/e(％))428(100，M+)，372(36)，337(55)，224(30)。
实施例16(方法2)(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和(2-萘基-甲基)己基胺，以63％收率得到为无色油的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例17(方法3)(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基-3-苯基-丙酸
Figure A9981606400241
按照以上方法3的方法，以80％收率得到为淡黄色固体的标题化合物，mp＝62-70℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.15(br s，1H)，7.91(m，2H)，7.80(s，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，2H)，7.21(m，6H)，5.17(m，1H)，4.84(br s，2H)，3.24(dd，2H，J＝3.7，14.3Hz)，2.99(m，1H)，1.48-1.2(m，3H)，1.13(s，6H)，0.78(t，3H，J＝6.7Hz)。MS(EI，m/e(％))484(5，M+)，439(4)，219(28)，44(100)。
实施例18(方法2)(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和(4-二甲基-氨基苄基)己基胺，以59％收率得到为无色油的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例19(方法3)(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸
Figure A9981606400251
按照以上方法3的方法，以97％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝77-80℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.07(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.23(m，5H)，7.02(br s，2H)，6.65(d，2H，J＝7.9Hz)，5.16(br s，1H)，4.49(br s，2H)，3.26(dd，1H，J＝3.7，13.8Hz)，3.0(m，1H)，2.87(s，6H)，1.48(br s，3H)，1.15(m，7H)，0.82(t，3H，J＝6.8Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))500(100，[M＋Na]+)，478(34，[M＋H]+)，455(17)，357(32)。
实施例20(方法2)N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-苯基-哌嗪，以63％收率得到为白色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例21(方法3)N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400261
按照以上方法3的方法，以65％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝165-167℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(br s，1H)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29-7.16(m，7H)，6.98(d，2H，J＝8.1Hz)，6.82(t，1H，J＝7.2Hz)，5.08(m，1H)，3.77(br s，4H)，3 24(dd，2H，J＝4.0，14.0Hz)，3.19(t，3H，J＝5.0Hz)，2.98(dd，1H，J＝11.0，13.8Hz)。MS(EI，m/e(％))405(48，M+)，361(6)，304(5)，44(100)。
实施例22(方法2)(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-乙酰基哌嗪，以71％收率得到为白色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例23(方法3)(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981606400271
按照以上方法3的方法，以39％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝155-158℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(br s，1H)，7.96(d，1H，J＝9.2Hz)，7.24(m，5H)，5.07(m，1H)，3.66(br s，2H)，3.57(br s，3H)，3.50(d，3H，J＝4.2Hz)，3.23(dd，1H，J＝4.2，13.8Hz)，2.97(dd，1H，J＝11.0，13.8Hz)，2.03(s，3H)。MS(EI，m/e(％))371(21，M+)，270(10)。
实施例24(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-(4-苯甲酰基氨基)苯丙氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从L-(4-苯甲酰基氨基)苯丙氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以64％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.2(s，1H)，9.1(br dd，1H)，7.93(dd，2H)，7.69(d，2H)，7.53(m，3H)，7.2(d，2H)，4.59(m，3H)，3.7(s，3H)，3.21(dd，1H)，2.93(br m，1H)，1.31(m，3H)。实施例25(方法2)(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-(4-苯甲酰基氨基)苯丙氨酸甲酯和二己基胺，以70％收率得到为白色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。
实施例26(方法3)(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸
Figure A9981606400281
按照以上方法3的方法，以61％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝95-100℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(br s，1H)，10.17(s，1H)，7.91(m，2H)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.6-7.48(m，4H)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，5.09(m，1H)，3.45(br m，4H)，3.22(dd，1H，J＝3.8，13.9Hz)，2.98(dd，1H，J＝11.2，13.8Hz)，1.43(br s，4H)，1.20(s，12H)，0.80(t，6H，J＝6.7Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))570(51，[M＋Na]+)，548(25，[M＋H]+)，210(10)，105(100)。C32H41N3O5·0.4H2O的分析计算值：C，69.26；H，7.59；N，7.57。实测值：C，69 14；H，7.55；N，7.52。
实施例27(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-(im-苄基)组胺酸甲酯
按照以上方法1的方法，从L-(im-苄基)组胺酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以58％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.0(br dd，1H)，7.67(s，1H)，7.31(m，3H)，7.16(d，2H)，6.91(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.6(m，3H)，3.62(d，3H)，3.05(dd，1H)，2.9(m，1H)，1.3(m，3H)。
实施例28(方法2)(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-(im-苄基)组胺酸甲酯和二己基胺，以94％收率得到为白色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。
实施例29(方法3)(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸
Figure A9981606400291
按照以上方法3的方法，以45％收率得到为白色固体的标题化合物，mp＝75-80℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.29(m，3H)，7.16(dd，J＝6.4，1.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.13(s，2H)，5.04(q，J＝8.3，5.8Hz，1H)，3.55(br，4H)，3.01(m，2H)，1.49(br s，4H)，1.21(s，13H)，0.82(s，6H)。MS((+)FAB，m/e(％))509(100，[M＋H]+)，185(30)，172(40)。C29H40N4O4·0.5H2O的分析计算值：C，67.28；H，7.98；N，10.82。实测值：C，67.53；H，8.10；N，10.47。
实施例30(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-O-(3-二甲基氨基丙基)-L-酪氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从O-(3-二甲基氨基丙基)-L-酪氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以71％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.1(br d，1H)，7.12(d，2H)，6.82(d，2H)，4.89(m，1H)，4.6(m，2H)，3.93(t，2H)，3.69(s，3H)，3.1(m，1H)，2.88(m，1H)，2.31(t，2H)，2.12(s，6H)，1.8(m，2H)，1.3(m，3H)。
实施例31(方法2)N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-O-(3-二甲基氨基丙基)-L-酪氨酸甲酯和二己基胺，以23％收率得到为白色固体的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例32(方法3(改进的))N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸
Figure A9981606400301
按照以上方法3的改进方法，以66％收率得到为淡黄色固体的标题化合物的锂盐。改进方法要求在完成酯水解后(通常为在室温下3小时)从反应混合物中真空除去挥发物，随后在EtOAc和水之间分配反应混合物。然后将水相冻干，得到为无定形粉末的锂盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.08(d，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，4.28(m，1H)，3.87(t，2H，J＝6.4Hz)，3.3(br s，4H)，3.05(d，2H，J＝5.1Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.11(s，6H)，1.78(t，2H，J＝6.9Hz)，1.43(br s，4H)，1.19(br m，12H)，0.82(t，6H，J＝7.0Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))536(100，[M＋Li]+)，530(50，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400，2960，2930，2880，1800，1575，1520，1240。
实施例33(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以71％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.47(s，1H)，9.12(br dd，1H)，8.78(dd，2H)，7.83(d，2H)，7.69(d，2H)，7.23(d，2H)，4.9(br m，1H)，4.59(m，2H)，3.7(s，3H)，3.22(dd，1H)，2.94(m，1H)，1.31(m，3H)。
实施例34(方法2)N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以41％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例35(方法3(改进的))N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400321
按照以上方法3(改进的)方法，以73％收率得到为黄色固体的作为其相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.45(s，1H)，8.74(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.40(d，J＝4.8Hz，2H)，7.81(d，J＝6.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(br m，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(m，1H)，3.70(br s，2H)，3.10(m，6H)，2.81(m，2H)。MS((+)FAB，m/e(％))506(100，[M＋Li]+)，500(50，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400，1575，1530，1410，1320。C27H24N5O5Li·3.5H2O的分析计算值：C，56.98；H，5.49；N，12.31。实测值：C，56.96；H，5.34；N，11.82。
实施例36(方法2)N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-(2-苯乙基)胺，以93％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例37(方法3(改进的))N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸
按照以上方法3(改进的)方法，以90％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.45(s，1H)，8.73(m，2H)，7.80(d，J＝5.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.08(m，8H)，4.38(d，J＝4.6Hz，1H)，3.67(br s，2H)，3.08(m，5H)，2.79(m，2H)。MS((+)FAB，m/e(％))521(100，[M＋Na]+)，505(85，[M＋Li]+)，499(60，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400，1810，1660，1580，1530，1410，1330。
实施例38(方法2)N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和二己基胺，以87％收率得到为淡黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例39(方法3(改进的))N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400341
按照以上方法3(改进的)方法，以92％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.46(s，1H)，8.75(dd，J＝4.4，1.8Hz，2H)，7.83(dd，J＝4.4，1.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝6.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，4.33(q，J＝5.5Hz，1H)，3 65(br s，2H)，3.25(br s，2H)，3.11(d，J＝5.7Hz，3H)，1.43(br s，4H)，1.15(br s，11Hz)，0.78(s，6H)。MS((+)FAB，m/e(％))555(100，[M＋Li]+)，549(97，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3330，2910，1800，1660，1580，1520，1410，1300。C31H39N4O5Li·2H2O的分析计算值：C，62.99；H，7.33；N，9.48。实测值：C，62.65；H，7.23；N，9.31。
实施例40(方法2)N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-(3-吡啶基甲基)胺，以88％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例41(方法3(改进的))N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸
按照以上方法3(改进的)方法，以85％收率得到为黄色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.47(s，1H)，8.77(dd，J＝4.4，1.8Hz，2H)，8.50(m，2H)，7 84(m，2H)，7.70(br m，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，3H)，7.39(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，4.7(d，J＝15.2Hz，1H)，4.68(br m，1H)，4.54(br s，1H)，3.18(dd，J＝13.6，4.3Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.94(dd，J＝13.6，8.3Hz，1H)。MS((+)，(-)ESI，m/e(％))486(82，[M＋H]+)，484(58，[M－H]-)。IR(KBr，cm-1)3400，1800，1620，1580，1530，1410，1325。
实施例42(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以74％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.4(s，1H)，9.1(br dd，1H)，9.08(d，1H)，8.75(dd，1H)，8 27(dt，1H)，7.68(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.23(d，2H)，4.9(m，1H)，4.58(m，2H)，3.68(s，3H)，3.23(dd，1H)，2.96(m，1H)，1.32(m，3H)。实施例43(方法2)N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和二己基胺，以95％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例44(方法3(改进的))N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氢酸
Figure A9981606400361
按照以上方法3(改进的)方法，以53％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.38(s，1H)，9.06(dd，J＝2.4，1.8Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.25(dt，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.28(br s，4H)，3.11(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，1.40(br s，4H)，1.16(br s，12H)，0.74(s，6H)。MS((+)FAB，m/e(％))555(43，[M＋Li]+)，549(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3375(br)，2900，1800，1660，1575，1530，1410，1325。
实施例45(方法2)N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以54％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例46(方法3(改进的))N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸
按照以上方法3(改进的)方法，以81％收率得到为浅黄色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，9.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝4.6Hz，2H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.43(br s，1H)，7.19(d，J＝5.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，4.42(d，J＝4.4Hz，1H)，3.70(br s，2H)，3.10(m，5H)，2.81(m，2H)。MS((+)ESI，m/e(％))506(25，[M＋Li]+)，500(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400(br)，1810，1660，1580，1535，1410，1320。C27H24N5O5Li·2.5H2O的分析计算值：C，58.90；H，5.49；N，12.72。实测值：C，58.68；H，5.25；N，12.46。
实施例47(方法2)N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸甲基酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-(3-吡啶基甲基)胺，以66％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例48(方法3(改进的))N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸
Figure A9981606400381
按照以上方法3(改进的)方法，以73％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.4(s，1H)，9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.5(m，2H)，8.28(dt，J＝2.0Hz，1H)，7.72(brm，1H)，7.57(m，4H)，7.39(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，4.76(d，J＝14.9Hz，1H)，4.66(br m，1H)，4.55(br s，1H)，3.18(dd，J＝13.6，4.3Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.94(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H)。MS((-)，(+)ESI，m/e(％))486(18，[M＋H]+)，484(100，[M－H]-)。IR(KBr，cm-1)3275(br)，1800，1660，1580，1530，1410，1315。C26H22N5O5Li·2.8H2O的分析计算值：C，57.62；H，5.13；N，12.92。实测值：C，57.56；H，4.74；N，12.73。
实施例49(方法2)N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]--L-苯丙氨酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以55％收率得到为澄清油状的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例50(方法3(改进的))N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸
按照以上方法3(改进的)方法，以87％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.4(d，J＝5.7Hz，2H)，7.42(br m，1H)，7.2(d，J＝5.7Hz，2H)，7.11(m，5H)，4.39(d，J＝4.6Hz，1H)，3.68(br s，2H)，3.18(m，5H)，2.78(m，2H)。MS((+)FAB，m/e(％))402(45，[M＋Na]+)，380(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3375，1800，1580，1530，1410。C21H20N3O4Li·1.5H2O的分析计算值：C，61.21；H，5.63；N，10.20。实测值：C，61.00；H，5.44；N，10.05。
实施例51(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲基酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以37％收率得到标题化合物。
实施例52(方法2)N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]-氨基}-L-苯丙氨酸甲酯和二己基胺，以50％收率得到为澄明的油的标题化合物，其可立即进行随后的反应。
实施例53(方法3)N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)-哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲基酯
按照以上方法3的方法，以75％收率得到为淡黄色固体的标题化合物，mp＝75-80℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.01(br s，1H)，9.83(s，1H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(m，4H)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，5.07(s，2H)，5.03(m，1H)，4.04(d，2H，J＝13.2Hz)，3.5(br m，4H)，3.28(br s，在H2O下，1H)，3.16(dd，1H，J＝3.8Hz)，2.93(dd，1H，J＝11.0Hz)，2.85(br m，2H)，1.76(m，2H)，1.48(m，6H)，1.20(br s，13H)，0.82(t，6H，J＝6.7Hz)。MS([M＋H]+，m/e(％))689(30)，555(25)，186(65)，91(100)。IR(KBr，cm-1)3320，2930，1810，1675，1580，1520，1235。C39H52N4O7的分析计算值：C，68.00；H，7.61；N，8.13。实测值：C，67.60；H，7.79；N，7.95。
实施例54(方法1)[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-酪氨酸甲酯
按照以上方法1的方法，从L-酪氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以95％收率得到标题化合物。
实施例55(方法4)(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲基酯
向[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-酪氨酸甲酯(1.6mmol，500mg)在吡啶(15mL)中的溶液中滴加纯二甲基氨基甲酰氯(4.7mmol，505mg；433μL)并在40℃下把生成的溶液加热18小时。真空除去挥发物并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。用另外的1N HCl、水和盐水洗涤有机物并干燥(Na2SO4)。经快速层析法纯化(SiO2；60％EtOAc/己烷)，得到为黄色泡沫的标题化合物(282mg；45％)。
实施例56(方法2)(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和甲基-(2-苯乙基)胺，以75％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝9.0Hz)，7.22(m，8H)，7.01(d，2H，J＝8.6Hz)，5.12(m，1H)，3.72(br m，1H)，3.68(s，3H)，3.21(dd，1H，J＝4.5Hz)，3.09(s，3H)，2.99(s，4H)，2.88(s，3H)，2.81(m，2H)。实施例57(方法3(改进的))(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸
按照以上方法3(改进的)方法，以82％收率得到为白色固体作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(br m，1H)，7.26(m，5H)，7.1(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，4.36(d，1H，J＝4.8Hz)，3.65(br m，2H)，3.12(dd，2H，J＝5.1Hz)，3.07(s，3H)，2.98(s，3H)，2.86(s，3H)，2.79(m，2H)。MS((+)FAB，m/e(％))488(55，[M＋Na]+)，472(60，[M＋Li]+)，466(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3410，2910，1810，1725，1580，1530，1410，1210。C25H26N3O6Li·1.5H2O的分析计算值：C，60.24；H，5.86；N，8.43。实测值：C，60.40；H，5.65；N，8.27。
实施例58(方法2)(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和二己基胺，以40％收率得到为黄色油的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例59(方法3)(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-丙酸
按照以上方法3(改进的)方法，以70％收率得到为淡黄色固体作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.11(d，1H，J＝6.4Hz)，7.045(m，2H)，6.87(m，2H)，4.28(m，1H)，3.5(br m，4H)，3.12(d，2H，J＝5.3Hz)，2.99(s，3H)，2.87(s，3H)，1.43(br m，4H)，1.18(br m，12H)，0.82(t，6H，J＝6.9Hz)。MS((+)ESI，m/e(％))533(30，(M＋NH4+)+)，516(100，(M＋H)+)。IR(KBr，cm-1)3400，2910，1800，1730，1580，1520，1380，1220。C28H40N3O6Li·1.25H2O的分析计算值：C，61.77；H，7.87；N，7.72。实测值：C，61.67；H，7.42；N，7.45。
实施例60(方法2)(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和甲基-(3-吡啶基甲基)胺，以82％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例61(方法3(改进的))(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸
按照以上方法3(改进的)方法，以88％收率得到为淡黄色固体作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(m，2H)，7.67(br m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.38(dd，1H，J＝4.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.3Hz)，4.0(m，2H)，4.51(br s，1H)，3.18(dd，1H，J＝4.3Hz)，3.02(s，3H)，2.99(s，3H)，2.94(m，1H)，2.88(s，3H)。MS((+)ESI，m/e(％))459(19，[M＋Li]+)，453(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3410，2920，1810，1730，1580，1530，1410，1220。C23H23N4O6Li·1.5H2O的分析计算值：C，56.90；H，5.40；N，11.54。实测值：C，56.63；H，5.17；N，11.41。
实施例62(方法2)(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以77％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例63(方法3(改进的))(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸
Figure A9981606400451
按照以上方法3(改进的)方法，以88％收率得到为黄色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(d，2H，J＝5.5Hz)，7.41(m，1H)，7.21(d，2H，J＝5.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，4.37(m，1H)，3.70(br m，2H)，3.09(m，5H)，2.98(s，3H)，2.86(s，3H)，2.80(br m，2H)。MS((+)ESI，m/e(％))473(20，[M＋Li]+)，467(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3410，2930，1800，1770，1580，1530，1410，1210，1160。C24H25N4O6Li·2.0H2O的理论值：C，56.69；H，5.75；N，11.02。实测值：C，56.82；H，5.43；N，10.89。
实施例64(方法5)(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯
在0℃下，于15分钟内，向光气(1.9M溶液在甲苯中；7.8mmol；4.1mL)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中滴加[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-酪氨酸甲酯(7.8mmol，2.5g)和吡啶(8.0mmol，633mg；647μL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在0℃下，把生成的溶液搅拌30分钟并然后在30分钟内滴加N-甲基哌嗪(11.7mmol，1.2g；1.3mL)和吡啶(11.7mmol，929mg；950μL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。把生成的溶液温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残余物在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机物，浓缩并经快速层析法纯化(SiO2；5％Et3N/EtOAc)，得到为无色泡沫的标题化合物(1.3g；37％)。
实施例65(方法2)(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和甲基-(2-苯乙基)胺，以95％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。
实施例66(方法3)(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸
Figure A9981606400461
按照以上方法3(改进的)方法，以90％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.32-7.16(m，6H)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.32(m，1H)，3.65(br m，2H)，3.51(br s，2H)，3.38(br s，2H)，3.08(m，5H)，2.79(br m，2H)，2.31(m，4H)，2.19(s，3H)。MS(FAB，m/e(％))543(35，(M＋Na)+)，527(40，(M＋Li))，521(100)。IR(KBr，cm-1)3410，2930，1810，1725，1580，1530，1410，1210。C28H31N4O6Li·2.0H2O的分析计算值：C，59.78；H，6.27；N，9.96。实测值：C，60.04；H，6.07；N，9.77。
实施例67(方法2)(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以62％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例68(方法3(改进的))(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸
Figure A9981606400471
按照以上方法3(改进的)方法，以80％收率得到为灰白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(d，2H，J＝5.9Hz)，7.39(m，1H)，7.21(d，2H，J＝5.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.38(m，1H)，3.69(br m，2H)，3.51(br s，2H)，3.35(br s，4H，在H2O峰下)，3.09(m，4H)，2.82(m，2H)，2.30(m，4H)，2.19(s，3H)。MS((+)FAB，m/e(％))534(100，[M＋2Li]+)，528(50，[M＋Li]+)。IR(KBr，cm-1)3400(br)，2920，1810，1720，1580，1530，1410。实施例69(方法2)(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸甲酯
按照以上方法2的方法，从(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸甲酯和二己基胺，以85％收率得到为无色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例70(方法3(改进的))(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基氧基-苯基]-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸
Figure A9981606400481
按照以上方法3(改进的)方法，以84％收率得到为白色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.11(d，1H，J＝6.4Hz)，7.05(m，2H)，6.88(m，2H)，4.29(m，1H)，3.65(br m，2H)，3.55(br s，3H)，3.34(br s，4H在H2O峰下)，3.12(d，2H，J＝5.3Hz)，2.31(m，4H)，2.19(s，3H)，1.43(brm，4H)，1.18(br m，11H)，0.82(t，6H，J＝6.9Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))577(100，[M＋Li]+)，531(20)，186(45)，127(80)。IR(KBr，cm-1)3410，2920，1810，1580，1520，1410。C31H45N4O6Li·1.5H2O的分析计算值：C，61.68；H，8.02；N，9.28。实测值：C，61.43；H，7.78；N，9.04。
使用以下单价FACS试验，对前述化合物测定VLA-4结合活性。化合物的IC50反映50％受体占据率。该试验能够准确测量化合物的活性，化合物IC50在0.5nM至1mM范围内。用于α4β1整联蛋白/VCAM-1结合的单价FACS试验
使用由Yednock，等，J.Biol.Chem，1995，270：28740描述的荧光活化细胞分选仪(FACS)试验的改进方法，通过测量对可溶性的VCAM-1与其表达高水平的α4β1整联蛋白(VLA-4)的Jurkat细胞(ATCC#TIB-153)的相互作用的抑制作用，测量实施例化合物的VLA-4结合活性。VACM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖方式相互作用。
如由上述Yednock描述的那样，Jurkat细胞在用10％小牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺补充的RPMI 1640中生长。
如由上述Yednock描述的那样，于杆状病毒表达***中产生重组可溶性的VCAM-1(rsVCAM-1)作为在N-末端上包含VCAM-1的七种免疫球蛋白域和在C-末端上人IgG1重链常数区的嵌合融合蛋白。72小时后收集含有大约10ug/ml的rsVCAM-1的上清液且未经纯化用于试验。
在冰上，用1.5mM MnCl2和5μg/ml 15/7处理Jurkat细胞(大约10-7细胞/ml)30分钟以活化β1整联蛋白。Mn2+活化受体以增强配体结合，且15/7为单克隆抗体，其识别α4β1整联蛋白的活化的/配体占据的构象并阻止分子进入该构象，由此稳定VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock等，如上所述。已制备与15/7相似的抗体并可用于该试验。例如参见Luque，等，1996.J.Bio.Chem.，271：11067。
在室温下，使用标准的5-点系列稀释液，用化合物把25μl细胞的等分液孵育30分钟。如由Yednock等上述的那样，将15μl含有杆状病毒上清液的rsVCAM-Fc加入到细胞中并在冰上孵育30分钟。
把细胞洗涤两次并且重悬浮在100μl的1∶100稀释的FITC结合的山羊抗人IgG中以检测在含有2.5％小鼠血清的试验培养基中稀释的人Ig-VCAM-1结构，阻断与结合15/7的细胞表面的潜在交叉反应性。在暗处，于冰上将细胞孵育30分钟。把细胞洗涤两次并如Yednock等上述的那样，在FACS流动血细胞计数器(Becton Dickinson，Mountain View，CA)上，用标准FACS分析法分析。
数据显示在表1中。
            表1
实施例 IC50(FACS)μM
    3     58μM
    5     101μM
    7     52μM
    9     116μM
    11     4.4μM
    13     4.4μM
    15     1.5μM
    17     36μM
    19     13μM
    21     86μM
    23     40μM
    26     150nM
    29     631nM
    32     12nM
    35     15nM
    37     2.2nM
    39     1.3nM
    41     26nM
    44     6.5nM
  实施例  IC50(FACS)μM
    46     40nM
    48     160nM
    50     9μM
    53     71nM
    57     0.9nM
    59     0.6nM
    61     8.3nM
    63     1.6nM
    66     0.5nM
    68     1.3nM
    70     0.2nM
因此，本发明化合物对VLA-4呈现高亲和性，且能够有效抑制VLA-4与VCAM的相互作用。化合物用于治疗以下炎性和自身免疫疾病，包括(但不局限于)多发性硬化症、脑膜炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠综合征、类风湿性关节炎、肿瘤转移、组织移植和心肌局部缺血。
本发明化合物能够以从药学上或生理学上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不局限于)与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的盐和与有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸形成的盐。其它的盐包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁形成的盐。本发明化合物也能够使用以C-末端的酯、N-末端的氨基甲酸酯、酰胺等形式或使用其它的常规“前药”形式，当给药时，前药在体内转化为活性部分。
本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体例如溶剂、稀释剂等联合给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油例如玉米油、花生油和芝麻油。常规用于制备药用组合物的辅助剂可有利包括例如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。这些化合物可口服给药以及经静脉、肌内或皮下途径给予。当以片剂、胶囊剂、可分散粉剂、颗粒剂或混悬剂这样的形式口服给药时，制剂可包含例如大约0.05至5％悬浮剂、含有例如大约10至50％糖的糖浆剂或含有例如大约20至50％乙醇等的酏剂。当非肠道给药时，制剂可为例如灭菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0.05至5％悬浮剂的混悬液。这样的药用制剂可包含与载体混合的例如大约25至大约90％(重量)的活性成分且更优选包含大约5％至60％(重量)之间的活性成分。
从制备和给药情况的观点来看，优选药用组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。口服给予化合物为优选。
剂量要求能够由本领域技术人员确定且它将随所使用的具体组合物、给药途径、所呈现的症状的严重性和所治疗的具体患者而变化。

Claims (39)

1.一种下式化合物或其药学上的盐：其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；
R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
A为芳基或杂芳基；和
x、y和z独立为0、1、2、3。
2.权利要求1的化合物，其中A为苯基，R1为烷基，R2和R3为H，x和y为0且z为1。
3.权利要求2的化合物，其中A为取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中A为苯基，R1为杂芳烷基，R2和R3为H，x和y为0且z为1。
5.权利要求1的化合物，其中A为取代的芳基且取代基为OCONR6R7。
6.权利要求1的化合物，其为[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
7.权利要求1的化合物，其为[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
8.权利要求1的化合物，其为2-{2-[2-(1H-引哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
9.权利要求1的化合物，其为{3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
10.权利要求1的化合物，其为[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
11.权利要求1的化合物，其为(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
12.权利要求1的化合物，其为(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
13.权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
14.权利要求1的化合物，其为(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
15.权利要求1的化合物，其为N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
16.权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
17.权利要求1的化合物，其为(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸或它的药学上的盐。
18.权利要求1的化合物，其为(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸或它的药学上的盐。
19.权利要求1的化合物，其为N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸或它的药学上的盐。
20.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
21.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
22.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
23.权利要求1的化合物，其为N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
24.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
25.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
26.权利要求1的化合物，其为N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
27.权利要求1的化合物，其为N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
28.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯或它的药学上的盐。
29.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
30.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基-氨基甲酰氧基-苯基)-丙酸或它的药学上的盐。
31.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
32.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
33.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
34.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
35.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
36.一种用于在患有与白细胞粘附有关的疾病的患者中抑制白细胞粘附的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的下式化合物或其药学上的盐，
Figure A9981606400051
其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；
R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳；
A为芳基或杂芳基；和
x、y和z独立为0、1、2、3。
37.一种治疗患有炎性疾病的患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的下式化合物或其药学上的盐，
Figure A9981606400052
其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；
R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
A为芳基或杂芳基；和
x、y和z独立为0、1、2、3。
38.权利要求36的方法，其中所述炎性疾病选自多发性硬化症、脑膜炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠综合征、类风湿性关节炎、肿瘤转移、组织移植和心肌局部缺血。
39.一种药用组合物，其包含下式化合物或药学上可接受的载体，其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；
R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
A为芳基或杂芳基；和
x、y和z独立为0、1、2、3。
CN99816064A 1998-12-14 1999-12-10 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物 Pending CN1334797A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21118398A 1998-12-14 1998-12-14
US09/211,183 1998-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1334797A true CN1334797A (zh) 2002-02-06

Family

ID=22785877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99816064A Pending CN1334797A (zh) 1998-12-14 1999-12-10 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1140792A1 (zh)
JP (1) JP2002532457A (zh)
CN (1) CN1334797A (zh)
AU (1) AU2357600A (zh)
BR (1) BR9916211A (zh)
CA (1) CA2351464A1 (zh)
WO (1) WO2000035855A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100338032C (zh) * 2002-07-30 2007-09-19 先灵公司 作为cxc趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003519697A (ja) 1999-12-28 2003-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) * 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) * 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001267753A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
AU2001275724A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
FR2815345B1 (fr) * 2000-10-12 2002-12-13 Servier Lab Nouveaux derives de cyclobutene-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0028844D0 (en) * 2000-11-27 2001-01-10 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
WO2002051396A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions pharmaceutiques contenant des derives de cyclobutene
PL208928B1 (pl) * 2001-04-16 2011-06-30 Pharmacopeia 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
WO2003031440A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
EP1485353B1 (en) 2002-03-13 2011-08-24 Janssen Pharmaceutica NV New inhibitors of histone deacetylase
PL208401B1 (pl) 2002-03-13 2011-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL205531B1 (pl) 2002-03-13 2010-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
MXPA04009127A (es) 2002-03-18 2005-01-25 Schering Corp Tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MXPA05003867A (es) 2002-10-09 2005-11-23 Schering Corp Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos de receptor cxc-y cc-quimiocina.
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CN1918156B (zh) 2003-12-22 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物
AP2336A (en) 2004-07-28 2011-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv Subsituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
EP1674457B1 (en) 2004-12-23 2009-06-03 GPC Biotech AG Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
JP2009500334A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール
ATE486078T1 (de) 2005-06-29 2010-11-15 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc- chemokinrezeptors
ATE509920T1 (de) * 2005-10-27 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Quadratsäurederivate als inhibitoren von histondeacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
FR2918665B1 (fr) * 2007-07-13 2009-10-02 Sod Conseils Rech Applic Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311282D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US6140368A (en) * 1997-05-05 2000-10-31 The Regents Of The University Of California Naphthols useful in antiviral methods

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100338032C (zh) * 2002-07-30 2007-09-19 先灵公司 作为cxc趋化因子受体配体的3,4－二取代环丁烯－1,2－二酮

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002532457A (ja) 2002-10-02
WO2000035855A1 (en) 2000-06-22
BR9916211A (pt) 2001-09-11
CA2351464A1 (en) 2000-06-22
EP1140792A1 (en) 2001-10-10
AU2357600A (en) 2000-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1334797A (zh) 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物
US7410984B2 (en) Compounds
US6426348B1 (en) Diphenyl heterocyclic thioamide derivatives
EP3221304B1 (en) Novel carboxylic acid compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin e2 synthase-1
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
JP3555876B2 (ja) Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
US6455550B1 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
CN1615833A (zh) N－(2－芳基－丙酰基)－磺胺类化合物及其药物组合物
CN1212622A (zh) 应用PPARα或PPARγ拮抗剂治疗X综合征
CN1304447A (zh) 通过抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治疗寄生虫病
JP5646082B2 (ja) Ｈｄｌコレステロール上昇剤としてのオキシム化合物
CN1362947A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺
US6166050A (en) 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2005255675A (ja) 医薬組成物
JP2013509376A (ja) ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2000502079A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
CN110143893B (zh) 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途
HRP20000460A2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
NO973001L (no) Pyrimidin-derivater
RU2540069C2 (ru) N-пиридин-3-ил или n-пиразин-2-ил карбоксамиды в качестве агентов, повышающих уровень холестерина лпвп
EP2755952B1 (en) 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
JP2007023029A (ja) 医薬組成物
HRP960260A2 (en) Hover boat

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication