DE69920010T2 - Aromatische Aminderivate als pharmazeutische Mittel - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von aromatischen Aminderivaten, Zusammensetzungen, die diese enthalten, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Über die letzten Jahre wurde zunehmend klar, dass die physikalische Wechselwirkung von Entzündungsleukozyten miteinander und mit anderen Zellen des Körpers eine wichtige Rolle in der Regulation von Immun- und Entzündungsantworten spielt [Springer, T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A. Cell 76, 301 (1994)]. Viele dieser Wechselwirkungen werden durch spezifische Zelloberflächenmoleküle vermittelt, die zusammen als Zelladhäsionsmoleküle bezeichnet werden.
  • Die Adhäsionsmoleküle wurden in verschiedene Gruppen auf der Basis ihrer Struktur unterteilt. Eine Familie von Adhäsionsmolekülen, von der angenommen wird, dass sie eine besonders wichtige Rolle in der Regulation von Immun- und Entzündungsantworten spielt, ist die Integrinfamilie. Diese Familie der Zelloberflächen Glykoproteine besitzt eine typische nichtkovalent verbundene Hetereodimer Struktur. Mindestens 14 verschiedene Integrin Alpha Ketten und 8 verschiedene Integrin Beta Ketten wurden identifiziert [Sonnenberg, A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)]. Die Mitglieder der Familie werden typischerweise gemäß ihrer Heterodimer Zusammensetzung bezeichnet, obwohl Trivialnomenklatur in diesem Feld weit verbreitet ist. So besteht das Integrin, das als α4β1 bezeichnet wird, aus der Integrin Alpha 4 Kette, die mit der Integrin Beta 1 Kette assoziiert ist, aber es wird auch häufig als Very Late Antigen 4 oder VLA4 bezeichnet. Nicht alle der möglichen Paarungen von Integrin Alpha und Beta Ketten wurden bisher in der Natur beobachtet, und die Integrinfamilie wurde in eine Anzahl von Untergruppen basierend auf den beobachteten Paarungen, unterteilt [Sonnenberg, A. ibid].
  • Die Bedeutung von Zelladhäsionsmolekülen in humaner Leukozytenfunktion wurde weiterhin durch eine genetische Mangelerkrankung, die als Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) bezeichnet wird, hervorgehoben, in der eine der Familien der Leukozytenintegrine nicht exprimiert wird [Marlin, S. D. et al. J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. Patienten mit dieser Erkrankung haben eine reduzierte Fähigkeit, Leukozyten an Entzündungsstellen anzulocken und leiden an wiederkehrenden Infektionen, die in extremen Fällen tödlich sein können.
  • Die Möglichkeit, Adhäsionsmolekülfunktion in einer solchen Weise zu verändern, dass sie vorteilhaft Immun- und Entzündungsantworten moduliert, wurde weitreichend in Tiermodellen unter Verwendung spezifischer monoklonaler Antikörper, die verschiedene Funktionen dieser Moleküle blockieren, untersucht [z.B. Issekutz, T. B. J. Immunol. 3394, (1992); Li, Z. et al. Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Binns, R. M. et al. J. Immunol. 157, 4094, (1996)]. Eine Anzahl von monoklonalen Antikörpern, die Adhäsionsmolekülfunktion blockieren, werden gegenwärtig hinsichtlich ihres therapeutischen Potenzials in humaner Krankheit untersucht.
  • Eine besonders interessante Integrin Untergruppe schließt die α4 Kette ein, die mit zwei verschiedenen Beta Ketten β1 und β7 paaren kann [Sonnenberg, A. ibid]. Die α4β1 Paarung tritt auf vielen zirkulierenden Leukozyten auf (z.B. Lymphozyten, Monozyten und Eosinophile), obwohl sie auf zirkulierenden Neutrophilen abwesend oder nur in geringen Mengen anwesend ist. α4β1 bindet an ein Adhäsionsmolekül (Vascular Cell Adhesion Molecule-1, auch als VCAM-1 bekannt), das häufig auf endothelialen Zellen an Entzündungsstellen hochreguliert ist [Osborne, L. Cell, 62, 3 (1990)]. Von dem Molekül wurde gezeigt, dass es wenigstens an drei Stellen in dem Matrixmolekül Fibronectin bindet [Humphries, M. J. et al. Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Basierend auf Daten, die mit monoklonalen Antikörpern in Tiermodellen erhalten wurden, wird angenommen, dass die Wechselwirkung zwischen α4β1 und Liganden auf anderen Zellen und der extra zellulären Matrix eine wichtige Rolle in der Leukozytenmigration und Aktivierung spielt [Yednock, T. A. et al. Nature 356, 63 (1992); Podolsky, D. K. et al. J. Clin. Invest. 92, 373, (1993); Abraham, W. M. et al. J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)].
  • Das Integrin, das durch die Paarung von α4 und β7 gebildet wird, wurde als LPAM-1 bezeichnet [Holzmann, B. und Weissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)] und, wie α4β1, bindet es an VCAM-1 und Fibronectin. Zusätzlich bindet α4β7 an ein Adhäsionsmolekül, von dem angenommen wird, dass es an dem Homing von Leukozyten an Schleimhautgewebe beteiligt ist, das als MAdCAM-1 bezeichnet wird [Berlin, C. et al. Cell, 74, 185 (1993)]. Die Wechselwirkung zwischen α4β7 und MAdCAM-1 kann auch an Entzündungsstellen außerhalb von Schleimhautgewebe wichtig sein [Yang, X-D. et al. PNAS, 91, 12604 (1994)].
  • Es wurden Regionen der Peptidsequenz, die durch α4β1 und α4β7 erkannt werden, wenn sie an ihre Liganden binden, identifiziert. α4β1 scheint LDV, IDA oder REDV Peptidsequenzen in Fibronectin und eine QIDSP Sequenz in VCAM-1 zu erkennen [Humphries, M. J. et al. ibid], während α4β7 eine LDT Sequenz in MAd-CAM-1 erkennt [Briskin, M. J. et al. J. Immunol. 156, 719, (1996)]. Es gibt einige Berichte von Inhibitoren dieser Wechselwirkungen, die aus Modifikationen dieser kurzen Peptidsequenzen gestaltet wurden [Cardarelli, P. M. et al. J. Biol. Chem. 269, 18668, (1994); Shroff, N. N. Bioorganic. Med. Chem. Lett. 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. J. Immunol. 158, 1710, (1997)]. Es wurde auch berichtet, dass eine kurze Peptidsequenz, die von der α4β1 Bindungsstelle in Fibronectin abgeleitet ist, eine Kontakthypersensitivitätsreaktion in einer Trinitrochlorbenzen sensibilisierten Maus verhindern kann [Ferguson, T. A. et al. PNAS 88, 8072, (1991)].
  • Weil die Alpha 4 Untergruppe der Integrine vorwiegend auf Leukozyten exprimiert wird, kann angenommen werden, dass die Verhinderung ihrer Liganden Bindungsfunktion in einer Anzahl von Immun- oder Entzündungserkrankungszuständen vorteilhaft ist. Jedoch ist es aufgrund der ubiquitären Verteilung und der großen Vielzahl von Funktionen, die durch andere Mitglieder der Integrinfamilie wahrgenom men werden, sehr wichtig in der Lage zu sein, selektive Inhibitoren der Alpha 4 Untergruppe zu identifizieren.
  • Wir haben jetzt eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die wirksame und selektive Inhibitoren der Bindung von α4 Integrinen an ihre Liganden sind. Mitglieder der Gruppe sind in der Lage, die Bindung von α4 Integrinen, wie α4β1 und/oder α4β7 an ihre Liganden in Konzentrationen, in denen sie für gewöhnlich keine oder minimale inhibitorische Wirkung auf α Integrine von anderen Untergruppen besitzen, zu verhindern. Die Verbindungen können somit in der Medizin verwendet werden, zum Beispiel in der Prophylaxe und Behandlung von Immun- oder Entzündungsstörungen, wie im Folgenden beschrieben.
  • Damit stellen wir gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
    Figure 00040001
    bereit, worin
    Az eine gegebenenfalls substituierte monocyclische sechsgliedrige Stickstoffenthaltende aromatische Gruppe ist;
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, polycycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polyheterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist;
    Alk1 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist;
    L1 ein/e Linkeratom oder -gruppe ist;
    r und s je Null oder die ganze Zahl 1 ist;
    Alk2 eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette ist;
    m Null oder die ganze Zahl 1 ist;
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;
    R5 eine Gruppe -L2(CH2)tR6 ist, in welcher L2 eine -N(R7)CO- [worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe ist] oder -N(R7)CS-Gruppe ist, t Null oder die ganze Zahl 1 ist, und R6 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, heteroaliphatische, cycloaliphatische, polycycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polyheterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist;
    R eine Carbonsäure (-CO2H) oder ein Derivat davon ist;
    und die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Es wird verstanden, dass Verbindungen der Formel (1) eines oder mehrere chirale Zentren aufweisen können. Wenn eines oder mehrere chirale Zentren anwesend ist/sind, können Enantiomere und Diastereomere existieren, und die Erfindung wird verstanden, dass sie sich auf alle solche Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon, einschließlich Racemate, erstreckt. Formel (1) und die folgenden Formeln beabsichtigen, alle einzelnen Isomere und Mischungen davon darzustellen, außer es ist anders angegeben oder gezeigt.
  • Sechsgliedrige Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppen, die durch die Gruppe Az in den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt sind, schließen Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,2,4-Triazinyl- und 1,2,3-Triazinylgruppen ein. Allgemein kann jede dieser Gruppen mit dem Rest der Verbindung der Formel (1) durch irgendein zur Verfügung stehendes Kohlenstoffatom in dem Ring, der durch Az dargestellt wird, verbunden werden. Wenn gewünscht, können ein oder zwei zusätzliche Substituenten in jeder Az Gruppe anwesend sein, beispielsweise ein oder zwei Halogenatom/e und/oder unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppen.
  • Wenn der optionale Substituent auf Az eine Alkylgruppe ist, kann er zum Beispiel eine unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe sein. Alkoxygruppen, die gegebenenfalls auf Az anwesend sind, schließen unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Ethoxygruppen ein. Halo genatome schließen zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome ein. Wenn der optionale Substituent auf Az eine Haloalkyl- oder Haloalkoxygruppe ist, kann er zum Beispiel eine haloC1-6-Alkyl- oder haloC1-6-Alkoxygruppe sein, die ein, zwei oder drei Halogenatome enthält, die aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen ausgewählt sind. Besondere Beispiele von Gruppen dieses Typs schließen -CF3-, -OCF3-, -CCl3-, -OCCl3-, -CHF2-, -OCHF2-, -CHCl2-, -OCHCl2-, -CH2F-, -OCH2F-, -CH2Cl- und -OCH2Cl-Gruppen ein.
  • In den Verbindungen der Formel (1) schließen Derivate der Carbonsäuregruppe R Carbonsäureester und -amide ein. Besondere Ester und Amide schließen solche -CO2Alk5-, -CONH2-, -CONHR12- und -CON[R12]2-Gruppen, die unten in Verbindung mit der Gruppe R6 beschrieben sind, ein.
  • Alk2 in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel eine unverzweigte oder verzweigte C1-3-Alkylenkette sein. Besondere Beispiele schließen -CH2-, -CH(CH3)- und -(CH2)2- ein.
  • Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen L1 als ein Linkeratom oder -gruppe anwesend ist, kann es irgendein zweiwertiges Linkeratom oder -gruppe sein. Besondere Beispiele schließen -O- oder -S-Atome oder -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [wo R8 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe ist], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, S-(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)CSN(R8)-, oder -N(R8)SO2N(R8)-Gruppen ein. Wenn die Linkergruppe zwei R8 Substituenten enthält, können diese gleich oder verschieden sein.
  • Wenn Alk1 und/oder R6 in Verbindungen der Formel (1) eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette ist, kann sie eine gegebenenfalls substituierte C1-10-aliphatische Kette sein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte unverzweigte oder verzweigte Kette C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenketten ein.
  • Heteroaliphatische Ketten, die durch Alk1 und/oder R6 dargestellt sind, schließen die gerade beschriebenen aliphatischen Ketten ein, wobei jede Kette zusätzlich ein, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen enthält. Besondere Heteroatome oder -gruppen schließen Atome oder Gruppen L3 ein, wo L3 wie oben für L1 definiert ist, wenn L1 ein Linkeratom oder -gruppe ist. Jedes L3 Atom oder -gruppe kann die aliphatische Kette unterbrechen, oder es/sie kann an ihrem Endkohlenstoffatom angeordnet sein, um die Kette mit einem benachbarten Atom oder Gruppe zu verbinden.
  • Besondere Beispiele von aliphatischen Ketten, die durch Alk1 und R6 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- oder -(CH2)2CC-Ketten ein. Wo es angemessen ist, kann jede dieser Ketten gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome und/oder Gruppen L3 unterbrochen werden, um eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische Kette zu bilden. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte -L3CH2-, -CH2L3CH2-, -L3(CH2)2-, -CH2L3(CH2)2-, -(CH2)2L3CH2-, -L3CH2)3- und -(CH2)2L3(CH2)2-Ketten ein.
  • Die optionalen Substituenten, die auf aliphatischen oder heteroaliphatischen Ketten anwesend sein können, die durch Alk1 und R6 dargestellt sind, schließen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, wobei jeder Substituent gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist unter Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, oder C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Thiol-, C1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Amio- oder substituierten Aminogruppen. Substituierte Aminogruppen schließen -NHR9 und -N(R9)2-Gruppen ein, wobei R9 eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe ist. Wo zwei R9 Gruppen anwesend sind, können diese gleich oder verschieden sein. Besondere Beispiele substituierter Ketten, die durch Alk1 dargestellt sind, schließen diese ge rade beschriebenen spezifischen Ketten ein, die durch ein, zwei oder drei Halogenatome, wie Fluoratome substituiert sind, zum Beispiel Ketten des Typs -CH(CF3)-, -C(CF3)2-, -CH2CH(CF3)-, -CH2C(CF3)2-, -CH(CF3)- und -C(CF3)2CH2.
  • Gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Gruppen, die durch R1 und/oder R6 in erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte C3-10-cycloaliphatische Gruppen ein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte C3-10-Cycloalkyl-, z.B. C3-7-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkenyl-, z.B. C3-7-Cycloalkenylgruppen ein.
  • Gegebenenfalls substituierte heterocycloalphatische Gruppen, die durch R1 und/oder R6 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocycloaliphatische Gruppen ein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte C3-10-Heterocycloalkyl-, z.B. C3-7-Heterocycloalkyl- oder C3-10-Heterocycloalkenyl-, z.B. C3-7-Heterocycloalkenylgruppen ein, jede der Gruppen enthält ein, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen L3, wie gerade definiert.
  • Gegebenenfalls substituierte polycycloaliphatische Gruppen, die durch R1 und/oder R6 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte C7-10-Bi- oder Tricycloalkyl- oder C7-10-Bi- oder Tricycloalkenylgruppen ein. Gegebenenfalls substituierte polyheterocycloaliphatische Gruppen, die durch R1 und/oder R6 dargestellt sind, schließen die gerade beschriebenen gegebenenfalls substituierten Polycycloalkylgruppen ein, aber jede Gruppe enthält zusätzlich ein, zwei, drei oder vier L3 Atome oder Gruppen.
  • Besondere Beispiele von R1 und R7 cycloaliphatischen, polycycloaliphatischen, heterocycloaliphatischen und polyheterocycloaliphatischen Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl, 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, Adamantyl-, Norbornyl-, Norbornenyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolin-, z.B. 2- oder 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinon-, Oxazolidinyl- Oxazolidinon-, Dioxolanyl-, z.B. 1,3-Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, z.B. 2-Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, z.B. 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyranyl-, z.B. 2- oder 4-Pyranyl, Piperidinyl-, Piperidinon-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, Morpholinon-, 1,4-Dithianyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Oxazinyl-, z.B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl-, 1,2,5-Oxathiazinyl-, Isoxazinyl-, z.B. o- oder p-Isoxazinyl-, Oxathiazinyl-, z.B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl- oder 1,3,5-Oxadiazinylgruppen.
  • Die optionalen Substituenten, die auf den R1 und R6 cycloaliphatischen, polycycloaliphatischen, heterocycloaliphatischen oder polyheterocycloaliphatischen Gruppen anwesend sein können, schließen ein, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, die jeweils ausgewählt sind aus Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, oder C1-6Alkyl-, z.B. Methyl- oder Ethyl-, haloC1-6-Alkyl-, z.B. Halomethyl- oder Haloethyl-, wie Difluormethyl- oder Trifluormethyl-, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl-, z.B. -C(OH)(CF3)2-, C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, haloC1-6-Alkoxy-, z.B. Halomethoxy- oder Haloethoxy-, wie Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-, Thiol-, C1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, oder -(Alk)vR9-Gruppen, in denen Alk eine unverzweigte oder verzweigte C1-3-Alkylenkette ist, v Null oder die ganze Zahl 1 ist, und R9 eine -OH-, -SH-, -N(R8a)2-, -CN-, -CO2R8a-, -NO2-, -CON(R8a)2-, -CSN(R8a)2-, -COR8a-, -CSN(R8a)2-, -N(R8a)COR8a-, -N(R8a)CSR8a-, -SO2N(R8a)2-, -N(R8a)SO2R8a-, -N(R8a)CON(R8a)2-, -N(R8a)CSN(R8a)- oder -N(R8a)SO2N(R8a)2-Gruppe ist, in denen R8a ein Atom oder eine Gruppe, wie hier für R8 definiert, ist. Zusätzlich kann, wenn R6 eine heterocycloaliphatische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, jedes Stickstoffatom gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe -(L4)p(Alk3)qR10, in der L4 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)2-, -CON(R8)-, -CSN(R8)-, -SON(R8)- oder -SO2N(R8)- ist; p Null oder die ganze Zahl 1 ist; Alk3 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist; q Null oder die ganze Zahl 1 ist; und R10 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische, polyheterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist.
  • Gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Ketten, die durch Alk3 dargestellt sind, schließen jene gegebenenfalls substituierte Ketten, die oben für Alk1 beschrieben sind, ein.
  • Cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische oder polyheterocycloaliphatische Gruppen, die durch R10 dargestellt sind, schließen jene Gruppen ein, die gerade für R1 und R6 beschrieben wurden. Optionale Substituenten, die in diesen Gruppen anwesend sein können, schließen jene ein, die oben in Bezug auf Alk1 aliphatische und heteroaliphatische Ketten beschrieben wurden.
  • Gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppen, die durch R10 dargestellt sind, schließen jene aromatische und heteroaromatische Gruppen ein, die allgemein und spezifisch unten für R1 und/oder R6 beschrieben sind.
  • In den Verbindungen der Formel (1) schließen gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen, die durch die Gruppen R1, R6 und/oder R10 dargestellt sind, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte monocyclisch oder bicyclisch fusionierte Ring C6-12-aromatische Gruppen, wie gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 1- oder 2-Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylgruppen ein.
  • Gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppen, die durch die Gruppen R1, R6 und/oder R10 in Verbindungen der Formel (1) dargestellt sind, schließen zum Beispiel gegebenenfalls substituierte C1-9-heteroaromatische Gruppen ein, die zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Im Allgemeinen können die heteroaromatischen Gruppen zum Beispiel monocyclische oder bicyclische fusionierte Ring heteroaromatische Gruppen sein. Monocyclische heteroaromatische Gruppen schließen z.B. fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen ein, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, die aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind. Bicyclische heteroaromatische Gruppen schließen z.B. neun- bis dreizehngliedrige fusionierte Ring heteroaromatische Gruppen ein, die ein, zwei oder mehr Heteroatome enthalten, die unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind.
  • Besondere Beispiele von heteroaromatischen Gruppen dieses Typs schließen gegebenenfalls substituiertes Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyranyl, [3,4-Dihydro]benzopyranyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl und Imidyl, z.B. Succinimidyl, Phthalimidyl oder Naphthalimidyl, wie 1,8-Naphthalimidyl.
  • Optionale Substituenten, die auf den aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen anwesend sein können, die durch R1 dargestellt sind, schließen ein, zwei, drei oder mehrere der gerade für R1 cycloaliphatische Gruppen beschriebene Substituenten ein.
  • Optionale Substituenten, die auf den aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen anwesend sein können, die durch R1, R6 und/oder R10 dargestellt sind, schließen ein, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, wovon jeder aus einem Atom oder Gruppe R11 ausgewählt ist, in der R11 -R11a oder -Alk4(R11a)m ist, wo R11a ein Halogenatom ist, oder eine Amino(-NH2)-, substituierte Amino-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydroxyl(-OH)-, substituierte Hydroxyl-, Formyl-, Carboxyl(-CO2H)-, veresterte Carboxyl-, Thiol(-SH)-, substituierte Thiol-, -COR12- [wo R12 eine – Alk4(R11a)m-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist], -CSR12-, -SO3H- -SO2R12-, -SO2NH2-, -SO2NHR12-, -SO2N(R12)2-, -CONH2-, -CSNH2-, -CONHR12-, -CSNHR12-, -CON[R12]2-, -CSN(R12)2-, -N(R8)SO2R12-, -N(SO2R12)2-, -N(R8)SO2NH2-, -N(R8)SO2NHR12-, -N(R8)SO2N(R12)2-, -N(R8)COR12-, -N(R8)CON(R12)2-, -N(R8)CSNR12,- N(R8)C(O)OR12-, -SO2NHet1 [wo -NHet1 eine gegebenenfalls substituierte C5-7-Cycloaminogruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere andere -O- oder -S-Atome oder -N(R8)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -CONHet1-, -CSNHet1, -N(R8)SO2NHet1-, -N(R8)CONHet1, -N(R8)CSNHet1-, -SO2N(R8)Het2- [wo Het2 eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C5-7-carbocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R8)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -CON(R8)Het2-, -CSN(R8)Het2-, -N(R8)CON(R8)Het2-, -N(R8)CSN(R8)Het2-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; Alk4 eine unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette ist, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)n [wo n die ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R13)-Gruppen [wo R13 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl-, z.B. Methyl- oder Ethylgruppe ist] unterbrochen ist; und m Null oder die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist. Es wird verstanden, dass, wenn zwei R8- oder R12-Gruppen in einem der obigen Substituenten anwesend sind, die R8- oder R12-Gruppen gleich oder verschieden sein können.
  • Wenn in der Gruppe -Alk4(R11a)m m die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, wird verstanden, dass der Substituent oder die Substituenten R11a auf jedem geeigneten Kohlenstoffatom in -Alk4 anwesend sein kann/können. Wenn mehr als ein R11a Substituent anwesend ist, können diese gleich oder verschieden sein, und sie können auf demselben oder verschiedenen Atomen in -Alk4 anwesend sein. Wenn m Null ist und kein Substituent R11a anwesend ist, wird die durch Alk4 dargestellte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette eindeutig eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.
  • Wenn R11a eine substituierte Aminogruppe ist, kann sie zum Beispiel eine Gruppe -NHR12 [wo R12 wie oben definiert ist] oder eine Gruppe -N(R12)2 sein, wobei jede R12-Gruppe gleich oder verschieden ist.
  • Wenn R11a ein Halogenatom ist, kann es zum Beispiel ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Wenn R11a eine substituierte Hydroxyl- oder substituierte Thiolgruppe ist, kann sie zum Beispiel jeweils eine Gruppe -OR12- oder eine -SR12- oder -SC(=NH)NH2-Gruppe sein.
  • Veresterte Carboxylgruppen, die durch die Gruppe R11a dargestellt sind, schließen Gruppen der Formel -CO2Alk5 ein, worin Alk5 eine unverzeigte oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe; eine C6-12-ArylC1-8-alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe; eine C6-12-Arylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe; eine C6-12-AryloxyC1-8-alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C1-8-AlkanoyloxyC1-8-alkylgruppe, wie eine Pivaloyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe; oder eine C6-12-AroyloxyC1-8-alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe ist. Optionale Substituenten, die auf der Alk5-Gruppe anwesend sind, schließen oben beschriebene R11a-Substituenten ein.
  • Wenn Alk4 anwesend ist in oder als ein Substituent anwesend ist, kann es zum Beispiel eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen-, i-Butylen- s-Butylen-, t-Butylen-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethynylen-, 2-Propynylen-, 2-Butynylen- oder 3-Butynylenkette, gegebenenfalls unterbrochen durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)-, -S(O)2- oder – N(R8)-Gruppen, sein.
  • Aryl- oder Heteroarylgruppen, die durch die Gruppen R11a oder R12 dargestellt sind, schließen mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppen, wie oben für die Gruppe R6 beschrieben, ein. Die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen können an den Rest der Verbindung der Formel (1) durch irgendein Kohlenstoff- oder Hetero-, z.B. Stickstoffatom, wenn geeignet, angeheftet sein.
  • Wenn -NHet1 oder -Het2 einen Teil des Substituenten R11 bildet, kann jedes zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperidinyl- oder Thiazolidinylgruppe sein. Zusätzlich kann Het2 zum Beispiel durch eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe dargestellt werden. Optionale Substituenten, die auf -NHet1 oder -Het2 anwesend sein können, schließen jene Substituenten ein, die oben in Bezug auf Alk1-Ketten beschrieben wurden.
  • Besonders nützliche Atome oder Gruppen, die durch R11 dargestellt sind, schließen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, oder C1-6-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder t-Butyl-, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thiazolyl- oder Thienyl-, C1-6-Alkylamino-, z.B. Methylamino- oder Ethylamino-, C1-6-Hydroxyalkyl-, z.B. Hydroxymethyl- oder Hydroxyethyl-, Carboxy-C1-6-Alkyl-, z.B. Carboxyethyl-, C1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Carboxy-C1-6-Alkylthio-, z.B. Carboxymethylthio-, 2-Carboxyethylthio- oder 3-Carboxyethylthio, C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Hydroxy-C1-6-Alkoxy-, z.B. 2-Hydroxyethoxy-, gegebenenfalls substituierte Phenoxy-, Pyridyloxy-, Thiazolyoxy-, Phenylthio- oder Pyridylthio-, C5-7-Cycloalkoxy-, z.B. Cyclopentyloxy-, HaloC1-6-Alkyl-, z.B. Trifluormethyl-, HaloC1-6-Alkoxy-, z.B. Trifluormethoxy-, C1-6-Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, Amino(-NH2)-, AminoC1-6-Alkyl, z.B. Aminomethyl- oder Aminoethyl-, C1-6-Dialkylamino-, z.B. Dimethylamino- oder Diethylamino-, C1-6-AlkylaminoC1-6-alkyl-, z.B. Ethylaminoethyl-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkyl-, z.B. Diethylaminoethyl-, AminoC1-6-Alkoxy-, z.B. Aminoethoxy-, C1-6-AlkylaminoC1-6-alkoxy-, z.B. Methylaminoethoxy-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkoxy-, z.B. Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, Isopropylaminoethoxy- oder Dimethylaminopropoxy-, Imido-, wie Phthalimido- oder Naphthalimido-, z.B. 1,8-Naphthalimido-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydroxyl(-OH)-, Formyl[HC(O)-]-, Carboxyl(-CO2H)-, -CO2Alk6- [wobei Alk6 wie oben definiert ist], C1-6-Alkanoyl, z.B. Acetyl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl-, Thiol(-SH)-, Thi oC1-6-Alkyl-, z.B. Thiomethyl- oder Thioethyl-, -SC(=NH)NH2-, Sulfonyl(-SO3H)-, C1-6-Alkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl(-SO2NH2)-, C1-6-Alkylaminosulfonyl-, z.B. Methylaminosulfonyl- oder Ethylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, z.B. Dimethylaminosulfonyl- oder Diethylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, Carboxamido(-CONH2)-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Methylaminocarbonyl- oder Ethylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, z.B. Dimethylaminocarbonyl- oder Diethylaminocarbonyl-, AminoC1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Aminoethylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Diethylaminoethylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino-, z.B. Methylaminocarbonylamino- oder Ethylaminocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminocarbonylamino- oder Diethylaminocarbonylamino-, C1-6-AlkylaminocarbonylC1-6-alkylamino-, z.B. Methylaminocarbonylmethylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Methylaminothiocarbonylamino- oder Ethylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminthiocarbonylamino- oder Diethylaminothiocarbonylamino-, C1-6-AlkylaminothiocarbonylC1-6-alkylamino-, z.B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino-, -CONHC(=NH)NH2-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, z.B. Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, z.B. Dimethylsulfonylamino- oder Diethylsulfonylamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino(-NHSONH2)-, C1-6-Aklkylaminosulfonylamino-, z.B. Methylaminosulfonylamino- oder Ethylaminosulfonylamino-, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, z.B. Dimethylaminosulfonylamino- oder Diethylaminosulfonylamino-, gegebenenfalls substituierte Morpholinsulfonylamino- oder Morpholinsulfonyl-C1-6-alkanoylamino-, z.B. Acetylamino-, AminoC1-6-alkanoylamino-, z.B. Aminoacetylamino-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkanoylamino-, z.B. Dimethylaminoacetylamino-, C1-6-AlkanoylaminoC1-6-alkyl-, z.B. Acetylaminomethyl-, C1-6-AlkanoylaminoC1-6-alkylamino-, z.B. Acetamidoethylamino-, C1-6-Alkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylamino- oder gegebenenfalls substituierte Benzyloxy-, Pyridylmethoxy-, Thiazolylmethoxy-, Benzyloxycarbonylamino-, BenzyloxycarbonylaminoC1-6-alkyl-, z.B. Benzyloxycarbonylaminoethyl-, Benzothio-, Pyridylmethylthio- oder Thiazolylmethylthiogruppen ein.
  • Wo es gewünscht ist, können zwei R11-Substituenten miteinander verknüpft werden, um eine cyclische Gruppe, wie einen cyclischen Ether, z.B. eine C1-6-Alkylendioxygruppe, wie ein Methylendioxy oder Ethylendioxy zu bilden.
  • Es wird verstanden, dass, wo zwei oder mehr R11-Substituenten anwesend sind, diese nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen sein müssen. Im Allgemeinen kann können der/die Substituenten an irgendeiner zur Verfügung stehenden Ringposition in der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe, die durch R1, R6 und/oder R10 dargestellt ist, anwesend sein.
  • Unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen, die durch R7, R8 und/oder R9 in den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt sind, schließen unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkyl-, z.B. C1-3-Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, ein. Jede R8-Gruppe kann wahlweise substituiert sein, z.B. durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen der Typen, die zuvor als optionale Alk1-Substituenten beschrieben wurden.
  • Die Anwesenheit von gewissen Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann es ermöglichen, dass Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, zum Beispiel Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, und Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind.
  • Säureadditionssalze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isethionate, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate ein.
  • Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sein, schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Mag nesium- oder Calciumsalze und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze ein.
  • Besonders nützliche Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
  • Im Allgemeinen ist in erfindungsgemäßen Verbindungen die Gruppe R vorzugsweise eine -CO2H-Gruppe.
  • Alk2 in Verbindungen der Formel (1) ist vorzugsweise eine -CH2-Kette, und m ist vorzugsweise die ganze Zahl 1.
  • R4 in erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Im Allgemeinen ist in Verbindungen der Formel (1) -(Alk1)r(L1)s- vorzugsweise -CH2O-, -S(O)2O- oder -CON(R8)-, insbesondere -CONH-.
  • Die Gruppe R1 in Verbindungen der Formel (1) ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe. Besonders nützliche Gruppen dieser Typen schließen gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppen ein. Besondere nützliche Substituenten schließen ein oder zwei R11-Atome oder -Gruppen ein, die allgemein oder insbesondere hier beschrieben sind. Besonders nützliche Substituenten dieses Typs schließen ein oder zwei Halogenatome oder Alkylyl-, Alkoxy-, Haloalkyl- oder Haloalkoxygruppen, wie hier beschrieben, ein.
  • Die Gruppe Az in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe sein.
  • So kann eine besondere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (1a) aufweisen:
    Figure 00180001
    worin R1, Alk1, r, L1, s, Alk2, m, R, R4 und R5 sind, wie für Formel (1) definiert, und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ist jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppe; und die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Besondere Halogenatome, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy- oder Haloalkoxygruppen, die durch R2 und/oder R3 dargestellt sind, schließen solche Atome und Gruppen ein, die zuvor in Bezug auf optionale Az-Substituenten beschrieben wurden.
  • Eine besondere Klasse von Verbindungen der Formel (1a) ist jene, worin die R1(Alk1)r(L1)s-Gruppe an der 5-Position des Pyridylrings, wie gezeigt, anwesend ist.
  • Besonders nützliche Klassen der Verbindungen der Formel (1) und (1a) sind jene, worin R5 eine -NHCOR6- oder -NHCSR6-Gruppe ist.
  • Im Allgemeinen kann in erfindungsgemäßen Verbindungen R6 insbesondere eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, wie hier definiert, sein. Besonders nützliche Gruppen dieses Typs schließen gegebenenfalls substituierte C5-7-heterocycloaliphatische, insbesondere gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl- oder Thiazolidinyl-, gegebenenfalls substituierte Phenyl- und gegebenenfalls substituierte C5-7-heteroaromatische, insbesondere gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppen ein. Optionale Substituenten auf diesen Gruppen schließen insbeson dere R11-Atome oder -Gruppen ein, wo die Gruppe eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe und -(L4)p(Alk3)qR10-Gruppen ist/sind, wie zuvor beschrieben, wo die Gruppe eine Stickstoff-enthaltende heterocycloaliphatische Gruppe, wie eine Pyrrolidinyl- oder Thiazolidinylgruppe ist. Besonders nützliche -(L4)p(Alk3)qR10-Gruppen schließen jene ein, in denen L3 eine -CO-Gruppe ist. Alk3 in diesen Gruppen ist vorzugsweise anwesend (d.h. q ist vorzugsweise die ganze Zahl 1) und ist insbesondere eine -CH2-Kette. Verbindungen dieses Typs, in denen R10 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Imidazolylgruppe ist, sind besonders bevorzugt.
  • Besonders nützliche erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-[5-(2,6-dichlorbenzyloxy)-pyrid-2-yl]-propionsäure;
    N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-(5-benzensulfonyloxyprid-2-yl)proprionsäure;
    2-[N-(2-Chlorpyrid-3-oyl)-amino]-3-[N'-(dichlorbenzoyl]-6-amino-pyrid-3-yl]-proprionsäure;
    und die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind wirksame und selektive Inhibitoren der Bindung von α4 Integrinen an ihre Liganden. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf diese Weise zu wirken, kann einfach bestimmt werden durch Verwenden von Tests, wie jenen, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind.
  • Die Verbindungen sind nützlich in der Modulation der Zelladhäsion, und sie sind insbesondere nützlich in der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die Entzündung einschließen, in denen der Blutaustritt von Leukozyten eine Rolle spielt. Die Erfindung erstreckt sich auf solche Verwendungen und auf die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung dieser Erkrankungen und Störungen. Besondere Erkrankungen oder Störungen dieses Typs schließen entzündliche Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Gefäßentzündung oder Polydermatomyositis, multiple Sklerose, Allotransplantatabstoßung, Diabetes, entzündliche Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Hautentzündung, Asthma und entzündliche Darmerkrankung ein.
  • Für die Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln aufweist.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine Form annehmen, die für orale, bukkale, parenterale, nasale, topikale oder rektale Verabreichung geeignet ist, oder eine Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von, zum Beispiel, Tabetten, Pastillen oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, wie Bindemitteln (z.B. prägelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Zersetzungsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglycollat); oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt wurden. Die Tabletten können durch Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, beschichtet werden. Flüssige Präparationen für orale Verabreichung können die Form von, zum Beispiel, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt für die Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung dargestellt werden. Solche flüssigen Präparationen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie suspendierenden Mitteln, emulgierenden Mitteln, nicht wässrigen Trägern und Konservierungsstoffen hergestellt werden. Die Präparationen können auch Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßmittel, wenn geeignet, enthalten.
  • Präparationen für orale Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung zu ergeben.
  • Für bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die Verbindungen für Formel (1) können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in einer Einheitendosisform, z.B. in Glasampullen oder Multidosisbehältern, z.B. Glasgefäßen, dargestellt werden. Die Zusammensetzungen für Injektion können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, annehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende, konservierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung, vorliegen.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als eine Depotpräparation formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneterweise in der Form einer Aerosolspray Darstellung für unter Druck stehende Packungen oder einem Vernebler mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlorfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas oder Mischungen von Gasen, bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, in einer Packungs- oder Abgabevorrichtung dargestellt werden, die eine oder mehrere Einheitdosierungsformen, die den aktiven Bestandteil enthalten, enthält. Die Packungs- oder Abgabevorrichtung kann von Anweisungen zur Verabreichung begleitet werden. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die für die Prophylaxe oder Therapie eines besonderen Zustands benötigt wird, wird in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten schwanken. Im Allgemeinen jedoch können tägliche Dosierungen im Bereich von ungefähr 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z.B. ungefähr 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für orale oder bukkale Verabreichung, von ungefähr 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für parenterale Verabreichung und ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 1000 mg, z.B. ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren, wie allgemein im Folgenden und detaillierter in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden. In der folgenden Verfahrensbeschreibung sollen die Symbole R, R1-R5, L1, Az, Alk1, Alk2, m, r und s, wenn sie in den dargestellten Formeln verwendet werden, als Darstellung jener Gruppen, die oben in Verbindung mit Formel (1) beschrieben sind, verstanden werden, außer es ist anders angegeben. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese im Endprodukt gewünscht sind, zu schützen, um ihre ungewünschte Beteiligung in den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können in Übereinstimmung mit Standardverfahren verwendet werden [siehe zum Beispiel Green, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]. In einigen Fällen kann Entschützung der abschließende Schritt in der Synthese einer Verbindung der Formel (1) sein, und die erfindungsgemäßen Verfahren, die im Folgenden beschrieben sind, werden verstanden, dass sie sich auf ein solches Entfernen von Schutzgruppen erstrecken.
  • Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) bereitgestellt, in der R eine -CO2H-Gruppe ist, die durch Hydrolyse eines Esters der Formel (2) erhalten werden kann:
    Figure 00230001
    worin Ra eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
  • Die Hydrolyse kann durchgeführt werden, entweder unter Verwendung einer Säure oder einer Base, in Abhängigkeit von der Natur von Ra, zum Beispiel einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder einer anorganischen Base, wie Lithiumhydroxid, gegebenenfalls in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Alkohol, z.B. Methanol bei ungefähr Umgebungstemperatur. Wenn gewünscht, können Mischungen solcher Lösungsmittel verwendet werden.
  • Ester der Formel (2), in denen R5 eine -N(R7)CO(CH2)tR6-Gruppe ist, können durch Koppeln eines Amins der Formel (3) hergestellt werden:
    Figure 00230002
    oder eines Salzes davon, mit einer Säure R6(CH2)tCO2H oder eines aktiven Derivats davon. Aktive Derivate solcher Säuren schließen Anhydride, Ester und Halide ein.
  • Die Kopplungsreaktion kann unter Verwendung von Standardbedingungen für Reaktionen dieses Typs durchgeführt werden. So kann die Reaktion z.B. in einem Lösungsmittel, z.B. einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amin, z.B. einem substituierten Amin, wie Dimethylformamid, einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr –30°C bis ungefähr Umgebungstemperatur, gegebenenfalls in der Anwesenheit einer Base, z.B. einer organischen Base, wie einem Amin, z.B. Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden.
  • Wenn eine Säure R6(CH2)tCO2H verwendet wird, kann die Reaktion zusätzlich in der Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, zum Beispiel eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder N-N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in der Anwesenheit eines Katalysators, wie einer N-Hydroxyverbindung, z.B. einem N-Hydroxytriazol, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Säure mit einem Chlorformat, zum Beispiel Ethylchlorformat, vor der Reaktion mit dem Amin der Formel (2) reagiert werden.
  • Ester der Formel (2), in der R5 eine -N(R7)CS(CH2)tR6-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Behandeln eines korrespondierenden Esters, in dem R5 eine -N(R7)CO(CH2)tR6-Gruppe ist, mit einem Thiationsreagens, wie Lawesson's Reagens, in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur.
  • Diese Reaktion kann bei Ausgangsmaterialien besonders geeignet sein, in denen andere Carbonylgruppen anwesend sind, zum Beispiel in L1 und/oder R6, und die unerwünscht an der Reaktion teilnehmen können. Um dies zu vermeiden, kann die Reaktion mit dem Thiationsmittel früher in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Zwischenprodukt durchgeführt werden, in dem andere Carbonylgruppen abwesend sind, und irgendwelche benötigten Carbonylgruppen können dann anschließend durch beispielsweise Acylierung, wie im Folgenden allgemein beschrieben, eingeführt werden.
  • Die Amine der Formel (3) können von einfacheren, bekannten Verbindungen durch eine oder mehrere Standardsyntheseverfahren, die Substitution, Oxidation, Reduktion oder Spaltungsreaktionen verwenden, erhalten werden. Insbesondere Substitutionsansätze schließen herkömmliche Alkylierung, Alkylierung, Heteroarylierung, Acylierung, Thioacylierung, Halogenierung, Sulfonierung, Nitrierung, Formylierung und Kopplungsverfahren ein. Es wird verstanden, dass diese Verfahren auch verwendet werden können, um andere Verbindungen der Formeln (1) und (2) zu erhalten oder zu modifizieren, wenn geeignete funktionelle Gruppen in diesen Verbindungen vorliegen. Obwohl viele der Säureintermediate R6(CH2)tCO2H für die Verwendung in den oben beschriebenen Kopplungsreaktionen bekannt sind, können zusätzlich andere gewünschte Säuren davon unter Verwendung dieser Standardsyntheseverfahren abgeleitet werden.
  • So können zum Beispiel Verbindungen der Formel (1), (2) und (3) und Säuren R6(CH2)tCO2H durch Alkylierung, Arylierung oder Heteroarylierung hergestellt werden. In einem Beispiel können Verbindungen, die eine L1H- oder L4H-Gruppe enthalten, alkyliert oder aryliert werden, unter Verwendung eines Reagens R1(Alk1)rX oder R10(Alk3)qX, in denen X ein Abgangsatom oder -gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Brom-, Iod- oder Chloratom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Alkylsulfonyloxy-, z.B. Trifluormethylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxygruppe, ist.
  • Die Alkylierungs- oder Arylierungsreaktion kann durchgeführt werden in der Anwesenheit einer Base, wie eines Carbonats, z.B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkoxids, z.B. Kalium-t-butoxid, oder eines Hydrids, z.B. Natriumhydrid, in ei nem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituiertem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran.
  • In einem zweiten Beispiel können Zwischenproduktamine der Formel (3) durch Alkylierung eines Glycinats, z.B. N-(Diphenylmethylen)glycinat mit einem Halid R1(Alk1)r(L1)sAzCH2Hal (wo Hal ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Iodatom ist) in der Anwesenheit einer starken Base, z.B. einer störenden, nicht nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr –70°C, hergestellt werden. Die Zwischenprodukthalid Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können von einfach erhältlichen Verbindungen unter Verwendung von analogen Verfahren zu der Herstellung der bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden [siehe zum Beispiel Myers, A.G. und Gleason, J. L., J. Org. Chem. (1996), 61, 813-815].
  • In einem anderen Beispiel können Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), die eine L1H-Gruppe (wo L1 zum Beispiel eine -NH-Gruppe ist) und Säuren R6(CH2)tCO2H enthalten, durch Acylierung oder Thioacylierung, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Reagens R1(Alk1)rL1X, [worin L1 eine -C(O)-, -C(S)-, -N(R8)C(O)- oder -N(R8)C(S)-Gruppe ist], R10(Alk3)qCOX oder R10(Alk3)qNHCOX in der Anwesenheit einer Base, wie einem Hydrid, z.B. Natriumhydrid oder einem Amin, z.B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan oder Carbotetrachlorid oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei z.B. Umgebungstemperatur, oder durch Reaktion mit R1(Alk1)rCO2H oder R10(Alk3)qCO2H oder einem aktivierten Derivat davon, zum Beispiel wie oben für die Herstellung von Estern der Formel (2) beschrieben, funktionalisiert werden.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Verbindung durch Sulfonylierung einer Verbindung erhalten werden, wo R1(Alk1)r(L1)s eine -OH-Gruppe ist, durch Reaktion mit einem Reagens R1(Alk1)rL1Hal [in dem L1 eine -S(O)- oder -SO2- ist und Hal ein Halogenatom, wie ein Chloratom ist] in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, bei zum Beispiel Umgebungstemperatur.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Verbindung, in der R1(Alk1)r(L1)s eine -L1H-Gruppe ist, mit einem Reagens R1OH (wo R1 von einem Wasserstoffatom verschieden ist) oder R1Alk1OH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran in der Anwesenheit eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin und einem Aktivator, wie Diethyl, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat gekoppelt werden, um eine Verbindung, die eine R1(Alk1)rO-Gruppe enthält, zu erhalten.
  • In einem weiteren Beispiel können Estergruppen -CO2Alk5 in den Verbindungen in die korrespondierende Säure [-CO2H] durch Säure oder Basen katalysierte Hydrolyse umgewandelt werden, in Abhängigkeit von der Natur der Gruppe Alk5, unter Verwendung der Reaktionsmittel und Bedingungen, die oben für die Hydrolyse von Estern der Formel (2) beschrieben sind.
  • In einem anderen Beispiel können -OR12-Gruppen [wo R12 eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe darstellt] in Verbindungen der Formeln (1) oder (2) in den korrespondierenden Alkohol -OH durch Reaktion mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr –78°C, gespalten werden.
  • Alkohol [-OH]-Gruppen können auch erhalten werden durch Hydrogenierung einer entsprechenden -OCH2R12-Gruppe (wo R12 eine Arylgruppe ist) unter Verwendung eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol in der Anwesenheit von Ammoniumformat, Cyclohexadien oder Wasserstoff, von ungefähr Umgebungs- bis zu der Rückflusstemperatur. In einem anderen Beispiel können -OH-Gruppen aus dem korrespondierenden Ester [-CO2Alk5] oder Aldehyd [-CHO] durch Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumalumini umhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, gebildet werden.
  • Ammoniumsulfonylamino[-NHSO2NH2]-Gruppen in den Verbindungen können in einem anderen Beispiel durch Reaktion eines korrespondierenden Amins [-NH2] mit Sulfamid in der Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
  • In einem anderen Beispiel können Amin(-NH2)-Gruppen alkyliert werden unter Verwendung eines reduktiven Acylierungsverfahrens, das einen Aldehyd und ein Borhydrid, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, einem Keton, wie Aceton, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, wenn notwendig in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure bei ungefähr Umgebungstemperatur, verwendet.
  • In einem weiteren Beispiel können Amin[-NH2]-Gruppen in Verbindungen der Formeln (1) oder (2) durch Hydrolyse eines korrespondierenden Imids durch Reaktion mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol bei Umgebungstemperatur, erhalten werden.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Nitro[-NO2]-Gruppe zu einem Amin[-NH2] reduziert werden, zum Beispiel durch katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von z.B. Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators, z.B. Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z.B. Methanol, oder durch chemische Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem Metall, z.B. Zinn oder Eisen, in der Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure.
  • Aromatische Halogensubstituenten in den Verbindungen können einem Halogenmetallaustausch mit einer Base, zum Beispiel einer Lithiumbase, wie n-Butyl- oder t-Butyllithium, gegebenenfalls bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr –78°C, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran unterzogen und anschließend mit einem Elektrophil gequenscht werden, um einen gewünschten Substituenten einzuführen. So kann zum Beispiel eine Formylgruppe unter Verwendung von Dimethylformamid als dem Elektrophil eingeführt werden; eine Thiomethylgruppe kann unter Verwendung von Dimethyldisulfid als dem Elektrophil eingeführt werden.
  • In einem anderen Beispiel können Schwefelatome in den Verbindungen, z.B. wenn sie in einer Linkergruppe L1 oder L3 anwesend sind, in das korrespondierende Sulfoxid oder Sulfon unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei ungefähr Umgebungstemperatur, oxidiert werden.
  • N-Oxide der Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel durch Oxidation der korrespondierenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. ungefähr 70°C bis 80°C oder alternativ durch Reaktion mit einer Persäure, wie Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln, z.B. einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, hergestellt werden.
  • Wenn es gewünscht ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dieses aus einer entsprechenden Mischung von Enantiomeren unter Verwendung irgendeines geeigneten herkömmlichen Verfahrens zum Trennen von Enantiomeren hergestellt werden.
  • So können zum Beispiel diastereomere Derivate, z.B. Salze, durch Reaktion einer Mischung von Enantiomeren der Formel (1), z.B. eines Racemats und einer geeigneten chiralen Verbindung, z.B. einer chiralen Base, hergestellt werden. Die Diastereomere können anschließend durch irgendwelche herkömmlichen Mittel, z.B. durch Kristallisierung getrennt werden, und das gewünschte Enantiomer kann z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wenn das Diastereomer ein Salz ist, gewonnen werden.
  • In einem anderen Trennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Verwendung von chiraler High Performance Liquid Chromatographie getrennt werden. Alternativ dazu, wenn ein bestimmtes Enantiomer gewünscht ist, kann es unter Verwendung eines geeigneten chiralen Zwischenproduktes in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C. Alle 1Hnmr Daten sind bei 300 mHz und bei 300°K, außer es ist anders angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • EDC
    – 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid;
    DMF
    – Dimethylformamid;
    HOBT
    – 1-Hydroxybenzotrialzol;
    DCM
    – Dichlormethan;
    LDA
    – Lithiumdiisopropylamid;
    NMM
    – N-Methylmorpholin;
    Pyr
    – Pyridin;
    Me
    – Methyl;
    Et2O
    – Diethylether.
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid;
    THF
    – Tetrahydrofuran;
    MeOH
    – Methanol;
    EtOAc
    – Ethylacetat;
    EtOH
    – Ethanol;
    Ar
    – Aryl;
    Thiopro
    – Thioprolin;
  • Zwischenprodukt 1
  • Ethyl N-(diphenylmethylen)-2-amino-3-(5-benzensulfonyloxypyrid-2-yl)-propionat
  • Eine Lösung aus Ethyl N-(Diphenylmethylen)glycinat (1,71 g, 6,40 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus LDA (2 M in Heptan(THF/Ethylbenzen, 3,20 ml, 6,40 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei –70°C unter Stickstoff hingefügt. Nach Rühren bei dieser Temperatur für 0,75 h, wurde eine Lösung aus 5-Benzensulfonyloxy-2-brommethyl-pyridin [2,00 g, 6,01 mmol; hergestellt wie beschrieben von Myers et al. J. Org. Chem. (1996), 61, 813] in trockenem THF (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –70°C für 1 h, anschließend bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) gequenscht, anschließend zwischen EtOAc (70 ml) und Salzlösung (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 40 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo evaporiert, um ein Rohprodukt als ein dunkles Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Blitzchromatographie (Silica, 60 % bis 75 % Et2O/Hexan; ausgebracht als DCM Lösung) lieferte die Titelverbindung als einen dunkel gefärbten Feststoff (2,25 g, 75 %). δH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 2,8Hz, pyr-H(6)), 7,72 (2H, d, J ~Hz, ortho-Ar-H), 7,59 (1H, t, J ~8Hz, para-Ar-H), 7,50 (2H, dd, J 8,4, 1,4Hz, Phenyl-H), 7,40-7,27 (8H, ms, Ar und Phenyl-H), 7,19 (1H, dd, J 8,5 2,8Hz, pyr-H(4), 7,11 (1H, d, J 8,5Hz, pyr-H(3), 6,67 (2H, br d, J ~8Hz, Phenyl-H), 4,50 (1H, dd, J 9, 4,6 Hz, CH-α), 4,24-4,10 (2H, sym. m. CH 2CH3), 3,50-3,33 (2H, m, pyr-CH 2), 1,24 (3H, t, J 7,2Hz, CH2CH 3); m/z (ESI) 515 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 2
  • Ethyl 2-Amino-3-(5-benzensulfonyloxypyrid-2-yl)propionat
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 1 (1,9 g, 3,7 mmol) in 10 % wässriger HCl (5 ml) und Ethanol (120 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde zwischen halb gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 ml) und EtOAc (80 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (4 × 40 ml) reextrahiert und in vacuo verdampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde chromatographiert (Silcia; EtOAc), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (1,15 g, 78 %). δH (CDCl3) 8,04 (1H, d, J 2,84, pyr-H(6)), 7,80 (2H, d, J ~8Hz, ortho-Ar-H), 7,65 (1H, t, J ~8Hz, para-Ar-H), 7,51 (2H, t, J ~8Hz, meta-Ar-H), 7,31 (1H, dd, J 8,5, 2,8Hz, pyr-H(3)), 7,12 (1H, dd, J 8,5Hz, pyr-H(3)), 4,10 (2H, q, J 7,1Hz, CH 2CH3), 3,86 (1H, dd, J 7,9, 4,9Hz, CH-α), 3,19 (1H, dd, J 14,4, 4,9Hz, pyr-CH AHB), 2,99 (1H, dd, J 14,4, 7,9Hz, pyr-CHA H B), 1,66 (2H, br s, NH 2), 1,17 (3H, t, J 7,1Hz, CH2CH 3); m/z (ESI)351 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
  • Ethyl N,N-Di-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-amino-pyridin-3-carboxylat
  • 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (7,5 g, 5,2 ml, 26,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Ethyl 5-Aminonicotinat (4,0 g, 24,1 mmol) und NMM (3,65 g, 3,97 ml, 36,13 mmol) in trockenem DCM (60 ml) hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit DCM (2 × 50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (40 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo verdampft, um das Rohprodukt als eine Mischung der monobenzolierten und dibenzoylierten Produkte zu ergeben. Chromatographie (Silica; 0,5 → 1,5 % EtOH/DCM) ergab die weniger polare Titelverbindung als ein blassgelbes viskoses Öl (6,3 g, 51 %). δH (CDCl3) 8,97 (1H, d, mit geringer Kopplung), 8,31 (1H, d, J 8,2Hz mit geringer Kopplung), 7,72 (1H, d, J 8,2Hz), 7,40-7,00 (6H, breiter symmetrischer Peak), 4,37 (2H, q, J 7,2Hz) und 1,37 (3H, t, J 7,2Hz); m/z (ESI, 60V), 511 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
  • N,N-Di-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 5,66 ml, 22,54 mmol des Hydrids) wurde tropfenweise zu einer gerührten, Eisbad gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 3 (5,25 g, 10,54 mmol) in trockenem THF (60 ml) hinzugefügt und unter Stickstoff für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (5 ml) gequenscht und zwischen 10 % wässrigem NH4Cl (60 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden ge trennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Der erhaltene gelbe Schaum wurde chromatographiert (Silica; 2 → 4 % MeOH/DCM), was die Titelverbindung als einen weißen Schaum ergab (4,98 g) ergab. δH (CDCl3) 8,32 (1H, d, J 2,3Hz), 7,71 (1H, dd, J 8,1, 2,3Hz), 7,62 (1H, d, J 8,1Hz), 7,50-6,95 (6H, breiter Peak), 4,63 (2H, d, J 5,3Hz) und 2,09 (1H, J 5,7Hz); m/z (ESI, 60V), 469 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 5
  • N,N-(Dichlorbenzoyl)-6-amino-3-chlormethyl-pyridin
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine gerührte Lösung aus Zwischenprodukt 4 (2,5 g, 5,30 mmol) in trockenem DCM (50 ml) für 15 Sekunden eingeleitet. Thionylchlorid (525 μl, 858 mg, 7,21 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 (40 ml) und DCM (75 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (2,33 g, 90 %). δH (CDCl3) 8,37 (1H, d, J 2,3Hz), 7,75 (1H, dd, J 8,2, 2,3Hz), 7,64 (1H, d, J 8,2Hz), 7,48-6,92 (6H, breiter Peak) und 4,49 (2H, s). m/z (ESI, 60V), 487 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 6
  • Ethyl N-(Diphenylmethylen)-2-amino-3-[N',N'-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]propionat
  • LDA (2 M in Heptan/THF/Ethylbenzen, 2,59 ml, 5,18 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Ethyl (N-Diphenylmethylen)glycinat (1,32 g, 4,94 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei –70°C hinzugefügt und bei dieser Temperatur unter N2 für 0,75 h gerührt. Eine Lösung aus Zwischenprodukt 5 (2,30 g, 4,70 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei –70°C für 0,5 h und bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Die Reaktion wurde zwischen EtOAc (60 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein mattes gelbes Öl zu ergeben. Die Chromatographie (Silica; 50 % Et2O/Hexan; aufgebracht in DCM) ergab die Titelverbindung als einen blassgelben Schaum (1,47 g, 41 %). δH (CDCl3) 8,16 (1H, d, J 1,9Hz), 7,56-6,50 (18H, verschiedene m's), 4,16 (1H, unklare m), 4,15 (2H, q, J 7,1Hz) und 1,25 (3H, t, J 7,1Hz); m/z (ESI, 60V) 718 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 7
  • Ethyl-2-Amino-3-[N,N-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]propionat
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 6 (1,40 g) und Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Volumen der Reaktionsmischung wurde durch ungefähr halbe Neutralisation mit festem NaHCO3 in vacuo reduziert, anschließend in vacuo bis annähernd Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (70 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit EtOAc (2 × 40 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde chromatographiert (Silica; 3 % MeOH/DCM), um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (0,87 g, 81 %). δH (CDCl3) 8,23 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,48-6,92 (6H, breiter Peak), 4,11 (2H, q, J 7,1Hz), 3,60 (1H, dd, J 7,4, 5,6Hz), 2,96 (1H, dd, J 13,8, 5,6Hz), 2,81 (1H, dd, J 13,8 7,4Hz), 1,31 (2H, br s) und 1,23 (3H, J 7,1Hz); m/z (ESI, 60V) 554 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 8
  • Ethyl-2-Amino-3-[N-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]propionat
  • Natriummetall (61 mg, 2,65 mmol) wurde zu wasserfreiem Ethanol (20 ml) hinzugefügt und unter N2 für 0,5 h gerührt. Zwischenprodukt 7 (490 mg, 0,88 mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluss für 6 h erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOH (50 ml) behandelt. HCl Gas wurde für eine kurze Zeit durchgeleitet, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h stehen gelassen. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (70 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO3 (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 × 30 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Silica; 5 % MeOH/DCM), was die Titelverbindung als einen weißen Schaum ergab (240 mg, 71 %). δH (CDCl3) 9,75 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5,4Hz), 7,62-7,60 (2H, m's), 7,35-,7,30 (3H, m's), 4,17 (2H, q, J 7,2Hz), 3,60 (1H, dd, J 7,6, 6,4Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,8, 6,4Hz), 2,72 (1H, dd, J 13,8, 7,6Hz), 1,55 (2H, br s) und 1,26 (3H, t, J 7,2Hz); m/z (ESI, 60V) 382 (MH+).
  • BEISPIEL 1
  • Ethyl N-(N'-acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-(5-benzensulfonyloxypyrid-2-yl)-proprionat
  • HOBT (570 mg, 4,22 mmol), N-Acetyl-D-thioprolin (682 mg, 3,90 mmol) und EDC (750 mg, 3,90 mmol wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 2 (1,24 g, 3,54 mmol) in trockenem DMF (20 ml) hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc (75 ml) und 10 % wässrigem Na2CO3 (40 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Das erhaltene Öl wurde chromatographiert (Silica, 3 – 5 % Methanol/DCM), um die Titelverbindung als ein nahezu farbloses Glas (1,46 g, 81 %) zu erhalten. δH (CDCl3; ungefähr 1:1 Mischung von Diastereomeren und rotameren Spezies): 8,4-8,35, 8,1-8,02, 7,81-7,76, 7,71-7,45, 7,42-7,25 und 7,15-7,08 (9H, m's, CONH, pyr-H und Aryl-H), 5,10-4,31 (4H, ms, α-CHx2 und NCH 2S), 4,15-4,01 (2H, m, CH 2CH 3), 3,41-3,02 (4H, m, CH 2-pyr und CH 2S), 2,13, 2,10, 2,08 und 1,95 (3H, Singlets, NCOMe) und 1,12 (3H, m, CH2CH 3); m/z (ESI) 508 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-(5-hydroxypyrid-2-yl)proprionsäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 (1,2 g, 2,4 mmol) wurde mit einer Lösung aus Li-OH·H2O (220 mg, 5,2 mmol) in Dioxan (10 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (5 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur für 3,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure angesäuert, und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silica; DCM (120 – 100), Methanol (20), Essigsäure (3), H2O (2)], was die Titelverbindung (580 mg, 72 %, gering kontaminiert mit Benzensulfonsäure) ergab. δH (d6 – DMSO; das Spektrum zeigt eine ungefähre 1:1 Mischung von Diastereomeren und rotameren Spezies): 8,29, 8,09, 7,98 und 7,83 (1H, Doublets, CONH), 7,98 (1H, br s, pyr-H (6)), 7,02 (2H, br s, pyr-H (3 und 4)), 4,88-4,67 (2H, br m, CHαthiopro und NCH AHBS), 4,49-4,18 (2H, ms, CHα-CH2pyr und NCHA H BS), 3,37-2,82 (2H, br m, CCH 2S und CH 2-pyr) und 2,05, 1,88, 1,87 und 1,85 (3H, Singlets, NCOMe); m/z (ESI) 340 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-[5-(2,5-dichlorbenzyloxy)-pyrid-2-yl]-proprionsäure
  • Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 2 (450 mg, 1,33 mmol), 2,6-Dichlorbenzylbromid (669 mg, 2,78 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,34 g, 4,11 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (70 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Das erhaltene Öl wurde chromatographiert (Silica; EtOAc), um das di-O-alkylierte Zwischenprodukt als eine Mischung aus zwei Diastereomeren und als ein farbloses viskoses Öl zu erhalten (227 mg, 26 %). Dieses Material wurde mit einer Lösung aus LiOH·H2O (17 mg, 0,41 mmol) in Dioxan (4 ml), Wasser (3 ml) und Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur für 1 h behandelt. Nach dem Hinzufügen einiger Tropfen Essigsäure wurden die flüchtigen Stoffe in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silica, DCM (200), Methanol (20), Essigsäure (3), H2O (2)], um das Produkt als ein farbloses Öl zu ergeben. Gefriertrocknen von wässrigem Methanol ergab die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (130 mg, 76 %). δH (d6-DMSO, 390K) (ungefähr 1:1 Mischung aus Diastereoisomeren) 8,27 (1H, d, J 2,5Hz, pyr-H (6)), 7,88 (1H, br d, J ~8Hz, CONH), 7,52-7,39 (4H, ms, pyr-H und Ar-H), 7,21 (1H, dd, J 8,5, 2,5Hz, pyr-H(4)), 5,34 (2H, s, CH 2O), 4,81 (1H, dd, J 7,4, 3,8Hz), CHα-thiopro), 4,77 und 4,74 (1H, überlappende Doublets, J 9,3Hz, SH AHBN), 4,69 (1H, br m, CHα-CH2pyr), 4,37 und 4,34 (1H, überlappende Doublets, J 9,3Hz, SHA H BN), 3,30-3,07 (3H, ms, CH 2pyr und CH AHBS), 3,04 (1H, dd, J 11,5, 3,8 Hz, CHA H BS) und 1,99 und 1,98 (3H, Singlets, NCOMe); m/z (ESI) 498 und 500 (MH+). Gefunden: C, 49,86; H, 4,20; N, 8,33. C21H21Cl2N3O5S·0,4 H2 benötigt C 49,89; H, 4,35; N, 8,31 %.
  • BEISPIEL 4
  • N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-(5-benzensulfonyloxypyrid-2-yl)-proprionsäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 (400 mg, 0,79 mmol) wurde mit einer Lösung aus LiOH·H2O (36 mg, 0,86 mmol) in Dioxan (4 ml), H2O (3 ml) und Ethanol (2 ml) für 1,5 h bei Raumtemperatur behandelt. Einige Tropfen Essigsäure wurden hinzugefügt, und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silica; DCM (200), Methan (20), Essigsäure (3), H2O (2)], um das Produkt als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde aus wässrigem Methanol gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (240 mg, 64 %). δH (d6-DMSO, 390K; ungefähr 1:1 Mischung aus Diastereoisomeren) 8,17 (1H, Singlets mit feinen Kopplungen, pyr-H (6)), 7,90-7,79 (4H, ms- Ar-H und NHCO), 7,68 (2H, offensichtlich J ~8Hz, Ar-H), 7,43 (1H, dd, J 8,6, 2,8Hz; pyr-H (4)), 7,30 (1H, dd, J 8,6, 3,2Hz, pyr-H (3)), 4,79 (1H, überlappend m, CHαChpyr), 4,75 (1H, offensichtlich J ~9Hz, NCH AHBS), 4,68 (1H, überlappend m, CHαthiopro), 4,38 (1H, offensichtlich J ~9Hz, NCHA H BS), 3,33-2,98 (4H, ms, CH 2pyr und CCH 2S) und 1,99 und 1,98 (3H, Singlets, NCOMe); m/z (ESI) 480 (MH+); Gefunden: C, 48,33; H, 4,30; N, 8,34. C20H21N3O7S2·H2O benötigt C, 48,28; H, 4,66; N, 8,45 %.
  • BEISPIEL 5
  • Ethyl 2-[N-(2-Chlorpyrid-3-oyl)amino]-3-[N'-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]propionat
  • 2-Chlornicotinoylchlorid (110 mg, 0,63 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 8 (240 mg, 0,63 mmol) und Pyridin (50 mg, 50 μl, 0,63 mmol) in trockenem DCM (5 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Stickstoff für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen DCM (100 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO3 (10 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Der erhaltene weiße Schaum wurde chromatographiert (Silica, 2 % MeOH/DCM), was die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff ergab (145 mg, 44 %). δH (CDCl3) 9,79 (1H, s) 8,35 (1H, dd, J 4,8, 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J 7,6, 2,0Hz), 7,37 (1H, dd, J 8,5, 2,3Hz), 7,34 – 7,21 (5H, m), 5,05 (1H, symmetrisch m), 4,02 (2H, q, J 7,1Hz), 3,11-2,95 (2H, m) und 1,24 (3H, t, J 7,1Hz); m/z (ESI, 60V), 521 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • 2-[N-(2-Chlorpyrid-3-oyl)-aminol-3-[N'-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]-propionsäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 5 (135 mg, 0,26 mmol) wurde mit einer Lösung aus LiOH·H2O (23 mg, 0,55 mmol) in Dioxan (2 ml), Methanol (1 ml) und Wasser (2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Einige Tropfen Essigsäure wurden hinzu gefügt, und die flüchtigen Stoffe wurden in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt, was die Titelverbindung als ein weißes Pulver ergab (101 mg, 80 %). δH (d6-DMSO) 11,16 (1H, s), 8,98 (1H, d, J 8,2Hz), 8,45 (1H, dd, J 4,8, 1,9Hz), 8,26 (1H, d, J 1,9Hz), 8,14 (1H, d, J 8,5Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,5, 2,2Hz), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,9Hz), 7,57-7,42 (4H, m's), 4,71-4,63 (1H, symmetrisch m), 3,20 (1H, dd, J 14,1, 4,8Hz) und 2,98 (1H, dd, J 14,1, 9,8 Hz); m/z (ESI, 60V) 493 (MH+)
  • Die folgenden Assays können verwendet werden, um die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen. In jedem dieser Assays wurde ein IC50 Wert für jede Testverbindung bestimmt, und er stellt die Konzentration der benötigten Verbindung dar, um 50 % Inhibition der Zelladhäsion zu erreichen, wobei 100 % = Adhäsion, die in der Abwesenheit der Testverbindung gemessen wird, und 0 % = Absorption in Vertiefungen, die keine Zellen erhalten.
  • α4β1 Integrin abhängige Jurkat Zelladhäsion an VCAM-Ig
  • 96 Vertiefungs-NUNC-Platten wurden mit F(ab)2 Fragment Ziege anti-human IgG Fcγ spezifischem Antikörper [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μl bei 2 μg/ml in 0,1 M NaHCO3, pH 8,4], über Nacht bei 4°C beschichtet. Die Platten wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen (3x) und anschließend für 1 h in PBS/1 % BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform geblockt. Nach dem Waschen (3 × PBS) wurden 9 ng/ml gereinigtes 2d VCAM-Ig, verdünnt in PBS/1 % BSA hinzugefügt, und die Platten wurden für 60 Minuten bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform belassen. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und der Assay wurde anschließend bei 30°C für 30 min. in einem Gesamtvolumen von 200 μl enthaltend 2,5 × 105 Jurkat Zellen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von titrierten Testverbindungen durchgeführt.
  • Jede Platte wurde mit Medium gewaschen (2x), und die adhärenten Zellen wurden mit 100 μl Methanol für 10 Minuten fixiert, gefolgt durch einen weiteren Wasch schritt. 100 μl 0,25 % Rose Bengal (Sigma R4507) in PBS wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Platten wurden in PBS gewaschen (3x). 100 μl 50 % (v/v) Ethanol in PBS wurden hinzugefügt, und die Platten wurden für 60 Minuten stehen gelassen, danach wurde die Absorption (570 nm) gemessen.
  • α4β7 Integrin abhängige JY Zelladhäsion an MAdCAM-Ig
  • Dieser Assay wurde in derselben Weise wie der α4β1 Assay durchgeführt, mit der Ausnahme, dass MAdCAM-Ig (150 ng/ml) anstelle von 2d VCAM-Ig verwendet wurde, und eine Unterlinie der β-Lympho blastoiden Zelllinie JY wurde anstelle von Jurkat Zellen verwendet. Der IC50 Wert für jede Testverbindung wurde bestimmt, wie in dem α4β1 Integrin Assay beschrieben.
  • α5β1 Integrin abhängige K562 Zelladhäsion an Fibronectin
  • 96 Vertiefungs-Gewebekulturplatten wurden mit humanem Plasma Fibronectin (Sigma F0895) bei 5 μg/ml in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) für 2 h bei 37°C beschichtet. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS) und anschließend 1 h in 100 μl PBS/1 % BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform geblockt. Die geblockten Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und der Assay wurde anschließend bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 200 μl enthaltend 2,5 × 105 K562 Zellen, Phorbol-12-myristat-13-acetat bei 10 ng/ml und in der Anwesenheit oder Abwesenheit von titrierten Testverbindungen durchgeführt. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten. Jede Platte wurde fixiert und wie in dem α4β1 Assay oben beschrieben gefärbt.
  • αmβ2 abhängige humane polymorphonukleäre Neutrophilenadhäsion an Plastik
  • 96 Vertiefungs-Gewebekulturplatten wurden mit RPMI 1640/10 % FKS für 2 h bei 37°C beschichtet. 2 × 105 frisch isolierte humane venöse polymorphonukleäre Neutrophile (PMN) wurden zu den Vertiefungen in einem Gesamtvolumen von 200 μl in der Anwesenheit von 10 ng/ml Phorbol-12-myristat-13-acetat und in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Testverbindungen hinzugefügt und 20 Minuten bei 37°C, gefolgt durch 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten wurden in Medium gewaschen, und 100 μl 0,1 % (w/v) HMB (Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Sigma H5882) in 0,05 M Kaliumphosphat Puffer, pH 6,0 wurde zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platten wurden anschließend auf einem Schüttler bei Raumtemperatur für 60 Minuten belassen. Endogene Peroxidaseaktivität wurde anschließend unter Verwendung von Tetramethylbenzidin (TMB) wie folgt gemessen: PMN Lysat Proben, gemischt mit 0,22 % H2O2 (Sigma) und 50 μg/ml TMB (Boehringer Mannheim) in 0,1 M Natriumacetat/Citrat Puffer, pH 6,0 und Absorption gemessen bei 630 nm.
  • αIIb/β3 abhängige humane Plättchenaggregation
  • Humane Plättchenaggregation wurde unter Verwendung der Impedanzaggregation auf dem Chronolog Gesamtzell Lumiaggregometer gemessen. Humanes plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren von frischem humanem venösen Blut, antikoaguliert mit 0,38 % (v/v) tri-Natriumcitrat bei 220 × g für 10 min. erhalten und auf eine Zelldichte von 6 × 108/ml in autologem Plasma verdünnt. Die Küvetten enthielten gleiche Volumina an PRP und gefiltertem Tyrode's Puffer (g/Liter: NaCl 8,0; MgCl2·H2O 0,427; CaCl2 0,2; KCl 0,2; D-Glucose 1,0; NaHCO3 1,0; NaHPO4·2H2O 0,065). Die Aggregation wurde nach dem Hinzufügen von 2,5 mM ADP (Sigma) in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren überwacht.
  • In den obigen Assays besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein IC50 Werte in den α4β1 und α4β7 Assays von 1 μM und darunter. In anderen Assays, die α Integrine von anderen Untergruppen betreffen, besaßen dieselben Verbindungen IC50 Werte von 50 μM und darüber, was die Wirksamkeit und Selektivität ihrer Wirkung gegenüber α4 Integrinen zeigte.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (1):
    Figure 00420001
    worin Az eine gegebenenfalls substituierte monocyclische sechsgliedrige Stickstoffenthaltende aromatische Gruppe ist, in welcher die optionalen Substituenten aus einem oder zwei Atomen oder Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen, unverzweigten oder verzweigten C1-6-Alkyl-, HalogenC1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, HalogenC1-6-alkoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppen, ausgewählt sind, R1 eine gegebenenfalls substituierte C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist, Alk1 eine gegebenenfalls substituierte C1-10-aliphatische oder C1-10-heteroaliphatische Kette ist, L1 ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [worin R8 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe ist, wobei der optionale Substituent aus einem oder mehreren Atomen oder Gruppen, bezeichnet als optionale Alk1-Substituenten, ausgewählt ist], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- oder -N(R8)SO2N(R8)-Gruppe ist, r und s je Null oder die ganze Zahl 1 ist, Alk2 eine unverzweigte oder verzweigte C1-3-Alkylenkette ist, m Null oder die ganze Zahl 1 ist, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R5 eine Gruppe -L2(CH2)tR6 ist, in welcher L2 eine -N(R7)CO- [worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist] oder -N(R7)CS-Gruppe ist, t Null oder die ganze Zahl 1 ist, und R6 eine gegebenenfalls substituierte C1-10-aliphatische, C1-10-heteroaliphatische, C3-10-cycloaliphatische, C7-10-polycycloaliphatische, C3-10-heterocycloaliphatische, C7-10-polyheterocycloaliphatische, C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist, R eine Carbonsäure (-CO2H) oder ein Ester- oder Amidderivat davon ist, optional aromatische oder heteroaromatische Substituenten, welche an R1 und R6 vorhanden sein können, aus einem, zwei, drei oder mehr Substituenten ausgewählt sind, wobei jeder aus einem Atom oder Gruppe R11 ausgewählt ist, in welcher R11 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thiazolyl- oder Thienyl-, C1-6-Alkylamino-, C1-6-Hydroxyalkyl-, CarboxyC1-6-alkyl-, C1-6-Alkylthio-, CarboxyC1-6-alkylthio-, C1-6-Alkoxy-, HydroxyC1-6-alkoxy-, Phenoxy-, Pyridyloxy-, Thiazolyloxy-, Phenylthio- oder Pyridylthio-, C5-7-Cycloalkoxy-, HalogenC1-6-alkyl-, HalogenC1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylamino-, -NH2, AminoC1-6-alkyl-, C1-6-Dialkylamino-, C1-6-AlkylaminoC1-6-alkyl-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkyl-, AminoC1-6-alkoxy-, C1-6-AlkylaminoC1-6-alkoxy-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkoxy-, Imido-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, -OH-, HC(O)-, -CO2H-, -CO2Alk5- [worin Alk5 wie definiert ist], C1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, -SH-, ThioC1-6-alkyl-, -SC(=NH)NH2-, -SO3H-, C1-6-Alkylsulfonyl-, -SO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, -CONH2-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, AminoC1-6-alkylaminocarbonyl-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, C1-6-AlkylaminocarbonylC1-6-alkylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-AlkylaminothiocarbonylC1-6-alkylamino--CONHC(=NH)NH2-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, -NHSO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonylamino-, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, Morpholinsulfonylamino- oder MorpholinsulfonylC1-6-alkylamino-, Phenylaminosulfonylamino-, C1-6-Alkanoylamino-, AminoC1-6-alkanoylamino-, C1-6-DialkylaminoC1-6-alkanoylamino, C1-6-AlkanoylaminoC1-6-alkyl-, C1-6-AlkanoylaminoC1-6-alkylamino-, C1-6-Alkoxycarbonylamino- oder Benzyloxy-, Pyridylmethoxy-, Thiazolylmethoxy-, Benzyloxycarbonylamino-, BenzyloxycarbonylaminoC1-6-alkylbenzothio-, Pyridylmethyltio- oder eine Thiazolylmethylthiogruppe ist, optionale Substituenten, welche an den aliphatischen oder heteroaliphatischen Ketten, dargestellt durch Alk1 und R6, vorhanden sein können, aus einem, zwei, drei oder mehr Substituenten ausgewählt sind, wobei jeder Substituent gleich oder unterschiedlich sein kann und aus Halogenatomen oder C1-6-Alkoxy-, Thiol-, C1-6-Alkylthio-, Amino- oder -NHR9- und -N(R9)2-Gruppen, wobei R9 eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe ist, ausgewählt ist, optionale Substituenten, welche auf den R6-cycloaliphatischen, -polycycloaliphatischen, -heterocycloaliphatischen oder -polyheterocycloaliphatischen Gruppen vorhanden sein können, aus einem, zwei, drei oder mehr Substituenten ausgewählt sind, wobei jeder aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, ge gebenenfalls mit Hydroxyl substituierten HalogenC1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, HalogenC1-6-alkoxy, Thiol-, C1-6-Alkylthio- oder -(Alk)vR9a-Gruppen ausgewählt ist, in welcher Alk eine unverzweigte oder verzweigte C1-3-Alkylenkette ist, v Null oder eine ganze Zahl 1 ist, und R9a eine -OH-, -SH-, -N(R8a)2-, -CN-, -CO2R8a-, -NO2-, -CON(R8a)2-, -CSN(R8a)2-, -COR8a-, -CSN(R8a)2-, -N(R8a)COR8a-, -N(R8a)CSR8a-, -SO2N(R8a)2-, -N(R8a)SO2R8a-, -N(R8a)CON(R8a)2-, -N(R8a)CSN(R8a) oder -N(R8a)SO2N(R8a)2-Gruppe ist, in welcher R8a ein Atom oder eine Gruppe, wie hierin für R8 definiert, ist, Alk5 eine unverzweigte oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C6-12-ArylC1-8-alkylgruppe, eine C6-12-Arylgruppe, eine C6-12-AryloxyC1-8-alkylgruppe, eine C1-8-AlkanoyloxyC1-8-alkylgruppe oder eine C6-12-AroyloxyC1-8-alkylgruppe und die Salze, Solvate und Hydrate davon ist, wobei die folgenden Verbindungen der Formel ausgenommen sind:
    Figure 00450001
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R eine -CO2H-Gruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Alk2 eine -CH2-Kette ist, m die ganze Zahl 1 ist und R4 ein Wasserstoffatom ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei -(Alk)r(L1)s- eine -CH2O--S(O)2O- oder -CON(R8)-Gruppe ist, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte unverzweigte oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei -(Alk1)r(L1)s- eine -CONH-Gruppe ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Az eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 eine -NHCOR6- oder -NHCSR6-Gruppe ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R6 eine gegebenenfalls substituierte C3-10-cycloaliphatische, C3-10-heterocycloaliphatische, C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R6 eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe ist.
  11. Verbindung, welche N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-[5-(2,6-dichlorbenzyloxy)-pyrid-2-yl]propionsäure, N-(N'-Acetyl-D-thioprolin)-2-amino-3-(5-benzolsulfonyloxypyrid-2-yl)propionsäure, 2-[N-(2-Chlorpyrid-3-oyl)-amino]-3-[N'-(dichlorbenzoyl)-6-amino-pyrid-3-yl]propionsäure, und die Salze, Solvate und Hydrate davon ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung von entzündlicher Arthritis wie rheumatoide Arthritis, Gefäßentzündung oder Polydermatomyositis, multipler Sklerose, Allotransplantatabstoßung, Diabetes, entzündlichen Hauterkrankungen wie Psoriasis oder Hautentzündung, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung.
DE69920010T 1998-06-03 1999-06-03 Aromatische Aminderivate als pharmazeutische Mittel Expired - Fee Related DE69920010T2 (de)

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