JP2973271B2 - エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤 - Google Patents
エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジンカルボニル
アミノ酸誘導体を有効成分とするエンドペプチダーゼ２
４．１５阻害剤に関するものである。
アミノ酸誘導体を有効成分とするエンドペプチダーゼ２
４．１５阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】中性エンドペプチダーゼの一つであるエ
ンドペプチダーゼ２４．１５は、チオール依存性の金属
含有中性ペプチダーゼであり、これまでＰｚ−ペプチダ
ーゼ、ＣＬ−ペプチダーゼとも呼ばれていた。エンドペ
プチダーゼ２４．１５は、脳（特に視床下部）、睾丸等
生体内に存在する酵素で、種々の生体機能に関与してお
り、その酵素活性を阻害することで種々の治療効果を発
現することが知られている。例えば、鎮痛効果、リウマ
チに対する効果、骨粗鬆症に対する効果およびアルツハ
イマー病等の痴呆症に対する効果である。具体的には、
ホットプレート試験、ライジング試験およびテイル−フ
リック試験でエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する
化合物の鎮痛作用の確認（J. Med. Chem., 36, 1369-13
79 (1993)）、健常人や骨関節炎患者に比べてリウマチ
患者の滑液中におけるエンドペプチダーゼ２４．１５活
性が高いこと（Clin. Chim. Acta, 170, 291-296 (198
7) ）からエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する化
合物が抗リウマチ剤として期待されること、エンドペプ
チダーゼ２４．１５を阻害すると黄体形成ホルモン放出
ホルモン量を増加させ（J. Pharmacol. Exp. Ther., 25
3, 1265-1271 (1990) ）、その結果、骨粗鬆症の治療剤
として用いられているエストロージェンの内因的な増加
が期待されること、さらにアルツハイマー病患者のβ−
アミロイド蛋白をその前駆体から形成するのにエンドペ
プチダーゼ２４．１５が関与していること（Biochem. B
iophys. Res. Commun., 185, 746-752 (1992) ）などが
報告されている。
ンドペプチダーゼ２４．１５は、チオール依存性の金属
含有中性ペプチダーゼであり、これまでＰｚ−ペプチダ
ーゼ、ＣＬ−ペプチダーゼとも呼ばれていた。エンドペ
プチダーゼ２４．１５は、脳（特に視床下部）、睾丸等
生体内に存在する酵素で、種々の生体機能に関与してお
り、その酵素活性を阻害することで種々の治療効果を発
現することが知られている。例えば、鎮痛効果、リウマ
チに対する効果、骨粗鬆症に対する効果およびアルツハ
イマー病等の痴呆症に対する効果である。具体的には、
ホットプレート試験、ライジング試験およびテイル−フ
リック試験でエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する
化合物の鎮痛作用の確認（J. Med. Chem., 36, 1369-13
79 (1993)）、健常人や骨関節炎患者に比べてリウマチ
患者の滑液中におけるエンドペプチダーゼ２４．１５活
性が高いこと（Clin. Chim. Acta, 170, 291-296 (198
7) ）からエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する化
合物が抗リウマチ剤として期待されること、エンドペプ
チダーゼ２４．１５を阻害すると黄体形成ホルモン放出
ホルモン量を増加させ（J. Pharmacol. Exp. Ther., 25
3, 1265-1271 (1990) ）、その結果、骨粗鬆症の治療剤
として用いられているエストロージェンの内因的な増加
が期待されること、さらにアルツハイマー病患者のβ−
アミロイド蛋白をその前駆体から形成するのにエンドペ
プチダーゼ２４．１５が関与していること（Biochem. B
iophys. Res. Commun., 185, 746-752 (1992) ）などが
報告されている。
【０００３】エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する
化合物として、Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−チロシル−４−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（Ｒ，
Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−４−アミ
ノ安息香酸等が報告されている（Biochemistry, 27, 59
7-602 (1988)）。しかしながら、より低分子の化合物に
おいて、エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害するとい
う報告はない。
化合物として、Ｎ−［１−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−チロシル−４−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（Ｒ，
Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−４−アミ
ノ安息香酸等が報告されている（Biochemistry, 27, 59
7-602 (1988)）。しかしながら、より低分子の化合物に
おいて、エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害するとい
う報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この生体機能に関与し
ているエンドペプチダーゼ２４．１５について、酵素活
性を阻害する新たな化合物を見いだすことは非常に興味
ある課題であった。
ているエンドペプチダーゼ２４．１５について、酵素活
性を阻害する新たな化合物を見いだすことは非常に興味
ある課題であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、新たなエ
ンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する化合物の探索を
行い、その結果アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
し、高血圧の治療剤となり得る化合物でもあるチアゾリ
ジンカルボニルアミノ酸誘導体（特開昭５６−１３９４
５５号公報参照）がエンドペプチダーゼ２４．１５を阻
害することを認めた。これらの化合物は、特に鎮痛剤、
抗リウマチ剤、骨粗鬆症治療剤ならびにアルツハイマー
病等の痴呆症の治療剤として有用であることが期待され
る。
ンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する化合物の探索を
行い、その結果アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
し、高血圧の治療剤となり得る化合物でもあるチアゾリ
ジンカルボニルアミノ酸誘導体（特開昭５６−１３９４
５５号公報参照）がエンドペプチダーゼ２４．１５を阻
害することを認めた。これらの化合物は、特に鎮痛剤、
抗リウマチ剤、骨粗鬆症治療剤ならびにアルツハイマー
病等の痴呆症の治療剤として有用であることが期待され
る。
【０００６】
【発明の開示】本発明は下記一般式[I] で示される化合
物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）を有効
成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤および
下記一般式[IV]で示される新規化合物またはその塩類に
関するものである。
物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）を有効
成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤および
下記一般式[IV]で示される新規化合物またはその塩類に
関するものである。
【０００７】
【化１３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。
【０００８】Ｒ2 は水素原子、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示す。
はベンゾイル基を示す。
【０００９】Ｒ3 は水素原子を示す。
【００１０】Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基またはフ
ェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 がいっしょに
なってピロリジン環を形成してもよく、該低級アルキル
基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、イミダゾリル基またはインドリル基で
置換されていてもよく、また該フェニル低級アルキル基
のフェニル環はヒドロキシ基または低級アルコキシ基で
置換されていてもよい。
ェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 がいっしょに
なってピロリジン環を形成してもよく、該低級アルキル
基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、イミダゾリル基またはインドリル基で
置換されていてもよく、また該フェニル低級アルキル基
のフェニル環はヒドロキシ基または低級アルコキシ基で
置換されていてもよい。
【００１１】Ｒ5 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す。Ａは１〜３個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。］
いてもよいカルボキシル基を示す。Ａは１〜３個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。］
【化１４】 ［式中、Ｒ6 は低級アルキル基を示す。
【００１２】Ｒ7 は水素原子、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示す。
はベンゾイル基を示す。
【００１３】Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレン基を示す。］
は分枝のアルキレン基を示す。］
【００１４】上記で規定した基をさらに詳しく説明する
と、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘ
キシル、イソプロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エ
チル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキル基を示す。低級アルカノイルオキシ基とはアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の２〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルカノイルオキシ基を示す。低級ア
ルカノイル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルカノイル基を示す。低級アルキルチオ基
とはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ヘキシル
チオ、イソプロピルチオ、tert.-ブチルチオ、（ジメチ
ル）エチルチオ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキルチオ基を示す。低級アルコキシ基と
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシ
ルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を
示す。エステルとは、メチルエステル、エチルエステ
ル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、tert.-
ブチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエ
ステル等のフェニル低級アルキルエステルなどのように
カルボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。ア
ミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミン、エチ
ルアミンやジメチルアミン等の低級アルキルアミンとの
アミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルアミ
ンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミドとして汎
用されるものを示す。
と、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘ
キシル、イソプロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エ
チル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキル基を示す。低級アルカノイルオキシ基とはアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の２〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルカノイルオキシ基を示す。低級ア
ルカノイル基とはアセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルカノイル基を示す。低級アルキルチオ基
とはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ヘキシル
チオ、イソプロピルチオ、tert.-ブチルチオ、（ジメチ
ル）エチルチオ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキルチオ基を示す。低級アルコキシ基と
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシ
ルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を
示す。エステルとは、メチルエステル、エチルエステ
ル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、tert.-
ブチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエ
ステル等のフェニル低級アルキルエステルなどのように
カルボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。ア
ミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミン、エチ
ルアミンやジメチルアミン等の低級アルキルアミンとの
アミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルアミ
ンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミドとして汎
用されるものを示す。
【００１５】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属との塩、アンモニア、ジエチルアミン、ト
リエタノールアミン等の有機アミンとの塩などがあげあ
られる。また、本発明化合物の中には立体異性体および
光学異性体が存在するが、これらはいずれも本発明に包
含される。
許容される塩であれば特に制限はなく、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属との塩、アンモニア、ジエチルアミン、ト
リエタノールアミン等の有機アミンとの塩などがあげあ
られる。また、本発明化合物の中には立体異性体および
光学異性体が存在するが、これらはいずれも本発明に包
含される。
【００１６】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、
Ｒ4 がフェニル低級アルキル基、特にベンジル基、Ｒ5
がカルボキシル基の化合物およびＲ1 がヒドロキシ基、
Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、Ｒ4 がヒドロキシ低級アル
キル基、特にヒドロキシメチル基、Ｒ5 がカルボキシル
基の化合物が挙げられる。また、Ａの低級アルキレン基
については、エチレン基が好ましい。
は、Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、
Ｒ4 がフェニル低級アルキル基、特にベンジル基、Ｒ5
がカルボキシル基の化合物およびＲ1 がヒドロキシ基、
Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、Ｒ4 がヒドロキシ低級アル
キル基、特にヒドロキシメチル基、Ｒ5 がカルボキシル
基の化合物が挙げられる。また、Ａの低級アルキレン基
については、エチレン基が好ましい。
【００１７】本発明化合物のうち特に優れた作用を有す
る化合物の例として、下記式[II]で表されるＮ−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ
ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−フェニ
ルアラニンおよび下記式[III] で表されるＮ−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ
ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−セリ
ン、さらにそれぞれの塩類ならびに立体異性体、光学活
性体が挙げられる。
る化合物の例として、下記式[II]で表されるＮ−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ
ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−フェニ
ルアラニンおよび下記式[III] で表されるＮ−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ
ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−セリ
ン、さらにそれぞれの塩類ならびに立体異性体、光学活
性体が挙げられる。
【００１８】
【化１５】
【化１６】 また、本発明化合物のうち、一般式[IV]で示される化合
物については、特開昭５６−１３９４５５号公報に化学
構造の概念は示されているが、具体的な開示はされてい
ない新規化合物であり、そのエンドペプチダーゼ２４．
１５阻害作用は本発明において初めて見いだされたもの
である。
物については、特開昭５６−１３９４５５号公報に化学
構造の概念は示されているが、具体的な開示はされてい
ない新規化合物であり、そのエンドペプチダーゼ２４．
１５阻害作用は本発明において初めて見いだされたもの
である。
【００１９】一般式[IV]で示される化合物のうち、好ま
しい例としては、Ｒ6 がメチル基、Ｒ7 が水素原子であ
る化合物が挙げられる。また、Ａの低級アルキレン基に
ついては、プロピレン基が好ましい。
しい例としては、Ｒ6 がメチル基、Ｒ7 が水素原子であ
る化合物が挙げられる。また、Ａの低級アルキレン基に
ついては、プロピレン基が好ましい。
【００２０】本発明化合物のうち特に優れた作用を有す
る化合物の例として、下記式[V] で表されるＮ−［３−
（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−２−
（４−メチルフェニル）−４−チアゾリジンカルボニ
ル］−フェニルアラニン、およびその塩類ならびに立体
異性体、光学活性体が挙げられる。
る化合物の例として、下記式[V] で表されるＮ−［３−
（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−２−
（４−メチルフェニル）−４−チアゾリジンカルボニ
ル］−フェニルアラニン、およびその塩類ならびに立体
異性体、光学活性体が挙げられる。
【００２１】
【化１７】 中性エンドペプチダーゼの一つであるエンドペプチダー
ゼ２４．１５は、生体内に存在し、種々の生体機能に関
与している酵素であり、すでに、エンドペプチダーゼ２
４．１５を阻害する化合物が鎮痛作用を発現すること
（J. Med. Chem.,36, 1369-1379 (1993) ）、リウマチ
患者の滑液中においてエンドペプチダーゼ２４．１５活
性が特異的に高いこと（Clin. Chim. Acta, 170, 291-2
96 (1987)）、エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害す
ると骨粗鬆症の治療剤として用いられているエストロー
ジェンを内因的に増加させる黄体形成ホルモン放出ホル
モン量を増加させること（J. Pharmacol. Exp. Ther.,
253, 1265-1271 (1990) ）、さらにエンドペプチダーゼ
２４．１５がアルツハイマー病患者のβ−アミロイド蛋
白の形成に関与していること（Biochem. Biophys. Res.
Commun., 185, 746-752(1992)）などが報告されてい
る。
ゼ２４．１５は、生体内に存在し、種々の生体機能に関
与している酵素であり、すでに、エンドペプチダーゼ２
４．１５を阻害する化合物が鎮痛作用を発現すること
（J. Med. Chem.,36, 1369-1379 (1993) ）、リウマチ
患者の滑液中においてエンドペプチダーゼ２４．１５活
性が特異的に高いこと（Clin. Chim. Acta, 170, 291-2
96 (1987)）、エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害す
ると骨粗鬆症の治療剤として用いられているエストロー
ジェンを内因的に増加させる黄体形成ホルモン放出ホル
モン量を増加させること（J. Pharmacol. Exp. Ther.,
253, 1265-1271 (1990) ）、さらにエンドペプチダーゼ
２４．１５がアルツハイマー病患者のβ−アミロイド蛋
白の形成に関与していること（Biochem. Biophys. Res.
Commun., 185, 746-752(1992)）などが報告されてい
る。
【００２２】エンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する
化合物としていくつかの化合物が報告されているが、い
ずれも分子量５００〜６００であり、より低分子の化合
物でエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害するという報
告はない。
化合物としていくつかの化合物が報告されているが、い
ずれも分子量５００〜６００であり、より低分子の化合
物でエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害するという報
告はない。
【００２３】そこで、本発明者等は新たなエンドペプチ
ダーゼ２４．１５を阻害する化合物の探索を行った。
ダーゼ２４．１５を阻害する化合物の探索を行った。
【００２４】その結果、詳細なデータについては発明の
効果の項で述べるが、本発明化合物がエンドペプチダー
ゼ２４．１５を阻害し、特に鎮痛剤、抗リウマチ剤、骨
粗鬆症治療剤ならびにアルツハイマー病等の痴呆症の治
療剤として有用であることが期待される。
効果の項で述べるが、本発明化合物がエンドペプチダー
ゼ２４．１５を阻害し、特に鎮痛剤、抗リウマチ剤、骨
粗鬆症治療剤ならびにアルツハイマー病等の痴呆症の治
療剤として有用であることが期待される。
【００２５】なお、本発明化合物がアンジオテンシン変
換酵素阻害作用を有し、高血圧の治療剤となり得ること
はすでに知られている（特開昭５６−１３９４５５号公
報）が、他の作用については開示されていない。
換酵素阻害作用を有し、高血圧の治療剤となり得ること
はすでに知られている（特開昭５６−１３９４５５号公
報）が、他の作用については開示されていない。
【００２６】本発明化合物の投与方法としては経口、非
経口のいずれでもよく、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げら
れる。
経口のいずれでもよく、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げら
れる。
【００２７】本発明化合物の製剤は剤型に応じて、本発
明化合物に必要な添加剤を加え常法に従って調製すれば
よく、例えば錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒
剤、散剤等の経口剤では、乳糖、結晶セルロース、デン
プン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセル
ロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング
剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えれ
ばよい。
明化合物に必要な添加剤を加え常法に従って調製すれば
よく、例えば錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒
剤、散剤等の経口剤では、乳糖、結晶セルロース、デン
プン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセル
ロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング
剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えれ
ばよい。
【００２８】本発明における本発明化合物の投与量は症
状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日当り
０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを
１回または数回に分けて投与すればよい。
状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日当り
０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを
１回または数回に分けて投与すればよい。
【００２９】
［製造例］ 実施例１ Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチル
フェニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン（化合物１） （２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ
−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチルフェニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸（４．３ｇ）の無水
テトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）にＮ−メチルモル
フォリン（１．１ｍｌ）を加える。ドライアイス−メタ
ノール冷却下、クロロギ酸イソブチル（１．３ｍｌ）を
加え、３分間撹拌する。反応液にトリエチルアミン
（２．８ｍｌ）を含むＬ−フェニルアラニン（３．３
ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物２．０４ｇ（３５．４
％）を得る。
ルチオ−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチル
フェニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン（化合物１） （２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ
−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチルフェニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸（４．３ｇ）の無水
テトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）にＮ−メチルモル
フォリン（１．１ｍｌ）を加える。ドライアイス−メタ
ノール冷却下、クロロギ酸イソブチル（１．３ｍｌ）を
加え、３分間撹拌する。反応液にトリエチルアミン
（２．８ｍｌ）を含むＬ−フェニルアラニン（３．３
ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物２．０４ｇ（３５．４
％）を得る。
【００３０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３８，１６
６１，１５１４，１４１０，１２０９，９１５，６９０
６１，１５１４，１４１０，１２０９，９１５，６９０
【００３１】実施例２ Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチルフェ
ニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニン（化合物２） Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチル
フェニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン（化合物１，３．６ｇ）のメタノール溶液
（３０ｍｌ）に２８％アンモニア水（３０ｍｌ）を加
え、室温で２時間撹拌する。減圧下、メタノールを留去
し水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に６Ｎ塩酸を
加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物２．１５ｇ（７２．９％）を得る。
ト−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチルフェ
ニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニン（化合物２） Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニル］−２−（４−メチル
フェニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン（化合物１，３．６ｇ）のメタノール溶液
（３０ｍｌ）に２８％アンモニア水（３０ｍｌ）を加
え、室温で２時間撹拌する。減圧下、メタノールを留去
し水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に６Ｎ塩酸を
加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物２．１５ｇ（７２．９％）を得る。
【００３２】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３７，１６
５６，１５１４，１４５６，１４１８，１３１５，１２
７４，１２４４，１２１０，７０１
５６，１５１４，１４５６，１４１８，１３１５，１２
７４，１２４４，１２１０，７０１
【００３３】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例
を以下に示す。なお、特開昭５６−１３９４５５号公報
にも数例が開示されている。
を以下に示す。なお、特開昭５６−１３９４５５号公報
にも数例が開示されている。
【００３４】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【００３５】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングし、目的とする錠剤を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングし、目的とする錠剤を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。
【００３６】 処方２ １００ｍｇ中 本発明化合物 ２０ ｍｇ 乳糖 ５１ ｍｇ トウモロコシデンプン １５ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ ｍｇ タルク １ ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ
【００３７】 処方３ ２２０ｍｇ中 本発明化合物 １００ ｍｇ 乳糖 ６７ ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ ｍｇ タルク ４ ｍｇ コーティング剤 ５ ｍｇ
【００３８】 ２）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 本発明化合物 ５ ｍｇ 乳糖 １４５ ｍｇ
【００３９】本発明化合物と乳糖の混合比を変えること
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルのカプセル剤も調製した。
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルのカプセル剤も調製した。
【００４０】
【００４１】 ３）顆粒剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 ３０ ｍｇ マンニトール ４６．５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ ｍｇ トリアセチン １．５ｍｇ
【００４２】 処方２ １３０ｍｇ中 本発明化合物 ５０ ｍｇ 乳糖 ５５ ｍｇ バレイショデンプン ２０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４ ｍｇ タルク 微量
【００４３】 ４）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 本発明化合物 １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００４４】
［薬理試験］エンドペプチダーゼ２４．１５活性の測定
法として、ベンゾイルグリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−フェニルアラニル−４−アミノ安息香酸
（Ｂｚ−ＧＡＡＦ−ｐＡＢ）を基質として用いて、酵素
活性を測定する Orlowski らの方法が知られている（Eu
r. J. Biochem., 135, 81-88 (1983) ）。そこで、この
文献に記載された方法に準じて、本発明化合物のエンド
ペプチダーゼ２４．１５への作用を検討した。
法として、ベンゾイルグリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−フェニルアラニル−４−アミノ安息香酸
（Ｂｚ−ＧＡＡＦ−ｐＡＢ）を基質として用いて、酵素
活性を測定する Orlowski らの方法が知られている（Eu
r. J. Biochem., 135, 81-88 (1983) ）。そこで、この
文献に記載された方法に準じて、本発明化合物のエンド
ペプチダーゼ２４．１５への作用を検討した。
【００４５】（実験方法）下記の反応条件で反応させ
た。
た。
【００４６】２００ｍＭ トリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．０） ３００μＭ Ｂｚ−ＧＡＡＦ−ｐＡＢ １０μｇ アミノペプチダーゼＭ １０-10 〜１０-4Ｍ 被験化合物 １０μｇ エンドペプチダーゼ２４．１５
（ｐＨ７．０） ３００μＭ Ｂｚ−ＧＡＡＦ−ｐＡＢ １０μｇ アミノペプチダーゼＭ １０-10 〜１０-4Ｍ 被験化合物 １０μｇ エンドペプチダーゼ２４．１５
【００４７】上記溶液２５０μｌを３７℃で１５分間イ
ンキュベーションした。２５％トリクロロ酢酸を加え、
続いて０．２５％亜硝酸ナトリウム水溶液を２００μｌ
加えた。３分後、１．２５％スルファミン酸アンモニウ
ム溶液を２００μｌ加え、さらに２分後、０．１％Ｎ−
（１−ナフチル）−エチレンジアミン二塩酸エタノール
溶液を５００μｌ加えた。１０分以上放置後、波長５５
５ｎｍにて吸光度を測定した。
ンキュベーションした。２５％トリクロロ酢酸を加え、
続いて０．２５％亜硝酸ナトリウム水溶液を２００μｌ
加えた。３分後、１．２５％スルファミン酸アンモニウ
ム溶液を２００μｌ加え、さらに２分後、０．１％Ｎ−
（１−ナフチル）−エチレンジアミン二塩酸エタノール
溶液を５００μｌ加えた。１０分以上放置後、波長５５
５ｎｍにて吸光度を測定した。
【００４８】被験化合物のエンドペプチダーゼ２４．１
５に対する阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害
率を用いた。
５に対する阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害
率を用いた。
【００４９】
【式１】 Ａ：反応液に被験化合物を入れていない場合の吸光度 Ｂ：反応液の吸光度
【００５０】（結果）表１に実験結果の一例として、Ｎ
−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリ
ジンカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（以下化合物
ａとする）、Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロ
キシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）
−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−セリン（以下化
合物ｂとする）およびＮ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−
［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル］−２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾリジン
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（化合物２）にお
けるエンドペプチダーゼ２４．１５を５０％阻害するの
に要した濃度（ＩＣ50）を示す。
−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリ
ジンカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（以下化合物
ａとする）、Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロ
キシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）
−４−チアゾリジンカルボニル］−Ｌ−セリン（以下化
合物ｂとする）およびＮ−［（２Ｒ，４Ｒ）−３−
［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル］−２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾリジン
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（化合物２）にお
けるエンドペプチダーゼ２４．１５を５０％阻害するの
に要した濃度（ＩＣ50）を示す。
【００５１】
【表１】 表１に示されるように、本発明化合物はエンドペプチダ
ーゼ２４．１５活性をを低濃度で顕著に阻害することが
認められた。
ーゼ２４．１５活性をを低濃度で顕著に阻害することが
認められた。
【００５２】以上のことから、本発明化合物は優れたエ
ンドペプチダーゼ２４．１５阻害作用を有しており、特
に鎮痛剤、抗リウマチ剤、骨粗鬆症治療剤ならびにアル
ツハイマー病等の痴呆症の治療剤として有用であること
が期待される。
ンドペプチダーゼ２４．１５阻害作用を有しており、特
に鎮痛剤、抗リウマチ剤、骨粗鬆症治療剤ならびにアル
ツハイマー病等の痴呆症の治療剤として有用であること
が期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ ６４３ ６４３Ｄ Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ //(Ｃ０７Ｄ 417/06 207:16 277:06） (56)参考文献 特開 昭56−139455（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−186498（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/425 C07D 277/06 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】 下記一般式[I] で示される化合物または
その塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１
５阻害剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。Ｒ2 は水素
原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。
Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 が
いっしょになってピロリジン環を形成してもよく、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基またはイン
ドリル基で置換されていてもよく、また該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はヒドロキシ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまた
はアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。］ - 【請求項２】 下記一般式[I] で示される化合物または
その塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１
５阻害剤。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル基またはヒドロキシ基を示
す。Ｒ2 は水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾ
イル基を示す。Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原
子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、該低級アルキル基はヒドロキシ基またはインドリル
基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまたはアミ
ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ａは
１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレ
ン基を示す。］ - 【請求項３】 Ｒ5 がカルボキシル基である請求項２記
載の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドペプ
チダーゼ２４．１５阻害剤。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ基で、Ｒ5 がカルボキ
シル基である請求項２記載の化合物またはその塩類を有
効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤。 - 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 が水素原子、
Ｒ5 がカルボキシル基である請求項２記載の化合物また
はその塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．
１５阻害剤。 - 【請求項６】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 が水素原子、
Ｒ4 がフェニル低級アルキル基、Ｒ5 がカルボキシル基
である請求項２記載の化合物またはその塩類を有効成分
とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤。 - 【請求項７】 下記式[II]で示される化合物またはその
塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻
害剤。 【化３】 - 【請求項８】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 が水素原子、
Ｒ4 がヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ5 がカルボキシル
基である請求項２記載の化合物またはその塩類を有効成
分とするエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤。 - 【請求項９】 下記式[III] で示される化合物またはそ
の塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５
阻害剤。 【化４】 - 【請求項１０】 下記一般式[I] で示される化合物また
はその塩類を有効成分とする鎮痛剤。 【化５】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。Ｒ2 は水素
原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。
Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 が
いっしょになってピロリジン環を形成してもよく、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基またはイン
ドリル基で置換されていてもよく、また該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はヒドロキシ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまた
はアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。］ - 【請求項１１】 下記一般式[I] で示される化合物また
はその塩類を有効成分とする抗リウマチ剤。 【化６】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。Ｒ2 は水素
原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。
Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 が
いっしょになってピロリジン環を形成してもよく、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基またはイン
ドリル基で置換されていてもよく、また該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はヒドロキシ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまた
はアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。］ - 【請求項１２】 下記一般式[I] で示される化合物また
はその塩類を有効成分とする骨粗鬆症治療剤。 【化７】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。Ｒ2 は水素
原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。
Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 が
いっしょになってピロリジン環を形成してもよく、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基またはイン
ドリル基で置換されていてもよく、また該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はヒドロキシ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまた
はアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。］ - 【請求項１３】 下記一般式[I] で示される化合物また
はその塩類を有効成分とする痴呆症治療剤。 【化８】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基または低級アルカノイルオキシ基を示す。Ｒ2 は水素
原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。
Ｒ3 は水素原子を示す。Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4 が
いっしょになってピロリジン環を形成してもよく、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、カルボキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、イミダゾリル基またはイン
ドリル基で置換されていてもよく、また該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はヒドロキシ基または低級アル
コキシ基で置換されていてもよい。Ｒ5 はエステルまた
はアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ａは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレン基を示す。］ - 【請求項１４】 下記一般式[IV]で示される化合物また
はその塩類。 【化９】 ［式中、Ｒ6 は低級アルキル基を示す。Ｒ7 は水素原
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。Ａ
は１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レン基を示す。］ - 【請求項１５】 Ｒ6 がメチル基、Ｒ7 が水素原子であ
る請求項１４記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１６】 下記式[V] で示されるＮ−［３−（３
−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−２−（４−
メチルフェニル）−４−チアゾリジンカルボニル］−フ
ェニルアラニン。 【化１０】 - 【請求項１７】 下記一般式[IV]で示される化合物また
はその塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．
１５阻害剤。 【化１１】 ［式中、Ｒ6 は低級アルキル基を示す。Ｒ7 は水素原
子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す。Ａ
は１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レン基を示す。］ - 【請求項１８】 Ｒ6 がメチル基、Ｒ7 が水素原子であ
る請求項１７記載の化合物またはその塩類を有効成分と
するエンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤。 - 【請求項１９】 下記式[V] で示される化合物またはそ
の塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２４．１５
阻害剤。 【化１２】
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6003351A JP2973271B2 (ja) | 1994-01-18 | 1994-01-18 | エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤 |
| PCT/JP1995/000020 WO1995019356A1 (fr) | 1994-01-18 | 1995-01-11 | Inhibiteur de l'endopepsidase 24.15 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6003351A JP2973271B2 (ja) | 1994-01-18 | 1994-01-18 | エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206677A JPH07206677A (ja) | 1995-08-08 |
| JP2973271B2 true JP2973271B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=11554937
Family Applications (1)
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