JP2003535088A - ２，７−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

２，７−ナフチリジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（１）［式中、Ｒ1は任意に置換された１，２−ナフチリジン−イル基であり、Ｌ2は共有結合またはリンカー原子または基であり、Ａｒ2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり、Ａｌｋは鎖（２）であり、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体またはビオステレであり、Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、Ｌ1は共有結合またはリンカー原子または基Ａｌｋ1は任意に置換された脂肪族鎖であり、ｎは０または整数であり、Ｒ2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族基である］はスクエア酸を含有する２，７−ナフチリジンである化合物、ならびにその塩、溶媒和化合物およびＮ−オキシドが記載されている。これらの化合物はインテグリンのそれらのリガンドへの結合を阻害することが可能であり、不適当な成長または細胞の遊走が関与する免疫性または炎症性障害（単数または複数）の予防および処置に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一連の２，７−ナフチリジン誘導体、それらを含有する組成物、それ
らの製造方法、および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） この数年間に、炎症性白血球同士および体内の他の細胞との物理学的相互作用
が免疫および炎症応答の調節に重要な役割を果たしていることが次第に明らかに
なってきた（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ ３４６：４２５，１９
９０；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．Ｃｅｌｌ ７６：３０１，１９９４）。集合
的に細胞接着分子と呼ばれる特異的な細胞表面分子がこれらの相互作用の多くを
仲介している。
【０００３】 接着分子はそれらの構造に基づいて異なるグループにさらに分類されている。
免疫および炎症応答の調節にとくに重要な役割を果たすと考えられている接着分
子の一ファミリーはインテグリンファミリーである。細胞表面糖タンパク質のこ
のファミリーは典型的な非共有結合で連結するヘテロダイマー構造を有している
。少なくとも１６の異なるインテグリンα鎖および８つの異なるインテグリンβ
鎖が同定されている（Ｎｅｗｍａｎ，Ｐ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ Ｔｏｄａｙ ３０４，１９９６）。このファミリーのメンバーは通常、
それらのヘテロダイマー組成によって命名されるが、本分野では慣用の命名法が
広く行きわたっている。たとえば、インテグリンα４β１は４個のインテグリン
α鎖に１個のインテグリンβ鎖が会合して構成されるが、また同時に広く超後期
抗原４またはＶＬＡ−４とも呼ばれている。インテグリンαおよびβ鎖のペアリ
ングについては、まだすべての可能性が天然に観察されていはないが、今日まで
に認められたペアリングに基づきインテグリンファミリーは多くのサブグループ
に分類されている（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ
ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８４：
７，１９９３）。
【０００４】 正常な生理学的応答におけるインテグリン機能の重要性は、インテグリン機能
に欠陥がある２種のヒト欠損疾患において特徴的である。すなわち、白血球接着
不全（ＬＡＤ）と命名された疾患では白血球上に発現するインテグリンファミリ
ーの一つに欠陥がある（Ｍａｒｌｉｎ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６ ４ ：８５５，１９８６）。この疾患に冒された患者は炎症部位への白血球の補給
能が低下し、再発する感染症に悩まされ、極端な場合には致命的である。グラン
ツマン血小板無力症（β３インテグリンファミリーのメンバーにおける欠損）と
命名された疾患に冒された患者の場合には、血液凝固に欠陥がある（Ｈｏｄｉｖ
ａｌａ−Ｄｉｌｋｅ，Ｋ．Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：２２９，
１９９９）。
【０００５】 細胞の接着に有益な方法でインテグリンの機能を修飾する可能性が、これらの
分子の様々な機能をブロックする特異的な抗体およびペプチドを用いる動物モデ
ルにおいて広範に検討されてきた（たとえばＩｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１４９：３３９４，１９９２；Ｌｉ，Ｚ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．２６３：Ｌ７２３，１９９２；Ｍｉｔｊａｎｓ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｓｃｉ．１０８：２８２５，１９９５；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：１８１５，１９９５；Ｂｉｎｎｓ，Ｒ．Ｍ．ら，
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７：４０９４，１９９６；Ｈａｍｍｅｓ，Ｈ．−Ｐ．
ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：５２９，１９９６；Ｓｒｉｖａｔａ
，Ｓ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．３６：４０８，１９９７）
。インテグリン機能をブロックする数多くのモノクローナル抗体が、現在、ヒト
疾患におけるそれらの治療活性の可能性を検討されていて、血小板インテグリン
αＩＩｂβ３に対する一つのキメラ抗体、ＲｅｏＰｒｏが冠状血管形成術後の心
脈管系併発症の患者に用いられる強力な抗血栓剤として使用されている。
【０００６】 インテグリンは細胞表面および細胞外マトリックスリガンドの両者を認識し、
リガンドの特異性はその分子のα−βサブユニットにおける特定の組み合わせに
よって決定される（Ｎｅｗｍａｎ，Ｐ．前出）。興味ある特定のインテグリンサ
ブグループの一つには、２種の異なるβ鎖、β１およびβ７とペアリングできる
α４鎖が包含される（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．前出）。α４β１ペアリング
は多くの循環白血球（たとえばリンパ球、単球、好酸球および好塩基球）で起こ
るが、循環好中球上には存在しないか、わずかしか存在しない。α４β１は接着
分子（血管細胞接着分子−１はまたＶＣＡＭ−１としても知られる）に結合し、
多くの場合炎症部位において内皮細胞上で上方調整される（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｌ
．Ｃｅｌｌ ６２：３，１９９０）。この分子はマトリックス分子、フィブロネ
クチン中の少なくとも３つの部位において結合することも示されている（Ｈｕｍ
ｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉ
ｕｍ，１８９：１７７，１９９５）。モノクローナル抗体により、動物モデルで
得られたデータに基づいて、他の細胞上および細胞外マトリックス上におけるα
４β１とリガンドの間の相互作用が白血球遊走および活性化に重要な役割を果た
していると考えられる（Ｙｅｄｎｏｃｋ，Ｔ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３５６：
６３，１９９２；Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．９２：３７２，１９９３；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．９３：７７６，１９９４）。
【０００７】 α４とβ７のペアリングによって生成したインテグリンはＬＡＭＰ−１と命名
されている（Ｈｏｌｚｍａｎｎ，Ｂ．＆ Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．Ｌ．ＥＭＢＯ
Ｊ．８：１７３５，１９８９）。α４β７ペアリングはＴおよびＢリンパ球の
ある種のサブ集団および好酸球上に発現される（Ｅｒｌｅ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｉ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１５３：５１７，１９９４）。α４β１と同様、α４β７はＶＣ
ＡＭ−１およびフィブロネクチンに結合する。さらにα４β７は粘膜組織への白
血球のホーミングに関与すると考えられるＭＡｄＣＡＭ−１と命名された接着分
子に結合する（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．ら，Ｃｅｌｌ ７４：１８５，１９９３）。
α４β７およびＭＡｄＣＡＭ−１の間の相互作用はまた、粘膜組織の外側におけ
る重要な炎症部位でもある（Ｙａｎｇ，Ｘ．−Ｄ．ら，ＰＮＡＳ ９１：１２６
０４，１９９４）。
【０００８】 α４β１およびα４β７がそれらのリガンドに結合する場合に認識されるペプ
チド配列の領域が同定されている。α４β１はフィブロネクチンにおけるＬＤＶ
，ＩＤＡまたはＲＥＤＶペプチド配列およびＶＣＡＭ−１におけるＱＩＤＳＰ配
列を認識するように思われる（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．ら，前出）が、一方α
４β７はＭａｄＣＡＭ−１におけるＬＤＴ配列を認識する（Ｂｉｒｓｋｉｎ，Ｍ
．Ｊ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：７１９，１９９６）。これらの短いペ
プチド配列の修飾によって設計されたこれらの相互作用の阻害剤について幾つか
の報告がある（Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｐ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６９ ：１８６６８，１９９４；Ｓｈｏｒｆｆ，Ｈ．Ｎ．ら，Ｂｉｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：２４９５，１９９６；Ｖａｎｄｅｒｓｌ
ｉｃｅ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０，１９９７）。フィグ
ロネクチン中のα４β１結合部位に由来する短いペプチド配列はトリニトロクロ
ロベンゼン感作マウスにおける接触過敏反応を阻害できることも報告されている
（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｔ．Ａ．ら，ＰＮＡＳ ８８：８０７２，１９９１）。
【０００９】 インテグリンのα４サブグループは白血球上に支配的に発現されるので、それ
らの阻害は多くの免疫および炎症疾患状態に有益であることが期待できる。しか
しながら、インテグリンファミリーにおける他のメンバーの普遍的な分布とそれ
らによって行われる広範囲な機能により、α４サブグループの選択的な阻害剤を
同定できることが重要である。
【００１０】 本発明者らは今回、α４−インテグリンの強力な選択的阻害剤である２，７−
ナフチリジンのグループを発見した。このグループのメンバーはα４インテグリ
ンたとえばα４β１およびα４β７を、それらがαインテグリンの他のサブグル
ープには一般的に全くまたは最小の阻害作用しか示さない濃度で、阻害すること
ができる。２，７−ナフチリジンはまた、他のナフチリジンに比べ、予期に反し
て高い代謝安定性を示す。したがって、これらの化合物は、たとえば以下に述べ
るような免疫または炎症障害の予防および処置における医薬として使用される。
【００１１】 したがって本発明の一態様によれば、式（１）： ［式中、 Ａｒ1は任意に置換された２，７−ナフチリジン−１−イル基であり； Ｌ2は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； Ａｒ2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり； Ａｌｋは鎖： （式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体もしくはビオステレで
ある）であり； Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキル基であり； Ｌ1は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； Ａｌｋ1は任意に置換された脂肪族基であり； ｎは０または整数１であり； Ｒ2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族またはヘ
テロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族または
ヘテロ芳香族基である］の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合
物およびＮ−オキサイドが提供される。
【００１２】 式（１）の化合物は１または２個以上のキラル中心を有し、エナンチオマーま
たはジアステレオマーとして存在する場合があることを理解すべきである。本発
明はこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物たとえ
ばラセミ体にも拡大されることを理解すべきである。式（Ｉ）および以下に記載
する式（複数）は、とくに他の指示がない限り、個々の異性体およびそれらの混
合物を表す意図である。
【００１３】 Ａｒ1によって表される２，７−ナフチリジン−１−イル基は任意の可能な炭
素原子上に任意の置換基を有することができる。１，２，３またはそれ以上の同
種または異種置換基（Ｒ16）が存在してもよく、それぞれの置換基はたとえば−
Ｌ3（Ａｌｋ2）tＬ4（Ｒ4）u［式中、Ｌ3およびＬ4は同種または異種であり、そ
れぞれ、共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、ｔは０または整数１で
あり、ｕは整数１，２または３であり、Ａｌｋ2は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖
であり、Ｒ4は水素もしくはハロゲン原子であるか、または任意に置換されたＣ1 -6 アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル、−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素原子、任
意に置換されたＣ1-6アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル基である）、−ＳＲ5 ，−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ6はＲ5について定義した通りで、Ｒ5と同種または異種
である）、−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＣＯ2Ｒ5，−ＳＯ3Ｈ，−ＳＯＲ5，−ＳＯ2Ｒ5
，−ＳＯ3Ｒ5，−ＯＣＯ2Ｒ5，−ＣＯＮＲ5Ｒ6，−ＯＣＯＮＲ5Ｒ6，−ＣＳＮＲ5 Ｒ6，−ＣＯＲ5，−ＯＣＯＲ5，−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6，−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＲ6，−
ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6），−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2ＳＲ6，−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ6）（
Ｒ7）（式中、Ｒ7は水素原子、任意に置換されたＣ1-6アルキルもしくはＣ3-8シ
クロアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＮ（Ｒ6）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ5）
ＳＯ2（Ｒ6）（Ｒ7）から選択される］原子または基から選択することができる
。ただし、ｔが０であり、Ｌ3およびＬ4は共有結合である場合には、ｕは整数１
であり、Ｒ4は水素原子以外である。
【００１４】 Ｌ3および／またはＬ4がこれらの置換基中にリンカー原子または基として存在
する場合には、それは任意の２価の連結原子または基である。特定の例には、−
Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）−
，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｎ（Ｒ8）−（式中、Ｒ8は
水素原子または任意に置換されたＣ1-6アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ8）Ｏ−，
−Ｎ（Ｒ8）Ｎ−，−ＣＯＮ（Ｒ8）−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−，−ＣＳＮ（
Ｒ8）−，−Ｎ（Ｒ8）ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ8）Ｃ−（Ｏ）Ｏ−，−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ−
，−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−，−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−，−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ8 ）−，−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＮ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）−基が包
含される。リンカー基が２個のＲ8置換基を含有する場合は、これらは同種でも
異種でもよい。
【００１５】 Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7および／またはＲ8がＣ1-6アルキル基として存在する場合
には、それは直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-6アルキル基、たとえばＣ1-3アルキル基
たとえばメチルまたはエチル基である。Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7および／またはＲ8
によって表されるＣ3-8シクロアルキル基にはたとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基のようなＣ3-6シクロアルキ
ル基が包含される。このような基上に存在してもよい任意の置換基には、同種ま
たは異種でもよい、たとえば１，２または３個の置換基が包含され、たとえばハ
ロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはヒドロキシ
もしくはＣ1-6アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ基から選択される
。
【００１６】 基Ｒ5およびＲ6またはＲ6およびＲ7がいずれもＣ1-6アルキル基である場合に
は、これらの基はそれらが結合するＮ原子とともに連結し、ヘテロ環を形成して
もよい。このようなヘテロ環は任意に、さらに−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ5
）−から選択されるヘテロ原子によって中断されていてもよい。このようなヘテ
ロ環の特定な例には、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニルおよびピペラジニル環が包含される。
【００１７】 Ａｌｋ2が脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖として存在する場合には、たとえばＡ
ｌｋ1について以下に記載する脂肪族鎖に相当する任意の２価の鎖または末端炭
素原子の一つが結合によって置換されているＲ2について記載のヘテロ脂肪族基
である。
【００１８】 任意のＡｒ1置換基中にＲ4によって表されるハロゲン原子には、フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素原子が包含される。
【００１９】 −Ｌ3（Ａｌｋ2）tＬ4（Ｒ4）uによって表される置換基の例には、本発明の化
合物の基Ａｒ1中に存在する場合、−Ｌ3Ａｌｋ2Ｌ4Ｒ4，−Ｌ3Ａｌｋ2Ｒ4，−Ｌ3 Ｒ4，−Ｒ4および−Ａｌｋ2Ｒ4（式中、Ｌ3，Ａｌｋ2，Ｌ4およびＲ4は上に定
義した通りである）の原子または基が包含される。このような置換基の特定の例
には−Ｌ3ＣＨ2Ｌ4Ｒ4，−Ｌ3ＣＨ（ＣＨ3）Ｌ4Ｒ4，−Ｌ3ＣＨ（ＣＨ2）2-Ｌ4
Ｒ4，−Ｌ3ＣＨ2Ｒ4，−Ｌ3ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ4，−Ｌ3（ＣＨ2）2Ｒ4，−ＣＨ2Ｒ4 ，−ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ4，−（ＣＨ2）2Ｒ4および−Ｒ4基が包含される。
【００２０】 すなわち、本発明の化合物中における２，７−ナフチリジン−１−イル基はた
とえば、１，２，３またはそれ以上のハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素
もしくはヨウ素原子および／またはＣ1-6アルキルたとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔ−ブチル、Ｃ3-8シクロアル
キルたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキルたとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ルもしくは−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2，カルボキシＣ1-6アルキルたとえばカルボ
キシエチル、Ｃ1-6アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、カル
ボキシＣ1-6アルキルチオたとえばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチ
ルチオもしくは３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ1-6アルコキシたとえばメトキ
シもしくはエトキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシたとえば２−ヒドロキシエト
キシ、ハロＣ1-6アルキルたとえば−ＣＦ3，−ＣＨＦ2，ＣＨ2Ｆ，ハロＣ1-6ア
ルコキシたとえば−ＯＣＦ3，−ＯＣＨＦ2，−ＯＣＨ2Ｆ，Ｃ1-6アルキルアミノ
たとえばメチルアミノもしくはエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6 アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ
たとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6ア
ルキル、たとえばエチルアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルた
とえばジエチルアミノエチル、アミノＣ1-6アルコキシたとえばアミノエトキシ
、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシたとえばメチルアミノエトキシ、Ｃ1-6
ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシたとえばジメチルアミノ−エトキシ、ジエチ
ルアミノエトキシ、イソプロピルアミノエトキシもしくはジメチルアミノ−プロ
ポキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル（ＨＯ
（Ｏ）−）、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ａｌｋ3（式中、Ａｌｋ3はＡ
ｌｋ7について以下に定義する通りである）、Ｃ1-6アルカノイルたとえばアセチ
ル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6アルキルたとえばチオメチルもしくはチオ
エチル、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、−ＳＯ3Ａｌｋ3，Ｃ1-6アルキルスルフィニ
ルたとえばメチルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルたとえばメチルスル
ホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル
たとえばメチルアミノスルホニルもしくはエチルアミノスルホニル、Ｃ1-6ジア
ルキルアミノスルホニルたとえばジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルア
ミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノカル
ボニルたとえばメチルアミノカルボニルもしくはエチルアミノカルボニル、Ｃ1- 6 ジアルキルアミノカルボニルたとえばジメチルアミノカルボニルもしくはジエ
チルアミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニルたとえばアミノ
エチルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニ
ルたとえばジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノたとえばメチルアミノカルボニルアミノ
もしくはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルア
ミノたとえばジメチルアミノカルボニルアミノもしくはジエチルアミノカルボニ
ルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノたとえばメチル
アミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル
アミノチオカルボニルアミノたとえばメチルアミノチオカルボニルアミノもしく
はエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニル
アミノたとえばジメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはジエチルアミノチ
オカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノ
たとえばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル
アミノたとえばメチルスルホニルアミノもしくはエチルスルホニルアミノ、Ｃ1- 6 ジアルキルスルホニルアミノたとえばジメチルスルホニルアミノもしくはジエ
チルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6
アルキルアミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもしく
はエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノた
とえばジメチルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミ
ノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノＣ1-6アルカノイ
ルアミノたとえばアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノ
イルアミノたとえばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
Ｃ1-6アルキルたとえばアセチルアミノメチル、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6
アルキルアミノたとえばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ルアミノたとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしく
はｔ−ブトキシカルボニルアミノ基で任意に置換されていてもよい。
【００２１】 Ｌ2は、本発明の化合物における基Ｒ1の部分として存在する場合、リンカー原
子または基Ｌ2aまたはリンカー−Ａｌｋa（Ｌ2a）y−（式中、Ａｌｋaは先にＡ
ｌｋ2について定義した、任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり
、Ｌ2aはＬ3およびＬ4について上述した共有結合またはリンカー原子もしくは基
であり、ｙは０または整数１である）とすることができる。
【００２２】 Ａｒ2によって表される任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基には以
下にそれぞれＲ2芳香族またはヘテロ芳香族基に関して述べる芳香族またはヘテ
ロ芳香族基が包含される。これらの基に存在する任意の置換基には、１，２，３
または４個の任意の置換基（Ｒ17a，Ｒ17b，Ｒ17cおよびＲ17d）が包含され、こ
の場合このような置換基には以下に述べる任意の置換基Ｒ16が包含される。
【００２３】 任意の置換基Ｒ17a，Ｒ17b，Ｒ17cおよびＲ17d）が存在しない場合には、芳香
族またはヘテロ芳香族環Ａｒ2はそれらの置換基の代わりに水素原子によって置
換されることを理解すべきである。
【００２４】 基Ｒが本発明の化合物中にカルボン酸の誘導体として存在する場合には、それ
はたとえばカルボン酸のエステルまたはアミドとして存在することができる。特
定のエステルおよびアミドには本明細書で定義した−ＣＯ2Ａｌｋ7および−ＣＯ
ＮＲ5Ｒ6基が包含される。Ｒがカルボン酸のビオステレである場合には、それは
たとえばテトラゾールまたは他の酸たとえばホスホン酸、ホスフィン酸、スルホ
ン酸、スルフィン酸もしくはボロン酸またはアシルスルホンアミド基である。
【００２５】 式（１）の化合物におけるカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）のエステル（−ＣＯ2Ａｌ
ｋ7）およびアミド（−ＣＯＮＲ5Ｒ6）誘導体は活性化合物のプロドラッグとし
て有利に使用される。このようなプロドラッグは、それらの薬理学的作用を発揮
する前に相当するカルボン酸へのバイオトランスフォーメーションを受ける化合
物であり、本発明はとくに式（１）の酸のプロドラッグまで拡張される。このよ
うなプロドラッグは本技術分野で周知である。たとえば、国際特許公開ＷＯ ０
０／２３４１９，Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．（Ａｌｆｒｅｄ Ｂｅｎｚｏｎ Ｓｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ，１９８２，１７，１５６−１７７）、Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．ら（Ｊ．Ｓｃ
ｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．５５：４９７−５１０，１９９６）およびＢｕｎｄｇａａ
ｒｄ，Ｈ．（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ，１９８５，Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。
【００２６】 エステル化されたカルボキシル基は、基−ＣＯ2Ａｌｋ7（式中、Ａｌｋ7は直
鎖状または分岐状の任意に置換されたＣ1-8アルキル基たとえばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ
−ブチル基、任意に置換されたＣ2-8アルケニル基、たとえばプロペニルたとえ
ば２−プロペニルまたはブテニルたとえば２−ブテニルもしくは３−ブテニル基
、任意に置換されたＣ2-8アルキニル基、たとえばエチニル、プロピニルたとえ
ば２−プロピニルまたはブチニルたとえば２−ブチニルもしくは３−ブチニル基
、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基；任意に置換
されたＣ3-8シクロアルキルＣ1-8アルキル基たとえばシクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルエチル基；任意に置換されたＣ3-8ヘ
テロシクロアルキルＣ1-6アルキル基、たとえばモルホリニル−Ｎ−エチル、チ
オモルホリニル−Ｎ−メチル、ピロリジニル−Ｎ−エチル、ピロリジニル−Ｎ−
プロピル、ピペリジニル−Ｎ−エチル、ピラゾリジニル−Ｎ−メチルまたはピペ
ラジニル−Ｎ−エチル基；任意に置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル
基、たとえばメチルオキシエチルまたはプロピルオキシエチル基；任意に置換さ
れたＣ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基たとえばエチルチオエチル基；任意に置
換されたＣ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基たとえばメチルスルフィニ
ルエチル基；任意に置換されたＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基たとえ
ばメチルスルホニルメチル基；任意に置換されたＣ3-8シクロアルキルオキシＣ1 -6 アルキル基たとえばシクロヘキシルオキシメチル基；任意に置換されたＣ3-8
シクロアルキルチオＣ1-6アルキル基たとえばシクロペンチルチオメチル基；任
意に置換されたＣ3-8シクロアルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基たとえばシク
ロペンチルスルフィニルメチル基；任意に置換されたＣ3-8シクロアルキルスル
ホニルＣ1-6アルキル基、たとえばシクロペンチルスルホニルメチル基；任意に
置換されたＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル基たとえばイソブトキ
シカルボニルプロピル基；任意に置換されたＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1 -6 アルケニル基たとえばイソブトキキシカルボニルペンテニル基；任意に置換さ
れたＣ1-6アルキルオキシカルボニルオキシＣ1-6アルキル基、たとえばイソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルたとえば１−（イソプロポキシカルボニルオキシ
）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルもしくはエチルオキ
シカルボニルオキシメチル基；任意に置換されたＣ1-6アルキルオキシカルボニ
ルオキシＣ1-6アルケニル基たとえばイソプロポキシカルボニルオキシブテニル
基；任意に置換されたＣ3-8シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ1-6アルキ
ル基、たとえばシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルたとえば２−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基；任意に置換されたＮ−ジ−Ｃ1-8 アルキルアミノＣ1-8アルキル基たとえばＮ−ジメチルアミノエチルまたはＮ
−ジエチルアミノエチル基；任意に置換されたＮ−Ｃ6-12アリール−Ｎ−Ｃ1-6
アルキルアミノＣ1-6アルキル基たとえばＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル基；任意に置換されたＮ−ジ−Ｃ1-8アルキルカルバモイルＣ1-8アルキル基た
とえばＮ−ジエチルカルバモイルメチル基；任意に置換されたＣ6-10アリールＣ1-6 アルキル基、たとえば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基；Ｃ6-10アリール
基たとえば任意に置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基；Ｃ6-10 アリールオキシＣ1-8アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルオキシ
メチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチルまたは２−ナフチル
オキシメチル基；Ｃ6-12アリールチオＣ1-8アルキル基たとえば任意に置換され
たフェニルチオエチル基；Ｃ6-12アリールスルフィニルＣ1-8アルキル基たとえ
ば任意に置換されたフェニルスルフィニルメチル基；Ｃ6-12アリールスルホニル
Ｃ1-8アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルスルホニルメチル基；任意
に置換されたＣ1-8アルカノイルオキシＣ1-8アルキル基たとえばアセトキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニル
オキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基；任意に置換されたＣ4-8イ
ミドＣ1-8アルキル基たとえばスクシンイミドメチルまたはフタルアミドエチル
基；Ｃ6-12アロイルオキシＣ1-8アルキル基たとえば任意に置換されたベンゾイ
ルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基、またはトリグリセライド、
たとえば２−置換トリグリセライドたとえば１，３−ジＣ1-8アルキルグリセロ
ール−２−イル基たとえば１，３−ジヘプチルグリセロール−２−イル基を包含
する）によって表される。Ａｌｋ7基上に存在する任意の置換基には上述のＲ13a 置換基が包含される。
【００２７】 Ａｌｋ7基の上述のリストにおいて、式（１）の化合物の残部に対する結合点
は、Ａｌｋ7基の最後に記載の部分を介することを理解すべきである。すなわち
、たとえばメトキシエチル基はエチル基によって結合し、一方、モルホリニル−
Ｎ−エチル基はＮ−エチル基を介して結合する。
【００２８】 Ａｌｋ7基の上述のリストにおいて、とくに言及しない場合でも、アルキル基
はアルケニルまたはアルキニル基によって置換することができることを理解すべ
きである。この場合このような基はＡｌｋ1について以下に定義される。さらに
これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１，２または３個のリンカ
ー原子または基（このようなリンカー原子または基はＬ3について先に定義した
通りである）によって任意に中断されてもよい。
【００２９】 本発明の化合物中に基Ｒ2がＣ1-6アルキル基として存在する場合は、それはた
とえば直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基、たとえばＣ1-3アルキル基たとえ
ばメチルまたはエチル基であってもよい。
【００３０】 式（１）の化合物中でＬ1によって表されるリンカー原子または基はリンカー
原子または基Ｌ3について上述した任意のリンカー原子または基である。
【００３１】 式（１）の化合物中に基Ａｌｋ1が任意に置換された脂肪族鎖として存在する
場合には、それは任意に置換されたＣ1-10脂肪族鎖とすることができる。特定の
例には任意に置換された直鎖状または分岐状の鎖、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アル
ケニレンまたはＣ2-6アルキニレン鎖が包含される。
【００３２】 Ａｌｋ1によって表される脂肪族鎖の特定な例には、任意に置換された−ＣＨ2 −，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−，−（ＣＨ2）2ＣＨ2−，−（Ｃ
Ｈ2）3ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2−，−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2
−，−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−，−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−，−（ＣＨ2）2Ｃ（
ＣＨ3）2ＣＨ2−，−（ＣＨ2）4−ＣＨ2−，−（ＣＨ2）5ＣＨ2−，−ＣＨＣＨ
−，−ＣＨＣＨＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨＣＨ−，−ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2 ＣＨＣＨＣＨ2−，−（ＣＨ2）2ＣＨＣＨ−，−ＣＣ−，ＣＣＣＨ2−，−ＣＨ2 ＣＣ−，−ＣＣＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＣＣＨ2−または−（ＣＨ2）2ＣＣＨ−
基が包含される。
【００３３】 式（１）の化合物中に基Ｒ2によって表されるヘテロ脂肪族基にはＡｌｋ1につ
いて記載された脂肪族鎖が包含されるが、それぞれ末端水素原子を含有し、さら
に１，２，３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有する。とく
にヘテロ原子または基には、原子または基Ｌ5（式中、Ｌ5はＬ3がリンカー原子
または基である場合にＬ3について上に定義した通りである）が包含される。Ｌ5 原子または基はそれぞれ脂肪族基を中断してもよく、またはその末端炭素原子に
位置して、その基を隣接する原子または基に連結する。特定な例には任意に置換
された−Ｌ5ＣＨ3，−ＣＨ2Ｌ5ＣＨ3，−Ｌ5ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2Ｌ5ＣＨ2ＣＨ3 ，−（ＣＨ2）2Ｌ5ＣＨ3，−（ＣＨ2）3Ｌ5ＣＨ3，Ｌ5（ＣＨ2）3および−（Ｃ
Ｈ2）3Ｌ5ＣＨ2ＣＨ3基が包含される。
【００３４】 それぞれＡｌｋ1およびＲ2によって表される脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖上
に存在する任意の置換基は、それぞれ互いに同種または異種であり、ハロゲン原
子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または−ＯＨ，−ＣＯ2Ｈ
，−ＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9は上にＲ4について定義された任意に置換された直鎖状
または分岐状のＣ1-6アルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ9，−ＣＯＮ（Ｒ9）2，
−ＣＯＣＨ3，Ｃ1-6アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、チオール、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ9，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9，Ｃ1-6アルキルチオたとえばメチルチオもしく
はエチルチオ、アミノまたは置換アミノ基である１，２，３またはそれ以上の置
換基が包含される。適当なアミノ基には−ＮＨＲ9および−Ｎ（Ｒ9）2基が包含
される。上記置換基上に２個のＲ9が存在する場合には、それらは同種でも異種
でもよい。
【００３５】 本発明の化合物中Ｒ2基によって表される任意に置換されたシクロ脂肪族基に
は任意に置換されたＣ3-10シクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に
置換されたＣ3-10シクロアルキルたとえばＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-10シ
クロアルケニルたとえばＣ3-7シクロアルケニル基が包含される。
【００３６】 基Ｒ2によって表される任意に置換されたヘテロシクロ脂肪族基には、任意に
置換されたＣ3-10ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に置
換されたＣ3-10ヘテロシクロアルキルたとえばＣ3-7ヘテロシクロアルキルまた
はＣ3-10ヘテロシクロアルケニルたとえばＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基が包
含され、上述の１，２，３または４個のヘテロ原子または上述のヘテロ原子含有
基Ｌ5を含有する。
【００３７】 基Ｒ2によって表される任意に置換されたポリシクロ脂肪族基には任意に置換
されたＣ7-10ビ−もしくはトリシクロアルキルまたはＣ7-10ビ−もしくはトリシ
クロアルケニル基が包含される。基Ｒ2によって表される任意に置換されたヘテ
ロポリシクロ脂肪族基は直前に記載の任意に置換されたポリシクロアルキル基を
包含するが、それぞれはさらに１，２，３または４個のＬ5原子または基を含有
する。
【００３８】 基Ｒ2によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪
族およびヘテロポリシクロ脂肪族基の特定の例には、任意に置換されたシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２
−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテ
ン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフ
ラニル、ピロリン、たとえば２−もしくは３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロ
リジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニルたとえば１，
３−ジオソラニル、イミダゾリニルたとえば２−イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニルたとえば２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニルたと
えば２−もしくは４−ピラニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル
）、ヘプタメチレンイミニル、ピペリジノン、１，４−ジオキサニル、モルホリ
ニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
ホモピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニルたとえば２Ｈ−１
，３−，６Ｈ−１，３−，６Ｈ−１，２−，２Ｈ−１，２−もしくは４Ｈ−１，
４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、イソキサジニルたとえばｏ
−もしくはｐ−イソキサジニル、オキサチアジニルたとえば１，２，５もしくは
１，２，６−オキサチアジニル、または１，３，５−オキサジアジニル基が包含
される。
【００３９】 Ｒ2基によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪
族またはポリヘテロポリシクロ脂肪族基上に存在する任意の置換基には、ハロゲ
ン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＣ1-6アルキル
基たとえばメチルもしくはエチル、ハロＣ1-6アルキル基たとえばハロメチルも
しくはハロエチルたとえばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、ヒド
ロキシルによって任意に置換された、たとえば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2，Ｃ1-6
アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ハロＣ1-6アルコキシたとえば
ハロメトキシもしくはハロエトキシたとえばジフルオロメトキシもしくはトリフ
ルオロメトキシ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエ
チルチオ、または−（Ａｌｋ4）vＲ10基（式中、Ａｌｋ4は直鎖状または分岐状
Ｃ1-3アルキレン鎖であり、ｖは０または整数１であり、Ｒ10は−ＯＨ，−ＳＨ
，−Ｎ（Ｒ11）2であり、Ｒ11はＲ8について定義した原子または基である）、−
ＣＮ，−ＣＯ2Ｒ11，−ＮＯ2，−ＣＯＮ（Ｒ11）2，−ＣＳＮ（Ｒ11）2，−ＣＯ
Ｒ11，−ＣＳＮ（Ｒ11）2，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ11，−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＲ11，−
ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2，−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ11，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ11）2，−
Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11），−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2または任意に置換さ
れたフェニル基からそれぞれ選択される１，２，３またはそれ以上の置換基が包
含される。これらの置換基中に２個のＲ11原子または基が存在する場合には、そ
れらは互いに同種または異種とすることができる。任意に置換されたフェニル基
には、以下に記載する１，２または３個のＲ13基で置換されたフェニルが包含さ
れる。
【００４０】 Ａｌｋ4鎖の特定例には−ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−お
よび−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−鎖が包含される。
【００４１】 基Ｒ2が１または２以上の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基である場
合には、それぞれの窒素原子は基−（Ｌ6）p（Ａｌｋ5）qＲ12（式中、Ｌ6は−
Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−ＣＯＮ（Ｒ11
）−，−ＣＳＮ（Ｒ11）−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−であり、ｐは０または整
数１であり、Ａｌｋ5は任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、
ｑは０または整数１であり、Ｒ12は水素原子または任意に置換されたシクロ脂肪
族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、芳香族
またはヘテロ芳香族基である）によって任意に置換されてよい。
【００４２】 Ａｌｋ5により表される任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖には、
Ａｌｋ2について上述の任意に置換された鎖が包含される。
【００４３】 Ｒ12によって表されるシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族
またはポリヘテロシクロ脂肪族基には、基Ｒ2について上述した基がそのまま包
含される。これらの基の上に存在できる任意の置換基にはＡｌｋ1およびＲ2脂肪
族およびヘテロ脂肪族鎖について上述した基が包含される。
【００４４】 基Ｒ2によって表される任意に置換された芳香族基が基Ｒ1中に存在する場合に
は、たとえば任意に置換された単環式または二環式融合環のＣ6-12芳香族基たと
えばフェニル、１−もしくは２−ナフチル、１−もしくは２−テトラヒドロナフ
チル、インダニルまたはインデニル基が包含される。
【００４５】 基Ｒ2によって表される任意に置換されたヘテロ芳香族基にはたとえば、酸素
、硫黄または窒素原子から選択される、たとえば１，２，３または４個のヘテロ
原子を含有する、任意に置換されたＣ1-9ヘテロ芳香族基が包含される。一般的
に、ヘテロ芳香族基はたとえば、単環式または二環式融合環ヘテロ芳香族基であ
る。単環式ヘテロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素原子から選択される１，
２，３または４個のヘテロ原子を含有するたとえば５−または６−員のヘテロ芳
香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素から選
択される１，２または３個以上のヘテロ原子を含有するたとえば８〜１３員の融
合環が包含される。
【００４６】 これらのタイプに属するヘテロ芳香族基の特定例には、ピロリル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾ
リル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４
−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル
、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２
，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、［２
，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イン
ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、［２，３−ジヒ
ドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリ
ド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−
ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−
テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、およ
びイミジル、たとえばスクシンイミジル、フタルイミジルまたはナフタルイミジ
ルたとえば１，８−ナフタルイミジルが包含される。
【００４７】 基Ｒ2によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在することができ
る任意の置換基には、それぞれ原子または基Ｒ13［Ｒ13はＲ13aまたは−Ａｌｋ6 （Ｒ13a）mであり、Ｒ13aはハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ2）、置換アミ
ノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、
ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（
−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ14（Ｒ14は−Ａｌｋ6（Ｒ13a）m，シクロ脂
肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基である）、−ＣＳ
Ｒ14，−ＳＯ3Ｈ，−ＳＯＲ14，−ＳＯ2Ｒ14，−ＳＯ3Ｒ14，−ＳＯ2ＮＨ2，−
ＳＯ2ＮＨＲ14，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2，−ＣＯＮＨ2，−ＣＳＮＨ2，−ＣＯＮＨ
Ｒ14，−ＣＳＮＨＲ14，−ＣＯＮ（Ｒ14）2，−ＣＳＮ（Ｒ14）2，−Ｎ（Ｒ11）
ＳＯ2Ｒ14，−Ｎ（ＳＯ2Ｒ14）2，−ＮＨ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨ2，−Ｎ（Ｒ11）Ｓ
Ｏ2ＮＨＲ14，−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ14，−Ｎ（
Ｒ11）ＣＯＮＨ2，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨＲ14，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ14）2，
−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨ2，−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨＲ14，−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ1 4 ）2，−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＲ14，−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14，−ＳＯ2ＮＨｅｔ1 （−ＮＨｅｔ1は１もしくは２以上の他の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−
Ｎ（Ｒ11）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，Ｓ（Ｏ）もしくは−Ｓ（Ｏ）2基
を任意に含む任意に置換されたＣ5-7炭素環基であるかである）、−ＣＯＮＨｅ
ｔ1，ＣＳＮＨｅｔ1，−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨｅｔ1，−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨｅｔ1 ，−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＨｅｔ1，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ2（Ｈｅｔ2は任意に１
または２以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ11）−，−Ｃ（Ｏ）−
もしくはＣ（Ｓ）−基を含有する任意に置換された単環式Ｃ5-7炭素環基である
）、−Ｈｅｔ2，−ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2，−ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2，−Ｎ（
Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2，−Ｎ−（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2，シクロ
脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ａｌｋ6 は２または３個の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）n（ｎは整数１ま
たは２である）もしくは−Ｎ（Ｒ15）基（Ｒ15−は水素原子またはＣ1-6アルキ
ルたとえばメチルもしくはエチル基である）によって任意に中断された、直鎖状
または分岐状のＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレンまたはＣ2-6アルキニレン
鎖であり、ｍは０または整数１，２もしくは３である］から選択される１，２，
３またはそれ以上の置換基を包含する。２個のＲ11またはＲ14基が上記１個の置
換基中に存在する場合、Ｒ11またはＲ14基は同種でも異種でもよい。
【００４８】 基−Ａｌｋ6（Ｒ13a）mにおいてｍが整数１，２または３の場合、置換基（単
数または複数）Ｒ13aは−Ａｌｋ6中の適当な炭素原子に存在できることを理解す
べきである。２個以上のＲ13a置換基が存在する場合には、これらは同種でも異
種でもよく、−Ａｌｋ6中の同じまたは異なる原子上に存在する。ｍが０であり
、置換基Ｒ13aが存在しない場合は、Ａｌｋ6によって表されるアルキレン、アル
ケニレンまたはアリキニレン鎖はアルキル、アルケニルまたはアルキニルになる
ことは明らかである。
【００４９】 Ｒ13aが置換されたアミノ基である場合には、それはたとえば基−ＮＨＲ14（
式中、各Ｒ14は上に定義した通りである）または基−Ｎ（Ｒ14）2（式中、Ｒ14
基は同種または異種である）である。
【００５０】 Ｒ13aがハロゲン原子である場合には、それはたとえばフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子である。
【００５１】 Ｒ13aが置換されたヒドロキシル基または置換されたチオール基である場合に
は、それはそれぞれたとえば基−ＯＲ14または−ＳＲ14もしくは−ＳＣ（＝ＮＨ
）ＮＨ2基である。
【００５２】 基Ｒ13aによって表されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ2Ａｌｋ7
（式中、Ａｌｋ7は本明細書に先に定義した基である）の基が包含される。
【００５３】 基Ｒ13aによって表されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ2Ａｌｋ7
（式中、Ａｌｋ7は本明細書に先に定義した基である）の基が包含される。
【００５４】 Ａｌｋ6がそこにまたは置換基として存在するときは、それは１，２または３
個の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ2）−または−Ｎ
（Ｒ9）−基により任意に中断される、たとえばメチレン、エチレン、ｎ−プロ
ピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブ
チレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エ
チニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖とするこ
とができる。
【００５５】 基Ｒ13aまたはＲ14によって表されるシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族
基には、上記Ｒ2に記載された任意に置換されたＣ3-10シクロ脂肪族またはＣ3-1 0 ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。
【００５６】 基Ｒ13またはＲ14によって表されるアリールまたはヘテロアリール基には、基
Ｒ2について上述した単環式または二環式の任意に置換されたＣ6-12芳香族また
はＣ1-9ヘテロ芳香族基が包含される。芳香族およびヘテロ芳香族基は式（１）
の残部に任意の炭素またはヘテロたとえば窒素原子によって適宜、結合される。
【００５７】 −ＮＨｅｔ1または−Ｈｅｔ2が置換基Ｒ13の部分を形成する場合にはそれぞれ
、たとえば任意に置換されたピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基とするこ
とができる。さらに、Ｈｅｔ2はたとえば任意に置換されたシクロペンチルまた
はシクロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ1または−Ｈｅｔ2上に存在
する任意の置換基には上述のＲ7置換基が包含される。
【００５８】 Ｒ13によって表されるとくに有用な原子または基には、フッ素、塩素、臭素も
しくはヨウ素原子、またはＣ1-6アルキルたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔ−ブチル、任意に置換されたフェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペラジニルたとえばｔ−ブチルオキシカルボニル
ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルもしくはピペリジニル、Ｃ1-6ヒドロキ
シアルキル、たとえばヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチル、カルボキシ
Ｃ1-6アルキルたとえばカルボキシエチル、Ｃ1-6アルキルチオたとえばメチルチ
オもしくはエチルチオ、カルボキシＣ1-6アルキルチオたとえばカルボキシメチ
ルチオ、２−カルボキシエチルチオもしくは３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ1- 6 アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシた
とえば２−ヒドロキシエトキシ、任意に置換されたフェノキシ、ピリジルオキシ
、チアゾリルオキシ、フェニルチオまたはピリジルチオ、Ｃ4-7シクロアルキル
、たとえばシクロブチル、シクロペンチル、Ｃ5-7シクロアルコキシたとえばシ
クロペンチルオキシ、ハロＣ1-6アルキルたとえばトリフルオロメチル、ハロＣ1 -6 アルコキシたとえばトリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アリールＣ1-6アルキルアミ
ノたとえばメチルアミノ、エチルアミノもしくはプロピルアミノ、Ｃ1-12アリー
ルＣ1-6ンアルキルアミノたとえばベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミ
ノもしくは４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ2）、アミノ
Ｃ1-6アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルア
ミノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、アミノＣ1-6アルキルア
ミノたとえばアミノエチルアミノもしくはアミノプロピルアミノ、任意に置換さ
れたＨｅｔ1ＮＣ1-6アルキルアミノたとえば３−モルホリノプロピルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノＣ1-6アルキルたとえばエチルアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキ
ルアミノＣ1-6アルキルたとえばジエチルアミノエチル、アミノＣ1-6アルコキシ
たとえばアミノエトキシ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシたとえばメチル
アミノエトキシ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシたとえばジメチルアミ
ノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシもしくは
ジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノたとえば２−ヒド
ロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノもしくは３−ヒドロキシブ
チルアミノ、イミドたとえばフタルイミドもしくはナフタルイミドたとえば１，
８−ナフタルイミド、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホ
ルミル（ＨＯ（Ｏ）−）、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ａｌｋ7（式中
、Ａｌｋ7は上に定義した通りである）、Ｃ1-6アルカノイルたとえばアセチル、
プロピリルもしくはブチリル、任意に置換されたベンゾイル、チオール（−ＳＨ
）、チオＣ1-6アルキルたとえばチオメチルもしくはチオエチル、−ＳＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ2，スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、−ＳＯ3Ａｌｋ7，Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニルたとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルもしくはプロピルスル
フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルたとえばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニルもしくはプロピルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6
アルキルアミノスルホニルたとえばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスル
ホニルもしくはプロピルアミノスルホニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル
たとえばジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル、フェニ
ルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノ
カルボニルたとえばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルもしくは
プロピルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルたとえばジメチ
ルアミノカルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル
アミノカルボニルたとえばアミノエチルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミ
ノＣ1-6アルキルアミノカルボニルたとえばメチルアミノエチルアミノカルボニ
ル、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニルたとえばジエチルア
ミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ
カルボニルアミノたとえばメチルアミノカルボニルアミノもしくはエチルアミノ
カルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノたとえばジメチル
アミノカルボニルアミノもしくはジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノたとえばメチルアミノカルボニルメ
チルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニ
ルアミノたとえばメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはエチルアミノチオ
カルボニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばジメ
チルアミノチオカルボニルアミノもしくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ
、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノたとえばエチルアミ
ノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨ −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2，Ｃ1-6アル
キルスルホニルアミノたとえばメチルスルホニルアミノもしくはエチルスルホニ
ルアミノ、ハロＣ1-6アルキルスルホニルアミノたとえばトリフルオロメチルス
ルホニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルスルホニルアミノたとえばジメチルスルホニ
ルアミノもしくはジエチルスルホニルアミノ、任意に置換されたフェニルスルホ
ニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルア
ミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもしくはエチルア
ミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノたとえばジメ
チルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミノ、任意に
置換されたモルホリンスルホニルアミノまたはモルホリンスルホニルＣ1-6アル
キルアミノ、任意に置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルカ
ノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノＣ1-6アルカノイルアミノたとえ
ばアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイルアミノたと
えばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキルた
とえばアセチルアミノメチル、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキルアミノた
とえばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノたとえば
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしくはｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ、または任意に置換されたベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、
チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノＣ1-6アルキルたとえばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、チ
オベンジル、ピリジルメチルチオまたはチアゾリルメチルチオ基が包含される。
【００５９】 所望により、２個のＲ13置換基は両者を連結させ、環状エーテルのような環状
基たとえばＣ1-6アルキレンジオキシ基たとえばメチレンジオキシまたはエチレ
ンジオキシを形成させることもできる。
【００６０】 ２個またはそれ以上のＲ13置換基が存在する場合、それらは必ずしも同じ原子
および／または基である必要はない。一般的に、置換基（単数または複数）はＲ2 によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基における利用可能な環位置に存
在することができる。
【００６１】 式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が
可能になる。適当な塩には、医薬的に許容される塩、たとえば無機酸または有機
酸から誘導される酸付加塩、および無機および有機塩基から誘導される塩が包含
される。
【００６２】 酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩
たとえばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩もしくはイセチオン酸塩、ア
リールスルホン酸塩たとえばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩もしくはナ
プシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。
【００６３】 無機または有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩たとえばナトリウ
ムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばマグネシウムもしくはカル
シウム塩、および有機アミン塩たとえばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミ
ンもしくはジエチルアミン塩が包含される。
【００６４】 本発明の化合物のとくに有用な塩は医薬的に許容される塩、とくに酸付加の医
薬的に許容される塩である。
【００６５】 式（１）の化合物における基Ａｒ2は好ましくは、任意に置換されたフェニレ
ン基である。
【００６６】 本発明のとくに有用な基の化合物は式（２）： ［式中、 Ｒ16は水素原子または原子もしくは基−Ｌ3（Ａｌｋ2）tＬ4（Ｒ4）u（式中、
Ｌ3，Ａｌｋ2，ｔ，Ｌ4，Ｒ4およびｕは先に一般的におよび特定的に定義した通
りであり、 Ｒ17aおよびＲ17bはそれぞれ水素原子または式（１）について定義された任意
の置換基であり、 Ｌ1，Ｌ2，Ａｒ2，Ａｌｋ，Ｒ1，Ａｌｋ1，ｎおよびＲ2は式（１）について定
義した通りであり、 ｇは０または整数１，２，３，４もしくは５である］を有する化合物ならびに
それらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびＮ−オキサイドである。
【００６７】 式（２）の化合物中に存在する場合とくに有用なＲ16置換基には、ハロゲン原
子とくにフッ素もしくは塩素原子、または直鎖状もしくは分岐状のＣ1-6アルキ
ル、とくにメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、Ｃ3-8シクロアル
キル、とくにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシル、ハロＣ1-6アルキルとくにハロメチル、最も好ましくは−ＣＦ3もしくは
ＣＨＦ2，Ｃ1-6アルコキシとくにメトキシもしくはエトキシ、ハロＣ1-6アルコ
キシとくにハロメトキシ、最も好ましくは−ＯＣＦ3もしくは−ＯＣＨＦ2，−Ｓ
Ｒ5とくにメチルチオもしくはエチルチオ、−ＣＮ，−ＣＯ2ＣＡｌｋ3，とくに
−ＣＯ2，ＣＨ3，−ＮＯ2，アミノ（−ＮＨ2）、置換アミノ（−ＮＲ5Ｒ6）、お
よび−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣＨ3，とくに−ＮＨＣＯＣＨ3および−ＣＯＲ5，とくにＣ
ＯＣＨ3基が包含される。
【００６８】 式（２）の化合物中に存在する場合とくに有用なＲ17aおよびＲ17b置換基には
、Ｒ16について直前に記載したとくに有用な置換基が包含される。
【００６９】 式（２）における好ましい一クラスの化合物においては、ｇは０である。
【００７０】 式（２）における他の好ましいクラスの化合物においては、ｇは整数１または
２である。
【００７１】 本発明の化合物中におけるＡｌｋは好ましくは またはとくに−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ）−である。
【００７２】 式（１）および（２）の一つの好ましいクラスの化合物においては、Ｒは−Ｃ
Ｏ2Ｈ基である。
【００７３】 式（１）および（２）の他の好ましいクラスの化合物においては、Ｒは式−Ｃ
Ｏ2Ａｌｋ7のエステル化されたカルボキシル基である。このクラスの化合物にお
いて、Ａｌｋ7は、好ましくはＣ1-8アルキル基、とくにメチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ブチルもしくはペンチル基、任意に置換されたＣ3-8シクロ
アルキル基、とくにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルもしくはシクロヘプチル基、任意に置換されたＣ6-10アリール基、とくに
フェニル基、任意に置換されたＣ6-10アリールＣ1-8アルキル基、とくにベンジ
ル基、任意に置換されたＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ1-6アルキル基、とくにモ
ルホリニル−Ｎ−エチル基、任意に置換されたＮ−ジ−Ｃ1-8アルキルアミノＣ1 -8 アルキル基、とくにＮ−ジメチルアミノエチルもしくはＮ−ジエチルアミノエ
チル基、またはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基とくにメチルオキシエチル
基である。とくに好ましいエステル化カルボキシル基には−ＣＯ2ＣＨ3，−ＣＯ2 ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ−（ＣＨ3）2基が包含
される。
【００７４】 一般的に、式（１）および（２）の化合物において、Ｒ1は好ましくは水素原
子である。
【００７５】 一般的に、式（１）および（２）の化合物において、Ｌ2は好ましくはＬ2a（
Ｌ2aは−Ｏ−原子である）または−Ｎ（Ｒ8）基（Ｒ8は好ましくは水素原子また
はメチル基である）である。とくに好ましい−Ｎ（Ｒ8）基は−ＮＨ−である。
【００７６】 一般的に、式（１）および（２）の化合物において、ｎは０または整数１であ
り、基Ｒ2は、本明細書に定義したように、とくに任意に置換されたヘテロ脂肪
族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である。
このタイプのとくに有用な基には、任意に置換されたＣ2-6ヘテロアルキルとく
にＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルとくにメトキシプロピル、任意に置換されたＣ3-7 シクロアルキルとくに任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル、任意に置換されたＣ5-7ヘテロシクロ脂肪
族とくに任意に置換されたピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまた
はチアゾリジニル、とくに任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたＣ5-7 ヘテロ芳香族とくに任意に置換されたピリジル基が包含される。これらの基
における任意の置換基には、とくにＲ13原子または基、この基は芳香族またはヘ
テロ芳香族基、および前述の−（Ｌ6）p（Ａｌｋ5）qＲ12基、この場合窒素含有
ヘテロシクロ脂肪族基たとえばピロリジニルもしくはチアゾリジニル、ピペリジ
ニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピペラジニル、ホモピペラ
ジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル、ピペリジニル、ホモピリジニ
ル、ヘプタメチレンイミニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル
またはチオモルホリニル基である。とくに有用な−（Ｌ6）p（Ａｌｋ5）qＲ12基
にはＬ6が−ＣＯ−基の基が包含される。これらの基においては、Ａｌｋ5は存在
することが好ましく（すなわち、ｑは整数１である）、とくに−ＣＨ2−鎖であ
る。Ｒ12が水素原子または任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基である
このタイプの化合物は、とくに任意に置換されたフェニル、ピリジルまたはイミ
ダゾリル基であることがとくに好ましい。
【００７７】 式（１）および（２）の化合物の好ましい一クラスにおいては、Ｌ1は−Ｎ（
Ｒ8）−基として存在する。とくに有用な−Ｎ（Ｒ8）−基には−ＮＨ−および−
Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−，とくに−Ｎ（ＣＨ3）−，−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−および
−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）基が包含される。このクラスの化合物では、ｎは整数
１であることが好ましく、Ａｌｋ1は任意に置換された直鎖状または分岐状のＣ1 -6 アルキレン鎖であることが好ましい。とくに有用なＡｌｋ1鎖には−ＣＨ2−，
−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−および−ＣＨ
（ＣＨ3）2−ＣＨ2−鎖が包含される。このクラスの化合物におけるＲ2は水素原
子であることが好ましい。
【００７８】 式（１）および（２）の化合物の他の好ましいクラスにおいては、Ｌ1は共有
結合であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ1は任意に置換された直鎖状または分岐
状のＣ1-6アルキレン鎖である。とくに有用なＡｌｋ1鎖には−ＣＨ2−，−ＣＨ2 ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−およびとくに−Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2−ＣＨ2−鎖が包含される。このクラスの化合物におけるＲ2は水素原子で
あることが好ましい。とくに最も有用な任意に置換されたＡｌｋ1Ｒ2基は−Ｃ（
ＣＨ3）3である。
【００７９】 式（１）および（２）の他の好ましいクラスの化合物において、Ｌ1は共有結
合であり、ｎは０であり、Ｒ2は任意に置換されたＣ5-7ヘテロシクロ脂肪族基、
とくに任意に置換されたＣ5-7ヘテロシクロアルキル基である。とくに有用なＣ5 -7 ヘテロシクロアルキル基には、任意に置換されたピペリジニル、ホモピペリジ
ニル（アゼパニル）、ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ホモピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が包含される。最も
好ましいＣ5-7ヘテロシクロ脂肪族基は、式（１）または（２）の化合物の残部
に環窒素原子を介して連結する基である。とくに、最も有用なＣ5-7ヘテロシク
ロ脂肪族基には、任意に置換されたピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ルおよびホモピペリジン−１−イル（アゼパン−１−イル）基が包含される。こ
れらのＣ5-7ヘテロシクロ脂肪族基上のとくに有用な任意の置換基には、任意に
置換されたＣ1-6アルキル基、とくにメチル、エチルまたはｉ−プロピル基が包
含される。最も好ましい任意に置換されたＣ5-7ヘテロシクロ脂肪族基には２−
メチルピロリジン−１−イル、シスおよびトランス２，５−ジメチルピロリジン
−１−イル、２−メチルピペリジン−イルおよび２，６−ジメチルピペリジン−
１−イル、ホモピペリジン−１−イル（アゼパン−１−イル）、２−メチルホモ
ピペリジン−１−イル（２−メチルアゼパン−１−イル）ならびにシスおよびト
ランス２，７−ジメチルホモピペリジン−１−イル基が包含される。
【００８０】 本発明のとくに有用な化合物には、 （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−
１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキ
ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［２−（トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジ
オキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキ
ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［（２−［（２Ｓ），（５Ｓ）−ジメチルピロリジン−１−イル］−３，４
−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３
，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３
，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−（トランス−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４
−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
シ）フェニル］−２−（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
シ）フェニル］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロ
ブテン−１−イルアミノ）プロパン酸； ならびにその塩、溶媒和化合物、水和化合物、Ｎ−オキシドおよびカルボン酸エ
ステルとくにメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルエステルである化合
物が包含される。
【００８１】 本発明の最も好ましい化合物にはとくに、 （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
アミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
シ）フェニル］−２−（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテ
ン−１−イルアミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
シ）フェニル］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロ
ブテン−１−イルアミノ）プロパン酸； ならびにその塩、溶媒和化合物、水和化合物、Ｎ−オキシドおよびカルボン酸エ
ステルとくにメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルエステルである化合
物が包含される。
【００８２】 本発明による化合物は、α４インテグリンの強力な選択的阻害剤であり、とく
にＲがカルボン酸エステルまたはアミドである化合物は有利なクリアランス性を
有する。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載されたような
試験を用いることによって簡単に決定することができる。
【００８３】 これらの化合物は細胞接着の修飾に有用であり、白血球の血管外遊出がある役
割を果たす炎症が関与する疾患または障害の予防および処置に使用することが可
能であり、本発明はこのような使用およびこのような疾患または障害を処置する
ための医薬の製造における上記化合物の使用に拡張される。
【００８４】 このタイプの疾患または障害には、炎症性関節炎たとえば慢性関節リウマチ、
血管炎または多発性皮膚筋炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、炎症性
皮膚病たとえば乾癬もしくは皮膚炎、喘息および炎症性腸疾患が包含される。
【００８５】 疾患の予防または処置のためには本発明の化合物は医薬組成物として投与する
ことが可能であり、本発明の更なる態様においては、式（１）の化合物と１また
は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤からなる医薬組成物
が提供される。
【００８６】 本発明の医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所もしくは経直腸
投与に適当な形態または吸入もしくは気体注入による投与に適当な形態とするこ
とができる。
【００８７】 経口投与には、医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤たとえば結合剤（た
とえば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶
セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、馬鈴薯デンプンまたは
グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム
）とともに慣用方法によって製造される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態と
することができる。錠剤は本技術分野において周知の方法によってコーティング
することができる。経口投与のための液体製剤はたとえば溶液、シロップもしく
は懸濁液の形態とするか、またはそれらは使用前に水もしくは他の適当なビヒク
ルによって構築するための乾燥製品として提供することができる。このような液
体製剤は慣用方法により、医薬的に許容される添加物たとえば懸濁剤、乳化剤、
非水ビヒクルおよび防腐剤を用いて調製することができる。製剤にはまた緩衝塩
、フレーバー、着色剤および甘味剤を適宜含有させることも可能である。
【００８８】 経口投与のための製剤は、活性成分の制御放出を提供するように適当に処方す
ることができる。
【００８９】 バッカル投与のためには、組成物は慣用方法で製剤化された錠剤またはロゼン
ジの形態とすることができる。
【００９０】 式（１）の化合物は注射たとえばボーラス注射または注入による非経口投与の
ために製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形たとえばガラアスアン
プルまたは多用量容器たとえばガラスバイアル中で提供することができる。注射
用組成物は、油性または水性ビヒクル中、懸濁液、溶液または乳化液の形態とし
、公定の物質たとえば懸濁剤、安定化剤、防腐剤および／または分散剤を含有さ
せる。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクルたとえば滅菌した、パ
イロジェンを含まない水で構築するための粉末の形態としてもよい。粒子仲介投
与のためには、式（１）の化合物を粒子たとえば顕微鏡的金粒子の上にコーティ
ングする。
【００９１】 上述の製剤化のほかに、式（１）の化合物はまたデポ製剤として製剤化するこ
ともできる。このような長期間作用型製剤は移植または筋肉内注射によって投与
することができる。
【００９２】 経鼻投与または吸入による投与のためには、本発明により使用される化合物は
、適当な噴射剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の適当な気体もしくは気
体混合物を用いて、加圧パックまたはネブライザーによるエアゾルスプレーでの
提供用形態として送達するのが便利である。
【００９３】 組成物は所望により、活性成分を含む１または２以上の単位剤形を含有するパ
ックまたはディスペンサーデバイス中に提供することもできる。パックまたはデ
ィスペンサーデバイスには投与説明書を添付する。
【００９４】 特定の状態の予防または処置に必要な本発明の化合物の量は、選択された化合
物および処置される患者の状態に依存して変動する。しかしながら、一般的に、
１日投与量は、経口またはバッカル投与の場合、約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、たとえば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投
与の場合約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻または吸入もしくは気体
注入による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇたとえば約０．５ｍｇ
〜約１０００ｍｇの範囲である。
【００９５】 本発明の化合物は以下に一般的におよびさらに特定的に以下の実施例に記載す
るように多くの方法によって製造することができる。以下の方法の説明中に記載
された式に使用される場合、記号Ａｒ1，Ａｒ2，Ａｌｋ，Ｒ1，Ｒ2，Ｌ1，Ｌ2，
Ａｌｋ1およびｎは、他に指示がない限り、式（１）に関して上述した基を表す
ものと理解すべきである。以下に記述する反応においては、最終生成物に望まれ
る反応性の官能基たとえばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基の反応
への望ましくない参加を回避するために保護する必要がある。標準的実務に従っ
て慣用の保護基が使用される（たとえば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ｉｎ“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９参照）。場合により、脱保
護が式（１）の化合物合成の最終工程であり、以下に記述する本発明の方法はこ
のような保護基の除去まで拡張されるものであることを理解すべきである。便宜
上、以下に記載する方法はすべて式（１）の化合物の製造に関するものであるが
、その記載が式（２）の化合物の製造にも同等に適用できることは明瞭である。
【００９６】 本発明の更なる態様によれば、式（１）においてＲが−ＣＯ2Ｈ基である化合
物は式（３）： ［式中、 Ａｌｋは鎖： （式中、Ｒyはアルキル基たとえばＣ1-6アルキル基である）］のエステルの加水
分解によって得られる。
【００９７】 加水分解はＲyの性質に依存して酸または塩基のいずれかを用いて実施される
。任意に水性有機溶媒、たとえばアミド、たとえばジメチルホルムアミドのよう
な置換アミド、エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサンのよ
うな環状エーテル、またはアルコールたとえばメタノール中で有機酸たとえばト
リフルオロ酢酸または無機塩基たとえば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカ
リウムにより、室温から還流温度までの温度で行われる。所望により、このよう
な溶媒の混合物も使用できる。
【００９８】 本発明の更なる態様によれば、式（１）の化合物は、式（４）： （式中、Ｒaは離脱基である）の化合物から離脱基をアミンＡｒ1Ｌ2Ａｒ2Ａｌｋ
Ｎ（Ｒ1）Ｈまたはその塩で置換することによって製造することができる。Ｒaに
よって表される適当な離脱基には、ハロゲン原子とくに塩素および臭素原子、ア
ルコキシたとえばメトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ、アリールオキシ
たとえばジニトロフェニルオキシ、またはアラールキルオキシたとえばベンジル
オキシ基が包含される。
【００９９】 反応は、不活性溶媒または溶媒混合物たとえばジメチルホルムアミドのような
置換アミド、エタノールのようなアルコールおよび／またはジクロロメタンのよ
うなハロゲン化炭化水素中、０℃から還流温度までの温度で実施することができ
る。必要に応じて、たとえばＡｒ1Ｌ2Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）Ｈの塩が使用される
場合、有機塩基たとえばジイソプロピルエチルアミンを添加することができる。
【０１００】 式（４）の中間体に存在するカルボン酸基またはＡｒ1Ｌ2Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1 ）Ｈは、置換反応時に、たとえばエチルエステルとして保護することが必要な場
合がある。所望の酸はついで、とくに上述したようにおよび以下に一般的に記載
するように、続く加水分解によって得られる。
【０１０１】 置換反応はまた、式（５）： （式中、ＲbはＲaについて定義した離脱基である）の化合物に中間体Ｒ2（Ａｌ
ｋ1）nＬ1Ｈ（式中、Ｌ1Ｈは官能基たとえばアミン（−ＮＨ2）である）を使用
して、直前に述べた反応条件により実施できることを理解すべきである。
【０１０２】 所望により、置換反応は式（４）または（５）の中間体上でも行うことが可能
で、たとえばＡｒ1またはＲ2基を介してＡｒ1Ｌ2Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）Ｈまたは
Ｒ2（Ａｌｋ1）nＬ1Ｈを固体支持体たとえばポリスチレン樹脂に連結させる。反
応後、式（１）の所望の化合物を、選択された最初の連結に依存する任意の慣用
方法で支持体から外す。
【０１０３】 式（４）および（５）の中間体は、容易に入手できるかまたは式（６）： （式中、ＲaおよびＲbは先に定義した通りである）の中間体およびアミンＡｒ1
Ｌ2−Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）ＨまたはＲ2（Ａｌｋ1）nＮ（Ｒ8）Ｈから、式（１
）の化合物について直前に記載のように置換して製造することができる。
【０１０４】 式Ａｒ1Ｌ2−Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）ＨおよびＲ2（Ａｌｋ1）nＮ（Ｒ8）Ｈの中
間体はより簡単な既知の化合物から、置換、酸化、還元または切断反応を用いる
１または２以上の標準的合成方法を用いて得られる。とくに置換によるアプロー
チには、慣用のアルキル化、アリール化合物、ヘテロアリール化、アシル化、チ
オアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリ
ング操作が包含される。これらの方法はまた、適当な官能基がこれらの化合物に
存在する式（１）および（２）の他の化合物を得るため、または修飾するために
も使用できることを理解すべきである。
【０１０５】 すなわち、本発明の化合物およびその中間体は、アルキル化、アリール化また
はヘテロアリール化によって製造される。たとえば、−Ｌ1Ｈまたは−Ｌ2Ｈ基（
Ｌ1およびＬ2はそれぞれリンカー原子または基である）を含有する化合物はカッ
プリング剤Ｒ2（Ａｌｋ1）nＸ1またはＡｒ1Ｘ1（Ｘ1は離脱原子または基たとえ
ばハロゲン原子たとえばフッ素、臭素、ヨウ素もしくは塩素原子またはスルホニ
ルオキシ基たとえばアルキルスルホニルオキシたとえばトリフルオロメチルスル
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシたとえばｐ−トルエンスルホニル
オキシ基である）とそれぞれ処理する。
【０１０６】 反応は、塩基たとえば炭酸塩たとえば炭酸セシウムまたはカリウム、アルコキ
シドたとえばカリウムｔ−ブトキシド、水素化物たとえば水素化ナトリウム、有
機アミンたとえばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、または環状アミンたとえばＮ−メチルモルホリンもしくはピリジンの存在下
、双極性非プロトン性溶媒たとえばアミドたとえばジメチルホルムアミドのよう
な置換アミドまたはエーテルたとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル
中で実施することができる。
【０１０７】 式Ａｒ1Ｘ1およびＲ2（Ａｌｋ1）nＸ1の中間体は一般に既知の容易に入手でき
る化合物であるか、またはたとえば本明細書に記載のように既知の化合物から標
準的な置換および他の合成操作によって調製することができる。すなわち、たと
えば式Ａｒ1Ｘ1（式中、Ａｒ1Ｘ1は任意に置換された２，７−ナフチリジン−１
−イル基である）の化合物は式Ａｒ1ＯＨのアルコールから、高温たとえば１１
０℃で、ハロゲン化剤たとえばオキシハライド化リンたとえばオキシ塩化リンと
の反応で製造できる。
【０１０８】 式Ａｒ1ＯＨ（式中、Ａｒ1は任意に置換された２，７−ナフチリジン−１−イ
ル基である）の中間体アルコールは本技術分野の熟練者には周知の方法（Ｓａｋ
ａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ．３３：６２６−６３
３，１９５５またはＢａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３
：４８７８−４８８０，１９７８）の方法により調製することができる。すなわ
ち、たとえばＢａｌｄｗｉｎの方法を改良して、スキーム１に記載のように式Ａ
ｒ1ＯＨの中間体３−置換２，７−ナフチリジン−１−イル基の合成が可能であ
る。スキーム１
【０１０９】 式（７）の任意に置換された４−メチル−３−シアノピリジンを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジ−Ｃ1-6アルキルアセタールたとえばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタールと、双極性溶媒たとえばアミドたとえばジメチル
ホルムアミドのような置換アミド中、高温たとえば１４０〜１５０℃で反応させ
ると、基Ｒ16の性質に依存して式（８）もしくは（９）またはそれらの混合物が
得られる。
【０１１０】 式（８）もしくは（９）の化合物を、水の任意の存在下にほぼ室温から５０℃
までの温度で、酸たとえば無機酸たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、有機溶媒た
とえば有機酸たとえば酢酸中酸性ガスたとえば塩化水素ガスで処理すると、式（
１０）の３−置換−２，７−ナフチリジン−１−イルアルコールに環化される。
【０１１１】 別法として、式Ａｒ1Ｘ1（式中、Ａｒは任意に置換された２，７−ナフチリジ
ン−１−イル基を表す）のアルキル化物質は、２，７−ナフチリジンＮ−オキサ
イドまたはＮ，Ｎ−オキサイドをハロゲン化剤たとえばオキシハロゲン化リンた
とえばオキシ塩化リンとの反応により調製され、それぞれ１−ハロもしくは１，
６−ジハロ−および／または−１，８−ジハロ−２，７−ナフチリジンを与える
。１，６−ジハロ−および／または１，８−ジハロ−２，６−ナフチリジンの場
合、各ハロゲン原子は直前に記載の特定の方法により別個に試薬たとえばＨＬ2
Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）ＨまたはＨＬ3（Ａｌｋ2）tＬ4（Ｒ４）uによって置換す
ることができる。
【０１１２】 ２，７−ナフチリジンＮ−オキサイドおよびＮ，Ｎ−オキサイドは相当する２
，７−ナフチリジンから以下に記載するＮ−オキサイド合成の一般方法により発
生させるか、またはそれらはＮａｍｕｒａ，Ａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３０６
−３１１，１９９９）の方法によって合成することができる。
【０１１３】 さらに式Ａｒ1Ｘ1（式中、Ａｒ1はたとえば２，７−ナフチリジン−１−イル
基を表す）のアルキル剤はＷｅｎｋｅｒｔ Ｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．８９：６７４１−５，１９６７およびＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４３３，１９
７２ならびにＳｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ，２５０６，１９７２の方法によって調製することができる
。
【０１１４】 更なる例では、式Ａｒ1Ｌ2Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）Ｈの中間体は式Ａｒ1Ｌ2Ｈの
化合物を式Ｘ1Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）Ｈと直前に記載の反応条件下に反応させて
得ることができる。
【０１１５】 式Ａｒ1Ｌ2Ｈ（式中、たとえばＡｒ1は２，７−ナフチリジン−１−イル基を
、Ｌ2は−Ｎ（Ｒ8）−基を表す）の化合物は置換４−ホルミルピリジンからＭｏ
ｌｉｎａ Ｐ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８：４６０１−４６１６，１９
９２の方法により、または米国特許３，９３８，３６７に記載の方法により調製
することができる。
【０１１６】 他の例では、−Ｌ1Ｈもしくは−Ｌ2Ｈ基または上に定義した基を含有する化合
物はアシル化またはチオアシル化、たとえば直前に記載のアルキル化剤の１種（
ただし、Ｘ1はＣ（Ｏ）Ｘ2，Ｃ（Ｓ）Ｘ2，−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＸ2または−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（Ｓ）Ｘ2基によって置換され、Ｘ2はＸ1について記載した離脱原子または
基である）との反応により官能化されていてもよい。反応は塩基たとえば、水素
化物たとえば水素化ナトリウム、またはアミンたとえばトリエチルアミンもしく
はＮ−メチルモルホリンの存在下に、溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえば
ジクロロメタンもしくは四塩化炭素またはアミドたとえばジメチルホルムアミド
中、たとえば常温で実施される。別法としてアシル化は酸（たとえば上述のアル
キル化剤の１種であるが、Ｘ1は−ＣＯ2Ｈ基によって置換されている）により、
縮合剤たとえばジイミドたとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、好まし
くはＮ−ヒドロキシ化合物、たとえばＮ−ヒドロキシトリアゾールたとえば１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在下に同条件で実施することも
できる。別法として、所望のアシル化反応に先立って、酸はクロロギ酸エステル
たとえばクロロギ酸エチルエステルと反応させてよい。
【０１１７】 更なる例では、化合物は−ＯＨ基を含有する化合物の、上記アルキル化剤の１
種（ただし、Ｘ1は−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌまたは−ＳＯ2Ｈａｌ基によって置換されて
いる。Ｈａｌはハロゲン原子たとえば塩素原子である）を塩基たとえば無機塩基
たとえば水素化ナトリウムの存在下に、溶媒たとえばアミドたとえば置換アミド
たとえばジメチルホルムアミド中、たとえば常温で反応させる−ＯＨ基含有化合
物のスルホン化によって得ることができる。
【０１１８】 他の例では、上に定義した−Ｌ1Ｈまたは−Ｌ2Ｈ基を含む化合物を、直前に記
載したアルキル化剤の１種（ただし、Ｘ1は−ＯＨ基によって置換されている）
を溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフ
ィンおよびアクティベーターたとえばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチル
アゾカルボン酸エステルの存在下に、カップリングすることよって得られる。
【０１１９】 更なる例においては、化合物中のエステル基たとえば−ＣＯ2Ｒ5，−ＣＯ2Ｒ1 1 または−ＣＯ2Ａｌｋ7を、基Ｒ5，Ｒ11またはＡｌｋ7の性質に応じて酸または
塩基触媒加水分解により相当する酸（−ＣＯ2Ｈ）に変換する。酸または塩基触
媒加水分解は、たとえば有機酸もしくは無機酸、たとえば水性溶媒中トリフルオ
ロ酢酸もしくは溶媒たとえばジオキサン中鉱酸たとえば塩酸により、または水酸
化アルカリ金属でたとえば含水アルコールたとえば水性メタノール中での水酸化
リチウム処理により達成される。
【０１２０】 更なる例では、式（１）の化合物における−ＯＲ5または−ＯＲ14基（式中、
Ｒ5またはＲ14はそれぞれアルキル基たとえばメチル基を表す）は溶媒たとえば
ハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン中、低温たとえば−７８℃において
、三臭化ホウ素と反応させて相当するアルコール−ＯＨに切断することができる
。
【０１２１】 アルコール（−ＯＨ）基はまた相当する−ＯＣＨ2Ｒ14基（式中、Ｒ14はアル
キル基である）を、溶媒たとえばエタノール中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキ
サジエンまたは水素の存在下、常温か付近ら還流温度までの温度で、支持体たと
えば炭素上金属触媒たとえばパラジウムを用いて水素化しても得られる。他の例
では、−ＯＨ基は相当するエステル（ＣＯ2Ｒ11基またはＣＯ2Ｒ5基）またはア
ルデヒド（−ＣＨＯ）から、溶媒たとえばメタノール中、たとえば複合金属水素
化物たとえば水素化リチウムアルミニウムまたはナトリウムボロハイドライドを
用いて還元することによって発生させる。
【０１２２】 他の例では、化合物中のアルコール−ＯＨ基を、溶媒たとえばテトラヒドロフ
ラン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンおよびアクティベーターた
とえばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾカルボン酸エステルの存在
下に、試薬Ｒ5ＯＨまたはＲ14ＯＨとカップリングさせて相当する−ＯＲ5または
−ＯＲ14基に変換することができる。
【０１２３】 化合物中のアミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ2−または−ＮＨＳＯ2 ＮＨＡｒ1）基は、他の例において、相当するアミン（−ＮＨ2）をスルファミ
ドＲ2−ＮＨＳＯ2ＮＨ2またはＡｒ1ＮＨＳＯ2ＮＨ2と有機塩基たとえばピリジン
の存在下に、高温たとえば還流温度で反応させることによって得られる。
【０１２４】 他の例では、−ＮＨＣＳＡｒ1，−ＣＳＮＨＡｒ1，−ＮＨＣＳＲ2または−Ｃ
ＳＮＨＲ2を含有する化合物は相当する−ＮＨＣＯＡｒ1，−ＣＯＮＨＡｒ1，−
ＮＨＣＯＲ2または−ＣＯＮＨＲ2基を含有する化合物を、無水溶媒たとえば環状
エーテルたとえばテトラヒドロフラン中、高温たとえば還流温度で、硫化試薬た
とえばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理することによって調製することができる。
【０１２５】 更なる例ではアミン（−ＮＨ2）基は、溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たと
えばジクロロメタン、ケトンたとえばアセトン、またはアルコールたとえばエタ
ノール中、必要に応じて酸たとえば酢酸の存在下、常温付近で、アルデヒドと水
素化ホウ素たとえばトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボ
ロハイドライドを用いて還元アルキル化法を行ってアルキル化することができる
。
【０１２６】 更なる例では、式（Ｉ）の化合物中のアミン（−ＮＨ2）基は、相当するイミ
ドから、溶媒たとえばアルコールたとえばエタノール中常温で、ヒドラジンと反
応させて加水分解すると得られる。
【０１２７】 他の例では、ニトロ基（−ＮＯ2）をアミン（−ＮＨ2）に還元することができ
る。これは溶媒たとえばエーテルたとえばテトラヒドロフランまたはアルコール
たとえばメタノール中支持体たとえば炭素上金属触媒たとえばパラジウムの存在
下、たとえば水素による接触還元、または酸たとえば塩酸の存在下における金属
たとえば錫または鉄による化学的還元を用いて行われる。
【０１２８】 化合物中の芳香族ハロゲン置換体は、溶媒たとえばテトラヒドロフラン中所望
により低温において、たとえば−７８℃付近で、塩基たとえばリチウム塩基たと
えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムでハロゲン−金属交換に付すことがで
きる。ついで、求電子剤で反応を静めて所望の置換基を導入する。すなわち、た
とえばホルミル基は求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いて、またチオメ
チル基は求電子剤としてジメチルジスルフィドを用いて導入することができる。
【０１２９】 他の例では、化合物中の硫黄原子がたとえばリンカー基−Ｌ1Ｈまたは−Ｌ2Ｈ
中の存在する場合、不活性溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメ
タン中、常温付近の温度で酸化剤たとえば過酸たとえば３−クロロ過安息香酸を
用いて相当するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１３０】 他の例では、式Ａｒ1Ｘ1（式中、Ｘ1はハロゲン原子たとえば塩素、臭素また
はヨウ素原子である）の化合物は、たとえば式Ａｒ1Ｌ2Ａｒ2ＡｌｋＮ（Ｒ1）Ｈ
の化合物の合成に使用するため、一般的参照テキストＲｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１
５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍ
ｅｓ １−１９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９），Ｃｏｍｐ
ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ｋａｔｒｉｚｋ
ｙら，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−８，１９８４ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１１
，１９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｅ
ｄ．Ｋａｔｒｉｚｋｙら，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−７，１９８４（Ｐｅｒｇａｍｏ
ｎ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅ
ｄ．Ｔｒｏｓｉ ＆ Ｆｌｅｍｍｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−９（Ｐｒｅｇａ
ｍｏｎ，１９９１），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｖｏｌ
ｕｍｅｓ １−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５），Ｌａｒ
ｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．１９９８）およびＭ
ａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２）に記載されているように、よく知
られた一般にパラジウム仲介反応条件を用いて、Ａｒ1ＣＯ2Ｒ20（式中、Ｒ20は
任意に置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である）、Ａｒ1
ＸＣＨＯ，Ａｒ1ＣＨＣＨＲ20，Ａｒ1ＣＣＲ20，Ａｒ1Ｎ（Ｒ20）Ｈ，Ａｒ1Ｎ（
Ｒ20）2のような化合物に変換される。
【０１３１】 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、酸たとえば酢酸の存在下、加温して、た
とえば７０℃〜８０℃付近で過酸化水素のような酸化剤を用いて相当する窒素塩
基を酸化することにより、または溶媒たとえばジクロロメタン中、常温において
過酸たとえば過酢酸との反応により調製される。
【０１３２】 式（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒または溶媒の混合物中
、たとえば有機溶媒たとえばエーテルたとえばジエチルエーテルまたはアルコー
ルたとえばエタノール中、慣用の操作を用いて、適当な塩基と反応させて調製す
ることができる。
【０１３３】 式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望の場合には、相当
するエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分割する任意の適当な慣用操
作を用いて製造することができる。
【０１３４】 すなわち、たとえばジアステレオマー誘導体たとえば塩を式（Ｉ）のエナンチ
オマー混合物たとえばラセミ体と適当なキラル化合物たとえばキラル塩基との反
応により製造することができる。ジアステレオマーはついで任意の慣用方法たと
えば結晶化により分割し、ついで所望のエナンチオマーを、たとえばジアステレ
オマーが塩の場合は酸で処理することにより回収する。
【０１３５】 他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体を、キラル高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分割する。別法として、所望の特定のエナンチオマーは適当なキラル
中間体を用いて上述の方法の一つにより得ることができる。
【０１３６】 クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用の分割操作はまた、本発明の特定
の幾何異性体を得ることが所望の場合にも、中間体または最終生成物において使
用することができる。
【０１３７】 （実施例） 以下の実施例は本発明を例示するものである。温度はすべて℃である。以下の
略号を用いる。 ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン ＭｅＯＨ−メタノール ＤＣＭ−ジクロロメタン ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン Ｐｙｒ−ピリジン ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド Ｅｔ2Ｏ−ジエチルエーテル ＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＦＭＣＯ−９−フルオレニルメトキシカルボニル ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル ＢＯＣ−ブトキシカルボニル ＡｃＯＨ−酢酸 ＥｔＯＨ−エタノール Ａｒ−アリール ｉＰｒ−イソプロピル Ｍｅ−メチル ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸 すべてのＮＭＲは、他の指示がなければ、３０００ＭＨｚで測定した。
【０１３８】 中間体１ ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチレン−１−イル］−３−シアノピ リジン ４−メチル−３−シアノピリジン（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３８：６６
３，１９９６を参考にして調製。８．０ｇ，６７．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１１．０ｇ，７４．８ミリモル）の
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＮ2下１４０℃で２日間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジエチルアセタール（５ｇ）の追加部分を加え、１４０℃で４
時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた暗色の油状物をＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（３０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、活性炭で処理し、ろ過し、真空中で蒸発さ
せると、ほぼ純粋な標記化合物が鈍い橙色の固体として得られた（１０．１ｇ，
８５％）。δＨ（ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．９Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．２Ｈｚ）および２．９
９（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）１７４（ＭＨ+）。
【０１３９】 中間体２ １−ヒドロキシ−２，７−ナフチリジン塩酸塩 氷酢酸（５０ｍＬ）および水（０．６４ｍＬ，３．５５ミリモル）中、中間体
１（６．２ｇ，３．５８ミリモル）の溶液を１〜２分間攪拌しながら、ＨＣｌガ
スを通じた。反応混合物を、栓をしたフラスコ中、４０℃で１８時間攪拌した。
揮発性物質を真空中で除去すると、暗色の残留物が得られ、これを水（３×２０
ｍＬ）で処理し、真空中で再蒸発させた。得られた暗色の半固体を４０ｍＬの温
エタノールで処理し、氷冷し、不溶の固体をろ過して集めると、緑色に着色した
固体として標記化合物が得られた（５．２ｇ，８０％）。δＨ（ＤＭＳＯ−Ｄ6
）１２．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ７．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，
ｂｒ ｄｄ，Ｊ ７．０，５．０Ｈｚ）および６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）１４７（ＭＨ+）。
【０１４０】 中間体３ １−クロロ−２，７−ナフチリジン 中間体２（５．２ｇ，２８．５ミリモル）をオキシ塩化リン（７５ｍＬ）と１
１０℃で２４時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去すると暗色の油状物が得
られ、これを氷浴で冷却した飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ，２０ｇの固体Ｎａ
ＨＣＯ3を含有）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物中に注いだ。完全に
混合したのち、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で再抽出した。
有機抽出液を合わせて食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真
空中で蒸発させると、標記化合物が黄色の固体として得られた（４．０ｇ，８５
％）。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．４５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．７Ｈｚ）および７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+
，７０Ｖ）１６５および１６７（ＭＨ+）。
【０１４１】 中間体４ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−アミノ）フェニル］−２− アミノプロパン酸エチルエステル （Ｓ）−３−［４−アミノフェニル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
］プロパン酸エチルエステル（６３８ｍｇ，２．０７ミリモル）および中間体３
（３１０ｍｇ，１．８８ミリモル）のエトキシエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素
下、１２０℃で１５分、および１００℃で１時間攪拌した。揮発性物質を真空中
で除去し、暗色の残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で
再抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、真空中で蒸発させると暗色の泡状物が得られた。クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（Ｓ）−３−［４−（
２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−［（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］プロパン酸エチルエステルと一部の標記化合物の混合物（７
３０ｍｇ）が得られた。この混合物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＤＣＭ
（５ｍＬ）により室温で１時間処理した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物
をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配し
た。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液
を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で蒸発
させると橙色の固体が得られた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０％ Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）により、標記化合物（４２０ｍｇ，２工程で６０％）がベージュ
色の固体として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）１０．７０（１Ｈ，ｓ），１０．
３１（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），８．５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．９４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），４．
３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．５，６．４Ｈｚ），３，５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．
５，７，０Ｈｚ）および１．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+ ，７０Ｖ）３３７（ＭＨ+）。
【０１４２】 中間体５ （Ｓ）−３−｛［４−（３−メトキシカルボニル）−２，７−ナフチルジン− １−イルアミノ］フェニル｝−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロ パン酸メチルエステル ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中トリフォスゲン（１８７ｍｇ，０．６３ミリモル）に
、（Ｓ）−３−［４−アミノフェニル］−２−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
］プロパン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．７０ミリモル）およびｉＰｒ2
ＥｔＮ（２４２ｍｇ，１．８７ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を、１時間
を要して加えた。さらに１５分後に、反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、洗
浄（２×２５ｍＬ，０．５Ｍ ＨＣｌおよび２×２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ）し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で溶媒を除去すると粗製中間体のイソシアナート
が粘稠な淡褐色の油状物として生成した。粗製イソシアナート（１９４ｍｇ，０
．６１モル）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解し、これに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ ４８：４６０１，１９９２に記載の方法で製造されたβ−（４−ピリジル）
−α−（トリフェニルホスホリリデンアミノ）アクリル酸メチルエステル（２４
１ｍｇ，０．５５ミリモル）を添加した。反応混合物を常温で一夜攪拌したのち
、密封チューブ中で３日間１６０℃に加熱した。溶媒を除去し、可溶性の残留物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に
より精製すると、標記化合物（１５７ｍｇ，５９％）が明黄色の固体として得ら
れた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ）９．７６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．７Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ
），４．３９（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３
．１０（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（
ＥＳ+，７０Ｖ）４８０（ＭＨ+）。
【０１４３】 中間体６ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−アミノプロパン酸メチルエステル Ｎ−（ＢＯＣ）−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（１．７１ｇ，５．８０ミ
リモル）、炭酸カリウム（０．８０ｇ，５．８０ミリモル）および中間体３（１
．０ｇ，６．０８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１８時
間ついで４０℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をＥｔＯ
Ａｃ（８０ｍＬ）および１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配した。相を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせ
て食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で蒸発させると
新規な無色油状物が得られた。クロマトグラフィー（シリカ；２．５％ ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）により、合理的に純粋なＮ−ブトキシカルボニルで保護された標記 化合物 （１．７５ｇ，７１％）が得られた。この物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）
に溶解し、１分間攪拌しながらＨＣｌガスを通じ、ついで混合物をさらに０．５
時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた黄色の固体をＥｔＯＡｃ
（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配した。相を分離
し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて食
塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で蒸発させた。得ら
れた油状物をクロマトグラフィー（シリカ；５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付すと
、ほぼ無色の油状物として標記化合物（０．８３ｇ，６２％）が得られた。δＨ
（ＣＤＣｌ3）９．７７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ）
，８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈ
ｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．
９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），３．８０−３．７０（１Ｈ
，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１３．６，５．１Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．６，８．０Ｈｚ
）および０．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）３２４（ＭＨ+ ）。
【０１４４】 中間体７ ４−アセトニル−３−シアノピリジン ４−メチル−３−シアノピリジン（４ｇ，３３．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（５．４ｇ，４０．６ミリモル）の乾
燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１３０℃で７時間攪拌した。揮発性物質を真空中で
除去すると、暗色の油状物が得られ、これは放置すると固化した。この物質をク
ロマトグラフィー（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ）に付すと、標記化合物（３．７３ｇ，６９％）が灰黄色の固体として得られ
た。δＨ（ＣＤＣｌ3）８．８７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．
２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ）およ
び２．３６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）１６１（ＭＨ+）。
【０１４５】 中間体８ １−ヒドロキシ−３−メチル−２，７−ナフチリジン塩酸塩 氷酢酸（４０ｍＬ）中、中間体７（３．７３ｇ，２３．３ミリモル）の溶液を
攪拌しながらＨＣｌガスを数分間通じた。このフラスコに栓をして、常温で１８
時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去すると、ベージュ色の固体が得られた
。これを２回、水（３０ｍＬ部）で処理し、真空中で再蒸発させて乾固すると、 標記化合物 （同定されていない副生成物約２５％を夾雑）が暗いベージュ色の固
体（４．１ｇ）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．４６（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），７
．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ）および２．３８（
３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）１６１（ＭＨ+）。さらに精製することな
く使用する。
【０１４６】 中間体９ １−クロロ−３−メチル−２，７−ナフチリジン 中間体８（４．１ｇ）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）と１３０℃で３時間処理
すると、暗色の溶液が得られた。揮発性物質を真空中で除去し、得られた暗色の
油状物をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（氷冷、さ
らに１０ｇの固体ＮａＨＣＯ3を含有）を回転させ、氷浴で冷却しながら、粗生
成物上に注ぐ（注意！）。完全に振盪後、さらにＥｔ2Ｏ（８０ｍＬ）を加え、
混合物を再振盪したのち、相を分離した、水層をＥｔ2Ｏ（２×８０ｍＬ）で再
抽出し、エーテル抽出液を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、真空中で蒸発させると、橙色の固体（３．６ｇ）が得られた。クロ
マトグラフィー（シリカ；７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ
）では、さらに極性の高い副生成物（３−メチル−１Ｈ−ピラノ［３，４−Ｃ］
ピリジン−１−オン、０．７ｇ）および標記化合物が白色の固体として（２．８
２ｇ，中間体７から７９％）得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．６６（１Ｈ，ｓ
），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８
Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ）および２．６９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，
７０Ｖ）１７９および１８１（ＭＨ+）。
【０１４７】 中間体１０ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロパ ン酸エチルエステル塩酸塩 アセチルクロリド（５５ｍｇ，５０ｍＬ，０．７０ミリモル）を無水エタノー
ル（２５ｍＬ）に加え、１分間攪拌した。中間体９（２．５０ｇ，１４．０ミリ
モル）および（Ｓ）−３−［４−アミノフェニル］−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル］プロパン酸エチルエステル（４．３１ｇ，１４．０ミリモル）を加
え、反応混合物を６０℃で２．７５時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去す
ると、黄橙色の固体が得られた。これをＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で処理し、加
温し、再び冷却し、沈殿をろ過して集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄すると、黄色の固体と
して標記化合物（４．９６ｇ，７３％）が得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）１０．
４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ６．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），７．８５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．２３（
２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），４．１９−４．０１（１
Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１３．８，５．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，１０．０Ｈ
ｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１，３４（９Ｈ，ｓ）および１．１５（３Ｈ，ｔ
，Ｊ ７．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４５１（ＭＨ+）。
【０１４８】 中間体１１ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−アミノプロパン酸エチルエステル 中間体１０（４．９５ｍｇ，１０．２ミリモル）の溶液を攪拌しながら、これ
に１〜２分間ＨＣｌガスを通じた。常温で３０分攪拌したのち、揮発性物質を真
空中で除去すると、黄色の粉末が得られた。これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３
０ｍＬ）で処理し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬおよび３×５０ｍＬ）で抽出
した。有機抽出液を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、真空中で蒸発させると黄色固体として標記化合物が得られた（３．５６ｇ，
１００％）。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．２５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｓ），７．１４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７
．２Ｈｚ），３．６５（９１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．８，５．２Ｈｚ），３．０２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．７，５．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．
７，７．８Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１，５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）および
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）３５１（Ｍ
Ｈ+）。
【０１４９】 中間体１２ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロパン酸メチ ルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（２．５５ｇ
，８．６４ミリモル）、炭酸セシウム（２．８１ｇ，８．６２ミリモル）および
中間体９（１４０ｇ，７．８４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物
を室温で２日間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）および１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で蒸発させると油状物（４．１ｇ）が得られた。ク
ロマトグラフィー（シリカ；５０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、 標記化合物 （３．１ｇ，９０％）が白色泡状物として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），４．２
３（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８
，５．１Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，１０．１Ｈｚ），２．
３７（３Ｈ，ｓ）および１．３６（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４３
８（ＭＨ+）。
【０１５０】 中間体１３ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
フェニル］−２−アミノプロパン酸メチルエステル二塩酸塩 中間体１２（３．１ｇ，７．０９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を
攪拌しながら、約１分間ＨＣｌガスを通じた。反応混合物を常温で０．５時間攪
拌し、ついで揮発性物質を真空中で除去すると、標記化合物（３．０ｇ，１００
％）が白色粉末として得られた。これはさらに精製しないで直ちに使用した。δ
Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．９３（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５
Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．
３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），
４．２８（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
４．０，５．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，７．９Ｈｚ）お
よび２．４９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）３３８（ＭＨ+）。
【０１５１】 中間体１４ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸エチル エステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−チロシンエチルエステル（１４．５ｇ
，４６．９ミリモル）、炭酸セシウム（１４．０５ｇ，４３．１ミリモル）およ
び中間体９（７．０ｇ，３９．２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物
を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ
過した。ろ液を高真空下に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；
４０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物（１６．２ｇ，
７７％）が粘稠なベージュ色の油状物として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．
５６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．１５−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ
），４．９９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．
０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．１０−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．３
６（３Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）および１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４５２（ＭＨ+）。
【０１５２】 中間体１５ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−アミノプロパン酸エチルエステル 中間体１４（１６ｇ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、白い
沈殿の形成が持続するまで（約２分間）ＨＣｌガスを通じた。０．５時間攪拌し
たのち、揮発性物質を真空中で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍ
Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＨＣＯ3）に分配
した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出
液を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空中で
蒸発させると油状物が得られた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ Ｅ
ｔＯＡｃ〜１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物（１１．１ｇ，
８９％）が粘稠な油状物として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．７１（１Ｈ，
ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈ
ｚ），７．３１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），４．２３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．９７−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，
７．８Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）
および１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）３５
２（ＭＨ+）。
【０１５３】 中間体１６ ３−トリフルオロメチル−２，７−ナフチリドン 急速に攪拌した４−メチルニコチン酸塩酸塩（９５２ｍｇ，５．４８ミリモル
）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１７．０ミリ
モル）を、２０分を要して加え、この間、温度は−５０℃以下に維持した。反応
混合物を−７８℃に１．５時間維持し、温度を−３０℃に上昇させ、４０分後、
この溶液にＣＯ2ガスを１０分間通じ、この間、温度を−３０℃〜−２０℃に維
持した。ついで反応混合物を放置して常温まで加温し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ
、これに１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ
）で洗浄し、水層を真空中５０℃以下の温度で濃縮すると粗製の４−（カルボキ
シメチル）ニコチン酸が褐色の油状物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ
）１８２（ＭＨ+）。褐色の油状物を無水トルフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解
し、１０分後、密閉チューブ中１００℃に４日間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、得られた粗製の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラノ［３，４−Ｃ］
ピリジン−１−オン、ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）２１６（ＭＨ+）を濃ＮＨ4ＯＨ
（１０ｍＬ）に溶解し１時間１００℃に加熱し、さらに２０分および４０分後に
濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）を追加し反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合
物を常温に冷却すると、淡褐色の水性溶液が分離した。有機層を分離し、真空中
で濃縮すると褐色／橙色の油状固体が生成し、この物質をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）によって精製すると淡い褐色の黄色固体として標 記化合物 （９５７ｍｇ，８２％）が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．２４
（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．４Ｈｚ），７．１１（９１Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ
／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）２１５（ＭＨ+）。
【０１５４】 中間体１７ ３−トリフルオロメチル−１−クロロ−２，７−ナフチリジン 中間体１６（８９２ｍｇ）をＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中で１２５℃に５時間加
熱した。溶媒を真空下で除去すると、褐色／橙色の固体が得られ、これを、急速
に攪拌した氷冷ＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁した。攪拌した懸濁液に、飽和した氷
冷ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離したのち水層をＤＣＭ
（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮すると、出発原料を含む粗製の標記化合物（３４
３ｍｇ）が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．７８（１Ｈ，ｓ），９．０４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）２３３（ＭＨ+）。
【０１５５】 中間体１８ （Ｓ）−３−｛４−［（３−トルフルオロメチル）−２，７−ナフチリジン− １−イルオキシ］フェニル｝−２−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロパン 酸エチルエステル ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−ｔＢＯＣ−（Ｓ）−チロシンエチルエステル（２９６
ｍｇ，０．９６ミリモル）に、炭酸セシウム（３２８ｍｇ，１．０１ミリモル）
および粗製の中間体１７（２３４ｍｇ，１．０１ミリモル）を加えた。反応混合
物を４５℃で１８時間、ついで６０℃で７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し
、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製すると、標記化合物（２８８ｍｇ，６０％）が淡黄色のガラス状物として得
られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ）７．６４（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
，７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈ
ｚ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），２．９
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．７，６．１Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
３．７，８．６Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．
１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５２８（ＭＨ+）。
【０１５６】 中間体１９ １−クロロ−３−エチル−２，７−ナフチリジン 中間体９の化合物の場合と同様にして製造した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．
６５（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．
５Ｈｚ），１，３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）
１９３（ＭＨ+）。
【０１５７】 中間体２０ １−クロロ−３−イソブチル−２，７−ナフチリジン 標記化合物は中間体９の化合物と同様にして製造した。δＨ（ＣＤＣｌ3）９
．６８（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７
．２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．７Ｈｚ）および０．９６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）２２１および２２３
（ＭＨ+）。
【０１５８】 中間体２１ ３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル ］−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸エチルエステル 中間体９（１．５ｇ，８．４ミリモル）を、２−エトキシエタノール（２０ｍ
Ｌ）中、３−（４−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロパン酸エチルエステル（２．５９ｇ，８．４ミリモル、国際特許公開ＷＯ０
０／３２５７５の方法によって製造）の溶液に加え、１００℃に５時間加熱した
。混合物を真空中で濃縮すると、暗褐色の固体が得られ、これはさらに精製する
ことなく使用した。
【０１５９】 中間体２２ ３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル ］−２−アミノ｝プロパン酸エチルエステル 中間体２１の化合物を、ＥｔＯＡｃ中 ＨＣｌの３ Ｍ溶液で２分間処理した
。ついで混合物を真空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０１６０】 実施例１ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］ プロパン酸エチルエステル 無水エタノール（２０ｍＬ）中、中間体４（４１０ｍｇ，１．２２ミリモル）
と１，２−ジイソプロポキシ−３，４−ジシクロブテン−１（２９０ｍｇ，１．
４６ミリモル）を５０℃で一夜攪拌した。エタノールを真空中で除去し、イソプ
ロパノール（１０ｍＬ）で置換し、反応混合物を７０℃に５時間加熱した。揮発
性物質を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ；２〜５％ Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）に付すと、標記化合物がベージュ色の泡状物（４５５ｍｇ，７
９％）として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．４３（１Ｈ，ｓ），８．６５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｓ），７．
５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），６．７２，６．０１，５．１８および
４．６３（ともに１Ｈ，ｂｒ ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．２９−３．０８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．４１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および１．
３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７５（ＭＨ+）
。
【０１６１】 実施例２ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパ ン酸エチルエステル 中間体４および１，２−ジエトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１から
実施例１と同様にして調製すると、標記化合物（１．１４ｇ，９０％）が黄色の
ガラス状物質として得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ）９．４５（１Ｈ，ｓ），８．
３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），
７．４６（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９Ｈｚ），４．９０，４．５０（１Ｈ，ｓ×ｍ），４．４８（
２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，
ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），１．１１（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ
）４６１（ＭＨ+）。
【０１６２】 実施例３ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イ ルアミノ）プロパン酸エチルエステル エタノール（１０ｍＬ）中、実施例１の化合物（３０５ｍｇ，０．６４ミリモ
ル）およびジエチルアミン（０．１９３μＬ，１３６ｍｇ，１．８６ミリモル）
の溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性の物質を真空中で除去し、残留物を
クロマトグラフィー（シリカ；３％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化 合物 が淡黄色の泡状物（２９０ｍｇ，９３％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，３４０Ｋ）９．８２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．６５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｎａｒｒｏｗ ｍ），４
．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ）
，３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １４．１，４．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０９Ｈｚ）およ
び１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８８
（ＭＨ+）。
【０１６３】 実施例４ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イ ルアミノ）プロパン酸 実施例３の化合物（２９０ｍｇ，０．０６ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）
および水（３ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３９ｍｇ，０．０９３ミリモル）によ
り室温で１．５時間処理した。揮発性の物質を真空中で除去し、残留物をクロマ
トグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２００〜１２０），ＭｅＯＨ（２０），ＡｃＯ
Ｈ（３），Ｈ2Ｏ（２）］に付すと、黄色の油状物が得られ、これを含水メタノ
ールから凍結乾燥すると標記化合物が明黄色の無定形粉末（１９８ｍｇ，７１％
）として得られた。δＨ（ｄ6 ＤＭＳＯ ３５０Ｋ）９．８１（１Ｈ，ｓ），
９．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７
．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．６，０．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，
Ｊ ８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．１４−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４９
（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．８Ｈｚ），３．０８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．７Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４６０（ＭＨ+）。
【０１６４】 実施例５ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−
１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１の化合物とジプロピルアミンから実施例４の化合物の場合と同様にし
て調製し標記化合物を得た。δＨ（ｄ6 ＤＭＳＯ，３５０Ｋ）９．８１（１Ｈ
，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ）
，８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．６，０．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ７．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），５．１１−５．０７（１Ｈ，ｎａｒｒｏｗ ｍ），３
．５８−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２６（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，４．７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．
０，９．７Ｈｚ），１．５８−１．４９（４Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８８（ＭＨ+）。
【０１６５】 実施例６ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキ ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１の化合物とシス−２，５−ジメチルピロリジンから実施例４の化合物
の場合と同様にして調製し、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．８
２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ
），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５
Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７
．０Ｈｚ），７．２４（１，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ １３．０，４．１Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，
１０．７Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）および１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ））；ｍ
／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８６（ＭＨ+）。
【０１６６】 実施例７ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例１の化合物と２−メチルピペリジンから実施例３の化合物の場合と同様
にして調製し標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．８１（１Ｈ，ｓ）
，９．５１（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８９−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５３Ｈｚ），７．２２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４
．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），４．１−３．９（２Ｈ，ｍ），３．２−
２．９（２Ｈ，ｍ），１．７−１．３（６Ｈ，ｍ）および１．３−１，１（６Ｈ
，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１４（ＭＨ+）。
【０１６７】 実施例８ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例７の化合物から実施例４の化合物の場合と同様に調製した。δＨ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ）９．８７（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），８．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７
．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ
），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｍ），４．５１
（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．
１−２．９（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．４７（６Ｈ，ｍ）および１．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８６（ＭＨ+）。
【０１６８】 実施例９ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［（２−ピロリジン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル ）アミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例１の化合物とピロリジンから実施例３化合物の場合と同様にして調製す
ると標記化合物が橙色の固体として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）９．４３（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５，６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６９−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ ８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，
ｂｒ ｍ），５．３３−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．
０Ｈｚ），３．７５−３．６３（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５−３．２０（２Ｈ
，ｍ），１．９８−１．９３（４Ｈ，ｍ）および１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．
０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８７（ＭＨ+）。
【０１６９】 実施例１０ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［（２−ピロリジン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル ）アミノ］プロパン酸 実施例９の化合物から実施例４の化合物の場合と同様にして調製した。δＨ（
ＤＭＳＯ−ｄ6），９．８２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ
），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７
．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），４．９４−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．
６８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１１−３
．０６（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ）および１．８９−１．８６（４Ｈ，
ｍ）．（ＥＳ+，７０Ｖ）４５８（ＭＨ+）。
【０１７０】 実施例１１ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例１の化合物および２−メチルピロリジンから実施例３の化合物と同様に
して調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．８８（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ
，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４
．７Ｈｚ），７．８６（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１
Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ
），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｂｒ ｍ
），１．６７（１Ｈ，ｍ）および１．１７（３Ｈ，ｂｒ ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+
，７０Ｖ）４８６（ＭＨ+）。
【０１７１】 実施例１２ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１１の化合物から実施例４の化合物と同様にして調製する。δＨ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）９．８８（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），７．８４−７
．７４（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．
８９（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０６（
１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９２（３Ｈ，ｂｒ ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ）お
よび１．１８（３Ｈ，ｂｒ ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７２（ＭＨ+）。
【０１７２】 実施例１３ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジ オキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例１の化合物およびトランス−２，５−ジメチルピロリジンから実施例３
と同様にして調製すると、標記化合物が淡黄色の固体として得られた。δＨ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，３４０Ｋ），９．８２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８
．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ）
，７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．
６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４
．３８（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０
Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．３，５．５
Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，１４．３，９．５Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｍ
），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および１．
１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１４（ＭＨ+）
。
【０１７３】 実施例１４ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジ オキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１３の化合物から実施例４と同様にして調製すると、標記化合物が淡黄
色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３４０Ｋ），９．８１（１Ｈ
，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），８．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ
），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６
（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ
，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）．ｍ／
ｚ（ＥＳＩ，７０Ｖ）４８６（ＭＨ+）。
【０１７４】 実施例１５ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−ピペリジン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルア ミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例１の化合物およびピペリジンから実施例３の化合物と同様にして調製し
た。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．８９（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．２８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．２
２（１Ｈ，ｄｄ，１０．５，４．７Ｈｚ），４．２６−４．２０（２Ｈ，ｍ），
３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．７，４．７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，１
３．８，１０．６Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５１（６Ｈ，
ｍ）および１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）
５００（ＭＨ+）。
【０１７５】 実施例１６ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−ピペリジン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルア ミノ］プロパン酸 実施例１５の化合物から実施例４の化合物と同様にして調製した。δＨ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6），９．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．９７−
７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２１
（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．６３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，
４．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，１３．９，４．４９Ｈｚ）および１．６
８−１．５２（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７２（ＭＨ+）。
【０１７６】 実施例１７ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例３の化合物およびアゼパンから実施例２の化合物と同様にして調製する
と標記化合物が黄色のガラス状物質として得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．
６６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．６９（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．
４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），４
．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．１−３．５（４Ｈ，２×ｂｒ），３
．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，４．７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，１
４．０，１０．６Ｈｚ），１．７４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５９（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５
１４（ＭＨ+）。
【０１７７】 実施例１８ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ］プロパン酸 実施例１７の化合物から実施例４と同様にして調製すると、標記化合物が黄色
の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．８３（１Ｈ，
ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），８．１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７
．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２５Ｈｚ
），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６
Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），３．６７（４Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ
，１４．２，５．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，９．８Ｈｚ
），１．６８（４Ｈ，ｂｒ），１．５４（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ
）４８６（ＭＨ+）。
【０１７８】 実施例１９ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル］プロパ ン酸メチルエステル メタノール（１０ｍＬ）中、中間体６（８７０ｍｇ，２．６９ミリモル）およ
び１，２−ジイソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１（５８７ｍｇ
，２．９６ミリモル）の溶液を７０℃で１８時間攪拌した。揮発性の物質を真空
中で除去し、得られた油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物が白色の泡状物（８
５０ｍｇ，６８％）として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．７９（１Ｈ，ｓ
），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８
Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．９Ｈｚ），７．２８−７．２２（５Ｈ，ｍ），６．４４，５．８９，５．２０
および４．６６（ともに１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），３．８２（
３Ｈ，ｍ），３．３４−３．１３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
６．２Ｈｚ）および１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+
，７０Ｖ）４６２（ＭＨ+）。
【０１７９】 実施例２０ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパ ン酸エチルエステル ＤＭＦ（８０ｍＬ）中Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−チロシンエチル
エステル（５ｇ，１６．２ミリモル）の溶液を炭酸セシウム（５．３６ｇ）およ
び中間体３の化合物（２．７ｇ）で処理し、室温で１６時間攪拌し、ついで濃縮
し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物をＥｔＯ
Ａｃに溶解し、過剰のＨＣｌガスで処理し、白色の沈殿をろ過して単離し、乾燥
し、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（５．９４ｍＬ）、
１，２−ジエチルオキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１で処理し、室温で
１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４〜１：２）で精製すると、標記化合物（４．５
ｇ，６０％）が白色の泡状固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０
Ｋ），９．７１（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），８．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．１，１．０
Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．８，１．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｑｄ，Ｊ ７．１，１．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０５Ｈｚ
），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．１Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ １４．１，９．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０５Ｈｚ）お
よび１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４６２
（ＭＨ+）。
【０１８０】 実施例２１ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−（シス２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ シクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１９の化合物（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）および２，５−ジメチ
ルピロリジン（シス／トランス混合物１７０ｍｇ，１．０８ミリモル）をメタノ
ール（５ｍＬ）に溶解し、これを４０℃で２日間攪拌した。揮発性物質を真空中
で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）に付すと標記化合物のメチルエステルが淡黄色の泡状物（２５０ｍｇ）とし
て得られた。この物質をジオキサン（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）中ＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（３０ｍｇ）により室温で１時間処置した。数滴の酢酸を加え、揮発性の
物質を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２０
０），ＭｅＯＨ（２０），ＡｃＯＨ（３），Ｈ2Ｏ（２）］に付すと、油状物が
得られ、これを含水メタノールから凍結乾燥すると標記化合物が淡黄色の無定形
の固体（１４０ｍｇ）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．６９（１
Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ９．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１０（
１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，４
．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，１１．８Ｈｚ），２．０９
（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）
および１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８
７（ＭＨ+）。
【０１８１】 実施例２２ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ］プロパン酸エチルエステル エタノール（１００ｍＬ）中実施例１９の化合物の溶液をジエチルアミン（１
．６ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、ついでクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；９〜２：１）で精製すると、標
記化合物（２．８４ｇ，７７％）が白色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，３５０Ｋ），９．６９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８
Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
５．８，１．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．８，０．７Ｈｚ），７
．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ）
，５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，５．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑｄ，
Ｊ ７．０，１．０Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，１，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．３０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，５．３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４
．１，９．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および１．１５（
６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８９（ＭＨ+）。
【０１８２】 実施例２３ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ］プロパン酸 実施例２２の化合物から実施例２１の化合物の場合と同様に調製すると標記化 合物 が淡黄色の無定形固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．６９
（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０ ｚ），７．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１７
（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．０，４．６Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，１０．１Ｈｚ
）および１．１５（５Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４
６１（ＭＨ+）。
【０１８３】 実施例２４ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例１９の化合物およびジプロピルアミンから実施例２１の化合物と同様に
調製し、標記化合物を淡黄色の無定形固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
，９．６８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｄ），７．
３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ １４．０，４．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，１０
．１Ｈｚ），１．６３−１．４８（４Ｈ，ｍ）および０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８９（ＭＨ+）。
【０１８４】 実施例２５ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−アゼピン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミ ノ］プロパン酸エチルエステル 実施例２０の化合物およびアゼパンから実施例２１の化合物と同様に調製する
と、標記化合物が白色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．８
１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．７，０．９Ｈｚ），７．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），
７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．８
，４．９Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｍ
），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，４．９Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ １４．０，１０．８Ｈｚ），１．９２（４Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，
ｍ）および１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）
５１５（ＭＨ+）。
【０１８５】 実施例２６ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ］プロパン酸 ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、実施例２５の化合物の溶液を水酸化
リチウム（４ｍｇ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦを除去し、溶液
を希塩酸溶液でｐＨ２の酸性にし、沈殿をろ過して単離すると、標記化合物（９
７ｍｇ，３２％）が淡黄色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５
０Ｋ），９．７０（１Ｈ，ｄ，０．８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８
Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
５．８，１．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．０，０．８Ｈｚ），７
．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ）
，５．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．１，１０．０Ｈｚ），１．６８（４Ｈ，ｍ）および１．５４（４Ｈ，ｍ）
；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８７（ＭＨ+）。
【０１８６】 実施例２７ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］− ２−［（２−［（２Ｓ），（５Ｓ）−トランスジメチルピロリジン−１−イル］ −３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）アミノ］プロパン酸エチルエステ ル メタノール（３ｍＬ）中、実施例１９の化合物（０．２５ｇ，０．５６ミリモ
ル）の溶液に室温で（２Ｓ），（５Ｓ）−ジメチルピロリジントリフルオロ酢酸
塩（０．２１ｇ，１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．３ｍＬ，１．８ミリモル）を加えた。混合物を５０℃に加熱した。５０℃に６
時間加熱したのち、余分の（２Ｓ），（５Ｓ）−ジメチルピロリジントリフルオ
ロ酢酸塩（０．２１ｇ，１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３ｍＬ，１．８ミリモル）を加え、混合物を７０℃に加熱した。反応混
合物を、（２Ｓ），（５Ｓ）−ジメチルピロリジントリフルオロ酢酸塩（０．２
１ｇ，１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，
１．８ミリモル）を加える前に、この温度で一夜攪拌した。混合物を７０℃にさ
らに２４時間加熱し、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した
。有機相を分離し、塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、食塩
水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２３：２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により標記化合物
（０．１９ｇ，６３％）が白色の泡状物として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），
８．６８（１Ｈ，ｂｒ），８．１２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．７Ｈｚ），７．２９−７．０８（５Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｍ），３．８
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．３０
（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６５（２Ｈ，
ｍ），１．４１−１．１５（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０１（Ｍ
Ｈ+）。
【０１８７】 実施例２８ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］− ２−［２−［（２Ｓ），（５Ｓ）−ジメチルピロリジン−１−イル］−３，４− ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 ＴＨＦ（３ｍＬ）中、実施例１３の化合物（０．１７ｇ，０．３４ミリモル）
の溶液に水（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶
液を加えた。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、水（５ｍＬ）に再溶解し
、酢酸によりｐＨ４の酸性にした。得られた白色の沈殿をろ過して単離し、水、
エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、生成物が灰白の固体（８０ｍｇ，４７
％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．４２（１Ｈ，ｓ），８．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．２，１．９Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），７．６７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．７，０．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２２（
２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），３４４−３．０１（４Ｈ，ｍ），２．１６
（２Ｈ，ｍ），１．７２（０．５Ｈ，ｍ），１．６２（１．５Ｈ，ｍ），１．３
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ），１
．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）および１．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈ
ｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８７（ＭＨ+）。
【０１８８】 実施例２９ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルア ミノ］プロパン酸エチルエステル 無水エタノール（３０ｍＬ）中、中間体１１（３．３６ｇ，９．６ミリモル）
および１，２−ジメエトキシ−３，４−ジオキシシクロブテン−１（１．６３ｇ
，９．６ミリモル）の溶液を室温で１４時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除
去すると、黄色の泡状物が得られた。クロマトグラフィー（シリカ：５０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物が黄色の泡
状物（４．２８ｇ，９４％）として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．２９（
１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｂｒ ｓ），７．４２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ，５．７Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ Ｊ，８．４Ｈｚ），６．８８（
１Ｈ，ｓ），６．５４，５．９８および５．１６（ともに１Ｈ，ｂｒ ｓ），４
．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ
，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．２７−３．０３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．５２（３Ｈ
，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
７．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７５（ＭＨ+）。
【０１８９】 実施例３０ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１− イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 中間体１１および１，２−ジイソプロポキシ−３，４−ジオキシシクロブテン
−１から実施例２９と同様にして標記化合物を調製し、明橙色の泡状物として単
離した。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ，５．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｂｒ ｓ），７．７６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．
１１（２Ｈ，ｄ Ｊ，８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．３６および５
．１８（ともに１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４１−５．２０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４
．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．２７
−３．０６（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｔ，
ｄ ６．１Ｈｚ）および１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+ ，７０Ｖ）４８９（ＭＨ+）。
【０１９０】 実施例３１ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオ キソシクロブテン−１−イル）アミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例２３の化合物および２−メチルピペリジンから実施例３の化合物の場合
と同様にして調製すると、標記化合物が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９
．７５（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５
Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６ ｚ），７．
２１（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），５．１８（
１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．１
７（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．７，１０．１Ｈｚ），２．
４３（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．３２（６Ｈ，ｍ）および１．２２−１．１４
（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５２８（ＭＨ+）。
【０１９１】 実施例３２ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［（２−（メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキソ シクロブテン−１−イルアミノ）プロピオン酸 実施例３１の化合物から実施例４の化合物の場合と同様にして調製すると、標 記化合物 が黄色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．７７（１
Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７
．９０−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．
２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．１４−５．０８（１
Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．
７４−１．４４（６Ｈ，ｍ）および１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）；ｍ
／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５００（ＭＨ+）。
【０１９２】 実施例３３ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 無水エタノール（１０ｍＬ）中、実施例３０の化合物（３５０ｍｇ，０．７２
ミリモル）およびジエチルアミン（１５７ｍｇ，２２２μＬ，２．１５ミリモル
）の溶液を室温で２日間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた橙色
の泡状物をクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物が
明黄色の泡状物（３０１ｍｇ，８４％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，３５０Ｋ）９．６１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５，６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．０９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｍ）
，４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．４１（４Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈ
ｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．２Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ １４．１，９．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（
ＥＳ+，７０Ｖ）５０２（ＭＨ+）。
【０１９３】 実施例３４ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例３３の化合物（２９０ｍｇ，０．５８ミリモル）をジオキサン（５０ｍ
Ｌ）および水（６ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３６ｍｇ，０．８６ミリモル）に
より室温で１時間処理した。数滴の酢酸を加え、揮発性の物質を真空中で除去し
た。残留物をクロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２００〜１２０），ＭｅＯ
Ｈ（２０），ＡｃＯＨ（３），Ｈ2Ｏ（２）］に付すと、黄色の油状物が得られ
た。これを含水メタノールから凍結乾燥すると標記化合物が黄色の無定形の固体
（２２６ｍｇ，８２％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３４０Ｋ），
９．７２（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ
，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），４．
６０−４．４１（４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，４．６Ｈ
ｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，１０．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ
，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４
７４（ＭＨ+）。
【０１９４】 実施例３５ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例３０の化合物とジ−ｎ−プロピルアミンから実施例３３の化合物の場合
と同様にして調製すると標記化合物が明黄色の泡状物として得られた。δＨ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８
．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）
，７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈ
ｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．１
９（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．４６（４Ｈ，ｍ
），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ １４．１，９．７Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．４５（４Ｈ，ｍ
），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７
．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５３０（ＭＨ+）。
【０１９５】 実施例３６ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例３５の化合物から実施例３４の化合物の場合と同様にして調製すると、 標記化合物 が黄色の無定形固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３４０
Ｋ），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．２１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｍ）
，３．５３−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．２
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
４．１，１０．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．４６（ｍ）お
よび０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０２
（ＭＨ+）。
【０１９６】 実施例３７ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（シス２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３， ４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例３０の化合物およびシス２，５−ジメチルピロリジンから実施例３３の
化合物の場合と同様にして調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．７５（１Ｈ
，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．
８４（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），６．９６（１
Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１３（４Ｈ，ｍ），３．２２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，４．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３
．８，１０．６Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．０５（２Ｈ，ｍ
），１．７０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１５（９Ｈ，ｍ）；ｍ／
ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５２８（ＭＨ+）。
【０１９７】 実施例３８ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例３７の化合物から実施例３４の化合物の場合と同様にして調製し、標記 化合物 を黄色の無定形固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３４０Ｋ），９
．７２（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．１
９（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．７Ｈｚ），３．０
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．７Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１
５−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ
，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）および１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ
（ＥＳ+，７０Ｖ）５００（ＭＨ+）。
【０１９８】 実施例３９ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 無水エタノール（４ｍＬ）中、実施例２９の化合物（３９２ｍｇ，０．８３ミ
リモル）およびアゼパン（１６４ｍｇ，１．６６ミリモル）の溶液を室温で０．
５時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた黄色の泡状物をクロマ
トグラフィー（シリカ；１〜２％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）に付すと、標記化合物が
黄色粉末（３６２ｍｇ，８３％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５
０Ｋ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．２１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．１，５．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．８Ｈｚ
），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．
５１（４Ｈ，ｍ）および１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ+ ，７０Ｖ）５２８（ＭＨ+）。
【０１９９】 実施例４０ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテン −１−イルアミノ）プロパン酸 実施例３９の化合物（３５０ｍｇ，０．６６ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ
）および水（４ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４１ｍｇ，０．９８ミリモル）の溶
液により１時間処理した。数滴の酢酸を加え、揮発性の物質を真空中で除去した
。残留物を水で処理して黄色の固体をろ過して集め、水で洗浄し乾燥すると、黄
色の粉末として標記化合物（２７８ｍｇ，８４％）が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，３５０Ｋ）９．７５（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．
５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ
），７．２４（１Ｈ，ｄ Ｊ ８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．１６
（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．０，４．７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，１０．０Ｈｚ
），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．６５（４Ｈ，ｍ）および１．６０−
１．４９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５００（ＭＨ+）。
【０２００】 実施例４１ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１− イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 無水エタノール（３０ｍＬ）中、中間体１３（２．０ｇ，３４．９０ミリモル
）および１，２−ジイソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１（１．
０３ｇ，５．２０ミリモル）の懸濁液を攪拌しながら、これにＮ，Ｎ−ＤＩＰＥ
Ａ（１．９６ｇ，２．４ｍＬ，１５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で１８時間攪拌し、ついで揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ
と水に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出物を合
わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発させた。残留物を
クロマトグラフィー（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ Ｅｔ
ＯＡｃ）に付すと、標記化合物が白色の泡状物（１．９３ｇ，８３％）として得
られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．７３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
６．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．２８−７．２０
（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．４９および５．９４（ともに１Ｈ，
ｂｒ ｓ），５．３９（１Ｈ，ｍ），５．２２および４．６９（ともに１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．１５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２
．５１（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．４１（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄ
）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７６（ＭＨ+）。
【０２０１】 実施例４２ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルア ミノ］プロパン酸エチルエステル 無水エタノール（１００ｍＬ）中、中間体１５（１０．９ｇ，３１．０ミリモ
ル）および１，２−ジエトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１（５．５４
ｇ，３２．６ミリモル）の溶液を室温で３．５時間攪拌した。得られた沈殿をろ
過して単離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄すると、きわめてわずかに黄色の無定形の固体（
１０．６ｇ）が得られた。これをクロマトグラフィー（シリカ；７５％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物が白色の固体（
８．４４ｇ，５７％）として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．４６（１Ｈ，
ｓ），９．１２および８．９４（ともに１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），８．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．
２２（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），４．７８および４．３９（ともに１Ｈ，ｍ），４．５７
−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ １４．０，７．０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，１
０．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．１５（３Ｈ，ｍ）および
１．１５−１．０１（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７６（ＭＨ+）。
【０２０２】 実施例４３ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル メタノール（１０ｍＬ）中、実施例４１の化合物（３５０ｍｇ，０．７４ミリ
モル）およびジエチルアミン（１３４ｍｇ，１．８３ミリモル）の溶液を室温で
３日間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィー（
シリカ；５％ ＤＣＭ：９５％ ＥｔＯＡｃ）に付すと、標記化合物が白色の泡
状物（２９８ｍｇ，８３％）として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．７０（
１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ
，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｍ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．３０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １４．２，４．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，５．７
Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ）および１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）；
ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８９（ＭＨ+）。
【０２０３】 実施例４４ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例４３の化合物（２８５ｍｇ，０．５８ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ
）および水（７ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３６ｍｇ，０．８６ミリモル）によ
り室温で１．５時間処置した。数滴の酢酸を加え、揮発性の物質を真空中で除去
した。残留物をクロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２００），ＭｅＯＨ（２
０），ＡｃＯＨ（３），Ｈ2Ｏ（２）］に付すと油状物が得られた。これを含水
メタノールから凍結乾燥すると標記化合物がきわめて淡い黄色の無定形固体（２
３０ｍｇ，８３％）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．６０（１Ｈ
，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）
，５．１６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．３５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．０，３．９Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．
９，１１．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）および１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７
．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７５（ＭＨ+）。
【０２０４】 実施例４５ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例４１の化合物およびジ−ｎ−プロピルアミンから実施例４３の化合物と
同様にして調製すると、標記化合物がきわめて淡い黄色の泡状物として得られた
。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．６９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．
８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
８．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．４８−５．４２（
１Ｈ，ｍ），５．３９−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８
０−３．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４０
−３．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．５８（
４Ｈ，ｍ）および０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７
０Ｖ）５１７（ＭＨ+）。
【０２０５】 実施例４６ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例４５の化合物から実施例４４の化合物の場合と同様にして調製すると、 標記化合物 がきわめて淡い黄色の無定形の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，３５０Ｋ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７
Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８
．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），
７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３
．４７（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １４．１，４．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，１１．
０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．５９−１．４９（４Ｈ，ｍ）および０．
８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０３（ＭＨ+）
。
【０２０６】 実施例４７ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例４１の化合物とシス−２，５−ジメチルピロリジンから実施例４３の化
合物の場合と同様にして調製すると、標記化合物が白色の泡状物として得られた
。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．７２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．
８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ）
，５．４７−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．３８（１Ｈ，ｍ），４．３
０−４．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．２８
（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．
７７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）および１
．３３（Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１５（ＭＨ+）
。
【０２０７】 実施例４８ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例４７の化合物から実施例４４の化合物の場合と同様にして調製すると、 標記化合物 が淡黄色の無定形の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３
５０Ｋ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７
．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ）
，７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１９（２
Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．８Ｈｚ），３．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１７−２
．０５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ，
Ｊ ６．４Ｈｚ）および１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+ ，７０Ｖ）５０１（ＭＨ+）。
【０２０８】 実施例４９ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例４２の化合物およびアゼパンから実施例４３の化合物の場合と同様にし
て調製すると、標記化合物が白色粉末として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，
３５０Ｋ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ
），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ ７．１Ｈｚ），３．７１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ １４．１，５．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．８Ｈ
ｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．５８−１
．５１（４Ｈ，ｍ）および１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ+，７０Ｖ）５２９（ＭＨ+）。
【０２０９】 実施例５０ａ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例４１の化合物およびアゼパンから実施例４３の化合物の場合と同様にし
て調製すると、標記化合物が白色泡状物として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6
），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．８７
（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ）
，７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈ
ｚ），５．２１（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．４５（４
Ｈ，ｍ），３．３９−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ）
，２．５０（３Ｈ，ｓ）および１．７０−１．４４（８Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+ ，７０Ｖ）５１５（ＭＨ+）。
【０２１０】 実施例５０ｂ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸イソプロピルエステル 実施例５１の化合物（６４１ｍｇ，１．２８ミリモル）をイソプロピルアルコ
ール（８０ｍＬ）に加熱して溶解した。この溶液に常温でＨＯＢｔ（１９９ｍｇ
，１．４７ミリモル）を加え、一旦溶解したならばＥＤＣ（２８２ｍｇ，１．４
７ミリモル）を加えた。１０分後に白濁した溶液を短時間加熱すると澄明な溶液
が得られ、これを常温で５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに取り
、洗浄し（ＮａＨＣＯ3溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物が白
色の固体（５９２ｍｇ，８５％）が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ），９．６０（１
Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７
．３５（３Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ
，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．２Ｈｚ），３．６５（４Ｈ，ｂｒ
），３．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，１０．５
Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．６４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４９（４Ｈ
，ｂｒ ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ ６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４３（ＭＨ+）。
【０２１１】 実施例５０ｃ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸ベンジルエステル ベンジルアルコールから実施例５０ａの化合物と同様にして調製した。δＨ（
ＤＭＳＯ），９．７１（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．５０−７
．４０（８Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），５．４５（１Ｈ
，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．
４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，５．２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．１，９．９Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．７７（４Ｈ，ｂｒ），１
．６３（４Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５９０（ＭＨ+）。
【０２１２】 実施例５０ｄ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸ｎ−ペンチルエステル ｎ−ペンチルアルコールから実施例５０ｂの化合物と同様に調製した。δＨ（
ＣＤＣｌ3，４００ ＭＨｚ）９．６７（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８，０．８Ｈｚ），７．２２（
４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），
５．４７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８Ｈｚ），３．８８（２
Ｈ，ｂｒ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ）
，２．４６（３Ｈ，ｓ），１．７６（４Ｈ，ｂｒ），１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
７．０Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｂｒ），１．３４（４Ｈ，ｍ），０．９２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）。
【０２１３】 実施例５０ｅ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸ｎ−ブチルエステル ｎ−ブタノールから実施例５０ｂの化合物の場合と同様にして調製した。δＨ
（ｄ6ＤＭＳＯ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，
ｍ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２．０，５．９Ｈ
ｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．１，５．８Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，
ｓ），１．７１（４Ｈ，ｂｒ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ）
，１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５
５７（ＭＨ+）。
【０２１４】 実施例５０ｆ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸シクロペンチルエステル シクロペンタノールから実施例５０ｂの化合物の場合と同様にして調製した。
δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．
１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７
．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ
，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １２．０，５．８Ｈｚ），３．１４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ １１．０，５．７Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ
，ｍ），１．７０−１．５７（１７Ｈ，ｂｒ ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）
５６９（ＭＨ+）。
【０２１５】 実施例５０ｇ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル 実施例５１の化合物（７００ｍｇ，１．４０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルエタノールアミン（３７４ｍｇ，４．２０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶
液にＰｙＢＯＰ（８７３ｍｇ，１．６８ミリモル）を加えた。溶液を一夜、室温
に放置し、溶媒を高真空下に除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、０．１Ｍ ＨＣｌ（３×５０ｍ
Ｌ）中に抽出し、水溶液を（ＮａＨＣＯ3）で再塩基化した。ついで生成物をＤ
ＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮すると、
標記化合物が灰色の固体（４５２ｍｇ）として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ），９
．７０（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．５０−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），３．７
８（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，５．２Ｈｚ），３．２
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，９．７Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５
２（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），１．７９（４Ｈ，ｂｒ ｍ），１．６
５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５７２（ＭＨ+）。
【０２１６】 実施例５０ｈ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸モルホリノ−Ｎ−エチルエステル ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから実施例５０ｇの化合物と同様に
して得られた。δＨ（ＤＭＳＯ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ９．３Ｈｚ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８
．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，
ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
４．２，５．２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，９．７Ｈｚ），
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ），２．４５（７Ｈ，ｍ），１．６９（４
Ｈ，ｍ），１．５６（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）６１４（Ｍ
Ｈ+）。
【０２１７】 実施例５１ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例５０ａの化合物から実施例４４の化合物と同様に調製すると、標記化合 物 が淡黄色の粉末として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．５
８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ
，ｍａｓｋｅｄ ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｓ），７．２５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｍ），３．７０−６０（４Ｈ，ｍ）
，３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．８Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １４．１，９．９Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．６０（
４Ｈ，ｍ）および、１．５７−１．４９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ
）５０１（ＭＨ+）。
【０２１８】 実施例５２ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［（２−（トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル ）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸メチルエステ ル 実施例４１の化合物およびトランス２，５−ジメチルピロチジンから実施例４
３の化合物と同様に調製すると標記化合物が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
，９．４５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６２（
２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．１５−２．８５（２
Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ
），０．７５（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１４（ＭＨ+）。
【０２１９】 実施例５３ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（トランスジメチルピロリジン−１−イル）−３，４− ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロピオン酸 実施例５２の化合物から実施例４４の化合物と同様の様式で調製すると、標記 化合物 が白色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．
５８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３７−７．２１（６Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｍ
），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７４Ｈｚ），０．４×３．３５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １４．１，４．５Ｈｚ），０．６×３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２
，５．１Ｈｚ），０．６×３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．７Ｈｚ）
，０．４×３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．５Ｈｚ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，０
．６，ｄ，Ｊ ６．４７Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，×０．４，ｄ，Ｊ ６．４Ｈ
ｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０１（ＭＨ+）。
【０２２０】 実施例５４ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキ ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例４１の化合物および２−メチルピペリジンから実施例４３の化合物と同
様の様式で調製すると、標記化合物が灰色の泡状物として得られた。δＨ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，），９．７５（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ
），８．１８−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７５Ｈｚ
），７．５−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ
），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．１４（３Ｈ
，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．５０（６Ｈ，ｍ）および１．３
０−１．２４（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１５（ＭＨ+）。
【０２２１】 実施例５５ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３，４−ジオキ ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例５４の化合物から実施例４４の化合物と同様の様式で調製すると、標記 化合物 が白色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．
５９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３３（３Ｈ，ｍ
），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ
，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．６
Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ
，ｓ），１．８０−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．２４および１．２１（ともに３
Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５０１（ＭＨ+）。
【０２２２】 実施例５６ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸メチルエステル 実施例４１の化合物およびジイソブチルアミンから実施例４３の化合物と同様
の様式で調製すると、標記化合物が白色の泡状物として得られた。δＨ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．３９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７
．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），５．３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），３．４０−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．８０−１
．７０（１２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４５（ＭＨ+）。
【０２２３】 実施例５７ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−３，４−ジオキソシ クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例５６の化合物から実施例４４の化合物と同様の様式で調製すると、標記 化合物 が白色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．
５８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈ
ｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．０８（４Ｈ
，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．８０（４Ｈ，ｍ），０．８５（
６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ）および０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ）；ｍ
／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５３１（ＭＨ+）。
【０２２４】 実施例５８ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（アゼパン１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン −１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例３の化合物と同様の様式で調製すると、標記化合物が黄色の泡状物とし
て得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ
，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８
．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ
），５．１４（１Ｈ，ｎｒ ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８Ｈｚ），３
．６６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．５，９．０
Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，１０．８Ｈｚ），２．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５Ｈｚ），１．５９−１．４４（８Ｈ，ｍ），１．２８−１．
１２（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４２（ＭＨ+）。
【０２２５】 実施例５９ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロピオン酸 実施例５８の化合物から実施例４の化合物と同様の様式で調製すると、標記化 合物 が黄色の固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３４０Ｋ），９．６
４（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ
），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６
Ｈｚ），７．１１（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｍ），
３．５５（４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，４．８Ｈｚ），
２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．３Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
７．５Ｈｚ），１．６４−１．３７（８Ｈ，ｍ）および１．２０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ ７．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１４（ＭＨ+）。
【０２２６】 実施例６０ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［（２シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３， ４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 実施例４の化合物に同様の様式で調製すると、標記化合物が黄色の固体として
得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．２
９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ
，Ｊ ６．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．
０９（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．
１，４．７Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，９．３Ｈｚ），２．
７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ
）および１．２５（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１４（ＭＨ+）。
【０２２７】 以下の化合物が実施例４０の化合物と同様にして製造された。 実施例６１ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6），９．８２（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ），８
．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）
，７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６Ｈ
ｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．１
４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１４．０，４．１Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．８，１１．９Ｈ
ｚ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．
５Ｈｚ）および１．６６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０
Ｖ）４８８（ＭＨ+）。
【０２２８】 実施例６２ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３６０Ｋ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３８−
７．２３（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（４Ｈ，ｍ
），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ １４．１，１０．０Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５Ｈｚ），
１．１９−１．１３（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８９（ＭＨ+）。
【０２２９】 実施例６３ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ］プロパン酸 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３６０Ｋ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．３８−
７．２５（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．２
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．８Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
４．２，９．９Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５Ｈｚ），１．７２−１
．５０（８Ｈ，ｍ）および１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（Ｅ
Ｓ+，７０Ｖ）５１５（ＭＨ+）。
【０２３０】 実施例６４ （Ｓ）−３−［４−（３−エチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ） フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３６０Ｋ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３８−
７．２１（５Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．２
（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．８Ｈｚ），３．１７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，９．６Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．５
Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．３−１．１３（９Ｈ
，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１５（ＭＨ+）。
【０２３１】 実施例６５ （Ｓ）−３−｛［４−（３−メトキシカルボニル）−２，７−ナフチリジン− １−イルアミノ］フェニル｝−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ シクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸メチルエステル 中間体５から実施例１の化合物と同様の様式で調製すると、標記化合物が得ら
れた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．７（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．６Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｂｒ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ
，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｍ），５．０５および４．６
２（１Ｈ，２×ｂｒ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２
７（１Ｈ，ｄｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１９（ＭＨ+）。
【０２３２】 実施例６６ （Ｓ）−３−｛［４−（３−メトキシカルボニル）−２，７−ナフチリジン− １−イルアミノ］フェニル｝−３−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４− ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸メチルエステル 実施例６５の化合物およびジエチルアミンから実施例３の化合物と同様の様式
で調製すると、標記化合物が得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．６６（１Ｈ，
ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．
６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７
．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ
，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｂｒ），３．２２（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／
ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５３２（ＭＨ+）。
【０２３３】 実施例６７ （Ｓ）−３−｛［４−（３−メトキシカルボニル）−２，７−ナフチリジン− １−イルアミノ］フェニル｝−２−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４− ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例６６の化合物から実施例４の化合物と同様の様式で調製すると、標記化 合物 が得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．７８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．９０（
１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
８．５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６０（４Ｈ
，ｂｒ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．３Ｈｚ），３．１１（１
Ｈ，ｄｄ，１４．２，１０．０Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）
；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１８（ＭＨ+）。
【０２３４】 実施例６８ （Ｓ）−３−｛［４−［（トルフルオロメチル）−２，７−ナフチリジン−１ −イル］オキシ］フェニル｝−２−［２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブ テン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、中間体１８（２９８ｍｇ，０．５７ミリモル）の溶
液に１０分間、ＨＣｌガスを通じた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＨ
（７ｍＬ）に取り、この懸濁液にＤＩＰＥＡ（２．１１ｍｇ，１．７１ミリモル
）を加え、ついで１，２−ジエトキシ−３，４−ジオキシシクロタブテン−１（
１０２ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。２．５時間後に溶媒を除去し、残留
物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製す
ると、標記化合物（２７２ｍｇ，９０％）が灰白色のガラス状物として得られた
。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．６６（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．
８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），４．９４−４．
５７（１Ｈ，２×ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．
７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｍ
），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５３０
（ＭＨ+）。
【０２３５】 実施例６９ （Ｓ）−３−｛４−［（３−トリフルオロメチルメチル）−２，７−ナフチリ ジン−１−イルオキシ］フェニル｝−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３， ４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、実施例６８の化合物
（１３５ｍｇ，０．２６ミリモル）にジエチルアミン（５６ｍｇ，０．７７ミリ
モル）を加えた。２日後に、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物（１４２ｍｇ，１００％）が
無色のガラス状物として得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．８２（１Ｈ，ｓ）
，８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈ
ｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ），７．３
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ，
ｄｄ），１．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７
．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５８３（ＭＨ+）。
【０２３６】 実施例７０ （Ｓ）−３−｛４−［（３−トリフルオロメチルメチル）−２，７−ナフチリ ジン−１−イルオキシ］フェニル｝−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３， ４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸 １：１ ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中、実施例６９の化合物（１２８ｍｇ，０
．２２ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１４ｍｇ，０．３３０ミリモル）
により処理した。２時間後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー［Ｓｉ
Ｏ2；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ ２００：２０：３：２］で精製する
と、標記化合物が灰白色の固体（９５ｍｇ，７０％）として得られた。δＨ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ），９．８２（１Ｈ，ｔ，０．７Ｈｚ），８．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ ８．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．
１，９．８Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，
７０Ｖ）５２９（ＭＨ+）。
【０２３７】 実施例７１ （Ｓ）−３−｛［４−［（３−トリフルオロメチルメチル）−２，７−ナフチ リジン−１−イル］オキシ］フェニル｝−２−［２−（アゼパン−１−イル−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸エチルエステル ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中、実施例６８の化合物（１
３５ｍｇ，０．２６ミリモル）の化合物にアゼパン（２５ｍｇ，０．２６ミリモ
ル）を加えた。２時間後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2 ；ＥｔＯＡｃ］で精製すると、標記化合物が無色のガラス状物質（１２８ｍｇ
，８６％）として得られた。δＨ（ＣＤ3ＯＤ），９．９１（１Ｈ，ｓ），８．
９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．４１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
７．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．５７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，５．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．
０，１０．４Ｈｚ），１．８５（４Ｈ，ｂｒ），１．７１（４Ｈ，ｂｒ），１．
４１（３Ｈ，ｔ，７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５８３（ＭＨ+）。
【０２３８】 実施例７２ （Ｓ）−３−｛［４−［（３−トリフルオロメチルメチル）−２，７−ナフチ リジン−１−イル］オキシ］フェニル｝−２−（２−アゼパン−１−イル）−３ ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例７１の化合物から実施例７０の化合物と同様に調製すると、標記化合物 （５０ｍｇ，６６％）が灰白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３
５０Ｋ），９．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ０．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），５．１５（
１Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，４
．７Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．２，９．８Ｈｚ），１．６９（
４Ｈ，ｂｒ），１．５５（４Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５５５（Ｍ
Ｈ+）。
【０２３９】 実施例７３ （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ］フェニル｝ −２−（２−モルホリノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プ ロパン酸 メタノール（０．２ｍＬ）中実施例１の化合物の溶液をモルホリン（０．０１
１ｍＬ，０．１２ミリモル）で処理し、得られた混合物を６０℃で２４時間加熱
した。混合物を濃縮乾固し、ついで無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に再溶解し、ポリ
スチレンメチルイソシアナート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ，１５０ｍｇ，１．５７ミリモル／ｇ，０．２４ミリモル）により室温で２
４時間処理した。得られた混合物をろ過し、樹脂をメタノール（１．０ｍＬ）で
洗浄した。ろ液を合わせて蒸発乾固し、ついでＴＨＦ（０．２ｍＬ）に再溶解し
、水酸化リチウム一水和物（４．０ｍＬの水に１００ｍｇの溶液０．２ｍＬ，０
．１２ミリモル）により室温で２４時間処理した。反応混合物に氷酢酸（０．０
０７ｍＬ，０．１２ミリモル）を加えて反応を鎮め、ついで、蒸発乾固すると標 記化合物 が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間２．４５，４７３（ＭＨ+）。
【０２４０】 実施例７４ （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）オ キシ］フェニル｝−２−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１− イルアミノ）プロパン酸エチルエステル 標記化合物は、中間体２０と（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸エチルエステル間の反応生成物か
ら実施例４２の化合物と同様な様式で合成された。δＨ（ＣＤＣｌ3），９．６
２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ ５．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．２７，５．８１，５．１
２および４．５７（ともに１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．７５，４．６０（２Ｈ，ｍ）
，４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４８（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．８Ｈ
ｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．
１Ｈｚ）および０．８０（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０
Ｖ）５１８（ＭＨ+）。
【０２４１】 実施例７５ （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）オ キシ］フェニル］−２−（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブ テン−１−イルアミノ）プロパン酸エチルエステル 実施例７４の化合物およびアゼパンから実施例４３の化合物と同様の様式で調
製した。δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ），９．５６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４
．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ），３．８０−３．４０（４Ｈ，ｂｒ ｍ）
，３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，４．５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １３．９，１０．７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｍａｓｋｅｄ ｄ），１．
８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．７Ｈｚ），１．６８−１．５０（４Ｈ，ｍ
），１．５０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）
および０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５７
０（ＭＨ+）。
【０２４２】 実施例７６ （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）オ キシ］フェニル］−２−（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブ テン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例７５の化合物から実施例４４の化合物と同様に調製した。δＨ（ｄ6Ｄ
ＭＳＯ，３５０Ｋ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７
Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．
３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），
７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｎａｒｒｏｗ ｍ）
，３．７２−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，４
．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．０，９．８Ｈｚ），２．５７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．８Ｈｚ
），１．７３−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（４Ｈ，ｍ）および
０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４０（Ｍ
Ｈ+）。
【０２４３】 実施例７７ （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）オ キシ］フェニル］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシク ロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸エチルエステル 実施例７４の化合物およびジエチルアミンから実施例４３の化合物と同様の様
式で調製した。δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ），９．４７（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．６５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｍ
），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．８Ｈｚ），３．５０−３．３０（４Ｈ，ｍ）
，３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １３．９，４．７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ １３．９，１０．９Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｄ），１．７８（１Ｈ，ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ），０．
９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および０．６９（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ
）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５４５（ＭＨ+）。
【０２４４】 実施例７８ （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）オ キシ］フェニル］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシク ロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例７７の化合物から実施例４４の化合物と同様の様式で調製した。δＨ（
ｄ6ＤＭＳＯ，３５０Ｋ），９．６６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
５．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ ８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，
ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），３．６
７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．．１，４．５Ｈ
ｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １４．１，１０．１Ｈｚ），２．６１（２Ｈ
，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．８Ｈｚ），
１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）および０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５１７（ＭＨ+）。
【０２４５】 実施例７９ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル アミノ）プロパン酸エチルエステル ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、粗製の中間体２２（３．２ｇ，８．４ミリモル）、
１，２−ジエトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１（１．４３ｇ，８．４
ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｇ，２１ミリモル
）の溶液を室温で７２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＨ：ヘキサン１：１〜９：１の勾配で溶出）で精製
すると、標記化合物が橙色の固体（１．４４ｇ，３６％）で得られた。δＨ（ｄ6 ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ，３５０Ｋ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．３７（
１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈ
ｚ），７．９３（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
３．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ
），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，６．２Ｈｚ），２．５（３Ｈ，ｓ）
，１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ）および１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．
０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４７４（ＭＨ+）。
【０２４６】 実施例８０ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ）プロパン酸エチルエステル 実施例７９の化合物（３００ｍｇ，０．６３ミリモル）およびアゼパン（０．
１９ｇ，１．８９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を室温で一夜攪拌し
た。固体をろ過によって単離し、乾燥すると標記化合物が淡黄色の粉末として得
られた（６６ｍｇ，１８％）。δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ），９．８０（１Ｈ，ｓ），
９．５５（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），７．８５（３Ｈ，ｍ），７．５
０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．９０（１
Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ
），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１
．４０（４Ｈ，ｍ）および１．２０（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５
２７（ＭＨ+）。
【０２４７】 実施例８１ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ ン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例８０の化合物から実施例４０の化合物と同様に調製した。δＨ（ｄ6Ｄ
ＭＳＯ，３５０ Ｋ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ
），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０
Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ）
，２．９３（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｍ），１．５８（４Ｈ，ｍ），１．
５７（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４９９（ＭＨ+）。
【０２４８】 実施例８２ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブ テン−１−イルアミノ）プロパン酸エチルエステル 実施例７９の化合物およびジエチルアミンから実施例８０の化合物と同様にし
て調製した。δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ，３５０Ｋ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．３
３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ），７．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ），７．４２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ ７．０Ｈｚ），３．５９（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４８（
３Ｈ，ｍ）および１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７
０Ｖ）４７３（ＭＨ+）。
【０２４９】 実施例８３ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブ テン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例８２の化合物から実施例４０の化合物と同様に調製した。δＨ（ｄ6Ｄ
ＭＳＯ，３５０Ｋ），９．７５（１Ｈ，ｓ），９．４（１Ｈ，ｓ），８．５５（
１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，
ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｑ），
３．９０（４Ｈ，ｍ），３８５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），２．３０
（３Ｈ，ｓ）および１．００（６Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）４８７（
ＭＨ+）。
【０２５０】 実施例８４ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−［２−（２，５−ジメチルアミノピロチジン−１−イル）− ３，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸エチルエステル 実施例７９の化合物および２，５−ジメチルピロリジンから実施例８０の化合
物と同様にして調製した。δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．
２９（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ ４．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ４．
０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ
），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３
．０８（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７１
（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ）および１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈ
ｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０Ｖ）５２７（ＭＨ+）。
【０２５１】 実施例８５ （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ ］フェニル］−３−（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル−３，４− ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸 実施例８４の化合物から実施例４０の化合物と同様にして調製した。δＨ（ｄ6 ＤＭＳＯ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５
．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），
５．７５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），２．８
２（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６８（２
Ｈ，ｍ）および１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+，７０
Ｖ）４９９（ＭＨ+）。
【０２５２】 ＬＣ−ＭＳ条件：Ｌｕｎｃａ Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍ（３ｕｍ）カラ
ム、９５％（０．１％水性ギ酸）、５％（アセトニトリル中０．１％ギ酸）〜５
％（０．１％水性ギ酸）９５％（アセトニトリル中０．１％ギ酸）の勾配を３分
で、ついで移動相をその比でさらに２分間維持する。流速１．０ｍ／分。ＭＳは
、ＡＰＩエレクトロスプレーにより、陽性イオンモード、８０Ｖ，１２０〜１０
００ａｍｕの走査を要求する。
【０２５３】 表１における実施例８６〜１２２の化合物は実施例１の化合物から、モルホリ
ンに代えて適当なアミンを用いて、実施例７３の化合物と同様に製造した。
【０２５４】 表２に示す実施例１２３〜１２９の化合物は実施例３０の化合物から、モルホ
リンに代えて適当なアミンを用いて、実施例７３の化合物と同様に製造した。
【０２５５】 それぞれ表１および表２においては、文字Ｘ1は、表のヘッドにおける構造内
の四角にアミンフラグメント（Ｒ1）の結合点が指示される。
【０２５６】 以下のアッセイは本発明による化合物の効力および選択性を証明するために使
用することができる。これらのアッセイのそれぞれでは、各試験化合物について
のＩＣ50値が決定され、細胞接着の５０％阻害の達成に必要な化合物の濃度で表
すことができる。この場合、１００％は試験化合物の不存在下に評価された接着
であり、０％は細胞を受けなかった場合のウエルである。
【０２５７】 α4β1インテグリン依存性Ｊｕｒｋａｔ細胞のＶＣＡＭ−Ｉｇへの接着 ９６ウエルＮＵＮＣプレートをＦ（ａｂ）2フラグメントヤギ抗−ヒトＩｇＧ Ｆｃγ−特異的抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １
０９−００６−０９８：１００μＬ，０．１Ｍ ＮａＨＣＯ3，ｐＨ ８．４中
２μｇ／ｍＬ）で４℃において一夜コーティングした。プレートをリン酸緩衝食
塩溶液（ＰＢＳ）中で洗浄し（３×）、ついでロッキングプラットホーム上室温
で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡでブロックした。洗浄（ＰＢＳ中３×）後、ＰＢ
Ｓ／１％ＢＳＡに希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇ，９ｎｇ／ｍＬを加え、ロ
ッキングプラットホーム上室温に６０分間放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中
３×）し、ついで滴定試験化合物の存在下または不存在下に、２．５×１０5Ｊ
ｕｒｋａｔ細胞を含有する総容量２００μＬ中において３７℃で３０分間アッセ
イを実施した。
【０２５８】 各プレートをメジウムで洗浄し（２×）、接着細胞を１０分間１００μＬのメ
タノールで固定し、ついで洗浄を繰り返した。ＰＢＳ中０．２５％のＲｏｓｅ
Ｂｅｎｇａｌ（Ｓｉｇｍａ Ｒ４５０７）１００μＬを室温で５分間添加し、プ
レートをＰＢＳ中洗浄した（３×）。ＰＢＳ中５０％（ｖ／ｖ）エタノール１０
０μＬを加え、プレートを６０分間放置したのち吸収（５７０ｎｍ）を測定した
。
【０２５９】 α4β7インテグリン依存性ＪＹ細胞のＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへの接着 このアッセイは、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わりにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５
０ｎｇ／ｍＬ）を用い、β−リンパ芽球細胞系ＪＹのサブラインをＪｕｒｋａｔ
細胞の代わりに用いるほかは、α4β1アッセイと同様に実施した。各試験化合物
のＩＣ50値はα4β1インテグリンアッセイに記載のように決定した。
【０２６０】 α5β1インテグリン依存性Ｋ５６２細胞のフィブロネクチンへの接着 ９６ウエル組織培養プレートをヒト血漿フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ Ｆ０
８９５）により、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中５μｇ／ｍＬで３７℃において
２時間コーティングした。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、ついでロッキン
グプラットホーム上、室温で１００μＬのＰＢＳ／１％ＢＳＡ中１時間ブロック
した。ブロックしたプレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、ついで滴定試験化合物
の存在下または不存在下に、２．５×１０5 Ｋ５６２細胞および１０ｎｇ／ｍ
Ｌのホルボール１２−ミリステート−１３−アセテートを含有する総容量２００
μＬ中において３７℃でアッセイを行った。インキュベート時間は３０分とした
。各プレートは固定し、上述のα4β1アッセイに記載したように染色した。
【０２６１】 αmβ2−依存性ヒト多型核好中球のプラスチックへの接着 ９６ウエル組織培養プレートをＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＣＳにより３７
℃で２時間コーティングした。２．５×１０5の新たに単離したヒト静脈血の多
型好中球（ＰＭＮ）を、試験化合物の存在下または不存在下に、１０ｎｇ／ｍＬ
のホルボール１２−ミリステート−１３−アセテートを含有する総容量２００μ
Ｌ中のウエルに加え、２０分間３０℃、ついで室温３０分間インキュベートした
。プレートをメジウム中で洗浄し、０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液，ｐＨ６．
０中０．１％（ｗ／ｖ）ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド
，Ｓｉｇｍａ Ｈ５８８２）１００μＬを各プレートに添加した。プレートを室
温で振盪器上に６０分間放置した。ついでテトラメチルベンジジンＴＢＡを用い
、内因性ペルオキシダーゼ活性を次のようにして評価した。すなわち０．１Ｍ酢
酸／クエン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６．０中０．２２％ Ｈ2Ｏ2（Ｓｉｇｍａ
）および５０μｇ／ｍＬ ＴＭＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）
をＰＭＮ加水分解物と混合し、６３０ｎｍにおいて吸収を測定した。
【０２６２】 αＩＩｂ／β3−依存性ヒト血小板の凝集 ヒト血小板の凝集は、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｙ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｌｕ
ｍｉａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒでインピーダンス凝集を用いて評価した。ヒト富
血小板血漿（ＰＲＰ）は、０．３８％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウムで抗凝固
化した新鮮なヒト静脈血を２２０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞密度が６×１
０8／ｍＬになるように自己血漿によって希釈した。キューベットは等容量のＰ
ＲＰおよびろ過したタイロード緩衝液を含有した（ｇ／Ｌ：ＮａＣｌ ８．０；
ＭｇＣｌ2・Ｈ2Ｏ ０．２４７；ＣａＣｌ2 ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グ
ルコース１．０；ＮａＨＣＯ3 １．０；ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０６５）
。凝集は阻害剤の存在下または不存在下に２．５μＭ ＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）の
添加後にモニタリングを行った。
【０２６３】 上記アッセイにおいて好ましい本発明の化合物は、Ｒ1がα4インテグリン結合
基、たとえばα4β1およびα4β7アッセイにおけるＩＣ50値が一般に１Ｍまたは
それ未満の化合物例である。他のサブグループのαインテグリンを特徴づける他
のアッセイでは、同じ化合物が５０μＭのＩＣ50を有し、上記はα4インテグリ
ンに対するそれらの作用の効力および選択性が証明される。
【０２６４】 本発明による化合物のクリアランス性における有利な性質は以下のようにして
証明される：肝臓におけるクリアランス、代謝または胆汁のいずれかが薬物の総
血漿クリアランスに実質的に寄与する。総血漿クリアランスは医薬の薬物動態学
における主要なパラメーターである。有効血漿濃度の達成に要する用量に直接的
なインパクトを有し、また消失半減期したがって投与間隔に対する大きなインパ
クトとなる。さらに、高い肝臓のクリアランスは経口投与後の高い初回通過肝臓
クリアランス、したがって低い生物学的利用性を指示する。
【０２６５】 治療的に興味のある多くのペプチド性および非ペプチド性カルボン酸は、血漿
からの高い肝臓クリアランスを起こしやすい。肝臓で機能する薬物を除いて血中
または血漿からの肝臓への取り込みは、化合物が胆汁中に***されるかもしくは
代謝される場合、高い肝臓のクリアランスを招来し、その物質が肝臓のクリアラ
ンスを受けない場合は、肝臓に蓄積し、正常な肝臓機能を妨害する可能性がある
。
【０２６６】 本発明の化合物の総血漿クリアランスは以下のようにして決定することができ
る：小用量の化合物を溶液にして試験動物の静脈内に注射する。その動物の血管
から注射後数回、血液サンプルを採取し、化合物の血清または血漿における濃度
を適当なアッセイを用いて測定する。曲線下面積（ＡＵＣｉｖ）を非コンパート
メント法（たとえばトラペジウム法）または薬物動態学モデリングによって計算
する。総血漿クリアランス（ＣＬｐ）は静脈内用量（Ｄｉｖ）を血漿濃度のＡＵ
Ｃｉｖによって除し、静脈内経路により投与された薬物の時間経過を計算する：
ＣＬｐ＝Ｄｉｖ÷ＡＵＣｉｖ。
【０２６７】 この方法で試験した場合には、本発明による化合物は急速ではなくまた肝臓に
より著しく吸収されることもなく、総血漿クリアランスは低い。低いとは、実験
ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ＣＤ）において１０ｍＬ／分／ｋｇ未
満と定義される。これは式（１）の化合物のスクエア酸骨格および／またはカル
ボン酸エステルもしくはアミドＲ基は存在しない機能的に均等な、好ましいイン
テグリン結合成分を包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘッド、ジョン、クリフォード イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 リンズリー、ジャニーン、マーシャ イギリス国 バッキンガムシャー、ハイ ワイコーム、ヒューエンデン ロード 290 (72)発明者 ポーター、ジョン、ロバート イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 アーチボルド、セアラ、キャサリン イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 ウォーレロウ、グレアム、ジョン イギリス国 ミドルセックス、ノースウッ ド、 ウィーランド ロード ４、オーク サイド Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC10 EE01 FF02 GG01 HH04 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ06 KK01 LL01 PP02 PP03 PP08 PP09 PP10 PP13 PP15 PP16 PP17 PP19 QQ01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB11 GA16 MA01 MA05 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA15 ZA36 ZA59 ZA68 ZA89 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZC35 ZC41

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： ［式中、 Ａｒ1は任意に置換された２，７−ナフチリジン−１−イル基であり； Ｌ2は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； Ａｒ2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり； Ａｌｋは鎖： （式中、Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体もしくはビオステレで
    ある）であり； Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキル基であり； Ｌ1は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； Ａｌｋ1は任意に置換された脂肪族鎖であり； ｎは０または整数１であり； Ｒ2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ
    シクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘテ
    ロ芳香族基である］の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物お
    よびＮ−オキサイド。
  2. 【請求項２】 Ａｌｋは鎖： である「請求項１」記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒはカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）基である「請求項１または２
    」記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒは式−ＣＯ2Ａｌｋ7のエステル化カルボキシル基である「
    請求項１または２」記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒ2は任意に置換されたフェニレン基である「請求項１〜
    ４」のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1は水素原子である「請求項１〜５」のいずれかに記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌ2は−Ｏ−原子または−Ｎ（Ｒ8）−基である「請求項１〜
    ６」のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ8は水素原子またはメチル基である「請求項７」記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｌ1は−Ｎ（Ｒ8）−基であり、Ｒ8は水素原子またはＣ1-6ア
    ルキル基である「請求項１〜８」のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌ1は共有結合であり、ｎは整数１である「請求項１〜８
    」のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｎは整数１であり、Ａｌｋ1は任意に置換された直鎖状ま
    たは分岐状のＣ1-6アルキレン鎖である「請求項１〜１０」のいずれかに記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａｌｋ1は−ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −，−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−鎖である「請求項１
    １」記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2は水素である「請求項１２」記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｌ1は共有結合であり、ｎは０である「請求項１〜８」の
    いずれかに記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2は任意に置換されたＣ5-7ヘテロシクロ脂肪族基である
    「請求項１４」記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2は任意に置換されたピペラジニル、ホモピペラジニル
    、ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、
    モルホリニルまたはチオモルホリニル基である「請求項１５」記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式（２）： ［式中、 ｇは０または１，２，３，４もしくは５の整数であり； Ｒ16は水素原子または−Ｌ3（Ａｌｋ2）tＬ4（Ｒ4）uの原子もしくは基であり
    ；この場合、 Ｌ3は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； Ａｌｋ2は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； ｔは０または整数１であり； Ｌ4は共有結合またはリンカー原子もしくは基であり； ｕは整数１，２または３であり； Ｒ4は水素もしくはハロゲン原子であるか、または任意に置換されたＣ1-6アル
    キルもしくはＣ3-8シクロアルキル、−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素原子、任意に置
    換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル基である）、−ＳＲ5，−Ｎ
    Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ6はＲ5について定義したのと全く同じであり、両者は同種また
    は異種である）、−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＣＯ2Ｒ5，−ＳＯ3Ｈ，−ＳＯＲ5，−Ｓ
    Ｏ2Ｒ5，−ＳＯ3Ｒ5，−ＯＣＯ2Ｒ5，−ＣＯＮＲ5Ｒ6，−ＯＣＯＮＲ5Ｒ6，−Ｃ
    ＳＮＲ5Ｒ6，−ＣＯＲ5，−ＯＣＯＲ5，Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6，−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＲ6 ，−ＳＯ2Ｎ−（Ｒ5）（Ｒ6），−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ6，−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ（Ｒ6 ）（Ｒ7）（式中、Ｒ7は水素原子、任意に置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-8 シクロアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ5）ＣＳＮ（Ｒ6）（Ｒ7）もしくは−Ｎ（
    Ｒ5）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）から選択され、ただし、ｔが０であり、Ｌ3および
    Ｌ4のそれぞれが共有結合である場合、ｕは整数１であり、Ｒ4は水素原子以外で
    あり； Ｒ17aおよびＲ17bはそれぞれＲ16についてここに定義した原子または基である
    ］で表される「請求項１」記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水
    和化合物およびＮ−オキサイド。
  18. 【請求項１８】 （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルア
    ミノ）フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシク
    ロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
    ２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−
    １−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
    ２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキ
    ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
    ２−［２−（トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジ
    オキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
    ２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
    アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
    ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
    ２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４−ジオキ
    ソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−
    ２−［（２−［（２Ｓ），（５Ｓ）ジメチルピロリジン−１−イル］−３，４−
    ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−
    ２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル
    アミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
    フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
    フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
    クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
    フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３
    ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
    フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
    フェニル］−２−［２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−３，４−ジオキソシ
    クロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
    フェニル］−２−［２−（シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３
    ，４−ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
    フェニル］−２−［２−（トランス−ジメチルピロリジン−１−イル）−３，４
    −ジオキソシクロブテン−１−イルアミノ］プロピオン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ）
    フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−メチル−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）
    フェニル］−２−［２−（アゼパン−１−イル）−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ］プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
    シ）フェニル］−２−（２−アゼパン−１−イル−３，４−ジオキソシクロブテ
    ン−１−イルアミノ）プロパン酸； （Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−２，７−ナフチリジン−１−イルオキ
    シ）フェニル］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−３，４−ジオキソシクロ
    ブテン−１−イルアミノ）プロパン酸；ならびにその塩、溶媒和化合物、水和化
    合物、Ｎ−オキシドおよびカルボン酸エステルとくにメチル、エチル、プロピル
    およびイソプロピルエステルである化合物。
  19. 【請求項１９】 「請求項１」記載の化合物と１または２種以上の医薬的に
    許容される担体、賦形剤および希釈剤からなる医薬組成物。
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