JP2002526533A - アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアルカン酸誘導体 - Google Patents
アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアルカン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（１）で表わされるフェニルアルカン酸誘導体、およびその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物に関する：
式中、Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｌ1は、共有結合もしくはリンカー原子または基であり；Ａは、置換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、多環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体である。これらの化合物は、アルファ４インテグリンの、それらのリガンドへの結合を抑制することができ、免疫または炎症性障害の予防および処置に使用される。
Description
【０００１】 本発明は、一連のフェニルアルカン酸誘導体、これらを含有する組成物、これ
らの製造法、および医学におけるこれらの使用に関する。 過去数年間、炎症性白血球のそれ自身および体の他の細胞との物理的相互作用
が、免疫応答や炎症応答を制御するのに重要な役割を果たしていることが、明ら
かになってきた［ティー・エー・スプリンガー（Springer,T.A.) Nature,346,42
5(1990); ティー・エー・スプリンガー(Springer,T.A.)Cell 76,301(1994)] 。
これらの相互作用の多くは、まとめて細胞接着分子と呼ばれる特異的細胞表面分
子により仲介される。
らの製造法、および医学におけるこれらの使用に関する。 過去数年間、炎症性白血球のそれ自身および体の他の細胞との物理的相互作用
が、免疫応答や炎症応答を制御するのに重要な役割を果たしていることが、明ら
かになってきた［ティー・エー・スプリンガー（Springer,T.A.) Nature,346,42
5(1990); ティー・エー・スプリンガー(Springer,T.A.)Cell 76,301(1994)] 。
これらの相互作用の多くは、まとめて細胞接着分子と呼ばれる特異的細胞表面分
子により仲介される。
【０００２】 接着分子は、その構造に基づき異なる群に分類されている。免疫応答や炎症応
答を制御するのに特に重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の１つの
ファミリーは、インテグリン（integrin）ファミリーである。このファミリーの
細胞表面糖タンパク質は、典型的な非共有結合ヘテロダイマー構造を有する。少
なくとも１４個の異なるインテグリンアルファ鎖と８個の異なるインテグリンベ
ータ鎖が同定されている［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）Current Topics
in Microbiology and Immunology,184,7(1993) ］。このファミリーのメンバー
は、典型的にはそのヘテロダイマー組成に従って命名されるが、慣用的な命名法
が広く使用されている。すなわち、α４β１と称されるインテグリンは、４つの
α鎖とこれと会合した１つのβ鎖からなるが、超後期抗原４（Very Late Antige
n 4 ）またはＶＬＡ４とも称される。天然には必ずしもインテグリンアルファと
ベータ鎖の可能なすべての対が観察されているわけではないが、インテグリンフ
ァミリーは、認識されている対合に基づいて幾つかの亜群に分けられている［エ
ー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、同上］。
答を制御するのに特に重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の１つの
ファミリーは、インテグリン（integrin）ファミリーである。このファミリーの
細胞表面糖タンパク質は、典型的な非共有結合ヘテロダイマー構造を有する。少
なくとも１４個の異なるインテグリンアルファ鎖と８個の異なるインテグリンベ
ータ鎖が同定されている［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）Current Topics
in Microbiology and Immunology,184,7(1993) ］。このファミリーのメンバー
は、典型的にはそのヘテロダイマー組成に従って命名されるが、慣用的な命名法
が広く使用されている。すなわち、α４β１と称されるインテグリンは、４つの
α鎖とこれと会合した１つのβ鎖からなるが、超後期抗原４（Very Late Antige
n 4 ）またはＶＬＡ４とも称される。天然には必ずしもインテグリンアルファと
ベータ鎖の可能なすべての対が観察されているわけではないが、インテグリンフ
ァミリーは、認識されている対合に基づいて幾つかの亜群に分けられている［エ
ー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、同上］。
【０００３】 ヒトの白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンのフ
ァミリーの１つが発現されない白血球接着欠損（Leukocyre Adhesion Deficienc
y ）（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝性欠損疾患により、さらに強調される［エス・デ
ィー・マーチン（Martin,S.D. ）ら、J.Exp.Med.164,855(1986) ］。この疾患の
患者は、炎症部位に白血球を集める能力が低下しており、感染を繰り返し、最悪
の場合は死に至る。 免疫応答や炎症性応答を有益な方向に調節するような接着分子機能の修飾は、
これらの分子の種々の機能をブロックする特異的モノクローナル抗体を使用して
、動物モデルで広範に検討されている［例えば、ティー・ビー・イッセクズ（Is
sekutz,T.B.),J.Immunol.,3394(1992)；ゼット・リー（Li,Z. ）ら、Am.J.Physi
ol.,263.L723(1992)；アール・エム・ビンズ（Binns,R.M.）ら、J.Immunol.,157
,4094(1996) ］。接着分子機能をブロックする多くのモノクローナル抗体が、ヒ
トの疾患におけるその治療絵可能性について現在研究されている。
ァミリーの１つが発現されない白血球接着欠損（Leukocyre Adhesion Deficienc
y ）（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝性欠損疾患により、さらに強調される［エス・デ
ィー・マーチン（Martin,S.D. ）ら、J.Exp.Med.164,855(1986) ］。この疾患の
患者は、炎症部位に白血球を集める能力が低下しており、感染を繰り返し、最悪
の場合は死に至る。 免疫応答や炎症性応答を有益な方向に調節するような接着分子機能の修飾は、
これらの分子の種々の機能をブロックする特異的モノクローナル抗体を使用して
、動物モデルで広範に検討されている［例えば、ティー・ビー・イッセクズ（Is
sekutz,T.B.),J.Immunol.,3394(1992)；ゼット・リー（Li,Z. ）ら、Am.J.Physi
ol.,263.L723(1992)；アール・エム・ビンズ（Binns,R.M.）ら、J.Immunol.,157
,4094(1996) ］。接着分子機能をブロックする多くのモノクローナル抗体が、ヒ
トの疾患におけるその治療絵可能性について現在研究されている。
【０００４】 目的の１つの具体的なインテグリンサブグループは、２つの異なるベータ鎖β
１およびβ７と対合するα４鎖を含む［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、
同上］。α４β１対合は、多くの循環白血球（例えば、リンパ球、単球および好
酸球）で起きるが、循環好中球では欠如しているか、または低レベルで存在する
。α４β１は、接着分子（血管細胞接着分子−１はＶＣＡＭ−１としても知られ
ている）に結合し、しばしば炎症部位の内皮細胞上のアップレギュレートされて
いる［エル・オズバオーン（Osborne,L.）Cell,62,3(1990) ］。この分子はまた
、マトリックス分子フィブロネクチンの少なくとも３つの部位に結合することが
証明されている［エム・ジェイ・ハンフィリーズ（Humphries,M.J.）ら、Ciba F
oundation Symposium,189,177(1995) ］。動物モデルでモノクローナル抗体を使
用して得られたデータに基づいて、α４β１と他の細胞上のリガンドおよび細胞
外マトリックスとの相互作用は、白血球遊送と活性化に重要な役割を果たすと考
えられている［ティー・エー・イェドノック（Yednock,T.A.）ら、Nature,356,6
3(1992) ；ディー・ケー・ポドルスキー（Podolsky,D.K. ）ら、J.Clin.Invest.
92,393(1993)；ダブリュー・エム・アブラハム（Abraham,W.M.）ら、J.Clin.Inv
est.93,776(1994)］。
１およびβ７と対合するα４鎖を含む［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、
同上］。α４β１対合は、多くの循環白血球（例えば、リンパ球、単球および好
酸球）で起きるが、循環好中球では欠如しているか、または低レベルで存在する
。α４β１は、接着分子（血管細胞接着分子−１はＶＣＡＭ−１としても知られ
ている）に結合し、しばしば炎症部位の内皮細胞上のアップレギュレートされて
いる［エル・オズバオーン（Osborne,L.）Cell,62,3(1990) ］。この分子はまた
、マトリックス分子フィブロネクチンの少なくとも３つの部位に結合することが
証明されている［エム・ジェイ・ハンフィリーズ（Humphries,M.J.）ら、Ciba F
oundation Symposium,189,177(1995) ］。動物モデルでモノクローナル抗体を使
用して得られたデータに基づいて、α４β１と他の細胞上のリガンドおよび細胞
外マトリックスとの相互作用は、白血球遊送と活性化に重要な役割を果たすと考
えられている［ティー・エー・イェドノック（Yednock,T.A.）ら、Nature,356,6
3(1992) ；ディー・ケー・ポドルスキー（Podolsky,D.K. ）ら、J.Clin.Invest.
92,393(1993)；ダブリュー・エム・アブラハム（Abraham,W.M.）ら、J.Clin.Inv
est.93,776(1994)］。
【０００５】 α４とβ７との対合により生成するインテグリンは、ＬＰＡＭ−１と呼ばれ
［ビー・ホルツマン（Holtzmann,B.）とアイ・ワイスマン（Weissman,I. ）EMMB
O J.8,1735(1989)］、α４β１と同様に、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンに結
合する。さらに、α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１［シー・ベルリン（Berlin,C.
）ら、Cell,74,185(1993) ］と称される粘膜組織への白血球のホーミングに関与
すると考えられている接着分子に結合する。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１との相
互作用はまた、粘膜組織外の炎症部位で重要であるかも知れない［エックス・デ
ィー・ヤング（Yang,X-D）ら、PNAS,91,12604(1994) ］。
［ビー・ホルツマン（Holtzmann,B.）とアイ・ワイスマン（Weissman,I. ）EMMB
O J.8,1735(1989)］、α４β１と同様に、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンに結
合する。さらに、α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１［シー・ベルリン（Berlin,C.
）ら、Cell,74,185(1993) ］と称される粘膜組織への白血球のホーミングに関与
すると考えられている接着分子に結合する。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１との相
互作用はまた、粘膜組織外の炎症部位で重要であるかも知れない［エックス・デ
ィー・ヤング（Yang,X-D）ら、PNAS,91,12604(1994) ］。
【０００６】 リガンドに結合する時に、α４β１とα４β７により認識されるペプチド配列
の領域が、同定されている。α４β１は、フィブロネクチン中のＬＤＶ、ＩＤＡ
またはＲＥＤＶペプチド配列と、ＶＣＡＭ−１中のＱＩＤＳＰ配列を認識するよ
うであり［エム・ジェイ・ハンフリーズ（Humphries,M.J.）ら、同上］、α４β
７は、ＭＡｄＣＡＭ−１のＬＤＴ配列を認識する［エム・ブリスキン（Briskin,
M.）ら、J.Immunol.,156,719(1996)］。これらの短い配列を修飾して、これらの
相互作用のインヒビターを設計するいくつかの報告がある［ピー・エム・カルダ
レリ（Cardarelli,P.M.）ら、J.Biol.Chem.,269,18668(1994)；エイチ・エヌ・
シュロフ（Shroff,H.N.）Bioorganic.Med.Chem.Lett.,6,2495(1996)；ピー・バ
ンダースライス（Vanderslice,P/) 、J.Immunol.,158,1710(1997)］。また、フ
ィブロネクチン中のα４β１結合部位から得られる短いペプチド配列が、トリニ
トロクロロベンゼン感作マウスで接触過敏症反応を阻害することができることが
報告されている［ティー・エー・ファーガソン（Ferguson,T.A.）ら、PNAS,88,8
072(1991)］。
の領域が、同定されている。α４β１は、フィブロネクチン中のＬＤＶ、ＩＤＡ
またはＲＥＤＶペプチド配列と、ＶＣＡＭ−１中のＱＩＤＳＰ配列を認識するよ
うであり［エム・ジェイ・ハンフリーズ（Humphries,M.J.）ら、同上］、α４β
７は、ＭＡｄＣＡＭ−１のＬＤＴ配列を認識する［エム・ブリスキン（Briskin,
M.）ら、J.Immunol.,156,719(1996)］。これらの短い配列を修飾して、これらの
相互作用のインヒビターを設計するいくつかの報告がある［ピー・エム・カルダ
レリ（Cardarelli,P.M.）ら、J.Biol.Chem.,269,18668(1994)；エイチ・エヌ・
シュロフ（Shroff,H.N.）Bioorganic.Med.Chem.Lett.,6,2495(1996)；ピー・バ
ンダースライス（Vanderslice,P/) 、J.Immunol.,158,1710(1997)］。また、フ
ィブロネクチン中のα４β１結合部位から得られる短いペプチド配列が、トリニ
トロクロロベンゼン感作マウスで接触過敏症反応を阻害することができることが
報告されている［ティー・エー・ファーガソン（Ferguson,T.A.）ら、PNAS,88,8
072(1991)］。
【０００７】 インテグリンのアルファ４サブグループは、主に白血球上で発現されるため、
そのリガンド結合機能の阻害は、多くの免疫または炎症疾患状態において有用で
あると期待される。しかしながら、インテグリンファミリーの他のメンバーが示
す機能の偏在性と広範囲のために、アルファ４サブグループの選択的インヒビタ
ーを同定できることは非常に重要である。 我々はここに、α４インテグリンの強力で選択的なインヒビターである化合物
群を見出した。この群のメンバーは一般に、他のサブグループのαインテグリン
への作用がないか、または非常に小さい作用のみを有する濃度で、α４インテグ
リン（例えば、α４β１および／またはα４β７）のそのリガンドへの結合を阻
害することができる。従って、これらの化合物は、医学での使用、例えば後述の
免疫障害または炎症障害の予防と治療において有用である。
そのリガンド結合機能の阻害は、多くの免疫または炎症疾患状態において有用で
あると期待される。しかしながら、インテグリンファミリーの他のメンバーが示
す機能の偏在性と広範囲のために、アルファ４サブグループの選択的インヒビタ
ーを同定できることは非常に重要である。 我々はここに、α４インテグリンの強力で選択的なインヒビターである化合物
群を見出した。この群のメンバーは一般に、他のサブグループのαインテグリン
への作用がないか、または非常に小さい作用のみを有する濃度で、α４インテグ
リン（例えば、α４β１および／またはα４β７）のそのリガンドへの結合を阻
害することができる。従って、これらの化合物は、医学での使用、例えば後述の
免疫障害または炎症障害の予防と治療において有用である。
【０００８】 従って、本発明の一態様において、我々は、式（１）で表わされる化合物、お
よびその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物を提供する：
よびその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物を提供する：
【０００９】 式中、 Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違していてもよく、それぞれ
原子または基−Ｌ2（Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2およびＬ3は同一
または相違していてもよく、それぞれ共有結合もしくはリンカー原子またはリン
カー基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、ｕは１、２または３の整数であり
、Ａｌｋ3は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、およびＲ7は水素またはハロゲ
ン原子、もしくはアルキル、−ＯＲ8［ここで、Ｒ8は水素原子または置換されて
いてもよいアルキル基である］、−ＳＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここで、Ｒ9はＲ8につ
いて直前に定義されているとおりであり、同一または相違していてもよい］、−
ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＯＣ
Ｏ2Ｒ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＳＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ8、−
ＯＣＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＲ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＲ9、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9 ）、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ9）（Ｒ10）［ここで、Ｒ10
は水素原子または置換されていてもよいアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ
Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）であり；
原子または基−Ｌ2（Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2およびＬ3は同一
または相違していてもよく、それぞれ共有結合もしくはリンカー原子またはリン
カー基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、ｕは１、２または３の整数であり
、Ａｌｋ3は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、およびＲ7は水素またはハロゲ
ン原子、もしくはアルキル、−ＯＲ8［ここで、Ｒ8は水素原子または置換されて
いてもよいアルキル基である］、−ＳＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここで、Ｒ9はＲ8につ
いて直前に定義されているとおりであり、同一または相違していてもよい］、−
ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＯＣ
Ｏ2Ｒ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＳＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ8、−
ＯＣＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＲ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＲ9、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9 ）、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ9）（Ｒ10）［ここで、Ｒ10
は水素原子または置換されていてもよいアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ
Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）であり；
【００１０】 Ａｌｋ1は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1は、共有結合もしくはリンカー原子またはリンカー基であり； Ａｌｋ2は、直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ6は、水素原子またはメチル基であり； ｒは、ゼロまたは整数１であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体であり； Ｒaは、水素原子またはメチル基であり； Ａは、置換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状脂肪族、多環状脂肪
族、ヘテロ環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であ
る。
族、ヘテロ環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であ
る。
【００１１】 式（１）で表わされる化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有するこ
とができ、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる
。本発明は、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物の全
部を包含するものと理解されるべきである。式（１）および下記の式は、別段の
記載または指示がないかぎり、各異性体およびその混合物の全部を表わすもので
ある。 式（１）で表わされる化合物において、カルボン酸基Ｒの誘導体は、カルボン
酸エステル類およびアミド類を包含する。特定のエステル類およびアミド類は、
上記のとおりの基−ＣＯ2Ａｌｋ5および−ＣＯＮＲ8Ｒ9を包含する。
とができ、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる
。本発明は、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物の全
部を包含するものと理解されるべきである。式（１）および下記の式は、別段の
記載または指示がないかぎり、各異性体およびその混合物の全部を表わすもので
ある。 式（１）で表わされる化合物において、カルボン酸基Ｒの誘導体は、カルボン
酸エステル類およびアミド類を包含する。特定のエステル類およびアミド類は、
上記のとおりの基−ＣＯ2Ａｌｋ5および−ＣＯＮＲ8Ｒ9を包含する。
【００１２】 一般に、本発明の化合物中に存在する置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、いずれか
利用できる炭素原子上に、もしくは存在する場合、Ａｒ1で表わされる芳香族ま
たはヘテロ芳香族基中の窒素原子上に位置することができる。 式（１）で表わされる化合物中にＡｌｋ1および／またはＡが置換されていて
もよい脂肪族鎖として存在する場合、この基は、置換されていてもよいＣ1-10脂
肪族鎖であることができる。特定の例には、置換されていてもよい直鎖状または
分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル鎖が包含され
る。
利用できる炭素原子上に、もしくは存在する場合、Ａｒ1で表わされる芳香族ま
たはヘテロ芳香族基中の窒素原子上に位置することができる。 式（１）で表わされる化合物中にＡｌｋ1および／またはＡが置換されていて
もよい脂肪族鎖として存在する場合、この基は、置換されていてもよいＣ1-10脂
肪族鎖であることができる。特定の例には、置換されていてもよい直鎖状または
分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル鎖が包含され
る。
【００１３】 Ａｌｋ1および／または基Ａで表わされるヘテロ脂肪族鎖は、直前に記載した
脂肪族鎖を包含するが、これらの鎖はそれぞれ、１個、２個、３個または４個の
ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基をさらに含有する。特定のヘテロ原子または
基は、原子または基Ｌ4を包含し、ここでＬ4は、Ｌ1がリンカー原子またはリン
カー基である場合、Ｌ1にかかわる上記定義のとおりである。各Ｌ4原子または基
は、脂肪族鎖を中断していてもよく、またはその末端に位置していてもよく、こ
れによりこの基は隣接する原子または基に結合される。
脂肪族鎖を包含するが、これらの鎖はそれぞれ、１個、２個、３個または４個の
ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基をさらに含有する。特定のヘテロ原子または
基は、原子または基Ｌ4を包含し、ここでＬ4は、Ｌ1がリンカー原子またはリン
カー基である場合、Ｌ1にかかわる上記定義のとおりである。各Ｌ4原子または基
は、脂肪族鎖を中断していてもよく、またはその末端に位置していてもよく、こ
れによりこの基は隣接する原子または基に結合される。
【００１４】 Ａｌｋ1および／または基Ａで表わされる脂肪族鎖の特定の例には、置換され
ていてもよい−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2 −、−（ＣＨ2）2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ2−、−
ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ
ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨ
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨＣＨ−、−ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣ−
、−ＣＣＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣＣＨ2−または−（ＣＨ2）2ＣＣ−鎖が包含
される。相当する場合、上記鎖はそれぞれ、１個または２個の原子および／基Ｌ 4 により中断されていてもよく、これにより置換されていてもよいヘテロ脂肪族
鎖を形成していてもよい。
ていてもよい−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2 −、−（ＣＨ2）2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ2−、−
ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ
ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨ
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨＣＨ−、−ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣ−
、−ＣＣＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣＣＨ2−または−（ＣＨ2）2ＣＣ−鎖が包含
される。相当する場合、上記鎖はそれぞれ、１個または２個の原子および／基Ｌ 4 により中断されていてもよく、これにより置換されていてもよいヘテロ脂肪族
鎖を形成していてもよい。
【００１５】 特定の例には、置換されていてもよい−Ｌ4ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｌ4ＣＨ2−、−
Ｌ4（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｌ4（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2Ｌ4ＣＨ2−、−Ｌ4（
ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）2Ｌ4（ＣＨ2）2−鎖が包含される。Ａｌｋ1で表わ
される脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖に存在することができる任意の置換基は、１
個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの置換基はそれぞれ、
同一または相違することができ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
またはヨウ素原子）、またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキ
シ）、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）
、アミノまたは置換アミノ基から選択される。置換アミノ基には、−ＮＨＲ12お
よび−Ｎ（Ｒ12）2基（ここでＲ12は、Ｒ11について以下で定義されているとお
りの置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基である）が包含される。
２個のＲ12基が存在する場合、これらは同一または相違していてもよい。Ａｌｋ 1 で表わされる置換されている鎖の特定の例には、１個、２個、または３個のハ
ロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換されている直前に記載した具体的な鎖
があり、この種の例には、−ＣＨ（ＣＦ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ
（ＣＦ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ（ＣＦ3）−および−Ｃ（ＣＦ3） 2 ＣＨ2−がある。
Ｌ4（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｌ4（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2Ｌ4ＣＨ2−、−Ｌ4（
ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）2Ｌ4（ＣＨ2）2−鎖が包含される。Ａｌｋ1で表わ
される脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖に存在することができる任意の置換基は、１
個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの置換基はそれぞれ、
同一または相違することができ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
またはヨウ素原子）、またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキ
シ）、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）
、アミノまたは置換アミノ基から選択される。置換アミノ基には、−ＮＨＲ12お
よび−Ｎ（Ｒ12）2基（ここでＲ12は、Ｒ11について以下で定義されているとお
りの置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基である）が包含される。
２個のＲ12基が存在する場合、これらは同一または相違していてもよい。Ａｌｋ 1 で表わされる置換されている鎖の特定の例には、１個、２個、または３個のハ
ロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換されている直前に記載した具体的な鎖
があり、この種の例には、−ＣＨ（ＣＦ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ
（ＣＦ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ（ＣＦ3）−および−Ｃ（ＣＦ3） 2 ＣＨ2−がある。
【００１６】 本発明の化合物中に存在するＡｌｋ2は、例えば直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-3ア
ルキレン鎖であることができる。特定の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−
および−（ＣＨ2）2−が包含される。 式（１）で表わされる化合物中に、Ｌ1、Ｌ2および／またはＬ3がリンカー原
子または基として存在する場合、これらはいずれか２価のリンカー原子または基
であることができる。特定の例には、−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ11）−［ここで、Ｒ11は、水素原子、または置換されてい
てもよいアルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ11）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）−
、−ＣＳＮ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ
（Ｒ11）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2、−Ｎ（Ｒ 11 ）ＣＯＮ（Ｒ11）−、または−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−基が包含される
。リンカー基が２個のＲ11置換基を有する場合、これらの基は同一または相違し
ていてもよい。
ルキレン鎖であることができる。特定の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−
および−（ＣＨ2）2−が包含される。 式（１）で表わされる化合物中に、Ｌ1、Ｌ2および／またはＬ3がリンカー原
子または基として存在する場合、これらはいずれか２価のリンカー原子または基
であることができる。特定の例には、−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ11）−［ここで、Ｒ11は、水素原子、または置換されてい
てもよいアルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ11）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）−
、−ＣＳＮ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ
（Ｒ11）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2、−Ｎ（Ｒ 11 ）ＣＯＮ（Ｒ11）−、または−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−基が包含される
。リンカー基が２個のＲ11置換基を有する場合、これらの基は同一または相違し
ていてもよい。
【００１７】 式（１）で表わされる化合物中に存在するＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／また
はＲ11がアルキル基である場合、この基は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキ
ル基、例えばＣ1-3アルキル基（例えばメチルまたはエチル基など）であること
ができる。このような基に存在することができる任意の置換基には、例えばハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、もしくはヒドロキ
シ基またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ基）から選択さ
れる同一または相違していてもよい、１個、２個または３個の置換基が包含され
る。 式（１）で表わされる化合物中にＡｌｋ3が脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖と
して存在する場合、この基は、Ａｌｋ1について記載した上記Ｃ1-10脂肪族鎖ま
たはヘテロ脂肪族鎖であることができる。
はＲ11がアルキル基である場合、この基は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキ
ル基、例えばＣ1-3アルキル基（例えばメチルまたはエチル基など）であること
ができる。このような基に存在することができる任意の置換基には、例えばハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、もしくはヒドロキ
シ基またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ基）から選択さ
れる同一または相違していてもよい、１個、２個または３個の置換基が包含され
る。 式（１）で表わされる化合物中にＡｌｋ3が脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖と
して存在する場合、この基は、Ａｌｋ1について記載した上記Ｃ1-10脂肪族鎖ま
たはヘテロ脂肪族鎖であることができる。
【００１８】 本発明の化合物中に存在するＲ7で表わされるハロゲン原子は、フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素原子を包含する。 式（１）で表わされる化合物中に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で表
わされている置換基の例には、原子または基−Ｌ2Ａｌｋ3Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2Ａｌｋ3 Ｒ7、−Ｌ2Ｒ7および−Ａｌｋ3Ｒ7が包含される［ここで、Ｌ2、Ａｌｋ3、Ｌ3お
よびＲ7は前記定義のとおりである］。このような置換基の特定の例には、−Ｌ2 ＣＨ2Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ2）2Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2
ＣＨ2Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ7、−Ｌ2（ＣＨ2）2Ｒ7、−ＣＨ2Ｒ7、−ＣＨ
（ＣＨ3）Ｒ7、−（ＣＨ2）2Ｒ7および−Ｒ7基が包含される。
、臭素またはヨウ素原子を包含する。 式（１）で表わされる化合物中に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で表
わされている置換基の例には、原子または基−Ｌ2Ａｌｋ3Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2Ａｌｋ3 Ｒ7、−Ｌ2Ｒ7および−Ａｌｋ3Ｒ7が包含される［ここで、Ｌ2、Ａｌｋ3、Ｌ3お
よびＲ7は前記定義のとおりである］。このような置換基の特定の例には、−Ｌ2 ＣＨ2Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ2）2Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2
ＣＨ2Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ7、−Ｌ2（ＣＨ2）2Ｒ7、−ＣＨ2Ｒ7、−ＣＨ
（ＣＨ3）Ｒ7、−（ＣＨ2）2Ｒ7および−Ｒ7基が包含される。
【００１９】 式（１）で表わされる化合物に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれ
ぞれ、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子）
、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ
メチルまたはヒドロキシエチル）、カルボキシＣ1-6アルキル（例えば、カルボ
キシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、
カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキ
シエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば
、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒド
ロキシエトキシ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、
ぞれ、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子）
、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ
メチルまたはヒドロキシエチル）、カルボキシＣ1-6アルキル（例えば、カルボ
キシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、
カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキ
シエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば
、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒド
ロキシエトキシ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、
【００２０】 アミノＣ1-6アルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ1-6ジア
ルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ1-6アルキ
ルアミノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノＣ1-6アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アルコキシ（
例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、
メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、ジ
メチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキ
シまたはジメチルアミノプロポキシ）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−Ｃ
Ｏ2Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は以下に定義するとおりである］、Ｃ1-6アルカノ
イル（例えば、アセチル）、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6アルキル（例えば
、チオメチルまたはチオエチル）、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルス
ルフィニル（例えば、メチルスルフィニル）、
ルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ1-6アルキ
ルアミノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノＣ1-6アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アルコキシ（
例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、
メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、ジ
メチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキ
シまたはジメチルアミノプロポキシ）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−Ｃ
Ｏ2Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は以下に定義するとおりである］、Ｃ1-6アルカノ
イル（例えば、アセチル）、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6アルキル（例えば
、チオメチルまたはチオエチル）、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルス
ルフィニル（例えば、メチルスルフィニル）、
【００２１】 Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アミノスルホニル（
−ＳＯ2−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノス
ルホニルまたはエチルアミノスルホニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル
（例えば、ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェ
ニルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯ−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルア
ミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニ
ル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル
またはジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（
例えば、アミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキ
ルアミノカルボニル（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミ
ノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチル
アミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ）、
−ＳＯ2−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノス
ルホニルまたはエチルアミノスルホニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル
（例えば、ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェ
ニルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯ−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルア
ミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニ
ル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル
またはジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（
例えば、アミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキ
ルアミノカルボニル（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミ
ノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチル
アミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ）、
【００２２】 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニル
アミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボ
ニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ）、
アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例
えば、メチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルア
ミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミ
ノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6
アルキルアミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチ
オカルボニルメチルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチ
ルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミ
ノ）、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノス
ルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノス
ルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチ
ルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ）、
アミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボ
ニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ）、
アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例
えば、メチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルア
ミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミ
ノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6
アルキルアミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチ
オカルボニルメチルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチ
ルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミ
ノ）、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノス
ルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノス
ルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチ
ルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ）、
【００２３】 Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6アルカノイ
ルアミノ（例えば、アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アル
カノイルアミノ（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイ
ルアミノＣ1-6アルキル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイル
アミノＣ1-6アルキルアミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノまたはｉ−ブトキシカルボニルアミノ）基であることができる。
ルアミノ（例えば、アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アル
カノイルアミノ（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイ
ルアミノＣ1-6アルキル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイル
アミノＣ1-6アルキルアミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アル
コキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノまたはｉ−ブトキシカルボニルアミノ）基であることができる。
【００２４】 本発明の化合物中の基Ａで表わされる置換されていてもよい環状脂肪族基は、
置換されていてもよいＣ3-10環状脂肪族基を包含する。特定の例には、置換され
ていてもよいＣ3-10シクロアルキル（例えば、Ｃ3-7シクロアルキル）またはＣ3 -10 シクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7シクロアルケニル）基が包含される。 基Ａで表わされる置換されていてもよいヘテロ環状脂肪族基は、置換されてい
てもよいＣ3-10ヘテロ環状脂肪族基を包含する。特定の例には、置換されていて
もよいＣ3-10ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル）ま
たはＣ3-10ヘテロシクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル）
基を包含し、これらの基はそれぞれ、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子
または上記定義のとおりのヘテロ原子含有基Ｌ4を有する。
置換されていてもよいＣ3-10環状脂肪族基を包含する。特定の例には、置換され
ていてもよいＣ3-10シクロアルキル（例えば、Ｃ3-7シクロアルキル）またはＣ3 -10 シクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7シクロアルケニル）基が包含される。 基Ａで表わされる置換されていてもよいヘテロ環状脂肪族基は、置換されてい
てもよいＣ3-10ヘテロ環状脂肪族基を包含する。特定の例には、置換されていて
もよいＣ3-10ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル）ま
たはＣ3-10ヘテロシクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル）
基を包含し、これらの基はそれぞれ、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子
または上記定義のとおりのヘテロ原子含有基Ｌ4を有する。
【００２５】 基Ａで表わされる置換されていてもよい多環状脂肪族基には、置換されていて
もよいＣ7-10ビ−またはトリシクロアルキル、もしくはＣ7-10ビ−またはトリシ
クロアルケニル基が包含される。基Ａで表わされる置換されていてもよい多ヘテ
ロ環状脂肪族基には、直前に記載されている置換されていてもよいポリシクロア
ルキル基が包含されるが、これらの基はそれぞれ、１個、２個、３個または４個
のＬ4原子または基をさらに含有する。
もよいＣ7-10ビ−またはトリシクロアルキル、もしくはＣ7-10ビ−またはトリシ
クロアルケニル基が包含される。基Ａで表わされる置換されていてもよい多ヘテ
ロ環状脂肪族基には、直前に記載されている置換されていてもよいポリシクロア
ルキル基が包含されるが、これらの基はそれぞれ、１個、２個、３個または４個
のＬ4原子または基をさらに含有する。
【００２６】 基Ａで表わされる環状脂肪族基、多環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基および
多ヘテロ環状脂肪族基の特定の例には、置換されていてもよいシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロ
ブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリン（例えば、２−または３−ピロリニル）、ピロリジニル、ピロリジノン
、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル（例えば、１，３−ジ
オキソラニル）、イミダゾリニル（例えば、２−イミダゾリニル）、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリニル（例えば、２−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル、ピラニ
ル（例えば、２−または４−ピラニル）、ピペリジニル、ピペリジノン、１，４
−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル（例えば、
２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−または４Ｈ
−１，４−オキサジニル）、１，２，５−オキサチアジニル、イソオキサジニル
（例えば、ｏ−またはｐ−イソオキサジニル）、オキサチアジニル（例えば、１
，２，５−または１，２，６−オキサチアジニル）、もしくは１，３，５−オキ
サジアジニル基が包含される。
多ヘテロ環状脂肪族基の特定の例には、置換されていてもよいシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロ
ブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリン（例えば、２−または３−ピロリニル）、ピロリジニル、ピロリジノン
、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル（例えば、１，３−ジ
オキソラニル）、イミダゾリニル（例えば、２−イミダゾリニル）、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリニル（例えば、２−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル、ピラニ
ル（例えば、２−または４−ピラニル）、ピペリジニル、ピペリジノン、１，４
−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル（例えば、
２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−または４Ｈ
−１，４−オキサジニル）、１，２，５−オキサチアジニル、イソオキサジニル
（例えば、ｏ−またはｐ−イソオキサジニル）、オキサチアジニル（例えば、１
，２，５−または１，２，６−オキサチアジニル）、もしくは１，３，５−オキ
サジアジニル基が包含される。
【００２７】 基Ａで表わされる環状脂肪族基、多環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基および
多ヘテロ環状脂肪族基のＲ1およびＲ4上に存在することができる任意の置換基は
、１個、２個、３個または４個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素原子）、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル
）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル
などのハロメチルまたはハロエチル）、ヒドロキシルにより置換されていてもよ
いハロＣ1-6アルキル（例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2）、Ｃ1-6アルコキシ（例
えば、メトキシまたはエトキシ）、ハロＣ1-6アルコキシ（例えば、ジフルオロ
メトキシまたはトリフルオロメトキシなどのハロメトキシまたはハロエトキシ）
、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、も
しくは（Ａｌｋ）vＲ12基［ここで、Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-3アル
キレン鎖であり、ｖはゼロまたは整数１であり、およびＲ12は−ＯＨ、−ＳＨ、
−Ｎ（Ｒ11a）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ11a、−ＮＯ2、−ＣＯＮ（Ｒ11a）2、−Ｃ
ＳＮ（Ｒ11a）2、−ＣＯＲ11a、−ＣＳＮ（Ｒ11a）2、−Ｎ （Ｒ11a）ＣＯＲ11 a 、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＳＲ11a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11a）2、−Ｎ（Ｒ11a）ＳＯ2Ｒ11a
、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＯＮ（Ｒ11a）2、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＳＮ（Ｒ11a）2または−Ｎ
（Ｒ11a）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11a）2基であり、またＲ11aはＲ11について定義されてい
る原子または基である］から選択される置換基を包含する。
多ヘテロ環状脂肪族基のＲ1およびＲ4上に存在することができる任意の置換基は
、１個、２個、３個または４個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素原子）、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル
）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル
などのハロメチルまたはハロエチル）、ヒドロキシルにより置換されていてもよ
いハロＣ1-6アルキル（例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2）、Ｃ1-6アルコキシ（例
えば、メトキシまたはエトキシ）、ハロＣ1-6アルコキシ（例えば、ジフルオロ
メトキシまたはトリフルオロメトキシなどのハロメトキシまたはハロエトキシ）
、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、も
しくは（Ａｌｋ）vＲ12基［ここで、Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-3アル
キレン鎖であり、ｖはゼロまたは整数１であり、およびＲ12は−ＯＨ、−ＳＨ、
−Ｎ（Ｒ11a）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ11a、−ＮＯ2、−ＣＯＮ（Ｒ11a）2、−Ｃ
ＳＮ（Ｒ11a）2、−ＣＯＲ11a、−ＣＳＮ（Ｒ11a）2、−Ｎ （Ｒ11a）ＣＯＲ11 a 、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＳＲ11a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11a）2、−Ｎ（Ｒ11a）ＳＯ2Ｒ11a
、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＯＮ（Ｒ11a）2、−Ｎ（Ｒ11a）ＣＳＮ（Ｒ11a）2または−Ｎ
（Ｒ11a）ＳＯ2Ｎ（Ｒ11a）2基であり、またＲ11aはＲ11について定義されてい
る原子または基である］から選択される置換基を包含する。
【００２８】 さらにまた、基Ａが、１個または２個以上の窒素原子を含有するヘテロ環状脂
肪族基である場合、各窒素原子は、基−（Ｌ5）p（Ａｌｋ6）qＲ15により置換さ
れていてもよく、この基において、Ｌ5は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＯＮ（Ｒ11）−、−ＣＳＮ（Ｒ11）−、−ＳＯ
Ｎ（Ｒ11）−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−であり、ｐはゼロまたは整数１であり
、Ａｌｋ6は置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｑはゼ
ロまたは整数１であり、またＲ15はハロゲン原子、もしくは置換されていてもよ
い環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、多環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族
またはヘテロ芳香族基である。
肪族基である場合、各窒素原子は、基−（Ｌ5）p（Ａｌｋ6）qＲ15により置換さ
れていてもよく、この基において、Ｌ5は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＯＮ（Ｒ11）−、−ＣＳＮ（Ｒ11）−、−ＳＯ
Ｎ（Ｒ11）−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）−であり、ｐはゼロまたは整数１であり
、Ａｌｋ6は置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｑはゼ
ロまたは整数１であり、またＲ15はハロゲン原子、もしくは置換されていてもよ
い環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、多環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族
またはヘテロ芳香族基である。
【００２９】 Ａｌｋ6で表わされる置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖には
、Ａｌｋ1について上記した置換されていてもよい鎖が包含される。 Ｒ15で表わされる環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、多環状脂肪族または多ヘテ
ロ環状脂肪族基には、基Ａについて直前に記載されている基が包含される。これ
らの基に存在することができる任意の置換基には、Ａｌｋ1脂肪族およびヘテロ
脂肪族鎖について上記した基が包含される。 本発明の化合物において、基Ａｒ1および／またはＡで表わされる芳香族基に
は、例えば一環式または二環式縮合環Ｃ6-12芳香族基、例えばフェニル、１−ま
たは２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロナフチル、インダニルもしくは
インデニル基が包含される。基Ａで表わされる芳香族基は、１個、２個、３個ま
たは４個以上の以下で定義するようなＲ13原子または基により置換されていても
よい。
、Ａｌｋ1について上記した置換されていてもよい鎖が包含される。 Ｒ15で表わされる環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、多環状脂肪族または多ヘテ
ロ環状脂肪族基には、基Ａについて直前に記載されている基が包含される。これ
らの基に存在することができる任意の置換基には、Ａｌｋ1脂肪族およびヘテロ
脂肪族鎖について上記した基が包含される。 本発明の化合物において、基Ａｒ1および／またはＡで表わされる芳香族基に
は、例えば一環式または二環式縮合環Ｃ6-12芳香族基、例えばフェニル、１−ま
たは２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロナフチル、インダニルもしくは
インデニル基が包含される。基Ａで表わされる芳香族基は、１個、２個、３個ま
たは４個以上の以下で定義するようなＲ13原子または基により置換されていても
よい。
【００３０】 本発明の化合物において、基Ａｒ1および／またはＡで表わされるヘテロ芳香
族基には、例えば１個、２個、３個または４個の酸素、イオウまたは窒素から選
択されるヘテロ原子を含有するＣ1-9ヘテロ芳香族基が包含される。一般に、こ
のヘテロ芳香族基は、例えば一環式または二環式縮合環ヘテロ芳香族基であるこ
とができる。一環式ヘテロ芳香族基の例には、１個、２個、３個または４個の酸
素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有する５員または６員
のヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基の例には、１個、２個ま
たは３個以上の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有す
る８員〜１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。
族基には、例えば１個、２個、３個または４個の酸素、イオウまたは窒素から選
択されるヘテロ原子を含有するＣ1-9ヘテロ芳香族基が包含される。一般に、こ
のヘテロ芳香族基は、例えば一環式または二環式縮合環ヘテロ芳香族基であるこ
とができる。一環式ヘテロ芳香族基の例には、１個、２個、３個または４個の酸
素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有する５員または６員
のヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基の例には、１個、２個ま
たは３個以上の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有す
る８員〜１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。
【００３１】 この種のヘテロ芳香族基の具体例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，
４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ
リル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３
，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、
１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジ
ニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピ
ラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリ
ジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾ
リル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒド
ロイソキノリニル、およびイミジル（例えば、スクシニミジル、フタリミジルま
たはナフタリミジル、例えば１，８−ナフタリミジル）が包含される。
ゾリル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，
４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ
リル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３
，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、
１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジ
ニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピ
ラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリ
ジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾ
リル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒド
ロイソキノリニル、およびイミジル（例えば、スクシニミジル、フタリミジルま
たはナフタリミジル、例えば１，８−ナフタリミジル）が包含される。
【００３２】 基Ａで表わされている芳香族またはヘテロ芳香族基に存在することができる任
意の置換基は、１個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの置
換基はそれぞれ、原子または基Ｒ13［ここでＲ13は、−Ｒ13aまたはＡｌｋ4（Ｒ 13a ）である］から選択され、ここでＲ13aはハロゲン原子、もしくはアミノ（−
ＮＨ2）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、
置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エステル化カルボ
キシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ14［ここで、Ｒ14は、Ａ
ｌｋ3（Ｒ13a）m、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ14、−
ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ14、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2
、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ14、−ＣＳＮＨＲ14、−ＣＯＮ（Ｒ 14 ）2、−ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、
意の置換基は、１個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの置
換基はそれぞれ、原子または基Ｒ13［ここでＲ13は、−Ｒ13aまたはＡｌｋ4（Ｒ 13a ）である］から選択され、ここでＲ13aはハロゲン原子、もしくはアミノ（−
ＮＨ2）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、
置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エステル化カルボ
キシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ14［ここで、Ｒ14は、Ａ
ｌｋ3（Ｒ13a）m、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ14、−
ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ14、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2
、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ14、−ＣＳＮＨＲ14、−ＣＯＮ（Ｒ 14 ）2、−ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、
【００３３】 −Ｎ（ＳＯ2Ｒ14）2、−ＮＨ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨＲ14
、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ
Ｈ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）
ＣＳＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（
Ｒ11）ＣＳＲ14、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＳＯ2ＮＨｅｔ1［ここで、Ｎ
Ｈｅｔ1は、置換されていてもよいＣ5-7環状アミノ基であり、この基は１個また
は２個以上の追加の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（
Ｏ）−またはＣ（Ｓ）−基を含有していてもよい］、−ＣＯＮＨｅｔ1、−ＣＳ
ＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨｅｔ1、−Ｎ（
Ｒ11）ＣＳＮＨｅｔ1、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ2［ここで、Ｈｅｔ2は、置換さ
れていてもよい一環状Ｃ5-7炭素環基であり、この基は１個または２個以上の−
Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｓ）
−基を含有していてもよい）、−Ｈｅｔ2、
、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ
Ｈ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）
ＣＳＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（
Ｒ11）ＣＳＲ14、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＳＯ2ＮＨｅｔ1［ここで、Ｎ
Ｈｅｔ1は、置換されていてもよいＣ5-7環状アミノ基であり、この基は１個また
は２個以上の追加の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（
Ｏ）−またはＣ（Ｓ）−基を含有していてもよい］、−ＣＯＮＨｅｔ1、−ＣＳ
ＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨｅｔ1、−Ｎ（
Ｒ11）ＣＳＮＨｅｔ1、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ2［ここで、Ｈｅｔ2は、置換さ
れていてもよい一環状Ｃ5-7炭素環基であり、この基は１個または２個以上の−
Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｓ）
−基を含有していてもよい）、−Ｈｅｔ2、
【００３４】 −ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ 11 ）Ｈｅｔ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、アリールまたはヘテロアリ
ール基を包含し；Ａｌｋ4は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6ア
ルケニレンまたはＣ2-6アルキニレン鎖であり、これらの鎖は、１個、２個また
は３個の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ［ここで、ｎは１また
は２の整数である］または−Ｎ（Ｒ15）−基［ここで、Ｒ15は、水素原子または
Ｃ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル基である］により中断されていても
よく；およびｍはゼロまたは１、２または３の整数である。上記置換基の一つに
２個のＲ11またはＲ14が存在する場合、このＲ11またはＲ14は、同一または相違
していてもよい。
ール基を包含し；Ａｌｋ4は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6ア
ルケニレンまたはＣ2-6アルキニレン鎖であり、これらの鎖は、１個、２個また
は３個の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ［ここで、ｎは１また
は２の整数である］または−Ｎ（Ｒ15）−基［ここで、Ｒ15は、水素原子または
Ｃ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル基である］により中断されていても
よく；およびｍはゼロまたは１、２または３の整数である。上記置換基の一つに
２個のＲ11またはＲ14が存在する場合、このＲ11またはＲ14は、同一または相違
していてもよい。
【００３５】 基Ａｌｋ4（Ｒ13a）mにおいて、ｍが１、２または３の整数である場合、１個
の置換基または２個以上の置換基Ｒ13aは、−Ａｌｋ4中のいずれか適当な炭素原
子に存在することができるものと理解されるべきである。１個よりも多くのＲ13 a 置換基が存在する場合、これらは同一または相違していてもよく、−Ａｌｋ4中
の同一または相違する原子に存在することができる。明白なように、ｍがゼロで
あり、置換基Ｒ13aが存在しない場合、Ａｌｋ4で表わされるアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基にな
る。
の置換基または２個以上の置換基Ｒ13aは、−Ａｌｋ4中のいずれか適当な炭素原
子に存在することができるものと理解されるべきである。１個よりも多くのＲ13 a 置換基が存在する場合、これらは同一または相違していてもよく、−Ａｌｋ4中
の同一または相違する原子に存在することができる。明白なように、ｍがゼロで
あり、置換基Ｒ13aが存在しない場合、Ａｌｋ4で表わされるアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基にな
る。
【００３６】 Ｒ13aが置換されているアミノ基である場合、この基は、例えば基−ＮＨＲ14
［ここで、Ｒ14は上記定義のとおりである］または基−Ｎ（Ｒ14）2［ここで、
Ｒ14はそれぞれ、同一または相違している］であることができる。 Ｒ13aがハロゲン原子である場合、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原
子であることができる。 Ｒ13aが置換されているヒドロキシルまたは置換されているチオール基である
場合、この基はそれぞれ、例えば基−ＯＲ14または−ＳＲ14もしくは−ＳＣ（＝
ＮＨ）ＮＨ2基であることができる。
［ここで、Ｒ14は上記定義のとおりである］または基−Ｎ（Ｒ14）2［ここで、
Ｒ14はそれぞれ、同一または相違している］であることができる。 Ｒ13aがハロゲン原子である場合、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原
子であることができる。 Ｒ13aが置換されているヒドロキシルまたは置換されているチオール基である
場合、この基はそれぞれ、例えば基−ＯＲ14または−ＳＲ14もしくは−ＳＣ（＝
ＮＨ）ＮＨ2基であることができる。
【００３７】 基Ｒ13aで表わされるエステル化カルボキシル基は、式−ＣＯ2Ａｌｋ5で表わ
される基を包含し、ここでＡｌｋ5は直鎖状または分枝鎖状の置換されていても
よいＣ1-8アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ6-12アリールＣ 1-8 アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フ
ェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは１−ナフチルメチル基）；Ｃ6-12ア
リール基（例えば、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２−ナ
フチル基）；Ｃ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていて
もよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチ
ルまたは２−ナフチルオキシメチル基）；置換されていてもよいＣ1-8アルカノ
イルオキシＣ1-8アルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニル
オキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基）；またはＣ6-12アロイルオ
キシＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル
またはベンゾイルオキシエチルプロピル基）である。Ａｌｋ5に存在する任意の
置換基は、上記Ｒ13a置換基を包含する。
される基を包含し、ここでＡｌｋ5は直鎖状または分枝鎖状の置換されていても
よいＣ1-8アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ6-12アリールＣ 1-8 アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フ
ェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは１−ナフチルメチル基）；Ｃ6-12ア
リール基（例えば、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２−ナ
フチル基）；Ｃ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていて
もよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチ
ルまたは２−ナフチルオキシメチル基）；置換されていてもよいＣ1-8アルカノ
イルオキシＣ1-8アルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニル
オキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基）；またはＣ6-12アロイルオ
キシＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンゾイルオキシエチル
またはベンゾイルオキシエチルプロピル基）である。Ａｌｋ5に存在する任意の
置換基は、上記Ｒ13a置換基を包含する。
【００３８】 Ａｌｋ4が置換基中に、または置換基として存在する場合、この基の例には、
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブ
チレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブ
テニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンま
たは３−ブチニレン鎖であることができ、これらの鎖は、１個、２個または３個
の−Ｏ−または−Ｓ−原子もしくは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｎ（
Ｒ12）−基により中断されていてもよい。 基Ｒ13aまたはＲ14で表わされるアリールまたはヘテロアリール基は、基Ａｒ2 について上記されている一環状または二環状の置換されていてもよいＣ6-12芳香
族またはＣ1-9ヘテロ芳香族基を包含する。この芳香族およびヘテロ芳香族基は
、いずれかの炭素またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）により式（１）で表わ
される化合物の残りの部分に、相当して結合することができる。
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブ
チレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブ
テニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンま
たは３−ブチニレン鎖であることができ、これらの鎖は、１個、２個または３個
の−Ｏ−または−Ｓ−原子もしくは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｎ（
Ｒ12）−基により中断されていてもよい。 基Ｒ13aまたはＲ14で表わされるアリールまたはヘテロアリール基は、基Ａｒ2 について上記されている一環状または二環状の置換されていてもよいＣ6-12芳香
族またはＣ1-9ヘテロ芳香族基を包含する。この芳香族およびヘテロ芳香族基は
、いずれかの炭素またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）により式（１）で表わ
される化合物の残りの部分に、相当して結合することができる。
【００３９】 −ＮＨｅｔ1または−Ｈｅｔ2が置換基Ｒ13の一部を形成している場合、それぞ
れ例えば、置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基であ
ることができる。さらにまた、Ｈｅｔ2は、例えば置換されていてもよいシクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル基を表わすこともできる。−ＮＨｅｔ1または−
Ｈｅｔ2に存在することができる任意の置換基は、上記Ｒ7置換基を包含する。
れ例えば、置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基であ
ることができる。さらにまた、Ｈｅｔ2は、例えば置換されていてもよいシクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル基を表わすこともできる。−ＮＨｅｔ1または−
Ｈｅｔ2に存在することができる任意の置換基は、上記Ｒ7置換基を包含する。
【００４０】 Ｒ13で表わされる特に有用な原子または基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、置換されていてもよいフェニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリルまたはチエニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ 1-6 アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒドロ
キシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）、カルボキ
シＣ1-6アルキル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、
メチルチオまたはエチルチオ）、カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、カル
ボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチ
オ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ）、ヒ
ドロキシＣ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシ）、置換されてい
てもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオまたは
ピリジルチオ、Ｃ5-7シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、
素原子、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、置換されていてもよいフェニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリルまたはチエニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ 1-6 アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒドロ
キシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）、カルボキ
シＣ1-6アルキル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、
メチルチオまたはエチルチオ）、カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、カル
ボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチ
オ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ）、ヒ
ドロキシＣ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシ）、置換されてい
てもよいフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオまたは
ピリジルチオ、Ｃ5-7シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、
【００４１】 ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ1-6アルコキシ（例
えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ
またはエチルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルア
ミノ（例えば、ベンジルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル（
例えば、アミノメチルアミノ、アミノエチルアミノまたはアミノプロピルアミノ
）、アミノＣ1-6アルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキルアミノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキル
アミノＣ1-6アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アルコキ
シ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば
、メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、
ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエト
キシまたはジメチルアミノプロポキシ）、ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノ（例
えば、ヒドロキシメチルアミノまたはヒドロキシエチルアミノ）、
えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ
またはエチルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルア
ミノ（例えば、ベンジルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル（
例えば、アミノメチルアミノ、アミノエチルアミノまたはアミノプロピルアミノ
）、アミノＣ1-6アルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキルアミノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキル
アミノＣ1-6アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アルコキ
シ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば
、メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、
ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエト
キシまたはジメチルアミノプロポキシ）、ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノ（例
えば、ヒドロキシメチルアミノまたはヒドロキシエチルアミノ）、
【００４２】 Ｈｅｔ1ＮＣ1-6アルキルアミノ（例えば、モルホリノプロピルアミノまたはピペ
リジニルエチルアミノ）、イミド（例えば、フタルイミドまたはナフタルイミド
、例えば、１，８−ナフタルイミド）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、ＣＯ2 Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は上記定義のとおりである］、Ｃ1-6アルカノイル（
例えば、アセチル）、置換されていてもよいベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、
チオＣ1-6アルキル（例えば、チオメチル、チオエチルまたはチオプロピル）、
チオＣ1-6アルキルＣ6-12アリール（例えば、チオベンジル）、−ＳＣ（＝ＮＨ
）ＮＨ2、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例えば、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニル）、Ｃ1-6
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロ
ピルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノ
スルホニル（例えば、メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル）
、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニルまた
はジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、
リジニルエチルアミノ）、イミド（例えば、フタルイミドまたはナフタルイミド
、例えば、１，８−ナフタルイミド）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、ＣＯ2 Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は上記定義のとおりである］、Ｃ1-6アルカノイル（
例えば、アセチル）、置換されていてもよいベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、
チオＣ1-6アルキル（例えば、チオメチル、チオエチルまたはチオプロピル）、
チオＣ1-6アルキルＣ6-12アリール（例えば、チオベンジル）、−ＳＣ（＝ＮＨ
）ＮＨ2、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例えば、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニル）、Ｃ1-6
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロ
ピルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノ
スルホニル（例えば、メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル）
、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニルまた
はジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、
【００４３】 カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、
メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルア
ミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカル
ボニル）、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチルアミ
ノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例え
ば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1- 6 アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノま
たは５チルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルアミ
ノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニル
アミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、メチ
ルアミノカルボニルメチルアミノ）、アミノチオカルボニルアミノ、
メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルア
ミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカル
ボニル）、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチルアミ
ノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例え
ば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1- 6 アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノま
たは５チルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルアミ
ノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニル
アミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、メチ
ルアミノカルボニルメチルアミノ）、アミノチオカルボニルアミノ、
【００４４】 Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノチオカルボ
ニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノまたは
ジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル
Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、
−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチ
ルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミ
ノ）、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミ
ノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メ
チルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノま
たはジエチルアミノスルホニルアミノ）、置換されていてもよいモルホリンスル
ホニルアミノまたはモルホリンスルホニルＣ1-6アルキルアミノ、
ニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノまたは
ジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル
Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、
−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチ
ルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミ
ノ）、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミ
ノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メ
チルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノま
たはジエチルアミノスルホニルアミノ）、置換されていてもよいモルホリンスル
ホニルアミノまたはモルホリンスルホニルＣ1-6アルキルアミノ、
【００４５】 置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例えば、
アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例
えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキ
ル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキル
アミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルア
ミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）、もしくは置換されていてもよいベンジルオキシ
、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、
ベンジルオキシカルボニルアミノＣ1-6アルキル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオもしくはチアゾリルメ
チルチオ基を包含する。
ミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例えば、
アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例
えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキ
ル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキル
アミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルア
ミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）、もしくは置換されていてもよいベンジルオキシ
、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、
ベンジルオキシカルボニルアミノＣ1-6アルキル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオもしくはチアゾリルメ
チルチオ基を包含する。
【００４６】 所望の場合、２個のＲ13置換基は一緒に結合して、環状エーテル、例えばメチ
レンジオキシまたはエチレンジオキシのようなＣ1-6アルキレンジオキシ基など
の環状基を形成することもできる。 ２個または３個以上のＲ13置換基が存在する場合、これらの基は同一の原子お
よび／または基である必要がないことは明白である。一般に、このまたはこれら
の置換基は、Ａｒ2で表わされる芳香族またはヘテロ芳香族基のいずれか利用で
きる環位置に存在することができる。 式（１）で表わされる化合物における或る種の置換基の存在は、当該化合物の
塩の生成を可能にする。適当な塩には、医薬的に許容される塩、例えば無機また
は有機酸から誘導される酸付加塩、および無機または有機塩基から誘導される塩
が包含される。
レンジオキシまたはエチレンジオキシのようなＣ1-6アルキレンジオキシ基など
の環状基を形成することもできる。 ２個または３個以上のＲ13置換基が存在する場合、これらの基は同一の原子お
よび／または基である必要がないことは明白である。一般に、このまたはこれら
の置換基は、Ａｒ2で表わされる芳香族またはヘテロ芳香族基のいずれか利用で
きる環位置に存在することができる。 式（１）で表わされる化合物における或る種の置換基の存在は、当該化合物の
塩の生成を可能にする。適当な塩には、医薬的に許容される塩、例えば無機また
は有機酸から誘導される酸付加塩、および無機または有機塩基から誘導される塩
が包含される。
【００４７】 酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸
塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオン酸塩
）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩ま
たはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。 無機または有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカル
シウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチル
アミンまたはジエチルアミン塩）が包含される。 本発明による化合物の特に有用な塩には、医薬的に許容される塩、特に医薬的
に許容される酸付加塩が包含される。
塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオン酸塩
）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩ま
たはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。 無機または有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカル
シウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチル
アミンまたはジエチルアミン塩）が包含される。 本発明による化合物の特に有用な塩には、医薬的に許容される塩、特に医薬的
に許容される酸付加塩が包含される。
【００４８】 本発明による化合物において、基Ａｒ1は好ましくは、フェニルまたは一環状
ヘテロ芳香族基である。この種の特に有用な基は、前記の５員または６員ヘテロ
芳香族基、特に１個または２個の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘ
テロ原子を含有する５員または６員ヘテロ芳香族基である。窒素含有基、特にピ
リジルまたはピリミジル基は、特に有用である。これらのＡｒ1基に結合してい
るＲ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素原子もしくはＲ1、Ｒ2およびＲ3に関連し
て一般的におよび具体的に記載されているその他の原子または基の１種であるこ
とができる。特に有用な原子または基には、式（１）で表わされる化合物に関連
して上記されているハロゲン原子もしくはアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−ＮＲ 8 Ｒ9、−ＮＯ2または−ＣＮ基が包含される。
ヘテロ芳香族基である。この種の特に有用な基は、前記の５員または６員ヘテロ
芳香族基、特に１個または２個の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘ
テロ原子を含有する５員または６員ヘテロ芳香族基である。窒素含有基、特にピ
リジルまたはピリミジル基は、特に有用である。これらのＡｒ1基に結合してい
るＲ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素原子もしくはＲ1、Ｒ2およびＲ3に関連し
て一般的におよび具体的に記載されているその他の原子または基の１種であるこ
とができる。特に有用な原子または基には、式（１）で表わされる化合物に関連
して上記されているハロゲン原子もしくはアルキル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−ＮＲ 8 Ｒ9、−ＮＯ2または−ＣＮ基が包含される。
【００４９】 本発明による化合物の特に有用な群は下記式（２）を有する化合物、ならびに
その塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物である：
その塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物である：
【００５０】 式中、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違していてもよく、それぞれ原子または基−Ｌ 2 （Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2、Ａｌｋ3、ｔ、Ｌ3、Ｒ7およびｕ
は、式（１）にかかわり定義されているとおりであり、ただしＲ1およびＲ2は両
方ともに水素原子ではなく； Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、Ｌ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＡおよびＲは、式（１）に
かかわり定義されているとおりである。 式（２）で表わされる化合物および一般的に、式（１）で表わされる化合物に
おいて、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ好ましくは、水素原子を除き、式（１）で表
わされる化合物にかかわり特に記載されているとおりである。特に有用なＲ1お
よびＲ2置換基は、ハロゲン原子（特にフッ素または塩素原子）、またはメチル
、ハロメチル（特に−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆ）、メトキシまたはハ
ロメトキシ（特に−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2または−ＯＣＨ2Ｆ）基を包含する。
は、式（１）にかかわり定義されているとおりであり、ただしＲ1およびＲ2は両
方ともに水素原子ではなく； Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、Ｌ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＡおよびＲは、式（１）に
かかわり定義されているとおりである。 式（２）で表わされる化合物および一般的に、式（１）で表わされる化合物に
おいて、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ好ましくは、水素原子を除き、式（１）で表
わされる化合物にかかわり特に記載されているとおりである。特に有用なＲ1お
よびＲ2置換基は、ハロゲン原子（特にフッ素または塩素原子）、またはメチル
、ハロメチル（特に−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆ）、メトキシまたはハ
ロメトキシ（特に−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2または−ＯＣＨ2Ｆ）基を包含する。
【００５１】 本発明の化合物中のＲ3は、特に水素原子である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲは、好ましくは−Ｃ
Ｏ2Ｈ基である。 存在する場合、式（１）および式（２）で表わされる化合物中のＡｌｋ1で表
わされる肪族鎖は、好ましくは−ＣＨ2−鎖である。 一般に、式（１）および式（２）で表わされる化合物において、−（Ａｌｋ1
）ｒＬ1−は、好ましくは−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ11）−である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物において、ｍは、好ましくは１で
あり、およびＡｌｋ2は、好ましく−ＣＨ2−である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲ4およびＲ5は、同一
または相違していてもよく、それぞれ好ましくは水素またはハロゲン原子、もし
くはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ8Ｒ9基で
ある。
Ｏ2Ｈ基である。 存在する場合、式（１）および式（２）で表わされる化合物中のＡｌｋ1で表
わされる肪族鎖は、好ましくは−ＣＨ2−鎖である。 一般に、式（１）および式（２）で表わされる化合物において、−（Ａｌｋ1
）ｒＬ1−は、好ましくは−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ11）−である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物において、ｍは、好ましくは１で
あり、およびＡｌｋ2は、好ましく−ＣＨ2−である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲ4およびＲ5は、同一
または相違していてもよく、それぞれ好ましくは水素またはハロゲン原子、もし
くはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ8Ｒ9基で
ある。
【００５２】 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲ6およびＲaは、それ
ぞれ好ましくは水素原子である。 一般に、式（１）および式（２）で表わされる化合物において、基Ａは、特に
ここで定義されているとおりの置換されていてもよい環状脂肪族、ヘテロ環状脂
肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であることができる。この種の特に有用な基
には、置換されていてもよいＣ5-7ヘテロ環状脂肪族、特に置換されていてもよ
いピロリジニルまたはチアゾリジニル、置換されていてもよいフェニルおよび置
換されていてもよいＣ5-7ヘテロ芳香族、特に置換されていてもよいピリジル基
が包含される。これらの基上の任意の置換基には、特にこの基が上記定義のとお
りの芳香族またはヘテロ芳香族基である場合、Ｒ13原子または基が包含され、ま
たこの基がピロリジニルまたはチアゾリジニル基のような窒素含有ヘテロ環状脂
肪族基である場合、−（Ｌ5）p（Ａｌｋ6）qＲ15基が包含される。 特に有用なＡ基には、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基が包含
される。
ぞれ好ましくは水素原子である。 一般に、式（１）および式（２）で表わされる化合物において、基Ａは、特に
ここで定義されているとおりの置換されていてもよい環状脂肪族、ヘテロ環状脂
肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であることができる。この種の特に有用な基
には、置換されていてもよいＣ5-7ヘテロ環状脂肪族、特に置換されていてもよ
いピロリジニルまたはチアゾリジニル、置換されていてもよいフェニルおよび置
換されていてもよいＣ5-7ヘテロ芳香族、特に置換されていてもよいピリジル基
が包含される。これらの基上の任意の置換基には、特にこの基が上記定義のとお
りの芳香族またはヘテロ芳香族基である場合、Ｒ13原子または基が包含され、ま
たこの基がピロリジニルまたはチアゾリジニル基のような窒素含有ヘテロ環状脂
肪族基である場合、−（Ｌ5）p（Ａｌｋ6）qＲ15基が包含される。 特に有用なＡ基には、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基が包含
される。
【００５３】 本発明の化合物において、特に有用なＲ13置換基は、ハロゲン原子（特に、フ
ッ素または塩素）、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよい
チオモルホリニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよい
ピロリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、チオＣ1-6アルキル（特に
、チオメチル、チオエチルまたはチオプロピル）、置換されていてもよいチオベ
ンジル、ハロＣ1-6アルキル（特に、トリフルオロメチル）、Ｃ1-6アルキルオキ
シ（特に、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ）、置換されていてもよいベン
ジルオキシ、ハロＣ1-6アルコキシ（特に、トリフルオロメトキシおよびジフル
オロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（特に、プロピルアミノ）、Ｃ1-6ジアル
キルアミノ（特に、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、置換されていても
よいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキルアミノ（特に、
３−アミノプロピルアミノ）、Ｈｅｔ1ＮＣ1-6アルキルアミノ（特に、３−モル
ホリノプロピルアミノ）、置換されていてもよいフェノキシ、ヒドロキシＣ1-6
アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、−ＣＯ2Ａｌｋ5［ここで、Ｒ5は上記
定義のとおりである］（特に、カルボキシメチルおよびカルボニルエチル）、カ
ルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノカル
ボニル、Ｃ1-6アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニオイル
、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルおよびＣ 1-6 ジアルキルアミノカルボニルを包含する。
ッ素または塩素）、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよい
チオモルホリニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよい
ピロリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、チオＣ1-6アルキル（特に
、チオメチル、チオエチルまたはチオプロピル）、置換されていてもよいチオベ
ンジル、ハロＣ1-6アルキル（特に、トリフルオロメチル）、Ｃ1-6アルキルオキ
シ（特に、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ）、置換されていてもよいベン
ジルオキシ、ハロＣ1-6アルコキシ（特に、トリフルオロメトキシおよびジフル
オロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（特に、プロピルアミノ）、Ｃ1-6ジアル
キルアミノ（特に、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、置換されていても
よいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキルアミノ（特に、
３−アミノプロピルアミノ）、Ｈｅｔ1ＮＣ1-6アルキルアミノ（特に、３−モル
ホリノプロピルアミノ）、置換されていてもよいフェノキシ、ヒドロキシＣ1-6
アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、−ＣＯ2Ａｌｋ5［ここで、Ｒ5は上記
定義のとおりである］（特に、カルボキシメチルおよびカルボニルエチル）、カ
ルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノカル
ボニル、Ｃ1-6アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニオイル
、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルおよびＣ 1-6 ジアルキルアミノカルボニルを包含する。
【００５４】 特に有用な−（Ｌ5）p（Ａｌｋ6）qＲ15基には、Ｌ5が−ＣＯ−基である基が
包含される。これらの基中のＡｌｋ6は、存在すると好ましく（すなわち、ｑは
好ましくは整数１である）、特に−ＣＨ2−鎖である。この種の化合物において
、Ｒ15が水素原子または置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基、特
に置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはイミダゾリル基である化合物
は特に好ましい。これらの基上の特に有用な任意の置換基には、直前に記載のＲ 13 基が包含される。
包含される。これらの基中のＡｌｋ6は、存在すると好ましく（すなわち、ｑは
好ましくは整数１である）、特に−ＣＨ2−鎖である。この種の化合物において
、Ｒ15が水素原子または置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基、特
に置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはイミダゾリル基である化合物
は特に好ましい。これらの基上の特に有用な任意の置換基には、直前に記載のＲ 13 基が包含される。
【００５５】 本発明による特に有用な化合物は、下記化合物、ならびにその塩、溶媒和物、
水化物およびＮ−酸化物が包含される： ３−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニ
コチノイル）アミノ）ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ３−（２，６−ジメトキシアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−
［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−３−オキサプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３−（２
，６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−（２，
６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸。
水化物およびＮ−酸化物が包含される： ３−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニ
コチノイル）アミノ）ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ３−（２，６−ジメトキシアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−
［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−３−オキサプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３−（２
，６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−（２，
６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸。
【００５６】 本発明による化合物は、α４インテグリンの強力で選択的なインヒビターであ
る。これらの化合物のこの様相で作用する能力は、以下の例に記載の方法のよう
な試験法を用いることによって測定することができる。 これらの化合物は、細胞接着の調節に用いられ、特に白血球遊走が役割を演じ
る炎症を包含する疾病または障害の予防および処置に用いられ、また本発明はこ
のような使用ならびにこのような疾病または障害の予防および処置用の医薬の製
造における使用を包含する。 この主の疾病または障害には、炎症性関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、脈
管炎またはポリ皮膚筋炎（polydermatomyositis））、多発性硬化症、同種移植
片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば、乾癬または皮膚炎）、喘息および炎症
性腸症候群が包含される。
る。これらの化合物のこの様相で作用する能力は、以下の例に記載の方法のよう
な試験法を用いることによって測定することができる。 これらの化合物は、細胞接着の調節に用いられ、特に白血球遊走が役割を演じ
る炎症を包含する疾病または障害の予防および処置に用いられ、また本発明はこ
のような使用ならびにこのような疾病または障害の予防および処置用の医薬の製
造における使用を包含する。 この主の疾病または障害には、炎症性関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、脈
管炎またはポリ皮膚筋炎（polydermatomyositis））、多発性硬化症、同種移植
片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば、乾癬または皮膚炎）、喘息および炎症
性腸症候群が包含される。
【００５７】 疾病の予防または治療の場合、本発明による化合物は、医薬組成物として投与
することができ、従って、本発明はもう一つの態様において、我々は、１種また
は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に式（１）で
表わされる化合物を含有する医薬組成物を提供する。 本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、経鼻、局所または直腸投与に
適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態であることができ
る。
することができ、従って、本発明はもう一つの態様において、我々は、１種また
は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に式（１）で
表わされる化合物を含有する医薬組成物を提供する。 本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、経鼻、局所または直腸投与に
適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態であることができ
る。
【００５８】 経口投与用には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロ
コシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）
；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（
例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤と一緒に
、慣用の手段により製造される剤型（例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤
）の形態をとることができる。錠剤は、当業者に公知の方法により被覆すること
ができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形態でもよく、またはこれらは、水または他の適当なビヒクルにより使用前に復
元される乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、医薬上
で許容される添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤）
とともに、慣用の方法で調製することができる。この製剤はまた、適宜、緩衝性
塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
コシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）
；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（
例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤と一緒に
、慣用の手段により製造される剤型（例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤
）の形態をとることができる。錠剤は、当業者に公知の方法により被覆すること
ができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形態でもよく、またはこれらは、水または他の適当なビヒクルにより使用前に復
元される乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、医薬上
で許容される添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤）
とともに、慣用の方法で調製することができる。この製剤はまた、適宜、緩衝性
塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
【００５９】 経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に処方するこ
とができる。 頬投与の場合、本組成物は、慣用の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態であることができる。 式（１）で表わされる化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または注入）に
よる非経口投与用に製剤化されていてもよい。注入用製剤は、単位剤型（例えば
、ガラスアンプル）または多回投与容器（例えば、ガラスバイアル）として提供
することができる。注入用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
またはエマルジョンのような形態でもよく、また懸濁化剤、安定剤、保存剤およ
び／または分散剤のような配合剤を含有してもよい。別様に、活性成分は、使用
前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で復元するため
の粉末形態であることもできる。
とができる。 頬投与の場合、本組成物は、慣用の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態であることができる。 式（１）で表わされる化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または注入）に
よる非経口投与用に製剤化されていてもよい。注入用製剤は、単位剤型（例えば
、ガラスアンプル）または多回投与容器（例えば、ガラスバイアル）として提供
することができる。注入用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
またはエマルジョンのような形態でもよく、また懸濁化剤、安定剤、保存剤およ
び／または分散剤のような配合剤を含有してもよい。別様に、活性成分は、使用
前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で復元するため
の粉末形態であることもできる。
【００６０】 上記製剤に加えて、式（１）で表わされる化合物はまた、デポ製剤として処方
することもできる。このような長期間作用型製剤は、埋め込みまたは筋肉内注入
により投与することができる。 経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明に従い用いられる化合物は、適
当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当な気体または気
体混合物を用いる、加圧パックまたはネブライザー用のエアゾルスプレー剤の形
態で提供すると好ましい。 所望により、これらの組成物は、活性成分を含有する１つまたは２つ以上の単
位剤型を含有することができるパックまたはディスペンサー器具中で提供するこ
ともできる。このパックまたはディスペンサー器具は、投与のための装置を備え
ていることができる。
することもできる。このような長期間作用型製剤は、埋め込みまたは筋肉内注入
により投与することができる。 経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明に従い用いられる化合物は、適
当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当な気体または気
体混合物を用いる、加圧パックまたはネブライザー用のエアゾルスプレー剤の形
態で提供すると好ましい。 所望により、これらの組成物は、活性成分を含有する１つまたは２つ以上の単
位剤型を含有することができるパックまたはディスペンサー器具中で提供するこ
ともできる。このパックまたはディスペンサー器具は、投与のための装置を備え
ていることができる。
【００６１】 特定の症状の予防または処置に必要な本発明による化合物の量は、選択される
化合物、および処置される患者の症状により変わる。しかしながら、一般に、１
日薬用量は、経口投与または頬投与の場合、約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍ
ｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲
であり、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲
であり、および経鼻投与または吸入または吹送による投与の場合、約０．０５ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
化合物、および処置される患者の症状により変わる。しかしながら、一般に、１
日薬用量は、経口投与または頬投与の場合、約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍ
ｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲
であり、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲
であり、および経鼻投与または吸入または吹送による投与の場合、約０．０５ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【００６２】 本発明による化合物は、以下に一般的に記載されており、また後記の例でさら
に詳細に説明されているような多くの方法によって製造することができる。下記
の方法にかかわる記載において、記載の式で使用されている場合、記号Ｒ1〜Ｒ6 、Ａｒ1、Ｌ1、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、Ａ、ＲaおよびＲは、別段の記載が
ない限り、式（１）にかかわる上記基を表わすものと理解されるべきである。下
記反応において、反応官能性基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボ
キシ基）を保護することが必要であることもあり、これらが最終生成物に所望さ
れる場合、反応への望ましくない参加を避けることが好ましい。慣用の保護基を
、標準的実施方法に従い使用できる［例えば、ティー・ダブリュー・グリーン（
Green,T.W.）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Syn
thesis）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、1991］。
いくつかの例において、脱保護は、式（１）で表わされる化合物の合成の最終工
程であることができ、後記する方法は、保護基のそのような除去も包含するもの
と理解されるべきである。便宜上、下記の方法はすべて、式（１）で表わされる
化合物の製造について説明されるが、この説明が式（２）で表わされる化合物の
製造にも等しく適用できることは明白である。
に詳細に説明されているような多くの方法によって製造することができる。下記
の方法にかかわる記載において、記載の式で使用されている場合、記号Ｒ1〜Ｒ6 、Ａｒ1、Ｌ1、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、Ａ、ＲaおよびＲは、別段の記載が
ない限り、式（１）にかかわる上記基を表わすものと理解されるべきである。下
記反応において、反応官能性基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボ
キシ基）を保護することが必要であることもあり、これらが最終生成物に所望さ
れる場合、反応への望ましくない参加を避けることが好ましい。慣用の保護基を
、標準的実施方法に従い使用できる［例えば、ティー・ダブリュー・グリーン（
Green,T.W.）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Syn
thesis）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、1991］。
いくつかの例において、脱保護は、式（１）で表わされる化合物の合成の最終工
程であることができ、後記する方法は、保護基のそのような除去も包含するもの
と理解されるべきである。便宜上、下記の方法はすべて、式（１）で表わされる
化合物の製造について説明されるが、この説明が式（２）で表わされる化合物の
製造にも等しく適用できることは明白である。
【００６３】 従って、本発明のもう一つの態様に従い、Ｒが−ＣＯ2Ｈである式（１）で表
わされる化合物は、式（３）で表わされるエステルの加水分解により得ることが
できる：
わされる化合物は、式（３）で表わされるエステルの加水分解により得ることが
できる：
【００６４】 式中、 Ｒbはアルキル基、例えば上記のとおりのＣ1-6アルキル基である。 この加水分解は、Ｒbの性質に応じて酸または塩基を用いて行うことができ、
例えば必要に応じて、水性有機溶媒、例えばアミド（例えば、ジメチルホルムア
ミドのような置換アミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような環状エーテル）、もしくはアルコール（例えば、メタノール）中
で、トリフルオロ酢酸のような有機酸、または水酸化リチウムまたはカリウムの
ような無機塩基を用いて、ほぼ周囲温度で行うことができる。所望により、この
ような溶媒の混合物を使用することもできる。
例えば必要に応じて、水性有機溶媒、例えばアミド（例えば、ジメチルホルムア
ミドのような置換アミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような環状エーテル）、もしくはアルコール（例えば、メタノール）中
で、トリフルオロ酢酸のような有機酸、または水酸化リチウムまたはカリウムの
ような無機塩基を用いて、ほぼ周囲温度で行うことができる。所望により、この
ような溶媒の混合物を使用することもできる。
【００６５】 式（３）で表わされるエステル化合物は、式（４）で表わされる酸またはその
活性誘導体をアミンＡＮＨＲaとカプリングすることによって製造することがで
きる：
活性誘導体をアミンＡＮＨＲaとカプリングすることによって製造することがで
きる：
【００６６】 式（４）で表わされる酸の活性誘導体には、無水物、エステル類およびハライ
ドが包含され、標準的方法によって得ることができ、また例えば以下の例に記載
の標準的方法によって得ることができる。 このカプリング反応は、この種の反応に標準的条件を用いて行うことができる
。すなわち、一例として、この反応は、不活性有機溶媒、例えばアミド類（例え
ばジメチルホルムアミドなどの置換アミド類）、エーテル類（例えば、テトラヒ
ドロフランなどの環状エーテル）、またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジロロ
メタン）中で、低温、例えば約−３０゜から室温までの温度において、塩基、例
えば有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンなどのアミン類、もしくはＮ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの環
状アミン）、もしくは水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下に、式（４）で
表わされる酸の活性誘導体を用いて行うことができる。
ドが包含され、標準的方法によって得ることができ、また例えば以下の例に記載
の標準的方法によって得ることができる。 このカプリング反応は、この種の反応に標準的条件を用いて行うことができる
。すなわち、一例として、この反応は、不活性有機溶媒、例えばアミド類（例え
ばジメチルホルムアミドなどの置換アミド類）、エーテル類（例えば、テトラヒ
ドロフランなどの環状エーテル）、またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジロロ
メタン）中で、低温、例えば約−３０゜から室温までの温度において、塩基、例
えば有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンなどのアミン類、もしくはＮ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの環
状アミン）、もしくは水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下に、式（４）で
表わされる酸の活性誘導体を用いて行うことができる。
【００６７】 式（４）で表わされる酸を使用する場合、この反応は、縮合剤、例えば１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジアミドの存在下に、有利にはＮ−ヒド
ロキシ化合物（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキ
シトリアゾール）などの触媒の存在下に、また行うことができる。別法として、
アミンＡＮＨＲaとの反応に先立ち、酸化合物をクロロホーメート（例えば、エ
チルクロロホーメート）と反応させることもできる。 式（４）で表わされる酸化合物は、以下で説明されており、また以下の例に記
載されている置換、酸化、還元または開裂反応を用いる１種または２種以上の標
準的合成方法により、より簡単な公知化合物から得ることができる。特定の置換
方法には、常習的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオ
アシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカプリング
法が包含される。
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジアミドの存在下に、有利にはＮ−ヒド
ロキシ化合物（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキ
シトリアゾール）などの触媒の存在下に、また行うことができる。別法として、
アミンＡＮＨＲaとの反応に先立ち、酸化合物をクロロホーメート（例えば、エ
チルクロロホーメート）と反応させることもできる。 式（４）で表わされる酸化合物は、以下で説明されており、また以下の例に記
載されている置換、酸化、還元または開裂反応を用いる１種または２種以上の標
準的合成方法により、より簡単な公知化合物から得ることができる。特定の置換
方法には、常習的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオ
アシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカプリング
法が包含される。
【００６８】 これらの方法はまた、これらの化合物に相当する官能性基が存在する場合、式
（１）および（２）で表わされる別種の化合物を得るために、または修飾ために
用いることもできる。さらに、上記カプリング反応で用いられる多くの中間体ア
ミン化合物ＡＮＨＲaは公知であるが、その他の化合物は、これらの標準的合成
方法を用いて、これらの化合物から誘導することができる。 従って、本発明の化合物およびその中間体は、アルキル化、アリール化または
ヘテロアリール化により製造することができる。一例として、−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈ
または−Ｌ3Ｈ基（ここで、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3はそれぞれ、リンカー原子または
リンカー基である）を含有する化合物は、それぞれアルキル化剤で処理すること
ができる：
（１）および（２）で表わされる別種の化合物を得るために、または修飾ために
用いることもできる。さらに、上記カプリング反応で用いられる多くの中間体ア
ミン化合物ＡＮＨＲaは公知であるが、その他の化合物は、これらの標準的合成
方法を用いて、これらの化合物から誘導することができる。 従って、本発明の化合物およびその中間体は、アルキル化、アリール化または
ヘテロアリール化により製造することができる。一例として、−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈ
または−Ｌ3Ｈ基（ここで、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3はそれぞれ、リンカー原子または
リンカー基である）を含有する化合物は、それぞれアルキル化剤で処理すること
ができる：
【００６９】 ［各式中、Ｘ2はハロゲン原子（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素または塩素原
子）もしくはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロエチルスルホニルオキ
シなどのアルキルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
アリールスルホニルオキシ）などの脱離性原子または基であり、およびＲ7aはア
ルキル基である］。 この反応は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム）、アルコ
キシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム）などの塩基の存在下に、双極性非プロトン溶媒、例えばアミド（例え
ば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）、またはエーテル（例えば、テト
ラヒドロフランなどの環状エーテル）中で行うことができる。
子）もしくはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロエチルスルホニルオキ
シなどのアルキルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
アリールスルホニルオキシ）などの脱離性原子または基であり、およびＲ7aはア
ルキル基である］。 この反応は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム）、アルコ
キシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム）などの塩基の存在下に、双極性非プロトン溶媒、例えばアミド（例え
ば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）、またはエーテル（例えば、テト
ラヒドロフランなどの環状エーテル）中で行うことができる。
【００７０】 もう一つの例において、上記定義のとおりの−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈまたは−Ｌ3Ｈ
基を有する化合物は、アシル化またはチオアシル化によって、例えば直前に記載
のアルキル化剤の１種であるが、Ｘ2の代わりに、−Ｃ（Ｏ）Ｘ3、−Ｃ（Ｓ）Ｘ 3 、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＸ3または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｓ）Ｘ3基（ここで、Ｘ3は、Ｘ2
について記載されているような脱離性原子または基である）を有するアルキル化
剤との反応によって、官能性化することができる。この反応は、塩基、例えば水
素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアミン（例えば、トリエチルアミン
またはＮ−メチルモルホリン）の存在下に溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素）またはアミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）中で、例えば室温において行うことができる。
基を有する化合物は、アシル化またはチオアシル化によって、例えば直前に記載
のアルキル化剤の１種であるが、Ｘ2の代わりに、−Ｃ（Ｏ）Ｘ3、−Ｃ（Ｓ）Ｘ 3 、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＸ3または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｓ）Ｘ3基（ここで、Ｘ3は、Ｘ2
について記載されているような脱離性原子または基である）を有するアルキル化
剤との反応によって、官能性化することができる。この反応は、塩基、例えば水
素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアミン（例えば、トリエチルアミン
またはＮ−メチルモルホリン）の存在下に溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素）またはアミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）中で、例えば室温において行うことができる。
【００７１】 別法として、このアシル化またはチオアシル化は、同一条件下に、酸またはチ
オ酸（例えば、Ｘ2の代わりに、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＳＨ基を有する上記アル
キル化剤の１種）を用いて、縮合剤、例えばジイミド（例えば、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）の存在下に、有利には触媒、例えばＮ−ヒドロキシ化合物
（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾー
ル）を存在させて行うことができる。別法として、酸化合物は、所望のアシル化
反応に先立ち、クロロホーメート（例えば、エチルクロロホーメート）と反応さ
せることもできる。
オ酸（例えば、Ｘ2の代わりに、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＳＨ基を有する上記アル
キル化剤の１種）を用いて、縮合剤、例えばジイミド（例えば、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）の存在下に、有利には触媒、例えばＮ−ヒドロキシ化合物
（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾー
ル）を存在させて行うことができる。別法として、酸化合物は、所望のアシル化
反応に先立ち、クロロホーメート（例えば、エチルクロロホーメート）と反応さ
せることもできる。
【００７２】 もう一つの例において、これらの化合物は、−ＯＨ基を有する化合物を、塩基
（例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基）の存在下に溶媒、例えばアミド（例
えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）中で、例えば室温において、Ｘ 2 の代わりに、−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌまたは−ＳＯ2Ｈａｌ基（ここで、Ｈａｌは、塩
素原子などのハロゲン原子である）を有する上記アルキル化剤の１種と反応させ
ることによるスルホニル化によって得ることができる。 もう一つの例において、上記定義のとおりの−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈまたは−Ｌ3Ｈ
基を有する化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でホスフィン（例
えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、ジエチル、ジイソプ
ロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下に、Ｘ2の代わりに、
−ＯＨ基を有する上記アルキル化剤の１種とカプリングさせることができる。
（例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基）の存在下に溶媒、例えばアミド（例
えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）中で、例えば室温において、Ｘ 2 の代わりに、−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌまたは−ＳＯ2Ｈａｌ基（ここで、Ｈａｌは、塩
素原子などのハロゲン原子である）を有する上記アルキル化剤の１種と反応させ
ることによるスルホニル化によって得ることができる。 もう一つの例において、上記定義のとおりの−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈまたは−Ｌ3Ｈ
基を有する化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でホスフィン（例
えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、ジエチル、ジイソプ
ロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下に、Ｘ2の代わりに、
−ＯＨ基を有する上記アルキル化剤の１種とカプリングさせることができる。
【００７３】 もう一つの例において、当該化合物中のエステル基−ＣＯ2Ｒ8または−ＣＯ2
Ａｌｋ5は、基Ｒ8またはＡｌｋ5の性質に応じて、酸または塩基により触媒され
る加水分解によって、対応する酸［−ＣＯ2Ｈ］に変換することができる。この
酸または塩基により触媒される加水分解は、例えば、有機酸または無機酸［例え
ば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の鉱酸（
例えば塩酸）］、または水性アルコール（例えば、水性メタノール）中のアルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）で処理することによって達成するこ
とができる。 もう一つの例において、式（１）で表わされる化合物中の−ＯＲ8または−Ｏ
Ｒ14基［ここで、Ｒ8またはＲ14はそれぞれ、メチル基のようなアルキル基であ
る］は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中で低温
（例えば、約−７８℃）において、三臭化ホウ素と反応させることによって開裂
させ、対応するアルコール−ＯＨに変換することができる。
Ａｌｋ5は、基Ｒ8またはＡｌｋ5の性質に応じて、酸または塩基により触媒され
る加水分解によって、対応する酸［−ＣＯ2Ｈ］に変換することができる。この
酸または塩基により触媒される加水分解は、例えば、有機酸または無機酸［例え
ば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の鉱酸（
例えば塩酸）］、または水性アルコール（例えば、水性メタノール）中のアルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）で処理することによって達成するこ
とができる。 もう一つの例において、式（１）で表わされる化合物中の−ＯＲ8または−Ｏ
Ｒ14基［ここで、Ｒ8またはＲ14はそれぞれ、メチル基のようなアルキル基であ
る］は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中で低温
（例えば、約−７８℃）において、三臭化ホウ素と反応させることによって開裂
させ、対応するアルコール−ＯＨに変換することができる。
【００７４】 このアルコール［−ＯＨ］基はまた、対応する−ＯＣＨ2Ｒ14基（ここで、Ｒ1 4 はアリール基である）を、金属触媒、例えば支持体（例えば、炭素）上のパラ
ジウムを使用して、エタノールのような溶媒中で蟻酸アンモニウム、シクロヘキ
サジエンまたは水素の存在下にほぼ周囲温度から還流温度までの温度において、
水素添加することにより得ることもできる。別の例において、−ＯＨ基は、対応
するエステル［−ＣＯ2Ａｌｋ5またはＣＯ2Ｒ8］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］
から、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのよう
な複合金属水素化物を使用して、メタノールのような溶媒中で還元することによ
って生成させることもできる。 もう一つの例において、当該化合物中のアルコール−ＯＨ基は、テトラヒドロ
フランのような溶媒中でホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および
活性化剤（例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−またはジメチルアゾジカルボ
キシレート）の存在下に、反応剤Ｒ8ＯＨとカプリングさせることによって、対
応する−ＯＲ8基に変換することができる。
ジウムを使用して、エタノールのような溶媒中で蟻酸アンモニウム、シクロヘキ
サジエンまたは水素の存在下にほぼ周囲温度から還流温度までの温度において、
水素添加することにより得ることもできる。別の例において、−ＯＨ基は、対応
するエステル［−ＣＯ2Ａｌｋ5またはＣＯ2Ｒ8］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］
から、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのよう
な複合金属水素化物を使用して、メタノールのような溶媒中で還元することによ
って生成させることもできる。 もう一つの例において、当該化合物中のアルコール−ＯＨ基は、テトラヒドロ
フランのような溶媒中でホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および
活性化剤（例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−またはジメチルアゾジカルボ
キシレート）の存在下に、反応剤Ｒ8ＯＨとカプリングさせることによって、対
応する−ＯＲ8基に変換することができる。
【００７５】 別の例において、当該化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ2ＮＨ2 ］基は、対応するアミン［−ＮＨ2］を、ピリジンのような有機塩基の存在下に
高められた温度（例えば、還流温度）において、スルファミドと反応させること
によって得ることができる。 もう一つの例において、アミン［−ＮＨ2］基は、ハロゲン化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン）またはアルコール（例えば
、エタノール）のような溶媒中で、必要に応じて、酸（例えば、酢酸）の存在下
にほぼ室温において、アルデヒドとホウ化水素物（例えば、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）を用いる還元的アルキル
化法を用いてアルキル化することができる。
高められた温度（例えば、還流温度）において、スルファミドと反応させること
によって得ることができる。 もう一つの例において、アミン［−ＮＨ2］基は、ハロゲン化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン）またはアルコール（例えば
、エタノール）のような溶媒中で、必要に応じて、酸（例えば、酢酸）の存在下
にほぼ室温において、アルデヒドとホウ化水素物（例えば、トリアセトキシホウ
水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）を用いる還元的アルキル
化法を用いてアルキル化することができる。
【００７６】 もう一つの例において、式（１）で表わされる化合物中のアミン［−ＮＨ2］
基は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で室温において、ヒド
ラジンと反応させることによって、対応するイミドの加水分解により得ることが
できる。 もう一つの例において、ニトロ［−ＮＯ2］基は、例えば、支持体（例えば、
炭素）上の金属触媒（例えば、パラジウム）を用いて、エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中で、
水素を用いる接触水素添加によりアミン［−ＮＨ2］に還元することができ、ま
たは塩酸のような酸の存在下に金属（例えば、スズまたは鉄）を用いる化学的還
元によって、アミン［−ＮＨ2］に還元することができる。
基は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で室温において、ヒド
ラジンと反応させることによって、対応するイミドの加水分解により得ることが
できる。 もう一つの例において、ニトロ［−ＮＯ2］基は、例えば、支持体（例えば、
炭素）上の金属触媒（例えば、パラジウム）を用いて、エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中で、
水素を用いる接触水素添加によりアミン［−ＮＨ2］に還元することができ、ま
たは塩酸のような酸の存在下に金属（例えば、スズまたは鉄）を用いる化学的還
元によって、アミン［−ＮＨ2］に還元することができる。
【００７７】 本発明の化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、ｎ−ブチルまた
はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）を用いて、場合により低温（例え
ば、ほぼ−７８℃）においてテトラヒドロフランのような溶媒中で、ハロゲン−
金属交換に付し、次いで求電子物質によりクエンチし、所望の置換基を導入する
ことができる。すなわち、例えばホルミル基は、求電子物質としてジメチルホル
ムアミドを用いることにより導入することができ；チオメチル基は、求電子物質
としてジメチルジスルフィドを用いることにより導入することができる。 もう一つの例において、当該化合物中に存在するイオウ原子は、例えばリンカ
ー基Ｌ1、Ｌ2またはＬ3中に存在する場合、酸化剤（例えば、３−クロロペルオ
キシ安息香酸のようなペルオキシ酸）を用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロ
メタンのようなハロゲン化炭化水素）中でほぼ室温において、対応するスルホキ
シドに酸化することができる。
はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）を用いて、場合により低温（例え
ば、ほぼ−７８℃）においてテトラヒドロフランのような溶媒中で、ハロゲン−
金属交換に付し、次いで求電子物質によりクエンチし、所望の置換基を導入する
ことができる。すなわち、例えばホルミル基は、求電子物質としてジメチルホル
ムアミドを用いることにより導入することができ；チオメチル基は、求電子物質
としてジメチルジスルフィドを用いることにより導入することができる。 もう一つの例において、当該化合物中に存在するイオウ原子は、例えばリンカ
ー基Ｌ1、Ｌ2またはＬ3中に存在する場合、酸化剤（例えば、３−クロロペルオ
キシ安息香酸のようなペルオキシ酸）を用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロ
メタンのようなハロゲン化炭化水素）中でほぼ室温において、対応するスルホキ
シドに酸化することができる。
【００７８】 式（１）で表わされる化合物のＮ−酸化物は、例えば酸化剤（例えば、過酸化
水素）を使用して、酸（例えば、酢酸）の存在下に高められた温度（例えば、約
７０℃〜８０℃）において、対応する窒素塩基を酸化するか、または別法として
、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で周囲温度において、過酸（例えば、過酢
酸）と反応させることによって製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の塩は、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば有
機溶媒（例えば、ジエチルエーテルのようなエーテルまたはエタノールのような
アルコール）中で、常習的方法を用いて、式（１）で表わされる化合物を適当な
塩基と反応させることにより製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場
合、これは、エナンチオマーを分離するためのいずれか適当な慣用の方法を用い
て、対応する混合物から生成させることができる。
水素）を使用して、酸（例えば、酢酸）の存在下に高められた温度（例えば、約
７０℃〜８０℃）において、対応する窒素塩基を酸化するか、または別法として
、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で周囲温度において、過酸（例えば、過酢
酸）と反応させることによって製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の塩は、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば有
機溶媒（例えば、ジエチルエーテルのようなエーテルまたはエタノールのような
アルコール）中で、常習的方法を用いて、式（１）で表わされる化合物を適当な
塩基と反応させることにより製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場
合、これは、エナンチオマーを分離するためのいずれか適当な慣用の方法を用い
て、対応する混合物から生成させることができる。
【００７９】 すなわち、例えば、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）は、式（１）で表
わされるエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と適当なキラル化合物（
例えば、キラル塩基）とを反応させることにより生成させることができる。次い
で、このジアステレオマーを、いずれか好適な手段（例えば結晶化）により分割
し、次いで所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合は
酸で処理して、採取することができる。 別の分割方法では、式（１）で表わされるラセミ体を、キラル高速液体クロマ
トグラフィーを使用して分割することができる。別法として、所望により、上記
方法の１種で適当なキラル中間体を使用することにより特定エナンチオマーを得
ることができる。
わされるエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と適当なキラル化合物（
例えば、キラル塩基）とを反応させることにより生成させることができる。次い
で、このジアステレオマーを、いずれか好適な手段（例えば結晶化）により分割
し、次いで所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合は
酸で処理して、採取することができる。 別の分割方法では、式（１）で表わされるラセミ体を、キラル高速液体クロマ
トグラフィーを使用して分割することができる。別法として、所望により、上記
方法の１種で適当なキラル中間体を使用することにより特定エナンチオマーを得
ることができる。
【００８０】 本発明の特定の幾何学的異性体を得ることが望まれる場合、中間体または最終
生成物に対して、クロマトグラフィー、結晶化、再結晶化およびその他慣用の分
離方法を用いることもできる。 以下の例は、本発明を例示するものである。温度は全部が℃である。以下の略
語を使用する： ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン； ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル； ＭｅＯＨ−メタノール； ＢＯＣ−ブトキシカルボニル； ＤＣＭ−ジクロロメタン； ＡｃＯＨ−酢酸； ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； Ａｒ−アリール； Ｍｅ−メチル； Ｅｔ2Ｏ−ジエチルエーテル； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン； ＥｔＯＨ−エタノール； ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド； 全部のＮＭＲ値は、３００ｍｈｚで得た。
生成物に対して、クロマトグラフィー、結晶化、再結晶化およびその他慣用の分
離方法を用いることもできる。 以下の例は、本発明を例示するものである。温度は全部が℃である。以下の略
語を使用する： ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン； ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル； ＭｅＯＨ−メタノール； ＢＯＣ−ブトキシカルボニル； ＤＣＭ−ジクロロメタン； ＡｃＯＨ−酢酸； ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； Ａｒ−アリール； Ｍｅ−メチル； Ｅｔ2Ｏ−ジエチルエーテル； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン； ＥｔＯＨ−エタノール； ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド； 全部のＮＭＲ値は、３００ｍｈｚで得た。
【００８１】中間体１ ｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）フェノール（３８．０ｇ
，０．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンジルブロマイド（７３．４ｇ
，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１００ｇ，０．３１ｍｍｏｌ
）で処理し、次いで６０゜に１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ
、次いで溶媒を減圧蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と水（
２５０ｍｌ）とに分配し、この水性層を分離し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ
）で抽出し、集めた有機層を１０％塩酸（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（１
００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を褐色油状物としてを得た（８８．４
ｇ）。この生成物は、さらに精製することなく使用した。δH(CDCl3)7.38-7.21(
5H,m,ArH),7.02(2H,d,J8.7Hz,ArH),5.28(2H,s, CH2OAr)および4.63(2H,s,CH2OAr
)。
，０．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンジルブロマイド（７３．４ｇ
，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１００ｇ，０．３１ｍｍｏｌ
）で処理し、次いで６０゜に１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ
、次いで溶媒を減圧蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と水（
２５０ｍｌ）とに分配し、この水性層を分離し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ
）で抽出し、集めた有機層を１０％塩酸（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（１
００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を褐色油状物としてを得た（８８．４
ｇ）。この生成物は、さらに精製することなく使用した。δH(CDCl3)7.38-7.21(
5H,m,ArH),7.02(2H,d,J8.7Hz,ArH),5.28(2H,s, CH2OAr)および4.63(2H,s,CH2OAr
)。
【００８２】中間体２ ４−（ブロモメチル）フェニル−（２，６−ジクロロベンジル）エーテル トルエン（５００ml）中の中間体１（８８．４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の氷冷
した溶液に、臭化チオニル（７８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。
この添加の完了後、この反応混合物を室温まで温め、次いで２時間撹拌し、次い
で水（２００ｍｌ）で洗浄した。この水性洗浄液をＥｔ2Ｏで抽出し（２×２０
０ｍｌ）、集めた有機層を水（２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（３×２００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発させ、褐色油状物を得
た。この生成物をヘキサンから再結晶させ、標題の化合物を白色結晶として得た
（７３．８ｇ，６９％）。δH(CDCl3) 7.36(4H,m,Ar-H),7.25(1H,m,Ar-H),7.25(
1H,m,Ar-H),6.98(2H,d,J8.7Hz),5.27(2H,s,CH2OAr)および4.51(2H,s,CH2Br) 。
した溶液に、臭化チオニル（７８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。
この添加の完了後、この反応混合物を室温まで温め、次いで２時間撹拌し、次い
で水（２００ｍｌ）で洗浄した。この水性洗浄液をＥｔ2Ｏで抽出し（２×２０
０ｍｌ）、集めた有機層を水（２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（３×２００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発させ、褐色油状物を得
た。この生成物をヘキサンから再結晶させ、標題の化合物を白色結晶として得た
（７３．８ｇ，６９％）。δH(CDCl3) 7.36(4H,m,Ar-H),7.25(1H,m,Ar-H),7.25(
1H,m,Ar-H),6.98(2H,d,J8.7Hz),5.27(2H,s,CH2OAr)および4.51(2H,s,CH2Br) 。
【００８３】中間体３ ジメチル２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝マロネ ート ナトリウム金属（１．８３ｇ，８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に
添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液にジメチルマロネート（９．５５ｇ，
７２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いでこの反応混合物を２０分間撹拌し
た。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体２（２５．０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）の溶
液を、カニューレを経て１．５時間かけて添加した。この添加の完了時点で、反
応混合物を１時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で静めた。この混合物を減圧
で濃縮し、次いでＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。こ
の水性層を分離し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をブライン
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ
、褐色ガム状物を得た（２８．６ｇ）。 この生成物８ｇを沸騰ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）とすり混ぜ、生成する固形物を
濾過により分離した。この濾液を冷却させ、固形物を濾過により分離した。この
濾液を減圧で濃縮させ、標題の化合物を白色固形物として得た（３ｇ）。δH(CD
Cl3) 7.38-7.23(3H,m,Ar-H),7.14(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),6.94(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),
5.24(2H,s, CH2OAr),3.71(6H,s, CO2Me),3.65(1H,t,J7.8Hz, CHCH2) および3.19
(2H,s,J7.8Hz, CHCH2) 。
添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液にジメチルマロネート（９．５５ｇ，
７２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いでこの反応混合物を２０分間撹拌し
た。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体２（２５．０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）の溶
液を、カニューレを経て１．５時間かけて添加した。この添加の完了時点で、反
応混合物を１時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で静めた。この混合物を減圧
で濃縮し、次いでＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。こ
の水性層を分離し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をブライン
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ
、褐色ガム状物を得た（２８．６ｇ）。 この生成物８ｇを沸騰ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）とすり混ぜ、生成する固形物を
濾過により分離した。この濾液を冷却させ、固形物を濾過により分離した。この
濾液を減圧で濃縮させ、標題の化合物を白色固形物として得た（３ｇ）。δH(CD
Cl3) 7.38-7.23(3H,m,Ar-H),7.14(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),6.94(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),
5.24(2H,s, CH2OAr),3.71(6H,s, CO2Me),3.65(1H,t,J7.8Hz, CHCH2) および3.19
(2H,s,J7.8Hz, CHCH2) 。
【００８４】中間体４ ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−メトキシ −３−オキソプロパン酸 ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の中間体３（３．２６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で４時
間撹拌した。この反応混合物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで水（１０
ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＤＣＭで抽出し（２×
５０ｍｌ）、集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発さ
せ、褐色油状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ９：１）により精製し、標題の化合物をガム様固形物として得た（１．９
５ｇ、６２％）。δH(CDCl3) 7.36-7.22(3H,m,Ar-H),7.15(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),6
.93(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),5.22(2H,s, CH2OAr),3.67(3H,s, CO2Me),3.66(1H,m,CHC
H2) および3.20(2H,d,J7.6Hz, CHCH2) 。
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で４時
間撹拌した。この反応混合物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで水（１０
ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＤＣＭで抽出し（２×
５０ｍｌ）、集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発さ
せ、褐色油状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ９：１）により精製し、標題の化合物をガム様固形物として得た（１．９
５ｇ、６２％）。δH(CDCl3) 7.36-7.22(3H,m,Ar-H),7.15(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),6
.93(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),5.22(2H,s, CH2OAr),3.67(3H,s, CO2Me),3.66(1H,m,CHC
H2) および3.20(2H,d,J7.6Hz, CHCH2) 。
【００８５】中間体５ メチル３−クロロ−２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジ ル｝−３−オキソプロパノエート ＤＭＦ１滴を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体４（１．９５ｇ，５．１
ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物 を、ガム状物として得た（２．０ｇ）。この生成物はさらに精製することなく使
用した。
ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物 を、ガム状物として得た（２．０ｇ）。この生成物はさらに精製することなく使
用した。
【００８６】中間体６ ジエチル−２−（４−ニトロベンジル）マロネート ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨ（６０％油中分散液、２．０４ｇ，５０．９
ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジエチルマロネート（７．４１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ
）を添加し、次いで１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ニトロ
ベンジルブロマイド（１０．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを経
て添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）の
添加により静めた。この水性層を分離し、次いでＥｔ2Ｏで抽出した（２００ｍ
ｌ）。集めた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、オフホワイト色固形物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘキ
サン（１：５、１００ｍｌ）とすり混ぜ、固形物を濾過により分離し、次いでこ
の濾液を減圧で濃縮し、油状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ 2 、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）により精製し、約２０％のジエチルマロネー
トを含有する標題の化合物を油状物として得た（９．４ｇ）。δH(CDCl3) 8.15(
2H,d,J8.8Hz,Ar-H),7.39(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),4.25-4.11(4H,m, CH2CH3),3.67(1H
,t,J7.8Hz, CHCH2Ar),3.32(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.23(6H,t,J7.2Hz, C
H2CH3) 。
ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジエチルマロネート（７．４１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ
）を添加し、次いで１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ニトロ
ベンジルブロマイド（１０．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを経
て添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）の
添加により静めた。この水性層を分離し、次いでＥｔ2Ｏで抽出した（２００ｍ
ｌ）。集めた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、オフホワイト色固形物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘキ
サン（１：５、１００ｍｌ）とすり混ぜ、固形物を濾過により分離し、次いでこ
の濾液を減圧で濃縮し、油状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ 2 、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）により精製し、約２０％のジエチルマロネー
トを含有する標題の化合物を油状物として得た（９．４ｇ）。δH(CDCl3) 8.15(
2H,d,J8.8Hz,Ar-H),7.39(2H,d,J8.7Hz,Ar-H),4.25-4.11(4H,m, CH2CH3),3.67(1H
,t,J7.8Hz, CHCH2Ar),3.32(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.23(6H,t,J7.2Hz, C
H2CH3) 。
【００８７】中間体７ ジエチル−２−（４−アミノベンジル）マロネート ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体６（７．５４ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の溶
液に、塩化スズ（ＩＩ）（２８．８ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反
応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、この残留物を３５％
水性ＫＯＨ（１００ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０
０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、油状物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘ
キサン（１：１、５０ｍｌ）とすり混ぜ、標題の化合物をオフホワイト色固形物
として得た（２．８６ｇ、４２％）。δH(CDCl3) 6.99(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),6.60
(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),4.15(4H,m,CH2CH3),3.57(1H,t,J7.8Hz, CHCH2Ar),3.57(2H,
広いs,NH2),3.10(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.21(3H,t,J7.2Hz, CH2CH3) 。
液に、塩化スズ（ＩＩ）（２８．８ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反
応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、この残留物を３５％
水性ＫＯＨ（１００ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０
０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、油状物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘ
キサン（１：１、５０ｍｌ）とすり混ぜ、標題の化合物をオフホワイト色固形物
として得た（２．８６ｇ、４２％）。δH(CDCl3) 6.99(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),6.60
(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),4.15(4H,m,CH2CH3),3.57(1H,t,J7.8Hz, CHCH2Ar),3.57(2H,
広いs,NH2),3.10(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.21(3H,t,J7.2Hz, CH2CH3) 。
【００８８】中間体８ ジエチル−２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝− ３−オキソプロパノエート ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（２．３１ｇ
，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体７（２．８６ｇ，１
０．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２１ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した
。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と５
％塩酸（５０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍｌ
）、集めた有機層をＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で分離し、オフホワイト
色固形物を得た。この生成物をイソプロピルエーテルとすり混ぜ、標題の化合物 を白色固形物として得た（４．０８ｇ、８６％）。δH(CDCl3)7.54(2H,d,J8.5Hz
,Ar-H),7.38-7.22(6H,m,Ar-H,NH),4.23-4.12(4H,m, CH2CH3),3.63(1H,t,J7.8Hz,
CHCH2Ar),3.21(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.23(6H,t,J7.1Hz, CH2CH3) 。
，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体７（２．８６ｇ，１
０．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２１ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した
。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と５
％塩酸（５０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍｌ
）、集めた有機層をＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で分離し、オフホワイト
色固形物を得た。この生成物をイソプロピルエーテルとすり混ぜ、標題の化合物 を白色固形物として得た（４．０８ｇ、８６％）。δH(CDCl3)7.54(2H,d,J8.5Hz
,Ar-H),7.38-7.22(6H,m,Ar-H,NH),4.23-4.12(4H,m, CH2CH3),3.63(1H,t,J7.8Hz,
CHCH2Ar),3.21(2H,d,J7.8Hz, CHCH2Ar) および1.23(6H,t,J7.1Hz, CH2CH3) 。
【００８９】中間体９ ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３−エトキ シ−３−オキソプロパン酸 ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体８（４．０５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液
に、水性ＫＯＨ（１Ｍ、９．３ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌し
た。この混合物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２５ｍｌ
）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発
させ、ガム状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ／ＡｃＯＨ９：１：０．０５）により精製し、標題の化合物を泡状物とし
てを得た（３．７１ｇ、９７％）。δH(CDCl3)7.71(1H, 広いs,NH),7.58(2H,d,J
8.5Hz,Ar-H),7.48-7.20(5H,m,Ar-H),4.25-4.14(2H,m, CH2CH3),3.66(1H,t,J7.7H
z, CHCH2Ar),3.24(2H,d,J7.7Hz, CHCH2Ar) および1.26(3H,t,J7.2Hz, CH2CH3)
。
に、水性ＫＯＨ（１Ｍ、９．３ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌し
た。この混合物を１０％塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２５ｍｌ
）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発
させ、ガム状物を得た。この生成物をクロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ／ＡｃＯＨ９：１：０．０５）により精製し、標題の化合物を泡状物とし
てを得た（３．７１ｇ、９７％）。δH(CDCl3)7.71(1H, 広いs,NH),7.58(2H,d,J
8.5Hz,Ar-H),7.48-7.20(5H,m,Ar-H),4.25-4.14(2H,m, CH2CH3),3.66(1H,t,J7.7H
z, CHCH2Ar),3.24(2H,d,J7.7Hz, CHCH2Ar) および1.26(3H,t,J7.2Hz, CH2CH3)
。
【００９０】中間体１０ エチル−３−クロロ−２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベ ンジル｝−３−オキソプロパノエート ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体９（１．４５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
塩化チオニル（２．１０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、標題の化合物をガム様泡状
物として得た（１．４ｇ）。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
塩化チオニル（２．１０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、標題の化合物をガム様泡状
物として得た（１．４ｇ）。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
【００９１】中間体１１ ジエチル２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンゾイ ル｝マロネート 無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体７（３．６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１．１当量）の混合物を５゜に冷却させた。こ
の溶液に、ＤＣＭ２０ｍｌ中の３，５−ジクロロピリジル−４−カルボニルクロ
ライド（３．３ｇ，１．１当量）の溶液を、滴下して添加した。添加後、この溶
液を室温で一夜にわたり撹拌した。この溶液を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を得た（６ｇ
）。δH(CDCl3) 8.5(2H,s),7.5(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.1(4H,m),3.6
(1H,t,J7.8Hz),3.2(2H,d,J7.8Hz) および1.2(6H,m) 。
トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１．１当量）の混合物を５゜に冷却させた。こ
の溶液に、ＤＣＭ２０ｍｌ中の３，５−ジクロロピリジル−４−カルボニルクロ
ライド（３．３ｇ，１．１当量）の溶液を、滴下して添加した。添加後、この溶
液を室温で一夜にわたり撹拌した。この溶液を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を得た（６ｇ
）。δH(CDCl3) 8.5(2H,s),7.5(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.1(4H,m),3.6
(1H,t,J7.8Hz),3.2(2H,d,J7.8Hz) および1.2(6H,m) 。
【００９２】中間体１２ ２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３− エトキシ−３−オキソプロパン酸 ジオキサン２５ｍｌ／水１１．５ｍｌ中の中間体１１（５ｇ，１１．４ｍｍｏ
ｌ）および水酸化カリウム（０．６３ｇ、１当量）の混合物を、室温で２４時間
撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し
、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、次いで所望の生成物を抽出した（ＥｔＯＡｃ２×７
５ｍｌ）。この抽出液を洗浄し（ブライン３０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を白色固形物としてを得た（３．２
ｇ）。δH(CDCl3)8.4(2H,s),7.4(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.0(2H,q,J7.
8Hz),3.5(1H,t,J7.8Hz),3.0(2H,d,J7.8Hz) および1.1(3H,t,J7.1Hz)。
ｌ）および水酸化カリウム（０．６３ｇ、１当量）の混合物を、室温で２４時間
撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し
、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、次いで所望の生成物を抽出した（ＥｔＯＡｃ２×７
５ｍｌ）。この抽出液を洗浄し（ブライン３０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、次いで溶媒を減圧蒸発させ、標題の化合物を白色固形物としてを得た（３．２
ｇ）。δH(CDCl3)8.4(2H,s),7.4(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.0(2H,q,J7.
8Hz),3.5(1H,t,J7.8Hz),3.0(2H,d,J7.8Hz) および1.1(3H,t,J7.1Hz)。
【００９３】中間体１３ エチル−３−クロロ−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミ ノ］ベンジル｝−３−オキソプロパノエート 中間体１２（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）および
塩化チオニル（１．３ｍｇ，５当量）中で２４時間撹拌した。溶媒および過剰の
塩化チオニルを減圧蒸発させ、トルエンとともに１回、共沸させ、標題の化合物 をガム様固形物として得た（１．６ｇ）。δH(CDCl3)8.9(2H,s),7.7(2H,d,J8.5H
z),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.2(2H,m),4.1(1H,t,J7.9Hz),3.3(2H,d,J7.9Hz)および1.3
(3H,t,J7.0Hz)。
塩化チオニル（１．３ｍｇ，５当量）中で２４時間撹拌した。溶媒および過剰の
塩化チオニルを減圧蒸発させ、トルエンとともに１回、共沸させ、標題の化合物 をガム様固形物として得た（１．６ｇ）。δH(CDCl3)8.9(2H,s),7.7(2H,d,J8.5H
z),7.2(2H,d,J8.5Hz),4.2(2H,m),4.1(1H,t,J7.9Hz),3.3(2H,d,J7.9Hz)および1.3
(3H,t,J7.0Hz)。
【００９４】例１ メチル２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３− （２，６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパノエート ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２，６−ジメトキシアニリン（０．４０ｇ，２．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％油中分散液、１２６ｍｇ
，３．１ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、この混合物を３０分間撹拌し、次いで
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５（１．０５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加
した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で反応を静め、ＤＣＭ（５０ｍ
ｌ）と１０％塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＤＣＭ（２０ｍｌ）
で抽出し、集めた有機層をＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、帯黄色泡状物を得た。この生成物を
クロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１勾配溶出）
により精製し、標題の化合物を白色固形物として得た（０．９８ｇ、７３％）。
δH(CDCl3)7.37(1H, 広いs,NH),7.35-7.14(6H,m,Ar-H),6.94(2H,m,Ar-H),6.56(2
H,d,J8.6Hz,Ar-H),5.24(2H,s,CH2OAr),3.78(6H,s,OMe),3.71(3H,s,CO2Me),3.66(
1H,m,CHCH2) および3.30(2H,m,CHCH2) 。
ｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％油中分散液、１２６ｍｇ
，３．１ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、この混合物を３０分間撹拌し、次いで
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５（１．０５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加
した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で反応を静め、ＤＣＭ（５０ｍ
ｌ）と１０％塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。この水性層をＤＣＭ（２０ｍｌ）
で抽出し、集めた有機層をＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、帯黄色泡状物を得た。この生成物を
クロマトグラフイ（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１〜１：１勾配溶出）
により精製し、標題の化合物を白色固形物として得た（０．９８ｇ、７３％）。
δH(CDCl3)7.37(1H, 広いs,NH),7.35-7.14(6H,m,Ar-H),6.94(2H,m,Ar-H),6.56(2
H,d,J8.6Hz,Ar-H),5.24(2H,s,CH2OAr),3.78(6H,s,OMe),3.71(3H,s,CO2Me),3.66(
1H,m,CHCH2) および3.30(2H,m,CHCH2) 。
【００９５】例２ ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−（２，６ −ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の例１の化合物（０．９８ｇ，１．
９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添
加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％塩酸によりｐＨ
１に酸性化し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、白色泡状物を得た。この生成
物をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏとすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得た（０．
５２ｇ、５４％）。δH(DMSO d6)9.09(1H, 広いs,NH),7.58-7.44(3H,m,Ar-H),6.
98(2H,d,J8.4hz,Ar-H),6.65(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),5.20(2H,s, CH2OAr),3.69(6H,s
,OMe),3.69(1H,m,CHCH2) および3.05(2H,m,CHCH2) 。m/z(ESI,60V)504,506(MH+)
。
９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添
加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで１０％塩酸によりｐＨ
１に酸性化し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、白色泡状物を得た。この生成
物をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏとすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得た（０．
５２ｇ、５４％）。δH(DMSO d6)9.09(1H, 広いs,NH),7.58-7.44(3H,m,Ar-H),6.
98(2H,d,J8.4hz,Ar-H),6.65(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),5.20(2H,s, CH2OAr),3.69(6H,s
,OMe),3.69(1H,m,CHCH2) および3.05(2H,m,CHCH2) 。m/z(ESI,60V)504,506(MH+)
。
【００９６】例３ メチル２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３− ［２−クロロ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アニリノ］−３−オキ ソプロパノエート ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
アニリン（０．４０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
中間体５（１．０４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３０ｇ，３．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と１０％塩酸（２０ｍｌ）とに分配し、この有機層をＮ
ａＨＣＯ3溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒
を減圧蒸発させ、黄色ガム状物を得た。この生成物をＥｔ2Ｏとすり混ぜ、標題
の化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４５ｇ、５８％）。δH(CDCl 3 )8.88(1H, 広いs,NH),8.30(1H,d,J1.9Hz,Ar-H),7.37-7.21(6H,m,Ar-H),7.15(2H
,d,J8.6Hz,Ar-H),6.99(1H,dd,J2.1,8.2Hz,Ar-H),6.95(2H,d,J8.6Hz),5.24(2H,s,
CH2OAr),4.15(2H,q,J7.1Hz,CH3CH3),3.73(3H,s,CO2Me),3.67(1H,dd,J6.6,8.2Hz
,CH2CH3),3,73(3H,s,CO2Me),3.67(1H,dd,J6.6,8.2Hz,CHCH2),3.60(2H,s,CH2CO2E
t),3.30(2H,m,CHCH2) および1.26(3H,t,CH2CH3) 。
アニリン（０．４０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
中間体５（１．０４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３０ｇ，３．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と１０％塩酸（２０ｍｌ）とに分配し、この有機層をＮ
ａＨＣＯ3溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒
を減圧蒸発させ、黄色ガム状物を得た。この生成物をＥｔ2Ｏとすり混ぜ、標題
の化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４５ｇ、５８％）。δH(CDCl 3 )8.88(1H, 広いs,NH),8.30(1H,d,J1.9Hz,Ar-H),7.37-7.21(6H,m,Ar-H),7.15(2H
,d,J8.6Hz,Ar-H),6.99(1H,dd,J2.1,8.2Hz,Ar-H),6.95(2H,d,J8.6Hz),5.24(2H,s,
CH2OAr),4.15(2H,q,J7.1Hz,CH3CH3),3.73(3H,s,CO2Me),3.67(1H,dd,J6.6,8.2Hz
,CH2CH3),3,73(3H,s,CO2Me),3.67(1H,dd,J6.6,8.2Hz,CHCH2),3.60(2H,s,CH2CO2E
t),3.30(2H,m,CHCH2) および1.26(3H,t,CH2CH3) 。
【００９７】例４ ３−［５−（カルボキシメチル）−２−クロロアニリノ］−２−｛４−［（２， ６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の例３の化合物（０．４５ｇ，０．
８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を
添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０％塩酸によりｐＨ
１に酸性化し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、ガム状物を得た。この生成物
をＥｔ2Ｏ／ＤＣＭ（１：１）とすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得
た（１８０ｍｇ、４１％）。δH(DMSO d6)9.69(1H,s,NH),7.57-7.38(5H,m,Ar-H)
,7.21(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),7.07(2H,dd,J2.1,8.3Hz,Ar-H),6.97(2H,d,J8.6Hz,Ar-
H),5.18(2H,s,CH2OAr),3.93(1H,m, CHCH2),3.56(2H,s,CH2CO2H)および3.07(2H,m
,CHCH2) 。m/z(ESI,60V)536,538(MH+) 。
８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を
添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０％塩酸によりｐＨ
１に酸性化し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、ガム状物を得た。この生成物
をＥｔ2Ｏ／ＤＣＭ（１：１）とすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得
た（１８０ｍｇ、４１％）。δH(DMSO d6)9.69(1H,s,NH),7.57-7.38(5H,m,Ar-H)
,7.21(2H,d,J8.6Hz,Ar-H),7.07(2H,dd,J2.1,8.3Hz,Ar-H),6.97(2H,d,J8.6Hz,Ar-
H),5.18(2H,s,CH2OAr),3.93(1H,m, CHCH2),3.56(2H,s,CH2CO2H)および3.07(2H,m
,CHCH2) 。m/z(ESI,60V)536,538(MH+) 。
【００９８】例５ エチル−２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３ −（２，６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパノエート ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１０（０．７０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジメトキシアニリン（０．２０ｇ，１．３
１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。
この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（
２０ｍｌ）とに分配し、この有機層を分離し、次いで１０％塩酸（１０ｍｌ）、
ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、固形物を得た。この生成物を沸騰
ＥｔＯＡｃとすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得た（０．５９ｇ、６
４％）。δH(DMSO d6)9.10(1H,s,NH),7.62-7.47(5H,m,Ar-H),7.26(2H,d,J8.4,Ar
-H),4.10(2H,m, CH3CH3),3.82(1H,t,J7.4Hz, CHCH2),3.69(6H,s,OMe),3.07(2H,d
,J7.4Hz,CHCH2) および1.19(3H,t,J7.1Hz, CH2CH3) 。
を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジメトキシアニリン（０．２０ｇ，１．３
１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。
この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（
２０ｍｌ）とに分配し、この有機層を分離し、次いで１０％塩酸（１０ｍｌ）、
ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧蒸発させ、固形物を得た。この生成物を沸騰
ＥｔＯＡｃとすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として得た（０．５９ｇ、６
４％）。δH(DMSO d6)9.10(1H,s,NH),7.62-7.47(5H,m,Ar-H),7.26(2H,d,J8.4,Ar
-H),4.10(2H,m, CH3CH3),3.82(1H,t,J7.4Hz, CHCH2),3.69(6H,s,OMe),3.07(2H,d
,J7.4Hz,CHCH2) および1.19(3H,t,J7.1Hz, CH2CH3) 。
【００９９】例６ ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３−（２， ６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の例５の化合物
（０．５９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨ（１Ｍ水性溶液、１．６２ｍ
ｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５時間撹拌した。この
混合物を減圧で濃縮し、次いで１０％塩酸によりｐＨ１に酸性化し、白色沈殿を
得た。この生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、沸騰ＭｅＯＨとすり混ぜ、
次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、標題の化合物を白色固形物として得た（３００ｍｇ、
５４％）。δH(DMSO d6)10.65(1H,s,NH),9.04(1H,s,NH),7.6-7.46(5H,m,Ar-H),7
.28-7.16(3H,m,Ar-H),6.65(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),3.74(1H,m,CHCH2),3.68(6H,s,OM
e),3.30(1H,m, CHCH2) および3.06(1H,m,CHCHA HB) 。m/z(ESI,60V)517,519(MH+ ) 。
（０．５９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨ（１Ｍ水性溶液、１．６２ｍ
ｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５時間撹拌した。この
混合物を減圧で濃縮し、次いで１０％塩酸によりｐＨ１に酸性化し、白色沈殿を
得た。この生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、沸騰ＭｅＯＨとすり混ぜ、
次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、標題の化合物を白色固形物として得た（３００ｍｇ、
５４％）。δH(DMSO d6)10.65(1H,s,NH),9.04(1H,s,NH),7.6-7.46(5H,m,Ar-H),7
.28-7.16(3H,m,Ar-H),6.65(2H,d,J8.4Hz,Ar-H),3.74(1H,m,CHCH2),3.68(6H,s,OM
e),3.30(1H,m, CHCH2) および3.06(1H,m,CHCHA HB) 。m/z(ESI,60V)517,519(MH+ ) 。
【０１００】例７ エチル３−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−｛３−［（３，５−ジクロロイ ソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパノエート 無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体１３（３５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロアニリン（１３３ｍｇ，１当量）
およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ，１．１当量）の混合物を滴下して添加
した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２ｍｌ）により反応を静
めた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。生成する溶液を、水（２
×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次い
で溶媒を減圧蒸発させた。この残留物をＥｔ2Ｏ中でスラリー形成し、標題の化
合物を濾過により単離した（３６０ｍｇ）。δH(CDCl3) 8.5(2H,s),7.5(2H,d,J8
.5Hz),7.25(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5H),7.1(1H,t,J8.5Hz),4.1(2H,q,J7.0Hz
),3.7(1H,t,J7.9Hz),3.2(2H,d,J7.9Hz)および1.1(3H,t,J7.0Hz)。m/z(ESI,60V)5
54(M+H)+。
ＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロアニリン（１３３ｍｇ，１当量）
およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ，１．１当量）の混合物を滴下して添加
した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２ｍｌ）により反応を静
めた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。生成する溶液を、水（２
×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次い
で溶媒を減圧蒸発させた。この残留物をＥｔ2Ｏ中でスラリー形成し、標題の化
合物を濾過により単離した（３６０ｍｇ）。δH(CDCl3) 8.5(2H,s),7.5(2H,d,J8
.5Hz),7.25(2H,d,J8.5Hz),7.2(2H,d,J8.5H),7.1(1H,t,J8.5Hz),4.1(2H,q,J7.0Hz
),3.7(1H,t,J7.9Hz),3.2(2H,d,J7.9Hz)および1.1(3H,t,J7.0Hz)。m/z(ESI,60V)5
54(M+H)+。
【０１０１】例８ エチル−３−（２，６−ジメトキシアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロ ロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパノエート 例５の方法を使用し、２，６−ジクロロアニリンの代わりに２，６−ジメトキ
シアニリンを用いて、標題の化合物を製造した。標題の化合物は、白色固形物と
して単離された（６４％）。δH(CDCl3+ 数滴のCD3OD)8.5(2H,s),7.5(2H,広いシ
グナル),7.2(2H, 広いシグナル),7.1(1H, 広いシグナル),6.5(2H,d,J8.4Hz),4.1
(2H,広いシグナル),3.7(6H,s),3.6(1H, 広いシグナル),3.3(2H, 広いシグナル),
3.0(3H,s) および1.2(3H,t,J7.2Hz)。m/z(ESI,60V)546(M+H)+。
シアニリンを用いて、標題の化合物を製造した。標題の化合物は、白色固形物と
して単離された（６４％）。δH(CDCl3+ 数滴のCD3OD)8.5(2H,s),7.5(2H,広いシ
グナル),7.2(2H, 広いシグナル),7.1(1H, 広いシグナル),6.5(2H,d,J8.4Hz),4.1
(2H,広いシグナル),3.7(6H,s),3.6(1H, 広いシグナル),3.3(2H, 広いシグナル),
3.0(3H,s) および1.2(3H,t,J7.2Hz)。m/z(ESI,60V)546(M+H)+。
【０１０２】例９ エチル２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝ −３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−３−オキソプロパノエート 無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン（１
９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、５゜において、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（６８％、１５０ｍｇ、３．２当量）の懸濁液に滴下して添加した
。この添加後、混合物を室温で１０分間撹拌し、５゜に再冷却させ、次いで無水
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１３（０．５ｇ、１当量）を一度に添加した。この
混合物を室温で１６時間撹拌し、水で反応を静め、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）で希釈した。この有機層を単離し、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留
物をＥｔ2Ｏ中でスラリー形成し、標題の化合物を濾過により単離した（３００
ｍｇ）。δH(CDCl3+ 数滴のCD3OD) 8.7(2H,s),8.6(2H,s),7.6(2H,d,J8.9Hz),7.4
(2H,d,J8.9Hz),4.3(2H,d,J8.9H),7.4(2H,d,J8.9Hz),4.3(2H,q,J7.2Hz),4.1(1H,m
),3.3(2H,m) および1.3(34H,t,J7.2Hz) 。m/z(ESI,60V)554(M+H)+。
９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、５゜において、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（６８％、１５０ｍｇ、３．２当量）の懸濁液に滴下して添加した
。この添加後、混合物を室温で１０分間撹拌し、５゜に再冷却させ、次いで無水
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１３（０．５ｇ、１当量）を一度に添加した。この
混合物を室温で１６時間撹拌し、水で反応を静め、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）で希釈した。この有機層を単離し、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留
物をＥｔ2Ｏ中でスラリー形成し、標題の化合物を濾過により単離した（３００
ｍｇ）。δH(CDCl3+ 数滴のCD3OD) 8.7(2H,s),8.6(2H,s),7.6(2H,d,J8.9Hz),7.4
(2H,d,J8.9Hz),4.3(2H,d,J8.9H),7.4(2H,d,J8.9Hz),4.3(2H,q,J7.2Hz),4.1(1H,m
),3.3(2H,m) および1.3(34H,t,J7.2Hz) 。m/z(ESI,60V)554(M+H)+。
【０１０３】例１０ ３−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコ チノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸 例７の化合物（３５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０
ｍｇ，１．５当量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５
ｍｌ）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を水（５ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液を酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽
出した。集めた抽出液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、次いで溶媒を減圧で除去し、標題の化合物を白色固形物として得た（２９０ｍ
ｇ）。δH(DMSO)10.8(1H,s),10.1(1H,s),8.8(2H,s),7.6(2H,d,J8.5Hz),7.5(2H,d
,J8.0Hz),7.3(2H,m),3.8(1H,t)および3.1(2H,m)。m/z(ESI,60V) 526(MH)+。
ｍｇ，１．５当量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５
ｍｌ）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を水（５ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液を酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽
出した。集めた抽出液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、次いで溶媒を減圧で除去し、標題の化合物を白色固形物として得た（２９０ｍ
ｇ）。δH(DMSO)10.8(1H,s),10.1(1H,s),8.8(2H,s),7.6(2H,d,J8.5Hz),7.5(2H,d
,J8.0Hz),7.3(2H,m),3.8(1H,t)および3.1(2H,m)。m/z(ESI,60V) 526(MH)+。
【０１０４】 例１０の化合物と同様の方法で、例１１および１２の化合物を製造した：例１１ ３−（２，６−ジメトキシアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニ コチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸 例８の化合物から。標題の化合物は白色固形物として単離された（６９％）。
δH(DMSO d6)10.8(1H,s),8.7(2H,s),7.5(2H,d,J8.4Hz),7.3(2H,d,J8.4Hz),7.2(1
H,t,J8.4Hz),6.6(2H,d,J8.4Hz),3.7(7H,s) および3.0(2H,d,J7.5Hz)。m/z(ESI)5
18(M+H)+。
δH(DMSO d6)10.8(1H,s),8.7(2H,s),7.5(2H,d,J8.4Hz),7.3(2H,d,J8.4Hz),7.2(1
H,t,J8.4Hz),6.6(2H,d,J8.4Hz),3.7(7H,s) および3.0(2H,d,J7.5Hz)。m/z(ESI)5
18(M+H)+。
【０１０５】例１２ ２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３− ［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸 例９の化合物から。標題の化合物は白色固形物として単離された（２０％）。
δH(DMSO d6)10.8(1H,s),10.4(1H,s),8.8(2H,s),8.6(2H,s),7.6(2H,d,J8.5Hz),7
.3(2H,d,J8.5Hz),3.9(1H,t)および3.2(2H,m) 。m/z(ESI)526(M+H)+。
δH(DMSO d6)10.8(1H,s),10.4(1H,s),8.8(2H,s),8.6(2H,s),7.6(2H,d,J8.5Hz),7
.3(2H,d,J8.5Hz),3.9(1H,t)および3.2(2H,m) 。m/z(ESI)526(M+H)+。
【０１０６】 本発明の化合物の力価と選択性を証明するために、以下の測定法を使用するこ
とができる。これらの測定法のそれぞれにおいて、ＩＣ50値は、各試験化合物に
ついて決定され、細胞接着の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度であ
る（ここで、１００％＝試験化合物の非存在下で評価される接着であり、０％＝
細胞を入れなかったウェル中の吸光度である）。
とができる。これらの測定法のそれぞれにおいて、ＩＣ50値は、各試験化合物に
ついて決定され、細胞接着の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度であ
る（ここで、１００％＝試験化合物の非存在下で評価される接着であり、０％＝
細胞を入れなかったウェル中の吸光度である）。
【０１０７】 ＶＣＡＭ−Ｉｑへのα4 β1 インテグリン依存性ジャーカット（Jurkat）細胞接
着 ９６ウェルヌンクプレートを、Ｆ(ab')2断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆc γ−特異
抗体［ジャックソン・イムノ・リサーチ１０９−００６−０９８：０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3（ｐＨ８．４）中２μg/mlを１００μｌ］で、４℃で一晩被覆した。
プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄（３×）し、次に振動台上
で室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中でブロックした。洗浄（ＰＢＳ中で３×
）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの９ng/ml を加
え、プレートを室温で６０分振動台上に放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中で
３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下で、２．５×１０5
ジャーカット細胞を含有する２００μｌの総容量で、３７℃で３０分間測定を行
なった。 各プレートを、媒体で洗浄（２×）し、接着細胞を１００μｌメタノールで１
０分間固定し、次にさらに洗浄した。ＰＢＳ中の０．２５％ローズベンガル（Ro
se Bengal）（シグマ（Sigma）Ｒ４５０７）１００μｌを、室温で５分間加え、
プレートをＰＢＳで洗浄した（３×）。ＰＢＳ中の５０％(v/v) エタノール１０
０μｌを加え、プレートを６０分間放置し、次に吸光度（５７０nm）を測定した
。
着 ９６ウェルヌンクプレートを、Ｆ(ab')2断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆc γ−特異
抗体［ジャックソン・イムノ・リサーチ１０９−００６−０９８：０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3（ｐＨ８．４）中２μg/mlを１００μｌ］で、４℃で一晩被覆した。
プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄（３×）し、次に振動台上
で室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中でブロックした。洗浄（ＰＢＳ中で３×
）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの９ng/ml を加
え、プレートを室温で６０分振動台上に放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中で
３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下で、２．５×１０5
ジャーカット細胞を含有する２００μｌの総容量で、３７℃で３０分間測定を行
なった。 各プレートを、媒体で洗浄（２×）し、接着細胞を１００μｌメタノールで１
０分間固定し、次にさらに洗浄した。ＰＢＳ中の０．２５％ローズベンガル（Ro
se Bengal）（シグマ（Sigma）Ｒ４５０７）１００μｌを、室温で５分間加え、
プレートをＰＢＳで洗浄した（３×）。ＰＢＳ中の５０％(v/v) エタノール１０
０μｌを加え、プレートを６０分間放置し、次に吸光度（５７０nm）を測定した
。
【０１０８】 ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへのα4 β7 インテグリン依存性ＪＹ細胞接着 α4 β1 測定法と同じ方法で測定を行なったが、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わ
りにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ng/ml）を使用し、ジャーカット細胞の代わり
にβ−リンパ芽球細胞株ＪＹの亜株を使用した。各試験化合物のＩＣ50値を、α
4 β1 インテグリン測定法に記載したように測定した。
りにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ng/ml）を使用し、ジャーカット細胞の代わり
にβ−リンパ芽球細胞株ＪＹの亜株を使用した。各試験化合物のＩＣ50値を、α
4 β1 インテグリン測定法に記載したように測定した。
【０１０９】 フィブロネクチンへのα5 β1 インテグリン依存性Ｋ５６２細胞接着 ９６ウェル組織培養プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中５μg/
mlのヒト血漿フィブロネクチン（シグマ（Sigma ）Ｆ０８９５）で、３７℃で２
時間被覆した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、次に振動台上で、ＰＢＳ／
１％ＢＳＡ １００μｌ中で室温で１時間ブロックした。ブロックしたプレート
を洗浄（ＰＢＳ中で３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下
で、２．５×１０5Ｋ５６２細胞、１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステー
ト−１３−アセテートを含有する２００μｌの総容量で、３７℃で測定を行なっ
た。インキュベーション時間は３０分間である。各プレートを固定し、上記α4
β1 測定法で記載したように染色した。
mlのヒト血漿フィブロネクチン（シグマ（Sigma ）Ｆ０８９５）で、３７℃で２
時間被覆した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、次に振動台上で、ＰＢＳ／
１％ＢＳＡ １００μｌ中で室温で１時間ブロックした。ブロックしたプレート
を洗浄（ＰＢＳ中で３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下
で、２．５×１０5Ｋ５６２細胞、１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステー
ト−１３−アセテートを含有する２００μｌの総容量で、３７℃で測定を行なっ
た。インキュベーション時間は３０分間である。各プレートを固定し、上記α4
β1 測定法で記載したように染色した。
【０１１０】 プラスチックへのαm β2 依存性ヒト多形核好中球接着 ９６ウェル組織培養プレートを、ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＣＳで、３７℃
で２時間被覆した。１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステート−１３−アセ
テートの存在下でかつ試験化合物の存在下または非存在下で、２００μｌの総容
量で、２×１０5の新鮮な単離したヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）をウェルに
加え、３７℃で３０分間インキュベートし、次に室温で３０分間インキュベート
した。プレートを媒体で洗浄し、０．０５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ６．０）中の
０．１％(w/v) ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、シグマ
（Sigma）Ｈ５８８２）１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを振動台の上
で、室温で６０分間放置した。次に、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用
して以下のように測定した：ＰＭＮ溶解物試料を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム／ク
エン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．２２％Ｈ2Ｏ2（シグマ（Sigma））と５０
μg/mlのＴＭＢ（ベーリンガーマンハイム（Boehringer Mannheim））と混合し
、６３０nmで吸光度を測定した。
で２時間被覆した。１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステート−１３−アセ
テートの存在下でかつ試験化合物の存在下または非存在下で、２００μｌの総容
量で、２×１０5の新鮮な単離したヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）をウェルに
加え、３７℃で３０分間インキュベートし、次に室温で３０分間インキュベート
した。プレートを媒体で洗浄し、０．０５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ６．０）中の
０．１％(w/v) ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、シグマ
（Sigma）Ｈ５８８２）１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを振動台の上
で、室温で６０分間放置した。次に、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用
して以下のように測定した：ＰＭＮ溶解物試料を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム／ク
エン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．２２％Ｈ2Ｏ2（シグマ（Sigma））と５０
μg/mlのＴＭＢ（ベーリンガーマンハイム（Boehringer Mannheim））と混合し
、６３０nmで吸光度を測定した。
【０１１１】 αIIｂ／β3 依存性ヒト血小板凝集 クロノログ全血ルミアグリゴメーター（Chronolog Whole Blood Lumiaggregom
eter）でインピーダンス凝集を使用して、ヒト血小板凝集を評価した。０．３８
％(v/v) クエン酸三ナトリウムを抗凝固剤として加えた新鮮なヒト静脈血を、２
２０×ｇで１０分間遠心分離してヒト血小板多血漿（ＰＲＰ）を得て、自己血漿
で細胞密度６×１０8／mlに希釈した。キュベットは、等量のＰＲＰとろ過した
タイロード（Tyrode）緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣｌ2・
Ｈ2Ｏ ０．４２７；ＣａＣｌ2 ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース １
．０；ＮａＨＣＯ3 １．０；ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０６５）を含有した
。インヒビターの存在下または非存在下で、２．５μM ＡＤＰ（シグマ （Si
gma））を添加後、凝集を追跡した。
eter）でインピーダンス凝集を使用して、ヒト血小板凝集を評価した。０．３８
％(v/v) クエン酸三ナトリウムを抗凝固剤として加えた新鮮なヒト静脈血を、２
２０×ｇで１０分間遠心分離してヒト血小板多血漿（ＰＲＰ）を得て、自己血漿
で細胞密度６×１０8／mlに希釈した。キュベットは、等量のＰＲＰとろ過した
タイロード（Tyrode）緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣｌ2・
Ｈ2Ｏ ０．４２７；ＣａＣｌ2 ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース １
．０；ＮａＨＣＯ3 １．０；ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０６５）を含有した
。インヒビターの存在下または非存在下で、２．５μM ＡＤＰ（シグマ （Si
gma））を添加後、凝集を追跡した。
【０１１２】 上記測定法において、本発明の化合物は一般に、α4 β1 およびα4 β7 測定
法で１μM およびそれ以下のＩＣ50値を有する。例の化合物は典型的には、これ
らの測定法で１００nMおよびそれ以下のＩＣ50値を有し、α4 β1 の選択的阻害
を証明した。他のサブグループのαインテグリンを特徴とする他の測定法で、同
じ化合物は、５０μM およびそれ以上のＩＣ50値を示し、従ってα４インテグリ
ンに対するその作用の力価と選択性を証明している。
法で１μM およびそれ以下のＩＣ50値を有する。例の化合物は典型的には、これ
らの測定法で１００nMおよびそれ以下のＩＣ50値を有し、α4 β1 の選択的阻害
を証明した。他のサブグループのαインテグリンを特徴とする他の測定法で、同
じ化合物は、５０μM およびそれ以上のＩＣ50値を示し、従ってα４インテグリ
ンに対するその作用の力価と選択性を証明している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーチボルド、サラ、キャサリン イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、カレッジ グレン ５ (72)発明者 ヘッド、ジョン、クリフォード イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、ドーチェスター クロース ４ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA03 CA39 DA58 DB04 DB11 EA01 4C086 AA01 AA03 BC17 MA03 MA05 NA14 ZB02 ZB11 ZB21 ZC41 4C206 AA01 AA03 GA14 MA03 MA05 NA14 ZB02 ZB11 ZB21 ZC41
Claims (9)
- 【請求項１】 式（１）で表わされる化合物、ならびにその塩、溶媒和物、
水化物およびＮ−酸化物： 式中、 Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違していてもよく、それぞれ
原子または基−Ｌ2（Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2およびＬ3は同一
または相違していてもよく、それぞれ共有結合もしくはリンカー原子またはリン
カー基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、ｕは１、２または３の整数であり
、Ａｌｋ3は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、およびＲ7は水素またはハロゲ
ン原子、もしくはアルキル、−ＯＲ8［ここで、Ｒ8は水素原子または置換されて
いてもよいアルキル基である］、−ＳＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここで、Ｒ9はＲ8につ
いて直前に定義されているとおりであり、同一または相違していてもよい］、−
ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＯＣ
Ｏ2Ｒ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＳＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ8、−
ＯＣＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＲ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＲ9、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9 ）、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ9）（Ｒ10）［ここで、Ｒ10
は水素原子または置換されていてもよいアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳ
Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）であり； Ａｌｋ1は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1は、共有結合もしくはリンカー原子またはリンカー基であり； Ａｌｋ2は、直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ6は、水素原子またはメチル基であり； ｒは、ゼロまたは整数１であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体であり； Ｒaは、水素原子またはメチル基であり； Ａは、置換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状脂肪族、多環状脂肪
族、ヘテロ環状脂肪族、多ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であ
る。 - 【請求項２】 Ｒが、−ＣＯ2Ｈ基である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ａｌｋ2が、−ＣＨ2−鎖であり、およびｍが、整数１である
、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ6およびＲaがそれぞれ、水素原子である、請求項１〜３の
いずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ａｒ1が、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基であり
、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、ハロゲン原子、もしくはアルキルオキシまたはハロ
アルキルオキシ基であり、およびＲ3が、水素である、請求項１〜４のいずれか
一項に記載の化合物。 - 【請求項６】 （Ａｌｋ1）rＬ1が、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ11）−
基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ａが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基であ
る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項８】 ３−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−｛４−［（３，５
−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ３−（２，６−ジメトキシアニリノ）−２−｛４−［（３，５−ジクロロイソ
ニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］ベンジル｝−３
−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］−３−オキサプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−３−（２
，６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸； ２−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−３−（２，
６−ジメトキシアニリノ）−３−オキソプロパン酸； である化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−酸化物。 - 【請求項９】 １種または２種以上の医薬上で許容される担体、賦形剤また
は稀釈剤とともに、請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9821406.7A GB9821406D0 (en) | 1998-10-01 | 1998-10-01 | Chemical compounds |
| GB9821406.7 | 1998-10-01 | ||
| PCT/GB1999/003243 WO2000020396A1 (en) | 1998-10-01 | 1999-09-30 | Phenylalkanoic acid derivatives as inhibitors of alpha4 integrins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002526533A true JP2002526533A (ja) | 2002-08-20 |
Family
ID=10839820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000574513A Pending JP2002526533A (ja) | 1998-10-01 | 1999-09-30 | アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアルカン酸誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002526533A (ja) |
| AU (1) | AU6108399A (ja) |
| GB (1) | GB9821406D0 (ja) |
| WO (1) | WO2000020396A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2003519697A (ja) | 1999-12-28 | 2003-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬 |
| US6403608B1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1998-10-01 GB GBGB9821406.7A patent/GB9821406D0/en not_active Ceased
-
1999
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- 1999-09-30 WO PCT/GB1999/003243 patent/WO2000020396A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 JP JP2000574513A patent/JP2002526533A/ja active Pending
- 1999-09-30 AU AU61083/99A patent/AU6108399A/en not_active Abandoned
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