JP2002205997A - 食欲抑制活性を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 特定の食欲抑制剤、その食欲抑制剤を合成に
より製造するための方法、この食欲抑制剤を含む食欲抑
制組成物、及び食欲を抑制する方法の提供。 【解決手段】 一般式（２）： 【化１】 （ここで、Ｒ＝アルキル；Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロ
イル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂ ＝
Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ以
上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
５又はＣ５−Ｃ６の間に存在していてもよいさらなる結
合を示す。）を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はステロイド配糖体、
そのようなステロイド配糖体を含む組成物並びにこれら
のステロイド配糖体及びそれらを含む組成物の新規使用
に関する。本発明は、さらに、これらのステロイド配糖
体を合成により製造する方法、並びにそのような合成プ
ロセスの生成物に関する。

【０００２】

【発明の詳しい説明】特定の応用においては、本発明は
食欲抑制剤、この食欲抑制剤を合成により製造するため
の方法、この食欲抑制剤を含む食欲抑制組成物、及び食
欲を抑制する方法に関する。本発明によると、トリコカ
ウロン（Trichocaulon）属又はフーディア（Hoodia ）
属の植物の抽出物を調製するための方法、食欲抑制剤を
含む抽出物、集められた植物材料を溶媒で処理して食欲
抑制活性を有する画分を抽出する工程、抽出溶液を植物
材料の残部から分離する工程、この抽出溶液から溶媒を
除去する工程及び抽出物を回収する工程を含む方法が提
供される。このようにして回収された抽出物は、例えば
適切な溶媒抽出手順により、さらに精製することができ
る。また、本発明は、トリコカウロン属及びフーディア
属を含む群の植物から製造され、かつ食欲抑制活性を有
する植物抽出物も提供する。

【０００３】この抽出物は植物材料、例えば、前記トリ
コカウロン属又はフーディア属の植物の茎及び根から調
製することができる。トリコカウロン属及びフーディア
属には、南アフリカに見出されるような乾燥地帯で成長
する多肉植物が含まれる。本発明の応用の１つにおいて
は、活性食欲抑制抽出物がトリコカウロン・ピリフェル
ム（Trichocaulon piliferum）種から得られる。このト
リコカウロン・ピリフェルム種は活性食欲抑制抽出物を
提供するのに用いることもできる。本発明の別の応用に
おいては、フーディア・キュロリイ（Hoodia currorii
）、フーディア・ゴルドニイ（Hoodia gordonii ）又
はフーディア・ルガルディイ（Hoodia lugardii ）から
活性食欲抑制抽出物を得ることができる。出願人がラッ
トに対して行った生物検定では、これらの抽出物のうち
の幾つかが食欲抑制活性を有することが示されている。

【０００４】植物材料を適切な溶媒、例えば、メタノー
ル／塩化メチレン溶媒の存在下においてワーリング（Wa
ring）ブレンダーのような装置によりホモジネートする
ことができる。次に、その抽出溶液を残りの植物材料か
ら適切な分離手順、例えば、濾過又は遠心により分離す
ることができる。溶媒は、ロータリーエバポレーターに
より、好ましくは水浴中、６０℃の温度で除去すること
ができる。次いで、分離した組成抽出物を塩化メチレン
及び水でさらに抽出した後、塩化メチレン抽出物及び水
抽出物に分離することができる。この塩化メチレン抽出
物から好ましくはロータリーエバポレーターでの蒸発に
より溶媒を除去し、得られた抽出物をメタノール／ヘキ
サン抽出によりさらに精製することができる。その後、
このメタノール／ヘキサン抽出生成物を分離してメタノ
ール抽出物及びヘキサン抽出物を得ることができる。こ
のメタノール抽出物を、部分的に精製された活性抽出物
を得るため、蒸発させて溶媒を除去することができる。

【０００５】この部分的に精製された活性抽出物をメタ
ノールに溶解し、シリカゲルを吸着媒体として、及びク
ロロホルム／３０％メタノール混合液を溶出液として用
いるカラムクロマトグラフィーによってさらに分画する
ことができる。複数の異なる画分を得、各々を適切な生
物検定手順により評価してそれらの食欲抑制活性を決定
することができる。食欲抑制活性を有する画分を、好ま
しくは、例えば、シリカゲルを吸着媒体として用い、か
つ９：１クロロホルム：メタノール溶媒を用いるカラム
クロマトグラフィーによりさらに分画し、得られたサブ
画分をそれらの食欲抑制活性について生物検定すること
ができる。食欲抑制活性を示すサブ画分を、所望であれ
ば、シリカゲルを吸着媒体として用い、かつ９：１酢酸
エチル：ヘキサン溶媒を用いるカラムクロマトグラフィ
ー法を都合よく用いて、さらに分画及び精製することが
できる。得られた精製画分を、適切な生物検定手順によ
り、再度それらの食欲抑制活性について評価することが
できる。出願人は、そのような精製画分の少なくとも１
つが良好な食欲抑制活性を有することを見出しており、
その画分中の活性素は核磁気共鳴法を含む通常の化学技
法により同定され、下記構造式を有する化合物であるこ
とが見出された。

【０００６】

【化６６】

【０００７】Ｓ. Ｉ. 命名法によると、この活性素
（１）は化合物３−Ｏ−［−β−Ｄ−テベトピラノシル
−（１→４）−β−Ｄ−シマロピラノシル−（１→４）
−β−Ｄ−シマロピラノシル］−１２β−Ｏ−チグロイ
ルオキシ−１４−ヒドロキシ−１４β−プレグン−５０
−エン−２０−オン（Ｃ₄₇Ｈ₇₄Ｏ₁₅ Ｍ⁺ ８７８）であ
る。

【０００８】本発明の別の態様によると、トリコカウロ
ン属又はフーディア属の植物の抽出物を調製するための
方法が提供され、この抽出物は食欲抑制剤を含み、その
方法は集められた植物材料を圧縮して樹液を固形植物材
料から分離する工程及び固形植物材料を含まない樹液を
回収して抽出物を形成する工程を含む。この抽出物は、
水分を除去するために、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥又は
真空乾燥により乾燥させ、自由流動粉末を形成すること
ができる。本発明は、上記抽出物を含む、食欲抑制活性
を有する組成物に及ぶ。この組成物は医薬賦形剤、希釈
剤又は担体と混合することができ、単位剤形に調製する
こともできる。また、本発明は、食欲抑制活性を有する
医薬の製造における上記抽出物の使用、食欲抑制活性を
有する医薬として用いるための上記抽出物、及びヒト又
は動物に有効投与量の上記組成物を投与することにより
食欲を抑制する方法にも及ぶ。

【０００９】化合物（１）は新規化合物であり、本発明
は化合物（１）及びこの食欲抑制特性を有するステロイ
ド三糖体の特定の類似体又は誘導体に及ぶ。これらの類
似体又は誘導体として選択される分子は、活性成分の活
性を増加させる目的で、このステロイド三糖体の特性に
影響を及ぼそうとするものである。類似体が選択された
とき、以下の効果が考慮された： （ｉ）疎水性相互作用及び親油性 活性分子の官能基修飾は、その分子の疎水性及び親水性
を変化させることを目的とするものである。親油性の増
加は生物学的活性の増加、水溶性の劣化、界面活性／細
胞溶解の増加、組織内での蓄積の増加、より迅速な代謝
及び除去、血漿タンパク質結合の増加並びに作用の開始
速度の高速化に関連することが示されている。 （ii）電子特性及び電離定数 官能基修飾はまた、酸性度及び塩基性度を変化させるこ
とをも目的とし、これは化合物のその作用部位への輸送
の制御及びこの標的部位での結合で主要な役割を果た
す。 （iii)水素結合 活性分子のカルボキシル及びカルボニル基の官能基修飾
は、生物学的系におけるタンパク質とその化学的に修飾
された官能基との相互作用を変化させることを目的とす
る。 （iv）立体的パラメータ 分子の立体的特徴の変更の目的は、その受容体への結合
を増加させ、それによりその生物学的活性を増加させる
ことである。

【００１０】この分子に対する以下の化学的修飾は、そ
の分子に関する疎水性及び親油性、電子的特性、水素結
合並びに立体的パラメータに影響を及ぼすことを目的と
するものである。 ａ）Ｃ−１２基及びエステル官能性の化学的修飾； ｂ）５, ６−二重結合の化学的修飾、例えば、水素化及
び転位； ｃ）Ｃ−２０カルボニル及びＣ−１７アセチル基の化学
的修飾； ｄ）ステロイド又はアグリコン環の“Ｄ”環の化学的修
飾； ｅ）三糖部分の炭水化物の修飾。 したがって、本発明は、一般構造式（２）：

【００１１】

【化６７】

【００１２】（ここで、Ｒ＝アルキル； Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、又は他
の有機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在し
ていてもよいさらなる結合を示す。）を有する化合物を
提供する。また、本発明は、Ｃ５−Ｃ６の間にさらに結
合が存在し、Ｒ＝メチル、Ｒ₁ ＝チグロイル、Ｒ₂ ＝３
−Ｏ−［−β−Ｄ−テベトピラノシル−（１→４）−β
−Ｄ−シマロピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−シマロ
ピラノシル］であり、かつ構造式（１）：

【００１３】

【化６８】

【００１４】を有する上記化合物も提供する。本発明に
よる食欲抑制化合物（１）のさらなる活性類似体又は誘
導体は、構造式（３）：

【００１５】

【化６９】

【００１６】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、又はベンゾイル、又はチグロイル、又は他の
有機エステル基）、 構造式（４）：

【００１７】

【化７０】

【００１８】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝ Ｈ、又はチグロイル、又はベンゾイル、又は他
の有機エステル基）、 構造式（５）：

【００１９】

【化７１】

【００２０】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝ Ｈ、又はチグロイル、又はベンゾイル、又は有
機エステル基）、 構造式（６）：

【００２１】

【化７２】

【００２２】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝ Ｈ、又はチグロイル、又はベンゾイル、又は他
の有機エステル基）、 構造式（７）：

【００２３】

【化７３】

【００２４】（ここで、Ｒ＝アルキル； Ｒ₁ ＝Ｈ、又はチグロイル、又はベンゾイル、又は他の
有機エステル基）、 構造式（８）：

【００２５】

【化７４】

【００２６】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、又は他
の有機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在し
ていてもよいさらなる結合を示す。）、構造式（９）：

【００２７】

【化７５】

【００２８】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、又は他
の有機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在し
ていてもよいさらなる結合を示す。）、構造式（１
０）：

【００２９】

【化７６】

【００３０】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、又は他
の有機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在し
ていてもよいさらなる結合を示す。）、構造式（１
１）：

【００３１】

【化７７】

【００３２】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、又は他
の有機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ
１５の間に存在していてもよいさらなる結合を示
す。）、構造式（１２）：

【００３３】

【化７８】

【００３４】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、他の有
機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ
１５の間に存在していてもよいさらなる結合を示
す。）、構造式（１３）：

【００３５】

【化７９】

【００３６】（ここで、Ｒ＝アルキル；及び Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロイル、ベンゾイル、他の有
機エステル基； Ｒ₂ ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は
１つ以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコー
ス分子、又はそれらの組み合わせ； 並びに、破線はＣ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ
１５の間に存在していてもよいさらなる結合を示し；並
びに Ｒ₃ ＝Ｈ、アルキル、アリール、アシル、又はグルコキ
シである）、構造式（１４）：

【００３７】

【化８０】

【００３８】（ここで、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール又
はＣ１４βヒドロキシ基、もしくはＣ１２βヒドロキシ
官能性、もしくはＣ１７アシル基、もしくはＣ５−Ｃ６
オレフィン、もしくはそれらの組み合わせを有するステ
ロイドである）を有する化合物である。本発明は、さら
に、食欲抑制活性を有する化合物を合成により製造する
ための方法にも及ぶ。この方法はステロイドを出発物質
（又は中間体もしくは前駆体）として用い、このステロ
イドは、化学式（１５）：

【００３９】

【化８１】

【００４０】を有する。このステロイド（１５）は式
（２２）を有する化合物から、以下の工程を含む方法に
よって調製することができる。 （ｉ）式（１６）：

【００４１】

【化８２】

【００４２】を有するプロゲステロンを、微生物カロネ
クトリア・デコラ（Calonectria decora）で処理して、
式（１７）：

【００４３】

【化８３】

【００４４】の化合物１２β, １５α−ジヒドロキシプ
ロゲステロンを生成する工程、 （ii）化合物（１７）を塩化トシル及びピリジンで処理
して、式（１８）：

【００４５】

【化８４】

【００４６】の化合物１２β−ヒドロキシ−ｌ５α−
（ｐ−トルエンスルホニル）−プロゲステロンを精製す
る工程、 （iii)化合物（１８）を１５０℃でコリジンで処理し
て、式（１９）：

【００４７】

【化８５】

【００４８】の化合物１２β−ヒドロキシ−△¹⁴−プロ
ゲステロンを生成する工程、 （iv）化合物（１９）を１２０℃で塩化アセチル及び無
水酢酸で処理して式（２０）：

【００４９】

【化８６】

【００５０】の化合物３, １２β−ジアセトキシプレグ
ナ−３, ５, １４−トリエン−２０−オンを生成する工
程、 （ｖ）化合物（２０）をエチレングリコール及び触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸で処理して、式（２１）：

【００５１】

【化８７】

【００５２】の化合物３, １２β−ジアセトキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシプレグナ−３, ５, １４−
トリエンを生成する工程、 （vi）化合物（２１）をＮａＢＨ₄ で処理して、式（２
２）：

【００５３】

【化８８】

【００５４】の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエ
ン−１２−アセテートを生成する工程。第１の代替手順
においては、本発明によるステロイド（１５）の調製方
法は以下の工程を含む。 （ａ）化合物（２２）を還元剤、例えば、ＬｉＡｌＨ₄
で処理して、式（２３）：

【００５５】

【化８９】

【００５６】の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエ
ンを生成する工程、 （ｂ）化合物（２３）をＮ−ブロモアセトアミド（ＮＢ
Ａ）及び塩基、例えば、ピリジンで処理して、式（２
４）：

【００５７】

【化９０】

【００５８】の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−１
４, １５−エポキシ−２０, ２０−エチレンジオキシプ
レグン−５−エンを生成する工程、 （ｃ）化合物（２４）を還元剤、例えばＬｉＡｌＨ
₄ で、例えば還流しながら処理して、式（２５）：

【００５９】

【化９１】

【００６０】の化合物３β, １２β, １４β−トリヒド
ロキシ−２０, ２０−エチレンジオキシプレグン−５−
エンを生成する工程、及び （ｄ）化合物（２５）を酸、例えば酢酸、及び水で処理
してステロイド中間体化合物３β, １２β, １４β−ト
リヒドロキシ−プレグン−５−エン（１５）を生成する
工程。反応スキームＡは、本発明の“第１の代替手順”
により化合物（２２）からステロイド中間体（１５）を
調製するための手順を示す（及び、化合物（１６）から
の化合物（２２）の調製を説明のために含む）。

【００６１】

【化９２】

【００６２】

【化９３】

【００６３】第２の代替手順においては、本発明による
ステロイド（１５）の調製方法は以下の工程を含む。 （ａ）化合物（２２）（３β, １２β−ジヒドロキシ−
２０, ２０−エチレンジオキシプレグナ−５, １４−ジ
エン−１２−アセテート）を塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル及び塩基、例えばピリジン、で処理して、式（２
６）：

【００６４】

【化９４】

【００６５】の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエ
ン−３−トシル−１２−アセテートを生成する工程、
（ｂ）化合物（２６）を溶媒、例えば、アセトン中にお
いて酢酸カリウムで処理して、式（２７）：

【００６６】

【化９５】

【００６７】の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシ−３, ５α−シクロプレグ
ナン−１４−エン−１２−アセテートを生成する工程、
（ｃ）化合物（２７）を還元剤、例えばＬｉＡｌＨ₄ 、
及び、例えば、テトラヒドロフランで処理して、式（２
８）：

【００６８】

【化９６】

【００６９】の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシ−３, ５α−シクロプレグ
ナン−１４−エンを生成する工程、（ｄ）化合物（２
８）をＮ−ブロモアセトアミド、場合によっては酢酸、
及び塩基、例えばピリジン、で処理して、式（２９）：

【００７０】

【化９７】

【００７１】の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシ−１４,１５−エポキシ−
３, ５α−シクロプレグナンを生成する工程、（ｅ）化
合物（２９）を還元剤、例えばＬｉＡｌＨ₄ 、及び、例
えば、テトラヒドロフランで処理して、式（３０）：

【００７２】

【化９８】

【００７３】の化合物６β, １２β, １４β−トリヒド
ロキシ−２０, ２０−エチレンジオキシ−３, ５α−シ
クロプレグナンを生成する工程、及び（ｆ）化合物（３
０）を酸、例えば塩酸、及び溶媒、例えばアセトンで処
理して化合物（１５）を生成する工程。反応スキームＢ
は、本発明の“第２の代替手順”による化合物（２２）
からステロイド中間体（１５）の調製するための手順を
示す。

【００７４】

【化９９】

【００７５】化合物（１）は活性化単糖シマロース部分
の形態にある第１の炭水化物中間体から合成することが
でき、この第１の炭水化物中間体は式（３６）を有する
化合物から調製することができる。化合物（３６）は下
記工程を有する方法によって調製することができる。 （ｉ）式（３１）：

【００７６】

【化１００】

【００７７】を有するメチル−α−Ｄ−グルコースをベ
ンズアルデヒド及び塩化亜鉛で処理して、式（３２）：

【００７８】

【化１０１】

【００７９】の化合物メチル−４, ６−Ｏ−ベンジリデ
ン−α−Ｄ−グルコピラノシドを生成する工程、 （ii）化合物（３２）を０℃で塩化トシル及びピリジン
で処理して、式（３３）：

【００８０】

【化１０２】

【００８１】の化合物メチル−４, ６−Ｏ−ベンジリデ
ン−２−Ｏ−トシル−α−Ｄ−グルコピラノシドを生成
する工程、 （iii)化合物（３３）を１００℃でＮａＯＭｅで処理し
て、式（３４）：

【００８２】

【化１０３】

【００８３】の化合物メチル４, ６−Ｏ−ベンジリデン
−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−アルトロピラノシドを生成
する工程、 （iv）化合物（３４）をＮ−ブロモスクシンアミド（Ｎ
ＢＳ）で処理して式（３５）：

【００８４】

【化１０４】

【００８５】の化合物メチル６−ブロモ−４−Ｏ−ベン
ゾイル−３−Ｏ−メチル−６−デオキシ−α−Ｄ−アル
トロピラノシドを生成する工程、及び （ｖ）化合物（３５）をＮａＢＨ₄ 及びＮｉＣｌ₂ で処
理して、式（３６）：

【００８６】

【化１０５】

【００８７】の化合物メチル４−Ｏ−ベンゾイル−３−
Ｏ−メチル−６−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシ
ドを生成する工程。本発明は活性化単糖シマロース部分
の形態にある炭水化物中間体を調製するための方法に及
び、これは以下の工程を含む。 （ｉ）化合物（３６）をＰｈＳＳｉＭｅ₃ 、ＺｎＩ₂ 、
及びＢｕ₄ + Ｉ^- で処理して、式（３７）：

【００８８】

【化１０６】

【００８９】の化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メ
チル−６−デオキシ−αβ−Ｄ−フェニルチオアルトロ
シドを生成する工程、 （ii）場合によっては、化合物（３７）を三フッ化ジエ
チルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）で、例えば０℃で、処理
して、式（３８）：

【００９０】

【化１０７】

【００９１】を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−
Ｏ−メチル−２−フェニルチオ−２,６−ジデオキシ−
αβ−Ｄ−フルオロシマロピラノシドを生成する工程、
又は （iii)場合によっては、化合物（３７）を溶媒、例えば
ピリジン、中において塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及
びイミダゾールで処理して、式（３９）：

【００９２】

【化１０８】

【００９３】（ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）を有する４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−
メチル−２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−αβ−Ｄ
−フェニルチオアルトロシドを生成する工程、及び （iv）化合物（３９）を塩基、例えば、ナトリウムメト
キシドで処理して式（４０）：

【００９４】

【化１０９】

【００９５】（ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）を有する３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−αβ−Ｄ−フェニルチオアルト
ロシドを生成する工程。反応スキームＣは、本発明によ
り化合物（３６）から活性化単糖シマロース部分（４
０）を調製するための手順を示す（及び、化合物（３
１）からの化合物（３６）の調製を説明のために含
む）。

【００９６】

【化１１０】

【００９７】化合物（１）の合成には活性化単糖テベト
ース部分の形態にある第２の炭水化物中間体が関与する
こともあり、この第２の炭水化物中間体は式（４７）を
有する化合物から調製することができる。化合物（４
７）は下記工程を含む方法によって調製することができ
る。 （ｉ）式（４１）：

【００９８】

【化１１１】

【００９９】を有するα−Ｄ−グルコースをアセトン及
び硫酸で処理して、式（４２）：

【０１００】

【化１１２】

【０１０１】の化合物１, ２：５, ６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを生成する工
程、 （ii）化合物（４２）をＮａＨ及びＭｅＩで処理して、
式（４３）：

【０１０２】

【化１１３】

【０１０３】の化合物１, ２：５, ６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコフラノー
スを生成する工程、 （iii)化合物（４３）を酢酸で処理して、式（４４）：

【０１０４】

【化１１４】

【０１０５】の化合物３−Ｏ−メチル−αβ−Ｄ−グル
コピラノースを生成する工程、 （iv）化合物（４４）をメタノール及び塩酸で処理し
て、式（４５）：

【０１０６】

【化１１５】

【０１０７】を有する化合物メチル３−Ｏ−メチル−α
β−Ｄ−グルコピラノシドを生成する工程、 （ｖ）化合物（４５）をベンズアルデヒド及び塩化亜鉛
で処理して、式（４６）：

【０１０８】

【化１１６】

【０１０９】を有する化合物メチル４, ６−Ｏ−ベンジ
リデン−３−Ｏ−メチル−αβ−グルコピラノシドを生
成する工程、 （vi）化合物（４６）をＮ−ブロモスクシンアミド、塩
化ニッケル及び水素化ホウ素ナトリウムで処理して、式
（４７）：

【０１１０】

【化１１７】

【０１１１】を有する化合物メチル４−Ｏ−ベンゾイル
−３−Ｏ−メチル−６−デオキシ−αβ−グルコピラノ
シドを生成する工程。 本発明は活性化単糖テベトースを調製するための方法に
及び、これは以下の工程を含む。 （ｉ）化合物（４７）をフェニルチオトリメチルシラン
及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
で処理して、式（４８）：

【０１１２】

【化１１８】

【０１１３】を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−
Ｏ−メチル−１−フェニルチオ−６−デオキシ−αβ−
グルコピラノシドを生成する工程、 （ii）化合物（４８）を塩化ピバロイル及び溶媒、例え
ばピリジン、で処理して、式（４９）：

【０１１４】

【化１１９】

【０１１５】を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−
Ｏ−メチル−２−Ｏ−ピバロイル−１−フェニルチオ−
６−デオキシ−αβ−グルコピラノシドを生成する工
程、及び （iii)化合物（４９）を臭化剤、例えばＮ−ブロモスク
シンイミド、及び三フッ化ジエチルアミノイオウで処理
して、式（５０Ａ）及び（５０Ｂ）：

【０１１６】

【化１２０】

【０１１７】を有する立体異性体として生じる、化合物
４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ピバロ
イル−１−フルオロ−６−デオキシ−β−グルコピラノ
シドを生成する工程。反応スキームＤは、本発明により
化合物（４８）から活性化単糖テベトース部分（５０
（Ａ）及び５０（Ｂ））を合成するための手順を示す
（及び、化合物（４１）からの化合物（４７）の調製を
説明のために含む）。

【０１１８】

【化１２１】

【０１１９】本発明のさらなる態様によると、式（１）
の化合物並びにそれらの類似体及び誘導体を合成により
生成する方法であって、適切なステロイド中間体又は前
駆体を合成する工程及び必要とされる数の適切な単糖を
このステロイド中間体とカップリングさせる工程を含む
方法が提供される。本発明は単糖シマロースをステロイ
ド中間体とカップリングさせる方法も提供し、これは以
下の工程を含む。 （ｉ）シマロース部分（３８）をステロイド中間体（１
５）と、例えば−１５℃で、塩化スズの存在下、溶媒、
例えば、エーテル中で反応させて、式（５１）：

【０１２０】

【化１２２】

【０１２１】の化合物３−Ｏ−［４−Ｏ−ベンゾイル−
２−フェニルチオ−β−Ｄ−シマロピラノシル］−１
２, １４−β−ジヒドロキシ−プレグン−５−エン−２
０−オンを生成する工程、及び （ii）化合物（５１）をピリジン中でチグル酸塩化物
と、次いで塩基、例えば、ＮａＯＭｅで処理して、式
（５２）：

【０１２２】

【化１２３】

【０１２３】の化合物３−Ｏ−［−２−フェニルチオ−
β−Ｄ−シマロピラノシル］−１２β−チグロイルオキ
シ−１４−ヒドロキシ−１４β−プレグン−５−エン−
２０−オンを生成する工程。本発明は、単糖シマロース
部分を単糖テベトース部分にカップリングさせ、かつ得
られた二糖を結合ステロイド生成物（５２）にカップリ
ングさせて化合物（１）を形成することを含む方法に及
ぶ。単糖シマロース部分を単糖テベトース部分にカップ
リングさせ、かつ得られた二糖を結合ステロイド生成物
（５２）にカップリングさせる方法は、以下の工程を含
み得る。 （ｉ）選択的に保護されたシマロース部分（４０）及び
選択的に保護されたテベトース部分（５０Ａ）を、塩化
スズ（ＳｎＣｌ₂ ）及びトリフルオロメタンスルホン酸
銀を用いて、例えば、−１５℃でカップリングさせて、
式（５３）：

【０１２４】

【化１２４】

【０１２５】（ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）の化合物を生成する工程、 （ii）化合物（５３）をフッ化テトラブチルアンモニウ
ムで処理して、式（５４）：

【０１２６】

【化１２５】

【０１２７】の化合物を生成する工程、 （iii)化合物（５４）を三フッ化ジエチルアミノイオウ
で、例えば、０℃で処理して、式（５５）：

【０１２８】

【化１２６】

【０１２９】の化合物を生成する工程、 （iv）化合物（５５）を化合物（５２）と反応させて、
式（５６）：

【０１３０】

【化１２７】

【０１３１】の化合物を生成させる工程、及び （ｖ）化合物（５６）をラネー・ニッケル反応で、次い
で塩基、例えば、ＮａＯＭｅで処理して上記化合物
（１）を生成する工程。 反応スキームＥは、中間体（５２）及び（５５）を合成
し、それらをカップリングさせて化合物（５６）を形成
するための手順を示す。

【０１３２】

【化１２８】

【０１３３】

【化１２９】

【０１３４】本発明によると、シマロース及びテベトー
ス部分をカップリングさせて三糖を形成し、かつその三
糖をステロイド誘導体にカップリングさせて式（１）の
化合物を形成することを含む代替法が提供される。三糖
を形成し、かつ得られた三糖をステロイド誘導体にカッ
プリングする方法は以下の工程を含み得る。 （ｉ）選択的に保護されたシマロース部分（４０）及び
化合物（４５）を、塩化スズ（II）、ＡｇＯＴｆ、Ｃｐ
₂ ＺｒＣｌ₂ を用いてカップリングさせて式（５７）：

【０１３５】

【化１３０】

【０１３６】（ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）の化合物を生成する工程、 （ii）化合物（５７）をフッ化テトラブチルアンモニウ
ム及び三フッ化ジエチルアミノイオウで処理して、式
（５８）：

【０１３７】

【化１３１】

【０１３８】を有する三糖化合物を生成する工程、及び （iii)三糖（５８）を式（５９）：

【０１３９】

【化１３２】

【０１４０】のステロイド中間体と、塩化スズ（II）、
ＡｇＯＴｆ、Ｃｐ₂ ＺｒＣｌ₂ を用いてカップリングさ
せて化合物（１）を生成する工程。ステロイド中間体
（５９）はステロイド（１５）をチグル酸塩化物で処理
することによって生成させることができる。反応スキー
ムＦは三糖（５８）の合成及び三糖（５８）をステロイ
ド中間体（５９）とカップリングさせることによる化合
物（１）の合成の手順を示す。

【０１４１】

【化１３３】

【０１４２】上記中間体（２３）、（２４）、（２
５）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３
７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４８）、（４
９）、（５０）、（５１）、（５３）、（５４）、（５
５）、（５６）、（５７）及び（５８）は新規化合物で
あり、本発明はこれらの化合物そのものに及ぶ。化合物
（１）、３−Ｏ−［−β−Ｄ−テベトピラノシル−（１
→４）−β−Ｄ−シマロピラノシル−（１→４）−β−
Ｄ−シマロピラノシル］−１２β−Ｏ−チグロイルオキ
シ−ｌ４−ヒドロキシ−ｌ４β−プレグン−５−エン−
２０−オン、並びにそれらの様々な類似体及び誘導体は
食欲抑制活性を有することが見出されている。また、本
発明は、活性成分がトリコカウロン属又はフーディア属
の植物から得られる抽出物である、食欲抑制活性を有す
る組成物又は処方にも及ぶ。

【０１４３】この活性成分は、トリコカウロンもしくは
フーディア属の植物から抽出される式（１）の化合物又
はそれらの誘導体であってもよい。この植物は、トリコ
カウロン・オフィシナレ（Trichocaulon officinale ）
もしくはトリコカウロン・ピリフェルム種、又はフーデ
ィア・キュロリイ、フーディア・ゴルドニイもしくはフ
ーディア・ルガルディイ種のものであり得る。また、本
発明は、活性成分が化合物（２）〜（１４）に関して前
に説明される合成により生成された式（１）の化合物又
はそれらの誘導体もしくは類似体である、食欲抑制活性
を有する組成物又は処方にも及ぶ。本発明の別の態様に
よると、適切な投与量の、トリコカウロン又はフーディ
ア属の植物の抽出物を含む食欲抑制剤をヒト又は動物に
投与することによる、食欲を抑制する方法が提供され
る。この抽出物は、薬学的に許容し得る他の成分をも含
む組成物又は処方に組み込むことができる。食欲抑制剤
は、前に説明されるように、式（１）：

【０１４４】

【化１３４】

【０１４５】の単離天然化合物もしくは合成化合物又は
それらの誘導体もしくは類似体であり得る。食欲抑制組
成物又は処方は、医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合し
た食欲抑制剤からなるものであり得る。安定化剤及び望
ましいものであり得るような他の成分を含む他の適切な
添加物を添加することができる。本発明は、食欲抑制活
性を有する医薬の製造における化合物（１）又はその誘
導体もしくは類似体の使用に及ぶ。さらに、本発明は、
食欲抑制活性を有する医薬として用いられる、化合物
（１）又は前に説明されるその誘導体もしくは類似体に
も及ぶ。ヒト又は動物に有効投与量の上記組成物を投与
することによって食欲を抑制する方法も提供される。ト
リコカウロン又はフーディア属の植物より得られる植物
材料から食欲抑制活性を有するステロイド配糖体を抽出
するための方法がここに記載されている。したがって、
本発明は、トリコカウロン又はフーディア属の植物材料
から得られ、かつ実質的に純粋な式（１）のステロイド
配糖体を含む抽出物に及ぶ。また、本発明は、摂取した
ときに食欲抑制効果を有するのに有効な量の、式（１）
のステロイド配糖体又は前に説明されるその誘導体もし
くは類似体を含む、食品又は飲料にも及ぶ。

【０１４６】分子遺伝学的研究は、食欲、満腹及び体重
の調節の理解のかなりの増加につながっている。これら
の研究により、多くの神経ペプチドが介在する多くの中
枢調節経路が明らかになっている。正常体重の維持は、
エネルギー摂取、食物の消費、及びエネルギー消費の複
雑なバランスによって達成される。エネルギーの恒常性
は広い範囲から影響を受け、最終的には脳によって制御
される。それらの異なる信号には、嗅覚及び味覚のよう
なもの、並びに胃腸管の膨満のような胃腸の信号、脂肪
酸及びグルコースのような胃粘膜及び血液由来の代謝に
対する化学信号が含まれる。

【０１４７】中枢的には、レプチンによって負に調節さ
れる神経ペプチド“Ｙ”（ＮＰＹ）が摂食行動の正の調
節因子の１つとして証明されている。メラノコルチン受
容体に対する内在性アンタゴニストの発現も特定のモデ
ル（ｏｂ／ｏｂマウス）における肥満の基礎であること
が示されている。実際、ＭＣ４メラノコルチン受容体で
の欠乏により、肥満症候群が完全に複製される。エネル
ギーバランスにおいて役割を果たすことが示されている
他の媒介物には、ボンベシン、ガロニン（galonin ）及
びグルカゴン様ペプチド−１が含まれる。

【０１４８】理論によって結び付けられるものではない
が、出願人は、化合物（１）及び上述のその誘導体がメ
ラノコルチン４受容体のアゴニストとして作用するもの
と信じる。これの効果はＮＰＹを調節することである
が、コレシストキニンも増加させる。コレシストキニン
の効果は、とりわけ、胃排出を阻害することである。し
たがって、本発明は、メラノコルチン４受容体アゴニス
トを含む、食欲抑制活性を有する組成物に及ぶ。

【０１４９】このアゴニストは前述の抽出物又は化合
物、特には式（１）の化合物であり得る。組成物は医薬
賦形剤、希釈剤又は担体と混合することが可能であり、
単位剤形として調製することができる。さらにまた、本
発明は、食欲抑制活性を有する医薬の製造におけるメラ
ノコルチン４受容体アゴニストの使用、食欲抑制活性を
有する医薬として用いられるメラノコルチン４受容体ア
ゴニスト、有効投与量の、上記メラノコルチン４アゴニ
ストを含む組成物をヒト又は動物に投与することによっ
て食欲を抑制する方法、及びヒト又は動物における食欲
の抑制及び／又は肥満との戦いへのメラノコルチン４受
容体アゴニストの使用にも及ぶ。本発明及びその有効性
を、発明の範囲を限定することなく、以下の例及び図面
を参照してさらに説明する。

【０１５０】

【実施例】実施例１ トリコカウロン属又はフーディア属の植物材料から第１
の粗製食欲抑制抽出物及び精製食欲抑制抽出物を抽出す
る一般的な方法が図１の流れ図として説明されている。

【０１５１】実施例２ 実施例１に説明される方法で得られた、部分的に精製さ
れたメタノール抽出物を用いてラットに対して行われた
生物検定により、この抽出物が実際に食欲抑制活性を発
揮することが示された。この活性抽出物の食欲抑制活性
は、ラットに対するトリコカウロン・ピリフェルムのメ
タノール抽出物の典型的な効果の例として、図２のグラ
フ表示として示すことができる。図２から、第５日に抽
出物を投与した試験群のラットが次の２日にわたって実
質的な食物摂取の減少を示し、これに対して対照群はそ
れに匹敵する食物摂取の減少を表さなかったことが立証
される。試験群の食物摂取は、第８日以降は正常に戻
り、実際には増加した。

【０１５２】実施例３ 食欲抑制活性を有する抽出物を生成するための本発明に
よる方法の好ましい態様が図３及び４に例として模式的
に示されており、これらの２つの図は共に広範囲にわた
るプロセスを示す。しかしながら、当業者によって理解
されるように、他の様々な手順を用いることができる。
図３を参照して、トリコカウロン属又はフーディア属の
植物材料を、供給ライン１を通して、供給ライン２を介
して導入される塩化メチレン／メタノール溶液の形態の
溶媒と共に、ブレンダー３、例えば、ワーリングブレン
ダーに供給する。均質化された生成物をライン４を介し
て、例えばフィルター又は遠心機の形態にある、分離段
階５に供給し、残留植物材料をライン２７を介して除去
する。この溶媒／抽出物混合物をライン６を介して蒸発
段階７に供給し、そこで、例えばローターエバポレータ
ーにより、溶媒を除去する。乾燥した粗製抽出物をライ
ン８を介してさらなる抽出段階９に供給し、同時に塩化
メチレン／水溶液をさらなる抽出のために供給ライン２
９を介して導入、添加した後、ライン１１を通して分離
段階１３に供給し、そこで水画分をライン３１を介して
除去する。溶解した抽出物画分をライン１５を介してド
ライヤー段階１７に供給し、そこで、例えばローターエ
バポレーターにより、溶媒を蒸発させる。

【０１５３】図４を参照して、乾燥した抽出物をライン
１０を介して抽出段階１２に供給する。同様に、乾燥し
た抽出物をさらに精製及び抽出するため、メタノール／
ヘキサン溶液もライン１４を介して抽出段階１２に供給
する。抽出／メタノール／ヘキサン混合物をライン１６
を介して分離段階１８に供給し、ヘキサン画分をライン
２０を介して除去した後、メタノール／抽出物混合物を
ライン２２を介して乾燥段階２４に供給する。この乾燥
段階２４において、例えばローターエバポレーターでの
蒸発により、溶媒を除去する。

【０１５４】この乾燥した、部分的に精製された活性抽
出物を、ライン２６を介して、メタノールをライン２８
を介して添加しながら、溶液段階３０に供給し、溶解し
た画分をライン３６を介してクロマトグラフィーカラム
３８に供給する。このカラム３８において、メタノール
可溶性画分を、シリカゲル及びクロロホルム／３０％メ
タノール溶媒を用いて、画分Ｉ〜Ｖと模式的に示される
異なる画分にさらに分画する。出願人が行った実際の分
画手順によると、この分画手順により以下の画分重量が
得られた：Ｉ（３. ９ｇ）；II（２. ６ｇ）；III
（２.１ｇ）；IV（１. １ｇ）及びＶ（２. ０ｇ）。こ
れらの画分を（示されていない工程において）適切な生
物検定手順により個別に評価し、顕著な食欲抑制活性を
示す、画分Ｉ及びIIとして同定された画分をそれぞれ供
給ライン４０及び４２によりカラム４４及び４６に供給
し、そこで、再度シリカゲル及び９：１クロロホルム：
メタノール系を用いるカラムクロマトグラフィーにより
それらを分画及び精製する。

【０１５５】カラム４４から得られるサブ画分II（Ａ）
〜（Ｃ）は、検定したとき、注目すべき食欲抑制活性は
示さず、さらなるクロマトグラフィーに再利用すること
ができる。カラム４６から得られるサブ画分Ｉ（Ａ）〜
（Ｌ）も（示されていない検定工程により）評価し、サ
ブ画分Ｉ（Ｃ）が顕著な食欲抑制活性を有することが見
出される。サブ画分Ｉ（Ｃ）を、シリカゲル及び９：１
酢酸エチル：ヘキサン溶出液を用いてさらに分画及び精
製するため、ライン４８を介してカラム５０に供給す
る。得られた精製画分のうち、画分Ｉ（Ｃ）（ii）が顕
著な食欲抑制活性を有することが、検定の後に見出され
る。この精製生成物は、（下記表１及び２に示されるよ
うに）核磁気共鳴法により、化合物（１）と同定され
る。

【０１５６】

【表１】

【０１５７】

【表２】

【０１５８】化合物（１） ＩＲデータ：３４４０ｃｍ^-1（ＯＨ）、２９１０ｃｍ^-1
（ＣＨ）、１７００ｃｍ ^-1（Ｃ＝０） ［α_D ］²⁰589 ＝１２. ６７゜（Ｃ＝３；ＣＨＣｌ₃ ） ｍ. ｐ. １４７℃−１５２℃

【０１５９】実施例４〜１３では、中間化合物及びステ
ロイド（１５）を“第１の代替手順”に従って調製する
ことができる合成手順が説明される。実施例４ １２β、１５α−ジヒドロキシプロゲステロン （１７）カロネクトリア・デコラ （ＡＴＣＣ１４７６７）の培養
物を、ショ糖（９００ｇ）、Ｋ₂ ＨＰＯ₄ （３０ｇ）、
チャペク（Czapek）濃縮物（３００ｍｌ）、コーンステ
ィープリカー（３００ｍｌ）及び蒸留水（３０ｌ）を含
んでなる培養培地の接種により調製する（１５０×５０
０ｍｌフラスコ）。２６℃で５日間振盪した後、ツィー
ン８０の懸濁液中のプロゲステロン（１６）（１５０
ｇ）（０.１％溶液、１．５ｌ）をフラスコに添加す
る。これらの培養物をさらに５日間インキュベートした
後、遠心により後処理し、デカントし、その培地をクロ
ロホルムで抽出し、次いで蒸発させてジヒドロキシプロ
ゲステロン（１７）を得る（７５ｇ、４５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ７１（１Ｈ、ｓ、Ｈ
−４）；４. １２−４. ２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１５）
４. ４３（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＯＨ）；３. ４６−３. ５
３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４. ６Ｈｚ、Ｈ−１２）；２. １
６Ｈｚ（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）；１. １８（３Ｈ、ｓ、
Ｈ−１９）；０. ７４（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）

【０１６０】実施例５ １２β−ヒドロキシ−ｌ５α−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−プロゲステロン （１８） ジヒドロキシプロゲステロン（１７）（７５ｇ、０. ２
２モル）をピリジン（３００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷
却する。乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の塩化ｐ−トル
エンスルホニル（４６ｇ、０. ２４モル）を滴下により
この反応混合物に０℃で添加する。反応物を０℃で一晩
攪拌し、Ｈ₂ Ｏ（５００ｍｌ）を添加することにより反
応を停止させる。水層を酢酸エチル（１ｌ）で抽出し、
有機抽出物を塩酸（６Ｍ、３×１ｌ）、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（５００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶
液（５００ｍｌ）、及び水（５００ｍｌ）で洗浄する。
有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させ
て、ｐ−トルエンスルホン化プロゲステロン（１８）
（９８ｇ、９２％）を粘性暗黄色油として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：７. ７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ、Ｈ−２、６）；７. ３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８、４Ｈｚ、Ｈ−３、５）；５. ６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−
４）；４. ８６−４. ９３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１５）；
３. ４５−３. ５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、６Ｈｚ、Ｈ
−１２）；２. ４４（３Ｈ、ｓ、Ｈ−４Ｍｅ）；２. １
５（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）１. １３（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１
９）；０. ７４（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）。

【０１６１】実施例６ １２β−ヒドロキシ−Δ¹⁴−プロゲステロン （１９） ２, ４, ６−トリメチルコリジン（５００ｍｌ）中のト
シル化プロゲステロン（１８）（９８ｇ、０. １９モ
ル）の溶液を１５０℃で３時間還流する。この反応混合
物を冷却し、水（５００ｍｌ）に注ぎ入れる。水層を酢
酸エチル（１ｌ）で抽出した後、有機相を塩酸（６Ｍ、
３×１ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍ
ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）、及び
水（５００ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）及び
濾過した後、酢酸エチルを蒸発させ、粗製混合物をアセ
トン：クロロホルム（１：１０）で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、Δ¹⁴−プロゲステ
ロン（１９）（５０ｇ、７８％）を暗赤色油として得
る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ７３（１Ｈ、ｓ、Ｈ
−４）、５. ２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、２Ｈｚ、Ｈ−
１５）、４. ４１（１Ｈ、ｂｒ、ｓ、ＯＨ）、３. ４９
−３. ５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、３Ｈｚ、Ｈ−１
２）、２. ８０−２. ８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈ
ｚ、Ｈ−１７）、２. １４（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、
１. １９（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１９）、０. ８９（３Ｈ、
ｓ、Ｈ−１８）。

【０１６２】実施例７ ３, １２β−ジアセトキシプレグナ−３, ５, １４−ト
リエン−２０−オン （２０） 塩化アセチル（１. ５ｌ）及び無水酢酸（７５０ｍｌ）
中のΔ¹⁴−プロゲステロン（１９）（５０ｇ、０. １５
モル）の溶液を２時間還流する。この反応混合物を冷酢
酸エチル（１ｌ）に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を、攪拌しながら、泡立ちが収まるまで添加する。
酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム層から分離し、さらな
る重炭酸ナトリウム水溶液（３×７００ｍｌ）、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液（７００ｍｌ）及び最後に水
（７００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過し、蒸発させて、３, １２β−ジアセトキ
シプレグナ−３, ５, １４−トリエン−２０−オン（２
０）（６０ｇ、９３％）をオレンジ色の油として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ６８（１Ｈ、ｓ、Ｈ
−４）、５. ４４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６）、５. ３１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、２Ｈｚ、Ｈ−１５）、４.８２−４.
８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、５Ｈｚ、Ｈ−１２）、３.
１０−３. １８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、Ｈ−１
７）、２. １８（３Ｈ、ｓ、３−Ａｃ）、２. １１（３
Ｈ、ｓ、１２−Ａｃ）、２. ０８（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２
１）、１.０２（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１９）、１. ０１（３
Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）

【０１６３】実施例８ ３，１２β−ジアセトキシ−２０, ２０−エチレンジオ
キシプレグナ−３, ５,１４−トリエン （２１） ジアセトキシ化合物（２０）（６０ｇ、０. １４モル）
をベンゼン（１ｌ）に溶解し、エチレングリコール（６
０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を添加す
る。（このベンゼンは予めディーン・スタークトラップ
で還流する）。この混合物を攪拌しながら還流し、水を
１６時間共沸除去する。冷却した溶液に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（５００ｍｌ）を添加する。その後、これ
を食塩水（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させる（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を蒸発させ、粗製
混合物を酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチレ
ンジオキシプレグナ−３, ５, １４−トリエン（２１）
（３５ｇ、５３％）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ６８（１Ｈ、ｓ、Ｈ
−４）、５. ４５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６）、５. ３１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、２Ｈｚ、Ｈ−１５）、４.７３−４.
８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、４Ｈｚ、Ｈ−１２）、３.
７８−３. ９８（４Ｈ、ｍ、エチレンジオキシ）、２.
１６（３Ｈ、ｓ、３−Ａｃ）、２. ０４（３Ｈ、ｓ、
１２−Ａｃ）、１. ２９（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、１.
１２（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１９）、１. ０２（３Ｈ、ｓ、Ｈ
−１８）。

【０１６４】実施例９ ３β−１２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エチレンジ
オキシプレグナ−５, １４−ジエン−１２−アセテート
（２２） ジエノールアセテート（２１）（３５ｇ、０. ０７７モ
ル）をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁させ、水素化ホ
ウ素ナトリウム（２. ８ｇ、０. ０７４モル）を０℃で
添加する。この混合物を室温に暖め、一晩攪拌する。大
部分の溶媒を真空中で除去し、その混合物を水（５００
ｍｌ）で希釈して酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出す
る。後処理し、次いでアセトン／クロロホルム（１：１
０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り、３β−アルコール（２２）（２５ｇ、８０％）を得
る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ４１（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−６）、５. ２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、２Ｈｚ、Ｈ−
１５）、４. ７２−４. ８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、４
Ｈｚ、Ｈ−１２）、３. ８２−４. ０２（４Ｈ、ｍ、エ
チレンジオキシ）、３. ４５−３. ５９（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−３）、２. ０３（３Ｈ、ｓ、１２−Ａｃ）、１. ２８
（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、１. １０（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１
９）、１. ０１（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）。

【０１６５】実施例１０ ３β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エチレンジ
オキシプレグン−５, １４−ジエン （２３） 乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の３β−アル
コール（２２）（２５ｇ、６０. ２ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（２. ７ｇ、７２. ２ミリモル）の懸濁液に
滴下により添加する。この反応混合物を室温で２４時間
攪拌した後、水（２. ７ｍｌ）を注意深く添加し、さら
に１０分間攪拌する。次に、水酸化ナトリウム（１５％
溶液、２. ７ｍｌ）を添加し、その懸濁液を攪拌する。
１０分後、水（８. １ｍｌ）を添加し、その懸濁液を１
０分間攪拌し、濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒
を蒸発させて、３β, １２βジヒドロキシプレグナ−ジ
エン（２３）（２０ｇ、９０％）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ３６（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−６）、５. ２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２. ２Ｈｚ、Ｈ−
１５）、３. ９４−４. ０６（４Ｈ、ｍ、エチレンジオ
キシ）、３. ４１−３. ５２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、
３. ３２−３. ３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、３Ｈｚ、Ｈ
−１２）、１. ３１（３Ｈ、ｓ、Ｈ）、１. ０１（３
Ｈ、ｓ、Ｈ−１９）、０. ９６（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１
８）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１５２. ４（ｃ−１
４）、１４０. ２（ｃ−５）、１２１. １（ｃ−１
５）、１１９. ７（ｃ−６）、１１１. １（Ｃ−２
０）、７９. ８（Ｃ−１２）、７１. ６（Ｃ−３）、６
３. ７及び６３. ６（エチレンジオキシ）、５８. ８
（Ｃ−１７）、１９. ０（Ｃ−１９）、１１. ９（Ｃ−
１８）。

【０１６６】３β, １２β−ジヒドロキシ−１４, １５
−エポキシ−２０, ２０−エチレンジオキシプレグン−
５−エン； ３β, １２β−ジヒドロキシ−５, ６−エポキシ−２
０, ２０−エチレンジオキシプレグン−１４−エン Ｎ−
ブロモアセトアミド（２１１ｍｇ、１. ５ミリモル）
を、アセトン（１０ ０ｍｌ）、酢酸（２. ５ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）中の
５, １４−ジエン（２３）（５００ｍｇ、１. ３４ミリ
モル）の攪拌溶液に０℃で添加する。１５分後、亜硫酸
ナトリウム（５％溶液、５０ｍｌ）を反応混合物に添加
する。アセトンを蒸発させ、水層をジクロロメタン（３
×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄ ）、濾過して蒸発させる。ピリジン（１ｍｌ）をこの
生成物に添加し、０. ５時間攪拌する。その後、ジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、そのジ
クロロメタンをクエン酸（５％溶液、３×１００ｍ
ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、及び水（５
０ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過し、蒸発させて１４, １５−及び５, ６−
エポキシドの混合物（３６０ｍｇ、６９％）を白色泡状
物質として得る。このエポキシドの混合物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによっては分離することがで
きなかった。

【０１６７】実施例１１ ３β, １２β−ジヒドロキシ−１４, １５−エポキシド
−２０, ２０−エチレンジオキシプレグン−５−エン
（２４） 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の１４, １５
−及び５, ６−エポキシド（１４. ４ｇ、３７. ０ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の水
素化アルミニウムリチウム（１. ６９ｇ、４４. ４ミリ
モル）の懸濁液に添加する。この反応混合物を室温で２
４時間攪拌した後、水（１. ６９ｍｌ）及び水酸化ナト
リウム（１５％溶液、１. ６９ｍｌ）を添加することに
より前述の通りに後処理する。濾過及び溶解を蒸発させ
た後、その粗製生成物を、メタノール／クロロホルム
（１：９）を溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、未反応１４, １５エポキ
シ−２０, ２０−エチレンジオキシプレグン−５−エン
（２４）（３００ｍｇ、２. １％）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ３１（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−６）、３. ８２−３. ９８（４Ｈ、ｍ、エチレンジオ
キシ）、３. ４３−３. ５２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、
３. ４１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−１５）、３. ３１−３. ３５
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、３Ｈｚ、Ｈ−１２）、１. ２９
（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、１. １７（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１
９）、１. ０２（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１３９. ８（Ｃ−５）、
１２０. ８（Ｃ−６）、１１２. １（Ｃ−２０）、７
７. ２（Ｃ−１２）、７５. ４（Ｃ−１４）、６１. ０
（Ｃ−１５）、２２. ３（Ｃ−２１）、１９. ２（Ｃ−
１９）、９. ５（Ｃ−１８）。

【０１６８】実施例１２ ３β, １２β, １４β−トリヒドロキシ−２０, ２０−
エチレンジオキシプレグン−５−エン （２５） 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１４, １５−
エポキシド（２４）（３００ｍｇ、０. ７７ミリモル）
をテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム
（３００ｍｇ、７. ８９ミリモル）の懸濁液に添加し、
その反応物を４８時間還流する。前述の通りに水（０.
３ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１５％溶液、０. ３ｍ
ｌ）を添加して濾過した後、その混合物を、メタノー
ル：クロロホルム（１：９）を溶媒として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリヒ
ドロキシプレグネン（２５）（２５０ｍｇ、８３％）を
得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−６）、３. ９８（４Ｈ、ｍ、エチレンジオキシ）、
３. ４３−３. ５３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、３.２５−
３. ３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、Ｈ−１２）、
１. ３２（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、１. ０１（３Ｈ、
ｓ、Ｈ−１９）、０. ９８（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１８）¹³ Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ ）：１３９. １（Ｃ−５）、
１２２. １（Ｃ−６）、１１２. ２（Ｃ−２０）、８
５. １（Ｃ−１４）、７５. １（Ｃ−１２）、７１. ６
（Ｃ−３）、２３. ４（Ｃ−２１）、１９. ４（Ｃ−１
９）、８. ９（Ｃ−１８）

【０１６９】実施例１３ ３β, １２β, １４β−トリヒドロキシ−プレグン−５
−エン （１５） エチレンジオキシプレグネン（２５）（２５０ｍｇ、
０. ６４ミリモル）を酢酸（１３. ４ｍｌ）及び水に溶
解し、凍結乾燥の後、トリヒドロキシステロイド（１
５）（２００ｍｇ、８９％）を得る、ｍ. ｐ. ：２２８
゜−２３５℃（ｌｉｔ ２２５゜−２３５℃）、Ｍ＋
３４８、［α_D ］²⁰ ＋３５゜（ｌｉｔ ［α_D ］²⁰
＋２９゜）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５. ３９（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−６）、３. ５６−３. ６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ
ｚ、Ｈ−１７）、３. ４２−３. ５１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
３）、３. ２８−３. ３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、３Ｈ
ｚ、Ｈ−１２）、２. ２３（３Ｈ、ｓ、Ｈ−２１）、
１. ０１（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１９）、０. ９０（３Ｈ、
ｓ、Ｈ−１Ｂ）¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：２１７. ７（Ｃ−２
０）、１３８. ９（Ｃ−５）、１２２. ２（Ｃ−６）、
８５. ５（Ｃ−１４）、７３. ６（Ｃ−１２）、７１.
６（Ｃ−３）、５７. ０（Ｃ−１７）、５５. １（Ｃ−
１３）、４３. ６（Ｃ−９）、４２. １（Ｃ−４）、３
７. ３（Ｃ−１）、３６. ８（Ｃ−１０）、３５. ９
（Ｃ−８）、３４. ５（Ｃ−１５）、３２. ９（Ｃ−２
１）、３１. ５（Ｃ−１６）、３０. １（Ｃ−２）、２
７. ４（Ｃ−７）、２４. ４（Ｃ−１１）、１９. ４
（Ｃ−１９）、８. ３（Ｃ−１８）。

【０１７０】実施例１４〜１９では、中間体化合物及び
ステロイド（１５）を“第２の代替手順”に従って調製
することができる合成手順が説明される。実施例１４ ２０, ２０−エチレンジオキシ−３β−トルエン−ｐ−
スルホニルオキシ−プレグン−５, １４−ジエン−１２
β−オールアセテート（２６） − ピリジン（１０ｍ
ｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６５０ｍｇ、
３. ４ミリモル）をピリジン（１５ｍｌ）中の２０, ２
０−エチレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエン−３
β, １２β−ジオール１２−アセテート（２２）（１.
３ｇ、３. １ミリモル）の混合物に０℃で滴下により添
加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌したまま
にした後、その反応混合物に水を添加した。その溶液を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を
クエン酸（５×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍ
ｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させ、ヘキサン
−酢酸エチル（８：２ｖ／ｖ）を溶出液として用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、β
−Ｏ−トシルステロイド（２６）、（１. ５ｇ、８４
％）、を黄色油として得た、（実測 Ｍ ５７０. ２７
１、Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｏ₇ Ｓは Ｍ ５７０. ２７３を必要とす
る）。

【０１７１】δ_H １. ０２１（３Ｈ、ｓ、１９−
Ｈ）、１. １３１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、１. ２８２
（３Ｈ、ｓ、２１−Ｈ）、２. ０２１（アセテートＯＣ
Ｈ₃ ）、２. ４３１（３Ｈ、ｓ、Ａｒ−ＣＨ₃ ）、３.
８８３（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｏ）、４. ７５０
（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ １０. ８Ｈｚ、５. ２Ｈｚ、１２
−Ｈ）、４. ８９０（１Ｈ、ｍ、３０Ｈ）、５. ２８１
（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ４. ２Ｈｚ、２. １Ｈｚ、１５−
Ｈ）、５. ３８８（１Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、７. ３４１
（２Ｈ、ｄ、³ Ｊ ８. ２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７. ７４６
（２Ｈ、ｄ、³ Ｊ ８.２Ｈｚ、ＡｒＨ）。 δ_C １３. ４９３Ｑ（Ｃ−１８）、１９. ００２Ｑ
（Ｃ−１９）、２１. ６１２Ｑ（Ａｒ−メチル）^* 、２
１. ６７１Ｑ（Ｃ−２１）^* 、２４. １７５Ｑ（アセテ
ートメチル）、６３. ４０１Ｔ（エチレンジオキシ）、
６３. ４９８Ｔ（エチレンジオキシ）、７１. ５３１Ｓ
（Ｃ−１３）、８０. ９１２Ｄ（Ｃ−１２）、８２. ５
３１Ｄ（Ｃ−３）、１１１. ３６３Ｓ（Ｃ−２０）、１
２０. ８８１Ｄ（Ｃ−１５）、１２１. ４６１Ｄ（Ｃ−
６）、１２３. ７１５−１３３. ９１７（芳香族）、１
３９. ９０３Ｓ（Ｃ−１４）、１５１. ７２２Ｓ（Ｃ−
５）、１７０. ８１９Ｓ（エステルカルボニル）。^* は交換可能である。

【０１７２】実施例１５ ２０, ２０−エチレンジオキシ−３α, ５−シクロ−５
α−−プレグン−１４−エン−６β, １２β−ジオール
−１２−アセテート（２７） − 水（２５０ｍｌ）及
びアセトン（５００ｍｌ）中の３β−トルエン−ｐ−ス
ルホニルオキシ−プレグン−５, １４−ジエン（２６）
（１. ２ｇ、２. １ミリモル）及び酢酸カリウム（２.
２ｇ、２２. ４ミリモル）の溶液を６０℃で１６時間還
流した。アセトンを蒸発させ、水を酢酸エチル（２００
ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチルを乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過して蒸発させた。この混合物をクロロホル
ム−アセトン（９：１ｖ／ｖ）を溶出液として用いてフ
ラッシュクロマトグラフィー分離することで、３α, ５
−シクロ誘導体（２７）（５３０ｍｇ、６１％）を黄色
油として得た、（実測 Ｍ ４１６. ２６２、Ｃ₂₅Ｈ₃₆
Ｏ₅ は Ｍ ４１６.２６３を必要とする）。

【０１７３】δ_H ０. ２８８（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ
８. １Ｈｚ、４. ９Ｈｚ、４−Ｈ_a ）、０. ４７７（１
Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ４. ４Ｈｚ、４. ４Ｈｚ、４Ｈ_b ）、
１. ０２５（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. １２１（３
Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、１. ２５６（３Ｈ、ｓ、２１−
Ｈ）、１. ９８９（３Ｈ、ｓ、アセテート−ＣＨ₃ ）、
３.３０２（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ２. ８Ｈｚ ２. ８Ｈ
ｚ、６−Ｈ）、３. ７８４−３. ９４７（４Ｈ、ｍ、Ｏ
ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ）、４. ７２１（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ８.
５Ｈｚ、５. ６Ｈｚ、１２−Ｈ）、５. ２３２（１Ｈ、
ｄｄ、³ Ｊ ３. ９Ｈｚ、１. ９Ｈｚ、１５−Ｈ）。 δ_C １１. ６７８Ｔ（Ｃ−４）、１２. ２９８Ｑ（Ｃ
−１８）、１９. ９７１Ｑ（Ｃ−１９）、２３. ６２３
Ｑ（Ｃ−２１）、２４. １５３Ｑ（アセテートメチ
ル）、６３. ７００Ｔ（エチレンジオキシ）、６３. ７
８８Ｔ（エチレンジオキシ）、７３. ５９１Ｄ（Ｃ−
６）、８０. ５５１Ｄ（Ｃ−１２）、１１１.１２６Ｓ
（Ｃ−２０）、１１８. ７７８Ｄ（Ｃ−１５）、１５
２. ９５９Ｓ（Ｃ−１４）、１７０. ９９１Ｓ（エステ
ルカルボニル）。

【０１７４】実施例１６ ２０, ２０−エチレンジオキシ−３α, ５−シクロ−５
α−プレグン−１４−エン−６β, １２β−ジオール
（２８） − テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３
α, ５−シクロ誘導体（２７）、（５００ｍｇ、１. ２
ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
の水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ、１. ３ミリ
モル）の懸濁液に滴下により添加した。この反応混合物
を４時間攪拌し、水（５０μｌ）を添加することにより
反応を停止させた。３０分後、水酸化ナトリウムを添加
し（１５％溶液、５０μｌ）、攪拌をさらに３０分間継
続した。水（１５０μｌ）を添加し、その反応混合物を
濾過した。テトラヒドロフランを乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過して蒸発させ、クロロホルム−アセトン
（８：２ｖ／ｖ）を溶出液として用いてフラッシュクロ
マトグラフィー精製し、ジオール（２８）、（３７０ｍ
ｇ、８３％）を油として得た、（実測 Ｍ ３７４. ２
５０、Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｏ₄ は Ｍ ３７４. ２５２を必要とす
る）。

【０１７５】δ_H ０. ２９８（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ
８. １Ｈｚ、４. ９Ｈｚ、４−Ｈ₂ ）、０. ５１０（１
Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ４. ４Ｈｚ、４. ４Ｈｚ、４−
Ｈ_b ）、０.９８５（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. ０５
５（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、１. ３２５（３Ｈ、ｓ、２
１−Ｈ）、３. ３１８（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ３. ０Ｈ
ｚ、３.０Ｈｚ、６−Ｈ）、３. ３６３（１Ｈ、ｄｄ、
³ Ｊ １１. ４Ｈｚ、４. ２Ｈｚ、１２−Ｈ）、４. ０
１９（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ Ｃｈ₂ Ｏ）、４. ６２２（１
Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５. ２５５（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ３.
９Ｈｚ、１. ９Ｈｚ、１５−Ｈ）。 δ_C １１. ６８１Ｔ（Ｃ−４）、１２. ２４３Ｑ（Ｃ
−１８）、１９. ８４４Ｑ（Ｃ−１９）、２３. ６０４
Ｑ（Ｃ−２１）、６３. ６２０Ｔ（エチレンジオキ
シ）、６３. ７３３Ｔ（エチレンジオキシ）、７３. ５
６９Ｄ（Ｃ−６）、７７. ４７８Ｄ（Ｃ−１２）、１１
１. １２５Ｓ（Ｃ−２０）、１１８. ７０２Ｄ（Ｃ−１
５）、１５２. ９１２Ｓ（Ｃ−１４）。

【０１７６】実施例１７ ２０, ２０−エチレンジオキシ−１４, Ｉ５β−エポキ
シ−３α, ５−シクロ−５α, １４β−プレグナン−６
β, １２β−ジオール（２９）− Ｎ−ブロモアセトア
ミド（１５０ｍｇ、１. １ミリモル）をアセトン（２０
ｍｌ）、水（０.２５ｍｌ）及び酢酸（０. ２５ｍｌ）
中の２０, ２０−エチレンジオキシ−３α, ５−シクロ
−５α−プレグン−１４−エン−６β, １２β−ジオー
ル（２８）（３４０ｍｇ、０. ９１ミリモル）の溶液に
０℃で添加した。１５分後、亜硫酸ナトリウム（５％溶
液、２０ｍｌ）をこの反応混合物に添加した。アセトン
を減圧下で蒸発させ、残留する溶液をジクロロメタン
（３×３０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させて濃縮体積（５
０ｍｌ）とした。ピリジン（０. ５ｍｌ）をこの混合物
に添加してさらに１時間攪拌した後、ジクロロメタン層
をクエン酸溶液（５％、３×３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し
た。このジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、
濾過して蒸発させ、クロロホルム−メタノール（９.
５：０. ５ｖ／ｖ）を溶出液として用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、エポキシド
（２９）（１８０ｍｇ、５１％）を泡状物質として得
た、（実測 Ｍ ３９０. ２４５、Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｏ₂ は Ｍ
３９０. ２４７を必要とする）。

【０１７７】δ_H ０. ２８７（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ
８. １Ｈｚ、４. ９Ｈｚ、４−Ｈ_a ）、０. ５０１（１
Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ４. ４Ｈｚ、４. ４Ｈｚ、４−
Ｈ_b ）、０.９７８（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. ０４
８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、１. ３２１（３Ｈ、ｓ、２
１−Ｈ）、３. ３１８（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ３. １Ｈ
ｚ、３.１Ｈｚ、６−Ｈ）、３. ３５５（１Ｈ、ｄｄ、
³ Ｊ １１. ２Ｈｚ、４. １Ｈｚ、１２−Ｈ）、３. ４
９１（１Ｈ、ｓ、１５−Ｈ）、４. ００１（４Ｈ、ｍ、
ＯＣＨ₂ Ｃｈ₂ Ｏ）、４. ９０１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。 δ_C １１. ６６８Ｔ（Ｃ−４）、１１. ９７３Ｑ（Ｃ
−１８）、１９. ５１５Ｑ（Ｃ−１９）、２３. ５１９
Ｑ（Ｃ−２１）、５９. ９１０Ｄ（Ｃ−１５）、６３.
６０１Ｔ（エチレンジオキシ）、６３. ７１３Ｔ（エチ
レンジオキシ）、７２. ５０１Ｓ（Ｃ−１４）、７３.
５７１Ｄ（Ｃ−６）、７７. ４７１Ｄ（Ｃ−１２）、１
１１. ０８５Ｓ（Ｃ−２０）。

【０１７８】実施例１８ ２０, ２０−エチレンジオキシ−６β, １２β, １４−
トリヒドロキシ−３α,５−シクロ−５α, １４β−プ
レグナン（３０） − テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中のエポキシド（２９）（１７０ｍｇ、０. ４４ミ
リモル）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水
素化アルミニウムリチウム（２０ｍｇ、０.５３ミリモ
ル）の懸濁液に添加した。この反応混合物を２時間還流
した後、水（２０μｌ）を添加し、０５時間攪拌を継続
した。水酸化ナトリウム溶液（１５％、２０μｌ）を添
加し、さらに０. ５時間攪拌を継続した。さらなる量の
水を添加し（６０μｌ）、その懸濁液を１時間攪拌し
た。濾過した後、その懸濁液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過してテトラヒドロフランを蒸発させた。ク
ロロホルム−メタノール（９：１ｖ／ｖ）で溶出する、
得られた混合物のフラッシュクロマトグラフィー分離に
より、必要とされるトリオール（３０）、（９０ｍｇ、
５３％）を透明油として得た、（実測 Ｍ ３９２. ２
６１、Ｃ₂₃Ｈ₃₈Ｏ₅ は Ｍ３９２. ２６３を必要とす
る）。

【０１７９】δ_H ０. ２８７（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ
８. １Ｈｚ、４. ９Ｈｚ、４−Ｈ₂ ）、０. ５１０（１
Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ４. ４Ｈｚ、４. ４Ｈｚ、４−
Ｈ_b ）、０.９７１（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. ０４
２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、１. ３１９（３Ｈ、ｓ、２
１−Ｈ）、３. ３２１（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ３. ０Ｈ
ｚ、３.０Ｈｚ、６−Ｈ）、３. ３２１（１Ｈ、ｄｄ、
³ Ｊ １１. １Ｈｚ、３. ９Ｈｚ、１２−Ｈ）、３. ５
６１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、４. ０８４（４ｈ、ｍ、ＯＣ
Ｈ ₂ Ｃｈ₂ Ｏ）、４. ６７１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。 δ_C １１. ６６８Ｔ（Ｃ−４）、１１. ９７１Ｑ（Ｃ
−１８）、１９. ５１１Ｑ（Ｃ−１９）、２３. ５２０
Ｑ（Ｃ−２１）、６３. ６１２Ｔ（エチレンジオキ
シ）、６３. ７１１Ｔ（エチレンジオキシ）、７３. ４
８３Ｄ（Ｃ−６）、７６. ０５１Ｄ（Ｃ−１２）、８
４. ３０７Ｓ（Ｃ−１４）、１１１. ０９９Ｓ（Ｃ−２
０）。

【０１８０】実施例１９ ３β, １２β, １４−トリヒドロキシ−１４β−プレグ
ン−５−エン−２０−オン（１５） − アセトン（２
０ｍｌ）及び塩酸（１Ｍ、１０ｍｌ）中のトリオール
（３０）（８０ｍｇ、０. ２０ミリモル）の混合物を６
０℃で２時間還流した。この反応混合物を冷却し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加した。アセト
ンを蒸発させ、水層をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で
抽出し、そのクロロホルム層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過し、蒸発させて、エピマー性トリヒドロキ
システロイド（１５ａ、１５ｂ）（４２ｍｇ、６１％）
を得た。このエピマー混合物（１５ａ、１５ｂ）（１５
ｍｇ）の分離を、クロロホルム：メタノール（９：１ｖ
／ｖ）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー分離により達成し、純粋な１７β−エピマー（１５
ａ）、（１０ｍｇ）、ｍ. ｐ.２２４−２２９℃（アセ
トン）、（ｌｉｔ. ２２６−２２３゜）、（実測 Ｍ
３４８. ２３４、Ｃ；７２. ３２、Ｈ ９. ２１％ Ｃ
₂₁Ｈ₃₂Ｏ₄ はＣ、７２. ３８；Ｈ ９. ２６％、Ｍ ３
４８. ２３６を必要とする）、及び１７α−エピマー
（１５Ｂ）（３ｍｇ）、ｍ. ｐ. １８３−１９１℃（ア
セトン）、（ｌｉｔ １８４−１９６゜）を得た。

【０１８１】３β, １２β, １４−トリヒドロキシ−１
４β−プレグン−５−エン−２０−オン（１５ａ）：δ
_H ０. ９６３（１Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. １９２
（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、２. ２３６（３Ｈ、ｓ ２１
−Ｈ）、３. ３２５（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ １１. ２Ｈ
ｚ、３. ９Ｈｚ、１２−Ｈ）、３. ４６４（１Ｈ、ｓ、
ＯＨ）、３. ５１４０（１Ｈ、ｍ、３−Ｈ）、３. ５９
８（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ９. ６Ｈｚ、９.６Ｈｚ、１７
−Ｈ）、４. ２５５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５. ３８３
（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）。 δ_C ８. ２７５Ｑ（Ｃ−１８）、１９. ４１４Ｑ（Ｃ
−１９）、２４. ４００Ｔ（Ｃ−１１）、２４. ５８１
Ｔ（Ｃ−１６）、２７. ４４３Ｔ（Ｃ−７）、３０. ０
６２Ｔ（Ｃ−２）、３２. ９７２Ｑ（Ｃ−２１）、３
４. ５４３Ｔ（Ｃ−１５）、３５. ８６４Ｄ（Ｃ−
８）、３６. ９７５Ｓ（Ｃ−１０）、３７. ３３７Ｔ
（Ｃ−１）、４２. １４４Ｔ（Ｃ−４）、４３. ５６５
Ｄ（Ｃ−９）、５５. １０１Ｓ（Ｃ−１３）、５７. ０
３８Ｄ（Ｃ−１７）、７１. ５９７Ｄ（Ｃ−３）、７
３. ５５８Ｄ（Ｃ−１２）、８５. ５６６Ｓ（Ｃ−１
４）、１２２.２２３Ｄ（Ｃ−６）、１３８. ９３２Ｓ
（Ｃ−５）、２１７. ０１１Ｓ（Ｃ−２０）。

【０１８２】３β, １２β, １４−トリヒドロキシ−１
４β−プレグン−５−エン−２０−オン（１５ｂ）：δ
_H ０. ９９６（１Ｈ、ｓ、１９−Ｈ）、１. １４４
（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ）、２. ２２１（３Ｈ、ｓ、２１
−Ｈ）、３. ３３９（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ ９.４Ｈｚ、
９. ４Ｈｚ、１７−Ｈ）、３. ４９２（１Ｈ、ｍ、３−
Ｈ）、３. ６２９（１Ｈ、ｄｄ、³ Ｊ １１. １Ｈｚ、
３. ９Ｈｚ、１２−Ｈ）、３. ７１２（１Ｈ、ｓ、Ｏ
Ｈ）、４. ３２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５. ３８３（１
Ｈ、ｍ、５−Ｈ）。

【０１８３】実施例２０〜２８では、第１の単糖（４
０）を形成するための中間体化合物を調製することがで
きる手順が説明される。実施例２０ メチル−４, ６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコー
スピラノシド （３２） メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３０ｇ、０. １５
モル）、ベンズアルデヒド（７０ｍｌ）及び塩化亜鉛
（２０ｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌する。その反
応生成物を氷水に注ぎ入れ、１５分間攪拌を継続する。
白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。この
固形物質をメタ重亜硫酸ナトリウム（１０％溶液）と共
に１５分間攪拌し、濾過して水で洗浄する。固形物質を
クロロホルム及びエーテルから結晶化し、ベンジリデン
生成物（３２）（３１ｇ、７２％）を得る。

【０１８４】実施例２１ メチル−４, ６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−トシル−
α−Ｄ−グルコピラノシド （３３） ピリジン（１００ｍｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル（２５ｇ、１. ２当量）をピリジン（１００ｍｌ）中
のベンジリデングルコース（３２）（３１ｇ、０. １２
モル）の溶液に０℃で滴下により添加する。この反応物
を室温で４８時間攪拌する。この反応混合物に氷を添加
する。得られた白色固形物質を水で洗浄し、熱エタノー
ルから再結晶してトシル化グルコース（３３）（２８
ｇ、６０％）を得る。

【０１８５】実施例２２ メチル−４, ６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−メチル−
α−Ｄ−アルトロピラノシド （３４） メタノール（１５０ｍｌ）中のナトリウム（７ｇ）の溶
液中のトシレート（３３）（２８ｇ、６４ミリモル）
を、オートクレーブ内で、１１０℃で４８時間加熱す
る。反応容器を冷却し、反応混合物に固形二酸化炭素を
添加する。濾過した後、メタノールを蒸発させ、次に固
形物質を水に取る。水層をクロロホルムで抽出する（×
３）。クロロホルムを乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し
て蒸発させる。その粗製混合物を、クロロホルム：アセ
トン（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、アルトロシド（３４）（１０
ｇ、５２％）を得る。

【０１８６】実施例２３ メチル−６−ブロモ−４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メ
チル−６−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシド （３
５） ベンジリデンアルトロシド（３４）（１０ｇ、３３ミリ
モル）を四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミド
（７. ６ｇ）及び炭酸バリウム（２０ｇ）の溶液に添加
し、その反応混合物を７５℃で３時間還流する。この反
応混合物を濾過し、四塩化炭素層を水で洗浄する。有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させ、６−
ブロモ−アルトロシド（３５）、（９ｇ、６９％）を得
る。

【０１８７】実施例２４ メチル−４−Ｏ−ｂｅｎｚｏｖｌ−３−Ｏ−メチル−６
−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシド （３６） 水（３０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１８ｇ）
をエタノール（３００ｍｌ）中のブロモアルトロシド
（３５）（９ｇ、２３ミリモル）及び塩化ニッケル（１
８ｇ）の溶液に０℃で滴下により添加する。この反応混
合物を７５℃で１時間還流した後、濾過する。エタノー
ルを蒸発させ、残留する水層をクロロホルムで抽出する
（×３）。このクロロホルムを乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過して蒸発させて、６−デオキシ−アルトロ
シド（３６）（５ｇ、７２％）を得る。

【０１８８】実施例２５ ４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−６−デオキシ−
αβ−Ｄ−フェニルチオアルトロピラノシド （３７） フェニルチオトリメチルシラン（５ｍｌ）及びトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２ｍｌ）を
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の６−デオキシ−アル
トロシド（３６）（５ｇ、１７ミリモル）の溶液に０℃
で添加する。この反応混合物を室温で６時間攪拌する。
この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを添加する。ジ
クロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸
発させる。その粗製混合物を、クロロホルム：アセトン
（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、αβ−フェニルチオアルトロシド
（３７）（４ｇ、６３％）を得る。

【０１８９】実施例２６ ４−Ｏ−ベンゾイル−３Ｏ−メチル−２−フェニルチオ
−２, ６−ジデオキシ−αβ−Ｄ−フルオロシマロピラ
ノシド （３８） 三フッ化ジエチルアミノイオウ（０. ６５ｇ）をジクロ
ロメタン中のαβ−フェニルチオアルトロシド（３７）
（０. ５ｇ、１. ３３ミリモル）の溶液に０℃で迅速に
添加する。この反応物を０℃で０. ５時間攪拌した後、
飽和重炭酸ナトリウムを添加する。ジクロロメタンを水
層から分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発
させて、αβ−フルオロシマロース（３８）（４５０ｍ
ｇ、９０％）を得る。

【０１９０】実施例２７ ４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−αβ−Ｄ−フェニルチオ−アルト
ロシド （３９） ６−デオキシアルトロシド（３７）（５ｇ）をピリジン
（５０ｍｌ）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３
ｇ）及びイミダゾール（３ｇ）を用いてシリル化する。
この反応物を、酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチルを
塩酸（６Ｎ）、次いで重炭酸ナトリウム、最後に水で洗
浄することにより後処理する。酢酸エチル層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させて、シリル化ベンゾ
イルフェニルチオアルトロシド（３９）（８０％）を得
る。

【０１９１】実施例２８ ３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
αβ−Ｄ−フェニルチオアルトロシド （４０） シリル化ベンゾイルフェニルチオアルトロシド（３９）
（６ｇ）をナトリウムメトキシド（１００ｍｌ）で４時
間処理する。メタノールを蒸発させ、反応物に水を添加
する。水層を酸性化し（ｐＨ５、ＡＣＯＨ）、酢酸エチ
ルで抽出する。この酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させてシリル化メチルフ
ェニルチオアルトロシド（４０）（７５％）を得る。

【０１９２】実施例２９〜３７では、第２の単糖（５
０）を形成するための中間体化合物を調製することがで
きる合成手順が説明される。実施例２９ １, ２：５, ６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルコフラノース （４２） 硫酸（４０ｍｌ）をアセトン（１ｌ）中のα−Ｄ−グル
コース（４１）（５０ｇ、０. ２８モル）の溶液に０℃
で滴下により添加する。この反応混合物を２４時間攪拌
した後、水酸化ナトリウム（６Ｍ）を用いて中和する。
アセトンを蒸発させ、水層をクロロホルム（×２）で抽
出する。このクロロホルムを乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、
濾過して蒸発させる。シクロヘキサンから結晶化するこ
とでジ−イソプロピリデングルコース（４２）（４１
ｇ、５７％）を得る。

【０１９３】実施例３０ １, ２：５, ６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
メチル−α−Ｄ−グルコフラノース （４３） テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のα−Ｄ−グルコ
フラノース（４２）（４１ｇ、０. １６モル）をテトラ
ヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５
ｇ）の懸濁液に滴下により添加する。０. ５時間後、テ
トラヒドロフラン中（１００ｍｌ）中のヨウ化メチル
（２５ｇ）をこの反応混合物に滴下により添加し、次に
それを２４時間攪拌する。この反応混合物に水を添加し
た後、エーテルで抽出する（×３）。エーテル層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させて、メチル保護
グルコース（４３）（３８ｇ、８３％）を得る。

【０１９４】実施例３１ ３−Ｏ−メチル−αβ−Ｄ−グルコピラノシド （４４） メチルジイソプロピリデン化合物（４３）（３８ｇ、
０. １４モル）を酢酸（５０％、７００ｍｌ）に溶解
し、その溶液を１８時間還流する。冷却後、酢酸を蒸発
させる。その粗製生成物を、クロロホルム：メタノー
ル：アセトン：水（７０：２７：２：１）で溶出するカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、３−Ｏ−メチ
ル−αβ−グルコピラノシド（４４）（１３ｇ、５０
％）を得る。

【０１９５】実施例３２ メチル３−Ｏ−メチル−αβ−Ｄ−グルコピラノシド
（４５） ３−Ｏ−メチル−αβ−グルコピラノシド（４４）（１
０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）及びＨＣｌ（濃）（１
ｍｌ）に溶解し、一晩還流する。固体ＮａＨＣＯ₃ を添
加し、反応物を濾過する。メタノールを蒸発させて１,
３−ジ−Ｏ−メチル−αβ−Ｄ−グルコピラノシド（４
５）、（９５％）を得る。

【０１９６】実施例３３ メチル４, ６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−メチル−α
β−グルコピラノシド （４６） グルコピラノシド（４５）（８ｇ）をベンザルアルデヒ
ド（２０ｍｌ）及び塩化亜鉛（５ｇ）の溶液中におい
て、室温で攪拌する。２４時間後、氷を添加し、水層を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させる。ベンザルアルデ
ヒドを真空蒸留により除去し、その生成物を、アセト
ン：クロロホルム（０. ５：９. ５）で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジ
リデン−αβ−グルコピラノシド（４６）（６０％）を
得る。

【０１９７】実施例３４ メチル４−Ｏ−ベンゾイル−Ｏ−メチル−６−デオキシ
−αβ−グルコピラノシド （４７） ベンジリデン化合物（４６）（５ｇ）を、四塩化炭素中
のＮ−ブロモスクシンイミド（３. ７ｇ）及び炭酸バリ
ウム（４ｇ）の混合物中において、８０℃で還流する。
４時間後、この反応物を濾過し、四塩化炭素を水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させてブロ
モ化合物（７０％）を得る。このブロモ化合物（４. ３
ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）及び塩化ニッケル
（８. ６ｇ）の溶液に０℃で溶解する。この溶液に、水
（５０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（８. ６ｇ）
を１５分にわたって滴下により添加する。この反応混合
物を１００℃で４５分間還流し、冷却し、濾過して蒸発
させた。クロロホルムを添加し、クロロホルム層を水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させ
て、６−デオキシ糖（４７）（７０％）を得る。

【０１９８】実施例３５ ４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−１−フェニルチ
オ−６−デオキシ−αβ−グルコピラノシド （４８） ６−デオキシグルコピラノシド（４７）（３ｇ）をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、フェ
ニルチオトリメチルシラン（２ｇ）及びトリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート（０. ２ｍｌ）を添
加する。この溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和重炭酸
ナトリウムを添加する。ジクロロメタン層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させる。その生成物を、
酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（４
８）（６０％）を得る。

【０１９９】実施例３６ ４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ピバロ
イル−１−フェニルチオ−６−デオキシ−αβ−グルコ
ピラノシド （４９） ピリジン（２０ｍｌ）中のグルコピラノシド（４８）
（２ｇ）の溶液に塩化ピバロイル（２ｍｌ）を添加す
る。この溶液を室温で一晩攪拌した後、水を添加する。
水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＨＣｌ（６Ｎ）で
洗浄する。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過
し、蒸発させてピバロイルエステル（４９）（８０％）
を得る。

【０２００】実施例３７ ４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ピバロ
イル−１−フルオロ−６−デオキシ−β−グルコピラノ
シド （５０） Ｎ−ブロモスクシンイミド（１. ２ｇ）及び三フッ化ジ
エチルアミノイオウ（１. ２ｇ）をジクロロメタン（１
００ｍｌ）中のピバロイルエステル（４９）（２ｇ）の
溶液に０℃で添加する。１時間後、飽和重炭酸ナトリウ
ムを添加する。ジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄ ）、濾過して蒸発させる。このβ−フルオロピラノシ
ド（５０）を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
する、（収率４５％）。

【０２０１】実施例３８では、化合物３−Ｏ−［４−Ｏ
−ベンゾイル−２−フェニルチオ−β−Ｄ−シマロピラ
ノシル］−１２, １４β−ジヒドロキシ−プレグナン−
５−エン−２０−オン（５１）を調製することができる
合成手順が説明される。実施例３８ ３−Ｏ−［４−Ｏ−ベンゾイル−２−フェニルチオ−β
−Ｄ−シマロピラノシル］−１２, １４β−ジヒドロキ
シ−プレグン−５−エン−２０−オン （５１） 塩化スズ（１９０ｍｇ、１ミリモル）を乾燥ジエチルエ
ーテル及び４Ａモレキュラーシーブ中の３, １２, １４
β−トリヒドロキシプレグナン−５−エン−２０−オン
（１５）（１００ｍｇ、０. ２８ミリモル）及びフルオ
ロシマロピラノシド（３８）（２１０ｍｇ、０. ５６ミ
リモル）の溶液に−１５℃で添加する。この反応混合物
を−１５℃で３時間維持する。この反応混合物に飽和重
炭酸ナトリウムを添加する。エーテル層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させる。その生成物を、クロ
ロホルム：メタノール（９. ５：０. ５）で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、グ
リコシド（５１）（３０ｍｇ、１５％）を得る。

【０２０２】実施例３９〜４１では、シマロース及びテ
ベトース部分をカップリングさせることができる合成手
順が説明される。実施例３９ テベトース−シマロース二糖 （５３） ジクロロメタン中のテベトース（５０Ａ）（１. ５
ｇ）、シマロース（４０）（１. ３ｇ）、及びモレキュ
ラーシーブ４Ａの溶液を室温で１時間攪拌する。この反
応混合物を−１５℃に冷却し、塩化スズ（II）（０. ８
ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１. １ｇ）
を添加する。この混合物を−１５℃で１６時間攪拌した
後、トリエチルアミン（０. ５ｍｌ）を添加する。その
反応生成物を濾過し、ジクロロメタンを蒸発させる。そ
の二糖（５３）を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製する、収率１５％。

【０２０３】実施例４０ テベトース−シマロース二糖 （５４） テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の二糖（５３）（２
００ｍｇ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム
（０. ４ｍｌ）を添加する。この混合物を室温で１時間
攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加する。その反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過して蒸発させる。その二糖（５
４）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセト
ン：クロロホルム、０. ５：９. ５）によって精製す
る、収率６０％。

【０２０４】実施例４１ テベトース−シマロース二糖 （５５） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の二糖（５４）（８０ｍ
ｇ）の溶液に三フッ化ジエチルアミノイオウ（８０μ
ｌ）を０℃で添加する。０℃で０. ５時間攪拌した後、
飽和重炭酸ナトリウム及びさらなるジクロロメタンを添
加する。ジクロロメタンを乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾
過して蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン １：９）によって精製する
ことで二糖（５５）を６５％の収率で得る。

【０２０５】実施例４２ この食欲抑制剤に関する以下の３つの生物検定の結果を
以下に記載する、すなわち、 ａ）アーウィン（Irwin ）試験 ｂ）急性毒性試験；及び ｃ）経口投与摂食障害試験。

【０２０６】ａ）アーウィン試験 この試験の目的は、前述のように植物抽出物から生成さ
れる本発明の食欲抑制剤を、動物を減らしたアーウィン
試験に従って、静穏化及び鎮静化作用について評価する
ことであった。

【０２０７】実験手順 出願人が前述の方法により植物材料から食欲抑制剤を抽
出し、それを各々３匹の動物を含む４つの群のうちの２
つに投与した：１つの群には処置を施さず、１つの群に
は溶媒ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を投与し、１
つの群には試験試料を５０ｍｇ／ｋｇで投与し、かつ１
つの群には試験試料を３００ｍｇ／ｋｇで投与した。処
置は腹腔内注射により行い、処置後５時間までの特定の
間隔で観察を行った。ＤＭＳＯ処置動物において観察さ
れたもの以外の症状のみを結果の解釈に用いた。

【０２０８】結果 溶媒ＤＭＳＯが動物、特には心臓調節機構に対する顕著
な効果を有することが明らかであった。この溶媒単独
で、又は試験試料と共に処置した全ての動物の体温は、
顕著な低下を示した。低用量群の動物は、対照群を含む
他の全ての群におけるものと同様に、ケージ内の離散の
減少及び運動活動の減少を示した。無気力がＤＭＳＯ処
置群と同程度に見られた。処置の１５〜６０分後に呼吸
の減少が観察された。眼瞼下垂（眼瞼の閉鎖）もＤＭＳ
Ｏ群よりも高い程度に観察された。耳翼（耳）応答が正
の指応答に加えてみられ、これは怯えを示す。処置後に
体温が３２. ７℃に低下した。高用量群の動物は、他の
群と同様に、ケージ内での離散の初期の低下及び運動活
動の低下を示したが、死ぬ前に離散及び運動活動の増加
を示し、これは処置の約１時間後に生じた。重度の間代
性非対称痙攣が処置の３０分後に生じた。呼吸は最初は
減少したが、死ぬ前には増加した。耳翼（耳）応答は遅
延し、かつ正の指応答が観察され、これは怯えを示すも
のであり、両者とも低用量群の動物において観察される
ものと同様であった。体温は処置後に３０. ７℃に低下
した。位置的な受動性の増加が身体の緊張の低下に加え
て観察された。異常な肢の回転が観察され、握力が低下
し、痛みの応答が存在せず、正向反射の喪失が生じた。

【０２０９】考察 対照及びＤＭＳＯ処置動物と比較したとき、低用量（５
０ｍｇ／ｋｇ）を投与した動物は呼吸の減少及び眼瞼下
垂の程度の増加を示すのみであった。高用量（３００ｍ
ｇ／ｋｇ）の試験試料を投与した動物は、痙攣及び死亡
を示すことにより非常に強く反応した。これらの動物に
おいてなされた他の全ての観察は、痙攣及び瀕死の状態
にある動物のものであると見なすことができる。試験試
料に帰することができる、試験群における静穏化及び鎮
静化作用を示唆する徴候、例えば、ケージ内での離散の
顕著な減少、運動活動の減少及び無気力は見られなかっ
た。したがって、この試験試料は、ＤＭＳＯを溶媒とし
て腹腔内に投与した場合、３００ｍｇ／ｋｇでマウスに
とって致死的であり、５０ｍｇ／ｋｇでマウスに対する
呼吸抑制効果を有するものと結論付けることができる。

【０２１０】ｂ）急性毒性試験 この試験の目的は、試験試料の毒性に関する情報を得る
ことにあった。実験手順 前述の通りに本発明に従って調製され、かつ食欲抑制作
用を有する植物抽出物を精製し、１つの試験試料をマウ
スにおける経口処置により用量を増加させて試験した。
１匹の動物のみを処置した最高投与群を除いて、投与群
当たり２匹の動物を用いた。動物の健康状態が良好であ
ることを調べ、それらの体重を処置当日に測定した。用
量の範囲は１００ｍｇ／ｋｇから３０２８. ５ｍｇ／ｋ
ｇまでであった。用量を計算し、各々の動物が０. ２ｍ
ｌの総用量を摂取するように調製ポテトスターチに混合
した。動物１３には０. ２５ｍｌを投与した。ポテトス
ターチは、２０ｇのスターチを小容量の冷水と混合し、
それを沸騰水に添加して１リットルの容量とすることに
より調製した。その懸濁液を、投与に先立って室温に冷
却した。群１及び２の動物は同じ日に処置した。それら
を２４時間観察し、毒性の徴候が現れない場合には次の
群を処置した。全ての動物を処置するまで同じアプロー
チを続けた。それ以前の群で急性毒性用量に到達してい
る場合に動物を不必要に処置しないことを保証するた
め、このスケジュールに従った。動物を、毒性の臨床的
徴候について、処置の直後（１〜２時間）及びその後毎
日観察した。体重を週に１回測定し、各々の動物の総食
物及び水摂取量を測定した。生存動物を、この実験の第
１４日に、ペントバルビツールナトリウム（Euthanaze
、Centaur ^R の商品名で商業的に入手可能）を腹腔内
注射することにより安楽死させた。これらの動物に加え
て、実験の間に死亡した１匹の動物に対して死後検査を
行った。組織病理用の試料を集めた。

【０２１１】結果 群１（対照群） １４日の観察期間の間、毒性の臨床的徴候は観察されな
かった。食物及び水の摂取量は正常パラメータ内であっ
た。体重の変化も正常パラメータ内であった。肝臓試料
における組織病理学的変化は記録されなかった。

【０２１２】群２（１００ｍｇ／ｋｇ） 観察期間の間、毒性の臨床的徴候は観察されなかった。
食物及び水の摂取量は正常であり、観察期間を通しての
体重の変化も正常であった。巨視的病理は観察されず、
肝臓試料における組織病理学的及び形態学的変化は記録
されなかった。

【０２１３】群３（２００ｍｇ／ｋｇ） この群の動物は、実験の間、毒性の臨床的徴候は示さな
かった。食物及び水の摂取量は正常であり、体重の変化
も同様であった。巨視的病理は観察されなかったが、肝
臓が検査時に組織病理学的変化を示した。肝細胞の混濁
腫脹が動物６においては軽かったが、動物５においては
中程度であった。動物５の肝細胞においては中程度の水
症性変性も生じた。

【０２１４】群４（４００ｍｇ／ｋｇ） 観察期間の間毒性の臨床的徴候は観察されず、死後検査
の間巨視的病理は観察されなかった。肝細胞の混濁腫脹
及び軽い水症性変化が組織学で観察された。動物７にお
ける水及び食物の摂取量並びに体重の増加は正常であっ
た。動物８は動物７の総食物摂取量のほぼ２倍を消費し
た（それぞれ、１４４. ６ｇ及び７３. ９ｇ）が、体重
の増加は２. ７ｇと比較して僅かに０. ８１ｇであっ
た。

【０２１５】群５（８００ｍｇ／ｋｇ） １匹の動物（動物１０）が投与の３時間後にいかなる特
定の徴候をも示すことなく死亡した。他の動物（動物
９）は、いかなる毒性の徴候を示すこともなく全観察期
間生存した。生存動物の水摂取量は正常であった（４
２. ４２ｍｌ）が、食物の摂取量は多かった（１３４.
２ｇ）。体重は２. ８５ｇ増加し、これはこの実験にお
ける全ての動物のうちで最高であった。経口投与の後短
期間で死亡した動物１０の死後検査時に、肺が充血して
いた。試験物質の吸引を示す異質の身体反応は存在しな
かった。巨視的病理は動物９には観察されなかった。軽
い細胞質空胞化（水症性変性）が動物１０に存在してい
たが、動物９においては中程度であった。肝臓の腺性の
細胞質の外観は両者の動物において中程度と分類され
た。

【０２１６】群６（１６００ｍｇ／ｋｇ） 実験の持続期間に毒性の臨床的徴候を提示する動物はい
なかった。死後検査時に巨視的病理は観察されなかった
が、動物１１の肝臓において中程度の変性変化が組織病
理学的検査時に観察された。動物１２は肝細胞の中程度
の混濁腫脹及び軽い水症性変化を示した。食物及び水の
摂取量は正常であり、実験期間を通しての体重の増加も
同様であった。

【０２１７】群７（３０２８. ５ｍｇ／ｋｇ） この用量では１匹の動物のみを試験した。この動物は観
察期間に毒性の徴候は示さず、巨視的病理は観察されな
かった。組織病理学的検査時に、肝細胞の中程度の混濁
腫脹及び水症性変性が観察された。この動物は観察期間
を通しての体重の喪失（−０. ８２ｇ）を示したが、食
物及び水の摂取量は正常であった。

【０２１８】考察 各投与群において用いた動物の数が非常に小数であった
ため、結論を出すことは困難である。僅かに１匹の動物
が低用量率でいかなる症状をも示すことなく死亡したと
いう事実は、その死が試験試料に関連するものではな
く、処置の間及び／又はその後のストレスによるもので
あることを示すものであろう。より多量の投与群におい
て死亡、又は毒性の徴候を示す動物はおらず、それがこ
の仮説をさらに支持する。動物８において観察された食
物摂取量の増加は、おそらく、体重の増加の低さに反映
されるように、食物の過剰の取りこぼしに帰することが
できる。この実験における全ての動物は僅かに１回処置
しただけであり、この実験における場合のように、食欲
抑制剤が１４日間にわたる食物もしくは水の摂取量、又
は体重のいずれかに顕著な影響を及ぼすことはありそう
もないことを心に留めるべきである。肝臓試料の組織病
理学的検査からは、病理学的変化が用量に関連し、より
高い用量を投与された動物が広範な変化を示すことが明
らかであった。観察された病理は自然に生じる代謝的な
ものではなく、おそらくは試験試料が誘発したものであ
った。この変化は変性的なもののみであり、したがっ
て、可逆的であった。不可逆的な肝細胞の変化の徴候は
観察されなかった。したがって、１匹の動物のみが低用
量（８００ｍｇ／ｋｇ）で死亡したが、その死はおそら
くは試験試料に関連するものではなかったものと結論付
けることができる。いずれの投与群においても、処置後
の１４日の観察期間に毒性の徴候を示し、又は処置の結
果として死亡した動物は他にはいなかった。試験試料の
１回の経口投与で、可逆的な用量関連肝細胞変化が誘発
された。

【０２１９】ｃ）経口投与摂食障害試験 この試験の目的は、本発明に従って調製される植物抽出
物の活性、及び最少有効用量を決定し、同時に、アーウ
ィン試験において見られた呼吸の抑制のような可能性の
ある副作用を研究することにあった。

【０２２０】実験手順 乱数表を用いて動物を処置群に割り当てた。各処置群は
３匹の動物からなり、対照群は６匹であった。試験試料
を、順化時に体重１００〜１５０ｇの若い雌ラットに３
日連続して投与した。動物は、簡単に識別するため、金
属耳標及びＫＭｎＯ₄ 皮膚マーキングによって識別し
た。動物を標準的な齧歯類用ポリカーボネートケージに
個別に収容し、水及び粉末化市販齧歯類用ペレットを自
由に摂取させた。水及び食物摂取量を毎日測定して、計
算した。試験試料の最少有効用量を見出すため、５種類
の用量を試験した。処置は、ポテトスターチに懸濁させ
た試験試料を用いて、経口強制給餌により行った。試験
物質は化合物（１）、本発明に従って植物材料由来の抽
出物から調製した白色顆粒状粉末であり、量を測定した
試験試料を調製ポテトスターチと混合して投与した。ポ
テトスターチとの混合は毎日投与直前に行った。各動物
用の投与体積を引き出す前に、それらの懸濁液を Vorte
x を用いて完全に混合した。５種類の用量の範囲を試験
し、対照群には担体物質のみを投与した。用量は前述の
アーウィン試験において観察された効果に基づいて選択
し、以下のようなものであった。 群１： ０. ００ｍｇ／ｋｇ（対照群） 群２： ６. ２５ｍｇ／ｋｇ 群３： １２. ５０ｍｇ／ｋｇ 群４： ２５. ００ｍｇ／ｋｇ 群５： ３７. ５０ｍｇ／ｋｇ 群６： ５０. ００ｍｇ／ｋｇ

【０２２１】結果 処置は、この研究期間には、動物の健康に影響を及ぼさ
なかった。全ての投与群における試験試料で処置した動
物は、全研究期間を通しての平均体重増加の有意の低下
を示し、５つの処置群のうちの３つの動物は実際に体重
が減少した。全ての処置群の平均食物摂取量は研究期間
を通して減少した。高用量投与群の動物は、水の消費の
増加を示した。いずれの投与群においても、呼吸数が有
意に影響を受けた動物はいなかった。全ての投与群の動
物は死後検査時に脆い肝臓を提示したが、巨視的病理は
観察されなかった。

【０２２２】考察 順化期間に集められたデータにより、この実験に含まれ
る全ての動物が健康であり、体重の増加はこれらの動物
の間で同等であることが確かめられた。体重増加の減
少、及び何匹かの動物においてはその喪失さえもが、食
物摂取量の減少との組み合わせで、食欲中枢の抑制を示
す。食物摂取量の減少及び体重増加の減少は最少投与群
（６. ２５ｍｇ／ｋｇ）でさえ見られた。体重の実際の
減少は１２. ５０ｍｇ／ｋｇ群においてみられた。治療
群の全てで餌の消費が減少したときに水の消費が増加し
た（図２）ことに注意することが重要である。これは、
試験試料の利尿効果、又は脳の渇き中枢（thirst centr
e ）の刺激によるものである可能性がある。

【０２２３】上で言及される、腹腔内径路での急性毒性
試験において観察されているような、呼吸抑制が生じな
いという事実が肯定的な面として見られる。これは、胃
腸管からの吸収が低下し、結果としてバイオアベイラビ
リティが低下しているためである可能性がある。しかし
ながら、この経口投与試験でのバイオアベイラビリティ
は、試験試料が有効である上では十分なものである。ほ
とんどの群における処置の１時間後の呼吸数の僅かな減
少は、投与容積での胃の充満とその結果としての動物の
受動性に帰することができる。

【０２２４】処置群において観察された脆い肝臓は、脂
肪代謝の増加及び肝臓の過負荷を生じる、食物摂取量の
減少に続くエネルギー代謝の変化によるものである可能
性がある。これが実際にこの場合であったならば、これ
らの変化は、定常状態に到達した後に、又は試験試料を
除去した後に時間と共に回復し得る一過性のものと見な
すことができる。肝臓に対する可能性のある効果もさら
に研究する必要がある。この研究は主としてスクリーニ
ング試験を目的としていたため、小さな群の試験動物を
用いた。これは、特に個々の動物が全体として異なるよ
うに反応するときに、データの統計的解釈を困難にす
る。しかしながら、このデータは、試験試料が試験した
最低の用量（６. ２５ｍｇ／ｋｇ）でさえ食欲抑制作用
を有することを示す。試験した用量では呼吸抑制の臨床
的徴候は生じなかった。

【０２２５】実施例４３ 自然環境から、又は栽培計画を通して収穫したフーディ
ア植物を、まず、４℃で最大４８時間保存する。これら
の植物を水道水で洗浄した後、±１ｃｍの切片にスライ
スする。これらのスライス片を全て合わせた後、水圧プ
レスにより、３００バールの圧力で、圧縮当たり最低で
０. ５時間圧縮する。この圧縮の過程で、植物の樹液を
別々に集める。この樹液を、さらなる処理が必要となる
まで−１８℃で保存する。この樹液を、自由流動粉末を
得るのに適する条件下で噴霧乾燥する。粉末中の水分含
量は好ましくは噴霧乾燥後に５％未満であり、必要であ
れば、真空オーブン内で、又は流動床ドライヤーを用い
てさらに乾燥させる。この樹液及び噴霧乾燥物質の両者
は、ラットでの生物学的検定において、食欲抑制剤とし
て有効であることが示されている。

【０２２６】実験 ５０ｋｇのフーディア・ゴルドニイ植物を水道水で洗浄
した後、１ｃｍの切片にスライスした。次に、これらの
スライスした植物を、水圧プレスにより、３００バール
の圧力で、バッチ当たり最低で０. ５時間圧縮した。樹
液を集めたところ、その質量は、環境からのフーディア
・ゴルドニイ植物を用いた場合には１０ｋｇであり、栽
培計画からのフーディア・ゴルドニイ植物を用いた場合
には２０ｋｇであることが見出された。樹液（５００
ｇ）を、以下の条件を用いて噴霧乾燥した： 流速 ： ２. ８５ｍｌ／分 導入口温度 ： １１０℃ 排出口温度 ： ７０℃ チャンバー温度 ： ７８℃ 得られた噴霧乾燥粉末は、水分含量が６. ９％の自由流
動粉末（２２ｇ）であった。この噴霧乾燥粉末を、ＨＰ
ＬＣ技法を用いて、活性成分濃度について分析した。活
性体の濃度は１３ｇ／噴霧乾燥粉末ｋｇと決定された。

【０２２７】ＨＰＬＣ分析法 溶出液 ： アセトニトリル：水（７：３）、アイソクラチック カラム ： 逆相Ｃ−１８ ＵＶ吸収 ： ２２５ｎｍ 流速 ： １ｍｌ／分 注入容積 ： １０μｌ方法 噴霧乾燥粉末（１０ｍｇ）を水（０. ５ｍｌ）及びアセ
トニトリル（０. ５ｍｌ）に溶解してこの溶液１０μｌ
をＨＰＬＣに注入し、活性化合物（１）の濃度を、純粋
な化合物（１）から作成した標準曲線を用いて決定し
た。

【０２２８】実施例４４ ラットにおいて化合物（１）の可能性のある摂食障害効
果を評価するように設計された研究の結果を以下に示
す。以下において、試験した化合物は純粋樹液（試料
１）、噴霧乾燥樹液（試料２）及び活性部分（試料３）
である。試料１及び２は、それぞれ、上記実施例４３に
記載されるものと同様の樹液及び噴霧乾燥樹液である。
試料３は純度≧９５％の溶媒抽出化合物（１）である。
試料１〜３を、各々、１回経口用量として雄ウィスター
ラットに投与した。２つのさらなる対照群にはビヒクル
（蒸留水又はＤＭＳＯ）を投与した。経口投与したフェ
ンフルラミン（７. ５ｍｇ／ｋｇ）を参照標準として含
めた。経口投与した試料１（純粋樹液）では食物消費の
用量依存性の減少が生じ、これは、ビヒクル処置対照と
比較したとき、１６００ｍｇ／ｋｇ以上の用量で統計的
に有意であった。同時に体重（又は成長速度）の減少も
記録された。投与当日に、投与後３時間（６４００及び
１０００ｍｇ／ｋｇ）並びに投与後６時間（１００００
ｍｇ／ｋｇ）で水の消費の統計的に有意の増加が記録さ
れた。投与後２４〜４８時間に、３２００ｍｇ／ｋｇ以
上の用量で水の消費の統計的に有意の減少が記録され
た。

【０２２９】７６ｍｇ／ｋｇで経口投与した試料２（噴
霧乾燥樹液）でも、ビヒクル処置動物と比較したとき、
食物消費及び体重の統計的に有意の減少が生じた。水の
消費に対する統計的に有意の効果は記録されなかった。
試料３（活性部分）では、５. ０ｍｇ／ｋｇの経口用量
で、食物消費の統計的に有意の減少が生じた。この活性
部分によっては、ビヒクル処置対照動物と比較したと
き、データの検査で成長の僅かな遅れが明らかになった
ものの、体重に対する統計的に有意の効果は生じなかっ
た。水の消費対する統計的に有意の効果は記録されなか
った。参照標準、フェンフルラミン（７. ５ｍｇ／ｋ
ｇ）では、関連ビヒクル処置対照群と比較したとき、投
与後６及び２４時間に食物消費の統計的に有意の減少が
生じた。水の消費又は体重に対する統計的に有意の効果
は記録されなかった。肝臓に対する処置関連の効果は記
録されなかった。

【０２３０】

【表３】

【０２３１】 試験物質 素性 試料１ 試料２ 試料３ （純粋樹液） （噴霧乾燥樹液） （活性部分） 外見 褐色液体 粉末 白色粉末 保存条件 暗所で−２０℃ 暗所で室温 暗所で４℃ 純度 純粋樹液 純粋噴霧乾燥樹液 ≧９５％ ビヒクル 蒸留水 蒸留水 ジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）

【０２３２】実験手順 ５５匹の雄ウィスターラットをこの研究に用いた。体
重、食物消費（フードホッパー重量）及び水消費（ボト
ル重量）を、到着の日から研究が終了するまで、毎日同
じ時間に記録した。第１日に、以下の表に従い、ラット
に１回経口（強制給餌）用量を投与した：

【０２３３】

【表４】 群 ｎ 経口処置 用量（ｍｇ／ｋｇ） １ ５ ビヒクル（蒸留水） − ２ ４ 試料１（純粋樹液） ８００ ３ ５ 試料１（純粋樹液） １６００ ４ ５ 試料１（純粋樹液） ３２００ ５ ５ 試料１（純粋樹液） ６４００ ６ ５ 試料１（純粋樹液） １００００ ７ ５ 試料２ 噴霧乾燥樹液 ３８ ８ ５ 試料２ 噴霧乾燥樹液 ７６ ９ ５ 試料３（活性部分） ２. ５ １０ ５ 試料３（活性部分） ５. ０ １１ ３ フェンフルラミン ７. ５ １２ ３ ビヒクル（ＤＭＳＯ） −

【０２３４】群１〜８には１０ｍｇ／ｋｇの一定投与容
積を用いて投与し、群９〜１２には１ｍｌ／ｋｇの投与
容積を用いて投与した。食物及び水の消費は、第１日の
投与後１、３及び６時間にも測定した。第８日の測定の
後、二酸化炭素窒息により動物を殺し、組織学的検査の
前に肝臓を切除して１０％緩衝ホルマリンに入れた。各
々の肝臓のパラフィンワックス切片を４〜５μｍで取
り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。さらなる
切片をクリオスタットを用いて１２μｍで切断し、オイ
ルレッドＯ（Oil Red O ）（ＯＲＯ）で脂肪を染色し
た。

【０２３５】データ分析 Ｐ５７処置動物についての各時点での投与後の食物及び
水消費の測定及び体重を、関連する同様に処置されたビ
ヒクル対照群と、分散の分析、次いで対照と比較するた
めのウィリアムズ検定（Williams' test）を用いて比較
した。フェンフルラミン処置動物のデータはビヒクル処
置対照群のものとスチューデントｔ検定を用いて比較し
た。

【０２３６】結果 これらの結果を表にまとめる。経口投与した試料１（純
粋樹液）では、毎日の食物消費に顕著な用量に関連する
減少が生じた。これらの食物消費における減少の持続期
間及び広がりは用量依存性であった。投与後２４時間
で、試料１（純粋樹液）は、ビヒクル処置対照と比較し
たとき、１６００ｍｇ／ｋｇ以上の用量で食物消費に統
計的に有意の減少を生じた。試料１（樹液）の最高用量
（１００００ｍｇ／ｋｇ）では、投与後５日まで毎日、
食物消費に統計的に有意の減少が生じた。

【０２３７】試料２（噴霧乾燥樹液）及び試料３（活性
部分）では、それぞれ７６及び５.６ｍｇ／ｋｇの経口
用量で、食物消費に顕著な、及び統計的に有意の減少が
生じた。両者の場合において、これらの効果は投与後４
８時間持続した。参照標準、フェンフルラミン（７. ５
ｍｇ／ｋｇ、ｐ. ｏ. ）では、関連ビヒクル処置対照群
（群１２）と比較したとき、投与後６及び２４時間で食
物消費の統計的に有意の減少が生じた。試料２（噴霧乾
燥樹液）及び試料３（活性部分）では、水消費に対する
顕著な用量関連効果は生じなかった。投与当日、純粋樹
液では、投与後３時間（６４００及び１００００ｍｇ／
ｋｇ）及び投与後６時間（１００００ｍｇ／ｋｇ）で水
消費の統計的に有意の増加が生じた。しかしながら、投
与の２日後に、試料１（樹液）を３２００、６４００及
び１００００ｍｇ／ｋｇ投与した動物において水消費の
統計的に有意の減少が記録された。しかしながら、これ
らの減少は明らかな用量関連のものではなく、投与後１
〜２日にのみ生じた。したがって、これらの効果の生物
学的意義は不明のままである。

【０２３８】試料１（純粋樹液）では、ビヒクル処置対
照群（群１）と比較したとき、体重に対する用量関連
の、統計的に有意の効果が生じた。３２００ｍｇ／ｋｇ
以上の用量を経口で投与した場合、試料１（純粋樹液）
では、ビヒクル処置動物と比較したとき、統計的に有意
の体重の減少又は成長速度の低下が生じた。これらの効
果は投与後４８時間からこの研究の最後まで統計的に有
意であった。７６ｍｇ／ｋｇで経口投与した試料２（噴
霧乾燥樹液）でも、ビヒクル処置対照群（群１）と比較
したとき、動物の成長の統計的に有意の低下が生じた。
これらの効果は、第３日（投与後４８時間）〜第５日で
包括的に、統計的に有意であった。試料３（活性部分）
では、関連ビヒクル処置対照群（群１２）と比較したと
き、最高用量（５. ０ｍｇ／ｋｇ）で動物の成長を遅延
させるように思われたが、この効果は統計的に有意では
なかった。フェンフルラミン（７. ５ｍｇ／ｋｇ）で
は、ビヒクル処置対照群（群１２）と比較したとき、水
消費又は体重に対する顕著な、又は統計的に有意の効果
は生じなかった。肝臓に対する処置関連の効果は記録さ
れなかった。

【０２３９】

【表５】

【０２４０】

【表６】

【０２４１】

【表７】

【０２４２】

【表８】

【０２４３】

【表９】

【０２４４】

【表１０】

【０２４５】組織病理報告 組織病理学的検査は肝臓に限定した。試料１（液体）、
試料２（噴霧乾燥樹液）、試料３（活性部分）、フェン
フルラミン又はＤＭＳＯ対照群について、処置関連の変
化は検出されなかった。記録された所見は対照群及び処
置群において同様の発生率のものであった。

【０２４６】

【表１１】

【０２４７】

【表１２】

【０２４８】実施例４５ 実施例４４に記載されるものと同じ試験試料を用いる、
さらなる生物検定を以下に記載する。この研究において
は、動物に与える食餌を制限し、すなわち、動物には毎
日１２：００〜３：００ｐｍにのみ食餌を与えた。これ
は、食物がラットにとって自由に摂取可能であった、こ
れまでに実施された他の全ての生物学的検定とは異な
る。動物を７日間（第−７日〜第−１日）にわたって順
化し、投与を第０日〜第６日の９：００ａｍに経口強制
給餌によって行った。回復期間は第７日〜第１３日であ
った。投与群を下記表１に記載する。実際の対照群は群
０９と表示されていることに注意するべきである。群５
は群４と等しい食餌を受けた制御群である。この群の目
的は、動物の肝臓に対する、食餌の制限が有する効果を
評価することであった。

【０２４９】結果 この研究の間に生じた結果は順化期間が短すぎたことを
示した。主として夜間に給餌されていたラットを、餌の
摂取を日中の３時間に制限するように突然変更した結
果、１日摂取量が減少した。餌の１日摂取量は、ほとん
どの群において、試験物品の投与を開始した順化期間の
最後でも依然として増加していた。この結果、試験物質
の効果は投与期間にラットの食物摂取量に有意に影響を
及ぼすことがなかった。異なる群についての第−７日〜
第−１日及び第０日〜第６日の平均体重を表Ｄ１及び表
Ｄ２に示す。樹液及び噴霧乾燥樹液の異なる投与量の効
果は、添付のグラフに、第０日〜第７日の体重の変化％
（図５）及び第−７日〜第７日の体重の変化％（図６）
として示す。体重の減少は、特に高投与量で、明らかに
用量に関連する。肝臓の組織病理学的検査では、試験物
品を投与した群でいかなる有意の病理も示されなかっ
た。

【０２５０】食物 順化の間及びこの研究の間、食物の消費を毎日測定し
た。食物は、１日に、１２：００から始まって１５：０
０に終了する３時間の給餌期間に摂取可能であった。残
りの時間にはこれらの動物を絶食させた。群５の動物に
は、群４の第０日の平均食物消費に等しい、測定された
量の食物を第１日に給餌した。群５に対する、前日の群
４の平均食物消費から決定されるこの制御給餌パターン
は、第１日〜第７日まで続けた。

【０２５１】水 水は標準容器で与えた。水（Magalies Water Board Tap
Water、ヒトの消費に適する）は自由に摂取可能であっ
た。水の消費は１日に１回、毎日同じ時間に、食物消費
の測定後に測定した。順化 この研究を開始する前にこれらの動物を７日間順化し、
この間の食物及び水の消費を上述の通りに測定した。こ
の間、体重を毎日測定した。

【０２５２】

【表１３】

【０２５３】投与経路 試験物品は、７日間毎日、胃内針を用いて投与した。
（０９：００から始まる）この物品投与の前１８時間は
動物を絶食させた。処置の持続期間 動物を連続する７日間（第０日〜第６日）処置した。各
群のうちの３匹の動物を最後の投与の２４時間後（第７
日）に犠牲にした。残りの３匹の動物は最後の処置の７
日後（第１３日）に犠牲にした。群５を除く全ての群で
この手順に従い、群５では３匹の動物を最後の制御給餌
の２４時間後（第８日）に犠牲にし、残りの３匹の動物
は最後の処置の７日後（第１３日）に犠牲にした。

【０２５４】体重 体重は毎日、各々の日でほぼ同じ時間に、順化期間を含
めて研究が持続する間測定した。安楽死 各群のうちの３匹は最後の投与の２４時間後（第７日）
に犠牲にした。残りの３匹の動物は最後の処置の７日後
に犠牲にした。群５を除く全ての群でこの手順に従い、
群５では３匹の動物を最後の制御給餌の２４時間後（第
８日）に犠牲にし、残りの３匹の動物は最後の処置の７
日後（第１３日）に犠牲にした。研究期間の最後に動物
をＣＯ₂ ガスで安楽死させた。検眼鏡検査 検眼鏡を用いる検眼鏡検査を、試験物品の最初の投与の
前及び終了時に、全ての群の全ての動物で行った。巨視的病理 研究期間の最後に安楽死させた全ての動物に対して完全
な死後検査を行った。 組織病理 各々の動物の肝臓に対して組織病理学的検査を行った。

【０２５５】

【表１４】

【０２５６】

【表１５】

【０２５７】

【表１６】

【０２５８】

【表１７】

【０２５９】

【表１８】

【０２６０】噴霧乾燥樹液に加えて凍結樹液を給餌され
た実験ラットからの肝臓切片においては特別な病変は記
録されず、これは上記化学物質を経口投与したためであ
ると考えることができた。対照及び実験ラットの両者に
おいて記録された水症性細胞膨潤は、正常代謝細胞の膨
潤及び無酸素変化を示すものであり得る。リンパ性血管
周囲カフィングの微細病変が幾らかの動物において見出
されたが、これはおそらくは偶発的な観察である。数匹
のラットにおいて、軽度の鬱血が肝類洞に存在している
が、これは偶発的な観察と見なすべきである。この研究
の結果によって示される本発明の重要な特徴は、いかな
る試料に対する寛容も試験期間を通して出現しなかった
ことである。これは、特に肥満の治療における本発明の
化合物及び組成物の使用に関して、多大な利益を提供し
得る。

【０２６１】本発明の化合物及び組成物を、主として、
それらの食欲抑制剤としての特性に関連して記載してき
たが、この表現−“食欲抑制剤”−は、ここでは、食欲
を制限し、及び／又は満腹感を増進させる傾向にあり、
したがって、総カロリー摂取量を減少させる傾向にある
（これが、次に、肥満を相殺する傾向にある）活性を示
すのに用いられることに注意すべきである。したがっ
て、本発明は、ヒト又は非ヒト動物において肥満を治療
し、予防し、又はそれと闘う方法であって、該ヒト又は
非ヒト動物に、肥満治療、予防又は闘争量の式（２）の
化合物を投与することを含む方法に及ぶ。本発明のこの
面での好ましい態様では、式（１）の化合物を含む組成
物又は抽出物が用いられる。“動物”という用語は、こ
こで用いられる場合、コンパニオン・アニマル、例え
ば、家庭用ペット及び家畜に及ぶが、これらに限定され
るものではない；このような動物の非限定的な例には、
ウシ、ヒツジ、フェレット、ブタ、ラクダ、ウマ、家
禽、魚、ウサギ、ヤギ、イヌ及びネコが含まれる。

【０２６２】食欲抑制剤として、又はヒトにおける肥満
の治療もしくは予防においては、式（２）の化合物、好
ましくは式（１）の化合物、又は以下の請求項９及び２
５〜３１のいずれか１項に定義される組成物を、そのヒ
トに、約０. ０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／
日の投与量で投与することが有利である。好ましい投与
量範囲は０. ０５ｍｇ／ｋｇ／日〜０. ５ｍｇ／ｋｇ／
日である。本発明の抽出物の噴霧乾燥粉末形態を用いる
場合には、好ましい投与用範囲は０. １ｍｇ／ｋｇ／日
〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり；特に好ましいのは０. ５
ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【図面の簡単な説明】

【図１】トリコカウロン又はフーディア属の植物材料か
ら第１の粗製食欲抑制抽出物及び精製食欲抑制抽出物を
抽出する一般的な方法の流れ図を示す。

【図２】トリコカウロン・ピリフェルムの特に精製した
メタノール抽出物を用いてラットに対して行った生物検
定のグラフ表示を示す。

【図３】トリコカウロン又はフーディア属の植物材料の
抽出物を生成するための本発明の方法の好ましい態様の
模式的表示を示す。

【図４】トリコカウロン又はフーディア属の植物材料の
抽出物を生成するための本発明の方法の好ましい態様の
模式的表示を示す。

【図５】フーディア・ゴルドニイ種の植物材料の樹液抽
出物及び噴霧乾燥樹脂抽出物を用いる反復投与研究にお
ける、第−７日〜第７日の異なる群についてのラットの
体重の変化パーセンテージのグラフ表示を示す。

【図６】フーディア・ゴルドニイ種の植物材料の樹液抽
出物及び噴霧乾燥樹脂抽出物を用いる反復投与研究にお
ける、第０日〜第７日の異なる群についてのラットの体
重の変化パーセンテージのグラフ表示を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 17/00 Ｃ０７Ｊ 17/00 71/00 71/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ヴレッガー，ロバート 南アフリカ共和国 0043 プレトリア，フ ェーリー・グレン，アリゾナ・クレッセン ト 317 (72)発明者 ホラック，レーロフ・マーティナス 南アフリカ共和国 0181 プレトリア，エ ラーダス・パーク エックス１，ペファ ー・ストリート 41 (72)発明者 リアーモンス，ロビン・アレック 南アフリカ共和国 0181 プレトリア，エ ラーダス・パーク，グラフィート・ストリ ート 571 (72)発明者 マハラジ，ヴィネシュ 南アフリカ共和国 0149 プレトリア，ヒ ューウェロード，アイアンウッド・ストリ ート 16 (72)発明者 ホイッタル，ロリー・デスモンド 南アフリカ共和国 0149 プレトリア，セ ンチュリオン，ヒューウェロード，スプリ ングバーク・アベニュー 28 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC01 DD01 HH04 4C084 AA17 MA52 NA14 ZA701 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA19 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA70 ZC02 4C091 AA01 BB06 CC01 DD01 EE06 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL02 MM03 NN01 PA02 PA07 PA12 PB02 QQ01 QQ07 RR08

Claims (75)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２）： 【化１】 （ここで、Ｒ＝アルキル；Ｒ₁ ＝Ｈ、アルキル、チグロ
   イル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂ ＝
   Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ以
   上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
   子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
   ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在していてもよいさらなる結
   合を示す。）を有する化合物であって、トリコカウロン
   属又はフーディア属の植物から単離された構造式
   （１）： 【化２】 を有する化合物を除く化合物。
2. 【請求項２】 Ｃ５−Ｃ６の間に結合が存在し、Ｒ＝メ
   チル、Ｒ₁ ＝チグロイル、Ｒ₂ ＝３−Ｏ−［−β−Ｄ−
   テベトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−シマロピラノ
   シル−（１→４）−β−Ｄ−シマロピラノシル］であっ
   て、構造式（１）： 【化３】 を有する、トリコカウロン属又はフーディア属の植物か
   らの単離物ではない、請求項１に記載される化合物。
3. 【請求項３】 一般構造式（３）： 【化４】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基）を有
   する化合物であって、トリコカウロン属又はフーディア
   属の植物から単離された請求項１の構造式（１）を有す
   る化合物を除く化合物。
4. 【請求項４】 一般構造式（４）： 【化５】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基）を有
   する化合物。
5. 【請求項５】 一般構造式（５）： 【化６】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基）を有
   する化合物。
6. 【請求項６】 一般構造式（６）： 【化７】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基）を有
   する化合物。
7. 【請求項７】 一般構造式（７）： 【化８】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基）を有
   する化合物。
8. 【請求項８】 一般構造式（８）： 【化９】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂
   ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ
   以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
   子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
   ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在していてもよいさらなる結
   合を示す。）を有する化合物。
9. 【請求項９】 一般構造式（９）： 【化１０】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
   グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂
   ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ
   以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
   子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
   ５又はＣ５−Ｃ６の間のさらなる結合の存在を示す。）
   を有する化合物。
10. 【請求項１０】 一般構造式（１０）： 【化１１】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
    グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂
    ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ
    以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
    子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
    ５又はＣ５−Ｃ６の間に存在していてもよいさらなる結
    合を示す。）を有する化合物。
11. 【請求項１１】 一般構造式（１１）： 【化１２】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
    グロイル、ベンゾイル、又は他の有機エステル基；Ｒ₂
    ＝Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ
    以上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
    子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
    ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ１５の間に存在していて
    もよいさらなる結合を示す。）を有する化合物。
12. 【請求項１２】 一般構造式（１２）： 【化１３】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
    グロイル、ベンゾイル、他の有機エステル基；Ｒ₂ ＝
    Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ以
    上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
    子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
    ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ１５の間に存在していて
    もよいさらなる結合を示す。）を有する化合物。
13. 【請求項１３】 一般構造式（１３）： 【化１４】 （ここで、Ｒ＝アルキル；及びＲ₁ ＝Ｈ、アルキル、チ
    グロイル、ベンゾイル、他の有機エステル基；Ｒ₂ ＝
    Ｈ、又は１つ以上の６−デオキシ炭水化物、又は１つ以
    上の２, ６−ジデオキシ炭水化物、又はグルコース分
    子、又はそれらの組み合わせ；並びに、破線はＣ４−Ｃ
    ５、Ｃ５−Ｃ６又はＣ１４−Ｃ１５の間に存在していて
    もよいさらなる結合を示し；並びにＲ₃ ＝Ｈ、アルキ
    ル、アリール、アシル、又はグルコキシである）を有す
    る化合物。
14. 【請求項１４】 一般構造式（１４）： 【化１５】 （ここで、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール又はＣ１４βヒ
    ドロキシ基、Ｃ１２βヒドロキシ官能性、Ｃ１７アシル
    基、Ｃ５−Ｃ６オレフィン、もしくはそれらの組み合わ
    せを有するステロイドである）を有する化合物。
15. 【請求項１５】 式（１５）： 【化１６】 を有するステロイド中間体を調製するための方法であっ
    て、 （ａ）化合物（２２）： 【化１７】 を還元剤で処理して、式（２３）： 【化１８】 の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エ
    チレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエンを生成する
    工程、 （ｂ）化合物（２３）をＮ−ブロモアセトアミド（ＮＢ
    Ａ）及び塩基で処理して、式（２４）： 【化１９】 の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−１４, １５−エ
    ポキシ−２０, ２０−エチレンジオキシプレグン−５−
    エンを生成する工程、 （ｃ）化合物（２４）を還元剤で処理して、式（２
    ５）： 【化２０】 の化合物３β, １２β, １４β−トリヒドロキシ−２
    ０, ２０−エチレンジオキシプレグン−５−エンを生成
    する工程、及び （ｄ）化合物（２５）を酸及び水で処理して化合物（１
    ５）を生成する工程を含む方法。
16. 【請求項１６】 化合物（１５）を調製するための方法
    であって、 （ａ）化合物（２２）を塩化ｐ−トルエンスルホニル及
    び塩基で処理して式（２６）： 【化２１】 の化合物３β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エ
    チレンジオキシプレグナ−５, １４−ジエン−３−トシ
    ル−１２−アセテートを生成する工程、 （ｂ）化合物（２６）を溶媒中において酢酸カリウムで
    処理して、式（２７）： 【化２２】 の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エ
    チレンジオキシ−３, ５α−シクロプレグナン−１４−
    エン−１２−アセテートを生成する工程、 （ｃ）化合物（２７）を還元剤で処理して、式（２
    ８）： 【化２３】 の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エ
    チレンジオキシ−３, ５α−シクロプレグナン−１４−
    エンを生成する工程、 （ｄ）化合物（２８）をＮ−ブロモアセトアミド、及び
    塩基で処理して、式（２９）： 【化２４】 の化合物６β, １２β−ジヒドロキシ−２０, ２０−エ
    チレンジオキシ−１４,１５−エポキシ−３, ５α−シ
    クロプレグナンを生成する工程、 （ｅ）化合物（２９）を還元剤で処理して、式（３
    ０）： 【化２５】 の化合物６β, １２β, １４β−トリヒドロキシ−２
    ０, ２０−エチレンジオキシ−３, ５α−シクロプレグ
    ナンを生成する工程、及び （ｆ）化合物（３０）を酸及び溶媒で処理して化合物
    （１５）を生成する工程を含む方法。
17. 【請求項１７】 単糖シマロース部分の形態にある炭水
    化物中間体を調製するための方法であって、 （ｉ）式（３６）： 【化２６】 の化合物をＰｈＳＳｉＭｅ₃ 、ＺｎＩ₂ 及びＢｕ₄ + Ｉ
    ^- で処理して、式（３７）： 【化２７】 の化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−６−デ
    オキシ−αβ−Ｄ−フェニルチオアルトロシドを生成す
    る工程、 （ii）場合によって、化合物（３７）を三フッ化ジエチ
    ルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）で処理して、式（３８）： 【化２８】 を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−
    ２−フェニルチオ−２,６−ジデオキシ−αβ−Ｄ−フ
    ルオロシマロピラノシドを生成する工程、又は （iii)場合によって、化合物（３７）を溶媒中で塩化ｔ
    −ブチルジメチルシリル及びイミダゾールで処理して、
    式（３９）： 【化２９】 （ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
    ル）を有する４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−２
    −Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−αβ−Ｄ−フェニル
    チオアルトロシドを生成する工程、及び（iv）化合物
    （３９）を塩基で処理して、式（４０）： 【化３０】 （ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
    ル）を有する単糖３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ｔ−ブチル
    ジメチルシリル−αβ−Ｄ−フェニルチオアルトロシド
    を生成する工程を含む方法。
18. 【請求項１８】 活性化テベトース部分の形態にある炭
    水化物中間体を調製するための方法であって、 （ｉ）化合物（４７）： 【化３１】 をフェニルチオトリメチルシラン及びトリメチルシリル
    トリフルオロメタンスルホネートで処理して、式（４
    ８）： 【化３２】 を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−
    １−フェニルチオ−６−デオキシ−αβ−グルコピラノ
    シドを生成する工程、 （ii）化合物（４８）を塩化ピバロイル及び溶媒で処理
    して、式（４９）： 【化３３】 を有する化合物４−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−
    ２−Ｏ−ピバロイル−１−フェニルチオ−６−デオキシ
    −αβ−グルコピラノシドを生成する工程、及び （iii)化合物（４９）を臭化剤及び三フッ化ジエチルア
    ミノイオウで処理して式（５０Ａ）及び（５０Ｂ）： 【化３４】 を有する立体異性体として生じる、化合物４−Ｏ−ベン
    ゾイル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ピバロイル−１−フ
    ルオロ−６−デオキシ−β−グルコピラノシドを生成す
    る工程を含む方法。
19. 【請求項１９】 請求項１５又は１６に記載される方法
    によって生成されたときの式（１５）のステロイド中間
    体。
20. 【請求項２０】 請求項１７に記載される方法によって
    生成されたときの式（４０）の炭水化物中間体。
21. 【請求項２１】 請求項１８に記載される方法によって
    生成されたときの式（５０Ａ）及び（５０Ｂ）の炭水化
    物中間体。
22. 【請求項２２】 単糖シマロースをステロイド中間体に
    カップリングさせる方法であって、 （ｉ）式（３８）のシマロース部分を請求項１５に定義
    される式（１５）のステロイド中間体と、塩化スズの存
    在下において、溶媒中で反応させて、式（５１）： 【化３５】 の化合物３−Ｏ−［４−Ｏ−ベンゾイル−２−フェニル
    チオ−β−Ｄ−シマロピラノシル］−１２, １４−β−
    ジヒドロキシ−プレグン−５−エン−２０−オンを生成
    する工程、及び （ii）化合物（５１）をピリジン中でチグル酸塩化物
    と、次いで塩基で処理して、式（５２）： 【化３６】 の化合物３−Ｏ−［４−Ｏ−ベンゾイル−２−フェニル
    チオ−β−Ｄ−シマロピラノシル］−１２β−チグロイ
    ル−１４β−ヒドロキシ−プレグン−５−エン−２０−
    オンを生成する工程を含む方法。
23. 【請求項２３】 請求項２２に記載される方法によって
    生成されたときの式（５２）の化合物。
24. 【請求項２４】 単糖シマロース部分を単糖テベトース
    部分にカップリングさせ、かつ得られた二糖を請求項２
    ２に定義される式（５２）の化合物にカップリングさせ
    る方法であって、 ｉ）選択的に保護された、請求項２０に記載される式
    （４０）のシマロース部分及び請求項１８に定義される
    式（５０Ａ）の単糖テベトース部分を、塩化スズ（Ｓｎ
    Ｃｌ₂ ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて
    カップリングさせ、式（５３）： 【化３７】 （ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
    ル）の化合物を生成する工程、 ii）化合物（５３）をフッ化テトラブチルアンモニウム
    で処理して、式（５４）： 【化３８】 の化合物を生成する工程、iii)化合物（５４）を三フッ
    化ジエチルアミノイオウで処理して、式（５５）： 【化３９】 の化合物を生成する工程、 iv）化合物（５５）を請求項２２に定義される化合物
    （５２）と反応させて、式（５６）： 【化４０】 の化合物を生成させる工程、及び ｖ）化合物（５６）をラネー・ニッケル反応で、次いで
    塩基で処理して請求項２に記載される化合物（１）を生
    成する工程を含む方法。
25. 【請求項２５】 三糖を形成し、得られた三糖をステロ
    イド中間体にカップリングさせる方法であって、 ｉ）選択的に保護された、請求項１７に定義される式
    （４０）のシマロース部分及び化合物（４５）を、塩化
    スズ（II）、ＡｇＯＴｆ、Ｃｐ₂ ＺｒＣｌ₂ を用いてカ
    ップリングさせて、式（５７）： 【化４１】 （ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
    ル）の化合物を生成する工程、 ii）化合物（５７）をフッ化テトラブチルアンモニウム
    及び三フッ化ジエチルアミノイオウで処理して、式（５
    ８）： 【化４２】 を有する三糖化合物を生成する工程、及び iii)式（５８）の三糖を、式（５９）： 【化４３】 のステロイド中間体と、塩化スズ（II）、ＡｇＯＴｆ、
    Ｃｐ₂ ＺｒＣｌ₂ を用いてカップリングさせ、請求項２
    に記載される化合物（１）を生成する工程を含む方法。
26. 【請求項２６】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    される化合物を含む、食欲抑制活性を有する組成物。
27. 【請求項２７】 化合物が請求項２に定義される式
    （１）の化合物である、請求項２６に記載される組成
    物。
28. 【請求項２８】 医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合し
    たときの請求項２６又は２７に記載される組成物。
29. 【請求項２９】 単位剤形の形態で調製される、請求項
    ２６、２７、又は２８に記載される組成物。
30. 【請求項３０】 食欲抑制活性を有する医薬の製造にお
    ける、請求項１〜１４のいずれか１項に記載される化合
    物の使用。
31. 【請求項３１】 請求項２に定義される式（１）の化合
    物の請求項３０に記載される使用。
32. 【請求項３２】 食欲抑制活性を有する医薬として用い
    るための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載される
    化合物。
33. 【請求項３３】 請求項２に定義される式（１）の化合
    物である、請求項３２に記載される化合物。
34. 【請求項３４】 ヒトでない動物に有効投与量の、請求
    項２６〜２９のいずれか１項に記載される組成物を投与
    することによる、食欲を抑制する方法。
35. 【請求項３５】 摂取されたときに食欲抑制効果を有す
    るのに有効な量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記
    載される化合物を含む、食品又は飲料。
36. 【請求項３６】 化合物が請求項２に定義される式
    （１）の化合物である、請求項３５に記載される食品又
    は飲料。
37. 【請求項３７】 メラノコルチン４受容体アゴニストを
    含む、食欲抑制活性を有する組成物。
38. 【請求項３８】 該アゴニストが、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載される化合物である、請求項３７に記
    載される組成物。
39. 【請求項３９】 化合物が請求項２に定義される式
    （１）の化合物である、請求項３７又は３８に記載され
    る組成物。
40. 【請求項４０】 医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合し
    たときの請求項３７、３８又は３９に記載される組成
    物。
41. 【請求項４１】 単位剤形の形態で調製される、請求項
    ３７〜４０のいずれか１項に記載される組成物。
42. 【請求項４２】 食欲抑制活性を有する医薬の製造にお
    けるメラノコルチン４受容体アゴニストの使用。
43. 【請求項４３】 該アゴニストが、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載される化合物である、請求項４２に記
    載される使用。
44. 【請求項４４】 請求項２に定義される式（１）の化合
    物の、請求項４３に記載される使用。
45. 【請求項４５】 食欲抑制活性を有する医薬として用い
    るためのメラノコルチン４受容体アゴニスト。
46. 【請求項４６】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    される化合物ある、請求項４５に記載されるメラノコル
    チン４受容体アゴニスト。
47. 【請求項４７】 請求項２に定義される式（１）の化合
    物である、請求項４６に記載されるメラノコルチン４受
    容体。
48. 【請求項４８】 ヒトでない動物に有効投与量の、請求
    項３７〜４１のいずれか１項に記載される組成物を投与
    することによる、ヒトでない動物における食欲を抑制す
    る方法。
49. 【請求項４９】 ヒトでない動物の食欲の抑制、及び／
    又はヒトでない動物における肥満との闘いへのメラノコ
    ルチン４受容体アゴニストの使用。
50. 【請求項５０】 該アゴニストが、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載される化合物である、請求項４９に記
    載される使用。
51. 【請求項５１】 請求項２に請求される式（１）の化合
    物の請求項５０に記載される使用。
52. 【請求項５２】 構造式（２３）： 【化４４】 を有する化合物。
53. 【請求項５３】 構造式（２４）： 【化４５】 を有する化合物。
54. 【請求項５４】 構造式（２５）： 【化４６】 を有する化合物。
55. 【請求項５５】 構造式（２７）： 【化４７】 を有する化合物。
56. 【請求項５６】 構造式（２８）： 【化４８】 を有する化合物。
57. 【請求項５７】 構造式（２９）： 【化４９】 を有する化合物。
58. 【請求項５８】 構造式（３０）： 【化５０】 を有する化合物。
59. 【請求項５９】 構造式（３７）： 【化５１】 を有する化合物。
60. 【請求項６０】 構造式（３８）： 【化５２】 を有する化合物。
61. 【請求項６１】 構造式（３９）： 【化５３】 を有する化合物。
62. 【請求項６２】 構造式（４０）： 【化５４】 を有する化合物。
63. 【請求項６３】 構造式（４８）： 【化５５】 を有する化合物。
64. 【請求項６４】 構造式（４９）： 【化５６】 を有する化合物。
65. 【請求項６５】 構造式（５０Ａ）及び（５０Ｂ）： 【化５７】 を有する立体異性体として生じる化合物。
66. 【請求項６６】 構造式（５１）： 【化５８】 を有する化合物。
67. 【請求項６７】 構造式（５２）： 【化５９】 を有する化合物。
68. 【請求項６８】 構造式（５３）： 【化６０】 （ここで、Ｚ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
    ル）を有する化合物。
69. 【請求項６９】 構造式（５４）： 【化６１】 を有する化合物。
70. 【請求項７０】 構造式（５５）： 【化６２】 を有する化合物。
71. 【請求項７１】 構造式（５６）： 【化６３】 を有する化合物。
72. 【請求項７２】 構造式（５７）： 【化６４】 を有する化合物。
73. 【請求項７３】 構造式（５８）： 【化６５】 を有する化合物。
74. 【請求項７４】 ヒトでない動物において肥満と闘う方
    法であって、該ヒトでない動物に、肥満闘争量の請求項
    １又は２に記載される化合物を投与することを含む方
    法。
75. 【請求項７５】 式３−Ｏ−β−Ｄ−テベロシル−（１
    →４）−β−Ｄ−シマロピラノシル−（１→４）−β−
    Ｄ−シマロピラノシド−１２β−Ｏ−チグロイル−１４
    β−ヒドロキシ−プレグナン−５−エン−２０−オンの
    構造。