JP2002080362A - Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤 - Google Patents
Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤Info
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- JP2002080362A JP2002080362A JP2001116654A JP2001116654A JP2002080362A JP 2002080362 A JP2002080362 A JP 2002080362A JP 2001116654 A JP2001116654 A JP 2001116654A JP 2001116654 A JP2001116654 A JP 2001116654A JP 2002080362 A JP2002080362 A JP 2002080362A
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- gene transcription
- ppar
- dependent gene
- transcription activator
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
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- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の（Ａ）〜（Ｆ）：
（Ａ）没食子酸エステル、（Ｂ）ガロイルタンニン類、
（Ｃ）ケルセチンもしくはその配糖体、（Ｄ）フラボン
もしくはその類縁体、（Ｅ）イソフラボンもしくはその
類縁体、（Ｆ）カテキンもしくはエピカテキンから選ば
れる化合物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容
体依存的遺伝子転写活性化剤。 【効果】 本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化剤
は優れたＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化作用を有し、
かつ安全性も高いので、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血
症、インスリン抵抗性の予防あるいは改善剤として有用
である。
（Ｃ）ケルセチンもしくはその配糖体、（Ｄ）フラボン
もしくはその類縁体、（Ｅ）イソフラボンもしくはその
類縁体、（Ｆ）カテキンもしくはエピカテキンから選ば
れる化合物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容
体依存的遺伝子転写活性化剤。 【効果】 本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化剤
は優れたＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化作用を有し、
かつ安全性も高いので、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血
症、インスリン抵抗性の予防あるいは改善剤として有用
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脂質代謝の活性化
および肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリン抵
抗性の予防・改善に有効なペルオキシソーム増殖剤活性
化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Recept
or：PPAR）依存的遺伝子転写活性化剤に関する。
および肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリン抵
抗性の予防・改善に有効なペルオキシソーム増殖剤活性
化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Recept
or：PPAR）依存的遺伝子転写活性化剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイド、甲状腺ホルモン、レチノイ
ドなどの低分子脂溶性リガンドはリガンド特異的な核内
受容体を介して、個体発生における形態形成、細胞の増
殖、分化、生体の恒常性の維持など多様な生理機能の調
節に関与している。ＰＰＡＲは核内受容体の１種であ
り、１９９０年に脂肪分解に関与する細胞内小器官であ
るペルオキシソームを増加させる作用を仲介する蛋白と
して同定され、ペルオキシソーム増殖剤により活性化を
受けるレセプターという意味でPeroxisome Proliferato
r Activated Receptorα（ペルオキシソーム増殖剤活性
化受容体：PPARα）と名付けられた。その後α型と構造
上類似したアイソフォーム遺伝子としてβ／δ型および
γ型が同定され、合計３つのサブタイプから成ることが
知られている。ＰＰＡＲαの機能は脂肪酸の合成・輸送
・分泌、脂肪消費臓器におけるＡＴＰ産生、細胞周期の
調節など幅広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に
関わるものと考えられている。特に脂肪酸代謝に重要な
β−酸化関連酵素の遺伝子発現はＰＰＡＲの活性化に強
く依存していることが明らかとなってきている。ＰＰＡ
Ｒγ、特にＰＰＡＲγ２は脂肪細胞に比較的強い特異性
を持って発現しており、脂肪細胞分化の中心的役割を果
たしていることが明らかになっている（細胞：31(6)218
-234, 1999、J. Lipid Res. 37, 907-925, 1996、Curr.
Opin. Lipidol.10, 151-159, 1999）。
ドなどの低分子脂溶性リガンドはリガンド特異的な核内
受容体を介して、個体発生における形態形成、細胞の増
殖、分化、生体の恒常性の維持など多様な生理機能の調
節に関与している。ＰＰＡＲは核内受容体の１種であ
り、１９９０年に脂肪分解に関与する細胞内小器官であ
るペルオキシソームを増加させる作用を仲介する蛋白と
して同定され、ペルオキシソーム増殖剤により活性化を
受けるレセプターという意味でPeroxisome Proliferato
r Activated Receptorα（ペルオキシソーム増殖剤活性
化受容体：PPARα）と名付けられた。その後α型と構造
上類似したアイソフォーム遺伝子としてβ／δ型および
γ型が同定され、合計３つのサブタイプから成ることが
知られている。ＰＰＡＲαの機能は脂肪酸の合成・輸送
・分泌、脂肪消費臓器におけるＡＴＰ産生、細胞周期の
調節など幅広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に
関わるものと考えられている。特に脂肪酸代謝に重要な
β−酸化関連酵素の遺伝子発現はＰＰＡＲの活性化に強
く依存していることが明らかとなってきている。ＰＰＡ
Ｒγ、特にＰＰＡＲγ２は脂肪細胞に比較的強い特異性
を持って発現しており、脂肪細胞分化の中心的役割を果
たしていることが明らかになっている（細胞：31(6)218
-234, 1999、J. Lipid Res. 37, 907-925, 1996、Curr.
Opin. Lipidol.10, 151-159, 1999）。
【０００３】高脂血症治療薬であるフィブラート系化合
物がＰＰＡＲαのアゴニストであること、糖尿病治療薬
として知られるチアゾリジン誘導体がＰＰＡＲγのアゴ
ニストであることが明らかにされて以来、これらの化合
物に続くＰＰＡＲアゴニストの探索が進められ、高脂血
症や糖尿病の改善薬として開発が試みられている。そし
てこれまでにＰＰＡＲアゴニストとして、チアゾリジン
誘導体、フィブラート系化合物の他、脂肪酸、ロイコト
リエンＢ４、インドメタシン、イブプロフェン、フェノ
プロフェン、１５−deoxy-Δ-12, 14-PGJ2など（Cell.
83, 813-819, 1995、J. Biol. Chem. 272(6)3406-3410,
1997、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 4321-4327,
1997、J. Biol, Chem. 274(10)6718-6725, 1999、Mebio
別冊；Multiple Risk Factor Syndrome 2, 88-96, 199
9）が報告されている。しかしこれらの化合物には長期
摂取による副作用などの問題がある。
物がＰＰＡＲαのアゴニストであること、糖尿病治療薬
として知られるチアゾリジン誘導体がＰＰＡＲγのアゴ
ニストであることが明らかにされて以来、これらの化合
物に続くＰＰＡＲアゴニストの探索が進められ、高脂血
症や糖尿病の改善薬として開発が試みられている。そし
てこれまでにＰＰＡＲアゴニストとして、チアゾリジン
誘導体、フィブラート系化合物の他、脂肪酸、ロイコト
リエンＢ４、インドメタシン、イブプロフェン、フェノ
プロフェン、１５−deoxy-Δ-12, 14-PGJ2など（Cell.
83, 813-819, 1995、J. Biol. Chem. 272(6)3406-3410,
1997、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 4321-4327,
1997、J. Biol, Chem. 274(10)6718-6725, 1999、Mebio
別冊；Multiple Risk Factor Syndrome 2, 88-96, 199
9）が報告されている。しかしこれらの化合物には長期
摂取による副作用などの問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安全
性に優れ、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリ
ン抵抗性の予防・改善に有効なＰＰＡＲ依存的遺伝子転
写活性化剤を提供することにある。
性に優れ、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリ
ン抵抗性の予防・改善に有効なＰＰＡＲ依存的遺伝子転
写活性化剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは長期摂取し
ても安全で、副作用の少ないＰＰＡＲ依存的遺伝子転写
活性化剤の探索を行い、天然食物中にも存在し、長い食
経験を有する没食子酸誘導体、ケルセチン類、フラボン
誘導体、イソフラボン誘導体およびカテキン類にその作
用があることを見出した。
ても安全で、副作用の少ないＰＰＡＲ依存的遺伝子転写
活性化剤の探索を行い、天然食物中にも存在し、長い食
経験を有する没食子酸誘導体、ケルセチン類、フラボン
誘導体、イソフラボン誘導体およびカテキン類にその作
用があることを見出した。
【０００６】すなわち、本発明は次の（Ａ）〜（Ｆ）： （Ａ）没食子酸エステル、（Ｂ）ガロイルタンニン類、
（Ｃ）ケルセチン（Quercetin；3, 3', 4', 5,7-pentah
ydroxyflavone）もしくはその配糖体、（Ｄ）フラボン
もしくはその類縁体、（Ｅ）イソフラボンもしくはその
類縁体、（Ｆ）カテキンもしくはエピカテキンから選ば
れる化合物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容
体依存的遺伝子転写活性化剤を提供するものである。
（Ｃ）ケルセチン（Quercetin；3, 3', 4', 5,7-pentah
ydroxyflavone）もしくはその配糖体、（Ｄ）フラボン
もしくはその類縁体、（Ｅ）イソフラボンもしくはその
類縁体、（Ｆ）カテキンもしくはエピカテキンから選ば
れる化合物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容
体依存的遺伝子転写活性化剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明で使用する（Ａ）没食子酸
エステルとしては、ヒドロキシ基を置換していてもよい
炭素数１〜２４の直鎖または分岐鎖のアルキルエステル
またはアルケニルエステルが挙げられる。特に、炭素数
１〜１０のものがよく、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、オクチルなどのエステルが好ましい。
エステルとしては、ヒドロキシ基を置換していてもよい
炭素数１〜２４の直鎖または分岐鎖のアルキルエステル
またはアルケニルエステルが挙げられる。特に、炭素数
１〜１０のものがよく、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、オクチルなどのエステルが好ましい。
【０００８】本発明で使用する（Ｂ）ガロイルタンニン
類は、加水分解により没食子酸を生成するタンニン類で
あり、より具体的にはグルコースやハマメロース、キシ
ロース、ガラクトース、メチルグルコシド、キナ酸、シ
キミ酸、カテキン、ガロカテキン、エピガロカテキンな
どの各水酸基が種々の程度にガロイル化されたものや、
タンニン酸と呼ばれるそれらの各種混合物などが挙げら
れる。当該ガロイルタンニンの例としては１，２，３，
６−テトラガロイルグルコース、１，２，３，４，６−
ペンタガロイルグルコース、３，４−ジガロイルシキミ
酸、ハマメリタンニン、カテキンガレート、エピカテキ
ンガレート、エピガロカテキンガレート、アッサミカイ
ンＡ、アッサミカインＢ、テアフラビンガレート、プロ
シアニジンガレート、オイゲニン、プニカコルテイン
Ａ、プニグルコニン、ステノフィラニンＡなどが挙げら
れる。特に、エピガロカテキンガレート、エピカテキン
ガレートが好ましい。
類は、加水分解により没食子酸を生成するタンニン類で
あり、より具体的にはグルコースやハマメロース、キシ
ロース、ガラクトース、メチルグルコシド、キナ酸、シ
キミ酸、カテキン、ガロカテキン、エピガロカテキンな
どの各水酸基が種々の程度にガロイル化されたものや、
タンニン酸と呼ばれるそれらの各種混合物などが挙げら
れる。当該ガロイルタンニンの例としては１，２，３，
６−テトラガロイルグルコース、１，２，３，４，６−
ペンタガロイルグルコース、３，４−ジガロイルシキミ
酸、ハマメリタンニン、カテキンガレート、エピカテキ
ンガレート、エピガロカテキンガレート、アッサミカイ
ンＡ、アッサミカインＢ、テアフラビンガレート、プロ
シアニジンガレート、オイゲニン、プニカコルテイン
Ａ、プニグルコニン、ステノフィラニンＡなどが挙げら
れる。特に、エピガロカテキンガレート、エピカテキン
ガレートが好ましい。
【０００９】本発明で使用する（Ｃ）ケルセチンはフラ
ボノールの１種で、植物界に広く分布する黄色色素で、
その多くは配糖体として存在している。
ボノールの１種で、植物界に広く分布する黄色色素で、
その多くは配糖体として存在している。
【００１０】ケルセチンの配糖体の糖残基としてはグル
コース、ラフィノース、ラムノース、ガラクトース、マ
ルトース、フルクトース、Ｎ−アセチルグルコサミンな
どを挙げることができ、このうちグルコース、ラフィノ
ース、ラムノースが好ましい。また、糖残基の数は１〜
５０、通常１〜２０が好ましく、糖残基の数により水へ
の溶解性を調節することが可能である。ケルセチン配糖
体の一例としてはルチン（Rutin；Quercetin-3-rutinos
ide）、クエルシトリン（Quercitrin；Quercetin-3-ram
unoside）、クエルシメリトリン（Quercimeritrin；Que
rcetin-7-glucoside）、αＧ−ルチン（東洋精糖
（株））などが挙げられる。
コース、ラフィノース、ラムノース、ガラクトース、マ
ルトース、フルクトース、Ｎ−アセチルグルコサミンな
どを挙げることができ、このうちグルコース、ラフィノ
ース、ラムノースが好ましい。また、糖残基の数は１〜
５０、通常１〜２０が好ましく、糖残基の数により水へ
の溶解性を調節することが可能である。ケルセチン配糖
体の一例としてはルチン（Rutin；Quercetin-3-rutinos
ide）、クエルシトリン（Quercitrin；Quercetin-3-ram
unoside）、クエルシメリトリン（Quercimeritrin；Que
rcetin-7-glucoside）、αＧ−ルチン（東洋精糖
（株））などが挙げられる。
【００１１】没食子酸エステル、ガロイルタンニン類お
よびケルセチンもしくはその配糖体のうち、特にガロイ
ルタンニン類およびケルセチンもしくはその配糖体は、
植物または生薬に含まれているので、これらを含有する
植物、生薬またはそれらの抽出物を配合することによ
り、本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化剤中にこ
れらの化合物を含有せしめてもよい。ガロイルタンニン
類を含有する生薬としては没食子、五倍子が、植物とし
ては茶、ブドウなどが挙げられる。ここで、お茶として
は緑茶のほか、紅茶、ウーロン茶が含まれるが、特に緑
茶が好ましい。また、ぶどうについてはぶどう果実の
他、特にガロイルタンニン類を多く含むぶどう種子およ
び果皮、またはその抽出物あるいはその乾燥粉末が特に
好ましい。ケルセチンもしくはその配糖体を含有する植
物としては、ミカン科のヘンルーダ（Ruta graveolens
L.）、まめ科のエンジュ（Sophora japonica L.）、タ
デ科のソバ（Fagopyrum esculentum Moench）などが挙
げられる。これらの花蕾には約２０重量％含まれること
から特に好ましい。これらの生薬および植物は、前記の
ようにそのまま乾燥粉砕などをして用いてもよいが、
水、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類
などの抽出溶剤により抽出して用いてもよい。
よびケルセチンもしくはその配糖体のうち、特にガロイ
ルタンニン類およびケルセチンもしくはその配糖体は、
植物または生薬に含まれているので、これらを含有する
植物、生薬またはそれらの抽出物を配合することによ
り、本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化剤中にこ
れらの化合物を含有せしめてもよい。ガロイルタンニン
類を含有する生薬としては没食子、五倍子が、植物とし
ては茶、ブドウなどが挙げられる。ここで、お茶として
は緑茶のほか、紅茶、ウーロン茶が含まれるが、特に緑
茶が好ましい。また、ぶどうについてはぶどう果実の
他、特にガロイルタンニン類を多く含むぶどう種子およ
び果皮、またはその抽出物あるいはその乾燥粉末が特に
好ましい。ケルセチンもしくはその配糖体を含有する植
物としては、ミカン科のヘンルーダ（Ruta graveolens
L.）、まめ科のエンジュ（Sophora japonica L.）、タ
デ科のソバ（Fagopyrum esculentum Moench）などが挙
げられる。これらの花蕾には約２０重量％含まれること
から特に好ましい。これらの生薬および植物は、前記の
ようにそのまま乾燥粉砕などをして用いてもよいが、
水、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類
などの抽出溶剤により抽出して用いてもよい。
【００１２】本発明で使用する（Ｄ）フラボンおよびそ
の異性体である（Ｅ）イソフラボンは、ポリフェノール
の１種であって、通常は水酸基またはメトキシ基が付加
したり、配糖体などとして植物界に広く存在している。
これらの配糖体なども（Ｄ）および（Ｅ）に包含され
る。（Ｄ）フラボンの類縁体としては、アピゲニン、ア
カセチン、ルテオリン、クリシン、ミリセチンなどが挙
げられ、（Ｅ）イソフラボンの類縁体としては、ダイゼ
イン、ゲニステイン、プルネチン、アフロモシン、イリ
ゲニン、ホルモネチン、ダイジン、ゲニスチンバイオカ
ニン、グリシティンなどが挙げられる。これらの種々の
類縁体がバラ科、マメ科、アヤメ科などの植物に多く存
在することが知られている。特にイソフラボン類はマメ
科植物に多く含まれ、長年にわたる食経験があり、長期
間摂取しても安全性は高い。フラボンもしくはその類縁
体、イソフラボンもしくはその類縁体を含有する植物ま
たは生薬としては、パセリ、大豆、シソなどが挙げられ
る。フラボノイドを多く含むパセリ抽出物、シソ種子抽
出物や、イソフラボノイドを多く含む大豆抽出物などが
好ましい。具体的な製品としては、例えば、アップルフ
ェノン（ニッカウイスキー（株））、ソイアクト（キッ
コーマン（株））、ゲラビノール（キッコーマン
（株））などがある。
の異性体である（Ｅ）イソフラボンは、ポリフェノール
の１種であって、通常は水酸基またはメトキシ基が付加
したり、配糖体などとして植物界に広く存在している。
これらの配糖体なども（Ｄ）および（Ｅ）に包含され
る。（Ｄ）フラボンの類縁体としては、アピゲニン、ア
カセチン、ルテオリン、クリシン、ミリセチンなどが挙
げられ、（Ｅ）イソフラボンの類縁体としては、ダイゼ
イン、ゲニステイン、プルネチン、アフロモシン、イリ
ゲニン、ホルモネチン、ダイジン、ゲニスチンバイオカ
ニン、グリシティンなどが挙げられる。これらの種々の
類縁体がバラ科、マメ科、アヤメ科などの植物に多く存
在することが知られている。特にイソフラボン類はマメ
科植物に多く含まれ、長年にわたる食経験があり、長期
間摂取しても安全性は高い。フラボンもしくはその類縁
体、イソフラボンもしくはその類縁体を含有する植物ま
たは生薬としては、パセリ、大豆、シソなどが挙げられ
る。フラボノイドを多く含むパセリ抽出物、シソ種子抽
出物や、イソフラボノイドを多く含む大豆抽出物などが
好ましい。具体的な製品としては、例えば、アップルフ
ェノン（ニッカウイスキー（株））、ソイアクト（キッ
コーマン（株））、ゲラビノール（キッコーマン
（株））などがある。
【００１３】本発明で使用する（Ｆ）カテキン（３，
５，７，３′，４′−ペンタオキシフラバン）もしくは
エピカテキンは、煎茶、香茶、釜入り茶などの緑茶類や
半発酵茶、発酵茶の茶葉から水や熱水により抽出しても
よい。また抽出水に予めアスコルビン酸ナトリウムなど
の有機酸またはその塩類を添加してもよい。煮沸脱気や
窒素ガスなどの不活性ガスを通気して、抽出水中の溶存
酸素を除去した非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用
してもよい。茶葉から抽出する代りに、緑茶抽出物の濃
縮物を水に溶解して用いてもよく、また茶葉からの抽出
液と緑茶抽出物の濃縮物とを併用してもよい。ここで緑
茶抽出物の濃縮物とは、緑茶葉を熱水もしくは水溶性有
機溶剤で抽出して得られた抽出物を濃縮したもので、例
えば特開昭５９−２１９３８４号公報、特開平４−２０
５８９号公報、特開平５−２６０９０７号公報、特開平
５−３０６２７９号公報などに記載された方法で調製す
ることができる。市販の三井農林（株）「ポリフェノ
ン」、伊藤園（株）「テアフラン」、太陽化学（株）
「サンフェノン」シリーズなどを用いてもよい。その
他、カテキンもしくはエピカテキンは、他の原料起源、
カラム精製のもの、化学合成品などを用いてもよい。
５，７，３′，４′−ペンタオキシフラバン）もしくは
エピカテキンは、煎茶、香茶、釜入り茶などの緑茶類や
半発酵茶、発酵茶の茶葉から水や熱水により抽出しても
よい。また抽出水に予めアスコルビン酸ナトリウムなど
の有機酸またはその塩類を添加してもよい。煮沸脱気や
窒素ガスなどの不活性ガスを通気して、抽出水中の溶存
酸素を除去した非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用
してもよい。茶葉から抽出する代りに、緑茶抽出物の濃
縮物を水に溶解して用いてもよく、また茶葉からの抽出
液と緑茶抽出物の濃縮物とを併用してもよい。ここで緑
茶抽出物の濃縮物とは、緑茶葉を熱水もしくは水溶性有
機溶剤で抽出して得られた抽出物を濃縮したもので、例
えば特開昭５９−２１９３８４号公報、特開平４−２０
５８９号公報、特開平５−２６０９０７号公報、特開平
５−３０６２７９号公報などに記載された方法で調製す
ることができる。市販の三井農林（株）「ポリフェノ
ン」、伊藤園（株）「テアフラン」、太陽化学（株）
「サンフェノン」シリーズなどを用いてもよい。その
他、カテキンもしくはエピカテキンは、他の原料起源、
カラム精製のもの、化学合成品などを用いてもよい。
【００１４】本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
剤は医薬品、食品に用いられる賦形剤およびその他の添
加剤とともに任意の形態に製剤化してもよい。
剤は医薬品、食品に用いられる賦形剤およびその他の添
加剤とともに任意の形態に製剤化してもよい。
【００１５】本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
剤は、経口、経腸、経皮、注射、経粘膜などでヒトに投
与あるいは摂取することができる。またその量は、年
齢、体重、性別、投与方法などの種々の要因によって異
なるが、経口投与の場合は通常大人１人当たり０．１〜
５０００mg、特に１００〜２０００mgの範囲を１日１回
〜数回に分けて投与することが好ましい。
剤は、経口、経腸、経皮、注射、経粘膜などでヒトに投
与あるいは摂取することができる。またその量は、年
齢、体重、性別、投与方法などの種々の要因によって異
なるが、経口投与の場合は通常大人１人当たり０．１〜
５０００mg、特に１００〜２０００mgの範囲を１日１回
〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００１６】本発明ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化剤
の剤型としては、医薬品、食品に用いられるもので例え
ば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロ
ップ剤、種々の形態の飲料、スナック類、乳製品、調味
料、でんぷん加工製品、加工肉製品などが挙げられる。
の剤型としては、医薬品、食品に用いられるもので例え
ば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロ
ップ剤、種々の形態の飲料、スナック類、乳製品、調味
料、でんぷん加工製品、加工肉製品などが挙げられる。
【００１７】本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
剤は、通常製剤中に０．００１〜８０重量％配合され
る。
剤は、通常製剤中に０．００１〜８０重量％配合され
る。
【００１８】
【実施例】実施例１ ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
試験：小腸上皮細胞株ＩＥＣ−６または肝細胞株Ｈｅｐ
Ｇ２を１２well plateにまき、ＤＭＥＭ（５％FCS）中
で１日培養する。ＰＰＡＲ応答配列（下線）（AACGTGAC
CTTTGTCCTGGTCAACGTGACCTTTGTCCTGGTC AACGTGACCTTTGTC
CTGGTC）を含むＤＮＡ鎖、ＳＶ４０プロモター遺伝子、
蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むＰＰＡＲレポータープラ
スミド（PPAR-Luc）および、ウミシイタケルシフェラー
ゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子
を連結したコントロールプラスミド（TK-Luc：Promeg
a）を同時に各々０．５μｇ／wellとなるようトランス
フェクション試薬（Superfect transfection reagent；
Promega）を用いて導入した。その後培養液を被験物質
を含むＤＭＥＭ（-FCS）培地に交換し、さらに２４時間
培養した。ＰＢＳにて洗浄後デュアルルシフェラーゼア
ッセイシステム（Promega）を用いて細胞を溶解、溶解
液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメータ
ーにて蛍およびウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々
測定した。本実験系でＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活
性（ルシフェラーゼ活性）を測定することにより、ＰＰ
ＡＲ依存的遺伝子転写活性化物質の探索を行った。尚、
ＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活
性）は以下のように定義した。
試験：小腸上皮細胞株ＩＥＣ−６または肝細胞株Ｈｅｐ
Ｇ２を１２well plateにまき、ＤＭＥＭ（５％FCS）中
で１日培養する。ＰＰＡＲ応答配列（下線）（AACGTGAC
CTTTGTCCTGGTCAACGTGACCTTTGTCCTGGTC AACGTGACCTTTGTC
CTGGTC）を含むＤＮＡ鎖、ＳＶ４０プロモター遺伝子、
蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むＰＰＡＲレポータープラ
スミド（PPAR-Luc）および、ウミシイタケルシフェラー
ゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子
を連結したコントロールプラスミド（TK-Luc：Promeg
a）を同時に各々０．５μｇ／wellとなるようトランス
フェクション試薬（Superfect transfection reagent；
Promega）を用いて導入した。その後培養液を被験物質
を含むＤＭＥＭ（-FCS）培地に交換し、さらに２４時間
培養した。ＰＢＳにて洗浄後デュアルルシフェラーゼア
ッセイシステム（Promega）を用いて細胞を溶解、溶解
液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメータ
ーにて蛍およびウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々
測定した。本実験系でＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活
性（ルシフェラーゼ活性）を測定することにより、ＰＰ
ＡＲ依存的遺伝子転写活性化物質の探索を行った。尚、
ＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活
性）は以下のように定義した。
【００１９】ＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活性（ルシ
フェラーゼ活性）＝（PPAR-Lucによる蛍ルシフェラーゼ
活性）／（TK-Lucによるウミシイタケルシフェラーゼ活
性）
フェラーゼ活性）＝（PPAR-Lucによる蛍ルシフェラーゼ
活性）／（TK-Lucによるウミシイタケルシフェラーゼ活
性）
【００２０】ＩＥＣ−６およびＨｅｐＧ２細胞における
各被験物質によるＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化能を
表１に示す。尚、コントロールにおけるＰＰＡＲ依存的
転写活性を１００とし、それに対する相対値を示す。陽
性対照として、フェノフィブラートを用いた。
各被験物質によるＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化能を
表１に示す。尚、コントロールにおけるＰＰＡＲ依存的
転写活性を１００とし、それに対する相対値を示す。陽
性対照として、フェノフィブラートを用いた。
【００２１】
【表１】
【００２２】表１により、没食子酸エステル（１）およ
びガロイルタンニン類が、ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活
性化に有効であることがわかる。
びガロイルタンニン類が、ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活
性化に有効であることがわかる。
【００２３】実施例２ 実施例１と同様にしてＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
試験を行った。尚、細胞としてＩＥＣ−６を用い、陽性
対照としてカルバサイクリンを用いた。結果を表２に示
す。
試験を行った。尚、細胞としてＩＥＣ−６を用い、陽性
対照としてカルバサイクリンを用いた。結果を表２に示
す。
【００２４】
【表２】
【００２５】表２より、ケルセチンもしくはその配糖体
が、ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化に有効であること
がわかる。
が、ＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化に有効であること
がわかる。
【００２６】実施例３ 実施例１と同様にしてＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化
試験を行った。結果を表３に示す。
試験を行った。結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】表３より、フラボンもしくはその類縁体、
イソフラボンもしくはその類縁体が、ＰＰＡＲ依存性遺
伝子転写活性化に有効であることがわかる。
イソフラボンもしくはその類縁体が、ＰＰＡＲ依存性遺
伝子転写活性化に有効であることがわかる。
【００２９】実施例４ 下記成分を用い、常法に従って１錠２００mgの錠剤を製
造した。 （組成） （ｇ） 没食子酸エチルまたはケルセチン １０００ ヒドロキシプロピルセルロース ８００ 軽質無水ケイ酸 ２００ 乳糖 ５００ 結晶セルロース ５００ タルク ５００ ジアシルグリセロール ３００
造した。 （組成） （ｇ） 没食子酸エチルまたはケルセチン １０００ ヒドロキシプロピルセルロース ８００ 軽質無水ケイ酸 ２００ 乳糖 ５００ 結晶セルロース ５００ タルク ５００ ジアシルグリセロール ３００
【００３０】実施例５ 下記成分を用い、常法に従って１錠２００mgの錠剤を製
造した。 （組成） （ｇ） 没食子酸プロピルまたはルチン ２０ デンプン １３０ ステアリン酸マグネシウム １０ 乳糖 ４０
造した。 （組成） （ｇ） 没食子酸プロピルまたはルチン ２０ デンプン １３０ ステアリン酸マグネシウム １０ 乳糖 ４０
【００３１】実施例６ 下記の成分を混合後ゼラチンカプセルに充填し、１錠２
５０mgの軟カプセル剤を得た。 （組成） （ｇ） 没食子酸プロピルまたはルチン ２０ エピガロカテキンガレートまたはαＧ−ルチン ２０ トリグリセリド（なたね油） ６０
５０mgの軟カプセル剤を得た。 （組成） （ｇ） 没食子酸プロピルまたはルチン ２０ エピガロカテキンガレートまたはαＧ−ルチン ２０ トリグリセリド（なたね油） ６０
【００３２】実施例７ 下記の成分を混合後ゼラチンカプセルに充填し、軟カプ
セル剤を得た。 （組成） （ｇ） 没食子酸エチルまたはケルセチン ２０ エピガロカテキンガレートまたはαＧ−ルチン ２０ 大豆油 ２００ γ−オリザノール １０ 無水カフェイン １０ ドコサヘキサエン酸 １０ エイコサペンタエン酸 １０ α−リノレン酸 １０ ビタミンＣ １０
セル剤を得た。 （組成） （ｇ） 没食子酸エチルまたはケルセチン ２０ エピガロカテキンガレートまたはαＧ−ルチン ２０ 大豆油 ２００ γ−オリザノール １０ 無水カフェイン １０ ドコサヘキサエン酸 １０ エイコサペンタエン酸 １０ α−リノレン酸 １０ ビタミンＣ １０
【００３３】実施例８ 下記の成分を混合後ゼラチンカプセルに充填し、１錠２
５０mg軟カプセル剤を得た。 （組成） （ｇ） 大豆抽出物（ソイアクト（キッコーマン（株）））２０ 茶抽出物（テアフラン90S（伊藤園（株））） ２０ 没食子抽出物（アルコール抽出、乾固物） １０ トリグリセリド（なたね油） ５０
５０mg軟カプセル剤を得た。 （組成） （ｇ） 大豆抽出物（ソイアクト（キッコーマン（株）））２０ 茶抽出物（テアフラン90S（伊藤園（株））） ２０ 没食子抽出物（アルコール抽出、乾固物） １０ トリグリセリド（なたね油） ５０
【００３４】
【発明の効果】本発明のＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性
化剤は優れたＰＰＡＲ活性化作用を有し、かつ安全性も
高いので、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリ
ン抵抗性の予防あるいは改善剤として有用である。
化剤は優れたＰＰＡＲ活性化作用を有し、かつ安全性も
高いので、肥満、糖尿病、高血糖、高脂血症、インスリ
ン抵抗性の予防あるいは改善剤として有用である。
【００３５】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> KAO CORPORATION <120> Activators for PPAR-dependent gene transcription <130> P01591304 <140> <141> <150> JP 2000-186385 <151> 2000-6-21 <160> 1 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 63 <212> DNA <213> RAT <400> 1 aacgtgacct ttgtcctggt caacgtgacc tttgtcctgg tcaacgtgac ctttgtcctg 60 gtc 63
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｋ Ｎ Ｑ Ｘ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 311/30 Ｃ０７Ｄ 311/30 311/36 311/36 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 時光 一郎 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA02 FA02 GA11 HA20 4C062 EE49 EE53 EE76 4C086 AA01 AA02 BA08 MA09 NA14 ZA70 ZB21 ZC33 ZC35 4C088 AB38 AB40 AB43 AB45 AB56 AB59 AB61 AB62 NA14 ZA70 ZB21 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 DB17 DB41 MA13 NA14 ZA70 ZB21 ZC33 ZC35
Claims (5)
- 【請求項１】 次の（Ａ）〜（Ｆ）： （Ａ）没食子酸エステル、（Ｂ）ガロイルタンニン類、
（Ｃ）ケルセチンもしくはその配糖体、（Ｄ）フラボン
もしくはその類縁体、（Ｅ）イソフラボンもしくはその
類縁体、（Ｆ）カテキンもしくはエピカテキンから選ば
れる化合物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容
体依存的遺伝子転写活性化剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の（Ａ）〜（Ｆ）のいずれ
か１種以上の化合物を含有する植物、生薬またはそれら
の抽出物からなるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体
依存的遺伝子転写活性化剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の（Ａ）、（Ｂ）または
（Ｃ）のいずれか１種以上を含有する植物または生薬が
ヘンルーダ、エンジュ、ソバ、没食子、五倍子、茶また
はブドウである請求項２記載のペルオキシソーム増殖剤
活性化受容体依存的遺伝子転写活性化剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の（Ｄ）または（Ｅ）のい
ずれか１種以上の化合物を含有する植物または生薬が、
パセリ、大豆またはシソである請求項２記載のペルオキ
シソーム増殖剤活性化受容体依存的遺伝子転写活性化
剤。 - 【請求項５】 請求項１記載の（Ｆ）を含有する植物が
茶である請求項２記載のペルオキシソーム増殖剤活性化
受容体依存的遺伝子転写活性化剤。
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