JP2002020269A - 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生分解性高分子からなった担体に薬物を封入
して、持続的に薬物の放出を調節し得る多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法を提供する。 【解決手段】 生分解性高分子が溶解された２種以上の
乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて２種以上の１
次乳相又はエマルジョンを製造し、製造された２種以上
の１次乳相又はエマルジョンを１種の水相に同時に又は
連続的に分散させ、薬物が分散された微粒球から有機溶
媒を除去して薬物封入微粒子を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は生分解性高分子から
なる担体に薬物を封入し持続的に薬物の放出を調節し得
る微粒球の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来の徐放型薬物伝達系(DDS; Drug Del
ivery System)製剤の一般的な製造方法としては、コア
セルベーション法(coacervation)、乳濁液相分離法又は
噴霧乾燥によるカプセル化及び有機又は水相中の溶媒蒸
発法などが知られている。このような方法のなかでも水
相中溶媒蒸発法が最も多く使用されており、これは大き
く乳化蒸発法(W/O/W; Water/Oil/Water)と単一乳化蒸発
法(O/W; Oil/Water)とに分類される。

【０００３】一般に、ペプチド又は蛋白質のような水溶
性薬物の封入に主として使用されるＷ／Ｏ／Ｗ法は、水
溶液に薬物を溶解して製造した薬物含有水溶液を生分解
性高分子を含有する有機溶媒に分散させて１次エマルジ
ョンを形成(water in oil)した後、これを水相に分散さ
せる方法である。また、脂溶性薬物の封入に主として使
用されるＯ／Ｗ法は、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に
薬物と生分解性高分子を共に溶解(oil)させた後、これ
を水相に分散させる方法である。両方法は共に、有機溶
媒相の高分子が水相に分散される過程で、有機溶媒が抽
出又は蒸発などにより除去されて、高分子の溶解度が減
少することにより、固形化され、その結果、微粒球を形
成することになる。一般に、Ｗ／Ｏ／Ｗ法により製造さ
れた微粒球は、Ｏ／Ｗ法により製造された微粒球に比べ
て多孔性が増加するので、表面積が大きくなって、薬物
の初期放出速度が相対的に高いという特徴がある。

【０００４】持続的な薬物放出の期間を決定する代表的
な要素は、高分子の化学的組成、分子量、親水性、有機
溶媒の組成、乳化剤又は添加剤の種類及び濃度によって
決定される。このなかで最も重要な要素は、高分子の化
学的組成、分子量及び親水性などである。例えば、ラク
チドとグリコライドのモル比が異なる形態に構成される
共重合体であるポリラクチド−コ−グリコライド(polyl
actide-co-glycolides, PLGA)高分子の場合、ラクチド
のモル比とその分子量が増加するほどに分解速度が遅く
なる。したがって、もっと長い期間、薬物の持続的放出
のための微粒球を製造するためには、ラクチドの含量が
相対的にもっと多いか、分子量がもっと大きい高分子を
使用する。しかし、もっと長い期間にわたって分解され
る高分子は、初期又は中間のどの部分で放出が殆ど行わ
れないなどの問題点を有する。

【０００５】したがって、１種の高分子のみでは要求期
間の間(例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月など)
持続的に薬物を放出し得る徐放性微粒子を製造すること
には多くの努力と時間が要求される。したがって、従来
の製造方法は、分解速度の速い高分子と分解速度の遅い
高分子を混合し、これに薬物を封入する方法に研究が進
行されているが、このように製造された微粒球からの薬
物の放出速度は、混合された個々の高分子に封入された
微粒球から放出される薬物の量から正確に予測すること
ができない。その理由としては、特性の異なる２種以上
の高分子が１個の微粒球上に存在し、生体内での分解速
度が速い高分子から由来した分解産物の影響により、分
解速度の遅い高分子の分解が単独で存在する場合より速
くなる傾向がある。その結果、薬物の生体内放出速度も
分解速度の速い高分子の影響を受けることになり、それ
ぞれの高分子に封入された薬物の放出速度の平均値とは
違う結果をもたらすことになる。

【０００６】このような欠点を克服するために、薬物を
分解速度の異なる２種以上の高分子にそれぞれ封入させ
て得た微粒球を適正比で混合して、所望期間、薬物が持
続的に放出される微粒球(米国特許第４，８９７，２６
８号)を得る方法があるが、このような方法では、１種
の剤形の商品化のために、２以上の微粒球を製造する工
程上の困難性があり、経済的にも非効率である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、従来技術における欠点がなく、簡単な操作により、
所望の期間、持続的に薬物を放出し得る徐放出性製剤で
あって、しかも従来法に比べ、放出期間の予測が容易な
徐放出性製剤を製造することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、多重エマルジョ
ン法を採用することにより、前記課題を解決する徐放出
性製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は生分解性高分子が溶解された２
種以上の乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて２種
以上の１次乳相又はエマルジョンを製造する段階と、製
造された２種以上の１次乳相又はエマルジョンを１種の
水相に同時に又は連続的に分散させる段階と、薬物が分
散された微粒球から有機溶媒を除去して薬物封入微粒子
を製造する段階とを含むことを特徴とする、多重エマル
ジョン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。

【０００９】また本発明は、１次乳相又はエマルジョン
を１種の水相に分散させる手段として、２種以上の１次
乳相又はエマルジョンを同時に又は連続的に１種の水相
に分散させるか、１次エマルジョン(DP 1)を水相に分散
させた後、水相の物理的又は化学的要素を変化させた
後、つぎの１次エマルジョン(DP 2)を分散させることを
特徴とする、前記の多重エマルジョン法による徐放出性
微粒球の製造方法に関する。

【００１０】さらに本発明は、水相の物理的又は化学的
要素を変化させる手段として、ミキサーの速度を１００
rpm〜５，０００rpm、水相の量は１次エマルジョン又は
乳相の２０倍〜１，０００倍、水相に含有された乳化剤
はポリソルベート(polysorbate)又はポリビニールアル
コールで、１％〜１０％、添加剤はゼラチン(gelati
n)、カルボキシルメチルセルロース(carboxylmethyl ce
llurose)、又はカルシウム(calcium)で、０．１％〜５
％、温度は５℃〜４０℃に調節して分散させることを特
徴とする、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微
粒球の製造方法に関する。

【００１１】また本発明は、１次乳相又はエマルジョン
を製造する手段として、水溶液に薬物を溶解させた薬物
含有水溶液を生分解性高分子の含有された有機溶媒に分
散させて１次エマルジョンを形成した後、これを水相に
分散させる二重乳化蒸発法(W/O/W)、又は有機溶媒又は
有機溶媒の混合物に薬物と生分解性高分子を一緒に溶解
させた後、これを水相に分散させる単一乳化蒸発法(O/
W)で製造することを特徴とする、前記の多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに
本発明は、生分解性高分子が、ポリラクチド高分子、ポ
リグリコライド高分子、ラクチドとグリコライドの高分
子共重合体、又はこれらの混合体を含むことを特徴とす
る、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の
製造方法に関する。

【００１２】また本発明は、生分解性高分子が、酢酸セ
ルロース、酢酸セルロースプロピオネート、セルロース
ブチラート、セルロースプロピオネート、セルロースバ
ラレート、クマロンインデンポリマー(cumaroneindene
polymer)、 ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテ
ル、エチルセルロース、エチレン−ビニールアセテート
共重合体、グリセロールジステアレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタラート、２−メチル−５−
ビニールピリジンメタクリラート−メタクリル酸共重合
体、ポリアミノ酸、ポリアンハイドリド、ポリカプロラ
クトン、ポリカーボネート、ポリブタジエン、ポリエス
テル、ポリヒドロキシブチリン酸、ポリメチルメタクリ
ラート、ポリメタクリル酸エステル、ポリオルトエステ
ル、ポリプロピレン、多糖類、ポリスチレン、ポリビニ
ールアセタルジエチルアミノアセテート、ポリビニール
アセテート、ポリビニールアルコール、ボリビニールブ
チラール、ポリビニールフォーマル、蛋白質、塩化ビニ
ール−プロピレン−酢酸ビニール共重合体、塩化ビニー
ル−酢酸ビニール共重合体、ワックス類、高分子脂肪酸
類から選択されるどの１種以上を含むことを特徴とす
る、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の
製造方法に関する。

【００１３】さらに本発明は、薬物が、生理活性ペプチ
ド及び蛋白質、抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎
症剤、去痰剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰
瘍剤、抗憂鬱症剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈
剤、血管拡張剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂
質血症治療剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモ
ン、麻酔拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管
形成抑制剤を含む薬物で、これら薬物が塩の形態になっ
ているものを含むことを特徴とする、前記の多重エマル
ジョン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。

【００１４】また本発明は、１次乳相において、薬物の
含量は１％〜５０％、高分子の濃度は５％〜５０％であ
ることを特徴とする、前記の多重エマルジョン法による
徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに本発明は、
薬物が酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、酢酸ナフ
ァレリン(nafarelin acetate)、酢酸ブセレリン(busere
lin acetate)及び酢酸ロイプロレリン(Leuprolelin ace
tate)を含むことを特徴とする、前記の多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。

【００１５】また本発明は、生分解性高分子が、ラクチ
ドとグリコライドのモル比が４５：５５〜５５：４５で
あり、重量平均分子量が６，０００〜１０，０００及び
２５，０００〜３５，０００である高分子を同時に又は
順次水相に分散させることにより、長期間持続的に薬物
を放出することを特徴とする、前記の多重エマルジョン
法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに本
発明は、前記の体重エマルジョン法により製造された長
期徐放出性微粒球に関する。

【００１６】本発明は、一定期間持続的に薬物を放出し
得る徐放出性製剤の製造方法であり、従来の高分子混合
法により製造された方法に比べて放出期間を易しく調節
することができ、特に、全体放出期間を変化させなく、
初期放出量を調節することができる。本発明は、適当な
高分子の組成、分子量又は溶媒の組成及び濃度、添加剤
などを１次乳相又はエマルジョン段階でそれぞれ多様に
調節することにより、１工程で徐放出性製剤を製造する
方法で、その製造過程は次の３段階と要約できる。 (第１段階)薬物及び生分解性高分子の種類、組成又は濃
度のうち、２種以上の物理的又は化学的性質の異なる１
次乳相又はエマルジョン(Oil又はwater in oil)を製造
する。 (第２段階)製造された２種以上の１次乳相又はエマルジ
ョンを１種の水相に分散させる。 (第３段階)分散された微粒球から有機溶媒を除去して微
粒子を得る。 前記第２段階において、２種以上の１次乳相又はエマル
ジョンを１種の水相に分散させる方法をより具体的に説
明すると、２種以上の１次乳相又はエマルジョンを同時
又は連続的に１種の水相に分散させるか、第１の１次エ
マルジョンを水相に分散させた後、水相の物理的又は化
学的要素を変換させた後、第２の１次エマルジョンを分
散させることができる。ここで、“水相の物理的又は化
学的要素の変化”とは、ミキサーの速度又は水相の量、
水相に含有された乳化剤、添加剤の濃度、温度などを意
味する。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。本発明に使用できる生分解性高分子
化合物としては、酢酸セルロース(cellulose acetat
e)、酢酸セルロースプロピオネート(cellulose acetate
propionate)、セルロースブチラート(cellulose butyr
ate)、セルロースプロピオネート(cellulose propionat
e)、セルロースバラレート(cellulose valerate)、クマ
ロンインデンポリマー(cumaroneindene polymer)、 ジ
ブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル(dibutylamin
ohydroxypropyl ether)、エチルセルロース(ethyl cell
ulose)、エチレン−ビニールアセテート(ethylene-viny
lacetate)共重合体、グリセロールジステアレート(glyc
erol distearate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタラート(hydroxypropylmethyl cellulose phthala
te)、２−メチル−５−ビニールピリジンメタクリラー
ト−メタクリル酸(2-methyl-5-vinylpyridine methacry
late-methacrylic acid)共重合体、

【００１８】ポリアミノ酸 (polyamino acids)、ポリア
ンハイドリド(polyanhydrides)、ポリカプロラクトン(p
olycaprolactone)、ポリカーボネート(polycarbonat
e)、ポリブタジエン(polybutadiene)、ポリエステル(po
lyesters)、ポリヒドロキシブチリン酸(polyhydroxybut
yric acid)、ポリメチルメタクリラート(polymethyl me
thacrylate)、ポリメタクリル酸エステル(polymethacry
lic acid ester)、ポリオルトエステル(polyorthoester
s)、ポリプロピレン(polypropylene)、多糖類(alginic
acid, chitin, chitosan, chondroitin, dextrin, dext
ran, hyaluronic acid, heparin, keratan sulfate, st
arch)、ポリスチレン(polystyrene)、ポリビニールアセ
タルジエチルアミノアセテート(polyvinyl acetal diet
ylamino acetate)、ポリビニールアセテート(polyvinyl
acetate)、

【００１９】ポリビニールアルコール(polyvinyl alcoh
ol)、ボリビニールブチラール(polyvinyl butyral)、ポ
リビニールフォーマル(polyvinyl formal)、蛋白質(alb
umin,casein, collagen, fibrin, fibrinogen, gelati
n, hemoglobin, transfferin,zein)、塩化ビニール−プ
ロピレン−酢酸ビニール (vinylchloride-propylene-vi
nylacetate)共重合体、塩化ビニール−酢酸ビニール共
重合体 (vinylchloride-vinylacetate polymer)、ワッ
クス類(beef tallow, whale wax, bees wax, paraffin
wax, castor wax)、高分子脂肪酸類(myristic, palmiti
c, stearic, behenic acids)などがある。前記高分子の
なかでも、更に好ましくは、ポリラクチド(polylactide
s)、ポリグリコライド(polyglycolides)、これらの共重
合体であるポリラクチド−コ−グリコライド(polylacti
de-co-glycolides, PLGA)などの脂肪族ポリエステル系
が使用できる。

【００２０】前記生分解性高分子のうち、ＰＬＧＡを例
として本発明をより詳細に説明する。ＰＬＧＡは生体内
で最終的に乳酸(lactic acid)とグリコール酸(glycolic
acid)の単量体に分解されるので、生体適合性が認めら
れた物質で、無害であることがよく知られており、米国
ＦＤＡから許可された物質で、既に前立腺癌の治療剤と
して使用されるＬＨＲＨ同族体と小児矮小症患者に投与
される人間成長ホルモンの持続性薬物放出剤形として使
用されている。ＰＬＧＡは、単量体である乳酸とグリコ
ール酸の比、分子量、親水性などの物理的特性によっ
て、多様な種類が存在し、これらはそれぞれ生体内で短
くは２週から長くは数ヶ月の期間にわたって分解される
特性を有する。

【００２１】本発明による微粒球の製造方法のうち、第
１段階において、２種以上の１次乳相又はエマルジョン
を製造する例として、第１の１次乳相は、薬物と生体分
解速度が比較的短いＰＬＧＡ、つまり単量体比が５０：
５０、又は親水性の高いＰＬＧＡ(例えば、末端にカル
ボキシ残基を含有するＰＬＧＡ：RG502H,RG503H な
ど)、又は分子量の小さいＰＬＧＡを有機溶媒に溶解さ
せて製造し、第２の１次乳相は薬物と生体分解速度が比
較的長いＰＬＧＡ、つまり単量体比が７５：２５、又は
親水性が低いＰＬＧＡ(例えば、末端のカルボキシル基
がドデシル基などで置換されたＰＬＧＡ：RG502, RG503
など)、又は分子量の大きいＰＬＧＡを有機溶媒に溶解
させることにより製造することができる。薬物が水溶性
である場合には、前述した事項のうち、薬物を水溶液に
溶解させ、それぞれの高分子が溶解された乳相にエマル
ジョン状態に分散させることにより、２以上の１次エマ
ルジョンを製造することができる。

【００２２】更にほかの例としては、それぞれの１次乳
相又は１次エマルジョンを製造するとき、生分解性高分
子は同一物質を使用するが、薬物の種類は相違し得る。
具体的に、ＬＨＲＨ(Leutenizing Hormone Releasing H
ormone)の同族体を、例えば、第１の１次乳相では、Ｌ
ＨＲＨ同族体のなかで拮抗物質(antagonist)の１種を溶
解させ、第２の１次乳相では、ＬＨＲＨ同族体のなかで
作用物質(agonist)の１種を溶解させることにより、２
種の相違した１次乳相を製造することができる。また、
高分子の種類又は薬物の種類が互いに異なる２種を使用
しなくても、１種の薬物と１種の高分子によっても物理
的又は化学的性質の異なる２種以上の乳相又はエマルジ
ョンを製造することができる。例えば、２種の１次乳相
又はエマルジョンにおいて、薬物又は高分子の重量比、
有機溶媒に対する薬物又は高分子の重量比、使用される
有機溶媒の比(有機溶媒の混合物を使用する場合)、水溶
液と有機溶媒の比(水溶性薬物の場合、つまりＷ／Ｏ／
Ｗ法)などを異なるように調節することで可能なもので
ある。

【００２３】このような媒介変数の差により製造された
微粒球は構造形態学的に互いに異なる特性を有し、一般
に、薬物の放出速度も互いに異なる。例えば、通常、高
分子の有機溶媒に対する重量比が増加すると１次乳相又
はエマルジョンの粘度が増加して薬物の封入率が増加
し、微粒球の大きさも相対的に大きくなる。更にほかの
例として、通常、薬物が水溶性である場合、薬物の含有
率が高くなると生体内放出速度が増加し、脂溶性の場
合、薬物の含有率が高くなると、放出速度が減少する傾
向を示す。有機溶媒の混合物を使用する場合にも、それ
ぞれの有機溶媒の水に対する溶解度又は沸点などの差に
より２次水相に分散されたエマルジョンでの有機溶媒の
抽出又は蒸発速度が互いに異なるため、その結果、微粒
球の特性が変化し、薬物の放出速度も影響を受けること
になるものである。

【００２４】本発明による微粒球の製造方法において、
第２段階で製造された２種以上の１次乳相又はエマルジ
ョンを１種の水相に分散させる方法の具体的な例を挙げ
ると次のようである。最も簡単な例としては、１種の水
相に２種以上の１次乳相又はエマルジョンを同時に分散
させる方法、又は第１の１次乳相又はエマルジョンを分
散させ、直ちに第２の１次乳相又はエマルジョンを分散
させる方法である。通常、このような方法においては、
水相の量を十分に使用することにより、全ての１次乳相
又はエマルジョンに存在する有機溶媒を十分に抽出又は
蒸発させることができなければならない。

【００２５】これとは異なり、第１の１次乳相又はエマ
ルジョンを水相に分散させた後、“水相の物理化学的要
素”を変換させた後、第２の１次乳相又はエマルジョン
を水相に分散させる方法も使用できる。“水相の物理化
学的要素”とは、前述したように、ミキサーの速度又は
水相の量、水相に含有された乳化剤、添加剤の濃度、温
度などを意味するもので、これらの変化による微粒球の
特性変化を説明するとつぎのようである。

【００２６】一般に、ミキサーの速度が増加するにした
がってエマルジョンの大きさが小さくなり、これにより
微粒球の大きさも小さくなる。水相の量が増加すると、
エマルジョンからの有機溶媒の抽出速度も速くなって、
生分解性高分子の固形化が早く起こり、微粒球の大きさ
も大きくなる。水相の温度は有機溶媒の蒸発速度に影響
を及ぼすので、温度が高くなるほどに蒸発速度が速くな
る。生分解性高分子の固形化速度、微粒子の大きさなど
によって、究極的には薬物の放出速度も影響を受けるこ
とになる。

【００２７】したがって、第１の１次乳相又はエマルジ
ョンを分散させた後、水相の量を増加させるか、温度を
高くして、有機溶媒をどの程度除去すると、第２の１次
乳相又はエマルジョンに存在する有機溶媒を十分に抽出
し得ることになるものである。したがって、２種以上の
１次乳相又はエマルジョンを１種の水相に分散させる
際、それぞれの１次乳相又はエマルジョンに存在する有
機溶媒の種類、量などを考慮し、かつ水相の量又は温度
なども顧慮して微粒球を製造すべきである。本発明に提
供し得る薬物としては、生理活性ペプチド及び蛋白質、
抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、去痰剤、
鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰瘍剤、抗憂鬱症
剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張
剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂質血症治療
剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻酔拮抗
剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管形成抑制剤を
含む。

【００２８】生理活性ペプチドと蛋白質は２種以上のア
ミノ酸で、分子量が約２００〜１００，０００であり、
これらペプチド及び蛋白質薬物の例としては、人間成長
ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放
出ペプチド、インターフェロン、コロニー刺激因子、イ
ンタールキン、マクロファージ活性因子、マクロファー
ジペプチド、Ｂ細胞因子、Ｔ細胞因子、蛋白質Ａ、アレ
ルギー抑制因子、細胞怪死糖蛋白質、免疫毒素、リンホ
トキシン、腫瘍抑制因子、転移成長因子、アルファ−１
アンチトリプシン、アルブミンとその断片ポリペプチ
ド、アポリポ蛋白質−Ｅ、エリスロポイエチン、因子VI
I、因子VIII、因子IV、プラズミノゲン活性因子、ウロ
キナーゼ、ストレプトキナーゼ、蛋白質Ｃ、Ｃ−反応性
蛋白質、レニン抑制剤、コラゲナーゼ抑制剤、スーパー
オキサイドディスムターゼ、血小板由来成長因子、表皮
成長因子、カチリジ誘導因子、結合組織活性因子、濾胞
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放
出ホルモン、神経成長因子、パラチオイドホルモン、レ
ラキシン、シクレチン、ゾマトメジン、インシュリン−
類似成長因子、アドレノコルチコトロフィックホルモ
ン、グルカゴン、コロシストキニン、膵臓ポリペプチ
ド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因
子、チロイド刺激ホルモン、各種ウィルス、バクテリ
ア、毒素などに対する単一クローン性又はポリクローン
性抗体、各種ウィルス由来ワクチン抗原などを含む。

【００２９】抗癌剤の例としては、ブレオマイシン(ble
omycin)、メトトレキサート(methotrexate)、アクチノ
マイシンＤ(actinomycin D)、マイトマイシンＣ(mitomy
cin C)、ビンブラスチン硫酸塩(binblastin sulfate)、
ビンクリスチン硫酸塩(bincrystin sulfate)、ダウノル
ビシン(daunorubicin)、アドリアマイシン(adriamyci
n)、ネオカルチノスタチン(neocartinostatin)、シトシ
ンアラビノシド(cytosinearabinoside)、フルオロウラ
シル(fluorouracil)、テトラヒドロフリル−５−フルオ
ロウラシル(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil)、クレス
チン(krestin)、ピシバニル(Picibanil)、レンチナン(l
entinan)、レバミゾール(levamisole)、ベスタチン(bes
tatin)、アジメキソン(azimexon)、グリシリジン(glycy
rrhizin)、ポリル類(polyI:C, polyA:U, polyICLC)など
がある。

【００３０】抗生剤の例としては、ゲンタマイシン(gen
tamicin)、ジベカシン(dibekacin)、カネンドマイシン
(kanendomycin)、リビドマイシン(lividomycin)、トブ
ラマイシン(tobramycin)、アミカシン(amikacin)、フラ
ジオマイシン(fradiomycin)、シソマイシン(sisomyci
n)、テトラサイクリン塩酸塩(tetracycline hydrochlor
ide)、オキシテトラサイクリン塩酸塩(oxytetracycline
hydrochloride)、ロリテトラサイクリン(rolitetracyc
line)、ドキシサイクリン塩酸塩(doxycycline hydrochl
oride)、アンピシリン(ampicillin)、ピペラシリン(pip
eracillin)、チカルシリン(ticarcillin)、セファロシ
ン(cefalothin)、セファロリジン(cefaloridine)、セフ
ォチアム(cefotiam)、セフスロジン(cefsulodin)、セフ
メノキシム(cefmenoxime)、セフメタゾanalgesール(cef
metazole)、セファゾリン(cefazolin)、セフォタキシム
(cefotaxime)、セフォペラゾン(cefoperazon)、セフチ
ゾキシム(ceftizoxime)、モキサラクタム(mochisalacta
m)、チエナマイシン(thienamycin)、スルファゼシン(su
lfazecin)及びアズトレオナム(aztreonam)などがある。

【００３１】解熱剤の例としては、アナルジージク(ana
lgesics)とサリチン酸を含有する抗炎症剤(anti-inflam
matory agents include salicylic acid)、スルピリン
(sulpyrine)、フルフェナム酸(flufenamic acid)、ジク
ロフェナク(diclofenac)、インドメタシン(indomethaci
n)、モルヒネ(morphine)、ペチジン塩酸塩(pethidinehy
drochloride)、レボルファノールタートラート(levorph
anol tartrate)及びオキシモルホン(oxymorphone)など
がある。

【００３２】鎮痛剤の例としては、エフェドリン塩酸塩
(ephedrine hydrochloride)、メチルエフェドリン塩酸
塩(methylephedrine hydrochloride)、ノスカピン塩酸
塩(noscapine hydrochloride)、コデイン燐酸塩(codein
e phosphate)、ジヒドロコデイン燐酸塩(dihydrocodein
e phosphate)、アロクラミド塩酸塩(allocramide hydro
chloride)、クロフェダノール塩酸塩(clofedanol hydro
chloride)、ピコペリダミン塩酸塩(picoperidamine hyd
rochloride)、クロペラスチン(chloperastine)、プロト
キロール塩酸塩(protokylol hydrochloride)、イソプロ
テレノール塩酸塩(isoproterenol hydrochloride)、ス
ルブタモール硫酸塩(sulbutamol sulfate)及びテルブタ
リン硫酸塩(terbutaline sulfate)などがある。

【００３３】鎮静剤の例としては、クロルプロマジン(c
hlorpromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazin
e)、トリフルチオペラジン(trifltioperazine)、アトロ
ピン硫酸塩(atropine sulfate)及びメチルスコポラミン
ブロミド(methylscopolaminebromide)などがある。筋肉
弛緩剤の例としては、プリジノールメタンスルフォナー
ト(pridinol methanesulfonate)、塩化ツボクラリン(tu
bocurarine chloride)及びパンクロニウムブロミド(pan
curonium bromide)などがある。抗癲癇剤の例として
は、フェニトイン含有アンチピレプチック(antiepilept
ics include phenytoin)、エトスクシミド(ethosuximid
e)、アセタゾールアミドソジウムクロルジアゼポキシド
(acetazolamide sodium chlordiazepoxide)などがあ
る。

【００３４】抗潰瘍剤の例としては、メトクロプラミド
(metoclopramide)とヒスチジン塩酸塩(histidine hydro
chloride)などがある。抗憂鬱症剤の例としては、イミ
プラミン(imipramine)、クロミプラミン(clomipramin
e)、ノキシプチリン(noxiptiline)及びフェネルジン硫
酸塩(phenerdine sulfate)などがある。抗アレルギー剤
の例としては、ジフェンヒドラミン塩酸塩(diphenhydra
mine hydrochloride)、クロルフェニラミンマレアート
(chlorpheniramine maleate)、トリペレナミン塩酸塩(t
ripelenamine hydrochloride)、メスジラジン塩酸塩(me
thdilazine hydrochloride)、クレミゾール塩酸塩(clem
izole hydrochloride)、ジフェニルピラリン塩酸塩(dip
henylpyraline hydrochloride)及びメトキシフェナミン
塩酸塩(methoxyphenamine hydrochloride)などがある。

【００３５】強心剤の例としては、トランス−パイオキ
ソカンファー(trans-paioxocamphor)、テオピロール(th
eophyllol)、アミノフィリン(aminophylline)とエチレ
フリン塩酸塩(etilefrine hydrochloride)などがある。
抗不整脈剤の例としては、プロプラノール(proprano
l)、アルプレノロール(alprenolol)、ブフェトロール(b
ufetolol)及びオキソプレノロール(oxoprenolol)などが
ある。血管拡張剤の例としては、オキシフェドリン塩酸
塩(oxyfedrine hydrochloride)、ジルチアゼム(diltiaz
em)、トラゾリン塩酸塩(tolazoline hydrochloride)、
ヘキソベンジン(hexobendine)及びバメタン硫酸塩(bame
than sulfate)などがある。

【００３６】低血圧性利尿剤の例としては、ヘキサメト
ニウムブロミド(hexamethonium bromide)、ペントリー
ウム(pentolinium)、メカミラミン塩酸塩(mecamylamine
hydrochloride)、エカラジン塩酸塩(ecarazine hydroc
hloride)及びクロニジン(clonidine)などがある。糖尿
病治療剤の例としては、グリミジンソジウム(glymidine
sodium)、グリピジド(glipizide)、フェンホルミン塩
酸塩(fenformin hydrochloride)、ブホルミン塩酸塩(bu
formin hydrochloride)及びメトホルミン(metformin)な
どがある。過脂質血症治療剤の例としては、プラバスタ
チンソジウム(pravastatin sodium)、シンバスタチン(s
imvastatin)、クリノフィブレート(clinofibrate)、ク
ロフィブレート(clofibrate)、シンフィブレート(simfi
brate)及びベザフィフレート(bezafibrate)などがあ
る。

【００３７】抗凝固剤の例としては、ヘパリンソジウム
(heparin sodium)などがあり、溶血剤の例としては、ト
ロンボプラスチン(thromboplastin)、トロンビン(throm
bin)、メナジオン塩(menadione sodium hydrogen sulfi
te)、アセトメナフトン(acetomenaphthone)、トラネキ
サム酸(tranexamic acid)、カルバゾクロム硫酸塩(carb
azochrome sodium sulfonate)及びアドレクロム塩(adre
nochrome monoaminoguanidine methanesulfonate)があ
る。

【００３８】抗結核剤の例としては、イソニアジド(iso
niazid)、エタンブトール(ethambutol)及びパラ−アミ
ノサリチル酸(p-aminosalicylic acid)などがある。ホ
ルモンの例としては、プレドニゾロン及び塩(predonizo
lone, predonizolone sodium phosphate)、デキサメタ
ゾン硫酸塩(dexamethasone sodium sulfate)、ベータメ
タゾン燐酸塩(betamethasone sodium phosphate)、ヘキ
セストロール燐酸塩(hexestrol phosphate)、ヘキセス
トロール酢酸塩(hexestrol acetate)及びメチマゾール
(methimazole)がある。

【００３９】麻酔拮抗剤の例としては、 レバロルファ
ンタートラート(levallorphan tartrate)、ナノルフィ
ン塩酸塩(nalorphine hydrochloride)及びナロキソン塩
酸塩(naloxone hydrochloride)があり、骨吸収抑制剤の
例としては、 イプリフラボン(ipriflavone)などがあ
り、骨形成促進剤の例としては、ポリペプチド類(polyp
eptides、例えば BMP, PTH, TGF-beta 及び IGF-1)など
がある。血管形成抑制剤の例としては、ステロイド(ste
roid)、フマギリン(fumagillin)及びフマギロール(fuma
gillol)誘導体がある。

【００４０】生理活性薬物は薬理的に適用可能な塩の形
態(例えば、生理活性薬物がアミン基のような塩基性基
を持っている場合、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸か
ら製造された塩及び炭酸、琥珀酸から製造された有機
酸、生理活性薬物がカルボキシル基のような酸性基をも
っている場合、ナトリウム、カリウムのような無機塩に
より形成された塩、３エチルアミン、アルギニンのよう
な塩基性有機化合物から形成された塩)からなり得る。

【００４１】

【実施例】本発明をつぎの実施例に基づいてより詳細に
説明するが、これら実施例が本発明の技術的範囲を限定
するものではない。(実施例１)二重エマルジョン法によるブリリアントブル
ー含有微粒球／ローダミン含有微粒球(1:1)混合体の製
造 ブリリアントブルー(Brilliant Blue)０．１ｇをメタノ
ール１．５ｇに溶解した後、ＲＧ５０２H(Boehringer I
ngelheim製)０．５ｇをメチレンクロライド２．０ｇに
溶解した高分子溶液に分散して１次エマルジョン(DP1)
を製造した。ローダミン(Rhodamin B)０．１ｇをメタノ
ール１．５ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ０．５ｇをメ
チレンクロライド２．０ｇに溶解した高分子溶液に分散
して１次エマルジョン(DP2)を製造した。製造された１
次エマルジョン(DP1)と１次エマルジョン(DP2)を順次、
予め２５℃に調節された０．５％ポリビニールアルコー
ルを含有する２５０mlの蒸留水溶液に３，５００rpmの
ホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を
３，０００rpmに調節し、１５分間エマルジョンを形成
した後、４０℃に温度を上昇させ、１時間有機溶媒を蒸
発除去して、固形化された微粒球を製造した。図１ａは
これの光学顕微鏡写真である。

【００４２】(比較例１)Ａ：ブリリアントブルー含有微粒球の製造 ブリリアントブルー０．２ｇをメタノール３ｇに溶解し
た後、ＲＧ５０２Ｈ １ｇをメチレンクロライド２．０
ｇに溶解した高分子溶液に分散して１次エマルジョンを
製造した。製造された１次エマルジョンを、予め２５℃
に調節された０．５％ポリビニールアルコールを含有す
る２５０mlの蒸留水溶液に３５００rpmのホモゲナイザ
ーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を３，０００rp
mに調節し、１５分間エマルジョンを形成した後、４０
℃に温度を上昇させ、１時間有機溶媒を蒸発除去して、
固形化された微粒球を製造した。図１ｂはこれの光学顕
微鏡写真である。

【００４３】Ｂ：ローダミン含有微粒球の製造 ローダミン０．２ｇをメタノール３ｇに溶解した後、Ｒ
Ｇ５０２Ｈ １ｇをメチレンクロライド２．０ｇに溶解
した高分子溶液に分散して１次エマルジョンを製造し
た。製造された１次エマルジョンを、予め２５℃に調節
された０．５％ポリビニールアルコールを含有する２５
０mlの蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲナイザーで
分散させた。ホモゲナイザーの速度を３，０００rpmに
調節し、１５分間エマルジョンを形成した後、４０℃に
温度を上昇させ、１時間有機溶媒を蒸発除去して、固形
化された微粒球を製造した。図１ｃはこれの光学顕微鏡
写真である。

【００４４】Ｃ：高分子混合法によるブリリアントブル
ー／ローダミン(1:1)含有微粒球の製造 ブリリアントブルー０．１ｇとローダミン０．１ｇをメ
タノール３ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ １ｇをメチ
レンクロライド２．０ｇに溶解した高分子溶液に分散し
て１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマル
ジョンを、予め２５℃に調節された０．５％ポリビニー
ルアルコールを含有する２５０mlの蒸留水溶液に３，５
００rpmのホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザ
ーの速度を３，０００rpmに調節し、１５分間エマルジ
ョンを形成した後、４０℃に温度を上昇させ、１時間有
機溶媒を蒸発除去して、固形化された微粒球を製造し
た。図１ｄはこれの光学顕微鏡写真である。

【００４５】実施例１、比較例１Ａ、比較例１Ｂ及び比
較例１Ｃにより製造された微粒子に対する光学顕微鏡写
真を図１ａ、図１ｂ、図１ｃ、図１ｄにそれぞれ示し
た。実施例１により製造された微粒子は、比較例１のＡ
とＢにより製造された微粒子が１：１で混合されている
形態を取っていることを知り得る反面、比較例１Ｃの高
分子混合法により製造された微粒子の場合は２色が混合
された形態を取っている。

【００４６】(実施例２)最小２８日持続的な放出のため
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 Ａ型：酢酸ロイプロレリン(leuprolelin acetate)６
２．５mgをメタノール０．２８ｇに溶解した後、ラクチ
ドとグリコライドが５０：５０で、平均分子量が８，６
００であるＰＬＧＡ(RG502H, Boehringer Ingelheim)
０．４３８ｇをメチレンクロライド１．１２５ｇに溶解
した高分子溶液に分散して１次エマルジョン(DP1)を製
造した。酢酸ロイプロレリン６２．５mgをメタノール
０．３７ｇに溶解した後、ラクチドとグリコライドが５
０：５０で、平均分子量が３３，０００であるＰＬＧＡ
(RG503H, Boehringer Ingelheim)０．４３８ｇをメチレ
ンクロライド１．３１３ｇに溶解した高分子溶液に分散
して１次エマルジョン(DP2)を製造した。製造された１
次エマルジョン(DP1)と１次エマルジョン(DP2)を順次、
予め２５℃に調節された０．３％ポリビニールアルコー
ルを含有する２５０mlの蒸留水溶液に３，５００rpmの
ホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を
３，０００rpmに調節し、１５分間エマルジョンを形成
した後、４０℃に温度を上昇させ、２時間有機溶媒を蒸
発除去して、固形化された微粒球を製造した。

【００４７】本発明により製造された微粒球の走査電子
顕微鏡写真を図２ａ(100倍拡大)及び図２ｂ(800倍拡大)
に示した。図２ｂの拡大された写真の右側に見える微粒
球は多孔性を有するもので、ＤＰ１により５０２Ｈ高分
子から由来したものであり、左側は非多孔性を有するも
ので、ＤＰ２の５０３Ｈから由来したものであることが
確実に区分される。 Ｂ型：酢酸ロイプロレリン(leuprolelin acetate)７５m
gをメタノール０．２７ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ
０．４２５ｇをメチレンクロライド１．９０３ｇに溶解
した高分子溶液に分散して１次エマルジョン(DP1)を製
造した。酢酸ロイプロレリン７５mgをメタノール０．３
６ｇに溶解した後、ＲＧ５０３Ｈ ０．４２５ｇをメチ
レンクロライド１．２７５ｇに溶解した高分子溶液に分
散して１次エマルジョン(DP2)を製造した。以下、実施
例２のＡ型と同様に行って微粒球を製造した。

【００４８】(比較例２)Ａ：酢酸ロイプロレリンを含有するＲＧ５０２Ｈ微粒球
の製造 酢酸ロイプロレリン６２．５mgをメタノール０．２８ｇ
に溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ ０．４３８ｇをメチレン
クロライド１．１２５ｇに溶解した高分子溶液に分散し
て１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマル
ジョンを、予め２５℃に調節された０．３％ポリビニー
ルアルコールを含有する１２５mlの蒸留水溶液に３，５
００rpmのホモゲナイザーで分散させた。以後は実施例
２のＡ型と同様に行って微粒球を製造した。

【００４９】Ｂ：酢酸ロイプロレリンを含有するＲＧ５
０３Ｈ微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン６２．５mgをメタノール０．３７ｇ
に溶解した後、ＲＧ５０３Ｈ ０．４３８ｇをメチレン
クロライド１．３１３ｇに溶解した高分子溶液に分散し
て１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマル
ジョンを、予め２５℃に調節された０．３％ポリビニー
ルアルコールを含有する１２５mlの蒸留水溶液に３，５
００rpmのホモゲナイザーで分散させた。以後は実施例
２のＡ型と同様に行って微粒球を製造した。

【００５０】Ｃ：酢酸ロイプロレリンを含有するＲＧ５
０２Ｈ／ＲＧ５０３Ｈ(1:1)微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン１２５mgをメタノール０．６５ｇに
溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ ０．４３８ｇとＲＧ５０３
Ｈ ０．４３８ｇがメチレンクロライド２．４３８ｇに
一緒に溶解された高分子溶液に分散して１次エマルジョ
ンを製造した。製造された１次エマルジョンを、予め２
５℃に調節された０．３％ポリビニールアルコールを含
有する２５０mlの蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲ
ナイザーで分散させた。以後は実施例２のＡ型と同様に
行って微粒球を製造した。

【００５１】(試験例１)Ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出試験 本発明の実施例２と比較例２で製造された微粒球と、対
照群として市中に流通されているロイプリン(Leuplin;
日本国タケダ社製)とに対して in vitro放出試験を比較
するために、つぎのように実施した。それぞれ５mgの凍
結乾燥された微粒球をそれぞれ０．０３３Ｍ燐酸塩緩衝
液(pH 7.0)が入っている３５個の試験管に分散させた
後、３７℃で放出した。試験日は０．２５、１、４、
７、１４、２１、２８日とし、各試験日に、５個の試験
管から試料を採取した後、遠心分離して得た微粒球をメ
チレンクロライド／アセテート緩衝液(1:1, v/v)で抽出
して、アセテート層に移行されたロイプロリドの量をＨ
ＰＬＣにより決定した。この際に、分析条件は０．１％
３フッ素化アセト酸を含有する２８％アセトニトリル水
溶液を移動相として２８０nmで流速１．０ml/minで測定
して図３に示した。

【００５２】(試験例２)ロイプロレリンの血中濃度試験 実施例２で製造された微粒球と対照群として市中に流通
されているロイプリン(日本国タケダ社製)とを比較する
ために、ネズミに投与した後、時間経過による血中濃度
の変化を測定した。試験に使用された動物は、１０匹の
ＳＤ系雄性白ネズミが使用された。実施例２の微粒球と
ロイプリンをそれぞれ５匹のネズミに筋肉注射で投与し
た。投与量はネズミ当たり０．９mgとし、投与後、血中
濃度を、１、３、７、１４、２１、２８、３５日に尻尾
静脈から採取した血液から測定して図４に示した。

【００５３】(試験例３)テストステロンの血中濃度試験 実施例２で製造された微粒球と流通されているロイプリ
ン(日本国タケダ社製)とを比較するために、ネズミに投
与した後、時間経過による血中濃度の変化を測定した。
試験に使用された動物は、１０匹のＳＤ系雄性白ネズミ
が使用された。実施例２の微粒球とロイプリンをそれぞ
れ５匹のネズミに筋肉注射で投与した。投与量は体重１
kg当たり３mgとし、投与後、血中濃度を、０．２５、
１、３、７、１４、２１、２８、３５日に尻尾静脈から
採取した血液から測定して図４に示した。

【００５４】(実施例３)最小２ヶ月持続的な放出のため
のアドリアマイシン含有生分解性微粒球の製造 アドリアマイシン(adriamycin)２０mgをメタノール０．
５６３ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ ０．８７５ｇを
メチレンクロライド２．２５３ｇに溶解した高分子溶液
に分散して１次エマルジョン(DP1)を製造した。アドリ
アマイシン１５mgをメタノール０．７３５ｇに溶解した
後、ラクチドとグリコライドのモル比が５０：５０で、
平均分子量が１４，５００であるＰＬＧＡ(RG502, Boeh
ringer Ingelheim)０．８７５ｇをメチレンクロライド
２．６２４ｇに溶解した高分子溶液に分散して１次エマ
ルジョン(DP2)を製造した。製造された１次エマルジョ
ンＤＰ１とＤＰ２を同時に、予め２５℃に調節された
０．３％ポリビニールアルコールを含有する５００mlの
蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例２のＡ型と同様に行って微粒球を製
造した。

【００５５】(実施例４)最小３ヶ月持続的な放出のため
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 Ａ型：酢酸ロイプロレリン６２．５mgをメタノール０．
２８２ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ ０．４３８ｇを
メチレンクロライド１．２１７ｇに溶解した高分子溶液
に分散して１次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロ
イプロレリン１８７．５mgをメタノール０．４９２ｇに
溶解した後、平均分子量が１５，０００であるポリラク
チド(PLA0015,日本国Wako社製)１．３ｇをメチレンクロ
ライド１．９７ｇに溶解した高分子溶液に分散して１次
エマルジョン(DP2)を製造した。製造された１次エマル
ジョンＤＰ１とＤＰ２を順次、予め２５℃に調節された
０．３％ポリビニールアルコールを含有する５００mlの
蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例２のＡ型と同様に行って微粒球を製
造した。

【００５６】Ｂ型：酢酸ロイプロレリン１２５mgをメタ
ノール０．３２８ｇに溶解した後、ＰＬＡ００１５
０．８７５ｇをメチレンクロライド１．３ｇに溶解した
高分子溶液に分散して１次エマルジョンを製造した。製
造された１次エマルジョン１／２を取り、予め１０℃に
調節された０．１％ポリビニールアルコールを含有する
１２５mlの蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲナイザ
ーで分散させた。０．３％ポリビニールアルコールを含
有する１２５mlの蒸留水溶液を徐々に加えた後、温度を
２５℃に調節し、残りの１次エマルジョンを分散させ
た。以後は実施例２のＡ型と同様に行って微粒球を製造
した。

【００５７】(実施例５)最小４ヶ月持続的な放出のため
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン６２．５mgをメタノール０．２８２
ｇに溶解した後、ＲＧ５０２Ｈ ０．４３８ｇをメチレ
ンクロライド１．１２７ｇに溶解した高分子溶液に分散
して１次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロイプロ
レリン１８７．５mgをメタノール０．４９２ｇに溶解し
た後、ラクチドとグリコライドのモル比が５０：５０
で、分子量が１４，５００であるＰＬＧＡ(RG 502, Boe
hringer Ingelheim)１．３ｇをメチレンクロライド１．
９７ｇに溶解した高分子溶液に分散して１次エマルジョ
ン(DP2)を製造した。製造された１次エマルジョンＤＰ
１及びＤＰ２を順次、予め２５℃に調節された０．３％
ポリビニールアルコールを含有する５００mlの蒸留水溶
液に３，５００rpmのホモゲナイザーで分散させた。以
後は実施例２のＡ型と同様に行って微粒球を製造した。

【００５８】(実施例６)最小６ヶ月持続的な放出のため
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン１２５mgをメタノール０．３２８ｇ
に溶解した後、ＰＬＡ００１５ ０．８７５ｇをメチレ
ンクロライド１．３１３ｇに溶解した高分子溶液に分散
して１次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロイプロ
レリン１２５mgをメタノール０．７３５ｇに溶解した
後、ラクチドとグリコライドのモル比が８５：１５で、
分子量が２２０，０００であるＰＬＧＡ(RG858, Boehri
nger Ingelheim)０．８７５ｇをメチレンクロライド
２．６２４ｇに溶解した高分子溶液に分散して１次エマ
ルジョン(DP2)を製造した。製造された１次エマルジョ
ンＤＰ１及びＤＰ２を順次、予め２５℃に調節された
０．３％ポリビニールアルコールを含有する５００mlの
蒸留水溶液に３，５００rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例２のＡ型と同様に行って微粒球を製
造した。

【００５９】(実施例７)高分子の種類が異なる生分解性
微粒球の製造 実施例２Ａにしたがって、つぎのように生分解性高分子
を取り替えて１次エマルジョンを形成して微粒球を製造
した。

【００６０】

【表１】 本発明は、以上の実施例、実験例、適用例から、つぎの
表のように物理的又は化学的要素の異なる２種以上の１
次エマルジョンを一定比で組合して所望期間持続的な放
出を誘導し得る微粒子を製造することができる。つぎの
表は高分子(分子量、親水性、高分子／有機溶媒、共重
合体)、薬物、添加剤によるエマルジョンを単独で製造
するときと理論的に組合するときの特徴を整理した。

【００６１】

【表２】 ^１)ラクチド−グリコライド共重合体の場合^２) Ｎａ^＋及びＣａ^＋＋などの塩、クエン酸(citric aci
d)、酒石酸(tartaricacid)などの酸類及びアミノ酸であ
る。

【００６２】前記において、組合は多様にでき、例え
ば、分子量の大きいもの、分子量の小さいもの、高分子
と有機溶媒の比を変えたもの、添加剤を加えたものから
４種の１次エマルジョンを製造し、水相に同時に又は順
次分散させることにより、適当な期間の徐放性微粒球を
製造することができる。

【００６３】

【発明の効果】以上説明したように、本発明は、単一工
程により多様な薬物放出特性を有する微粒子の混合体を
製造することにより、それぞれの放出特性がそのまま維
持できる。したがって、各工程により製造された微粒子
の薬物放出特性から理論的な組合により一定期間効果的
に持続的な放出を誘導し得る微粒子製剤を提供すること
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１ａ】本発明の実施例１で製造された微粒球の光学
顕微鏡写真である。

【図１ｂ】比較例１Ａで製造された微粒球の光学顕微鏡
写真である。

【図１ｃ】比較例１Ｂで製造された微粒球の光学顕微鏡
写真である。

【図１ｄ】比較例１Ｃで製造された微粒球の光学顕微鏡
写真である。

【図２ａ】本発明の実施例２Ａで製造された微粒球の１
００倍電子顕微鏡写真である。

【図２ｂ】本発明の実施例２Ａで製造された微粒球の８
００倍電子顕微鏡写真である。

【図３】本発明の実施例２と比較例２で製造された微粒
球及びロイプリン製品のin vitro放出試験結果を示す図
表である(−□−：ロイプリン、−△−：比較例２Ａ、
−○−：実施例２Ａ、−▽−：比較例２Ｂ、−◇−：実
施例２Ｂ)

【図４】本発明の実施例２で製造された微粒球及びロイ
プリン製品のin vivo放出試験結果を示す図表である(−
□−：ロイプリン、−△−：比較例２Ｂ、−○−：実施
例２Ａ)

【図５】本発明の実施例２で製造された微粒球及びロイ
プリン製品によるin vivoテストステロン抑制結果を示
す図表である(−○−：対照群、−□−：ロイプリン、
−△−：実施例２Ａ、−▽−実施例２Ｂ)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 ４Ｊ００２ 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/44 47/44 Ｂ０１Ｊ 2/00 Ｂ０１Ｊ 2/00 Ａ Ｃ０８Ｊ 3/03 ＣＦＤ Ｃ０８Ｊ 3/16 ＣＦＤ 3/075 ＣＦＤ Ｃ０８Ｋ 5/00 3/16 ＣＦＤ 5/101 Ｃ０８Ｋ 5/00 Ｃ０８Ｌ 67/04 5/101 101/16 ＺＢＰ Ｃ０８Ｌ 67/04 Ｃ０８Ｊ 3/03 ＣＦＤ 101/16 ＺＢＰ Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｊ // Ｂ０１Ｊ 13/12 (72)発明者 金 東善 大韓民國 306−050 大田市 大▲徳▼區 中理洞 149−７ (72)発明者 林 一鎬 大韓民國 363−830 忠▲清▼北▲道▼ ▲清▼原郡 文義面 頭毛里 656 (72)発明者 智 雄吉 大韓民國 137−030 ソウル特別市 西草 區 蠶原洞 大林アパート １−303 (72)発明者 明 平根 大韓民國 302−150 大田市 西區 萬年 洞 69−301 (72)発明者 金 詳凡 大韓民國 573−320 全羅北▲道▼ 群山 市 景岩洞 668−８ (72)発明者 ▼鄭▲ 求英 大韓民國 365−830 全羅北▼道▲ 鎭川 郡 廣惠院面 廣惠院里 木花２次アパー ト 1601 Ｆターム(参考） 4C076 AA18 AA66 AA67 BB11 CC01 CC03 CC04 CC11 CC13 CC14 CC15 CC16 CC17 CC21 CC27 CC29 CC30 CC32 EE03 EE04 EE05 EE06 EE12 EE13 EE23 EE24 EE30 EE32 EE33 EE41 EE42 FF16 FF17 FF32 FF43 FF68 GG12 GG16 GG45 GG47 4C084 AA27 MA38 MA41 NA12 ZA052 ZA062 ZA072 ZA082 ZA122 ZA232 ZA362 ZA372 ZA392 ZA542 ZA592 ZA682 ZA832 ZA962 ZB112 ZB132 ZB262 ZB352 ZC032 ZC332 ZC352 4F070 AA02 AA12 AA13 AA18 AA22 AA26 AA27 AA30 AA40 AA47 AA50 AA62 AA63 AB11 AB12 AC31 AC40 AE00 AE10 CA03 CB01 CB04 CB12 CB13 DA33 DC11 DC16 4G004 AA01 4G005 AA01 AB15 AB25 BA12 BB06 BB12 BB22 DA01W DB01Y DB01Z DB05Y DB05Z DB06W DB12W DB13Y DB13Z DB14W DB22X DC15W DC61W DD04Y DD04Z DD05Y DD05Z DD08Y DD08Z DD12W DD12Y DD12Z DD13Y DD13Z DD15Y DD15Z DD23Y DD23Z DD24Y DD24Z DD27Y DD27Z DD28Y DD28Z DD32Y DD32Z DD53Y DD53Z DD54Y DD54Z DD57W DD57Y DD57Z DD59Y DD59Z DD62Y DD62Z DD63Y DD63Z DD72Y DD72Z DD75Y DD75Z DE08X EA03 4J002 AB001 AB021 AD001 AE031 BB061 BB141 BC031 BD071 BD081 BE021 BE031 BF021 BG011 BG071 BK001 BL011 CF001 CF191 CG001 CL011 FD186 FD206 GB01 HA07

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生分解性高分子が溶解された２種以上の
   乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて２種以上の１
   次乳相又はエマルジョンを製造する段階と、製造された
   ２種以上の１次乳相又はエマルジョンを１種の水相に同
   時に又は連続的に分散させる段階と、 薬物が分散された微粒球から有機溶媒を除去して薬物封
   入微粒子を製造する段階とを含むことを特徴とする、多
   重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法。
2. 【請求項２】 １次乳相又はエマルジョンを１種の水相
   に分散させる手段として、２種以上の１次乳相又はエマ
   ルジョンを同時に又は連続的に１種の水相に分散させる
   か、１次エマルジョン(DP 1)を水相に分散させた後、水
   相の物理的又は化学的要素を変化させた後、つぎの１次
   エマルジョン(DP 2)を分散させることを特徴とする、請
   求項１に記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒
   球の製造方法。
3. 【請求項３】 水相の物理的又は化学的要素を変化させ
   る手段として、ミキサーの速度を１００rpm〜５，００
   ０rpm、水相の量は１次エマルジョン又は乳相の２０倍
   〜１，０００倍、水相に含有された乳化剤はポリソルベ
   ート(polysorbate)又はポリビニールアルコールで、１
   ％〜１０％、添加剤はゼラチン(gelatin)、カルボキシ
   ルメチルセルロース(carboxylmethyl cellurose)、又は
   カルシウム(calcium)で、０．１％〜５％、温度は５℃
   〜４０℃に調節して分散させることを特徴とする、請求
   項２に記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球
   の製造方法。
4. 【請求項４】 １次乳相又はエマルジョンを製造する手
   段として、水溶液に薬物を溶解させた薬物含有水溶液を
   生分解性高分子の含有された有機溶媒に分散させて１次
   エマルジョンを形成した後、これを水相に分散させる二
   重乳化蒸発法(W/O/W)、又は有機溶媒又は有機溶媒の混
   合物に薬物と生分解性高分子を一緒に溶解させた後、こ
   れを水相に分散させる単一乳化蒸発法(O/W)で製造する
   ことを特徴とする、請求項１に記載の多重エマルジョン
   法による徐放出性微粒球の製造方法。
5. 【請求項５】 生分解性高分子が、ポリラクチド高分
   子、ポリグリコライド高分子、ラクチドとグリコライド
   の高分子共重合体、又はこれらの混合体を含むことを特
   徴とする、請求項１に記載の多重エマルジョン法による
   徐放出性微粒球の製造方法。
6. 【請求項６】 生分解性高分子が、酢酸セルロース、酢
   酸セルロースプロピオネート、セルロースブチラート、
   セルロースプロピオネート、セルロースバラレート、ク
   マロンインデンポリマー(cumaroneindene polymer)、
   ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル、エチルセ
   ルロース、エチレン−ビニールアセテート共重合体、グ
   リセロールジステアレート、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタラート、２−メチル−５−ビニールピリ
   ジンメタクリラート−メタクリル酸共重合体、ポリアミ
   ノ酸、ポリアンハイドリド、ポリカプロラクトン、ポリ
   カーボネート、ポリブタジエン、ポリエステル、ポリヒ
   ドロキシブチリン酸、ポリメチルメタクリラート、ポリ
   メタクリル酸エステル、ポリオルトエステル、ポリプロ
   ピレン、多糖類、ポリスチレン、ポリビニールアセタル
   ジエチルアミノアセテート、ポリビニールアセテート、
   ポリビニールアルコール、ボリビニールブチラール、ポ
   リビニールフォーマル、蛋白質、塩化ビニール−プロピ
   レン−酢酸ビニール共重合体、塩化ビニール−酢酸ビニ
   ール共重合体、ワックス類、高分子脂肪酸類から選択さ
   れるどの１種以上を含むことを特徴とする、請求項１に
   記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造
   方法。
7. 【請求項７】 薬物が、生理活性ペプチド及び蛋白質、
   抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、去痰剤、
   鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰瘍剤、抗憂鬱症
   剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張
   剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂質血症治療
   剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻酔拮抗
   剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管形成抑制剤を
   含む薬物で、これら薬物が塩の形態になっているものを
   含むことを特徴とする、請求項１に記載の多重エマルジ
   ョン法による徐放出性微粒球の製造方法。
8. 【請求項８】 １次乳相において、薬物の含量が１％〜
   ５０％、高分子の濃度は５％〜５０％であることを特徴
   とする、請求項１に記載の多重エマルジョン法による徐
   放出性微粒球の製造方法。
9. 【請求項９】 薬物が酢酸ゴセレリン(goserelin aceta
   te)、酢酸ナファレリン(nafarelin acetate)、酢酸ブセ
   レリン(buserelin acetate)及び酢酸ロイプロレリン(Le
   uprolelin acetate)を含むことを特徴とする、請求項１
   〜７のいずれかに記載の多重エマルジョン法による徐放
   出性微粒球の製造方法。
10. 【請求項１０】 生分解性高分子が、ラクチドとグリコ
    ライドのモル比が４５：５５〜５５：４５であり、重量
    平均分子量が６，０００〜１０，０００及び２５，００
    ０〜３５，０００である高分子を同時に又は順次水相に
    分散させることにより、長期間持続的に薬物を放出する
    ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の多
    重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法。
11. 【請求項１１】 請求項１の体重エマルジョン法により
    製造された長期徐放出性微粒球。