JP2002020269A - 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 - Google Patents
多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法Info
- Publication number
- JP2002020269A JP2002020269A JP2000262542A JP2000262542A JP2002020269A JP 2002020269 A JP2002020269 A JP 2002020269A JP 2000262542 A JP2000262542 A JP 2000262542A JP 2000262542 A JP2000262542 A JP 2000262542A JP 2002020269 A JP2002020269 A JP 2002020269A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- emulsion
- drug
- polymer
- primary
- aqueous phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 67
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 66
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 38
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 38
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- -1 carboxylmethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 22
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 14
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003219 hemolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 4
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 3
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- SVUCRWGOSUHEOG-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O.CC1=CC=C(C=C)C=N1 SVUCRWGOSUHEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 7
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXRZWSOTDBLHDQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-tribromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1Br VXRZWSOTDBLHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028175 Abasic site processing protein HMCES Human genes 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 101001006387 Homo sapiens Abasic site processing protein HMCES Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N Mecamylamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C)(C)C(NC)(C)C1C2 PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229960000526 acetazolamide sodium Drugs 0.000 description 2
- MRSXAJAOWWFZJJ-UHFFFAOYSA-M acetazolamide sodium Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=NN=C(S([NH-])(=O)=O)S1 MRSXAJAOWWFZJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N bamethan sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 2
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LPRLDRXGWKXRMQ-UHFFFAOYSA-N diphenylpyraline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH+](C)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LPRLDRXGWKXRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002392 diphenylpyraline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N levorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N 0.000 description 2
- 229960005157 levorphanol tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001263 mecamylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 2
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- MOBOUQJWGBVNCR-NQYJQULFSA-N sulfazecin Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@]1(OC)CN(S(O)(=O)=O)C1=O MOBOUQJWGBVNCR-NQYJQULFSA-N 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- VNJHUUNVDMYCRH-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 VNJHUUNVDMYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)propan-2-yl]aziridine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C(N)=O)N1C(C)(C)N1CC1C#N RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSICIQKZGUEAE-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(pyridin-2-yl)amino]ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 FSSICIQKZGUEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTNCKCAGYXGHC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NNC(N)=N WHTNCKCAGYXGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNUVXZPCIABEX-UHFFFAOYSA-N 3',6'-diaminospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(N)C=C1OC1=CC(N)=CC=C21 ACNUVXZPCIABEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDKOEUWWBOQHEQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC1=CC=C(C=C)C=N1 GDKOEUWWBOQHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- RYWSYCQQUDFMAU-UHFFFAOYSA-N Acetomenaphthone Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CC(C)=C(OC(C)=O)C2=C1 RYWSYCQQUDFMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N Chlophedianol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039851 DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112289 DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNROWWHOBZQGK-UHFFFAOYSA-N Etilefrine hydrochloride (TN) Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 KTNROWWHOBZQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N Fumagillol Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(O)CCC21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000638886 Homo sapiens Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 101000777301 Homo sapiens Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KJURKGLESSCVCL-UHFFFAOYSA-N Isosulfazecin Natural products COC1(CN(C1=O)S(=O)(=O)O)NC(=O)C(N)CC(=O)CCC(N)C(=O)O KJURKGLESSCVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101000844802 Lacticaseibacillus rhamnosus Teichoic acid D-alanyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930183998 Lividomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N Methazole Chemical compound O=C1N(C)C(=O)ON1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100222172 Mus musculus Cst10 gene Proteins 0.000 description 1
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- RHTNTTODYGNRSP-UHFFFAOYSA-N Tolazoline hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 RHTNTTODYGNRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N [(1r,2s)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 108010090535 alpha-albumin Proteins 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950009664 azimexon Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004731 bamethan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N bekanamycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 description 1
- 229960004353 carbazochrome sodium sulfonate Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960005172 etilefrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N fumagillol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](C1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)C[C@@]21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011212 glymidine sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950006187 hexamethonium bromide Drugs 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002212 hexobendine Drugs 0.000 description 1
- KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N hexobendine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN(C)CCN(C)CCCOC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVZUEGLXXVUJS-UHFFFAOYSA-N hydron;n-(2-piperidin-1-ylethyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 MSVZUEGLXXVUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940018448 isoproterenol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N kanendomycin Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)C(O)C(CO)O2)O)C(N)CC1N SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- FWMLYVACGDQRFU-ZTMWJVNESA-N l-levallorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 FWMLYVACGDQRFU-ZTMWJVNESA-N 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960002356 levallorphan tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950003076 lividomycin Drugs 0.000 description 1
- DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N lividomycin A Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@H]1O)O[C@H]1O[C@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1N)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]1N DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000659 methoxyphenamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FGSJNNQVSUVTPW-UHFFFAOYSA-N methoxyphenamine hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)CC1=CC=CC=C1OC FGSJNNQVSUVTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051020 methylephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJYDLHACHDKAJ-CFWZQLQRSA-N nafarelin acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GUJYDLHACHDKAJ-CFWZQLQRSA-N 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N noxiptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=NOCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004461 noxiptiline Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001818 oxyfedrine Drugs 0.000 description 1
- GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N oxyfedrine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CCN[C@@H](C)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003195 pridinol Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229950009066 protokylol Drugs 0.000 description 1
- LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N protokylol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M scopolamine methobromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M sodium;(5e)-5-(carbamoylhydrazinylidene)-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindole-2-sulfonate Chemical compound [Na+].NC(=O)N\N=C/1C(=O)C=C2N(C)C(S([O-])(=O)=O)CC2=C\1 HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M 0.000 description 1
- DVVRRDZBTZGGCT-WKSAPEMMSA-M sodium;[2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] sulfate Chemical compound [Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COS([O-])(=O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DVVRRDZBTZGGCT-WKSAPEMMSA-M 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- 229960002649 tolazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPSXSAPXXJTOU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C FAPSXSAPXXJTOU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002655 tubocurarine chloride Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CUGARIAGSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@](C1)(O)CC)C(C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 JXLYSJRDGCGARV-CUGARIAGSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 150000003716 vitamin K3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
- H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
- H05B6/64—Heating using microwaves
- H05B6/80—Apparatus for specific applications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02B—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO BUILDINGS, e.g. HOUSING, HOUSE APPLIANCES OR RELATED END-USER APPLICATIONS
- Y02B40/00—Technologies aiming at improving the efficiency of home appliances, e.g. induction cooking or efficient technologies for refrigerators, freezers or dish washers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
して、持続的に薬物の放出を調節し得る多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法を提供する。 【解決手段】 生分解性高分子が溶解された2種以上の
乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて2種以上の1
次乳相又はエマルジョンを製造し、製造された2種以上
の1次乳相又はエマルジョンを1種の水相に同時に又は
連続的に分散させ、薬物が分散された微粒球から有機溶
媒を除去して薬物封入微粒子を製造する。
Description
なる担体に薬物を封入し持続的に薬物の放出を調節し得
る微粒球の製造方法に関するものである。
ivery System)製剤の一般的な製造方法としては、コア
セルベーション法(coacervation)、乳濁液相分離法又は
噴霧乾燥によるカプセル化及び有機又は水相中の溶媒蒸
発法などが知られている。このような方法のなかでも水
相中溶媒蒸発法が最も多く使用されており、これは大き
く乳化蒸発法(W/O/W; Water/Oil/Water)と単一乳化蒸発
法(O/W; Oil/Water)とに分類される。
性薬物の封入に主として使用されるW/O/W法は、水
溶液に薬物を溶解して製造した薬物含有水溶液を生分解
性高分子を含有する有機溶媒に分散させて1次エマルジ
ョンを形成(water in oil)した後、これを水相に分散さ
せる方法である。また、脂溶性薬物の封入に主として使
用されるO/W法は、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に
薬物と生分解性高分子を共に溶解(oil)させた後、これ
を水相に分散させる方法である。両方法は共に、有機溶
媒相の高分子が水相に分散される過程で、有機溶媒が抽
出又は蒸発などにより除去されて、高分子の溶解度が減
少することにより、固形化され、その結果、微粒球を形
成することになる。一般に、W/O/W法により製造さ
れた微粒球は、O/W法により製造された微粒球に比べ
て多孔性が増加するので、表面積が大きくなって、薬物
の初期放出速度が相対的に高いという特徴がある。
な要素は、高分子の化学的組成、分子量、親水性、有機
溶媒の組成、乳化剤又は添加剤の種類及び濃度によって
決定される。このなかで最も重要な要素は、高分子の化
学的組成、分子量及び親水性などである。例えば、ラク
チドとグリコライドのモル比が異なる形態に構成される
共重合体であるポリラクチド−コ−グリコライド(polyl
actide-co-glycolides, PLGA)高分子の場合、ラクチド
のモル比とその分子量が増加するほどに分解速度が遅く
なる。したがって、もっと長い期間、薬物の持続的放出
のための微粒球を製造するためには、ラクチドの含量が
相対的にもっと多いか、分子量がもっと大きい高分子を
使用する。しかし、もっと長い期間にわたって分解され
る高分子は、初期又は中間のどの部分で放出が殆ど行わ
れないなどの問題点を有する。
間の間(例えば、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月など)
持続的に薬物を放出し得る徐放性微粒子を製造すること
には多くの努力と時間が要求される。したがって、従来
の製造方法は、分解速度の速い高分子と分解速度の遅い
高分子を混合し、これに薬物を封入する方法に研究が進
行されているが、このように製造された微粒球からの薬
物の放出速度は、混合された個々の高分子に封入された
微粒球から放出される薬物の量から正確に予測すること
ができない。その理由としては、特性の異なる2種以上
の高分子が1個の微粒球上に存在し、生体内での分解速
度が速い高分子から由来した分解産物の影響により、分
解速度の遅い高分子の分解が単独で存在する場合より速
くなる傾向がある。その結果、薬物の生体内放出速度も
分解速度の速い高分子の影響を受けることになり、それ
ぞれの高分子に封入された薬物の放出速度の平均値とは
違う結果をもたらすことになる。
分解速度の異なる2種以上の高分子にそれぞれ封入させ
て得た微粒球を適正比で混合して、所望期間、薬物が持
続的に放出される微粒球(米国特許第4,897,26
8号)を得る方法があるが、このような方法では、1種
の剤形の商品化のために、2以上の微粒球を製造する工
程上の困難性があり、経済的にも非効率である。
は、従来技術における欠点がなく、簡単な操作により、
所望の期間、持続的に薬物を放出し得る徐放出性製剤で
あって、しかも従来法に比べ、放出期間の予測が容易な
徐放出性製剤を製造することにある。
題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、多重エマルジョ
ン法を採用することにより、前記課題を解決する徐放出
性製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は生分解性高分子が溶解された2
種以上の乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて2種
以上の1次乳相又はエマルジョンを製造する段階と、製
造された2種以上の1次乳相又はエマルジョンを1種の
水相に同時に又は連続的に分散させる段階と、薬物が分
散された微粒球から有機溶媒を除去して薬物封入微粒子
を製造する段階とを含むことを特徴とする、多重エマル
ジョン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。
を1種の水相に分散させる手段として、2種以上の1次
乳相又はエマルジョンを同時に又は連続的に1種の水相
に分散させるか、1次エマルジョン(DP 1)を水相に分散
させた後、水相の物理的又は化学的要素を変化させた
後、つぎの1次エマルジョン(DP 2)を分散させることを
特徴とする、前記の多重エマルジョン法による徐放出性
微粒球の製造方法に関する。
要素を変化させる手段として、ミキサーの速度を100
rpm〜5,000rpm、水相の量は1次エマルジョン又は
乳相の20倍〜1,000倍、水相に含有された乳化剤
はポリソルベート(polysorbate)又はポリビニールアル
コールで、1%〜10%、添加剤はゼラチン(gelati
n)、カルボキシルメチルセルロース(carboxylmethyl ce
llurose)、又はカルシウム(calcium)で、0.1%〜5
%、温度は5℃〜40℃に調節して分散させることを特
徴とする、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微
粒球の製造方法に関する。
を製造する手段として、水溶液に薬物を溶解させた薬物
含有水溶液を生分解性高分子の含有された有機溶媒に分
散させて1次エマルジョンを形成した後、これを水相に
分散させる二重乳化蒸発法(W/O/W)、又は有機溶媒又は
有機溶媒の混合物に薬物と生分解性高分子を一緒に溶解
させた後、これを水相に分散させる単一乳化蒸発法(O/
W)で製造することを特徴とする、前記の多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに
本発明は、生分解性高分子が、ポリラクチド高分子、ポ
リグリコライド高分子、ラクチドとグリコライドの高分
子共重合体、又はこれらの混合体を含むことを特徴とす
る、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の
製造方法に関する。
ルロース、酢酸セルロースプロピオネート、セルロース
ブチラート、セルロースプロピオネート、セルロースバ
ラレート、クマロンインデンポリマー(cumaroneindene
polymer)、 ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテ
ル、エチルセルロース、エチレン−ビニールアセテート
共重合体、グリセロールジステアレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタラート、2−メチル−5−
ビニールピリジンメタクリラート−メタクリル酸共重合
体、ポリアミノ酸、ポリアンハイドリド、ポリカプロラ
クトン、ポリカーボネート、ポリブタジエン、ポリエス
テル、ポリヒドロキシブチリン酸、ポリメチルメタクリ
ラート、ポリメタクリル酸エステル、ポリオルトエステ
ル、ポリプロピレン、多糖類、ポリスチレン、ポリビニ
ールアセタルジエチルアミノアセテート、ポリビニール
アセテート、ポリビニールアルコール、ボリビニールブ
チラール、ポリビニールフォーマル、蛋白質、塩化ビニ
ール−プロピレン−酢酸ビニール共重合体、塩化ビニー
ル−酢酸ビニール共重合体、ワックス類、高分子脂肪酸
類から選択されるどの1種以上を含むことを特徴とす
る、前記の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の
製造方法に関する。
ド及び蛋白質、抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎
症剤、去痰剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰
瘍剤、抗憂鬱症剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈
剤、血管拡張剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂
質血症治療剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモ
ン、麻酔拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管
形成抑制剤を含む薬物で、これら薬物が塩の形態になっ
ているものを含むことを特徴とする、前記の多重エマル
ジョン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。
含量は1%〜50%、高分子の濃度は5%〜50%であ
ることを特徴とする、前記の多重エマルジョン法による
徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに本発明は、
薬物が酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、酢酸ナフ
ァレリン(nafarelin acetate)、酢酸ブセレリン(busere
lin acetate)及び酢酸ロイプロレリン(Leuprolelin ace
tate)を含むことを特徴とする、前記の多重エマルジョ
ン法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。
ドとグリコライドのモル比が45:55〜55:45で
あり、重量平均分子量が6,000〜10,000及び
25,000〜35,000である高分子を同時に又は
順次水相に分散させることにより、長期間持続的に薬物
を放出することを特徴とする、前記の多重エマルジョン
法による徐放出性微粒球の製造方法に関する。さらに本
発明は、前記の体重エマルジョン法により製造された長
期徐放出性微粒球に関する。
得る徐放出性製剤の製造方法であり、従来の高分子混合
法により製造された方法に比べて放出期間を易しく調節
することができ、特に、全体放出期間を変化させなく、
初期放出量を調節することができる。本発明は、適当な
高分子の組成、分子量又は溶媒の組成及び濃度、添加剤
などを1次乳相又はエマルジョン段階でそれぞれ多様に
調節することにより、1工程で徐放出性製剤を製造する
方法で、その製造過程は次の3段階と要約できる。 (第1段階)薬物及び生分解性高分子の種類、組成又は濃
度のうち、2種以上の物理的又は化学的性質の異なる1
次乳相又はエマルジョン(Oil又はwater in oil)を製造
する。 (第2段階)製造された2種以上の1次乳相又はエマルジ
ョンを1種の水相に分散させる。 (第3段階)分散された微粒球から有機溶媒を除去して微
粒子を得る。 前記第2段階において、2種以上の1次乳相又はエマル
ジョンを1種の水相に分散させる方法をより具体的に説
明すると、2種以上の1次乳相又はエマルジョンを同時
又は連続的に1種の水相に分散させるか、第1の1次エ
マルジョンを水相に分散させた後、水相の物理的又は化
学的要素を変換させた後、第2の1次エマルジョンを分
散させることができる。ここで、“水相の物理的又は化
学的要素の変化”とは、ミキサーの速度又は水相の量、
水相に含有された乳化剤、添加剤の濃度、温度などを意
味する。
て詳細に説明する。本発明に使用できる生分解性高分子
化合物としては、酢酸セルロース(cellulose acetat
e)、酢酸セルロースプロピオネート(cellulose acetate
propionate)、セルロースブチラート(cellulose butyr
ate)、セルロースプロピオネート(cellulose propionat
e)、セルロースバラレート(cellulose valerate)、クマ
ロンインデンポリマー(cumaroneindene polymer)、 ジ
ブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル(dibutylamin
ohydroxypropyl ether)、エチルセルロース(ethyl cell
ulose)、エチレン−ビニールアセテート(ethylene-viny
lacetate)共重合体、グリセロールジステアレート(glyc
erol distearate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタラート(hydroxypropylmethyl cellulose phthala
te)、2−メチル−5−ビニールピリジンメタクリラー
ト−メタクリル酸(2-methyl-5-vinylpyridine methacry
late-methacrylic acid)共重合体、
ンハイドリド(polyanhydrides)、ポリカプロラクトン(p
olycaprolactone)、ポリカーボネート(polycarbonat
e)、ポリブタジエン(polybutadiene)、ポリエステル(po
lyesters)、ポリヒドロキシブチリン酸(polyhydroxybut
yric acid)、ポリメチルメタクリラート(polymethyl me
thacrylate)、ポリメタクリル酸エステル(polymethacry
lic acid ester)、ポリオルトエステル(polyorthoester
s)、ポリプロピレン(polypropylene)、多糖類(alginic
acid, chitin, chitosan, chondroitin, dextrin, dext
ran, hyaluronic acid, heparin, keratan sulfate, st
arch)、ポリスチレン(polystyrene)、ポリビニールアセ
タルジエチルアミノアセテート(polyvinyl acetal diet
ylamino acetate)、ポリビニールアセテート(polyvinyl
acetate)、
ol)、ボリビニールブチラール(polyvinyl butyral)、ポ
リビニールフォーマル(polyvinyl formal)、蛋白質(alb
umin,casein, collagen, fibrin, fibrinogen, gelati
n, hemoglobin, transfferin,zein)、塩化ビニール−プ
ロピレン−酢酸ビニール (vinylchloride-propylene-vi
nylacetate)共重合体、塩化ビニール−酢酸ビニール共
重合体 (vinylchloride-vinylacetate polymer)、ワッ
クス類(beef tallow, whale wax, bees wax, paraffin
wax, castor wax)、高分子脂肪酸類(myristic, palmiti
c, stearic, behenic acids)などがある。前記高分子の
なかでも、更に好ましくは、ポリラクチド(polylactide
s)、ポリグリコライド(polyglycolides)、これらの共重
合体であるポリラクチド−コ−グリコライド(polylacti
de-co-glycolides, PLGA)などの脂肪族ポリエステル系
が使用できる。
として本発明をより詳細に説明する。PLGAは生体内
で最終的に乳酸(lactic acid)とグリコール酸(glycolic
acid)の単量体に分解されるので、生体適合性が認めら
れた物質で、無害であることがよく知られており、米国
FDAから許可された物質で、既に前立腺癌の治療剤と
して使用されるLHRH同族体と小児矮小症患者に投与
される人間成長ホルモンの持続性薬物放出剤形として使
用されている。PLGAは、単量体である乳酸とグリコ
ール酸の比、分子量、親水性などの物理的特性によっ
て、多様な種類が存在し、これらはそれぞれ生体内で短
くは2週から長くは数ヶ月の期間にわたって分解される
特性を有する。
1段階において、2種以上の1次乳相又はエマルジョン
を製造する例として、第1の1次乳相は、薬物と生体分
解速度が比較的短いPLGA、つまり単量体比が50:
50、又は親水性の高いPLGA(例えば、末端にカル
ボキシ残基を含有するPLGA:RG502H,RG503H な
ど)、又は分子量の小さいPLGAを有機溶媒に溶解さ
せて製造し、第2の1次乳相は薬物と生体分解速度が比
較的長いPLGA、つまり単量体比が75:25、又は
親水性が低いPLGA(例えば、末端のカルボキシル基
がドデシル基などで置換されたPLGA:RG502, RG503
など)、又は分子量の大きいPLGAを有機溶媒に溶解
させることにより製造することができる。薬物が水溶性
である場合には、前述した事項のうち、薬物を水溶液に
溶解させ、それぞれの高分子が溶解された乳相にエマル
ジョン状態に分散させることにより、2以上の1次エマ
ルジョンを製造することができる。
相又は1次エマルジョンを製造するとき、生分解性高分
子は同一物質を使用するが、薬物の種類は相違し得る。
具体的に、LHRH(Leutenizing Hormone Releasing H
ormone)の同族体を、例えば、第1の1次乳相では、L
HRH同族体のなかで拮抗物質(antagonist)の1種を溶
解させ、第2の1次乳相では、LHRH同族体のなかで
作用物質(agonist)の1種を溶解させることにより、2
種の相違した1次乳相を製造することができる。また、
高分子の種類又は薬物の種類が互いに異なる2種を使用
しなくても、1種の薬物と1種の高分子によっても物理
的又は化学的性質の異なる2種以上の乳相又はエマルジ
ョンを製造することができる。例えば、2種の1次乳相
又はエマルジョンにおいて、薬物又は高分子の重量比、
有機溶媒に対する薬物又は高分子の重量比、使用される
有機溶媒の比(有機溶媒の混合物を使用する場合)、水溶
液と有機溶媒の比(水溶性薬物の場合、つまりW/O/
W法)などを異なるように調節することで可能なもので
ある。
微粒球は構造形態学的に互いに異なる特性を有し、一般
に、薬物の放出速度も互いに異なる。例えば、通常、高
分子の有機溶媒に対する重量比が増加すると1次乳相又
はエマルジョンの粘度が増加して薬物の封入率が増加
し、微粒球の大きさも相対的に大きくなる。更にほかの
例として、通常、薬物が水溶性である場合、薬物の含有
率が高くなると生体内放出速度が増加し、脂溶性の場
合、薬物の含有率が高くなると、放出速度が減少する傾
向を示す。有機溶媒の混合物を使用する場合にも、それ
ぞれの有機溶媒の水に対する溶解度又は沸点などの差に
より2次水相に分散されたエマルジョンでの有機溶媒の
抽出又は蒸発速度が互いに異なるため、その結果、微粒
球の特性が変化し、薬物の放出速度も影響を受けること
になるものである。
第2段階で製造された2種以上の1次乳相又はエマルジ
ョンを1種の水相に分散させる方法の具体的な例を挙げ
ると次のようである。最も簡単な例としては、1種の水
相に2種以上の1次乳相又はエマルジョンを同時に分散
させる方法、又は第1の1次乳相又はエマルジョンを分
散させ、直ちに第2の1次乳相又はエマルジョンを分散
させる方法である。通常、このような方法においては、
水相の量を十分に使用することにより、全ての1次乳相
又はエマルジョンに存在する有機溶媒を十分に抽出又は
蒸発させることができなければならない。
ルジョンを水相に分散させた後、“水相の物理化学的要
素”を変換させた後、第2の1次乳相又はエマルジョン
を水相に分散させる方法も使用できる。“水相の物理化
学的要素”とは、前述したように、ミキサーの速度又は
水相の量、水相に含有された乳化剤、添加剤の濃度、温
度などを意味するもので、これらの変化による微粒球の
特性変化を説明するとつぎのようである。
がってエマルジョンの大きさが小さくなり、これにより
微粒球の大きさも小さくなる。水相の量が増加すると、
エマルジョンからの有機溶媒の抽出速度も速くなって、
生分解性高分子の固形化が早く起こり、微粒球の大きさ
も大きくなる。水相の温度は有機溶媒の蒸発速度に影響
を及ぼすので、温度が高くなるほどに蒸発速度が速くな
る。生分解性高分子の固形化速度、微粒子の大きさなど
によって、究極的には薬物の放出速度も影響を受けるこ
とになる。
ョンを分散させた後、水相の量を増加させるか、温度を
高くして、有機溶媒をどの程度除去すると、第2の1次
乳相又はエマルジョンに存在する有機溶媒を十分に抽出
し得ることになるものである。したがって、2種以上の
1次乳相又はエマルジョンを1種の水相に分散させる
際、それぞれの1次乳相又はエマルジョンに存在する有
機溶媒の種類、量などを考慮し、かつ水相の量又は温度
なども顧慮して微粒球を製造すべきである。本発明に提
供し得る薬物としては、生理活性ペプチド及び蛋白質、
抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、去痰剤、
鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰瘍剤、抗憂鬱症
剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張
剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂質血症治療
剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻酔拮抗
剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管形成抑制剤を
含む。
ミノ酸で、分子量が約200〜100,000であり、
これらペプチド及び蛋白質薬物の例としては、人間成長
ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放
出ペプチド、インターフェロン、コロニー刺激因子、イ
ンタールキン、マクロファージ活性因子、マクロファー
ジペプチド、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、アレ
ルギー抑制因子、細胞怪死糖蛋白質、免疫毒素、リンホ
トキシン、腫瘍抑制因子、転移成長因子、アルファ−1
アンチトリプシン、アルブミンとその断片ポリペプチ
ド、アポリポ蛋白質−E、エリスロポイエチン、因子VI
I、因子VIII、因子IV、プラズミノゲン活性因子、ウロ
キナーゼ、ストレプトキナーゼ、蛋白質C、C−反応性
蛋白質、レニン抑制剤、コラゲナーゼ抑制剤、スーパー
オキサイドディスムターゼ、血小板由来成長因子、表皮
成長因子、カチリジ誘導因子、結合組織活性因子、濾胞
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放
出ホルモン、神経成長因子、パラチオイドホルモン、レ
ラキシン、シクレチン、ゾマトメジン、インシュリン−
類似成長因子、アドレノコルチコトロフィックホルモ
ン、グルカゴン、コロシストキニン、膵臓ポリペプチ
ド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因
子、チロイド刺激ホルモン、各種ウィルス、バクテリ
ア、毒素などに対する単一クローン性又はポリクローン
性抗体、各種ウィルス由来ワクチン抗原などを含む。
omycin)、メトトレキサート(methotrexate)、アクチノ
マイシンD(actinomycin D)、マイトマイシンC(mitomy
cin C)、ビンブラスチン硫酸塩(binblastin sulfate)、
ビンクリスチン硫酸塩(bincrystin sulfate)、ダウノル
ビシン(daunorubicin)、アドリアマイシン(adriamyci
n)、ネオカルチノスタチン(neocartinostatin)、シトシ
ンアラビノシド(cytosinearabinoside)、フルオロウラ
シル(fluorouracil)、テトラヒドロフリル−5−フルオ
ロウラシル(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil)、クレス
チン(krestin)、ピシバニル(Picibanil)、レンチナン(l
entinan)、レバミゾール(levamisole)、ベスタチン(bes
tatin)、アジメキソン(azimexon)、グリシリジン(glycy
rrhizin)、ポリル類(polyI:C, polyA:U, polyICLC)など
がある。
tamicin)、ジベカシン(dibekacin)、カネンドマイシン
(kanendomycin)、リビドマイシン(lividomycin)、トブ
ラマイシン(tobramycin)、アミカシン(amikacin)、フラ
ジオマイシン(fradiomycin)、シソマイシン(sisomyci
n)、テトラサイクリン塩酸塩(tetracycline hydrochlor
ide)、オキシテトラサイクリン塩酸塩(oxytetracycline
hydrochloride)、ロリテトラサイクリン(rolitetracyc
line)、ドキシサイクリン塩酸塩(doxycycline hydrochl
oride)、アンピシリン(ampicillin)、ピペラシリン(pip
eracillin)、チカルシリン(ticarcillin)、セファロシ
ン(cefalothin)、セファロリジン(cefaloridine)、セフ
ォチアム(cefotiam)、セフスロジン(cefsulodin)、セフ
メノキシム(cefmenoxime)、セフメタゾanalgesール(cef
metazole)、セファゾリン(cefazolin)、セフォタキシム
(cefotaxime)、セフォペラゾン(cefoperazon)、セフチ
ゾキシム(ceftizoxime)、モキサラクタム(mochisalacta
m)、チエナマイシン(thienamycin)、スルファゼシン(su
lfazecin)及びアズトレオナム(aztreonam)などがある。
lgesics)とサリチン酸を含有する抗炎症剤(anti-inflam
matory agents include salicylic acid)、スルピリン
(sulpyrine)、フルフェナム酸(flufenamic acid)、ジク
ロフェナク(diclofenac)、インドメタシン(indomethaci
n)、モルヒネ(morphine)、ペチジン塩酸塩(pethidinehy
drochloride)、レボルファノールタートラート(levorph
anol tartrate)及びオキシモルホン(oxymorphone)など
がある。
(ephedrine hydrochloride)、メチルエフェドリン塩酸
塩(methylephedrine hydrochloride)、ノスカピン塩酸
塩(noscapine hydrochloride)、コデイン燐酸塩(codein
e phosphate)、ジヒドロコデイン燐酸塩(dihydrocodein
e phosphate)、アロクラミド塩酸塩(allocramide hydro
chloride)、クロフェダノール塩酸塩(clofedanol hydro
chloride)、ピコペリダミン塩酸塩(picoperidamine hyd
rochloride)、クロペラスチン(chloperastine)、プロト
キロール塩酸塩(protokylol hydrochloride)、イソプロ
テレノール塩酸塩(isoproterenol hydrochloride)、ス
ルブタモール硫酸塩(sulbutamol sulfate)及びテルブタ
リン硫酸塩(terbutaline sulfate)などがある。
hlorpromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazin
e)、トリフルチオペラジン(trifltioperazine)、アトロ
ピン硫酸塩(atropine sulfate)及びメチルスコポラミン
ブロミド(methylscopolaminebromide)などがある。筋肉
弛緩剤の例としては、プリジノールメタンスルフォナー
ト(pridinol methanesulfonate)、塩化ツボクラリン(tu
bocurarine chloride)及びパンクロニウムブロミド(pan
curonium bromide)などがある。抗癲癇剤の例として
は、フェニトイン含有アンチピレプチック(antiepilept
ics include phenytoin)、エトスクシミド(ethosuximid
e)、アセタゾールアミドソジウムクロルジアゼポキシド
(acetazolamide sodium chlordiazepoxide)などがあ
る。
(metoclopramide)とヒスチジン塩酸塩(histidine hydro
chloride)などがある。抗憂鬱症剤の例としては、イミ
プラミン(imipramine)、クロミプラミン(clomipramin
e)、ノキシプチリン(noxiptiline)及びフェネルジン硫
酸塩(phenerdine sulfate)などがある。抗アレルギー剤
の例としては、ジフェンヒドラミン塩酸塩(diphenhydra
mine hydrochloride)、クロルフェニラミンマレアート
(chlorpheniramine maleate)、トリペレナミン塩酸塩(t
ripelenamine hydrochloride)、メスジラジン塩酸塩(me
thdilazine hydrochloride)、クレミゾール塩酸塩(clem
izole hydrochloride)、ジフェニルピラリン塩酸塩(dip
henylpyraline hydrochloride)及びメトキシフェナミン
塩酸塩(methoxyphenamine hydrochloride)などがある。
ソカンファー(trans-paioxocamphor)、テオピロール(th
eophyllol)、アミノフィリン(aminophylline)とエチレ
フリン塩酸塩(etilefrine hydrochloride)などがある。
抗不整脈剤の例としては、プロプラノール(proprano
l)、アルプレノロール(alprenolol)、ブフェトロール(b
ufetolol)及びオキソプレノロール(oxoprenolol)などが
ある。血管拡張剤の例としては、オキシフェドリン塩酸
塩(oxyfedrine hydrochloride)、ジルチアゼム(diltiaz
em)、トラゾリン塩酸塩(tolazoline hydrochloride)、
ヘキソベンジン(hexobendine)及びバメタン硫酸塩(bame
than sulfate)などがある。
ニウムブロミド(hexamethonium bromide)、ペントリー
ウム(pentolinium)、メカミラミン塩酸塩(mecamylamine
hydrochloride)、エカラジン塩酸塩(ecarazine hydroc
hloride)及びクロニジン(clonidine)などがある。糖尿
病治療剤の例としては、グリミジンソジウム(glymidine
sodium)、グリピジド(glipizide)、フェンホルミン塩
酸塩(fenformin hydrochloride)、ブホルミン塩酸塩(bu
formin hydrochloride)及びメトホルミン(metformin)な
どがある。過脂質血症治療剤の例としては、プラバスタ
チンソジウム(pravastatin sodium)、シンバスタチン(s
imvastatin)、クリノフィブレート(clinofibrate)、ク
ロフィブレート(clofibrate)、シンフィブレート(simfi
brate)及びベザフィフレート(bezafibrate)などがあ
る。
(heparin sodium)などがあり、溶血剤の例としては、ト
ロンボプラスチン(thromboplastin)、トロンビン(throm
bin)、メナジオン塩(menadione sodium hydrogen sulfi
te)、アセトメナフトン(acetomenaphthone)、トラネキ
サム酸(tranexamic acid)、カルバゾクロム硫酸塩(carb
azochrome sodium sulfonate)及びアドレクロム塩(adre
nochrome monoaminoguanidine methanesulfonate)があ
る。
niazid)、エタンブトール(ethambutol)及びパラ−アミ
ノサリチル酸(p-aminosalicylic acid)などがある。ホ
ルモンの例としては、プレドニゾロン及び塩(predonizo
lone, predonizolone sodium phosphate)、デキサメタ
ゾン硫酸塩(dexamethasone sodium sulfate)、ベータメ
タゾン燐酸塩(betamethasone sodium phosphate)、ヘキ
セストロール燐酸塩(hexestrol phosphate)、ヘキセス
トロール酢酸塩(hexestrol acetate)及びメチマゾール
(methimazole)がある。
ンタートラート(levallorphan tartrate)、ナノルフィ
ン塩酸塩(nalorphine hydrochloride)及びナロキソン塩
酸塩(naloxone hydrochloride)があり、骨吸収抑制剤の
例としては、 イプリフラボン(ipriflavone)などがあ
り、骨形成促進剤の例としては、ポリペプチド類(polyp
eptides、例えば BMP, PTH, TGF-beta 及び IGF-1)など
がある。血管形成抑制剤の例としては、ステロイド(ste
roid)、フマギリン(fumagillin)及びフマギロール(fuma
gillol)誘導体がある。
態(例えば、生理活性薬物がアミン基のような塩基性基
を持っている場合、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸か
ら製造された塩及び炭酸、琥珀酸から製造された有機
酸、生理活性薬物がカルボキシル基のような酸性基をも
っている場合、ナトリウム、カリウムのような無機塩に
より形成された塩、3エチルアミン、アルギニンのよう
な塩基性有機化合物から形成された塩)からなり得る。
説明するが、これら実施例が本発明の技術的範囲を限定
するものではない。(実施例1)二重エマルジョン法によるブリリアントブル
ー含有微粒球/ローダミン含有微粒球(1:1)混合体の製
造 ブリリアントブルー(Brilliant Blue)0.1gをメタノ
ール1.5gに溶解した後、RG502H(Boehringer I
ngelheim製)0.5gをメチレンクロライド2.0gに
溶解した高分子溶液に分散して1次エマルジョン(DP1)
を製造した。ローダミン(Rhodamin B)0.1gをメタノ
ール1.5gに溶解した後、RG502H0.5gをメ
チレンクロライド2.0gに溶解した高分子溶液に分散
して1次エマルジョン(DP2)を製造した。製造された1
次エマルジョン(DP1)と1次エマルジョン(DP2)を順次、
予め25℃に調節された0.5%ポリビニールアルコー
ルを含有する250mlの蒸留水溶液に3,500rpmの
ホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を
3,000rpmに調節し、15分間エマルジョンを形成
した後、40℃に温度を上昇させ、1時間有機溶媒を蒸
発除去して、固形化された微粒球を製造した。図1aは
これの光学顕微鏡写真である。
た後、RG502H 1gをメチレンクロライド2.0
gに溶解した高分子溶液に分散して1次エマルジョンを
製造した。製造された1次エマルジョンを、予め25℃
に調節された0.5%ポリビニールアルコールを含有す
る250mlの蒸留水溶液に3500rpmのホモゲナイザ
ーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を3,000rp
mに調節し、15分間エマルジョンを形成した後、40
℃に温度を上昇させ、1時間有機溶媒を蒸発除去して、
固形化された微粒球を製造した。図1bはこれの光学顕
微鏡写真である。
G502H 1gをメチレンクロライド2.0gに溶解
した高分子溶液に分散して1次エマルジョンを製造し
た。製造された1次エマルジョンを、予め25℃に調節
された0.5%ポリビニールアルコールを含有する25
0mlの蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲナイザーで
分散させた。ホモゲナイザーの速度を3,000rpmに
調節し、15分間エマルジョンを形成した後、40℃に
温度を上昇させ、1時間有機溶媒を蒸発除去して、固形
化された微粒球を製造した。図1cはこれの光学顕微鏡
写真である。
ー/ローダミン(1:1)含有微粒球の製造 ブリリアントブルー0.1gとローダミン0.1gをメ
タノール3gに溶解した後、RG502H 1gをメチ
レンクロライド2.0gに溶解した高分子溶液に分散し
て1次エマルジョンを製造した。製造された1次エマル
ジョンを、予め25℃に調節された0.5%ポリビニー
ルアルコールを含有する250mlの蒸留水溶液に3,5
00rpmのホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザ
ーの速度を3,000rpmに調節し、15分間エマルジ
ョンを形成した後、40℃に温度を上昇させ、1時間有
機溶媒を蒸発除去して、固形化された微粒球を製造し
た。図1dはこれの光学顕微鏡写真である。
較例1Cにより製造された微粒子に対する光学顕微鏡写
真を図1a、図1b、図1c、図1dにそれぞれ示し
た。実施例1により製造された微粒子は、比較例1のA
とBにより製造された微粒子が1:1で混合されている
形態を取っていることを知り得る反面、比較例1Cの高
分子混合法により製造された微粒子の場合は2色が混合
された形態を取っている。
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 A型:酢酸ロイプロレリン(leuprolelin acetate)6
2.5mgをメタノール0.28gに溶解した後、ラクチ
ドとグリコライドが50:50で、平均分子量が8,6
00であるPLGA(RG502H, Boehringer Ingelheim)
0.438gをメチレンクロライド1.125gに溶解
した高分子溶液に分散して1次エマルジョン(DP1)を製
造した。酢酸ロイプロレリン62.5mgをメタノール
0.37gに溶解した後、ラクチドとグリコライドが5
0:50で、平均分子量が33,000であるPLGA
(RG503H, Boehringer Ingelheim)0.438gをメチレ
ンクロライド1.313gに溶解した高分子溶液に分散
して1次エマルジョン(DP2)を製造した。製造された1
次エマルジョン(DP1)と1次エマルジョン(DP2)を順次、
予め25℃に調節された0.3%ポリビニールアルコー
ルを含有する250mlの蒸留水溶液に3,500rpmの
ホモゲナイザーで分散させた。ホモゲナイザーの速度を
3,000rpmに調節し、15分間エマルジョンを形成
した後、40℃に温度を上昇させ、2時間有機溶媒を蒸
発除去して、固形化された微粒球を製造した。
顕微鏡写真を図2a(100倍拡大)及び図2b(800倍拡大)
に示した。図2bの拡大された写真の右側に見える微粒
球は多孔性を有するもので、DP1により502H高分
子から由来したものであり、左側は非多孔性を有するも
ので、DP2の503Hから由来したものであることが
確実に区分される。 B型:酢酸ロイプロレリン(leuprolelin acetate)75m
gをメタノール0.27gに溶解した後、RG502H
0.425gをメチレンクロライド1.903gに溶解
した高分子溶液に分散して1次エマルジョン(DP1)を製
造した。酢酸ロイプロレリン75mgをメタノール0.3
6gに溶解した後、RG503H 0.425gをメチ
レンクロライド1.275gに溶解した高分子溶液に分
散して1次エマルジョン(DP2)を製造した。以下、実施
例2のA型と同様に行って微粒球を製造した。
の製造 酢酸ロイプロレリン62.5mgをメタノール0.28g
に溶解した後、RG502H 0.438gをメチレン
クロライド1.125gに溶解した高分子溶液に分散し
て1次エマルジョンを製造した。製造された1次エマル
ジョンを、予め25℃に調節された0.3%ポリビニー
ルアルコールを含有する125mlの蒸留水溶液に3,5
00rpmのホモゲナイザーで分散させた。以後は実施例
2のA型と同様に行って微粒球を製造した。
03H微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン62.5mgをメタノール0.37g
に溶解した後、RG503H 0.438gをメチレン
クロライド1.313gに溶解した高分子溶液に分散し
て1次エマルジョンを製造した。製造された1次エマル
ジョンを、予め25℃に調節された0.3%ポリビニー
ルアルコールを含有する125mlの蒸留水溶液に3,5
00rpmのホモゲナイザーで分散させた。以後は実施例
2のA型と同様に行って微粒球を製造した。
02H/RG503H(1:1)微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン125mgをメタノール0.65gに
溶解した後、RG502H 0.438gとRG503
H 0.438gがメチレンクロライド2.438gに
一緒に溶解された高分子溶液に分散して1次エマルジョ
ンを製造した。製造された1次エマルジョンを、予め2
5℃に調節された0.3%ポリビニールアルコールを含
有する250mlの蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲ
ナイザーで分散させた。以後は実施例2のA型と同様に
行って微粒球を製造した。
照群として市中に流通されているロイプリン(Leuplin;
日本国タケダ社製)とに対して in vitro放出試験を比較
するために、つぎのように実施した。それぞれ5mgの凍
結乾燥された微粒球をそれぞれ0.033M燐酸塩緩衝
液(pH 7.0)が入っている35個の試験管に分散させた
後、37℃で放出した。試験日は0.25、1、4、
7、14、21、28日とし、各試験日に、5個の試験
管から試料を採取した後、遠心分離して得た微粒球をメ
チレンクロライド/アセテート緩衝液(1:1, v/v)で抽出
して、アセテート層に移行されたロイプロリドの量をH
PLCにより決定した。この際に、分析条件は0.1%
3フッ素化アセト酸を含有する28%アセトニトリル水
溶液を移動相として280nmで流速1.0ml/minで測定
して図3に示した。
されているロイプリン(日本国タケダ社製)とを比較する
ために、ネズミに投与した後、時間経過による血中濃度
の変化を測定した。試験に使用された動物は、10匹の
SD系雄性白ネズミが使用された。実施例2の微粒球と
ロイプリンをそれぞれ5匹のネズミに筋肉注射で投与し
た。投与量はネズミ当たり0.9mgとし、投与後、血中
濃度を、1、3、7、14、21、28、35日に尻尾
静脈から採取した血液から測定して図4に示した。
ン(日本国タケダ社製)とを比較するために、ネズミに投
与した後、時間経過による血中濃度の変化を測定した。
試験に使用された動物は、10匹のSD系雄性白ネズミ
が使用された。実施例2の微粒球とロイプリンをそれぞ
れ5匹のネズミに筋肉注射で投与した。投与量は体重1
kg当たり3mgとし、投与後、血中濃度を、0.25、
1、3、7、14、21、28、35日に尻尾静脈から
採取した血液から測定して図4に示した。
のアドリアマイシン含有生分解性微粒球の製造 アドリアマイシン(adriamycin)20mgをメタノール0.
563gに溶解した後、RG502H 0.875gを
メチレンクロライド2.253gに溶解した高分子溶液
に分散して1次エマルジョン(DP1)を製造した。アドリ
アマイシン15mgをメタノール0.735gに溶解した
後、ラクチドとグリコライドのモル比が50:50で、
平均分子量が14,500であるPLGA(RG502, Boeh
ringer Ingelheim)0.875gをメチレンクロライド
2.624gに溶解した高分子溶液に分散して1次エマ
ルジョン(DP2)を製造した。製造された1次エマルジョ
ンDP1とDP2を同時に、予め25℃に調節された
0.3%ポリビニールアルコールを含有する500mlの
蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例2のA型と同様に行って微粒球を製
造した。
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 A型:酢酸ロイプロレリン62.5mgをメタノール0.
282gに溶解した後、RG502H 0.438gを
メチレンクロライド1.217gに溶解した高分子溶液
に分散して1次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロ
イプロレリン187.5mgをメタノール0.492gに
溶解した後、平均分子量が15,000であるポリラク
チド(PLA0015,日本国Wako社製)1.3gをメチレンクロ
ライド1.97gに溶解した高分子溶液に分散して1次
エマルジョン(DP2)を製造した。製造された1次エマル
ジョンDP1とDP2を順次、予め25℃に調節された
0.3%ポリビニールアルコールを含有する500mlの
蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例2のA型と同様に行って微粒球を製
造した。
ノール0.328gに溶解した後、PLA0015
0.875gをメチレンクロライド1.3gに溶解した
高分子溶液に分散して1次エマルジョンを製造した。製
造された1次エマルジョン1/2を取り、予め10℃に
調節された0.1%ポリビニールアルコールを含有する
125mlの蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲナイザ
ーで分散させた。0.3%ポリビニールアルコールを含
有する125mlの蒸留水溶液を徐々に加えた後、温度を
25℃に調節し、残りの1次エマルジョンを分散させ
た。以後は実施例2のA型と同様に行って微粒球を製造
した。
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン62.5mgをメタノール0.282
gに溶解した後、RG502H 0.438gをメチレ
ンクロライド1.127gに溶解した高分子溶液に分散
して1次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロイプロ
レリン187.5mgをメタノール0.492gに溶解し
た後、ラクチドとグリコライドのモル比が50:50
で、分子量が14,500であるPLGA(RG 502, Boe
hringer Ingelheim)1.3gをメチレンクロライド1.
97gに溶解した高分子溶液に分散して1次エマルジョ
ン(DP2)を製造した。製造された1次エマルジョンDP
1及びDP2を順次、予め25℃に調節された0.3%
ポリビニールアルコールを含有する500mlの蒸留水溶
液に3,500rpmのホモゲナイザーで分散させた。以
後は実施例2のA型と同様に行って微粒球を製造した。
の酢酸ロイプロレリン含有生分解性微粒球の製造 酢酸ロイプロレリン125mgをメタノール0.328g
に溶解した後、PLA0015 0.875gをメチレ
ンクロライド1.313gに溶解した高分子溶液に分散
して1次エマルジョン(DP1)を製造した。酢酸ロイプロ
レリン125mgをメタノール0.735gに溶解した
後、ラクチドとグリコライドのモル比が85:15で、
分子量が220,000であるPLGA(RG858, Boehri
nger Ingelheim)0.875gをメチレンクロライド
2.624gに溶解した高分子溶液に分散して1次エマ
ルジョン(DP2)を製造した。製造された1次エマルジョ
ンDP1及びDP2を順次、予め25℃に調節された
0.3%ポリビニールアルコールを含有する500mlの
蒸留水溶液に3,500rpmのホモゲナイザーで分散さ
せた。以後は実施例2のA型と同様に行って微粒球を製
造した。
微粒球の製造 実施例2Aにしたがって、つぎのように生分解性高分子
を取り替えて1次エマルジョンを形成して微粒球を製造
した。
表のように物理的又は化学的要素の異なる2種以上の1
次エマルジョンを一定比で組合して所望期間持続的な放
出を誘導し得る微粒子を製造することができる。つぎの
表は高分子(分子量、親水性、高分子/有機溶媒、共重
合体)、薬物、添加剤によるエマルジョンを単独で製造
するときと理論的に組合するときの特徴を整理した。
d)、酒石酸(tartaricacid)などの酸類及びアミノ酸であ
る。
ば、分子量の大きいもの、分子量の小さいもの、高分子
と有機溶媒の比を変えたもの、添加剤を加えたものから
4種の1次エマルジョンを製造し、水相に同時に又は順
次分散させることにより、適当な期間の徐放性微粒球を
製造することができる。
程により多様な薬物放出特性を有する微粒子の混合体を
製造することにより、それぞれの放出特性がそのまま維
持できる。したがって、各工程により製造された微粒子
の薬物放出特性から理論的な組合により一定期間効果的
に持続的な放出を誘導し得る微粒子製剤を提供すること
ができる。
顕微鏡写真である。
写真である。
写真である。
写真である。
00倍電子顕微鏡写真である。
00倍電子顕微鏡写真である。
球及びロイプリン製品のin vitro放出試験結果を示す図
表である(−□−:ロイプリン、−△−:比較例2A、
−○−:実施例2A、−▽−:比較例2B、−◇−:実
施例2B)
プリン製品のin vivo放出試験結果を示す図表である(−
□−:ロイプリン、−△−:比較例2B、−○−:実施
例2A)
プリン製品によるin vivoテストステロン抑制結果を示
す図表である(−○−:対照群、−□−:ロイプリン、
−△−:実施例2A、−▽−実施例2B)
Claims (11)
- 【請求項1】 生分解性高分子が溶解された2種以上の
乳相に薬物をそれぞれ溶解又は分散させて2種以上の1
次乳相又はエマルジョンを製造する段階と、製造された
2種以上の1次乳相又はエマルジョンを1種の水相に同
時に又は連続的に分散させる段階と、 薬物が分散された微粒球から有機溶媒を除去して薬物封
入微粒子を製造する段階とを含むことを特徴とする、多
重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項2】 1次乳相又はエマルジョンを1種の水相
に分散させる手段として、2種以上の1次乳相又はエマ
ルジョンを同時に又は連続的に1種の水相に分散させる
か、1次エマルジョン(DP 1)を水相に分散させた後、水
相の物理的又は化学的要素を変化させた後、つぎの1次
エマルジョン(DP 2)を分散させることを特徴とする、請
求項1に記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒
球の製造方法。 - 【請求項3】 水相の物理的又は化学的要素を変化させ
る手段として、ミキサーの速度を100rpm〜5,00
0rpm、水相の量は1次エマルジョン又は乳相の20倍
〜1,000倍、水相に含有された乳化剤はポリソルベ
ート(polysorbate)又はポリビニールアルコールで、1
%〜10%、添加剤はゼラチン(gelatin)、カルボキシ
ルメチルセルロース(carboxylmethyl cellurose)、又は
カルシウム(calcium)で、0.1%〜5%、温度は5℃
〜40℃に調節して分散させることを特徴とする、請求
項2に記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球
の製造方法。 - 【請求項4】 1次乳相又はエマルジョンを製造する手
段として、水溶液に薬物を溶解させた薬物含有水溶液を
生分解性高分子の含有された有機溶媒に分散させて1次
エマルジョンを形成した後、これを水相に分散させる二
重乳化蒸発法(W/O/W)、又は有機溶媒又は有機溶媒の混
合物に薬物と生分解性高分子を一緒に溶解させた後、こ
れを水相に分散させる単一乳化蒸発法(O/W)で製造する
ことを特徴とする、請求項1に記載の多重エマルジョン
法による徐放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項5】 生分解性高分子が、ポリラクチド高分
子、ポリグリコライド高分子、ラクチドとグリコライド
の高分子共重合体、又はこれらの混合体を含むことを特
徴とする、請求項1に記載の多重エマルジョン法による
徐放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項6】 生分解性高分子が、酢酸セルロース、酢
酸セルロースプロピオネート、セルロースブチラート、
セルロースプロピオネート、セルロースバラレート、ク
マロンインデンポリマー(cumaroneindene polymer)、
ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル、エチルセ
ルロース、エチレン−ビニールアセテート共重合体、グ
リセロールジステアレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタラート、2−メチル−5−ビニールピリ
ジンメタクリラート−メタクリル酸共重合体、ポリアミ
ノ酸、ポリアンハイドリド、ポリカプロラクトン、ポリ
カーボネート、ポリブタジエン、ポリエステル、ポリヒ
ドロキシブチリン酸、ポリメチルメタクリラート、ポリ
メタクリル酸エステル、ポリオルトエステル、ポリプロ
ピレン、多糖類、ポリスチレン、ポリビニールアセタル
ジエチルアミノアセテート、ポリビニールアセテート、
ポリビニールアルコール、ボリビニールブチラール、ポ
リビニールフォーマル、蛋白質、塩化ビニール−プロピ
レン−酢酸ビニール共重合体、塩化ビニール−酢酸ビニ
ール共重合体、ワックス類、高分子脂肪酸類から選択さ
れるどの1種以上を含むことを特徴とする、請求項1に
記載の多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造
方法。 - 【請求項7】 薬物が、生理活性ペプチド及び蛋白質、
抗癌剤、抗生剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、去痰剤、
鎮静剤、筋肉弛緩剤、癲癇治療剤、抗潰瘍剤、抗憂鬱症
剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張
剤、低血圧性利尿剤、糖尿病治療剤、過脂質血症治療
剤、抗凝固剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻酔拮抗
剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管形成抑制剤を
含む薬物で、これら薬物が塩の形態になっているものを
含むことを特徴とする、請求項1に記載の多重エマルジ
ョン法による徐放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項8】 1次乳相において、薬物の含量が1%〜
50%、高分子の濃度は5%〜50%であることを特徴
とする、請求項1に記載の多重エマルジョン法による徐
放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項9】 薬物が酢酸ゴセレリン(goserelin aceta
te)、酢酸ナファレリン(nafarelin acetate)、酢酸ブセ
レリン(buserelin acetate)及び酢酸ロイプロレリン(Le
uprolelin acetate)を含むことを特徴とする、請求項1
〜7のいずれかに記載の多重エマルジョン法による徐放
出性微粒球の製造方法。 - 【請求項10】 生分解性高分子が、ラクチドとグリコ
ライドのモル比が45:55〜55:45であり、重量
平均分子量が6,000〜10,000及び25,00
0〜35,000である高分子を同時に又は順次水相に
分散させることにより、長期間持続的に薬物を放出する
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の多
重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法。 - 【請求項11】 請求項1の体重エマルジョン法により
製造された長期徐放出性微粒球。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR2000-36178 | 2000-06-28 | ||
KR20000036178A KR100392501B1 (ko) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002020269A true JP2002020269A (ja) | 2002-01-23 |
JP3641418B2 JP3641418B2 (ja) | 2005-04-20 |
Family
ID=19674602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000262542A Expired - Fee Related JP3641418B2 (ja) | 2000-06-28 | 2000-08-31 | 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6506410B1 (ja) |
JP (1) | JP3641418B2 (ja) |
KR (1) | KR100392501B1 (ja) |
CN (1) | CN1330921A (ja) |
BR (2) | BR0005287A (ja) |
CA (1) | CA2317769C (ja) |
DE (1) | DE10045374B4 (ja) |
ES (1) | ES2185460B1 (ja) |
FR (1) | FR2810885B1 (ja) |
GB (1) | GB2363986B (ja) |
IN (1) | IN189017B (ja) |
IT (1) | IT1320273B1 (ja) |
MX (1) | MXPA00009408A (ja) |
PL (1) | PL348343A1 (ja) |
TR (1) | TR200003123A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200004485B (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003055470A1 (fr) * | 2001-12-26 | 2003-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nouvelle microsphere et son procede de production |
WO2004058844A1 (ja) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | E-Tec Co., Ltd. | 樹脂微粒子及び樹脂マイクロカプセル、並びにそれらの製造方法 |
JP2010502594A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | 薬物含有高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された薬物含有高分子微小球 |
JP2010047764A (ja) * | 2003-05-23 | 2010-03-04 | Gambro Lundia Ab | 生体適合性ポリマー |
JP2010535885A (ja) * | 2007-08-07 | 2010-11-25 | コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー | 荷電分子が固定化した多孔性高分子粒子およびその製造方法 |
JP2011503213A (ja) * | 2007-11-19 | 2011-01-27 | カプスレイテッド システムズ インコーポレイテッド | マイクロ粒子を使用する局所麻酔薬の持続放出および手術適用方法 |
JP2014501252A (ja) * | 2010-12-24 | 2014-01-20 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物 |
US8821906B2 (en) | 2003-05-23 | 2014-09-02 | Gambro Lundia Ab | Biocompatible polymer |
JP2020522505A (ja) * | 2017-05-31 | 2020-07-30 | デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法 |
JP2021534155A (ja) * | 2018-12-17 | 2021-12-09 | ジー2ジーバイオ インコーポレイテッドG2Gbio, Inc. | デスロレリンを含有する徐放性注射剤およびその製造方法 |
JP7522402B2 (ja) | 2021-02-26 | 2024-07-25 | 熊本県 | 塩化ビニル系ポリマー粒子の製造方法 |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
PT1418890E (pt) * | 2001-08-16 | 2008-06-09 | Baxter Int | Formulações de micropartículas à base de propulsor |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
GB0129489D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Sustained-release compositions |
EP1543722B1 (en) * | 2002-08-19 | 2015-04-15 | Nagoya Industrial Science Research Institute | Nonhuman animal reproducing pathogenic conditions of spinal and bulbar muscular atrophy and remedy for spinal and bulbar muscular atrophy |
DE10315640A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Ignatov, Konstantin | Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung |
US20040210118A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Michel Letort | In situ detection of endoleak and endotension |
US20040213767A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Marc Hendriks | Methods for using adipose-derived cells for healing of aortic aneurysmal tissue |
US20040215318A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Brian Kwitkin | Timed delivery of therapeutics to blood vessels |
US20040254629A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-16 | Brian Fernandes | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
US7387645B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Cellular therapy to heal vascular tissue |
US7396540B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-08 | Medtronic Vascular, Inc. | In situ blood vessel and aneurysm treatment |
US20040215335A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-28 | Brin David S. | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
US20040215320A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-28 | James Machek | Integral stent graft |
RU2426590C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
US20050043786A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Medtronic Ave, Inc. | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
US7371228B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-05-13 | Medtronic Vascular, Inc. | Delivery of therapeutics to treat aneurysms |
CN1314453C (zh) * | 2003-09-25 | 2007-05-09 | 中国科学院过程工程研究所 | 尺寸均一、储存稳定的亲水性药物的复乳载体及其制备方法 |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
MXPA06012990A (es) | 2004-05-12 | 2007-02-12 | Baxter Int | Microesferas de acidos nucleicos, produccion y suministro de las mismas. |
JP5634009B2 (ja) | 2004-05-12 | 2014-12-03 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | タンパク質を含み、そして高濃度のタンパク質で注射性能を示すミクロスフェア |
JP2007537288A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、1型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用 |
US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
US8048409B2 (en) * | 2004-05-27 | 2011-11-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Cellular therapy to heal vascular tissue |
US20050266042A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
US20050266043A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and compounds for treatment of aneurysmal tissue |
CA2575988C (en) * | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US9801913B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
CN101188996B (zh) * | 2005-04-27 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 表面改性的微粒及其形成和使用方法 |
WO2007028112A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and apparatus for treatment of aneurysms adjacent to branch arteries |
CN1939316B (zh) * | 2005-09-28 | 2012-01-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含阿霉素的微球及其制备方法 |
US9278161B2 (en) * | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US20080286375A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-11-20 | Amorepacific Corporation | Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate |
KR101458728B1 (ko) * | 2005-12-22 | 2014-11-05 | 노파르티스 아게 | 옥트레오티드 및 2종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제 |
KR100722607B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
KR100801194B1 (ko) * | 2006-07-14 | 2008-02-11 | 한국과학기술원 | 세포 배양 및 전달용 다공성 생분해성 고분자 미립 담체와그의 제조방법 |
EP2647712A3 (en) | 2006-08-04 | 2013-11-20 | Baxter International Inc | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
KR101005562B1 (ko) * | 2008-05-01 | 2011-01-05 | 한국생명공학연구원 | 난용성 약물을 함유하는 균일한 크기의 고분자 나노입자제조방법 |
US8697098B2 (en) * | 2011-02-25 | 2014-04-15 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
KR100963435B1 (ko) * | 2008-06-19 | 2010-06-17 | 한국과학기술연구원 | 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법 |
US8034382B2 (en) * | 2008-07-31 | 2011-10-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Preparation method for biodegradable micro-particles containing drugs |
US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US20100131051A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s) |
US20100131001A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment |
US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
WO2010085607A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Continuous double emulsion process for making microparticles |
KR101663561B1 (ko) * | 2009-02-18 | 2016-10-10 | 동국제약 주식회사 | 서방출성 미립구의 제조방법 |
CN101530396A (zh) * | 2009-04-15 | 2009-09-16 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 氨氯地平微球的制备方法 |
KR101105292B1 (ko) * | 2009-06-05 | 2012-01-17 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법 |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US20110091518A1 (en) * | 2009-09-22 | 2011-04-21 | Danielle Biggs | Implant devices having varying bioactive agent loading configurations |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
KR20120048811A (ko) * | 2010-11-08 | 2012-05-16 | 에스케이케미칼주식회사 | 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
KR101785515B1 (ko) * | 2010-11-08 | 2017-10-16 | 에스케이케미칼주식회사 | 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
CA2828253C (en) | 2011-02-25 | 2016-10-18 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
KR101481859B1 (ko) * | 2011-05-20 | 2015-01-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 |
CN102389756B (zh) * | 2011-08-11 | 2014-01-01 | 长春金赛药业有限责任公司 | 复乳法制备微球的方法 |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
CN105246500A (zh) | 2013-04-05 | 2016-01-13 | 克劳迪娅·齐尔贝尔博格 | 基质金属蛋白酶及其用途 |
CN103211773B (zh) * | 2013-04-10 | 2014-11-05 | 上海丽珠制药有限公司 | 一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法 |
KR101543507B1 (ko) * | 2013-05-15 | 2015-08-11 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
CN103724635B (zh) * | 2013-12-06 | 2016-01-20 | 中国烟草总公司郑州烟草研究院 | 一种醋酸纤维素多孔微球的制备方法及其产品 |
CN103766351B (zh) * | 2014-02-14 | 2015-11-04 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米农药组合物及其制备方法 |
KR101558083B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2015-10-07 | 에스케이케미칼주식회사 | 약물함유 고분자미립구 제조방법 |
TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
MX2019010174A (es) | 2017-03-26 | 2019-10-15 | Mapi Pharma Ltd | Sistemas de deposito de glatiramer para el tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple. |
CN107412171B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-04-17 | 湖南赛隆药业有限公司 | 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法 |
CN109316371B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-09-03 | 珀莱雅化妆品股份有限公司 | 一种芹菜素缓释制剂的制备方法 |
CN110403736A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-11-05 | 常州市第二人民医院 | 一种3d打印超多孔钛合金促成骨表面改性方法 |
DE102019126672B4 (de) * | 2019-10-02 | 2021-07-01 | Universität Rostock | Wirkstoffdepotsystem sowie Kit zur in situ Polymerisation des Wirkstoffdepotsystems |
CN111249524B (zh) * | 2020-01-18 | 2020-12-08 | 南京医科大学附属口腔医院 | 用于骨组织再生的高孔隙率聚己内酯多孔微球支架及其制备方法 |
CN111658620B (zh) * | 2020-04-30 | 2022-04-19 | 天津医科大学口腔医院 | 一种透明质酸-帕瑞昔布plga微球及其制备方法和应用 |
CN113648283B (zh) * | 2021-07-23 | 2023-11-07 | 丽水市中心医院 | 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT74025B (de) * | 1914-10-16 | 1917-11-26 | Siemens Ag | Verfahren und Herstellung einer Mauer im Erdreich. |
US4495509A (en) * | 1983-06-09 | 1985-01-22 | Moore Business Forms, Inc. | Microencapsulation by interchange of multiple emulsions |
AR240875A1 (es) * | 1984-01-09 | 1991-03-27 | Stauffer Chemical Co | Procedimiento para producir capsulas de poliurea de dimensiones multiples que contienen un material inmiscible en agua en su interior y las capsulas resultantes |
ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
JPH04247230A (ja) * | 1991-02-01 | 1992-09-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | マイクロカプセルの製造方法およびそれを用いた感光材料 |
FR2679788B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1994-03-18 | Thorel Jean Noel | Structures d'emulsions polyphasiques autostabilisees. |
FR2702391B1 (fr) * | 1993-03-11 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles émulsions multiples, leur préparation, leur application à la préparation de compositions cosmétiques et ces compositions cosmétiques. |
JP3790567B2 (ja) * | 1994-09-30 | 2006-06-28 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放剤 |
DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
FR2742354B1 (fr) * | 1995-12-15 | 1998-01-23 | Oreal | Emulsion e/h/e stable contenant un actif cosmetique et/ou dermatologique sensible a l'eau |
DE19719297A1 (de) * | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung multipler W/O/W-Emulsionen |
US6287587B2 (en) * | 1997-07-15 | 2001-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sustained-release preparation by in-water drying |
FR2766737B1 (fr) * | 1997-07-31 | 1999-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Emulsions multiples et leurs applications |
-
2000
- 2000-06-28 KR KR20000036178A patent/KR100392501B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-29 GB GB0020992A patent/GB2363986B/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 ZA ZA200004485A patent/ZA200004485B/xx unknown
- 2000-08-31 IN IN802MU2000 patent/IN189017B/en unknown
- 2000-08-31 JP JP2000262542A patent/JP3641418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 CA CA002317769A patent/CA2317769C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 DE DE10045374A patent/DE10045374B4/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-20 FR FR0012129A patent/FR2810885B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 CN CN00128884A patent/CN1330921A/zh active Pending
- 2000-09-26 MX MXPA00009408A patent/MXPA00009408A/es unknown
- 2000-10-13 IT IT2000TO000963A patent/IT1320273B1/it active
- 2000-10-17 ES ES200002485A patent/ES2185460B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 TR TR2000/03123A patent/TR200003123A2/xx unknown
- 2000-10-26 BR BR0005287-6A patent/BR0005287A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-26 BR BRPI0005287D patent/BRPI0005287B1/pt unknown
- 2000-11-28 US US09/724,724 patent/US6506410B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-27 PL PL01348343A patent/PL348343A1/xx not_active Application Discontinuation
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003055470A1 (fr) * | 2001-12-26 | 2003-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nouvelle microsphere et son procede de production |
WO2004058844A1 (ja) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | E-Tec Co., Ltd. | 樹脂微粒子及び樹脂マイクロカプセル、並びにそれらの製造方法 |
KR101106348B1 (ko) * | 2003-05-23 | 2012-01-18 | 감브로 룬디아 아베 | 생적합성 중합체 |
JP2010047764A (ja) * | 2003-05-23 | 2010-03-04 | Gambro Lundia Ab | 生体適合性ポリマー |
US8821906B2 (en) | 2003-05-23 | 2014-09-02 | Gambro Lundia Ab | Biocompatible polymer |
JP2010502594A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | 薬物含有高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された薬物含有高分子微小球 |
JP2010535885A (ja) * | 2007-08-07 | 2010-11-25 | コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー | 荷電分子が固定化した多孔性高分子粒子およびその製造方法 |
JP2011503213A (ja) * | 2007-11-19 | 2011-01-27 | カプスレイテッド システムズ インコーポレイテッド | マイクロ粒子を使用する局所麻酔薬の持続放出および手術適用方法 |
JP2014501252A (ja) * | 2010-12-24 | 2014-01-20 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物 |
JP2020522505A (ja) * | 2017-05-31 | 2020-07-30 | デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法 |
JP7038741B2 (ja) | 2017-05-31 | 2022-03-18 | デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法 |
JP2021534155A (ja) * | 2018-12-17 | 2021-12-09 | ジー2ジーバイオ インコーポレイテッドG2Gbio, Inc. | デスロレリンを含有する徐放性注射剤およびその製造方法 |
JP7522402B2 (ja) | 2021-02-26 | 2024-07-25 | 熊本県 | 塩化ビニル系ポリマー粒子の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA00009408A (es) | 2002-03-15 |
PL348343A1 (en) | 2002-01-02 |
ITTO20000963A1 (it) | 2002-04-13 |
BRPI0005287B1 (pt) | 2019-01-22 |
ZA200004485B (en) | 2001-02-28 |
JP3641418B2 (ja) | 2005-04-20 |
FR2810885A1 (fr) | 2002-01-04 |
KR20020000698A (ko) | 2002-01-05 |
CA2317769A1 (en) | 2001-12-28 |
GB2363986B (en) | 2002-12-11 |
DE10045374A1 (de) | 2002-01-24 |
CN1330921A (zh) | 2002-01-16 |
ITTO20000963A0 (it) | 2000-10-13 |
FR2810885B1 (fr) | 2003-10-17 |
DE10045374B4 (de) | 2007-08-30 |
GB2363986A (en) | 2002-01-16 |
GB0020992D0 (en) | 2000-10-11 |
ES2185460A1 (es) | 2003-04-16 |
IN189017B (ja) | 2002-12-07 |
BR0005287A (pt) | 2002-02-13 |
KR100392501B1 (ko) | 2003-07-22 |
ES2185460B1 (es) | 2004-06-16 |
CA2317769C (en) | 2005-03-15 |
IT1320273B1 (it) | 2003-11-26 |
TR200003123A2 (tr) | 2002-01-21 |
US6506410B1 (en) | 2003-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3641418B2 (ja) | 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 | |
DE69107773T2 (de) | Zusammensetzung zur verlängerter Freigabe und Polymere dafür. | |
JP2670680B2 (ja) | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 | |
DE69529486T2 (de) | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung | |
EP0891774B1 (en) | Sustained release microcapsule for water soluble drug | |
US5651990A (en) | Prolonged release microparticle preparation and production of the same | |
JP2608242B2 (ja) | 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法 | |
JP3834331B2 (ja) | 表面活性剤を含有しない生体再吸収性重合体微小球、その製造及び薬剤としてその応用 | |
PL212531B1 (pl) | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru | |
KR20210100986A (ko) | 고밀도 서방출성 미립구의 제조방법 | |
JP3490171B2 (ja) | 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル | |
JPH1179976A (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
JP2001187749A (ja) | 長期徐放性圧縮成型製剤およびその製造法 | |
JP3902272B2 (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
KR100202395B1 (ko) | 쑥으로부터 추출된 파네실전이 효소저해활성을 갖는 아타노말로이드계 화합물 및 이를 함유하는 조성물 | |
KR20040098746A (ko) | 국소 이식형 서방성 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20040309 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20040319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040706 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3641418 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090128 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090128 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100128 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110128 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110128 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120128 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130128 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140128 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |