JP2001520227A - 二環式キナーゼ阻害剤 - Google Patents

二環式キナーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｐ−３８キナーゼ阻害剤である式（Ｉ）の化合物、それらを含む医薬組成物、それらの使用、これらの化合物の調製方法およびこの方法において有用な中間体に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物、それらを含む医薬組成物
、それらの使用、これらの化合物の調製方法及びこの方法において有用な中間体
に関するものである。
【０００２】 ＴＮＦ及びＩＬ−１は、多くの慢性炎症性及び自己免疫疾患に内在する病理的
過程において中心的役割を演じることが示されている。ＩＬ−１は、リュウマチ
性関節炎（Arend,W.P. Arthritis & Rheumatism 38(2): 151-160, (1995)参照）
、骨関節炎、骨吸収、毒性ショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化症、糖
尿病、ホジキン病（Benharroch,D.等、Euro.Cytokine Network 7(1):51-57参照 ）及びアルツハイマー病等の疾患を仲介し、また進行させることが示唆させてい
る。過剰な、又は調節されないＴＮＦ産生は、リュウマチ性関節炎（Maini,R.N.
;等、APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldmann,M.,J.of the Royal College
of Physicians of London 30(6): 560-570,(1996); Lorenz, H.M.;等、J.of Imm
unology 156(4): 1646-1653,(1996)参照）、骨関節炎、脊椎炎、敗血症、敗血性
ショック（Abraham, E.;等、JAMA. 277(19):1531-1538, (1997)参照）、成人性 呼吸困難症候群、喘息（Shah, A.;等、Clin.& Exp.Allergy 1038-1044, (1995) およびLassalle, P.,等、Clin.& Exp. Immunol. 94(1): 105-110 (1993)参照） 、骨吸収性疾患、発熱（Cooper, A.L.等、Am. J. of Physiology 267(6 Pt.2):
1431-1436）参照）、脳脊髄炎、髄鞘形成（Klindert, W.E.;等、J.of Neuroimmu
nol. 72(2): 163-168(1997)参照）および歯周疾患等の疾患を仲介し、進行させ ることが示唆されている。
【０００３】 ＩＬ−１およびＴＮＦレセプタ拮抗剤を用いた臨床試験は、レセプタを通して
信号伝達するこれらのサイトカインの能力を妨害することが、ヒトにおける炎症
性疾患の顕著な改善をもたらすことを示した。従って、これらの炎症性サイトカ
イン類の調節は、慢性炎症を妨害し、肯定的な治療結果を得るための最も効果的
な戦略の一つであるものと考えられる。
【０００４】 ｐ３８ＭＡＰキナーゼも、ＴＮＦおよびＩＬ−１の翻訳調節において重要な役
割を演じ、またこれらの分子の生化学的信号伝達にも関与することが示されてい
る（Lee, J.C.等、Nature 372 (6508): 739-46,(1994)参照）。ｐ３８ＭＡＰに 結合する化合物は、骨吸収、炎症、並びに他の免疫および炎症に基づく病理の阻
害において有効である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ並びにそのＴＮＦおよびＩＬ−１
整合性における中心的役割の特徴付けは、このキナーゼを、これらのサイトカイ
ンにより媒介される疾患治療の魅力的な標的とした。
【０００５】 従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を提供し、それによってＴＮＦおよびＩ
Ｌ−１のような炎症促進性サイトカインにより媒介される疾患と闘う手段を提供
することが望まれる。この発明は、このことおよび関連する要求を実現するもの
である。
【０００６】 第一の側面において、この発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１８】
【０００８】 式中、 Ｒ1は、ヘテロアリールであり、 - - - - -は、ＢとＣＲ1、又はＱとＣＲ1の何れかの間の結合を表し、ここにお いて： （ｉ）- - - - -がＱとＣＲ1の間にある場合には： Ｂは窒素であり； Ｒ2はアリールであり；及び Ｑは−ＣＲ−であり：ここで Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ア
シルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、
ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ7（ここにお いてＲ7は水素又はアルキルである）又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′ 及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）であり；並び
に
【０００９】 （ii）- - - - -がＢとＣＲ1の間にある場合には： Ｂは炭素であり； Ｒ2はアリール又はヘテロアリールであり；及び Ｑは−ＮＲ4−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり：ここで Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニル、
−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキルである）、−ＳＯ2Ｒ″（ここにおいてＲ″はアルキル、アミノ、モ ノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′
及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−（アルキ
レン）−Ｚ又は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり： Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここでＲ7は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8は水素又はアルキルであり；Ｒ9はアルコ
キシ又は−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であり、あるいはＲ8とＲ9はそれらが結 合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し、 −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここでＲ10、Ｒ11及びＲ12は独立
して水素又はアルキルを表し；あるいはＲ10とＲ11は一緒になって、ｎが２又は
３である−（ＣＨ2)n−であり、かつＲ12は水素又はアルキルであり；又は −ＣＯＲ13、ここでＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり
；並びに
【００１０】
【化１９】
【００１１】 は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）又は（Ｗ）；
【００１２】
【化２０】
【００１３】 により表される基であり、 ここにおいて： Ｒ6は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シア ノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（アル
キレン）−ＣＯＯＲ14、（ここにおいてＲ14は水素又はアルキルである）、−Ｃ
ＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15及びＲ16は、独立して水素又はアルキルを表す
か、あるいはＲ15及びＲ16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ
シクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２までの整数であ
り、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−Ｏ
Ｒ18（ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロア
ルキルである）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキル又はヒ
ドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキル、又はＸがヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシ
クロ又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルであ
る）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲ は水素又はアルキルであり、Ｒ″はアルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキシ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおい
てｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘであ
る〕であり；並びに
【００１４】 Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラル
キル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル
アミノ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘ
テロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ20（ここにおいてＲ20は水素又はアル
キルである）、−ＣＯＮＲ21Ｒ22（ここにおいてＲ21及びＲ22は独立して水素、
アルキルまたはヘテロアルキルを表すか、あるいはＲ21及びＲ22はそれらが結合
する窒素と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ23（ここにお
いてｎは０〜２の整数であり、Ｒ23はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ
置換アミノ又はジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（ア
ルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて Ｚ″はシアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
てヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、ＮＲ28、Ｒ29は
独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＮＲ28は、ｎが２又は３
である−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルで
あり；
【００１５】 但し、Ｒ3及びＲ6の両者が共にアミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノではな
い、 により表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ
、個々の異性体類、及び異性体の混合物の群から選択される化合物を提供する。
【００１６】 第二の側面において、この発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬的に許容される塩類および医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組
成物を提供する。
【００１７】 第三の側面において、この発明は、式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容
される塩類の調製方法、並びにこの方法において有用な中間体を提供する。
【００１８】 別途述べない限り、明細書および請求の範囲に使用される以下の用語は、下記
に与えられる意味を有する：
【００１９】 “アルキル”は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基、または３
〜６個の炭素原子の分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ペンチル等を意味する。
【００２０】 “シクロアルキル”は、３〜６個の環上炭素原子を有する飽和一価環式炭化水
素基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。
【００２１】 “アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、または
３〜６個の炭素原子の分枝鎖の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン
、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００２２】 “アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直
鎖の一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素基、例
えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００２３】 “アルケニレン”は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子の
直鎖の二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の二価炭化水素基、
例えばエテニレン、プロペニレン等を意味する。
【００２４】 “アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子の直
鎖の一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素基、例
えばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００２５】 “アルコキシ”は、Ｒが上記に定義されるアルキルである−ＯＲ基、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ等を意味する。
【００２６】 “アシル”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
ラルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、例えばアセチル、ベンゾイル、テノイル等を意
味する。
【００２７】 “アシルオキシ”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハ
ロアルキル、ヘテロシクロまたは−ＮＲＲ′（ここでＲおよびＲ′は互いに独立
して水素またはアルキルである）である−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基、例えばアセトキシ等
を意味する。
【００２８】 “アシルアミノ”は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ′が水素、アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基
、例えばアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メ
チルアセチルアミノ等を意味する。
【００２９】 “スルホニルアミノ”は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ′が水素、アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノ、
モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアラルキルである−ＮＲＳＯ2Ｒ′基、例えば、メチルスルホニルアミノ 、ベンジルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等を意味する。
【００３０】 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオド、好ましくはフルオ
ロおよびクロロを意味する。
【００３１】 “ハロアルキル”は、１個以上の同じまたは異なったハロ原子により置換され
たアルキル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等を
意味する。
【００３２】 “モノ置換アミノ”は、Ｒがアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアミノ保護基で
ある−ＮＨＲ基、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニル
アミノ等を意味する。
【００３３】 “ジ置換アミノ”は、ＲおよびＲ′が、独立してアルキル、アルケニル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ルである−ＮＲＲ′基を意味する。代表例は、限定されるものではないがジメチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジ
ルアミノ等を含む。
【００３４】 “アリール”は、６〜１０個の環上原子の一価単環式または二環式芳香族性炭
化水素基であって、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ア
シルオキシ、任意に置換されるフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
−ＣＯＲ（ここにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い
に独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＯＲ（ここにおい
てＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、ヘテロアルキルまたは任意に置換されるフェニルである）、−ＮＲＣ（Ｏ
）Ｒ′（ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、ハ
ロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＣＯＯ
Ｒ、−（アルケニレン）−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおい
てＲは水素またはアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″および−（アルキレン）
−−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ′およびＲ″は、独立して水素、アルキル
、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択される）から選択され
る１個、２個または３個の置換基により独立して任意に置換される。更に特定的
には、アリールなる用語は限定されるものではないが、フェニル、１−ナフチル
、２−ナフチル、およびそれらの誘導体を含む。
【００３５】 “任意に置換されたフェニル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、
シアノ、−ＯＲ（ここにおいて、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ′
（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素またはアルキルである）、−
ＣＯＯＲ（ここにおいて、Ｒは水素またはアルキルである）またはＣＯＮＲ′Ｒ
″（ここにおいて、Ｒ′およびＲ″は独立して水素またはアルキルから選択され
る）から選択される１個、２個又は３個の置換基により独立して任意に置換され
るフェニル基を意味する。
【００３６】 “ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個又は３個
の環上ヘテロ原子を含み、残る環上原子がＣである５〜１０個の環上原子の一価
単環式または二環式芳香族性基を意味する。芳香族性基は、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、ヘテロアル
キル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニ
ル、−ＣＯＲ（ここにおいて、Ｒはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルま
たはシクロアルキルアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここにおいて、ＲおよびＲ
′は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、カル
ボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたは任意に置換されるフェニルである）、−ＯＲ（ここにおいてＲ
は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シアノアルキル、カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されるフェニ
ルである）、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルであり、 Ｒ″は、アルキルであるか、またはＸが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０
〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−
ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいてＲaは、水素またはアルキルであり、Ｒbは、水
素、アルキルであるか、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換される
フェニル、任意に置換されるヘテロアリール環若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここに
おいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘ
である〕、−Ｓ（Ｏ)nＲ（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒは水素、アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある）、−ＳＯ2ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素 、アルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アル
ケニレン）−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素ま
たはアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″並びに−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′
Ｒ″（ここにおいてＲ′およびＲ″は独立して水素、アルキル、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキルから選択される）から選択される１個、２個、ま
たは３個の置換基により任意に独立して置換される。更に特定的にはヘテロアリ
ールなる用語は、限定されるものではないがピリジル、ピリミジニル、チオフェ
ン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびそ
れらの誘導体を含む。
【００３７】 “任意に置換されたヘテロアリール”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲ
Ｒ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素またはアルキルである）
、−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮＲ
′Ｒ″（ここにおいてＲおよびＲ″は独立して水素またはアルキルから選択され
る）から選択される１個、２個又は３個の置換基により任意に独立して置換され
るピリジル、ピリミジニル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル
またはイミダゾリル環を意味する。
【００３８】 “ヘテロアルキル”は、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ)nＲdまたは−ＳＯ3 Ｘ+から選択される１個又は２個の置換基を有する、上記に定義されたアルキル 、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基を意味し、ここにおいてｎは
０〜２であり、Ｘ+はアルキル金属であり、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、任意に置換されるフェニル、任意
に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に
置換されるヘテロアラルキル、−ＳＯ2Ｒ（ここにおいてＲはアルキルである） 、−ＳＯ2ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである）または−（アルキレン）
−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）であり、Ｒbは、水 素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ア
ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたは任意に置換されるヘテ
ロアラルキルであり、Ｒcは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、−ＣＯＲ（こ
こにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル
アルキルである）または−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素ま
たはアルキルである）であり、およびＲdは、水素、アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたは−ＮＲＲ
′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまた
はジアルキルアミノアルキルである）である。代表例は、限定されるものではな
いが、２−メトキシエチル、フェノキシメチル、２−アミノエチル、２−ジメチ
ルアミノエチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ等を含
む。
【００３９】 “ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、１個又は２個
の環上原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここにおいてｎは０〜２の整数である）
から選択されるヘテロ原子であり、残る環上原子がＣであって１個又は２個のＣ
原子が任意にカルボニル基により置換されてもよい、３〜８個の環上原子を有す
る環式基を意味する。ヘテロ環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換され
るフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、イミダゾール、ハロ、シアノ
、アシル、アシルアミノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは、水素、アルキル、ハロア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換さ
れるフェニル、イミダゾールまたは任意に置換されるフェニルアルキルである）
、−ＮＲＲ′（ここにおいて、ＲおよびＲ′は、互いに独立して水素、アルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニルまたは
任意に置換されるフェニルアルキルである）、−Ｓ（Ｏ)nＲ（ここにおいてｎは
０〜２であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ルまたはシクロアルキルアルキルである）、−ＳＯ2ＮＲＲ′（ここにおいてＲ およびＲ′は、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル
または任意に置換されるフェニルアルキルである）、アミノ保護基、−ＣＯＯＲ
、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）
、−ＣＯＮＲ′Ｒ″または−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにおいてＲ
′およびＲ″は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるフェニルアルキルから
選択される）から選択される１個、または２個の置換基により任意に独立して置
換される。更に特定的にはヘテロ環なる用語は、限定されるものではないがテト
ラヒドロピラニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モ
ルホリン、チオモルホリン、アゼピン、およびそれらの誘導体を含む。
【００４０】 “任意に置換されたヘテロシクリル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、−ＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲ
Ｒ′（ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素またはアルキルである
）、−ＣＯＯＲ（ここにおいてＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮ
Ｒ′Ｒ″(ここにおいてＲおよびＲ′は、互いに独立して水素またはアルキルで ある）から選択される１個、２個又は３個の置換基により独立して任意に置換さ
れるテトラヒドロピラニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラ
ジノまたはモルホリン環を意味する。
【００４１】 “ヒドロキシアルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒド
ロキシル基を有する上記に定義されるアルキル基を意味し、但し、２個のヒドロ
キシル基が存在する場合、それらは両者ともに同じ原子上にあることはない。代
表例は、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプ
ロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロ
ピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエ
チル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（
ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒ
ドロキシエチルを含む。
【００４２】 “アミノアルキル”は、１個又は２個のアミノ基を有する上記に定義されるア
ルキル基、例えば、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピ
ル、１−（アミノエチル）−２−メチルプロピル等を意味する。
【００４３】 “アルキルアミノアルキル”は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である１個
又は２個の−ＮＨＲ基を有する上記に定義されるアルキル基を意味する。代表例
は、限定されるものではないが、２−メチルアミノエチル、３−エチルアミノプ
ロピル、１−（メチルアミノメチル）−２−メチルプロピル等を含む。
【００４４】 “ジアルキルアミノアルキル”は、Ｒが上記に定義されるアルキル基である１
個又は２個の−ＮＲＲ基を有する上記に定義されるアルキル基を意味する。代表
例は、限定されるものではないが、２−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルア
ミノプロピル、１−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルプロピル等を含む。
【００４５】 “アルコキシアルキル”は、１個又は２個の上記に定義されるアルコキシル基
を有する上記に定義されるアルキル基、例えば２−メトキシエチル、２−メトキ
シプロピル等を意味する。
【００４６】 “シクロアルキルアルキル”は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが上記に定義
されるシクロアルキル基である基−ＲaＲb、例えばシクロプロピルメチル、シク
ロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【００４７】 “アラルキル”は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが上記に定義されるアリー
ル基である基−ＲaＲb、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフ
ェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。
【００４８】 “ヘテロアラルキル”は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが上記に定義される
ヘテロアリール基である基−ＲaＲb、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（
ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００４９】 “ヘテロシクリルアルキル”は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが上記に定義
されるヘテロシクロ基である基−ＲaＲb、例えば２−（モルホリン−４−イル）
エチル、３−（ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル等を意味する。
【００５０】 “任意に”または“場合により”は、続いて記述される事象または状況が生起
してもよいが起こる必要はなく、また記述が、その事象または状況が起こる場合
、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“アルキル基により任
意にモノ−またはジ−置換されるアリール基”は、アルキル基が存在してもよい
が存在する必要はなく、またこの記述は、アリール基がアルキル基によりモノま
たはジ置換されている場合、およびヘテロシクロ基がアルキル基により置換され
ていない場合を含む。
【００５１】 “アミノ保護基”は、窒素原子を、合成手続きの間に望ましからぬ反応から保
護することを意図する有機基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ
ＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等を指す
。
【００５２】 この発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得；従ってこのような化合物
は個々に（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成さ
れうる。特記しない限り、明細書および請求の範囲における特定の化合物の記述
または命名は、それらの個々のエナンチオマーおよび混合物、ラセミ体またはそ
の他を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方
法は、この技術で周知である（“Advanced Organic Chemistry”４版、J. March
, John Wiley and Sons, New York, 1992、第４章の検討を参照）。
【００５３】 “医薬的に許容される賦形剤”は、一般的に安全、非毒性であり生物学的また
はその他の面でも好ましからざるものではない、医薬組成物の調製において有用
な賦形剤を意味し、ヒトへの医薬的使用に加えて獣医学的使用についても許容さ
れる賦形剤を含む。明細書および請求の範囲において使用されるように、“医薬
的に許容される賦形剤”は、そのような賦形剤の１種および１種以上の両者を含
む。
【００５４】 化合物の“医薬的に許容される塩”は、医薬的に許容され、かつ親化合物の所
望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩類は： （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から形成されるか、
または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リン誤算、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンソイル）安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エ
ン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒド
ロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル
酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ
ナフトイン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムチン酸等の有機酸から形成される
酸付加塩；または （２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換される
か、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基により配位する場合に形成さ
れる塩類を含む。
【００５５】 “プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場
合に、インビボにおいて式（Ｉ）による活性親薬剤を放出する化合物を意味する
。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を、
修飾物がインビボにおいて切断されて親化合物が放出されるように修飾すること
により調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）におけるヒドロキシ、アミノ
、またはスルヒドリル基が、インビボにおいて切断されて遊離のヒドロキシル、
アミノまたはスルヒドリル基をそれぞれ生じるような何れかの基に結合される式
（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、式（
Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基のエステル類（例えばアセテート、ホルメート
およびベンゾエート誘導体）、カルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル）等を含む。
【００５６】 疾患を“処置すること”または“処置”は： （１）疾患を防止すること、即ち疾患に曝されるか、または罹りやすくされる
が、疾患症状を経験していないかまたは表していない哺乳動物において、疾患の
臨床的症状が発症しないようにすること、 （２）疾患を阻害すること、即ち疾患またはその臨床的症状の進行を阻止また
は低減すること、あるいは （３）疾患を取り除くこと、即ち疾患またはその臨床的症状の退行をもたらす
ことを含む。
【００５７】 “治療的有効量”は、疾患の処置のために哺乳動物に投与された場合に、疾患
に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。“治療的有
効量”は、化合物、疾患およびその重篤度、並びに処置されるべき哺乳動物の年
齢、体重等に依存して変化するであろう。
【００５８】 この出願において使用される命名法は、一般的にＩＵＰＡＣの推奨に基づき、
例えば： （ｉ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００５９】
【化２１】
【００６０】 が式（Ｓ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００６１】
【化２２】
【００６２】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ3およびＲ6は水素である、３−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンとして命名される。
【００６３】 （ii）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００６４】
【化２３】
【００６５】 が式（Ｔ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００６６】
【化２４】
【００６７】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ3およびＲ6は水素である、３−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンとして命名される。
【００６８】 （iii）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００６９】
【化２５】
【００７０】 が式（Ｕ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００７１】
【化２６】
【００７２】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ3は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ− ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリダジンとして命名される。
【００７３】 （iv）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００７４】
【化２７】
【００７５】 が式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００７６】
【化２８】
【００７７】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ3およびＲ6は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）
−５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンとして命名される。
【００７８】 （ｖ）Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、および
【００７９】
【化２９】
【００８０】 が式（Ｗ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００８１】
【化３０】
【００８２】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ6は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ− ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンとして命名される。
【００８３】 （vi）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００８４】
【化３１】
【００８５】 が式（Ｓ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００８６】
【化３２】
【００８７】 ここにおいてＲ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3およびＲ6は
水素である、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジンとして命名される。
【００８８】 （vi）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００８９】
【化３３】
【００９０】 が式（Ｔ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００９１】
【化３４】
【００９２】 ここにおいてＲ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ3およびＲ6は
水素である、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｃ〕ピリジンとして命名される。
【００９３】 （vii）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００９４】
【化３５】
【００９５】 が式（Ｕ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【００９６】
【化３６】
【００９７】 ここにおいてＲ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルであり、Ｒ6は水素であ る、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕
ピリダジンとして命名される。
【００９８】 （viii）Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、および
【００９９】
【化３７】
【０１００】 が式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下のように番号付けされ：
【０１０１】
【化３８】
【０１０２】 ここにおいてＱは−ＮＨ−であり、Ｒ1は４−ピリジルであり、Ｒ2はフェニルで
あり、Ｒ3およびＲ6は水素である、７−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンとして命名される。
【０１０３】本発明の代表的化合物は以下の通りである： Ｉ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−であり、Ｒ3が水素であり、
【０１０４】
【化３９】
【０１０５】 が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【０１１２】 II．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−であり、
【０１１３】
【化４０】
【０１１４】 が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】 III．Ｂが炭素であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｒ3およびＲ6が水素であり、
【０１１８】
【化４１】
【０１１９】 が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１２０】
【表９】
【０１２１】 IV．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−であり、Ｒ3およびＲ6が水素であり、
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】 が式（Ｔ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】 Ｖ．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−であり、Ｒ6が水素であり、
【０１２６】
【化４３】
【０１２７】 が式（Ｗ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１２８】
【表１１】
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】 VI．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＲ4−であり、Ｒ6が水素であり、
【０１３１】
【化４４】
【０１３２】 が式（Ｗ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１３３】
【表１３】
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】 VII．Ｂが窒素であり、Ｑが−ＣＨ−であり、Ｒ3およびＲ6が水素であり、
【０１３６】
【化４５】
【０１３７】 が式（Ｓ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１３８】
【表１５】
【０１３９】 VIII．Ｂが炭素であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｒ3およびＲ6が水素であり、
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】 が式（Ｖ）の基であり、その他の基が以下に定義される式（Ｉ）の化合物は次の
通りである：
【０１４２】
【表１６】
【０１４３】 本発明の化合物の最も広い定義が上記に与えられるが、式（Ｉ）の幾つかの化
合物が好ましい。例えば、
【０１４４】 化合物の好ましい群は、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあるものである
。 この群の内、更に好ましい群は次の通りである：
【０１４５】 （１）第一に、化合物のより好ましい群は： Ｑが−ＮＲ4−であり；および
【０１４６】
【化４７】
【０１４７】 が、式（Ｓ）により表されるものである。
【０１４８】 これらの好ましい、およびより好ましい群の内、化合物の更に好ましい群は： Ｒ3が７−位にあり；並びに Ｒ6が水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、メ トキシ、フルオロまたはクロロ、最も好ましくは水素であるものである。
【０１４９】 これらの好ましい、より好ましい、および更に好ましい群の内、化合物の特に
好ましい群は：
【０１５０】 Ｒ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独 立して、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）
、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒbは
水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニ
ル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ
′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″ 〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは
−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）であ
る−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルま
たはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−
ピリジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ1が、２−位においてア ミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミ
ノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル
、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジ
メチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジ
ル環であるものである。
【０１５１】 Ｒ2は、アリール環、好ましくはアルキル、ハロまたは−ＯＲ（ここにおいて Ｒはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換さ
れるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから
選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは
４−フルオロフェニルであり；並びに
【０１５２】 Ｒ3は、水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキル、より好ましくは水素、 メチル、クロロフルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたは２−
ジメチルアミノエチル、最も好ましくは水素である。
【０１５３】 これらの化合物の好ましい、より好ましい、および特に好ましい群の内、更に
好ましい化合物の群は：
【０１５４】 Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシ クロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルま
たはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレ
ン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、
好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−
メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル
、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピ
ル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポ
キシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチル
アミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル
）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１
−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジ
ン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、よ
り好ましくは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イ
ル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−
１−イル）エチルである。
【０１５５】 （２）他のより好ましい化合物の群は、 Ｑが−ＮＲ4−であり；および
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】 が式（Ｗ）により表される基であるものである。
【０１５８】 これらの好ましい、およびより好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は： Ｒ6が６−位にあり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、 −ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキ
ルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは
−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）であ
る−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは 水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここ
においてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−
Ｘである〕、好ましくはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミノまたはア
セチルアミノ、最も好ましくは水素である。
【０１５９】 これらの好ましいおよびより好ましい群の内、化合物の特に好ましい群は： Ｒ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独 立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、
−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒbは水
素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル
、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′
はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔 ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−
Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である
−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまた
はヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピ
リジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ1は、アミノ、アセチルア ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−
アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルア
ミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエト
キシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環
である。
【０１６０】 Ｒ2はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいて Ｒはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換さ
れるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから
選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは
４−フルオロフェニルである。
【０１６１】 これらの好ましい、より好ましいおよび特に好ましい群の内、更に好ましい化
合物の群は： Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシ クロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルま
たはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレ
ン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて： Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、
好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−
メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル
、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピ
ル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポ
キシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチル
アミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル
）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１
−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジ
ン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、よ
り好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エチ
ル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−１−イル
）エチルである。
【０１６２】 （３）化合物の他の好ましい群は： Ｑが−Ｏ−であり；および
【０１６３】
【化４９】
【０１６４】 が式（Ｓ）により表される基であるものである。
【０１６５】 これらの好ましい、およびより好ましい化合物群の内、更に好ましい化合物の
群は： Ｒ3が７−位にあり Ｒ6が、水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、 メトキシ、フルオロまたはクロロであるもの、最も好ましくは水素であるもので
ある。
【０１６６】 これらの好ましい、およびより好ましい群の内、特に好ましい化合物群は： Ｒ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独 立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、
−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒbは水
素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル
、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′
はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔 ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−
Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である
−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまた
はヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピ
リジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ1は、アミノ、アセチルア ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−
アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルア
ミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエト
キシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環
である。
【０１６７】 Ｒ2はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいて Ｒはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換さ
れるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから
選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは
４−フルオロフェニルである。
【０１６８】 これらの好ましい、より好ましいおよび特に好ましい群の内、更に好ましい化
合物の群は： Ｒ3が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ヘテロシク ロアルキル、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキルま
たはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アルキ
レン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて： Ｚ″は、シアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25およびＲ26は独立して水素またはア
ルキルであるか、あるいはＲ25およびＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、Ｒ28およびＲ29は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ27およびＲ28は一緒になって
−（ＣＨ2）n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ29は水素または
アルキルであり； −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、
好ましくは水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−
メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル
、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピ
ル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポ
キシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチル
アミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル
）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１
−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジ
ン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであ
り、より好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ、２−（モルホリン−４−イル
）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エトキシまたは２−（ピペリジン−１
−イル）エチルである。
【０１６９】 （４）化合物の更に他の好ましい群は： Ｑが−Ｏ−であり；および
【０１７０】
【化５０】
【０１７１】 が式（ｗ）により表される基であるものである。
【０１７２】 これらの好ましい、およびより好ましい群の内、更に好ましい化合物の群は： Ｒ6が、水素、アルキル、アルコキシまたはハロ、好ましくは水素、メチル、 メトキシ、フルオロまたはクロロであるもの、最も好ましくは水素であるもので
ある。
【０１７３】 これらの好ましい、およびより好ましい群の内、特に好ましい化合物群は： Ｒ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独 立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、
−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒbは水
素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル
、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′
はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔 ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−
Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である
−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまた
はヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピ
リジルまたは４−ピリミジニル環、より好ましくはＲ1は、アミノ、アセチルア ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−
アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルア
ミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエト
キシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環
である。
【０１７４】 Ｒ2はアリール環、好ましくはアルキル、ハロ、または−ＯＲ（ここにおいて Ｒはアルキルである）から選択される１個又は２個の置換基により任意に置換さ
れるフェニル環、より好ましくはメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから
選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環、最も好ましくは
４−フルオロフェニルである。
【０１７５】典型的な特に好ましい化合物は： ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル
）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキ
シ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキ
シ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−１−イル）エチル
〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル
〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン。 ７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピラジン。 ６−（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン。
【０１７６】 更に好ましい化合物は： ３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０１７７】 更に注記されるのは式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1が、ヘテロアルキ ル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔こ
こにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、またはＸ
がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シク
ロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは
−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）であ
る−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素 またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにお
いてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘで
ある〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである
）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミ
ジニル環であるもの；特には- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】 が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表されるもの；特にはＲ2がアリール環 であるもの；特には
【０１８０】
【化５２】
【０１８１】 が式（Ｓ）により表される基であり；Ｒ3が７位にあり；Ｒ6が水素、アルキル、
アルコキシまたはハロであるもの；特にＱは−ＮＲ4−であるもの；特にはＲ3が
水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；
【０１８２】 特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い に独立して、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルであ
る）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、 Ｒbは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換される
フェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であ
り、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ 2 Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたは Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若し
くは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）
である−（アルキレン）−Ｘである〕または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキル
またはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４
−ピリジルまたは４−ピリミジニル環るもの；特にＲ2は、アルキル、ハロまた は−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルである）から選択される１個又は２個の置
換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０１８３】 特には、Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘ テロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（ア
ルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０１８４】 特にＲ6は水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1はア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミ
ノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル
、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジ
メチルアミノエトキシであるもの；
【０１８５】 特にはＲ6は水素であり；Ｒ2はメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシから
選択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環であり；かつＲ3 は水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル
または２−ジメチルアミノエチルであるもの；
【０１８６】 特にはＲ4は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロ
ピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プ
ロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）
プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプ
ロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメ
チルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−
イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン
−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペ
ラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシである
もの；
【０１８７】 特にはＲ1は２−（２−ヒドロキシエチルアミノであり；Ｒ2は４−フルオロフェ
ニルであり；かつＲ4は水素であり；即ち３−（４−フルオロフェニル）−２− 〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔
３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０１８８】 - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、および
【０１８９】
【化５３】
【０１９０】 が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される式Ｉの好ましい化合物の内、や
はり好ましいものは、Ｒ3が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル
、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ
″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて
： Ｚ″は、シアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25およびＲ26は独立して水素またはア
ルキルであるか、あるいはＲ25およびＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、Ｒ28およびＲ29は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ27およびＲ28は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ29は水素または アルキルであり； −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０１９１】 特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い に独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである
）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒb は水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェ
ニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、
Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸが
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しく
は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）で
ある−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキル
またはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４
−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；
【０１９２】 特にはＲ2がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１ 個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ6 が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ1がアミノ、メチ ルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチ
ルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノ
エトキシから選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル環であるも
の；
【０１９３】 特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選
択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環であるもの；特には
Ｒ3は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ ル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メ
チルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル
、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、
２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル
、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピ
ル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキ
シ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルア
ミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）
エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−
イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン
−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシである
ものである。
【０１９４】 - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、および
【０１９５】
【化５４】
【０１９６】 が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表され、Ｒ2がアリールである式Ｉの好 ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０１９７】
【化５５】
【０１９８】 が式（Ｗ）により表される基であり；Ｒ6が水素、アルキル、ハロ、−ＮＲＣ（ Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは−Ｓ（Ｏ)n Ｒ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アル
キレン）−Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは水素または アルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎ
は０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕
であるもの；特にはＱが−ＮＲ4−であるもの；
【０１９９】 特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い に独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである
）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素またはアルキルであり、Ｒb は水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、任意に置換されるフェ
ニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、
Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ″はアルキルまたはＸが
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しく
は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）で
ある−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキル
またはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４
−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ2がアルキル、ハロ またはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任
意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２００】 特には、Ｒ4が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘ テロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（ア
ルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０２０１】 特には、Ｒ6が６位にあり、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、アミ ノまたはアセチルアミノから選択され；かつＲ1がアミノ、メチルアミノ、ジメ チルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエ
チルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチ
ル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから
選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるも
の；特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシか
ら選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特
にはＲ4が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ ロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３
−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロ
ピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピ
ル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロ
ピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プ
ロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロ
ポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチ
ルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イ
ル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシで
あるものであるもの；特にはＲ1は２−アセチルアミノピリジル、Ｒ2は４−フル
オロフェニル、およびＲ4は水素、即ち６−〔２−アセチルアミノピリジン−４ −イル〕−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジ
ンである。
【０２０２】 - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｒ2がアリール環であり、
【０２０３】
【化５６】
【０２０４】 が式（Ｗ）により表され、Ｒ6が水素、アルキル、ハロ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔 ここにおいてＲは水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素
、アルキル、シクロアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここ
においてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−
Ｘである〕、または−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは水素またはアルキルで あり、Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２で
あり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕である式Ｉ
の好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０２０５】 Ｑが−Ｏ−であるもの；特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにお いてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクロアルキルまた
はヘテロアルキルである）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいて、Ｒaは水素ま たはアルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、またはＸがヒドロキシ、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシク
ロ、任意に置換されるフェニル、イミダゾール若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここに
おいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘ
である〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいてＲは、水素またはアルキルであり、 Ｒ″はアルキルまたはＸがヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、
Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘである〕、または−ＯＲ（
ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基
により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特
にはＲ2がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個 又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ6が 水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ1がアミノ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、
２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチ
ルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノ
エトキシから選択される置換基により２位において任意に置換される４−ピリジ
ル環であるもの；特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまた
はメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されるフェニル環で
あるものである。
【０２０６】 式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ6が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ クロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ
、−ＣＯＯＲ14、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素また
はアルキルである）、−ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15およびＲ16は、独立
して水素またはアルキル基を表すか、あるいはＲ15およびＲ16はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここに
おいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまた
はジ置換アミノである）または−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は、水素、アルキル
、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であるものである。これ
らの化合物の内、好ましいものは、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、
および
【０２０７】
【化５７】
【０２０８】 が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される基であるもの；特にはＲ2がア リールであるもの；特には
【０２０９】
【化５８】
【０２１０】 が式（Ｓ）により表されるもの；Ｒ3が７位にあり；およびＲ6が水素、アルキル
、アルコキシまたはハロであるもの；特にはＱが−ＮＲ4−であるもの；特には Ｒ3が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；特にはＲ1が、ヘ
テロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、
アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキ
ルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される
４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ2がアルキル、ハ ロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により
任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ4が水素、アルキル、シクロ アルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここに おいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであ る）、−（アルキレン）−Ｚまたは−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−
Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2）n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または
アルキルであり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０２１１】 特にはＲ6が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1が
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、
２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換
基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6 が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される １個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ3が水素、メチル 、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチルまたは２−ジメ
チルアミノエチルであるもの；特にはＲ4が、水素、メチル、エチル、２−ヒド ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピ
ル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノ
エチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、
３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３
−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、
３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキ
シエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチ
ルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポ
キシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）
プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−
イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロポキシであるものであるもの；特にはＲ1が４−ピリジ ル、Ｒ2が４−フルオロフェニル、Ｒ3が水素；およびＲ4がメチルであるもの； 即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリジン−１−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０２１２】 Ｒ6が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シア ノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（アル
キレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素またはアルキルである）、−Ｃ
ＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15およびＲ16は、独立して水素またはアルキル基
を表すか、あるいはＲ15およびＲ16はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２の整数で
あり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）ま
たは−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキルである）であり、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり
、Ｒ2がアリール間であり、および
【０２１３】
【化５９】
【０２１４】 が式（Ｓ）により表される基であり；Ｒ3が７位にあり；かつＲ6が水素、アルキ
ル、アルコキシまたはハロである、式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましい
ものは、Ｑが−Ｏ−であるもの；特にはＲ3が水素、アルキル、シクロアルキル 、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19 は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（
アルキレン）−Ｚ″または−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であ
り、ここにおいて： Ｚ″は、シアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25およびＲ26は独立して水素またはア
ルキルであるか、あるいはＲ25およびＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、Ｒ28およびＲ29は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ27およびＲ28は一緒になって
−（ＣＨ2）n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ29は水素または
アルキルであり； −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０２１５】 特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い に独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここ
においてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基によ
り任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特には
Ｒ2がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は ２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ6が水素 、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1がアミノ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ
、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエ
トキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置
換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル、フ
ルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換
されるフェニル環であるもの；特にはＲ3が水素、メチル、エチル、２−ヒドロ キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル
、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエ
チル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３
−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−
（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３
−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシ
エトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチル
アミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキ
シ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プ
ロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イ
ル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、または３−（ピペラ
ジン−１−イル）プロポキシであるものであるものである。
【０２１６】 Ｒ6が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シア ノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（アル
キレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素またはアルキルである）、−Ｃ
ＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15およびＲ16は、独立して水素またはアルキル基
を表すか、あるいはＲ15およびＲ16はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２の整数で
あり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）ま
たは−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキルである）であり、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり
、および
【０２１７】
【化６０】
【０２１８】 が式（Ｓ）、（Ｖ）または（Ｗ）により表される基であり、Ｒ2がアリール環で ある式Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、
【０２１９】
【化６１】
【０２２０】 が式（Ｗ）により表される基であり、およびＲ6が水素、アルキルまたはハロで あるもの；特にはＱが−ＮＲ4−であるもの；特にはＲ1がヘテロアルキル、−Ｎ
ＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテ
ロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロア
ルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジルまた
は４−ピリミジニル環であるもの；アルキル、ハロまたはＲがアルキルである−
ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環で
あるもの；特にはＲ4が水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ア シル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘ
テロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまた
は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8は水素またはアルキルであり、Ｒ9はア
ルコキシまたは−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であるか、あるいはＲ8およびＲ9 はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり； −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；
【０２２１】 特にはＲ6が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1が
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、
２−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換
基により２位において任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6 が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される １個又は２個の置換基により置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ4が、 水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミ
ノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（
モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−）プロピル、２−（ピ
ペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（
ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒド
ロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−
メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエト
キシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ
、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エ
トキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イ
ル）エトキシ、または３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものであ
るもの；特にはＲ1が４−ピリジル、Ｒ2が４−フルオロフェニル、Ｒ4が水素で あるもの；即ち７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−１−イル）−
５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンである。
【０２２２】 Ｒ6が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シア ノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（アル
キレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素またはアルキルである）、−Ｃ
ＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15およびＲ16は、独立して水素またはアルキル基
を表すか、あるいはＲ15およびＲ16はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２の整数で
あり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）ま
たは−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は、水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキルである）であり、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり
、Ｒ2がアリール間であり、および
【０２２３】
【化６２】
【０２２４】 が式（Ｗ）により表される基であり；Ｒ6が水素、アルキルまたはハロである式 Ｉの好ましい化合物の内、やはり好ましいものはＱが−Ｏ−であるもの；特には
Ｒ1がヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立し て水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいて
Ｒはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に
置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ2がア ルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置
換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ6が水素、メチル 、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1がアミノ、メチルアミノ、 ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒ
ドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、３−ア
ミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ
または２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意に置換され
る４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル、フルオロ
、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換される
フェニル環であるものである。
【０２２５】 式Ｉの化合物の他の下位群は、式（Ｉａ）：
【０２２６】
【化６３】
【０２２７】 により表され、式中、 Ｑは−ＮＲ4−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここにおいて Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニル、
−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキルである）、 −（アルキレン）−Ｚまたは −（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8およびＲ9は独立して水素、アルキルま
たはアルコキシを表すか、あるいはＲ8およびＲ9はそれらが結合する窒素原子と
一緒になってヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり；または −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あり；
【０２２８】 ＡおよびＢの一方は窒素であり、他方は−ＣＲ6−であり、ここにおいて、 Ｒ6は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、 シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（
アルキレン）ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素またはアルキルである）、−
ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15およびＲ16は独立して水素またはアルキルを
表すか、あるいはＲ15およびＲ16はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘ
テロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ17（ここにおいてｎは０〜２の整数で
あり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノである）ま
たは−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテ
ロシクロアルキル）であり；
【０２２９】 Ｒ1は、ヘテロアリールであり； Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラル
キル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル
アミノ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたは
ヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＯＲ20（ここにおいてＲ20は水素または
アルキルである）、−ＣＯＮＲ21Ｒ22（ここにおいてＲ21およびＲ22は独立して
水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ21およびＲ22はそれらが結合する窒素
原子と一緒になってヘテロシクロを形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ23（ここにおいて
ｎは０〜２の整数であり、Ｒ23はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ置換
アミノ、またはジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″または−（アル
キレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて： Ｚ″はシアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
てヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、Ｒ28、Ｒ29は独
立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＲ28は一緒になって、ｎが
２又は３である−（ＣＨ2)n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルで
ある； 化合物群、並びに それらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体および異性体混
合物である。化合物群の内、好ましいものは、Ａが窒素であるもの；特にはＱが
−ＮＲ4−であるもの；特にはＱが−ＮＲ4−であり；特にＲ2がアリール環であ るもの；特にはＲ3が７位にあり；かつＲ6が水素、アルキルまたはハロであるも
の；特にはＲ3が水素、アルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；Ｒ1が
ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素
、アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＯＲ（ここにおいてＲはア
ルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換さ
れる４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ2がアルキル 、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基に
より任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２３０】 特にはＲ4が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘ テロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは −（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8およびＲ9は独立して水素またはアルキ
ルを表すか、あるいはＲ8およびＲ9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり；または −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；特にはＲ6が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1が
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２
−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基
により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり； Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の 置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ3が、水素、メチル、クロロ、フ ルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチ
ルであるるもの；
【０２３１】 特には、Ｒ4が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）
プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）
プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）
プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプ
ロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメ
チルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−
イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン
−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペ
ラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであ
るもの；特にはＲ3およびＲ4が水素であり；Ｒ1が４−ピリジルであり；かつＲ2 が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−２−
（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ3が 水素であり；Ｒ4がメトキシであり；Ｒ1が４−ピリジルであり；Ｒ2が４−フル オロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−
２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ 3 が水素であり；Ｒ4が２−（モルホリン−４−イル）エトキシであり；Ｒ1が４ −ピリジルであり；かつＲ2が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４ −フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕−２−
（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ3が 水素であり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ1が４−ピリジルであり、Ｒ2が４−フ ルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特に
はＲ3が水素であり、Ｒ4が２−（ピペリジン−１−イル）エトキシであり、Ｒ1 が４−ピリジルであり、かつＲ3が４−フルオロフェニルであるもの、即ち３− （４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ−２−
（ピリジル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ3が 水素であり；Ｒ4が２−（モルホリン−４−イル）エチルであり；Ｒ1が４−ピリ
ジルであり；かつＲ2が４−フルオロフェニルであるもの；即ち３−（４−フル オロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エチル〕−２−（ピリジ
ル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；特にはＲ3が水素であ り、Ｒ4が２−（ピペリジン−１−イル）エチルであり、Ｒ1が４−ピリジルであ
り、かつＲ3が４−フルオロフェニルであるもの、即ち３−（４−フルオロフェ ニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジル−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンである。
【０２３２】 Ａが窒素である式Ｉａの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｑが−
Ｏ−または−Ｓ−であるもの；特にはＲ2がアリール環であり、かつＲ3が７位に
あるもの；特にはＲ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロ
アルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または
−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて Ｚ″はシアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
てヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、ＮＲ28、Ｒ29は
独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＮＲ28は一緒になって、
ｎが２又は３である−（ＣＨ2)n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又 は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルで
あるもの；
【０２３３】 特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互い に独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここに
おいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置換基により
任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ 2 がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される１個又は２ 個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ6が水素、 メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1がアミノ、メチルアミノ、ジメ チルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−アミノ
エチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは
２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位において任意に置
換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり；かつＲ2がメチル
、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により
任意に置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ3が水素、メチル、エチル、 ２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミ
ノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチ
ルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）
エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）
エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル
）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−
ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、
３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミ
ノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４
−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジ
ン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（
ピペラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０２３４】 式Ｉａの化合物の内、やはり好ましいものは、Ｂが窒素であるもの；特にはＱ
が−ＮＲ4−であるもの；特にはＲ2がアリール環であるもの；特にはＲ3が７位 にあり；かつＲ6が水素、アルキルまたはハロであるもの；特にはＲ3が水素、ア
ルキル、ハロまたはヘテロアルキルであるもの；特にはＲ1が、ヘテロアルキル 、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよびＲ′は互いに独立して水素、アルキルまた
はヘテロアルキルである）または−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテ
ロアルキルである）から選択される置換基により任意に置換される４−ピリジル
または４−ピリミジニル環であるもの；特にはＲ2がアルキル、ハロまたはＲが アルキルである−ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換さ
れるフェニル環であるもの；
【０２３５】 特にはＲ4が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘ テロシクロアルキル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚまたは −（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいて、 Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素またはアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8およびＲ9は独立して水素またはアルキ
ルを表すか、あるいはＲ8およびＲ9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11およびＲ12は
独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になって
−（ＣＨ2)n−であり、ここにおいてｎは２または３であり、Ｒ12は水素または アルキルであり；または −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルで
あるもの；特にはＲ6が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1が
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチルアミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２
−ヒドロキシエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基
により任意に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり； Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の 置換基により置換されるフェニル環であり；Ｒ3が、水素、メチル、クロロ、フ ルオロ、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチ
ルであるるもの；
【０２３６】 特にはＲ4が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ ロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３
−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロ
ピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プ
ロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プ
ロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペラジン−１−イル）プ
ロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロ
ポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチ
ルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−（モルホリン−４−イ
ル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシである
ものである。
【０２３７】 Ｂが窒素である式Ｉａの好ましい化合物の内、やはり好ましいものは、Ｑが−
Ｏ−または−Ｓ−であるもの；特にはＲ2がアリール環であり；Ｒ3が７位にある
もの；特にはＲ3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテ
ロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ″、また
は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて Ｚ″はシアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
てヘテロシクロを形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、ＮＲ28、Ｒ29は
独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＮＲ28は一緒になって、
ｎが２又は３である−（ＣＨ2)n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又 は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルで
あるもの；特にはＲ1が、ヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（ここにおいてＲおよび Ｒ′は互いに独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）または−Ｏ
Ｒ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキルである）から選択される置
換基により任意に置換される４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であるもの
；特にはＲ2がアルキル、ハロまたはＲがアルキルである−ＯＲから選択される １個又は２個の置換基により任意に置換されるフェニル環であるもの；
【０２３８】 特にはＲ6が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；かつＲ1がアミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルア
ミノ、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキ
シエトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により任意
に置換される４−ピリジル環であるもの；特にはＲ6が水素であり；Ｒ2がメチル
、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１個又は２個の置換基により
置換されるフェニル環であるもの；特にはＲ3が、水素、メチル、エチル、２− ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルア
ミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチ
ル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１イル）エチ
ル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エ
チル、３−ピペラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−
メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプ
ロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イ
ル）プロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−
１−イル）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロポキシであるものである。
【０２３９】 本発明の化合物は、 ａ）一般式、
【０２４０】
【化６４】
【０２４１】 式中、
【０２４２】
【化６５】
【０２４３】 は、上記に定義されるとおりであり、Ｙ及びＺは基
【０２４４】
【化６６】
【０２４５】 に変換可能な基であり、並びに Ｒ1、Ｒ2、- - - - -、Ｂ及びＱは上記に記載の通りである、 の化合物を閉環するか、又は ｂ）式
【０２４６】
【化６７】
【０２４７】 式中、
【０２４８】
【化６８】
【０２４９】 - - - - -、Ｒ1、Ｒ2及びＢは上記に記載の通りであり、及び Ｑ1は−ＣＨ−又は−ＮＨ−である、 の化合物に置換基Ｒ及び／又はＲ4を導入するか、又は ｃ）式
【０２５０】
【化６９】
【０２５１】 式中、
【０２５２】
【化７０】
【０２５３】 及びＲ2は、上記１に記載の通りである、 の化合物に置換基Ｒ1を導入するか、又は ｄ）式
【０２５４】
【化７１】
【０２５５】 式中、Ｐ0は式（Ｓ0）、（Ｔ0）、（Ｖ0）又は（Ｗ0）；
【化７２】
【０２５６】 ここにおいてＲ60はクロロ又はブロモであり、Ｒ1は上記１に記載 の通りである、 により表される基を表す、 の化合物を、Ｒ6がアルコキシ、モノ置換又はジ置換アミノ、シアノ若しくはア ルキルである式Ｉの化合物に変換するか、又は
【０２５７】 ｅ）酸性及び／又は塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩
を製造するために、そのような式Ｉの化合物をそのような塩に変換すること、 を含んでなる製造方法により製造される。
【０２５８】 本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに表される方法により生成さ
れうる。
【０２５９】 これらの化合物の調製において使用される出発物質および試薬は、アルドリッ
チ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.,: Milwaukee, Wisconsin, USA）、バケ
ム社（Bachem,: Torrance, California, USA）、エムカ−ケミ（Emka-Chemie） 、またはランカスター社（Lancaster,: Windham, NH, USA）等の商業的供給者か
ら入手可能であるか、あるいはFieser and Fieser's Reagents for Organic Syn
thesis, Volimes 1-17 (Jon Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry for Ca
rbon Compounds, Volumes 1-5および追補版(Elsevier Science Publishers, 198
9)、Organic Reactions, Volume 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March's
Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, ４版)およびComprehensiv
e Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)等の参考文献に与え られる手法に従った当業者に知られた方法により調製される。これらのスキーム
は、本発明の化合物が調製されうる幾つかの方法を単に例示するもので、これら
のスキームに対する種々の改変を行うことが出来、またこの開示を参照する当業
者に対して示唆するであろう。
【０２６０】 出発物質および反応中間体は、限定されるものではないが濾過、蒸留、結晶化
、クロマトグラフィー等を含む慣用技術を使用して、所望により単離および精製
されてよい。このような物質は、物理定数および分光学的データを含む慣用手段
により性質決定されてもよい。
【０２６１】 スキームＡ−Ｍは、式（Ｉ）の化合物の合成方法を記述する。
【０２６２】 スキームＡ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−であり、
【０２６３】
【化７３】
【０２６４】 が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義される式（Ｉ）
の化合物は、下記に記述されるように調製される。
【０２６５】
【化７４】
【０２６６】 ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド等の適当な塩基の存在下
、溶媒としてそれぞれ対応するアルコール中での式１のエステルと式２のアセト
ニトリル誘導体との反応は、式３のβ−ケト−アセトニトリル中間体を与える（
Ivan Lantos, I. Et al., J. Org. Chem. 53, 4223-4227 (1988)参照）。別法と
して、該反応はテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラザンの存在下で行われうる。
【０２６７】 一般的に、式１の化合物は商業的に入手可能であるか、またはこの技術におい
て周知の方法により調製されうる。例えば、メチルイソニコチネートは商業的に
入手可能である。その他は、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、３−または
４−キノリンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸、４−メチル−５−ピリミジ
ンカルボン酸、４−ピリミジンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸等の適当な
出発物質から標準的なエステル化反応条件下で調製されうる。
【０２６８】 ２−フェニルアセトニトリル、４−フルオロフェニルアセトニトリル、ピリジ
ルアセトニトリル等の式２の化合物は、商業的に入手可能である。
【０２６９】 臭化水素酸等の適当な酸水溶液中での３のシアノ基の加水分解および脱カルボ
キシルは、式４のケトンを与える。別法として式４の化合物は、式Ｒ1ＣＯＯ-Ｎ
ａ+の酸ナトリウム塩を、Ｒ2ＣＨ2ＭｇＸ（ここでＸはハロである）のグリニャ ール試薬と反応させることにより直接に調製されうる。
【０２７０】 ４と、Ｘがハロ（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である式５の３−ア
ミノピリジンまたは式６の４−アミノピリジンとの縮合は、式７または８のエナ
ミンをそれぞれ与える。縮合反応は、溶媒として芳香族性炭化水素、例えばトル
エンまたはキシレン等においてｐ−トルエンスルホン酸等の触媒量の酸の存在下
で行われる。
【０２７１】 式５の化合物は、商業的に入手可能であるか、この技術で周知の方法により調
製されうる。例えば、３−アミノ−２−クロロピリジンは商業的に入手可能であ
る。３−アミノ−２−クロロ−６−ブロモピリジンおよび３−アミノ−２−ブロ
モ−６−メトキシピリジンは、Proudfoot, J.R., et al., J. Med. Chem., 38(2
4), 4830, (1995)に記述される方法に従って調製されうる。３−アミノ−２，６
−ジクロロ−４−メチルピリジンは、Grozinger, K.G. et al., J. Heterocycl.
Chem., 32(1), 259, (1995)に記述される方法に従って調製されうる。３−アミ
ノ−２，５−ジクロロピリジンは、J.Heterocycl. Chem.,31(1), 73, (1994)に 記述されるように、５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジノンを２，５−ジクロ
ロ−３−ニトロピリジンに変換し、次いでBerrie et al., J. Chem. Soc., 2042
(1952)に記述される様にニトロを還元することにより調製されうる。
【０２７２】 ４−アミノ−３−クロロピリジンおよび４−アミノ−３−クロロ−６−メチル
ピリジン等の式６の化合物は、Sugasawa, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 484
2-4851 (1978)およびTurner J. A., J. Org. Chem,m 48, 3401-3408 (1983)に記
述される方法にそれぞれ従って調製されうる。４−アミノ−３−フルオロ−６−
メトキシピリジンは、Nesnow, H J. Heterocyl. Chem. 12, 941 (1975)に記述さ
れる方法に従って調製されうる。
【０２７３】 エナミン７または８の閉環は、式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンをそれぞれ与える。該閉環反応は
、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）等のパラジウム（
II）触媒の存在下、ＤＡＢＣＯTM等の第３アミンの存在下で、ジメチルホルムア
ミド等の不活性有機溶媒中において行われる（Chen, C. et al., J. Org. Chem.
, 62, 2676-2677 (1977)およびSakamoto, T. et al., Synthesis, 215 (1990)参
照）。
【０２７４】 式（Ｉ）の化合物は、所望によりしき（Ｉ）の別の化合物に変換されうる。例
えば、
【０２７５】 （ｉ）Ｒ4が水素である式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンは、Ｙが脱離基であるアルキル化剤Ｒ4Ｙ と、アルキル化条件（ハロ、メシレート、トシレート等）を用いるか、またはＬ
が脱離基であるアシル化剤Ｒ4ＣＯＬをハロ（好ましくはクロロ）等のアシル化 反応条件にて反応させることにより、Ｒ4が水素ではない対応する式（Ｉ）の化 合物に変換されうる。該反応は、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒中で行われる。
【０２７６】 （ii）式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３
，２−ｃ〕ピリジンは、オルトリチウム化プロトコールを使用して、７位（Ｒ3 ＝７位）において置換されうる。従って、トリメチルシリルエトキシメチル（Ｓ
ＥＭ）、tert−ブトキシカルボニルまたはＮ−tert−ブチルカルバモイル等のオ
ルト指向斉保護基によるＮ１窒素の保護、および引き続くテトラヒドロフランま
たはジエチルエーテル中におけるリチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ブチルリチウムまたはtert−ブチル
リチウム等の強塩基を用いるリチウム化は、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン／ピ
ロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン環の７位をリチウム化するであろう。７−リチウム
化分子種の、アルキルジスルフィド、ヨウ素、ジメチルホルムアミド、二酸化炭
素等の親電子試薬を用いる処理は、７位においてヨウ素、ホルミル、またはカル
ボキシ基によりそれぞれ置換された対応する式（Ｉ）のピロロ〔３，２−ｂ〕ピ
リジン／ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを与えるであろう（Gharpure, M.,; et
al., Synthesis, 12, 1079-82 (1991)参照）。
【０２７７】 スキームＢ スキームＢは、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−で あり、
【０２７８】
【化７５】
【０２７９】 が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものであ
る式（Ｉ）の化合物合成のための別法を記述する。
【０２８０】
【化７６】
【０２８１】 式９の化合物の、Ｘがハロ（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である式 ５ の３−アミノピリジンまたは式６の４−アミノピリジンとの縮合は、式１０ま
たは１１のエナミンを与え、次いでこれは、上記スキームＡに記述されるように
進行させて１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン１２または１Ｈ−ピロロ〔３，
２−ｃ〕ピリジン１３にそれぞれ閉環される。縮合反応は、水素化ナトリウム等
の適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の非
プロトン性溶媒中にて行われる。
【０２８２】 ジメチルホルムアミド中において臭素を用いる１２または１３の臭素化は、対
応する３−ブロモ誘導体を与え、これは、式Ｒ2Ｂ（ＯＨ)2のホウ素酸によるス ズキのカップリング反応条件下（Miyaura,N. Chem.Commun.866 (1979) 参照）に
おける処理にて式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピ
ロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンをそれぞれ与える。
【０２８３】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素である式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ ジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンは、所望により上記スキームＡ
に記述される方法に従って、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素以外のものである式（Ｉ ）の対応する１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ〔３，２
−ｃ〕ピリジンに変換されうる。
【０２８４】 スキームＣ スキームＢは、- - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−で あり、
【０２８５】
【化７７】
【０２８６】 が式（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物合成のための別法を記述する。
【０２８７】
【化７８】
【０２８８】 ＰＧがtert−ブトキシカルボニル、ピバロイルまたはベンジル、好ましくはピ
バロイル等のオルト指向性アミノ保護基である場合の、式１４の４−アミノピリ
ジンと、Ｌが脱離基である式１５の化合物とのアシル化条件下〔例えばアルコキ
シ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）。ジアルキルアミノ、ハロ（好ましく
はクロロ）、または好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ〕における反
応は、式１６の３−アシル−４−アミノピリジン誘導体を与える。該反応は、ｎ
−ブチルリチウム等の強塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等の非プロトン性極性有機溶媒中で行われる（Sugasawa, T. et al., J. Am. Ch
em. Soc. 4842-4851 (1978)参照）。４−アミノピリジンは、商業的に入手可能 である。
【０２８９】 アミノ基の脱保護、および引き続いて得られた４−アミノピリジン１７の非親
核性塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下での、式１８のアシルハラ
イドによる処理は、式１９の４−アミノ−３−アシルピリジンを与える。脱保護
は、酸性加水分解反応条件下で行われる。適当な酸は、塩酸等の無機酸である。
【０２９０】 Ｘがクロロである式１８の化合物は、２−クロロピリジン−４−カルボン酸、
３−若しくは４−キノリンカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸、４−メチル−
５−ピリミジンカルボン酸、４−ピリミジンカルボン酸、２−ピラジンカルボン
酸等の適当な出発物質から、チオニルクロライド、オキサリルクロライド等の塩
素化試薬を用いた処理により調製されうる。
【０２９１】 ４−アミド−３−アシルピリジン１９は、Furstner, A. et al., J. Org. Che
m., 59, 5215-5229 (1994)に記述される方法に従って、式（Ｉ）（Ｒ4は水素で ある）の１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピラジンに変換される。
【０２９２】 Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＡに記述したようにして Ｒ4が水素ではない式（Ｉ）の他の化合物に変換されうる。
【０２９３】 スキームＤ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＯＲ5−であり、
【０２９４】
【化７９】
【０２９５】 が式（Ｓ）または（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものであ
る式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製される。
【０２９６】
【化８０】
【０２９７】 式４のケトンの、２−クロロ−３−ニトロピリジン類２０または３−クロロ−
４−ニトロピリジン類２１との親核性置換反応条件下での反応は、式２２のα−
（３−ニトロ−２−ピリジル）ケトン類または式２３のα−（４−ニトロ−３−
ピリジル）ケトン類をそれぞれ与える。該反応は、水素化ナトリウム等の非親核
性強塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒中で行われ
る。
【０２９８】 式２０および２１の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該技術
で既知の方法により調製されうる。例えば、２−クロロ−３−ニトロピリジン、
３−クロロ−４−ニトロピリジン、２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジ
ン、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンは商業的に入手可能である
。２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５，６−ジメチル−３
−ニトロピリジンおよび３−フルオロ−４−２，６−ジメチルピリジン等の化合
物は、Berrie et al., J. Chem. Soc., 2042 (1952), Wai, J.S., et al., J. M
ed. Chem., 36(2), 249 (1993),およびMarkley, E., J. Med. Chem., 16, 297 (
1973)にそれぞれ記述される方法に従って調製されうる。
【０２９９】 ２２または２３の対応するトリフレート誘導体２４および２５への変換と、引
き続くニトロ基の還元および付属する環の閉環は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン（Ｉ）（Ｒ5＝Ｈ）をそれぞれ与える。トリフレート反応は、トリエチ ルアミン、ピリジン、好ましくはピリジン等の非親核性塩基の存在下での、２２ または２３の無水トリフルとの反応により行われる。好適な溶媒は、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素である。還元的閉環反応は、エタノ
ールまたは酢酸エチル等の溶媒中において、塩化スズ（II）または塩化チタン（
II）を用いて行われるか、あるいは標準的な水素添加分解条件下で行われうる。
【０３００】 別法として、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンまたは１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン（Ｉ）は、２２および２３ から、トリフレート中間体を通って進行されることなく、同じ閉環反応条件下で
それぞれ直接に調製されうる。
【０３０１】 Ｒ5が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記述したようにアルキル 化剤Ｒ5Ｙと反応させることにより、Ｒ5が水素以外の式（Ｉ）の対応する化合物
に変換されうる。
【０３０２】 スキームＥ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−Ｏ−であり、
【０３０３】
【化８１】
【０３０４】 が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３０５】
【化８２】
【０３０６】 式２６のエチル３−ヒドロキシ−２−ピコリネートにおけるヒドロキシル基の
適当な保護基（tert−ブチルジメチルシリル等）による保護、および引き続く親
核性置換反応条件下での有機リチウムまたは式２８のグリニャール試薬等の有機
金属試薬による処理は、式２９の２−ケトピリジンを与える。有機金属試薬との
反応は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル中にて行われる。エチル３−ヒドロキシ−２−ピコリネ
ートは、商業的に入手可能な３−ヒドロキシピコリン酸から当該技術で周知の方
法により調製される。
【０３０７】 ２９のＯ−保護基の除去は、式３０の２−ケト−３−ヒドロキシピリジンを与
える。脱保護に使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、tert
−ブチルジメチルシリルが使用される場合には、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル性溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて除去される。他の
適当なＯ−保護基については、T.W. Greene, “Protective Group in Organic S
ynthesis,” Wiley, New York (1991)およびJ.F. McOmie, “Protective Group
in Organic Chemistry,” Plenum Press, London (1973)を参照。
【０３０８】３０ の、水素化ナトリウム等の非親核性塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の
適当な溶媒中でのエチルブロモアセテートとの反応は、式３１の化合物を与える
。３１のエタノール中におけるナトリウムエトキシド等の塩基による処理、およ
び引き続いて得られた式３２の２−カルボキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの熱
分解により、式３３のフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンが与えられる（Shiotani, S.
およびMorita, H. J.Heterocycl. Chem., 23, 665 (1986)参照）。
【０３０９】 リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウム等の塩基による３３ のｏ−リチウム化、および引き続くトリブチルスズ・クロライド等の有機スズ試
薬を用いる処理により、３４が与えられる。３４の式Ｒ１Ｘ（ここでＸはクロロ
、ブロモまたはアイオドである）とのカップリングは、次いで式（Ｉ）のフロ〔
３，２−ｂ〕ピリジンを与える。該反応はジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）等のＰｄ（II）触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまた
はキシレン類等の不活性有機溶媒中で行われる。
【０３１０】 エチル ３−ヒドロキシ−２−ピコリネート２６を４−ヒドロキシニコチネー
トに置き換えて（Bojarska-Dahlig, Nantka-Namirski, Rocz. Chem., 29, (1955
)参照）、上記スキームＥに記述されるようの進めて式（Ｉ）のフロ〔３，２− ｃ〕ピリジンが与えられる。
【０３１１】 スキームＦ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−Ｓ−であり、
【０３１２】
【化８３】
【０３１３】 が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３１４】
【化８４】
【０３１５】 式３５の３−フルオロピリジンの、アシル化条件〔例えばアルコキシ（好まし
くはメトキシまたはエトキシ）、ジアルキルアミノ、ハロ（好ましくはクロロ）
、または好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ〕下でのＬが脱離基であ
る式１５の化合物との反応は、式３６の２−アシル−３−フルオロピリジンを与
える。該反応は、三弗化ホウ素等のルイス酸およびリチウムジイソプロピルアミ
ド等の強塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン
性極性有機溶媒中で行われる（Kesser, S.V. et al., J. Chem. Soc. Chem. Com
mun. 570 (1991)およびVedejs, E.and Chen, X., J. Am. Chem. Soc. 118, 1809
-1810 (1996)参照）。
【０３１６】 式３７のチオール試薬による３６のフルオロ基の親核性置換は、式３８の化合
物を与える。該反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラ
ン等の適当な溶媒中で行われる。（４−ピリジル）メチルチオール等のチオール
試薬は、Barnes, J.H., J. Med. Chem., 23(3), 211 (1988)に記述される方法に
より調製されうる。
【０３１７】 ３８の式（Ｉ）のチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンへの閉環は、エタノール等の
アルコール性溶媒中において、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下で３８を
加熱することにより達成される。
【０３１８】 ３−フルオロピリジン３５を４−フルオロピリジンに置換し、Marsais, F., e
t al., J. Heterocycl. Chem., 25(1), 81 (1988)の方法に従って、３−アシル −４−フルオロピリジンが与えられ、次いでこれは上記スキームＦに記述される
ように進行させて式（Ｉ）のチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンに変換されうる。
【０３１９】 スキームＧ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−であり、
【０３２０】
【化８５】
【０３２１】 が式（Ｕ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３２２】
【化８６】
【０３２３】 式４のケトンの、Ｘがハロ基（例えばクロロ、ブロモまたはアイオド）である
式３９の４−アミノピリジンとの縮合は、式４０のエナミンを与える。縮合反応
は、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、または塩化アルミニウム等のルイス酸の触
媒量の存在下、溶媒として例えばトルエンまたはキシレン等の芳香族性炭化水素
中で行われる。次いで化合物４０は、上記スキームＡに記述されるように進行さ
せて式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリダジンに変換される。
【０３２４】 式３９の化合物は、当該技術において周知の方法により調製されうる。例えば
、４−アミノ−３−クロロピリダジンは、商業的に入手可能な４，５−ジクロロ
ピリダズ−３−オンから、最初にYakugaku Zasshi, 85, 344 (1965)に記述され る反応条件下でヒドラジンにより処理して４−クロロ−５−ヒドラジノピリダズ
−３−オンに変換することにより調製される。水性媒体中における硫酸銅または
酸化銀によるヒドラジノ基の除去は、４−クロロピリダズ−３−オンを与え、こ
れは次いでKlinge, D.E., Recueil des travaus chimiques des Pays-Bas, 93(8
), 236-239 (1974)に記述される方法に従って、４−アミノ−３−クロロピリダ ジンに変換される。
【０３２５】 スキームＨ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−であり、
【０３２６】
【化８７】
【０３２７】 が式（Ｖ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３２８】
【化８８】
【０３２９】 式４の化合物のヒドラジンとの縮合は、式４１のヒドラゾンを与える。該反応
は、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の触媒量の存在下、エタノール等のアルコー
ル性溶媒中で行われる。４１と式４２のピリミジンとの反応は、式４３の化合物
を与え、これは次いで、ジエチレングリコール等の高沸点溶媒中で４３を加熱す
ることにより式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンに変換される。
【０３３０】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ6が水素である式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリ ミジンは、所望により上記スキームＡに記述される方法に従って、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ6が水素以外の対応する式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン に変換されうる。
【０３３１】 スキームＩ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｑが−ＮＲ4−であり、
【０３３２】
【化８９】
【０３３３】 が式（Ｗ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３３４】
【化９０】
【０３３５】 式４のケトンと、式４５の２−ヒドラジノピラジンとのｐ−トルエンスルホン
酸等の酸の触媒量の存在下での縮合は、式４６のヒドラゾンを与える（J.C.S.Pe
rkin I,1361-1363, (1976)参照）。該反応のために好適な溶媒は、トルエン等の
芳香族性炭化水素である。式４の化合物は、スキームＡに記述したようにして調
製される。Ｒ6が水素である式４５の化合物は、クロロピラジンをヒドラジンと 当該技術で周知の条件下で反応させることにより調製される（Euro. J. Med. Ch
em., 24(3), 249-57 (1989)およびJ. Heterocycl. Chem., 11, 697-701 (1974) 参照）。
【０３３６】 ４６のＲ4が水素である式（Ｉ）の５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンへの 変換は、４６をジエチレングリコール等の高沸点溶媒中で加熱することにより達
成される。他の好適な閉環反応条件については、R.J. Sundberg, “Indoles,”
Academic Press, San Diego, CA, 1996, p55参照。
【０３３７】 Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＡに記述されるようにし てＲ4が水素ではない式（Ｉ）の他の化合物に変換されうる。
【０３３８】 スキームＪ - - - - -がＢおよび−ＣＲ1−の間にあり、ＱがＯまたはＳであり、
【０３３９】
【化９１】
【０３４０】 が式（Ｗ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３４１】
【化９２】
【０３４２】 式４７の３−ピラジンカルボニルクロライド（Ｘはクロロまたはブロモ等のハ
ロ基である）の、式Ｒ2ＺｎＸの有機亜鉛試薬との、Negishi, E. et al., Tet.
Lett., 24(47), 5181 (1983)に記述される反応条件下での反応は、式４８の２−
ケトピラジンを与える。２−クロロ−３−ピラジンカルボニルクロライドは、Fr
iary, R.J., Tetrahedron, 49(33), 7179 (1993)に記述される方法に従って調製
されうる。
【０３４３】 エチルグリコレートまたは式Ｒ1ＣＨ2ＳＨのチオール試薬による４８のハロ基
の親核性置換は、式４９または５０の化合物をそれぞれ与える。該反応は、水素
化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われ
る。式４９および５０の化合物は、次いで上記スキームＥまたはＦに記述される
ように進行させることにより、式（Ｉ）のフロ〔２，３−ｂ〕ピラジンまたはチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピラジンにそれぞれ変換される。
【０３４４】 ２−クロロ−３−ピラジンカルボニルクロライド４７を５−クロロ−４−ピリ
ミジンカルボニルクロライド（米国特許第４，１１０，４５０）により置換し、
および上記方法に従って、式（Ｉ）のフロ〔２，３−ｄ〕ピラジンまたはチエノ
〔２，３−ｄ〕ピラジンがそれぞれ与えられる。
【０３４５】 スキームＫ - - - - -がＱおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３４６】
【化９３】
【０３４７】 が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記のように調製される。
【０３４８】
【化９４】
【０３４９】 式５１の２−ヒドラジノピリジンと式５２のケトンとの、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸の触媒量の存在下での縮合は、式５３のヒドラゾンを与える。該反応
に対して好適な溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素である。
【０３５０】 式５１の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該技術で知られた
方法により調製されうる。例えば２−ヒドラジノピリジンは商業的に入手可能で
ある。３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンは、２，３−クロロピリジンをヒド
ラジンと当該技術で周知の条件下で加熱することにより調製されうる（Euro. J.
Chem., 24(3), 249-57 (1989)参照）。２−、３−、４−アセチルピリジン、２
−アセチルピラジン等の式５２の化合物は、商業的に入手可能である。
【０３５１】 ５３の式５４の１Ｈ−ピロロ〔２３，−ｂ〕ピリジンへの変換は、ジエチルグ
リコール等の高沸点溶媒中で５３を加熱することにより達成される。適当な閉環
反応条件については、R.J. Sundberg, “Indoles,” Academic Press, San Dieg
o, CA, 1996, p55参照。
【０３５２】 ５４の、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物への変換は、５４を式Ｒ2Ｘ（ここに
おいてＲ2は発明の要約において定義されるとおりであり、Ｘはハロ基である） のアリールハライドと、Smith III, W.J. and Sawyer, J.S., Tet. Lett., Vol.
37(3), 299-302 (1996) またはZhang, Lin-hua et al., Tet. Lett., Vol. 36(4
6), 8387-8390 (1995)に記述されるような反応条件下で反応させることにより達
成される。
【０３５３】 Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、R.J. Sundberg, “Indoles,” Academic
Press, San Diego, CA, 1996, p105-118に記述される方法に従って、Ｒが水素 以外である対応する式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【０３５４】 ２−ヒドラジノピリジン５１を、４−ヒドラジノピリミジン、３−ヒドラジノ
ピリダジンまたは２−ヒドラジノピラジンに置き換え、上記の方法に従って、７
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリダジン
または５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンがそれぞれ与えられる。
【０３５５】 ４−ヒドラジノピリミジンおよび３−ヒドラジノピリダジンは、Barlin, G.B.
, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972)およびPinza, M. et al., F
armaco, 49(11), 683-92 (1994)にそれぞれ記述されるようにして調製されうる 。
【０３５６】 スキームＬ - - - - -がＱおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３５７】
【化９５】
【０３５８】 が式（Ｓ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物の調製のための別の経路は、下記のように記述される。
【０３５９】
【化９６】
【０３６０】 式５５の２−クロロ−３−アイオドピリジンと、式５６のアミンとの反応は、
式５７の２−アミノ−３−アイオドピリジンを与える。該反応は、ピリジン等の
非親核性塩基の存在下で行われる。２−クロロ−３−アイオドピリジンは、Guil
lier, F. et al., Tet. Lett., 35(35), 6489 (1994)およびRocca, P. et al.,
Tetrahedron, 49(1), 49 (1993)に記述される方法により調製されうる。アニリ ン、４−フルオロアニリン、４−メチルアニリン等の式５６の化合物は、商業的
に入手可能である。
【０３６１】 ５７と、式５８のアルキンとのカップリングは、式５９の３−アルキニル−２
−アミノピリジンを与え、これは次いで式（Ｉ）の１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジンへと閉環される。アルキニルカップリング反応は、de Souza, P.T.. Qu
im. Nova, 19(4), 377 (1996)に記述されるような反応条件下で行われる。該閉 環反応は、パラジウム触媒（II）およびアセトニトリルまたはテトラヒドロフラ
ン等の不活性有機溶媒中で行われる（Iritani, K. et al., Tet. Lett., 29(15)
, 1799(1988)参照）。
【０３６２】 ２−エチニルピリジン、４−エチニルピリジン等の式５８の化合物は、Yushim
a, E. et al., Japan Chirality, 9(5/6), 593-600 (1997)に記述される方法に より調製されうる。
【０３６３】 スキームＭ - - - - -がＱおよび−ＣＲ1−の間にあり、Ｂが窒素であり、
【０３６４】
【化９７】
【０３６５】 が式（Ｔ）の基であり、他の基が発明の要約に定義されるものである式（Ｉ）の
化合物は、下記に記述される様に調製される。
【０３６６】
【化９８】
【０３６７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式６０の４−メチル−３−ニトロピリジン
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジエチルアセタールとの反応は、式６１の４
−（２−ジメチルアミノエチレン）−３−ニトロピリジンを与える。６１の式Ｒ 1 ＣＯＸ（ここにおいてＲ1は発明の要約において定義されるとおりであり、Ｘは
ハロ基である）のアシルハライドによる処理は、式６２のケトンを与え、これの
触媒的、あるいは硫酸水素ナトリウムによるか、何れかにての還元は、式６３の
２−置換ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを与える。６０の６３への変換は、Garc
ia, E.E.and Fryer, R.I., J. Heterocyclic Chem., 11, 219 (1974)に記述され
る反応条件下で行われる。
【０３６８】 次いで式６３の化合物は、上記スキームＫに記述されるようにして式（Ｉ）の
化合物に変換される。
【０３６９】 付加的工程 式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物に存在する基の既知の方法に
よる修飾によっても調製されうる。このような方法の幾つかの例は以下に記述さ
れる：
【０３７０】 （ｉ）Ｒ6がアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6がクロロまたはブロモで
ある式（Ｉ）の対応する化合物から、それを既知の反応条件下でアルコキシドに
より処理することにより調製されうる。アルコキシ置換基の脱アルキル化は、Ｒ 6 がヒドロキシである式（Ｉ）の対応する化合物を与え、次いでこれはＲ6がヘテ
ロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシである式（Ｉ）の対応す
る化合物に、適切なアルキル化剤を用いた処理により変換されうる。別法として
、ヘテロアルキルオキシは、J. Org. Chem., 61, 7240 (1996) およびTetrahedr
on, 44, 91 (1988)にそれぞれ記述される文献の方法に従って付加されうる。
【０３７１】 （ii）Ｒ6がモノ置換アミノまたはジ置換アミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6 がクロロまたはブロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、Wagaw, S. et al.,
J. Org. Chem., 61(21), 7240 (1996)およびWolfe, J.P.; et al., Tet. Lett.,
38(36), 6367 (1997)に記述されるように、パラジウム触媒の存在下、または不
在かの何れかにおいて第１または第２アミンと反応させることにより調製されう
る。
【０３７２】 （iii）Ｒ6がシアノである式（Ｉ）の対応する化合物は、Ｒ6がクロロまたはブ ロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、Heterocycles, 41(12), 2799 (1995) に記述されるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
中で青酸銅と反応させることにより調製されうる。別法として、それはBull. Ch
em. Soc. Jpn., 66(9), 2776 (1993)に記述されるようにニッケルまたは亜鉛触 媒の存在下で、青酸カリウムを用いても行われうる。
【０３７３】 （iv）Ｒ6がアルキルである式（Ｉ）の対応する化合物は、Ｒ6がクロロまたはブ
ロモである式（Ｉ）の対応する化合物を、パラジウム触媒の存在下でアルキルリ
チウムまたはアルキルスズ試薬と反応させることにより調製されうる。
【０３７４】 これらの変換が、Ｒ6位置に限定されることなく、式（Ｉ）の化合物の他の位 置に於いても行われうることは、当業者に認識されるであろう。
【０３７５】 ７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−ブロモピリジン−４−イル〕−５
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンからの７−（４−フルオロフェニル）−６−
〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製は、実施例１２に記述されている。
【０３７６】 式（Ｉ）の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＪＮＫ阻害剤であり、従って
式（Ｉ）の化合物およびそれらを含む組成物は、リュウマチ性関節炎、骨関節炎
、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血性ショック、毒性ショック症候群、内毒
性ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、成人性呼吸困難症候群、
慢性肺動脈炎症性疾患、発熱、歯周疾患、潰瘍性大腸炎、熱症、アルツハイマー
病およびパーキンソン病等の疾患の処置に於いて有用である。
【０３７７】 式（Ｉ）の化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する能力は、実施例２０に記
述されるインビトロアッセイにより例示されている。式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ
−α放出を阻害する能力は、実施例２１および２２にそれぞれ詳細に記述される
インビトロおよびインビボアッセイにより例示されている。
【０３７８】 一般的に、本発明の化合物は、同様な用途に共される薬剤についての投与の許
容される様式の何れかにより、治療的に有効な量を持って投与されるであろう。
本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、処置されるべき疾患の重篤度、対
象の年齢および相対的健康度、使用される薬剤の能力、投与の経路および形態並
びに他の因子等の多くの因子に依存するであろう。
【０３７９】 式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、受容者の体重キログラム当
たり、およそ０．１−５０mgの範囲であり得、好ましくは約０．５〜２０mg／kg
／日であろう。而して、７０kgのヒトに投与するためには、投与量範囲は、最も
好ましくは１日当たり、約３５mg〜１．４ｇであろう。
【０３８０】 一般的に、本発明の化合物は、以下の経路の何れか一つにより医薬組成物とし
て投与されるであろう：経口、全身的（例えば、経皮的、経鼻的若しくは座剤）
、または非局所的（例えば、筋内的、静脈内的または皮下的）投与。投与の好ま
しい様式は、病気の程度に応じて調節されうる都合よい１日投与療法を使用する
経口投与である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性剤形
、溶液、懸濁液、液剤、エアロゾル、または他の何れかの適当な組成物の形態を
とりうる。
【０３８１】 剤形の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与のためには錠剤、ピルまた
はカプセルの形態の剤形が好ましい）および薬剤物質の生物学的利用性等の種々
の因子に依存する。近年、医薬剤形は特に乏しい生物学的利用性を示す薬剤につ
いて、生物学的利用性が、表面積を増大させる、即ち粒径を減少させることによ
り増加するという原理に基づいて開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０
７，２８８号は、活性物質が巨大分子の交差結合担体に支持された、１０〜１，
０００nmの大きさ範囲の粒子を有する医薬剤形を記述している。米国特許第５，
１４５，６８４号は、薬剤物質が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４０
０nm）に粉砕され、次いで液体媒質に分散されて、顕著に高い生物学的利用性を
示す医薬剤形を与える医薬剤形の製造が記述されている。
【０３８２】 組成物は、一般に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される
賦形剤との組み合わせにおいて含んでなる。許容される賦形剤は、非毒性であり
、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療的利益に不利に働かないものである。こ
のような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であり得、あるいはエアロゾル組
成物の場合は当業者に一般的に入手可能な気体賦形剤である。
【０３８３】 固体の医薬的賦形剤は、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクト
ース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、塩
化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体および半固体賦形剤は、グリセ
ロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油性、動物性、植物性
または合成由来を含む種々のオイル、例えばピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ
油等から選択される。特に注射溶液のための好適な液体担体は、水、食塩水、デ
キストロース水溶液、およびグリコール類を含む。
【０３８４】 圧縮ガスは、エアロゾル形態において本発明の化合物を散布するために使用さ
れうる。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０３８５】 他の好適な医薬的賦形剤およびそれらの剤形は、E.W.Martin編、Remington's
Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, 18版、1990)に記述されて
いる。
【０３８６】 剤形中の化合物の量は、当業者に採用される全範囲に於いて変化しうる。典型
的には剤形は、重量パーセント（wt%）で、全剤形に対して、残りを１種以上の 好適な医薬的賦形剤として式（Ｉ）の化合物を約０．０１−９９．９９％含むで
あろう。好ましくは該化合物は、約１−８０wt%の水準で存在する。式（Ｉ）の 化合物を含む代表的医薬剤形は、実施例１９に記述される。
【０３８７】 以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施する
ことを可能とするように与えられる。それらは本発明の範囲を限定するものと見
なされるべきではなく、単にその例示および代表例であるものとして考えられる
べきである。
【０３８８】 （実施例） 実施例１ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔
３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＡに従って）
【０３８９】
【化９９】
【０３９０】ステップ１ ナトリウム金属（５．０６ｇ、２１０mmol）を無水エタノール（１５０ml）に
溶解し、次いで無水エタノール（５０ml）中のメチルイソニコチネート（２０．
５５ｇ、１５０mmol）および４−フルオロフェニルアセトニトリル（２０．２５
ｇ、１５０mmol）の溶液をまとめて加えた。該反応混合物を３時間、還流下で加
熱し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物を氷水（３００ml）に注入し、pH
を１０％塩酸にてpH＝３に調節した。黄色沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて
２４ｇのシアノケトンを得た。この物質を、４８％臭化水素酸（９０ml）に懸濁
し、還流下で加熱した。８時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３００ml
）に注意して注入した。pHを、水酸化アンモニウムによりpH＝７−８に調節した
。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ 4 にて乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリ ジン−４−イル）エタノン（１１．８ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０３９１】ステップ２ トルエン（１５０ml）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−
４−イル）エタノン（５．２０ｇ、２４mmol）および３−アミノ−２−クロロピ
リジン（４．０４ｇ、３１．４mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（４５７mg、２．４mmol）を添加し、該反応混合物をトルエン／水共弗混合物
のディーン−スターク除去による還流に付した。２４時間後、トルエンを減圧下
で除去し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。沈殿を減圧濾過にて集め、（２−ク
ロロピリジン−３−イル）−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン
−４−イル）−ビニル〕アミン（５．０ｇ）を黄褐色固体として得た。濾液を減
圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチ
ル：ヘキサン勾配）により精製して更に１．５０ｇの生成物を得た。
【０３９２】ステップ３ ジメチルホルムアミド（７５ml）中の（２−クロロピリジン−３−イル）−〔
２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−ビニル〕アミン
（６．０ｇ、１８．５mmol）およびＤＡＢＣＯ（登録商標）（６．２ｇ、５５mm
ol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（
６５０mg、０．９２６mmol）を添加し、該反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２
０℃にて加熱した。４時間後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を
酢酸エチル／メタノール混合物中で加熱した。生成物を濾別して緑色固体を得、
これを沸騰するメタノール／クロロホルム混合物中に再溶解させて活性炭処理し
た。溶液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して３−（４−フルオロ
フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ンを淡黄色固体（５．２７ｇ）として得た。
【０３９３】 実施例２ １−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＡに従って）
【０３９４】
【化１００】
【０３９５】 ジメチルホルムアミド（３ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１００mg、０．３
４６mmol）〔実施例１に記述のように調製〕の溶液に、水素化ナトリウム（４１
mg、１．０２５mmol、油中６０％）を添加した。室温にて１０分間攪拌後、ヨウ
化エチル（３１μl、０．３８５mmol）をシリンジにて添加した。２時間後、ジ メチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５ml）およびメタノ
ール（５ml）に再溶解させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄した。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た 。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エチル：ヘキサン
勾配）による精製は、黄色油状物（６０mg）を与え、これを酢酸エチル：ヘキサ
ンから再結晶して、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを、白色固体として得た
。
【０３９６】 実施例３ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔
３，２−ｃ〕ピリジンの合成（スキームＣに従って）
【０３９７】
【化１０１】
【０３９８】ステップ１ テトラヒドロフラン（１００ml）中の４−ピバロイルアミノピリジン（７．０
ｇ、３９mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３９．３ml、９８mmol、テトラ
ヒドロフラン中の２．５Ｍ溶液）を−７８℃にてＮ2雰囲気下で添加した。該反 応混合物を０℃にて５時間攪拌し、−７８℃に再冷却し、１００mlのＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（７．９ｇ、４３mmol）の溶液にて
反応停止した。該反応混合物を室温まで加温し、水に注入した。生成物を酢酸エ
チル中に抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％
酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、Ｎ−〔３−（４−フルオロベンゾ
イル）−ピリジン−４−イル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０ｇ）を
得た。
【０３９９】ステップ２ ３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ml）中のＮ−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−
ピリジン−４−イル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．８５ｇ、９．５
mmol）の溶液を、還流下で一夜加温した。室温まで冷却後、該反応混合物をエー
テルにて洗浄し、水性層を分離し、炭酸カリウムにて中和した。生成物を酢酸エ
チル中に抽出し、炭酸カリウム／炭酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／メチレンクロライド
勾配）にて精製し、４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン（１
．５８ｇ）を得た。
【０４００】ステップ３ ４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン（１．５ｇ、７．０mm
ol）を、メチレンクロライド（９０ml）およびピリジン（２．２４、２８mmol）
中に懸濁した。該反応混合物を０℃に冷却し、イソニコチノイルクロライド（１
．４ｇ、７．６mmol）を添加した。該反応混合物を室温まで昇温させ、攪拌を４
時間継続した。メチレンクロライドを添加し、白色沈殿を濾過し、減圧下で乾燥
させて３−（４−フルオロベンゾイル）−４−（イソニコチノイルアミド）ピリ
ジン（１．７ｇ）を得た。
【０４０１】ステップ４ エチレングリコールジメチルエーテル（５０ml）中の、３−（４−フルオロベ
ンゾイル）−４−（イソニコチノイルアミド）ピリジン（３００mg、０．７５mm
ol）、三塩化チタン（６．３ml、６．３mmol、ジクロロメタン／テトラヒドロフ
ラン２：１中の１．０Ｍ溶液）、マグネシウム（３０９mg、１２．７mmol）およ
びピリジン（０．６２ml、８．０mmol）の懸濁物を、１時間還流させた。反応混
合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液を添
加した。該反応混合物を一夜、激しく攪拌し、次いでセライトパッドを通して濾
過した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５％メタノール／メチレン勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを
、固体（３０mg）として与えた。
【０４０２】 実施例４ ３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４０３】
【化１０２】
【０４０４】ステップ１ ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（
ピリジン−４−イル）エタノン（４．０ｇ、１８．６mmol）〔上記実施例１に記
載のように調製〕および２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．５ｇ、４１．１
３mmol）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１mmol、油中６０
％）をアルゴン雰囲気下で添加した。該反応混合物を室温まで加温し、１時間攪
拌した。該反応混合物を水にて反応停止し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。
合わせた有機抽出物を食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、減圧下で濃 縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−５
０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製は、２−（４−フルオロフェニル）
−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンを褐色油状物（４．０８ｇ）として与えた。
【０４０５】ステップ２ ジクロロメタン（３０ml）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニ
トロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（２．０ｇ、
５．９３mmol）およびピリジン（０．５２ｇ、６．５３mmol）の溶液を、ジクロ
ロメタン（７ml）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ml、６．５３
mmol）の冷却溶液に０℃にて添加した。１時間後、反応混合物を水（５０ml）に
注入し、生成物をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液および食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させた。減圧下
での濃縮は褐色油状物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
０％−６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、トリフルオロメタン
スルホン酸 ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−
イル）−１−（ピリジン−４−イル）ビニルエステルを明黄褐色油状物（１．５
６ｇ）として得た
【０４０６】ステップ３ 酢酸エチル（５０ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−
イル）ビニルエステル（１．５ｇ、３．２０mmol）の溶液に、塩化スズ二水和物
（２．８９ｇ、１２．８mmol）を添加し、該反応混合物を５０℃に加温した。１
時間後、温溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ml）にて処理し、セライトを
通して濾過した。濾液を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−９５％
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１
−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジンを黄褐色固体（７００mg）として与えた。
【０４０７】 実施例５ ３−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＤに従って）
【０４０８】
【化１０３】
【０４０９】 クロロホルム（８ml）およびメタノール（２ml）中の３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２
−ｂ〕ピリジン（０．３８ｇ、１．２５mmol）の溶液を、ジアゾメタンの溶液に
０℃にて添加した。該反応物を室温まで加温し、一夜攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エ
チル／ヘキサン勾配）により精製して、３−（４−フルオロフェニル）−１−メ
トキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを
灰白色固体（２１０mg）として得た。
【０４１０】 実施例６ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ
〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成
（スキームＤに従って）
【０４１１】
【化１０４】
【０４１２】 ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（
０．２０ｇ、０．６５mmol）および２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（０．２
４ｇ、６．５６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１００mg、油中６０％）を
添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、１０％ＨＣｌ（２ml）にて反応停止した
。pHを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりpH＝８−９に調節し、生成物を酢
酸エチル中に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、減圧下 で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０
％酢酸エチル／ヘキサン、続いて９５／５％メチレンクロライド／メタノール勾
配）による精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−
４−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｂ〕ピリジン（１８０mg）を与え、これはヘキサン／酢酸エチルから再結晶され
て白色固体を与えた。
【０４１３】 実施例７ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ
〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成
（スキームＤに従って）
【０４１４】
【化１０５】
【０４１５】 ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（
０．２０ｇ、０．６５mmol）および２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（０．２
４ｇ、１．３１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１００mg、油中６０％）を
添加した。該反応混合物を一夜攪拌し、水（２ml）にて反応停止した。pHを飽和
炭酸ナトリウム溶液の添加によりpH＝１１−１２に調節し、生成物を酢酸エチル
中に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、減圧下で濃縮し て油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％−８０％酢酸エ
チル／ヘキサン、続いて９５／５％メチレンクロライド／メタノール勾配）によ
る精製は、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（ピペリジン−１−イル
）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン（１８０mg）を黄色固体（１８２mg）として与えた。
【０４１６】 上記のように進め、但し２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を２−クロロエチ
ルピロリジン塩酸塩に置き換えて、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリ
ジン−４−イル）−１−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−ピ
ロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを与えた。
【０４１７】 実施例８ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔
２，３−ｂ〕ピラジンの合成（スキームＩに従って）
【０４１８】
【化１０６】
【０４１９】ステップ１ 無水エタノール（５０ml）中のクロロピラジン（１１．５ｇ、０．１mmol）も
溶液に、無水ヒドラジン（１６ml、０．５mmol）を添加し、反応混合物を３時間
還流した。有機分を減圧下で除去し、残渣をベンゼンにて抽出し、ヒドラジノピ
ラジン（４．２ｇ）を得た。
【０４２０】ステップ２ ベンゼン（１２０ml）中のヒドラジノピラジン（２．９ｇ、２６mmol）の溶液
に、２−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（５
．６ｇ、２６mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）を添加した。
反応混合物を水の共弗的除去を行いつつ還流した。２．５時間後、反応混合物を
減圧下で濃縮し、ピラジニルヒドラゾン（８．８ｇ）を得、これを更に精製する
ことなく次のステップに使用した。
【０４２１】ステップ３ ピラジニルヒドラゾン（８．８ｇ）をジエチレングリコール（７５ml）に懸濁
し、該反応混合物を還流下で加熱した。１．５時間後、反応混合物を冷却し、水
に注入した。生成物をジエチルエーテルにより抽出し、エーテル層を食塩水にて
洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶し、７−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピラジンを固体（１．１ｇ）として得た。
【０４２２】 実施例９ １−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン
−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成
【０４２３】
【化１０７】
【０４２４】 乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５
．８mmol、鉱油中６０％）の懸濁物に、７−（４−フルオロフェニル）−６−（
ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．７５ｇ、２
．５８mmol）、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．０５ｇ、２５．８
mmol）をゆっくりと添加した。該反応混合物を６５℃にて７２時間加熱した。水
をゆっくり添加して、過剰量の水素化ナトリウムを消去し、有機分を減圧下で除
去した。水を残渣に添加し、水性相を酢酸エチルにより抽出した。有機相を食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗
生成物を、酢酸エチルにて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロフェニル
）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンを固体
（０．３７５ｇ）として得た。
【０４２５】 実施例１０ ７−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピル〕−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
ラジンの合成
【０４２６】
【化１０８】
【０４２７】 ジメチルホルムアミド中の１−（３−クロロプロピル）−７−（４−フルオロ
フェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジ
ン（０．０５０ｇ、０．１４mmol）の溶液に、４−メチルイミダゾール（０．０
４６ｇ、０．４mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ml、０．７
mmol）を添加した。溶液を６５℃にて１６時間加熱した。化合物を逆相クロマト
グラフィーにより精製し、純粋な３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（
４−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル〕−６−（ピリジン−４−イル）
−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．０３９ｇ）を得た。
【０４２８】 実施例１１ ６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの合成
【０４２９】
【化１０９】
【０４３０】ステップ１ ２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１５．５ｇ、９８mmol）を、メタノー
ル（１７５ml）中に懸濁し、メタノール／水（２０／８０）ドライアイス浴中で
冷却しつつ、無水塩化水素ガスを反応混合物にゆっくり通気した。通気を４０分
間継続し、この間に懸濁物は部分溶液に透明化した。氷浴を取り除き、反応混合
物を無水条件にて還流下で３０分間加熱し、透明な黄色溶液を得た。該溶液を氷
浴にて冷却し、飽和重炭酸ナトリウムをpHが中性となるまで攪拌しつつゆっくり
添加した。有機分を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。酢酸エ
チル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−クロロピ
リジン−４−カルボン酸メチルエステルを褐色の液体として得た。
【０４３１】ステップ２ 無水エタノール（１００ml）中に４−フルオロフェニルアセトニトリル（１１
．１３ｇ、８２mmol）を溶解し、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％
）（４６ml、１２３mmol）をまとめて添加した。得られた褐色溶液を室温にて１
０分間攪拌した。次いで無水エタノール（１００ml）中の２−クロロピリジン−
４−カルボン酸メチルエステル（１４．１ｇ、８２mmol）の溶液を、反応物に３
−５分間で添加した。次いで該反応混合物を２時間還流し、この間に色が暗褐色
に変化した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水（１００ml）を
添加した。反応混合物のpHを１０％塩酸を用いて３に調節した。生成物を酢酸エ
チルにて抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して１−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノ−
２−（４−フルオロフェニル）エタノンを暗褐色固体として得、これを更に精製
することなく使用した（２２．０ｇ）。
【０４３２】ステップ３ １−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シアノ−２−（４−フルオロフ
ェニル）エタノン（２２．０ｇ、８０mmol）を、４８％臭化水素酸（７５ml）に
添加し、該反応混合物を１３５℃の油浴中で還流しつつ加熱した。４時間後、反
応混合物を室温までさまし、次いで更に氷浴にて冷却した。飽和重炭酸ナトリウ
ム（１００ml）を注意して添加し、続いて重炭酸ナトリウムの固体部分を反応混
合物のpHが中性となるまで添加した。次いで該反応混合物を酢酸エチルにて抽出
し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、褐色の半固体となる
まで濃縮した（２．８ｇ）。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物
で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、１−（
２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１
．９ｇ）を得た。
【０４３３】ステップ４ ヒドラジノピラジン（０．７１ｇ、６．４mmol）および１−（２−ブロモピリ
ジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．９ｇ、６．４
mmol）を、ベンゼン（３０ml）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０
．０２ｇ）を添加した。次いで反応混合物をディーン−スタークトラップにより
水の共弗的除去を行いつつ還流した。次いで減圧下でベンゼンを除去して、粗製
のＮ−〔１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル
）エチリデン〕−Ｎ′−ピラジン−２−イルヒドラジンを黄色半固体として得、
これを更に精製することなく使用した（２．４ｇ）。
【０４３４】ステップ５ Ｎ−〔１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル
）エチリデン〕−Ｎ′−ピラジン−２−イルヒドラジン（２．４ｇ、６．２mmol
）を、ジ（エチレングリコール）（３０ml）に懸濁し、油浴中にて２５０℃に加
熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、次いで水（５０ml）を入れた分離ロー
トに注入した。次いで反応混合物をジエチルエーテルにて抽出した。エーテル抽
出物を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の
褐色固体を得た。固体を酢酸エチル／メタノール１：１（２５ml）混合物から再
結晶して、６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンを黄褐色固体（０．６５０ｇ）とし
て得た。
【０４３５】 実施例１２ ７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）
ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩の合成
【０４３６】
【化１１０】
【０４３７】ステップ１ ６−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．０５ｇ、０．１３５mmol）を、３−ア
ミノ−１−プロパノール（０．５ml、６．５mmol）に溶解し、該反応混合物を封
止したバイアル中で１１０℃にて加熱した。２０時間後、反応混合物を逆相クロ
マトグラフィーにより精製し、７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３
−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩を黄色油状物（０．０１８ｇ）として得た。
【０４３８】ステップ２ ７−（４−フルオロフェニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ
）ピリジン−４−イル〕−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢
酸塩（０．０１８ｇ、０．０５mmol）を、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１．０Ｍ
溶液を１．０ml）により処理し、固体を得た。エーテル層をデカントして得られ
た固体をエーテルにて２回洗浄した。過剰量のエーテルを窒素ガスにて注意して
吹き飛ばし、得られた黄色固体を減圧下で乾燥させて、７−（４−フルオロフェ
ニル）−６−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−４−イル〕−
５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩（０．０１９ｇ）を得た。
【０４３９】 実施例１３ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−フロ〔３，２−
ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４４０】
【化１１１】
【０４４１】ステップ１ ３−ヒドロキシピコリン酸（１２．５ｇ、９００mmol）を、エタノール（３０
０ml）およびベンゼン（１００ml）の混合物に懸濁した。硫酸（５ml）を添加し
、反応混合物をディーン−スタークトラップにより水の共弗的除去を行いつつ還
流下に加熱した。反応完了後、有機分を減圧除去した。残渣を水に溶解し、炭酸
ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮してエチル３−ヒドロキシピコリネ
ート（１５ｇ）を得た。
【０４４２】ステップ２ メチレンクロライド中のエチル３−ヒドロキシピコリネート（１５ｇ、９００
mmol）、トリブチルシリルクロライド（１６．２３ｇ、１１０mmol）、イミダゾ
ール（８．０ｇ、１２０mmol）の混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌した。水を添
加し、メチレンクロライド層を分離し、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルカラムでの精製は、エチル３−
（トリブチルシリルオキシ）ピコリネートを固体（２０ｇ）として与えた。
【０４４３】ステップ３ テトラヒドロフラン（１００ml）中のエチル３−（トリブチルシリルオキシ）
ピコリネート（１９ｇ、３５mmol）の溶液を０℃に冷却し、４−フルオロフェニ
ルマグネシウムクロライド（５２ml、テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ）を滴下
添加した。３０分後、反応混合物を水にて反応停止し、生成物を酢酸エチルにて
抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液と
して酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）を使用するシリカゲルカラムでの精製は
、２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（トリブチルシリルオキシ）ピリジン
（３．７５ｇ）を与えた。
【０４４４】ステップ４ テトラヒドロフラン（１７ml）中の２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（
トリブチルシリルオキシ）ピリジン（３．７５ｇ、１１．３mmol）の溶液を０℃
に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１７ml、テトラヒドロフラ
ン中に１．０Ｍ）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈した
。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウム
にて乾燥させた。有機分を減圧下で除去し、残渣を溶出液として酢酸エチル−ヘ
キサン（２：８）を使用するシリカゲルカラムにて精製して、２−（４−フルオ
ロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（２．２ｇ）を得た。
【０４４５】ステップ５ アセトン（４０ml）中の２−（４−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピ
リジン（２．２ｇ、１１．３mmol）、エチルブロモアセテート（１．６ml、１４
．１５mmol）および炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４mmol）の混合物を還流
下に加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して
エチル２−〔２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イルオキシ〕アセ
テート（３．５ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した
。
【０４４６】ステップ６ ナトリウムエトキシド８１．５１ｇ、２２．６mmol）をトルエン（２５ml）に
懸濁し、エチル２−〔２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イルオキ
シ〕アセテート（３．５ｇ、１１．５mmol）を添加した。反応物をアルゴン雰囲
気下で還流下に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を
水にて抽出した。水性層を塩酸により酸性化し、２−カルボキシ−３−（４−フ
ルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを固体（１．８ｇ）として得た
。
【０４４７】ステップ７ キノリン（１０ml）中の２−カルボキシ−３−（４−フルオロフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（１．８ｇ、７mmol）、金属銅（０．５６ｇ、８．８
１mmol）の混合物を還流下に加熱した。４５分後、反応物を室温まで冷却し、生
成物を水中に抽出した。水性層を塩酸および酢酸により酸性化した。生成物を濾
過し、エーテル中に溶解した。エーテル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧
下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔
３，２−ｂ〕ピリジンを固体（０．８５ｇ）とした与えた。
【０４４８】ステップ８ テトラヒドロフラン（１５ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３
，２−ｂ〕ピリジン（０．４０ｇ、１．８４mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルエチレンジアミン（０．３３ｇ、７．２mmol）の溶液を−７８℃に
冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．１ml、ヘキサン中２．５Ｍ、２．７mmol）
を添加し、反応混合物を室温まで昇温させた。１．５時間後、反応混合物を−７
８℃に再度冷却し、ｎ−ブチルスズ塩化物（０．５ml、１．８４mmol）を添加し
た。反応物を室温まで昇温させ、次いで塩化アンモニウム水溶液にて反応停止さ
せた。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ
、減圧下で濃縮した。溶出液としてヘキサン、次いで酢酸エチル−ヘキサン（５
：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（ｎ−トリブチルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
（０．７２ｇ）を与えた。
【０４４９】ステップ９ キシレン（２０ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（ｎ−トリブチ
ルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．７２ｇ、１．４mmol）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１６５ｇ、０．１４mmol
）および４−ブロモピリジン〔４−ブロモピリジン塩酸塩から調製（１．４ｇ、
７．１５mmol）〕の混合物を、アルゴン雰囲気下で還流下に加熱した。１２時間
後、反応混合物を室温まで冷却し、溶出液としてヘキサン、次いで酢酸エチル−
ヘキサン（５：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−フロ〔３，２−
ｂ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶は、純粋生成物（０．
１５ｇ）を与えた。
【０４５０】 実施例１４ ３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−４−イル）
−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成
【０４５１】
【化１１２】
【０４５２】ステップ１ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７６ml、１０．４０mmol）を
テトラヒドロフラン（３９ml）に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。溶液を−７８
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３．９６ml、９．９１mmol、ヘキサン中の２
．５Ｍ溶液）を、内部温度が−７０℃を越えないような速度で添加した。反応混
合物を３０分間、−１０℃に温め、次いで再度−７８℃に冷却した。テトラヒド
ロフラン（３２ml）中の１−tert−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．
９６５ｇ、２．４７mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでカヌーレを介して
内部温度が−７０℃を越えないような速度で添加した。１時間後、ジメチルジス
ルフィド（０．２９ml、３．２２mmol）を添加し、得られた溶液を−７８℃にて
更に１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応
停止し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣を溶出液として２０
％アセトン／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、１−tert−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル
チオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。Ｍ
Ｓ：４３５（Ｍ）。
【０４５３】ステップ２ １−tert−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル
チオ−２−（ピリジン−４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（２９mg、
０．０６４mmol）をジメチルスルホキシド（１ml）に溶解し、溶液を７３℃に加
熱した。２０時間後、溶液を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有
機相を分離し、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下
で濃縮して３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−２−（ピリジン−
４−イル）−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。
【０４５４】 実施例１５ ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４５５】
【化１１３】
【０４５６】 ジメチルホルムアミド（２０ml）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（
ｎ−トリブチルスズ）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（２．３８ｇ、４．７３mm
ol）〔上記実施例１３に記載のように調製〕、ビス−ジクロロトリフェニルホス
フィン−パラジウム（０．３３ｇ、０．４７mmol）および２，４−ジクロロピリ
ミジン（３．５２ｇ、２３．６５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００
℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水にて反応停止し、生
成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下
で濃縮し、残渣を溶出液として８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）
−３−（４−フルオロフェニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを得た。
【０４５７】 実施例１６ ２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの合成（スキームＥに従って）
【０４５８】
【化１１４】
【０４５９】 ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−
フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．１５ｇ）をエタノール（１０ml）に溶解し、
アンモニアを溶液を通して飽和するまで通気した。反応混合物を封止した試験管
内で１００℃に加熱した。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液と
して５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（０．７０ｇ）を固体として得た。
【０４６０】 実施例１７ １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの合成
【０４６１】
【化１１５】
【０４６２】ステップ１ トルエン（２００ml）中の２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（５
．４８ｇ、２９mmol）および４−アセチルピリジン（２．６７ml、２４mmol）の
溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を添加し、該反応混合物をアルゴ
ン雰囲気下で還流させた。４日間後、反応混合物を室温に冷却し、有機分を減圧
下で除去した。残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢酸
エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモ−
５−メチルピリジン−２−イル）−（１−ピリジン−４−イルエチリデン）アミ
ン（４．２９ｇ）を油状物として得た。
【０４６３】ステップ２ ジメチルホルムアミド（７５ml）中の（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２
−イル）−（１−ピリジン−４−イルエチリデン）アミン（４．２５ｇ、１４．
６５mmol）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（登録商標）（４．９３ｇ、４３．９６mmol）
およびビス−ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（０．５２ｇ、０．７
３mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２０℃に加熱した。１
．５日後、反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸（１００ml）に注入した。溶
液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウムによ
りpH７まで中和し、固体を濾別して４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１．５７ｇ）を褐色固体として得た。
【０４６４】ステップ３ Ｎ−メチルピロリドン（５ml）中の４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．３ｇ、１．４３mmol）の溶液に、
４−ブロモフルオロベンゼン（０．５７ml、５．２mmol）、臭化銅（０．２０５
ｇ、１．４３mmol）および炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４３mmol）を添加
し、反応混合物をアルゴン下で１８０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を
冷却し、１０％塩酸（５０ml）に注入した。該溶液をセライト（登録商標）を通
して濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウムによりpH７に中和した。固体を濾別
し、８０％メタノール：メチレンクロライドに溶解し、調製用薄層クロマトグラ
フィーにより精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．０３ｇ）を黄
褐色固体として得た。
【０４６５】 実施例１８ ６−〔２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロフェ
ニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩の合成
【０４６６】
【化１１６】
【０４６７】ステップ１ 無水エーテル（１１５ml）中のマグネシウム削（７．３ｇ、３００mmol）の溶
液に、ヨウ素の結晶数個を添加した。数滴の４−フルオロベンジルクロライドを
滴下添加し、該溶液を反応を開始させるべく加熱した。一旦、反応が開始したら
、残りの４−フルオロベンジルクロライド（４３ｇ、３００mmol）を穏和な還流
が維持される速度で添加した。添加完了後、反応物を１時間攪拌し、次のステッ
プで使用した。
【０４６８】ステップ２ 水素化ナトリウム（８．６ｇ、２２０mmol、鉱油中の６０％分散物）を、ヘキ
サン（５０ml）により２回洗浄し、テトラヒドロフラン（４００ml）に懸濁した
。２−クロロイソニコチン酸（２８mg、１８０mmol）をゆっくり添加し、得られ
たスラリーを還流下で加熱した。２時間後、反応物を氷浴中で冷却し、４−フル
オロベンジルマグネシウムクロライド（１００ml、２００mmol）を添加した。一
夜攪拌後、反応を４Ｍ塩化アンモニウム溶液（１００ml）にて停止させた。水（
１００ml）を添加し、生成物をメチレンクロライド中に抽出した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過して減
圧下で濃縮した。粗製の油状物を溶出液として２５％酢酸エチル−ヘキサンを使
用するフラッシュクロマトグラフィーにより、１−（２−クロロピリジン−４−
イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１４ｇ）に精製した。
【０４６９】ステップ３ ヒドラジノピラジン（６．２ｇ、５７mmol）および１−（２−クロロピリジン
−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１４ｇ、５７mmol）を
、ベンゼン（２５０ml）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６８
ｇ）を添加した。次いで反応混合物をディーン−スタークトラップにより水の共
弗的除去を行いつつ還流した。２時間後、ベンゼンを減圧下で除去し、ジエチレ
ングリコールを添加した。反応混合物を還流下で加熱した。２時間後、反応混合
物を、激しく攪拌されるエーテルに注入した。水を添加し、生成物をエーテル中
に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。メタノールを添加し、固体を濾別して６−（２−クロロピリジン−４−イル
）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（４
．９ｇ）を固体として得た。
【０４７０】ステップ４ ６−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン（０．５ｇ、１．５mmol）を、ガラス耐圧チ
ューブ中の熱ジメチルスルホキシド（３ml）に溶解し、室温までさました。水酸
化アンモニウム（３ml）および硫酸銅五水和物（０．７７ｇ、３．０mmol）を添
加し、反応容器をＯリングネジ栓にて封止した。該反応混合物を砂浴中で１５０
℃にて７２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ml）および水（１０
０ml）に注入し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し
て、６−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−
５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．１ｇ）を黄色固
体として得た。
【０４７１】ステップ５ ６−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．０８５ｇ、０．２
８mmol）をテトラヒドロフランに溶解し、ピリジン（０．２２ｇ、２．８mmol）
を添加した。テトラヒドロフラン（１ml）中のアセチルクロライド（０．０３３
ｇ、０．４２mmol）を添加し、得られた混合物を室温にて攪拌した。１時間後、
反応混合物をメタノール（２ml）により希釈し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単
離して、６−（２−アセチルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロ
フェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジントリフルオロ酢酸塩（０．１
ｇ）を黄色固体として得た。生成物をエーテル中に懸濁し、エーテル（２ml）中
のＨＣｌの１．０Ｍ溶液を添加して固体を得、これを濾別して６−（２−アセチ
ルアミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピラジン塩酸塩（０．０４４ｇ）を黄色固体として得ることによ
り、塩酸塩に変換した。
【０４７２】 実施例１９ 以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬剤形である。 錠剤剤形 以下の成分は緊密に混合され、単一のスコアを持った錠剤として打錠される。
【０４７３】
【表１７】
【０４７４】 カプセル剤形 以下の成分は緊密に混合され、硬ゼラチンカプセルに充填される。
【０４７５】
【表１８】
【０４７６】 懸濁液剤形 以下の成分は緊密に混合され、経口投与のための懸濁液が形成される。
【０４７７】
【表１９】
【０４７８】 注射用剤形 以下の成分は緊密に混合され、注射用剤形が形成される。
【０４７９】
【表２０】
【０４８０】 水以外の上記成分の全ては、合わせられ、攪拌しつつ６０−７０℃にて加熱さ
れる。次いで６０℃の充分量の水を激しく攪拌しつつ添加して成分を乳化し、次
いで水が１００ｇに充分量添加される。
【０４８１】 座剤剤形 全重量２．５ｇの座剤は、本発明の化合物をウィテプソル（Witepsol:登録商 標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New
York）と混合することにより調製され、以下の組成を有する：
【０４８２】
【表２１】
【０４８３】 実施例２０ ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害 インビトロアッセイ インビトロにおける本発明の化合物のｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ah
n, N.G. et al., J. of Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227 (1991)に記述さ れる方法のわずかな変法を使用して、ｐ−３８キナーゼによるγ−ホスフェート
のγ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）への移動を測定すること
により決定される。
【０４８４】 組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのホスホリル化形態は、大腸菌内でＳＥＫ−１お
よびＭＥＫＫを用いて発現され（Khokhlatchev, A. et al., J. of Biol. Chem.
Vol. 272(17), 11057-11062 (1997)参照）、次いでニッケルカラムを使用して アフィニティクロマトグラフィーにより精製された。
【０４８５】 ホスホリル化ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝溶液（２０mMの３−（Ｎ
−モルホリン）プロパンスルホン酸、pH７．２，２５mMのβ−グリセロールホス
フェート、５mMのエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、１mMのバナジン酸ナトリウム、１mMのジチ
オスレイトール、４０mMの塩化マグネシウム）に希釈された。ＤＭＳＯに溶解さ
れた試験化合物またはＤＭＳＯのみ（対照）を添加し、試料を３０℃にて１０分
間インキュベートした。キナーゼ反応は、ＭＢＰおよびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む
基質混合物を添加することにより開始された。３０℃にて更に２０分間インキュ
ベートした後、反応を０．７５％リン酸を添加することにより停止させた。次い
で、ホスホリル化ＭＢＰをホスホセルロース膜（Millipore, Bedford, MA）を使
用して残余γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンタ（Packard,
Meriden, CT）を使用して定量した。
【０４８６】 本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（ＩＣ50、アッセイされるｐ−３
８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度として表される）は次の通り：
【０４８７】
【表２２】
【０４８８】 実施例２１ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α産生の阻害 インビトロアッセイ 本発明の化合物のＴＮＦ−α放出を阻害する能力は、Blifeld, C. et al. Tra
nsplantation, Vol. 51(2), 498-503 (1991)に記述される方法の若干の変法を使
用して測定された。
【０４８９】 （ａ）ＴＮＦ生合成の誘導： ＴＨＰ−１細胞を、培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mMの２−メルカ
プトエタノールを含むＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gailthersburg, MD）〕に２．５ｘ
１０6細胞／mlの濃度で懸濁し、次いで９６ウエルプレートに播いた（各ウエル に０．２mlの分別量）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで培養培地により
最終ＤＭＳＯ濃度が５％となるように希釈した。２０μlの試験溶液またはＤＭ ＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウエルに加えた。細胞を３７℃にて３０分間イ
ンキュベートした。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）をウエルに０．５μg/mlの
最終濃度で添加し、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベート期間
の最後に、培養上清を集め、存在するＴＮＦ−αの量を下記のようにＥＬＩＳＡ
アッセイを使用して測定した。
【０４９０】 （ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ： 存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund, J.M., et al. GUT. Vol. 39(5), 6
84-689 (1996)に記述される２種類の抗−ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ２２お よび２ＴＮＦ−Ｈ３４）を使用して特異的捕捉ＥＬＩＳＡにより測定された。
【０４９１】 ポリスチレン９６−ウエルプレートを、ウエル当たり５０μlのＰＢＳ中の抗 体２ＴＮＦ−Ｈ２２（１０μl/ml）にて被覆し、加湿チェンバー内で４℃にて一
夜インキュベートした。プレートをＰＢＳにて洗浄し、次いでＰＢＳ中の５％脱
脂乾燥乳を用いて室温にて１時間ブロックし、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡ（ウシ
血清アルブミンにて洗浄した。
【０４９２】 ＴＮＦ標準は、ヒト組換えＴＮＦ−α（R&D Systems, Minneapolis, MN）の保
存溶液から調製した。アッセイにおける標準の濃度は、１０ng/mlから始まり、 ６個の半値対数連続希釈が続いた。
【０４９３】 上記培養上清またはＴＮＦ標準または培地のみ（対照）の２５μl分別量を、 ビオチニル化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含むＰＢ
Ｓ中に２μl/ml）の２５μl分別量と混合し、次いで各ウエルに加えた。試料を 穏やかに振とうさせつつ室温にて２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０
．１％ＢＳＡを用いて３回洗浄した。０．４１６μg/mlのパーオキシダーゼ−ス
トレプトアビジンおよび０．１％ＢＳＡをＰＢＳ中に含むパーオキシダーゼ−ス
トレプトアビジン（Zymed, S. San Francisco, CA）溶液の５０μlを各ウエルに
添加した。試料を室温にて更に１時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．
１％ＢＳＡにより４回洗浄した。５０μlのＯ−フェニレンジアミン溶液（０． ２Ｍクエン酸緩衝溶液pH４．５中に、１μg/mlのＯ−フェニレンジアミンおよび
０．０３％の過酸化水素）を各ウエルに添加し、試料を暗室中で室温にて３０分
間インキュベートした。試料および参照試料の光学密度を、４５０nmおよび６５
０nmにてそれぞれ読みとった。ＴＮＦ−α濃度は、４５０nmにおける光学密度を
使用した濃度に関連づけるグラフから決定した。
【０４９４】 ＩＣ50値は、４５０nm吸光度における最大低減の半値に対応する試験化合物の
濃度として定義された。
【０４９５】
【表２３】
【０４９６】 実施例２２ マウスにおけるＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−α産生の阻害 インビボアッセイ 本発明の化合物のインビボにおけるＴＮＦ−α放出の阻害能力は、Zanetti, G
.,Heumann, D. et al.“マウスにおける静脈内または腹腔内細菌攻撃後のサイト
カイン産生”,J. Immunol., 148, 1890 (1992)およびSekut, L., Menius, J.A.,
et al., “炎症の異なる動物モデルにおける全身性および局所的腫瘍壊死因子 の上昇した濃度の重要性の評価”,J. Lab. Clin. Med., 124, 813 (1994)に記述
される方法の若干の変法を使用して測定された。
【０４９７】 体重１８−２１グラムの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River, Hollister,
CA）を１週間順応させた。それぞれ８頭を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、
０．５％ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、０．４％ポリソルベート８
０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ベヒクル（ＣＭＣベヒクル）に溶解
した試験化合物、またはベヒクルのみ（対照群）の何れかを経口的に投与した。
３０分後に、マウスに腹腔内的に２０μgのＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を 注射した。１．５時間後に、マウスをＣＯ2吸入により犠牲とし、血液を心臓窄 刺により採集した。血液を１５，６００xgにて５分間遠心分離して透明とし、血
清を清浄な試験管に移し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Biosource International, Cam
arillo, CA）により製造者のプロトコールに従って分析するまで、−２０℃にて
凍結した。
【０４９８】 試験物質のＴＮＦ−α阻害活性、即ち３０mgにおけるベヒクル処置群（対照群
）に対する試験群におけるＴＮＦ−α含量の程度は次の通り：
【０４９９】
【表２４】
【０５００】 上記本発明は、明確化および理解を目的として例示および実施例によってある
意味で詳細に記述された。当業者には、変更および修飾が添付される請求の範囲
の範囲内で行われうることは明らかであろう。従って、上の記述は例示を意図す
るもので限定のためではないことは理解されるべきである。従って、発明の範囲
は、上の記述を参照して決定されるべきではなく、それに代えて以下に添付され
る請求の範囲を参照し、このような請求の範囲に与えられる均等の全ての範囲に
沿って決定されるべきである。
【０５０１】 この出願において引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特
許、特許出願および刊行物が個々に示されていると同程度に、全ての目的につい
てそれらの全体をここに参考として組み入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4985 31/4985 31/5025 31/5025 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 3/10 3/10 9/02 9/02 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/14 25/14 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/06 31/06 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５ //(Ｃ０７Ｄ 491/048 (Ｃ０７Ｄ 491/048 307:00 307:00 221:00） 221:00） (31)優先権主張番号 ６０／０９６，９１６ (32)優先日 平成10年８月18日(1998．8．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゴールドスタイン，デービッド・マイケル アメリカ合衆国、カリフォルニア 95117、 サン・ホセ、トペス・アベニュー 1239 (72)発明者 マーティン，テレサ・アレジャンドラ・ト レジョ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、 パロ・アルト、マタデロ・アベニュー 229 (72)発明者 シューグラン，エリック・ブライアン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、デル・アベニュー 442 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG01 HH04 4C065 AA04 AA05 BB04 CC05 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL03 LL05 PP08 PP16 4C071 AA01 BB01 CC01 CC11 EE05 FF06 GG01 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 MA01 NA14 ZB11 ZC20

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、 Ｒ1は、ヘテロアリールであり、 - - - - -は、ＢとＣＲ1、又はＱとＣＲ1の何れかの間の結合を表し、ここにお いて： （ｉ）- - - - -がＱとＣＲ1の間にある場合には： Ｂは窒素であり； Ｒ2はアリールであり；及び Ｑは−ＣＲ−であり：ここで Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
    ロシクリルカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミ
    ノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アル
    キル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、−ＣＯＯＲ7（ ここにおいてＲ7は水素又はアルキルである）又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにお いてＲ′及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）であ
    り；並びに （ii）- - - - -がＢとＣＲ1の間にある場合には： Ｂは炭素であり； Ｒ2はアリール又はヘテロアリールであり；及び Ｑは−ＮＲ4−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり：ここで Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アラルキル、ヘテロ
    アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボ
    ニル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロアルキルまたはヘテ
    ロシクリルアルキルである）、−ＳＯ2Ｒ″（ここにおいてＲ″はアルキル、ア ミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここにお
    いてＲ′及びＲ″は独立して水素、アルキルまたはヘテロアルキルである）、−
    （アルキレン）−Ｚ又は−（アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり： Ｚは、シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここでＲ7は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8は水素又はアルキルであり；Ｒ9はアルコ
    キシ又は−（アルキレン）−ＣＯＯＲ7であり、あるいはＲ8とＲ9はそれらが結 合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、 −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここでＲ10、Ｒ11及びＲ12は独立
    して水素又はアルキルを表し；あるいはＲ10とＲ11は一緒になって、ｎが２又は
    ３である−（ＣＨ2）n−であり、かつＲ12は水素又はアルキルであり；又は −ＣＯＲ13、ここでＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであ
    り；並びに 【化２】 は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）又は（Ｗ）； 【化３】 により表される基であり、 ここにおいて： Ｒ6は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シ アノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、−（ア
    ルキレン）−ＣＯＯＲ14、（ここにおいてＲ14は水素又はアルキルである）、−
    ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15及びＲ16は、独立して水素又はアルキルを表
    すか、あるいはＲ15及びＲ16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテ
    ロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２までの整数であり
    、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＯＲ 18 （ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルア
    ルキルである）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ″〔ここにおいてＲは水素、アルキル又はヒ
    ドロキシアルキルであり、Ｒ″は水素、アルキル、シクロアルキル、又はＸがヒ
    ドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシ
    クリル又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルで
    ある）である−（アルキレン）−Ｘである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここにおいて Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ″はアルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキ
    シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにお
    いてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルキレン）−Ｘで
    ある〕であり；並びに Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラル
    キル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シ
    アノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホ
    ニルアミノ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキル又
    はヘテロシクリルアルキルである）、−ＣＯＯＲ20（ここにおいてＲ20は水素又
    はアルキルである）、−ＣＯＮＲ21Ｒ22（ここにおいてＲ21及びＲ22は独立して
    水素、アルキルまたはヘテロアルキルを表すか、あるいはＲ21及びＲ22はそれら
    が結合する窒素と一緒になってヘテロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ23（ここに
    おいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ23はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モ
    ノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（
    アルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいて Ｚ″はシアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
    ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
    てヘテロ環を形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、ＮＲ28、Ｒ29は
    独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＮＲ28は、ｎが２又は３
    である−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
    クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル
    であり； 但し、Ｒ3及びＲ6の両者が共にアミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノではな
    い、 により表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ
    、個々の異性体類、及び異性体の混合物の群から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ6が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ クリルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミ
    ノ、−ＣＯＯＲ14、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素又
    はアルキルである）、−ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15及びＲ16は、独立し
    て水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ15及びＲ16はそれらが結合する窒素原
    子と一緒になってヘテロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０
    〜２の整数であり、Ｒ17はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノ
    である）又は−ＯＲ18（ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキル又
    はヘテロシクリルアルキルである）である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化４】 式中、 Ｑは、−ＮＲ4−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり： ここにおいて、Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ア
    ラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
    ロシクリルカルボニル、−ＯＲ5（ここにおいてＲ5は水素、アルキル、ヘテロア
    ルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−（アルキレン）−Ｚ又は−（ア
    ルキレン）−ＣＯ−（アルキレン）−Ｚであり、ここにおいてＺは： −シアノ； −ＣＯＯＲ7、ここにおいてＲ7は水素又はアルキルである； −ＣＯＮＲ8Ｒ9、ここにおいてＲ8及びＲ9は独立して水素、アルキルま
    たはアルコキシであるか、あるいはＲ8及びＲ9はそれらが結合する窒素原子と一
    緒になってヘテロ環を形成し； −Ｃ（＝ＮＲ10）（ＮＲ11Ｒ12）、ここにおいてＲ10、Ｒ11及びＲ12は
    、独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ10及びＲ11は一緒になってｎ
    が２又は３である−（ＣＨ2)n−であり、Ｒ12は水素又はアルキルである；又は −ＣＯＲ13、ここにおいてＲ13はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
    クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル
    であり； Ａ及びＤの一方が窒素であり、他方が−ＣＲ6−であり、ここにおいて、 Ｒ6は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハ ロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ14、
    −（アルキレン）ＣＯＯＲ14（ここにおいてＲ14は水素又はアルキルである）、
    −ＣＯＮＲ15Ｒ16（ここにおいてＲ15及びＲ16は独立して水素又はアルキルを表
    すか、あるいはＲ15及びＲ16はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ
    環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ17（ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ17 はアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）又は−ＯＲ18（
    ここにおいてＲ18は水素、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキ
    ルである）であり； Ｒ1はヘテロアリールであり； Ｒ2はアリール又はヘテロアリールであり；並びに、 Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アラルキ
    ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニ
    ルアミノ、−ＯＲ19（ここにおいてＲ19は水素、アルキル、ヘテロアルキル又は
    ヘテロシクリルアルキルである）、−ＣＯＯＲ20（ここにおいてＲ20は水素又は
    アルキルである）、−ＣＯＮＲ21Ｒ22（ここにおいてＲ21及びＲ22は独立して水
    素又はアルキルを表すか、あるいはＲ21及びＲ22はそれらが結合する窒素と一緒
    になってヘテロ環を形成する）、−Ｓ（Ｏ)nＲ23（ここにおいてｎは０〜２の整
    数であり、Ｒ23はアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置
    換アミノである）、−（アルキレン）−Ｚ″、または−（アルキレン）−ＣＯ−
    （アルキレン）−Ｚ″であり、ここにおいてＺ″は： −シアノ； −ＣＯＯＲ24、ここにおいてＲ24は水素又はアルキルであり； −ＣＯＮＲ25Ｒ26、ここにおいてＲ25及びＲ26は、独立して水素又はア
    ルキルを表し、あるいはＲ25及びＲ26はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
    てヘテロ環を形成し； −Ｃ（＝ＮＲ27）（ＮＲ28Ｒ29）、ここにおいてＲ27、Ｒ28及びＲ29は
    独立して水素又はアルキルを表すか、あるいはＲ27及びＮＲ28は、ｎが２又は３
    である−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ29は水素又はアルキルである；又は、 −ＣＯＲ30、ここにおいてＲ30はアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
    クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル
    である； により表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ
    、個々の異性体類、及び異性体の混合物の群から選択される請求項１又は２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、- - - - -がＢ及び−ＣＲ1−の間にあり、 【化５】 が式（Ｓ）、（Ｖ）又は（Ｗ）により表される基であり、Ｑが−ＮＲ4−である 請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｒ1が、場合によりヘテロアルキル、−ＮＲＲ′（こ こにおいてＲ及びＲ′は、互いに独立して水素、アルキル、ヘテロシクリルアル
    キル又はヘテロアルキルである）、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb〔ここにおいてＲaは水 素又はアルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、又はＸがヒドロキシ、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロ環、
    任意に置換されたフェニル、イミダゾール又は−Ｓ（Ｏ)nＲ′（ここにおいてｎ
    は０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ″〔ここに おいてＲは水素又はアルキルであり、Ｒ″は、アルキル、又はＸがヒドロキシ、
    アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくは−Ｓ（Ｏ)nＲ
    ′（ここにおいてｎは０〜２であり、Ｒ′はアルキルである）である−（アルケ
    ニル）−Ｘである〕又は−ＯＲ（ここにおいてＲはアルキルまたはヘテロアルキ
    ルである）により置換される、４−ピリジル又は４−ピリミジニル環である請求
    項１、２又は４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｒ2が、アルキル、ハロ、又はＲがアルキルである− ＯＲから選択される１個又は２個の置換基により任意に置換されたフェニル環で
    ある請求項１、２、４又は５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ6が水素、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロ であり；Ｒ1が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メ チルスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、
    ３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−アミノエチル、
    ３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、メトキシ、２−ヒドロキシエ
    トキシ又は２−ジメチルアミノエトキシから選択される置換基により２位におい
    て任意に置換された４−ピリジル環である請求項１、２及び４−６の何れか１項
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｒ6が水素であり；Ｒ2が、メチル、フルオロ、クロロ
    又はメトキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されたフェニル環
    であり；Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、２ −アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである請求項１、２及び４−７の
    何れか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒ4が水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル 、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチ
    ルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−
    ジメチルアミノプロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホ
    リン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペ
    リジン−１−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−ピペ
    ラジン−１−イル）プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ
    、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプ
    ロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−
    （モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ
    、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロ
    ポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−（ピペラジン−１−イ
    ル）プロポキシである請求項１、２及び４−８の何れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ３−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２−ヒドロ
    キシエチルアミノ）−ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ
    ジン及び６−〔２−アセチルアミノピリジン−４−イル〕−７−（４−フルオロ
    フェニル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンから選択される請求項１及び
    ４−９の何れか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（ピリ
    ジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン及び７−（４−フルオ
    ロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラ
    ジンから選択される請求項２及び４−９の何れか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
    ル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、３−（４−フルオロフェニル）−
    １−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリ
    ジン、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２−（モルホリン−４−イル）エ
    トキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
    、３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル
    ）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、３−（４−フルオロフェニル）−１
    −〔２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ〕−２−（ピリジン−４−イル）−
    １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、３−（４−フルオロフェニル）−１−〔
    ２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−
    ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；及び３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２
    −（モルホリン−４−イル）エチル〕−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピ
    ロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンから選択される請求項３−９の何れか１項に記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬的活性物質として、特には炎症性疾患の処置のために
    使用される請求項１−１２の何れか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式 【化６】 式中、Ｙ及びＺは、基 【化７】 に変換可能な基であり、及び 【化８】 Ｒ1、Ｒ2、- - - - -、Ｂ及びＱは請求項１に記載の通りである化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１−１２の何れか１項に記載の化合物の製造方法で
    あって、 ａ）一般式 【化９】 式中、 【化１０】 は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｙ及びＺは基 【化１１】 に変換可能な基であり、並びに Ｒ1、Ｒ2、- - - - -、Ｂ及びＱは請求項１に記載の通りである、 の化合物を環化するか、又は ｂ）式 【化１２】 式中、 【化１３】 - - - - -、Ｒ1、Ｒ2及びＢは請求項１に記載の通りであり、及び Ｑ1は−ＣＨ−又は−ＮＨ−である、 に化合物に置換基Ｒ及び／又はＲ4を導入するか、又は ｃ）式 【化１４】 式中、 【化１５】 及びＲ2は、請求項１に記載の通りである、 の化合物に置換基Ｒ1を導入するか、又は ｄ）式 【化１６】 式中、Ｐ0は式（Ｓ0）、（Ｔ0）、（Ｖ0）又は（Ｗ0）； 【化１７】 ここにおいてＲ60はクロロ又はブロモであり、Ｒ1は請求項１に記載 の通りである、 により表される基を表す、 の化合物を、Ｒ6がアルコキシ、モノ置換又はジ置換アミノ、シアノ若しくはア ルキルである式Ｉの化合物に変換するか、又は ｅ）酸性及び／又は塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩
    を製造するために、そのような式Ｉの化合物をそのような塩に変換すること、 を含んでなる製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１２の何れか１項に従って調製される化合物及
    び治療的に不活性な担体を含んでなる、特に炎症性疾患の処置及び予防のための
    医薬調製物。
  17. 【請求項１７】 請求項１５に記載の方法、又はその自明な化学的均等方法
    により調製される請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 炎症性疾患の処置及び予防における、又は炎症性疾患の処
    置及び予防のための医薬製造のための請求項１〜１２項の何れか１項に記載の化
    合物の使用。
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