JP4780549B2 - キナーゼ阻害活性を有するピロロピラジン誘導体およびその生物学的用途 - Google Patents
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Description
「Cyclin-dependent kinases inhibitors as potential anticancer,anti-neurodegenerative,anti-viral and anti-parasitic agent」 Drug Resistance Update 2000,3,83-88 Meijer,L. 「Cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer.」Med.Res.Rev.2001,21,487~498 Toogood,P.L. 「ATP-site directed inhibitors of cyckin-dependent kinases.」Curr.Med.Chem.1999,6,859~876 Gray,N;Detivaud,L;Doerig,C.;Meijer,L. 「Inhibitors of cyclin-dependent kinases as anti-cancer therapeutics.」Curr.Med.Chem.2000,7,1213~1245. Fischer,P.M.;Lane,D.P. 「Cyclin-dependent kinase inhibitors:novel anticancer agents.」Expert Opin.Investig.Drugs 2000,9,1849~1870.Pestell,R.;Mani,S.;Wange,C.;Wu,K.;Francis,R. 「Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors.」Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1~16. Rosiana,G.R.;Chang,Y.T. 「Cyclin-dependent kinase inhibitors:useful targets in cell cycle regulation.」J.Med.Chem.2000,43,1~18. Sielecki,T.M.;Boylan,J.F.;Benfield,P.A.;Trainor,G.L. 「Cyclin-dependent kinase and protein kinase C inhibitors: a novel class of antineoplastic agents in clinical dependent.」Cancer J.2000,6,192~212. Kaubisch,A.;Schwartz G.K.
−R2およびR3は、同一または異なって、H、C1−C6アルキルを示し、該アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキルであり、置換されていてもよく、
−R6は、置換されていてもよい芳香環Arまたはシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、アリール基によって置換されていてもよく、このアリール基もまた置換されていてもよく、
−R7は、H、C1−C6アルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2、CH2−シクロアルキル、CH2−Arであり、
−Zは、HまたはCH3である。
− 6位のフェニル基は、1、2または3つのR置換基によって置換され、該Rは、
− H、OH、アルキル、−O−アルキル、hal.、−NH2、−N(H,アルキル)、−N(アルキル)2、−O−SO2−NH2、−O−SO2−N(H,アルキル)、−O−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−COO−アルキル、−CONH2、−CON(H,アルキル)およびCON(アルキル)2
を含む群内で選択され、
− R7は、H、アルキル、(alk.)nhal.、−CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキルまたはalk.−Arであり、そして、
− Zは、HまたはCH3である。
R=H、OH、アルコキシ、hal.またはアルキルであり、かつ、R7=Hである化学式(II)の誘導体または、R=アルコキシであり、かつ、R7=アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2である誘導体、または、
R=O−SO2−N−(アルキル)2、好適には、hal.またはOHであり、かつ、R7=アルキルであり、かつ、n=1〜3であり、かつ、Z=Hである誘導体に対応する。
−フェニル基は無置換であり、かつ、R7はHであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはhal.であり、かつ、R7=Hであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−RaおよびRd=Hであり、かつ、RbおよびRc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはhal.であり、かつ、R7=アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2であるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=OHであり、かつ、R7=アルキルである
化合物(a〜eは、フェニル基上のRの位置に対応する)に対応する。
R=p−アルコキシ、p−およびm−ジアルコキシ、hal.、p−O−SO2−N(アルキル)2またはp−OHであり、かつ、R7=Hまたはアルキルである。
R1およびR3は、上記定義の通りであり、Alkylは、芳香族ニトリル類R6CNを有するC1〜C6アルキルであり、ここで、R6は、上記定義の通りである。
融点は、Electrothermal 9200装置によりオープンキャピラリーチューブにおいて測定され、無修正とした。IRスペクトルは、ATI Mattson genesis series FTIRによりKBrにおいて得られた。1H NMRは、Varian EM 360 A分光計(60 MHz)により記録され、ケミカルシフト(ppm)は、TMSに関して記録された。シグナルは、以下のように表される。:bs(ブロード・シングレット:broad singlet)、s(シングレット:singlet)、d(ダブレット:doublet)、dd(ダブレット・オフ・ダブレット:doublet of doublets)、t(トリプレット:triplet)、m(マルチプレット:multiplet)。マススペクトルは、LKB 209(70eVでのEI)により決定された。元素微量分析は、元素記号によって示され、その結果は、他の記載がなければ理論値の±0.4%の範囲内であった。それらは、Perkin Elmer 240装置により行われた。
ジイソプロピルアミン(2.23g;0.022モル)(THF(50mL)中)を0℃に冷却し、ブチルリチウム(0.022モル)を滴下して加えた。0℃で30分攪拌した後、溶液を−40℃に冷却してからアルキルピラジン誘導体(0.02モル)(THF(20mL)中)を加えた。30分後、ニトリル誘導体R6−CN(0.01モル)(THF(20mL)中)を加え、溶液を−40℃で30分、さらに、20℃で1時間〜20時間攪拌し、その後、10%のNH4Cl水溶液で加水分解した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー精製に付し、塩化メチレン、次いで、酢酸エチルで溶離した。必要な場合には、生成物を、エタノールまたは塩化メチレン−エタノール混合物から結晶化した。
6−(2−フリル)[5H]ピロロ[2,3−b]ピラジン(1、RP19):融点 232.6℃;IR 3157、3143、3102cm−1;1H NMR δ(60MHz,DMSO−d6) 6.50−6.70(m,1H)、6.80(s,1H)、7.05(d,1H,J=3Hz)、7.80(bs,1H)、8.20および8.35(2d,それぞれ1H,J=3Hz)、12.45(bs,1H)。元素分析(C10H7N3O)C,H,N。
まず、痕跡量の50%の次リン酸により臭化水素酸を再蒸留した。:48%臭化水素酸の各100gに対して1g。メトキシ化合物(0.003モル)を臭化水素酸(20ml)とともに加熱した。前留水(aqueous forerun)を除去した後、温度は126℃に達する。脱メチル化に要する時間は、3〜10時間で変動する。過剰の臭化水素酸を減圧下に除去し、粗生成物をエタノールから結晶化した。
(生化学試薬)
オルトバナジン酸ナトリウム、EGTA(ethylene glycol bis(2-aminoethylether)tetraacetic acid)、EDTA(ethylendiaminetetraacetic acid)、Mops(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid)、β−グリセロリン酸塩、フェニルリン酸塩、フッ化ナトリウム、ジチオトレイトール(dithiothreitol:DTT)、グルタチオン−アガロース、グルタチオン、ウシ血清アルブミン(bovine serum albumin:BSA)、ニトロフェニルリン酸塩、ロイペプチン、アプロチニン、ペプスタチン、ダイズトリプシンインヒビター、ベンズアミジン、ヒストンH1(タイプIII−S)が、Sigma Chemicalsから得られた。[γ−32P]−ATP(PB 168)がAmershamから得られた。GS−1ペプチドは、配列番号1 YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSPEDEEEを有する。
均質化緩衝液:60mMのβ−グリセロリン酸塩、15mMのp−ニトロフェニルリン酸塩、25mMのMops(pH7.2)、15mMのEGTA、15mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのバナジン酸ナトリウム、1mMのNaF、1mMのフェニルリン酸塩、10μgのロイペプチン/ml、10μgのアプロチニン/ml、10μgのダイズトリプシンインヒビター/mlおよび100μMのベンズアミジン。
キナーゼ活性は、30℃で、最終的なATP濃度が15μMとなるように、(別の記載がなければ)緩衝液AまたはCにおいてアッセイされた。ブランク値が差し引かれ、10分のインキュベートの間に取り込まれたリン酸塩のpモルとして活性が計算された。活性は、通常、最大活性、すなわち、阻害剤がないときの%で表現される。コントロールは、ジメチルスルホキシドの適切な希釈液で行われた。2,3の場合には、基質のリン酸化は、SDS−PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)後のオートラジオグラフィーによって評価された。
(CDK1、CDK5およびGSK−3についてのアロイシン類の阻害効果)
複数のキナーゼは、増加する濃度のアロイシン類の存在下に、上記のようにアッセイされた。IC50は、投与量−応答曲線から計算され、表1に与えられ、以降、μMで示す。
アロイシン作用の機構を調べるために、反応速度論実験を、ATPレベルおよびアロイシンA濃度の双方を変更することによって行った。アロイシンAの異なる濃度におけるCDK1/サイクリンB(A)、CDK5/p25(B)およびGSK−3β(C)のキナーゼ活性のアッセイからの速度論データの両逆数プロット(double reciprocal plot)が図2に与えられる。酵素活性は、実験項に記載されるようにアッセイされた。反応混合物におけるATP濃度は、0.1から0.25mMに(CDK1およびCDK5)、または、0.015から0.15mMに(GSK−3β)に変動した。ヒストンH1(A、B)およびGS−1(C)の濃度は、0.7mg/mlおよび6.7μMの一定にそれぞれ維持された。
(ヒトCDK2の圧搾、精製および結晶化)
ヒトCDK2は、Sf9昆虫細胞における組み換えバキュロウイルスから圧搾し、そして、精製することにより得られる。モノマーのリン酸化されていないCDK2結晶は、参照(11)にすでに記載されるように成長される。
CDK2−アロイシンBのデータセットを、(1×母液溶液(50mM酢酸アンモニウム、10%のPEG3350、15mMのNaCl、100mMのHEPES(pH7.4)+5%DMSO)中の1mMのアロイシンBに60時間浸漬されたモノマーのCDK2結晶から収集した。結晶が一時的に低温予備保護剤(20%グリセロールを含むように調整された母液)に移された後、100KでElettra Light SourcrによるX−RAY DIFFRACTIONの光線によりデータを収集した。画像を、MOSFLMパッケージを用いて積算し(参照(12))、続いて、SCALAを用いて反射光をスケール調整および併合した(参照(13))。続いて、データ整復および構造細分を、CCP4スート(suite)のプログラムを通じて実行した。
ここまでで最も活性が強いアロイシンであるアロイシンAが、26の高度に精製されたキナーゼに関する選択性について試験された。キナーゼの活性は、適切な基質(例えば、ヒストンH1、カゼイン、ミエリン塩基性タンパク質およびペプチド)を用いて、15μMのATPとともに、アロイシンAの増加する濃度の存在中でアッセイされた。IC50値は、投与量−応答曲線から評価され、表3に表されている。
(試薬)
ペニシリン、ストレプトマイシン、ノコダゾール、インシュリン、トランスフェリン、プロゲステロン、プトレシン、セレン酸ナトリウム、臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)、RNAse A、ヨウ化プロピジウムがSigmaから購入された
(細胞培養)
クローンヒトNT2テラテロカルシノーマ(teraterocarcinoma)細胞を、Stratagen(La Jolla,CA)から取得し、ダルベッコ改変イーグル液体培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium):5%FCS(fetal calf serum:牛胎児血清)が補足され、37℃でペニシリン(20UI/ml)およびストレプトマイシン(20μg/ml)を含む2mMのL−グルタミン(BIO WHITTAKER)含有F−12培地(Nutrient Mixture F-12)において、空気中に5%のCO2を含む湿気のある雰囲気で成長させた。
NT2細胞のhNT細胞への分化は、Soulieらによって改変されたPleasureらの方法(参照(17))にしたがって誘導された。簡単には、2回目の再塗布の後、細胞は、処理前5日間、***抑制剤(1μMのサイトシン・アラビノシッド(cytosine arabinoside)、10μMのフルオロデオキシウリジンおよび10μMのウリジン)と、塩とホルモン(25μg インシュリン/ml、100μg トランスフェリン/ml、20nMのプロゲステロン、60μMのプトレッシンおよび30nMのセレン酸ナトリウム)の混合物とを加えた血清除去培地において培養された。
指数関数的な増殖細胞をアロイシンA(ジメチルスルホキシドに溶解された保存液)存在下に24時間インキュベートした。細胞のノコダゾール処理を0.04μgノコダゾール/ml(培養液)の濃度で24時間行った。ノコダゾール処理の後、新しい培養液で細胞を2回洗浄し、アロイシンA存在下または非存在下に24時間培養した。血清廃除を実施するために、血清がない培地中に40時間細胞を維持した。血清廃除の後、細胞を2回洗浄し、アロイシンAの存在下または非存在下に新しい血清含有培地中で40時間培養した。
NT2細胞およびhNTヒトニューロンについてのアロイシンAの毒性を定量するために、NTTホルマザンに対するNTTの細胞減少の阻害を、Sailleらにしたがって評価した。アロイシンAの暴露の後、0.5mg・MTT/ml(新しい培地)の存在下に37℃1時間細胞をインキュベートした。ホルマザン生成物をDMSOに溶解し、562nmでの吸収の測定によって定量した。
細胞をトリプシン処理し、遠心分離により収集し、冷却70%エタノールで少なくとも4時間凝集させた。凝集された細胞をPBS(phosphate buffered saline:リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、10μg RNAse/mlの存在下にインキュベートし、25μg/mlのヨウ化プロピジウムにより37℃で1時間染色した。次いで、FACSort流動細胞計測器(Becton Dickinson)を用いて染色された細胞を細胞周期分布について分析した。multiCYCLEにより細胞周期分析を実施した(参照(18))。
1. Meijer, L. Cyclin-dependent kinases inhibitors as potential anticancer,anti-neurodegenerative,anti-viral and anti-parasitic agent. Drug Resistance Update 2000,3,83-88.
2. Toogood, P.L. Cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer. Med.Res.Rev.2001,21,487~498.
3. Gray,N.; Detivaud,L.; Doerig,C.; Meijer,L. ATP-site directed inhibitors of cyckin-dependent kinases.Curr. Med.Chem.1999,6,859~876.
4. Fischer, P.M.; Lane, D.P. Inhibitors of cyclin-dependent kinases as anti-cancer therapeutics. Curr.Med.Chem.2000,7,1213~1245.
5. Pestell,R.; Mani,S.; Wange,C.; Wu,K.; Francis,R. Cyclin-dependent kinase inhibitors:novel anticancer agents. Expert Opin.Investig.Drugs 2000,9,1849~1870.
6. Rosiana,G.R.; Chang,Y.T. Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1~16.
7. Sielecki,T.M.; Boylan,J.F.; Benfield,P.A.; Trainor,G.L. Cyclin-dependent kinase inhibitors:useful targets in cell cycle regulation. J.Med.Chem.2000,43,1~18.
8. Kaubisch,A.; Schwartz G.K. Cyclin-dependent kinase and protein kinase C inhibitors: a novel class of antineoplastic agents in clinical dependent.Cancer J.2000,6,192~212.
9. Meijer,L.; Borgne,A.; Mulner,O.; Chong,J.P.J.; Blow,J.J.; Inagaki,M.; Delcros,J.G.; Moulinoux,J.P. Biochemical and cellular effects of roscovitine,a potent and selective inhibitor of the cyclin-dependent kinases cdc2,cdk2 and cdk5. Eur.J.Biochem.1997,243,527-536.
10. Meijer,L.; Thunissen,A.M.W.H.; White,A.; Garnier,M.; Nikolic,M.; Tsai,L.H.; Walter,J.; Cleveley,K.E.; Salinas,P.C.; Wu,Y.Z.; Biernat,J.; Mandelkow,E.M.; Kim,S.-H.; Pettit,G.R. Inhibition of cyclin-dependent kinases,GSK-3β and casein kinase 1 by hymenialdisine,a marine sponge constituent. Chem. & Biol.2000,,7-51-63.
11. Lawrie,A.M.; Noble,N.E.; Tunnah,P.; Brown,N.R.; Johnson,L.N.; Endicott,J.A. Protein kinase inhibition by staurosporine revealed in details of the molecular interaction with CDK2. Nature Structural Biol.1997,4,796-800.
12. Leslie,A.G.W. Joint CCP4 and ESF-EAMCB Newsletter on Protein Crystallography.1992,vol.26.
13. CCP4. The CCP4(Collaborative Computational Project Number 4)suite:Programs for protein crystallography.Acta Cryst.D,1994,50,760-763.
14. Navaza,J.AMoRe: An automated package for molecular replacement.Acta.Cryst.,1994,A50,157-163.
15. Murshudov,G.N.; Vagin,A.A.; and Dodson,E.J.Refinement of macromolecular structures by the maximum-likelihood method. Acta Cryst.D,1997,53,240-255.
16. Jones,T.A.,Zou,J.Y.,Cowan,S.W.,Kjeldgaard,M. Improved methods for building protein models in electron density maps and the location of errors in these models. Acta Cryst.A,1991,47,110-119.
17. Pleasure,S.J.; Page,C.; Lee,V.M.Y. Pure,post-mitotic polarized human neurons derived from NT2 cells provide a system for expressing exogenous proteins in terminally differentiated neurons. J.Neurosci.1992,12,1802-1815.
18. Damiens,E.; Baratte,B.; Marie,D.; Eisenbrand,G.; and Meijer,L. Anti-mitotic properties of indirubin-3’-monoxime,a CDK/GSK-3 inhibitor: induction of endoreplication following prophase arrest. Oncogene,2001,20,3786-3797.
Claims (60)
- ピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体を含む、神経変性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、該誘導体は、一般式(I):
− R2およびR3は、同一または異なって、HまたはC1−C6アルキルを示し、前記アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキルであり、置換されてもよく、
− R6は、置換されてもよい芳香環Arまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、置換されてもよいアリール基によって置換されてもよく、
− R7は、H、C1−C6アルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2、CH2−シクロアルキルまたはCH2−Arであり、ここで、「alk.」はC1−C6アルキレン基であり、nは1〜6であり、
− ZはHまたはCH3である)
により示される、医薬組成物。 - Arはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロプロピルフェニルまたはフェニルジオキソリルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- シクロアルキル基はC3−C6シクロアルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 置換基は、1種以上のハロゲン(F、Cl、Br、I、CF3)、OH、NH2、N(H,アルキル)、N(アルキル)2、O−アルキル、COOH、COO−アルキル、CONH2、CON(H,アルキル)、CON(アルキル)2、NHCONH2、NHCON(H,アルキル)、NHCON(アルキル)2、N(アルキル)CONH2、N(アルキル)CON(H,アルキル)、N(アルキル)CON(アルキル)2、アルコキシ、CN、O−SO2−NH2、O−SO2−N(H,アルキル)、−O−SO2−N(アルキル)2、SHおよびS−アルキルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよび/またはCDK5/p25および/またはGSK−3に対してIC50≦10μMを有し、化学式(II):
−6位のフェニル基は、
−H、−OH、アルキル、−Oアルキル、hal.、−NH2、−N(H,アルキル)、−N(アルキル)2、−O−SO2−NH2、−SO2−N(H,アルキル)、−O−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−COO−アルキル、CONH2、−CON(H,アルキル)および−CON(アルキル)2
からなる群から選択される1、2または3つの置換基Rによって置換され、
−R7は、H、アルキル、(alk.)nhal.、−CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキルまたはalk.−Arであり、
−ZはHまたはCH3である)
により示される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - 式(II)の誘導体において、
R=H、OH、アルコキシ、hal.またはアルキルであり、かつ、R7=Hであるか、または、
R=アルコキシであり、かつ、R7=アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2であるか、または、
R=O−SO2−N(アルキル)2、hal.またはOHであり、R7=アルキルであり、n=1〜3であり、かつ、Z=Hである、
請求項5に記載の医薬組成物。 - 前記誘導体は、CDK1/サイクリンB、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50値≦5μMを有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式(II)の誘導体において、R=H、p−アルコキシ、p−およびm−アルコキシ、p−OH、p−hal.、p−アルキルまたはp−O−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7はアルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2またはHであり、ZはHであり、かつ、n=1〜3である、請求項7に記載の医薬組成物。
- −フェニル基は、無置換であり、かつ、R7はHであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはhal.であり、かつ、R7=Hであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−RaおよびRd=Hであり、かつ、RbおよびRc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはhal.であり、かつ、R7=アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2であるか、または、
−Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=OHであり、かつ、R7=アルキルである(a−eはフェニル基上のRの位置に対応する)、請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記誘導体は、CDK1/サイクリンB、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦1μMを有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式(II)の誘導体において、Rがp−アルコキシ、p−O−SO2−N−(アルキル)2またはp−OHであり、かつ、R7がアルキルである、請求項10に記載の医薬組成物。
- Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、O−SO2−N(アルキル)2またはOHであり、かつ、R7=アルキルである化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンB、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびCDK5/p25またはGSK−3に対して、または、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50値≦10μMを有する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦10μMを有する、請求項14に記載の医薬組成物。
- R=H、OH、アルコキシ、hal.、アルキルまたはO−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7=H、アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50値≦5μMを有し、RはH、p−アルコキシ、OH、hal.またはO−SO2−N−(アルキル)2であり、かつ、R7はH、アルキル、(alk.)nhal.またはCH2−CH=CH2である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体において、Ra、Rb、Rc、RdおよびR7=Hであるか、または、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、hal.、(alk.)n−hal.またはOHであり、かつ、R7=Hであるか、または、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OSO2−N(アルキル)2、hal.またはOHであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、RaおよびRd=Hであり、かつ、RbおよびRc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50値≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−およびm−ジアルコキシ、hal.、p−O−SO2−N(アルキル)2またはp−OHであり、かつ、R7=Hまたはアルキルである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体において、Ra、Rb、Rd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、RaおよびRd=Hであり、かつ、RbおよびRc=アルコキシであり、かつ、R7=アルキルであるか、または、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=O−SO2−N(アルキル)2またはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1およびGSK3に対してIC50≦10μMを有し、R=H、OH、アルコキシ、hal.、アルキル、CNまたはO−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7=H、アルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2、alk.−シクロアルキルまたはalk.−アリールである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1およびGSK−3に対してIC50≦5μMを有し、R=H、p−アルコキシ、p−およびm−アルコキシ、p−OH、p−hal.、p−O−SO2−N(アルキル)2またはp−CNであり、かつ、R7=H、アルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキルまたは(alk.)n−アリールである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、Ra、RbおよびRd=H、Rc=アルコキシ、OH、hal.、アルキル、CN、およびR7=H、または、Ra、Rb、Rd=H、Rc=アルコキシおよびR7=アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2、または、RaおよびRd=H、RbおよびRc=アルコキシ、およびR7=アルキル、または、Ra、RbおよびRc=H、Rd=O−SO2−N−(アルキル)2、およびR7=アルキル、または、Ra、RbおよびRd=H、Rc=hal.および、R7=(alk.)n−アリールを有する、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1およびGSK−3に対してIC50値≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−O−SO2−N(アルキル)2、p−hal.、Hまたはp−OHであり、かつ、R7=アルキル、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキルまたは(alk.)n−アリールである、請求項22に記載の医薬組成物。
- Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OH、O−SO2−N(アルキル)2またはhal.であり、かつ、R7=アルキル、CH2−CH=CH2またはCH2−シクロアルキルである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50値≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびCDK5/p25に対してIC50≦10μMを有し、R=H、OH、アルコキシ、hal.、アルキルまたはO−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7=H、アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2である、請求項14に記載の医薬組成物。
- CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50≦5μMを有し、RはH、o−アルコキシ、p−アルコキシ、m−およびp−アルコキシ、p−OH、p−hal.、p−O−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7はH、アルキル、(alk.)n−hal.またはCH2−CH=CH2である、請求項28に記載の医薬組成物。
- Ra、Rb、Rc、RdおよびR7=Hであるか、または、Ra=OHであり、かつ、Rb、Rc、RdおよびR7=Hであるか、または、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはhal.であり、かつ、R7=H、(alk.)n−hal.、CH2−CH=CH2またはアルキルであるか、または、RaおよびRd=Hであり、かつ、RbおよびRc=アルコキシであり、かつ、R7=Hであるか、または、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=O−SO2−N−(アルキル)2またはhal.であり、かつ、R7=アルキルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−O−SO2−N(アルキル)2、p−hal.またはp−OHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項28に記載の医薬組成物。
- Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシ、OHまたはO−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7=アルキルである、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、かつ、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項28に記載の医薬組成物。
- R2およびR3および/またはZおよび/またはR7はHではない、請求項1〜35のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病またはパーキンソン病を治療または予防するための、請求項1〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- ピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体であって、CDK1/サイクリンBおよび/またはCDK5/p25および/またはGSK−3に対してIC50≦1μMを有し、式(I):
R6は、置換フェニル基または置換されてもよいナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、フェニルジオキソリルであり、
ここで、式(II):
−H、アルキル、−O−アルキル、−NH2、−N(H,アルキル)、―N(アルキル)2、−O−SO2−NH2、−O−SO2−N(H,アルキル)、−O−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−COO−アルキル、CONH2、−CON(H,アルキル)、−CON(アルキル)2
からなる群において選択される1、2または3つの置換基Rによって置換され、
− R7は、H、アルキル、(alk.)nhal.、−CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキル、alk.−Arであり、
−ZはHまたはCH3である)
により示され、ただし、
−R6がフェニル基である場合、R2、R3、R7およびZはHではなく、
−R3、R7およびZがHであり、R6がフェニル基である場合、R2はメチルではなく、
−R3およびZがHであり、R7がメチルであり、R6がフェニル基である場合、R2はHではなく、
−R6がフリル基である場合、R2、R3、R7およびZはHではなく、および
−R6が、アルキル、−O−アルキル、−N(H,アルキル)、−N(アルキル) 2 および−NH 2 からなる群において選択される1、2または3つの置換基Rによって置換されたフェニル基である場合、R2、R3、R7およびZはHではない、
ピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。 - CDK1/サイクリンB、CFK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦1μMを有する、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- 式(II)の誘導体に対応し、Rは、p−アルコキシ、p−O−SO2−N−(アルキル)2、p−OHであり、R7はアルキルである、請求項39に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- Ra、RbおよびRd=H、Rc=アルコキシ、O−SO2−N(アルキル)2またはOHであり、かつ、R7=アルキルである化合物に対応する、請求項40に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- CDK1/サイクリンB、CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50値≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−およびm−ジアルコキシ、hal.、p−O−SO2−N(アルキル)2、p−OHであり、かつ、R7=Hまたはアルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- Ra、Rb、Rd=H、Rc=アルコキシおよびR7=アルキル、またはRaおよびRd=H、RbおよびRc=アルコキシおよびR7=アルキル、または、Ra、RbおよびRd=H、Rc=O−SO2−N(アルキル)2またはOHおよびR7=アルキルである、請求項43に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- CDK5/p25およびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつR7=アルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- CDK1およびGSK−3に対してIC50値≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−O−SO2−N(アルキル)2、p−hal.、H、p−OHであり、R7=アルキルまたは(alk.)n−hal、CH2−CH=CH2、(alk.)n−シクロアルキル、(alk.)n−アリールである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシ、OH、O−SO2−N(アルキル)2、hal.であり、R7=アルキル、CH2−CH=CH2、CH2−シクロアルキルである、請求項46に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50値≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50≦1μMを有し、R=p−アルコキシ、p−O−SO2−N(アルキル)2、p−hal.、p−OHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシ、OHまたはO−SO2−N(アルキル)2であり、かつ、R7=アルキルである、請求項49に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- 前記誘導体は、CDK1/サイクリンBおよびGSK−3に対してIC50≦0.5μMを有し、Ra、RbおよびRd=Hであり、Rc=アルコキシまたはOHであり、かつ、R7=アルキルである、請求項38に記載のピロロ[2,3b]−ピラジン誘導体。
- 有効成分として請求項38〜53のいずれかの少なくとも一つの誘導体の有効量を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 神経変性疾患を治療または予防するための請求項55の医薬組成物。
- 抗増殖疾患を治療または予防するための請求項55に記載の医薬組成物。
- 経口により、局所に、または、注射(静脈内、皮下、腹腔、または直腸)によって投与される、請求項56または57に記載の医薬組成物。
- 投与量単位当たり100〜1000mgの有効成分を含む経口ルートによる投与のための請求項58の医薬組成物。
- 注射可能な形式の下、投与量単位当たり100〜1000mgの有効成分を含む、請求項58の医薬組成物。
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