TWI224596B - Bicyclic pyridines - Google Patents

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TWI224596B
TWI224596B TW087117244A TW87117244A TWI224596B TW I224596 B TWI224596 B TW I224596B TW 087117244 A TW087117244 A TW 087117244A TW 87117244 A TW87117244 A TW 87117244A TW I224596 B TWI224596 B TW I224596B
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TW
Taiwan
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alkyl
group
hydrogen
formula
compound
Prior art date
Application number
TW087117244A
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English (en)
Inventor
Soan Cheng
David Michael Goldstein
Teresa Alejandra Trejo Martin
Eric Brian Sjogren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

1224596 五、發明說明（1) 本發明係有關抑制P 3 8 M A P激酶之化合物，含彼之醫藥 組合物，彼之用途，製備彼等化合物之方法及用於此方法 中之中間體。 T N F與IL - 1業經證明為在許多慢性炎性病與自體免疫病 底下的致病程序中之中心作用者。IL-1涉及媒介或加重下 列疾病，例如：風濕性關節炎（參看，A r e n d，W. P.
Arthritis & Rheumatism 38(2): 151-160， （1995))，骨 關節炎，骨質吸收，毒性休克徵候群，肺結核，動脈硬 化，糖尿病，何杰金氏病（參看，Benharroch， D. ; et. al. Euro. Cytokine Network 7 (1 ) : 51 -57)與阿茲海默爾 氏病。過量或無節制的T N F產生涉及媒介或加重下列疾 病，例如：風濕性關節炎（參看，M a i n i，R. N. ; e t. a 1. APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldmann, M., J. of the Royal Col lege of Physicians of London 30 (6): 560-570, (1996); Lorenz, H.M.; et. al. J. of
Immuno1ogy 1 56 (4 ) : 1 646- 1 653， （ 1 996 ))骨關節炎，脊 椎炎，敗血症，敗血性休克（參看，Abraham，E.; et. al· JAMA· 2 77 ( 1 9 ): 1 53 1 - 1 538， （ 1 997)，成人呼吸窘 迫徵候群，氣喘（參看，Shah, A·; et. al. Clin. &
Exp. Allergy 1038-1044, (1995) and Lassalle, P., et. al. Clin. & Exp. Immunol. 94 ( 1 ): 1 0 5 -1 1 0, (1993))，骨質吸收病，發熱（參看，Cooper, A. L·，et. al. Am. J. of Physiology 267(6 Pt. 2):1431 -1436))，腦脊髓炎，髓鞘脫失（參看，Klindert，W. E.;
C:\1234\55085. ptd 第5頁 1224596 五、發明說明（2) et al. J. 〇f Neuroimmunol. 72(2): 163-168, (1997)) 與牙周病。 用IL-1與TNF受體拮抗劑進行的臨床試驗證明將彼等細 胞激動素（cytokines)所具透過彼等的受體傳達信號之处 力阻斷後可導致人類炎性病之明顯改善。所以，彼^炎生 =胞激動素的調制經認為是阻斷慢性發炎的最有效策略之 一且具有正面的治療效果。 此外也經證明p38 MAP激酶在了肝與況―丨的轉譯控 有重要角色且亦參與這些分子的生化學傳信（M〇ch㈣ :lgnallng)(參看，Lee，J.C.，et al· Nature 372 6508 )· 739 -46，（ 1 994 ))。可結合 p38 MAp 的化合 有效地抑制骨質吸收，菸$ ‘甘〜1匕口物白了 激酶及其發在= = =用來治療由這些細胞激動素媒介成的 竞：二ϊΐ要提出ρ3δ ΜΑΡ激酶抑制劑且藉此提出-種 ί手Ϊ ::::胞激動素例如⑽與1L-1所媒介成的疾病 之手& _本發明可滿足此種及相關的需求。 於一第一部份中，本發明提出 組合之中的化合物： ^自由式⑴所表化合物 1224596 五 、發明說明（3) R2 (I) 式中：
Rl為雜芳基； 一----表在B與CR1之間或在Q與CR1之間的鍵使得： (i)當-係介於Q與-CR1-之間時，則： B為氮； _ R2為芳基；且 Q為-CR-其中： R為氫，烷基，鹵烷基，環烷基，環烷基烷基，醯基， 雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，硝基，氰基，胺基 經一取代胺基，經二取代胺基，醯胺基，磺醯胺基， OR (此處R5為氫，烧基，雜烧基或雜環基烧基），—C00R7 (此處r7為氫或烷基）或-CONR，Rn (此處R，和Rn獨立地表 氫’烷基或雜烷基）；及 (i 為碳 -係介於B與-C R1 -之間時，則 R2為芳基或雜芳基；且 Q 為-NR4 •0 或-S-，其中 R為氮’燒基，烯基，炔基，鹵烷基，環烷基，環烷基 C:\1234\55085.ptd 第7頁 1224596
五、發明說明（4) 烷基，雜烷基，醯基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基，雜環 基院基，雜環基羰基，-OR3 (此處R5為氫，烧基，雜燒美咬 雜環基烧基），-SC^R"(此處Rn為烧基，胺基，經一取代胺 基或經二取代胺基），-CONR’ Rn (此處r，與獨立地表氣， 烧基或雜烧基）(伸烧基）-Z或-(伸烧基）—c〇 —(伸统 基）-Z，其中 Z為氰基； -C00R7此處R7為氫或烷基； -C0NR8R9此處R8為氫或烷基，R9為烷氧基或_(伸烧 基）-C00R ，或R與R9與彼等所連接的氮一起形成一雜環· -Cdl^KNRUR，此處γ，Rn與R12獨立地表烷’ 或R與R 一起為-(CH2)n_此處n為2或3且R12為氫或烷基； -C0R此處R13為烷基，雜烷基，雜環烷基烷基，芳基， 芳烧基，雜芳基或雜芳烷基；且
為式（s)，（T)，（U)，（v)或（w)所表之基：
C:\1234\55085.ptd 第8頁 1224596 五、發明說明（5) R6為氫，烷基，雜烷基，雜環基烷基，鹵素，氰基，硝 基，胺基，經一取代胺基，經二取代胺基，-C00R14，-(伸 烷基）-C00R14 (此處R14為氫或烷基），-CONR15R16 (此處R15和 R16獨立地表氫或烷基，或R15與R16與彼等所連接的氮原子 一起形成一雜環），-S(0)nR17 (此處n為◦至2之整數且R17為 烷基，胺基，經一取代胺基或經二取代胺基），-OR18 (此處 R18為氫，烷基，雜烷基或雜環基烷基），-NRC(0)Rn [此處R 為鼠’烧基或經烧基且Rn為氫，烧基，環烧基或-（伸烧 基）-X此處X為經基，烧氧基，胺基，烧胺基，二烧胺基， 雜環基；或-S(0)nR’（此處η為〇至2且R’為烷基）]， -NRS02Rn [此處R為氫或烷基且R”_為烷基或-(伸烷基）—X此 處X為羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基或-S(〇)n R’（此處η為0至2且R’為烷基）];且 R3為氫，烷基，烯基，炔基，函烷基，雜烷基，環基烷 基，環烷基烷基，環烷硫基，芳烷基，雜芳烷基，雜環 基’雜環基烧基，齒素，氰基，硝基，胺基，經一取代胺 基，經二取代胺基，醯胺基，磺醯胺基，_〇r19 (此處R19為 氫，烷基’雜烷基或雜環基烷基），_c〇〇r2G (此處r2G為氫或 烧基）’-CONR R (此處R與R22獨立地表氫，烧基或雜烧 基’或R21與R22及彼等所連接的氮一起形成一雜環）， - S(0)nR23(此處n為〇至2的整數且!^3為烷基，雜烷基，胺 基，經一取代胺基或經二取代胺基），_(伸烷基）—ζ"或 -(伸烷基）-C0-(伸烷基）—ζπ ，其中·· Ζπ為氰基；
C:\1234\55085.ptd 第9頁 五、發明說明（6) -C00]?24此處]?24為氫或烷基； - COiV/^R26此處舆β獨立地表氫或烷基，或f與γ及 彼等所連接的氮原子一起形成一雜環； 此處γ與俨獨立地表氫或燒基， 或R與R —起為-(CH2)n_此處11為2或3且,為氫或烷基，· 雜環基燒基，芳基，芳 -C0R3i)此處R3G為烷基，雜烷基， 烷基’雜芳基或雜芳烷基；及 彼專的醫樂可居' 雙趟，箭辦龜J/ . 又疏刖體樂物，個別異構物，盥昱槿物 的混合物，但其限制條件為r3 τ β再籾興異構物 41术计句κ興κ兩者不為胺某，铖一敌 代胺基或經二取代胺基中的任一_者。 妝基，.二取 於一第二部份中 有效量的式（I)化合 形劑。 本發明提出醫藥組合物，其含有治療 物或其醫藥可接受鹽與醫藥可接受賦' 於一弟 醫藥可接受鹽的方法以及用於此方:備式1化合物和^ 除非另外述明，否則於本專 ：：：間體。 所用的下列名詞具有下面所給j:月書與申請專利範圍 π统基"意指具有一至六·石山店 具有3至6個碳原子的分枝飽：二=型飽和-價烴基 基，丙基，2-丙基，戊基，等。基，例如，甲基， ”環烷基"意，具有三至六個環碳 例如環丙基，裱已基，等。 彳貝Ϊ衣狀J:二基 "伸院基”意指具有一至六個碳原子的線型飽和二價烴 1224596 五 發明說明（7) 或有二至六個碳原子的分枝飽和二價烴基，例如，亞甲 基，伸乙基，伸丙基，2—甲基伸丙基，伸戊基，等。 烯基意指有二至六個碳原子的線型一價烴基或有三至 六個碳原子的分枝一價烴基且皆含有至少一個雙鍵者，如 乙稀基，丙稀基，等。 伸烯基〃意指包含至少一個雙鍵的有二至六個碳原子之 線型一仏烴基或有二至六個碳原子的分枝二價烴基，如伸 乙稀基，伸丙稀基，等。 块基Π意指含有至少一個会Α -3句王夕個參鍵的有二至六個碳原子之線 型一價烴基或有三至六個碳原早沾八社 ^ ^ ^ U ^原子的分枝一價烴基，如乙炔 基，丙炔基，等。烧氧基π意指-0 R基此處r A卜今# i rI石-贫0^K马上文疋義的烷基，如曱氧 乙乳基，丙乳基，2 -丙氧基，等。 醯基f丨意指-C(〇)R基此處r為 雜烷某，芳美，朴卜Γ 虱，烷基，烯基，環烷 雜烷基方基方烷基，雜 醯基，苯曱醯基，噻吩曱醯基， 次雜方烷基，如，乙 "醯氧基"意指-oc(〇)R基，此:> 烷基，卣烷基，雜環基或_NRR處尺為51，烷基，烯基，環 氫或烷基），如乙醯氧美，·等1此處彼此獨立地為 基 基 醯胺基π意指-N R C ( 〇 ) R，基， 4匕處R為氫或烷基且R，為 氫，烧基’烯基’環烷基，雜燒处為 基，雜芳基或雜芳烷基，如，鹵烷基，芳基，芳烷 甲醯胺基，曱基乙醯胺基，等。、暴，三氟乙醯胺基，笨 ”磺醯胺基”意指-NRS02R，基此 為氫或烷基且R’為
— 1224596
氫，烷基，烯基，環烧基，雜烷基，ώ烷基，胺基，經〜 取代胺基，經二取代胺_，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳 烷基，如曱磺醯胺基，斗磺醯胺基，苯磺醯胺基，等。 ”鹵素”意指氟，氯，溴，或碘，較佳者為氟與氯。 ”鹵烷基”意指經一或多個相同或相異的鹵素原子所取代 的烷基，如-ch2ci，_cf3，-CH2CF3，-CH2CC13，等。 ”經一取代胺基n意指-N H R基此處R為烧基，烯基，雜燒 基，i烧基’雜環烷基，環烷基，環燒基烷基，芳基，芳 烧基，雜芳基’雜芳烧基或胺基保護基，如曱胺基， 曱基乙基）胺基，苯胺基，等。 ”經二取代胺基”意指-NRR’基此處r與1^，獨立地為烷基， 稀基’雜烧基’齒烧基’雜壤烧基，環烧基，環烧基^> 基’芳基’芳烧基，雜芳基或雜芳烷基。代表性例子包 括’但不限於二甲胺基，曱乙胺基，二〇—曱基乙基）胺 基，曱基1基胺基，等。 π芳基意指有6至1 〇個環原子的—價單環或二環芳族 烴，且其視情況經一，二或三個選自下列的取代基所取 代：烷基，函烷基，雜烷基，雜環基烷基，環烷基，環烷 基烷基，鹵素，硝基，氰基，醯氧基，視情況經取代苯 基’雜芳基，雜芳烷基，—C0R(此處R為烷基，i烷基，環 烷基或環烷基烷基），_NRR，（此處1?與{?，，彼此獨立地為 氮，^或雜燒基），_〇R(此處R為氫，烷基，函烷基，環 烷基’蜋烷基烷基’雜烷基或視情況經取代的苯基）， -MRC(0)R’（此處r A气$柃其日p，* ^ ^ 為虱或烷基且R為烷基，鹵烷基，環烷
1224596 五、發明說明（9) 基或壞烷基烷基），-C〇〇R，—（伸烷基）_c〇〇R，—（伸烷 基）-COOR(此處R為氫或烷基），—c〇NR，Rn與―（伸烷基） -CONR’ R”（此處R與R”獨立地選自氫，烷基，環烷基或環烷 基烷基)一。更特疋言之此芳基一詞包括，但不限於，苯 基，1-萘基，2-萘基，及彼等的衍生物。 ”視情況經取代笨基”意指一苯基，其視情況經一，二或 三個選自下，的取代基獨立地取代：烧基，函烧基，鹵 m想s ί —〇r (此處r為氫或烷基），-_，（此處1^ 和I?彼在獨立地為氫或烷基），—C00R(此 或-⑽r’r"(此處為獨立地選自氫或燒基者）。 "雜芳基"意指有5至10個環原子内含一，二 或S之中的環雜原子，其餘環原子為〇之上久自雙 ;哀方族基。該芳族基視情況經—，二或三個選自下列之中 2取地取代：烷基’ _烷基，環烷基’環烷基烷 ί其ίίΪ:羥胺基，雜芳基，函素，確基，氰基，雜 ;ί情況取代的笨基，-⑽(此處R為烧基，齒 ίί =基烧基），~NRR，（此處㈣，彼此獨立 a’υΊ:基’亂基烷基’羧烷基，烷氧羰基烷 /其 基或視情況經取代苯基），-⑽（此 處R為虱，烷基，鹵烷基，烯基， 氰烷基，羧烷基，烷氧羰美烷A 兀土，衣烷基烷基， 妳韻# π i π μ # # 基，雜烷基，雜環基烷基或 ;:C : = ，S〇2R"[此處R為氫或烧基且R" Γ 此處X為經基1氧基，胺*，烧胺 基，-烧胺基或-s(0)nR’（此處„為〇至⑴，為烧基）]’
C:\1234\55085.ptd 第13頁 1224596 五、發明說明（ίο) -N R C (0 ) R [此處Ra為氫咸烷基且妒為氫，烷基，_ (伸烷基） -X此處X為經基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，環 烷基，雜環基，視情況經取代的苯基，視情況經取代的雜 芳基環或-S(0)nR’（此處n為〇至2且R，為烷基，_s(〇)nR (此處η為0至2的整數且R為氫，烷基，齒烷基，烯基，環 燒基或環烧基烧基）’-SOgNRR’（此處R和R’彼此獨立地為 氫，烧基，氰烷基，羧烷基，烷氧羰基烷基，羥烷基，胺 燒基，烧胺烷基，二烷胺基烷基或烷氧烷基），—c〇〇R， (伸烯基）-C00R ’-（伸烧基）-C00R(此處R為氫或烧基）， -CONR’ R"與-（伸烷基）—C0NR，R”（此處R，與R”係獨立地選自 氫’烷基，環烷基或環烷基烷基J。更特定言之，雜芳基 一詞包括，但不限於，吡啶基，嘧啶基，噻吩—2—基，喹 啉基，苯并哌喃基，噻唑基，咪唑基和彼等的衍生物。土 π視情況經取代雜芳基”意指視情況經一，二或三個選自 下列之中的取代基獨立地取代之吡啶基，嘧啶基，噻$ - 2 -基’嗤啉基，苯并嘁喃基，噻唑基或咪唑基環：燒 基，鹵烷基，鹵素，硝基，氰基，-〇R (此處{^為氫或烷 基），-NRR’（此處R與{^，彼此獨立地為氫或烷基），_c〇()R (此處R為氫或烷基）或—c〇NR，R”（此處R，與!^”係獨立地逻 氫或烷基）。 " n雜烷基π意指上文所定義的烷基，烯基，炔基或環烷 基，其更載著一或兩個選自_NRaRb ’ -0RC，-S(〇)nRd或 -S(VXT之中的取代基，其中η為〇至2的整數，χ+為鹼金屬， Ra為氫，烧基，_烷基，環烷基，環烷基烷基，羥基，胺
第14頁 C:\1234\55085.ptd 1224596
基，氰烷基，羥烷基，烷氧烷基，胺烷基，烷胺基烧基， 二烷胺基烷基’視情況經取代的苯基，視情況經取代的雜 芳基，視情況經取代的雜環基烷基，視情況經取代的雜^ 烷基，-S〇2R(此處R為烷基），—S〇2NRR，（此處R ，彼此獨 立地為氫，烷基，羥烷基，烷氧烷基，胺烷基，烧胺基统 基或二烷基胺基烷基）或-(伸烷基）-COOR (此處R為氫或烧 基，Rb為氫，烷基，羥烷基，烷氧烷基，胺烷基，烷胺基 烷基，二烷胺基烷基或視情況經取代的雜芳烷基，^為 氫，烷基，鹵烷基，環烷基，環烷基烷基，羥烷基，烷氧 烷基’胺烷基，烷胺基烷基，二烷胺基烷基’ -C〇R (此處R 為烧基，鹵烷基，環烷基或環览基烷基）或—（伸烷基） - COOR(此處R為氫或烷基且Rd為氫，烷基，環烷基，環烷 基烷基，羥烷基，烷氧烷基，胺烷基，烷胺基烷基，二烷 胺基烷基或-NRR’（此處R與R，彼此獨立地為氫，烷基，羥 烷基，烷氧烷基，胺烷基，烷胺基烷基或二烷胺基烷 基）。其代表性例子包括，但不限於，2 -曱氧基乙基，苯 氧基曱基，2 -胺基乙基，2-异甲胺基乙基，2 -羥基乙氧 基，2 -二甲胺基乙氧基，等。 ’雜環π或”雜環基π意指有3至8個環原子的環狀基，其中 有一或兩個環原子係選自Ν，〇或s (〇 Κ此處η為〇至2之整 數）之中的雜原子，其餘環原子為C其中一或兩個C原子可 視情況被羰基所取代。雜環環可視情況經〆或兩個選自下 列之中的取代基所獨立地取代：烷基，_烷基，環烷基， 環烷基烷基，羥烷基，胺烷基，烷胺基烷基，二烷胺基烷
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基烧氧烷基視情況經取代的苯基，視情況經取代的苯 ，基，咪唑，鹵素，氰基，醯基，醯胺基，-OR (此處R為 氫，烧基丄鹵燒基，烯基，環烧基，環院基烧基，視情況 經取代的苯基，咪唑或視情況經取代的苯烷基），_nrr, (此處R和R，獨立地為選自氫，烧基，環烧基，環烧基烷 基，視情況經取代的苯基或視情況經取代的苯烷基）， -S(0)nR(此處η為〇至2的整數為氫，烷基，鹵烷基，烯 基三環烷基或環烷基烷基），-S〇2NRR，（此處R與^獨立地 為氫，烷基，烯基，雜烷基，齒烷基，環烷基，環烷基烷 基，視情況經取代的苯基或視情況經取代的苯烷基），胺 基保護基，-C00R，—（伸烷基）-C〇〇R(此處r為氫或烷基）， -CONR’ R”或-（伸烷基）—c〇NR，R"(此處1?，和R"獨立地為選自 氫，烷基，環烷基，環烷基烷基，視情況經取代的笨基或 視情況經取代的笨烷基）。更特定言之該名詞”雜環”包 括’但不限於’四氫暖喃基，卩比嘻唆，六氫吼咬，六氫吼 哄，同六氫吡哄，嗎啉，硫嗎啉，氮雜罩，和彼等的衍生 物。 π視情況經取代雜環基”意指六氫哌喃基，吡咯啶基，六 氫吡啶基，六氫吡啡基，同六氫吡哄基或嗎啉基環中視情 況經一 ’二或三個選自下列之中的取代基所獨立地取代： 烧基，鹵烧基，鹵素，石肖基，氰基，—〇R(此處R為氫或烧 基），-NRR’（此處R與R’彼此獨立地為氫或烷基）， _C00R(此處R為氫或烷基）或-CONR，R"(此處R與R”獨立地為 選自鼠或烧基者）。 '
第16頁 C:\1234\55085.ptd 1224596
、㈣基”意指上㈣基更載¥ _或更多個，較佳者一， 一或二個經基，但其限制條株盔 不在相n :」f為右含有兩個羥基時，彼等 同奴原子上。其代表性例子包#，但不限於，2, ς基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，卜（羥曱基）_2_甲基 羥基丁基，3-羥基丁基，4_羥基丁基，2,3—二 基丙基，1-(羥曱基）-2-經基乙基，2,3_二羥基丁基， 3:4-二羥基丁基與2 —(羥甲基）_3_羥基丙基，較佳者為2一 羥基乙基，2, 3-二羥基丙基，與卜（羥甲基）_2—羥基乙 基。 玉土 胺烷基'，意指上文定義的烷基更載著一或兩個胺基，如 2胺基乙基，2-胺基丙基，3_胺_基丙基，ι_(胺曱基）_2一 曱基丙基，等。 土 统私基烧基意指上文疋義的烧基或載著一或兩個—Ν Hr 基此處R為上文定義的烷基。其代表性例子包括，但不限 於，2~曱胺基乙基，3-乙胺基丙基，1 —(曱胺基曱基）一 2一 甲基丙基，等。 π二烷胺基烷基”意指上文所定義的烷基更載著一或兩個 -NRR基此處R為上文所定義的烷基。其代表性例子包括， 但不限於，2 -二甲胺基乙基，2 -二曱胺基丙基51一（二曱 胺基曱基）-2-曱基丙基，等。 烧氧烧基”意指上文所定義的烧基更載有一或兩個上文 所疋義的烧氧基，如2-曱氧基乙基’2-曱氧基丙基，等。 π環烷基烷基”意指-RaRb基此處Ra為伸烷基且Rb為上文定 義的環烧基，如環丙基曱基’環.己基丙基，3 -環己基-2-
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第17頁 1224596 五、發明說明（14) 甲基丙基，等。 ”芳烷基”意指-RaRb基此處Ra為伸烷基且y為上文a ” 芳基，如哞基，苯乙基，3-(3-氯笨基）—2—甲基戊=義的 等° & ^ Μ雜芳烷基"意指-RaRb基此處Ra為伸烷基且Rb為上 ^ 1雜芳基，如吡啶-3-基曱基，3-(笨并呋喃基）丙定| π雜環基烧基”意指-Ra Rb基此處Ra為伸绽基且P為 義的雜環基，如2-(嗎啉-4-基）乙基，1 _ 上文定 〇 k，、虱π比啶装、 -2-曱基丙基，等。 丄基） 視情況π或”視情況地"意指隨後所述 但可不需要發生，且該敘述包括事件或 不發生的情況。例如，π視情況經一或二 基”意指該烷基可能存在但不需要存在， 芳基經一或二個烷基取代之情況及該雜 基之情況。 π胺基保護基”指的是意欲保護氮原子 不適且反應之彼等有機基，如4基，芩 三丁氧羰基（Boc),三氟乙醯基，等。 本發明化合物可擁有一或多個不對稱 合物可經製備成個別的（R)-或（S)-立體 合物。除非另外指明，否則在本專利說 圍中所述特別化合物的說明或命名意欲 異構物及其混合物，外消旋性者或其它 的事件或情勢可能 障勢發生的情沉及 二個烧基取代之芳 且該敘述包括該 芳基不含烧基取代 對抗合成程序中的 氧羰基（CBZ)，第 中心；所以彼等化 異構物或彼等的混 明書和申請專利範 同時包括個別鏡像 者。測定立體異構
C:\1234\55085.ptd 第18頁 1224596 五、發明說明（15) 物的立體化學與分離所用方法皆為技藝中熟知者（參看 "Advanced Organic Chemistryπ, 4th edition, j
March， John Wiley and Sons, New York, 1992，第4 章 中的討論）。 π醫藥可接受的賦形劑”意指可用來製備醫藥組合物的賦 形劑，其通常為安全，無毒性且既非生物學不良亦非其它 不且者’且包括為被醫用途以及人類醫樂用途可接受的賦 形劑。於本專利說明書和申請專利範圍中所用的”醫藥可 接受的賦形劑包括一種或一種以上的彼等賦形劑。 化合物的”醫藥可接受鹽π意指為醫藥可接受且具有母 化合物所具合意藥物學活性之致。彼等鹽包括： (1) 酸加成鹽’與無機酸形成者例如與鹽酸，氫漠酸， 硫酸’罐酸，磷酸，等形成者；或與有機酸形成者例如與 乙酸’丙酸’己酸，環戊烧丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳 酸，丙二酸，丁二酸，蘋果酸，順丁烯二酸，反丁烯二 酸’酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3_(4 —羥基苯甲醯基）苯甲 酸’肉桂酸，杏仁酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，丨，2_乙烷-二續酸’ 2-經基乙烷磺酸，苯磺酸，4—氯苯磺酸，2_萘磺 酸’4—曱笨磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環[2. 2.2] -辛-2-稀-1-甲酸，葡庚糖酸，4, 4，-亞曱基雙-(3 -羥基-2 -烯-1-羧酸），3-苯基丙酸，三曱基乙酸，第三丁基乙酸，月桂 基硫酸’葡萄糖酸，穀胺酸，羥基苯甲酸，柳酸，硬脂 酸，己二烯二酸，等；或 (2) 當母化合物中所含酸性離子被金屬離子，如鹼金屬
C:\1234\55085.ptd 第19頁 1224596 五、發明說明（16) 離子，鹼土離子，或鋁離子所取代而形成的鹽；或與有機 驗例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三曱醇胺基曱烷， N-曱基還原葡糖胺，等配位所形成的鹽。 ”丽體藥物"意指當彼等前體藥物的給哺乳動物患者服用 時可在活體内（in viv〇)釋出式（1)活性母藥物之任何化合 物。式（I )化合物的前體藥物係經由改變式（I)化合物中所 含官能基使得該改變體可在活體内切斷釋出母 備成的―。前體藥物包括式⑴化合物中化合物(m 基，胺基或氫硫基經鍵結到可在活體内切斷分別再生出該 自由羥基，胺基，或氫硫基的任何基之化合物。前體藥: 的例子包括，但不限於式⑴化会物所含經官能基的醋類 類(如二酸'曰甲：酸酯，和苯曱酸酯衍生物），胺基甲酸酯 類（如N，N-二曱胺羰基），等。 疾病的”治療”（”trearing”或” treatment,，）包括： (1)預防疾病，亦即使疾病的臨床徵候不 内發展出，該哺乳動物可能1霞a姑广产斗、_孔勁物篮 #病# An -暴於該疾病或預先暴露於該 疾病仁尚未、&歷過或顯示出疾病徵候， (2 )抑制疾病，亦即停止式、、志 展，戋 次/咸低疾病或其fe床徵候之發 (3 )舒緩疾病，亦即，你杰、左 丨丨#立 > 促成疾病或其鉍床徵候之消退。 /口療有效夏思礼一化合物的量，其在給哺乳動物服用 以治療疾病時，足以促成對該疾病的彼等
有效量”係依化合物，疾病和其嚴重性以及要合療的哺fL 動物所具年齡，重量等而變異。 ” 第20頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（17) 本申請案所用命名概括地係以IUPAC的命名法為基礎， 例如： (i )式（I )化合物中B為碳，Q為-NR-，-〇-或-S- 5且
為式（S)基者，其編號與命名如下：
此處Q為-NH-，R1為4 -吡啶基i R2為苯基且R3和R6皆為 氫，經命名為3-苯基-2-(吡啶-4-基）-卜吡咯并[3, 2-b]吡 唆。 (ii)式（I)化合物中B為碳，Q為-NR4-，-0-或-S-，且 一、· 為式（T )基時係經編號與命名為：
7 1 於Q為-NH-，R1為4-吡啶基，R2為苯基且R3與R6皆為氫之 情況中係名為3-苯基-2-(吡啶-4 -基）-卜吡咯并[3, 2-c]吡 咬0
第21頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（18) (iii)式（I)化合物中B為碳，Q為-NR4-，-0-或-S-，且 .rpi 為式（U )基時係經命名與編號如下：
於Q為-NH-，R1為4-吡啶基，R2為苯基且R3為氫之情況中 係命名為7 -苯基- 6- (D比咬-4 -基）-5H-D比洛并[3，2-c]塔 哄。 _ (iv) 式（I)化合物中B為碳，Q為-NR4-，-0-或-S-，且
為式（V )基係經命名與編號如下：
R1 於Q為-NH-，R1為4-吼啶基，R2為苯基且R3與R6皆為氫之 情況中係經名為7-苯基-6-(吡啶-4-基）-5H-吡咯并 [3，2-d ],淀。 (v) 式（I)化合物中B為碳，Q為-NR4-，-0-或-S-，且
C:\1234\55085.ptd 第22頁 1224596 五、發明說明（19)
於Q為-NH-，R1為4-吡啶基，R2為苯基且R6為氫之情況中 係經命名為7 -苯基-6-(吡啶-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 啡。 (vi)式（I)化合物中B為氮，Q為-CH-，且 為式（S )基時係經命名與編號如下：
4 3 ci 於R1為4 -吡啶基，R2為苯基且R3與R6皆為氫之情況下，係 經名為卜苯基-2-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶。 (vi)式（I)化合物中B為氮，Q為-CH-，且 為式（T )基時係經命名與編號如下
C:\1234\55085.ptd 第23頁 1224596 五、發明說明（20) 於R1為4-吡啶基，R2為苯基且R3與R6皆為氫的情況中係經 名為1-苯基-2-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯并[2, 3-c]吡啶。 (vii)式（I)化合物中B為氮，Q為-CH-，且 為式（U )基時係經命名與編號如下：
於R1為4 -吡啶基，R2為苯基且R6為氫之情況中係經名為 7-苯基-6-(吡啶-4-基）-7H-吡咯并[2, 3-c]嗒畊。
(viii)式（I)化合物中B為氮，Q為-CH-，且 為式（V )基時係經命名與編號如下：
於Q為-NH-，R1為4-吡啶基，R2為苯基且R3與R6皆為氫之 情況中係經名為7-苯基-6-( π比啶-4-基）-7H-吡咯并 [2，3 - d ] 口密咬。 本發明代表性化合物如下： 〆 I.式（1)化合物中，：6為碳，卩為-〇4-，1?3為氫，^1、 為式（S)基，且其它基皆為下面所定義者：
C:\1234\55085.ptd 第 24 頁 1224596 發明說明（21) nPD/z 4丨口一t爵晒 4丨鑌钳咖 2 丨3幽垚辯-rmrvlfflnt 0 148.1 — 153.3
4丨淳爵晒 4—鏑钳m
2 丨(羅聋f _)NIW 幽 171.2-173 t#爵 Μ 4__鉗晒
ZIM 0 204-206 4丨口一t爵綱 4丨鏑鉗咖 幽 0 >285 4丨口It爵g 4丨鏑鉗咖 2·(口FFfw-r_)N»_ 0 123 丨 129 4丨S;爵綱
4丨織鉗S
2—(π_ 淳爵-rm)OVI酿 W 0 95.9-98.7 4」#爵晒 4—淳爵咖 4.S:爵咖 4丨鏑鉗咖 2 丨(羅#4·咖)rsl®_ 0 139-141 4丨鐮鉗咖 4丨鏑鉗咖 丑醜咖 t R- 幽 0
168—171.5 225丨 228 M.pt.-
Klmet^lffi m/e C:\1234\55085. ptd 第25頁 1224596 五、發明說明（22) H—k A to n σ i m Ϊ m m i9st 尸 i 咖 X ί · m 咖 f" Γ- m m b 爵 m m 咖 f Γ ' w m mt 尸_ m 咖 内一 m 鉗 m m fit m m m 94 m fit ok k m 咖 k m 咖 鈿 m 咖 k m m m m 咖 m m 咖 m m 咖 κ> 臞丑 m -a m S33 、m m -a m H ^rj > 11 丑 UB 咖 m 咖 -a m •H > 鼷 N m II 臛 m 謳 ro ms «} 咖 m 咖 (\1 m U) 鲕 m Si m mx V tl -ffl an m 咖 丑 m a U) til •a CCD «} 咖 SI m a 0 1 T3J U) i2\ · rnr •ffi 幽 垚 5 f m Lk> k is&t SI m »—k A m 嵌 m to m Ini U) 1 II ffl UJ3 Of} 咖 SI m 幽 贿 01 贿 瞻 睛 贿 瞻 酿 瞒 瞒 C\ OO 2 七 o° LO *—k Lk> Di On LO Lk) 00 Ό g ο ο Η—* OJ is 3 DiU· 3 tost 〇 i£) liiii C:\1234\55085. ptd 第26頁 1224596
五、發明說明 (23) 〇 to CO to to Lh to to O 社 -f^ '厂 尸 涅 尸 ZH τη b 尸 尸- Μ m m m m m m i m m Ϊ 咖 咖 _ 咖 咖 m fflnt lit m 咖 m 4^ 公 m m it m m m m m m m m m m m 钳 m m 钳 m m 鉗 m 咖 w _ m 咖 lit m m m 1« w k ψ m SI m > 釅 <21 * 臞_ τ=ζ_ m 1 m U) m «4 SI m to > 謳 UJ k 咖 OB CO m SI m is) > 鼷 m x h m 睡_ 尸 窗 Η—4 m SI 輝文 H ^ > m 1 1 m SI m t-y i m SI m — U) . 人 a m 咖咖 Bill 涅 m 1 ^ n is 1 X N) I K) L〇 ή ffi 〇 n ffi u> H > 睡 -CH2COCH2CO2CH3.TFA 鹽 m m m m tit _ SSI 幽 m m m d Lk) 〇〇 t »~k Lk) On LO ο H—1 Os 00 L〇 g Lh) 〇 M 3 I» ^ i£> _i i III II 第27頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（24) LO 00 〇\ Lk) U) LO to Q 令 m m b vza m 咖 b Ϊ lit i m i 咖 m m h m m m 令 m m 咖 m m m m m m m 咖 m m 咖 m m m m m m m m 咖 一 U) m J 31 ^ •綱丑 > ^ 臛酿 '口 m 1 SI HI to 觸 H -ffl > m 睡γ -a m L_J C£〇 咖欠 to ^ ^ k > lit bb | 嵌 m 1 m SI ^ a 腯p 嵌 m 1 t—k m ai to 一 Lk) m J si m 咖丑 t〇咖 H V > > 臞_ m 1 fflnt ? L.......J ，J Ifc *ol ® .HR &二卜 ® m ai x w ^ ^ m ^ it | f 嵌 m 通 Μ U) QD3 C» m SI fflnt to H > 鼷 幽 幽 幽 幽 m 幽 m 幽 s o° )—A i—ι UJ 厶 颳 3 Si 〇 Φ 第28頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（25)
$ ί： to o U b S=l m m m f" b m m ςΞ: m 咖 m an m 晒 i m b m m 差 m 咖 m m m m m m m m m m m m -p^ m 钳 m m 鉗 m 亡 m m 咖 亡 m m 咖 m m m to H on « , > 1 腯丑 lit P 么 m a J?芏 si % _ _ H S > to OS i ® m -a m szs 〇} ·_文 to ? ^ m ffi 1 嵌 m 1 H—L m a SI ^ m r H w 3 m 醱二卜 ® _ '口 m i i—* m -a m K o 画 to ffl m 咖 f\l w to - ffi o m sat L〇 C» » m q, 1 m 肩耳 to > 二 ΓΜ m m x •to ^ H 1 5 m m m 咖 1 ΖΣΧ3 α> 網 U_J ai ®ft x si ? m m g雜 5 m ffi | m ODD m 幽 幽 瞒 ϋί 瞒 幽 tii 瞒 _ 芝 to Ό 〇 Ln 4^ Ln VO 2 i? o° 4^ 1—-L <1 6 O ^r\ & On M 3躐 o' iD C:\1234\55085.ptd 第29頁 1224596 五、發明說明（26) 59 t#爵咖 4丨_鉗_ 0 405 58 4—口tt爵咖 4-鏑鉗咖 丨(CH2)2s03^Na+ffiTFAil 0 412 57 56 4丨垚爵咖 55 4'ut Dnfflnt 53 4丨磊爵_ 52 4丨=議 51 tut爵咖 50 4S;浔咖 4」#爵® CPD^fc R-
4—鏑鉗S 2 丨菡咖rslw2Hcl 臁 幽 23200丨237.9 4丨鑌鉗綱 4-(>_涅爵-1-咖)：1咖 2TFA® 0 429 4·鏑鉗晒 4丨(％嵌爵-1-咖)Mfflnt 2TFA® 幽 415 4丨鏑鉗咖 4丨丑眾咖：rw2TFA® 0 4·鎢鉗_
4丨(羅#-4-_M綱.2TFAII 0 431 4丨鑛鉗咖 镞-ffig.TFAffi 幽 348 4丨鏑鉗_ 丨(CH2)2CH(S3IXCH2)3 s3'2Na+臞 瞒 534 4丨鏑鉗咖 -(CH2)2s03"Na+® 瞒 398
4丨鏑鉗S BSii-ffig.TFAffi ill 347 R- R「) M.pt」 脈蹯$¾ m/e
C:\1234\55085.ptd 第30頁 1224596 發明說明（27)
ON CO Cn Os £ s s ov g 〇 u Γ "；" m 咖 亡 m it 「T·， m w 厂T， m 咖 Ϊ 咖 s M 咖 s m w m 晒 尸 i m h m 咖 m 鉗 m m 鉗 m m 谢 m m m m f" m m 咖 h m a m m m m 令 m m m m 钳 m m fil m 丑 m 鼷 咖 to m 綱 ΓΜ 咖 to k m m fM m •K) H •n > m (M欠 m ^ 3 it 臁二卜 ®瞻 ^rr 1 m t 〇} 咖 Μ m to > m to JXD «} m fNi m to H "Π > 鼷 m x m 丑 ΖΠ3 m m m to H ^Tj > si芏 to WRW > m 鼷咖 iM Jut □□□ m j? to 嵌 M I )-—k m m -a m m 睛 m 幽 m 幽 m m 瞒 ϋΐ 206.6-207.1 Lk) 1 to L/Ί 1 )—u Ln Lk) Lk> to Lk) LO >—k CjO u> X d U) 00 t~A On LO C\ υο LO UJ LO 00 t LT\ 脈 — oil!· 3 me 〇 its 第31頁 C:\1234\55085. ptd 1224596 五、發明說明（28) 79 4」#爵晒 4丨鲰钳® 幽 78 77 76 75 ttww 74 4 丨口 Ltwlit 73 4丨口一t爵咖 72 4」一Lt爵晒 71 70
CPS 4丨泽爵咖 tit爵咖 R- 4丨_鉗晒 4丨鏑鉗咖 4丨_鉗咖 4丨鏑鉗咖 4丨鏑鉗咖 4—縝钳咖 4丨鏑 4丨鑲鉗咖 ΗΝ,Ν·麟1^·3-βπιφ_) 0 0 幽 244
3 丨(2--ffl咖 S 展-1-_}SI W.2TFA 0 3·(2·菡咖Dil{展·r_}slwtoHcl 0
3 丨(4-Φ-Λ呈展 fBnt)al snt.2TFA 0
2—箬咖f\l«&t.2TFA
3 丨箬wsj»!t.2TFA 4丨酺咖m_.tfa 1—(彌丑_1® R- 幽 幽 0 幽 176.6 丨 1700,2 M.p· 375 ¥ 371 m/e
»1駿I C:\1234\55085. ptd 第32頁 1224596 五、發明說明（29)
I I .式（I )化合物中，B為碳，Q為-NR4-， 為式（S)基，且其它基皆為下面所定義者：
第33頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（30) 00 oo CO oo oo Os OO LT\ 00 U) oo g n 〇 ! 4」壯啶基 m fflnt m 咖 b 爵 m ' ί ' i m 岸 Μ 咖 r-τ^ m 咖 S C3I 咖 '口 i m τ=ζ m lit 方一 m 幽 _ _ 幽 瞒 瞒 幽 幽 u> m m m m m 咖 L^> m f m m ill 鏑 丑 m m 咖 to •ffi m ffint m 咖 Κ) m m m LO 鲰 咖 fit 咖 ill m 丑 咖 晒 LO m m lit Lk) m f m 咖 ί〇 ϋΐ -a m a m -¾ m ϋί 幽 m ϋί 幽 ϋί 乙基. 2HC1 m a Q 酿 ί O ϋί a n m 瞒 01 麵 幽 睛 C\ 195-199 ί to 〇 to to o to UJ 〇 O to to O ο to o — On Os to to V o L/ί to 2 d Μ om· 3 πϊκ 〇 ί£5 11__1 第34頁
C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（31)
Ui Ό U) Ό Q to SI 033 CG 咖 m Pt ^ to ^ Q —· 1 ΓΠ m 廿 m iii m SI UB 〇} m 卜· X=3 t〇 m S OJ 咖 f\l as CO m X i η ^ ® ϊ S S χ 1 為 ο m m β ^ Z m · m菡 fflnt f\J m as m 咖 X 1 b i m i lit m 咖 酺 _ 瞒 幽 _ -η t W III m m i tsiii U) m m 咖 m m w m m 綱 m m m "h 一 m m 咖 m m fflnt m m 咖 私 m 钳 m 贿 ϋΐ 幽 幽 f\l羅 酿聋 m么 1 瞒 m 幽 Q _ a Q ϋΐ κ ο _ κ Q 酺 Q 幽 幽 S Q m •to »—A )—i K) 00 •to ό to UJ »—» to i〇 O〇 OJ 〇\ 1—-k LO Ό U) LO OJ Lk) VO 鹏 3 Se 〇 Φ ΜΜΕΜ 第35頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（32) t—^ 〇 o -d σ m γμ m m m f t=3 JII m 廿 咖罱 m ! m ^ t k :am 識1 m !il BIH m m ®L m m m m m _ 瞒 a Q 酿 瞒 _ 酿 X Q 幽 Q •2 d U) LO LO Os LO ig Ώ oil 卜 3 m C:\1234\55085.ptd 第36頁 1224596 五、發明說明（33) I I I·式（I )化合物中B為碳，Q為-〇-，R3和R6皆為氫，
為式（S)基，且其它基皆為下面所定義者··
CPD# R1 R2 101 ‘吡啶基 4-氟班基 141-143 102 2-氯嚒啶-4-基 4-氟茧基 224.8-225.2 103 2-18基睡旋-4-基 4-氟班基 252.9-253.7 104 2-甲硫基嚒啶-4-基 4-氟班基 182.5-183.9 IV.式（I)化合物中B為碳，Q為-NR4-，R3和R6皆為氫，
為式（T)基，且其它基皆為下面所定義者：
CPD# R1 R2 R3 M.Pt/C 105 4-吡啶基 4-氟茧基 氫 256-257 第37頁 C:\1234\55085.ptd
1224596
C:\1234\55085.ptd 第38頁 1224596 五、發明說明（35) 1—* 5； a t—^ »~k »—k U) H—k to i—* 1—k o s § o § & Q σ to K) m ^ 爵^ 爵^ k ' 口 「Γ" ^✓· m -ffl MS a〇tS 1 SO «} 1 s ik m i m i m Λ # ω m i-KT lit rKW 綱 晒 綱 晒 m 綱 綱 m 1__ SI N ΓΜ 咖 a m J? m nv W SD 〇> os » ujo 晒 ffint 咖 f 么 1 X 尸- 泽 m k k m m m m m m m m 钳 fit m m m m 鉗 at m 鉗 钳 m _ m 綱 咖 m 咖 m ffint 咖 m N) ®ι m 酿 酿 酿 N -a uj % LO 1 瞒 酿 s :x a a •κ 咖 m iff O n 〇 O ο a a 展 m η 凾 i m i m O n n>= μ—^ SI i m lit 咖 SI 晒 C\ o uj K) o LO £ Lk) Ο CO Lk) s oo 脈 3 Π3»
C:\1234\55085. ptd 第39頁 1224596 五、發明說明（36) to Ον to ^r\ to H—k to U) i—a to 00 H—^ n ϋ to (N 鼷 023 ca 咖 么 ίι Μ 咖 m m b m 咖 ' r· m 咖 k m 咖 b m 咖 入a i m to 丑 033 «} 咖 -U m fflnt to ik r*JW 039 a> -k 爵 咖 m ^ 雇 033 «> fflnt m m 1 as m i 尸· K) m 咖 k 1 m 咖 m m 咖 f- m m m m m ffiH m m 咖 鏑 m 咖 m m m m m m fit m m 鉗 m m 谢 綱 m 鉗 m 01 κ η ESI m 咖 m 展 ! ^.u ®u ai m n Lk) •ffl cm «} m ai m X n m LO m # m a m K O m m at Q -ffl ® m 幽 1 k m ai -a m m m 1 k ik SI m 'x o 鼷亡 X-N N) C51 (Q£ w 展 1 it SI m Q _ a n m 幽 a n 凾 m κ ο i 幽 κ O 凾 LO 厶 ΟΟ έ s )~-λ CO 亡 LO £ LO as U) to >—-* 脈 _ □u* 3 me 第40頁 C:\1234\55085.ptd 1224596
C:\1234\55085.ptd 第41頁 1224596
^一' 五、發明說明（38) >—» Lk) Os U) to LO t—1 U) 〇 to 00 CPD -JM 4-吡啶基 |4-吡啶基 4-吼B定基 2-(4-甲基六氩吼_ -1-基-甲羰目8基-4j比啶 基 m ^ 咖> f幽 口口 FF FF 爵爵 rn r 咖 丑 m 2-甲肪基甲羰胺基-4-吡啶基 2二甲目8基甲羰胺基-4-吡啶基 •口 S V—, ZSfT 5? 咖m 丑 m QB9 «} m 2-甲肪基-4-吡啶基 |4-顆斑虽 4-篇Φ基 4-篇茧基 4-籮茧基 4-氟茧基 4-篇茧基 4-箱茧基1 4-锺班基 4-氟菝基 ro 6-甲硫基 6-甲氧基 6-二甲目S基 瞒 _ _ 幽 幽 6-甲目9基 〇\ 氫2HC1 氫.HC1 M.2HC1 氩.2HC1 1- 氫.2HC1 M.2HCI 氫2HC1 氩.2HC1 氫.2HC1 337 K) 334 446 6 377 LO \〇 >«—k 414 349 脈 - cmi· 3 ο» & ί£3
C:\1234\55085.ptd 第42頁 1224596 五、發明說明（39) »—* K—^ 6 >~k to 1—* 1—» U) Ό U) 00 ·—1 Lk) 〇 σ m ^ m兮 菡 m χχα m K 咖亡 m Sat ai SOS ca 咖 1 爵义 綱V m 綱 fM CGO «0 咖 1 to m i m to 鲕 1 τζι i m m ^ t M Ξ -a ??〇 an fflnt S 咖 f\l m os «} 爵丑 咖飾 fflnt -ffl m UB m fflnt -U I to (N 鼷 ZXO lit Jc i m m ^ 咖^ m m fM □03 CG m h b i 綱 淳欠 s ^ 咖 IS 綱 (N] w M 'w/ I m m m m m 咖 m m m 令 m m lit LO m 钳 m -p^ m m w 令 m m Jnt k fit m m m m m 鉗 m U) 鲕 m 綱 N) m | k m Si us m m x： W LO m w SI so «} m ^ ^1½ m ΓΜ w 1 Os m 幽 幽 酿 On (N 鼷 zra m 咖 On UB CO m G\ 騮 ΖΣΟ m m ϋί M.2HC1 ϋί •to X n 幽 •to X Q 瞄 a Q 幽 Q 幽 •to X Q ϋί a Q 幽 κ Q 幽 •to Q 酿 a Q 幽 to re Q O Os t s LO Ό Lk) t— 纟 LT\ LO 含 OJ U) CO 脈 —^ am* 3 m 〇 Φ 画_屢111 C:\1234\55085.ptd 第43頁 1224596 五、發明說明（40)
〇 ^mk n σ m χ 網^ 033 OJ m SI UB m m 1 m *1 綱丑 贿 m SI c» m 1 m ^ 咖丑 m m SI 033 m m 1 m k 鉍 m m fit m m m ®u ^ 雪 眾沪 λΓΙ iw r w ^ 咖？ ms w -ffl w -a lit 酺 m % SI m m CD3 «} SI f\l ·_ 幽 m PC to to a： Q Q Q 6 LTi -j M -t Di^ 3 IDS ^ uD
C:\1234\55085. ptd 第44頁 1224596 五、發明說明（41) VII·式（I)化合物中B為氮，Q為-CH-，R3和R6皆為氫 為式（S)基，且其它基皆為下面所定義者
CPD# R1 R2 151 4-氟班基 4-吡啶基 202.1-206
VIII.式（I)化合物中B為碳，Q為-NH 和R皆為氫 為式（V)基，且其它基皆為下面所定義者
CPD# R1 R2 質言普分ffff.m/e 152 4-¾旋基 4-氟茧基 290 第45頁 C:\1234\55085.ptd
1224596 五、發明說明（42) 雖然本發明化合物的最寬廣的定義為上文所列者，不過 某些式（I )化合物係較佳者。例如，
一種較佳的化合物組合為其中----仫人从D ~ τ 係介於B與CR -之間 f 〇 於此組合中，更佳的組合為如下所述者： (1)第一更佳的化合物組合為其中： Q 為-NR4-；且 甚至更佳的化合物組合為 〜為式（S)所表基。 於彼等較佳及更佳組合中 其中： R係位於7 -位；且 R為鼠’烧基’烧氣某成a 甲氧基，I或氯，最佳者為氫:土’交佳者為1，甲基， 合中更佳與甚至更佳…，-特別較佳的化 R1為4 - 〇比咬基或4 -，啶其班 取代基所取代：雜烷美土衣其視情況經選自下列之中的 氫，烧基，雜環基燒 氫或烧基且為氫，燒其戈—雜壞基），—NRC(0)Rb[此處P為 氧基，胺基，烷胺基，t匕（伸烷基此處X為羥基，烷 況經取代的笨基，咪唑或吮胺基，’ ％烷基，雜環基，視情 基）]，-NRS02R，f [此處R二tS(〇)nR (此處n為0至2且8，為烷 基）-X此處X為羥基，俨:氫或烷基且Rn為烷基或—（伸烷 氣基’胺基，烧胺基，二烧胺基或
C:\1234\55085.ptd 苐46頁 1224596
S(0)nR’（此處n為〇至2且R，為烷基）]或〜or(茈乂 ③雜燒基），更佳者“㈠比咬基環其視情況在 &自下列之中的取代基所取代：胺基， 置、 其，— 胺基’甲脍 二甲胺基，甲磺醯胺基，2-羥基乙基，2〜声 — 基’3 -羥基丙胺基，2-胺基乙胺基，2-胺基Γ : 土乙胺 丙基，2- -甲脖其7其 田备| 9^暴，3-胺基 胺其-甲胺基乙基，甲乳&，21基乙氧基或2一 一甲 胺基乙氧基。 ^一甲 R2為一芳環，較佳者為一苯基環其視情況紐一 自烷基，自素或— OR(此處R為烷基)之中的取:，-個選 更佳者為一苯基環其經一或二個選自曱美，& 土、友取代， 基，中的取代基所取代，最佳者一為4—氟：基虱且虱或曱虱 /為氫，烷基，齒素或雜烷基，更佳者為氫 虱，齓，2-羥基乙基，2-胺基乙基或2— — 土 佳者為氫。 土 一甲私基乙基，最 一甚至更佳的 於這些較佳，更佳與特別較佳組合之中 化合物組合為其中： R4為氫，烷基，環烷基，雜烷美 一〇R°(此處R5為氫，烷基，雜烧/ ，/，雜環基烷基， 基Η或-(伸烧基)—⑶―(伸院基 z為氰基； » C00R此處R為氫或燒基； -C0NR8R9此處R8為氫或烷基，R9 基）-C00R7，或R8與R9及彼等所:、元氡基或—（伸烷 -C( = NR1Q)(NRUR12)此處R1。，Ru 子一起形成一雜環； /、R獨立地表氫或烷基，
C:\1234\55085.ptd $ 47頁 1224596 五、發明說明（44) 或R1()與R11 —起為- (CH2)n-此處η為2或3 ;或 -COR13此處R13為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 烷基，雜芳基或雜芳烷基，較佳者為氫，曱基，乙基，2-羥基乙基，3 -羥基丙基，2-胺基乙基，3 -胺基丙基，2 -甲 胺基乙基，3 -甲胺基丙基，2 -二甲胺基乙基，3 -二曱胺基 丙基，2-(嗎啉-4 -基）乙基，3-(嗎啉-4 -基）丙基，2-(六 氫吡啶-1-基）乙基，3-(六氫吡啶-1-基）丙基，2-(六氫吡 哄-1-基）乙基，3-(六氫吡畊-1-基）丙基，羥基，甲氧 基，2 -羥基乙氧基，3 -羥基丙氧基，2-甲胺基乙氧基，3-曱胺基丙氧基，2 -二甲胺基乙氧基，3 -二甲胺基-丙氧 基，2-(嗎琳-4-基）乙氧基，3 - 嗎琳~"4 -基）丙氧基， 2-(六鼠卩比咬基）乙氧基’3-(六氮吼咬-1-基）丙氧基’ 2-（六氫吡啡-1-基）乙氧基或3-(六氫吡畊-1-基）丙氧基， 更佳者為氫，曱基，羥基，曱氧基，2-(嗎啉-4-基）乙 基，2-(嗎啉-4-基）乙氧基或2-(六氫吡啶-1-基）乙基。 (2)另一更佳的化合物組合為其中： Q 為-NR4-;且 、為式（W)所表基。 甚至更佳的化合物組合為 於彼等較佳及更佳組合中， 其中： R6係在環（W )的6 -位置且係選自下列之中者：氫，烷 基，烧氧基，鹵素， -NRC(0)Rn [此處R為氫，烷基或羥烷基且Rn為氫，烷基
第48頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（45) 環烷基或-(伸烷基）_x此處χ為羥基，烷 基，二烷胺基，雜浐暴’胺基’烷胺 兀妝丞雜裱基或—S(0)nR，（此處η為〇至？ ，炎: 基）]或-nrso2r"[此Μ為氣或烧基且R" ，燒 基)-骑為經基，…，胺基，烧胺基基m :(〇);?』匕處η為0至2抑，為烷基)];較佳者為氫' 甲土或 氯，胺基或乙醯胺基；最佳者為氫。 於彼等較佳，更佳與甚至更佳組合中，_ 合物組合為其中： 特別較仫的化 R為4-吡啶基或4-嘧啶基環其視情況經選自下列之中 ，代基所取代：雜烷基，—NRR，（此處1?與{?，彼此獨立地為 ^，、烧基，〒環基烧基或雜環I)，—NRac(〇)Rb [此處^為 ，或烷基且Rb為氫，烷基或-(伸烷基）-X此處X為羥基，烷 氧基胺基，统胺基，二烧胺基，環统基，雜環基，視情 況經取代的笨基，咪唑或—s(0)nR，（此處η為〇至2XR，為烷 基）]，-NRS〇2R” [此處R為氫或烷基且R”為烷基或—（伸烧 基）-X此處X為羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基或 - S(0)nR (此處ng〇至2且R’為烷基）]或—⑽（此處r為烷基 或雜烧基）’更佳者R1為4 - π比咬基環其視情況在2 —位置經 選自下列之中的取代基所取代：胺基，乙醯胺基，甲胺 基’二曱胺基，曱石黃酸胺基，2 -經基乙基，2-經基乙胺 基，3 -羥基丙胺基，2 -胺基乙胺基，2 -胺基乙基，3 -胺基 丙基’2 -二曱胺基乙基，甲氧基，2 —羥基乙氧基或2一二曱 胺基乙氧基。 個選 為一芳環，較佳者為一苯基環其視情況經一或
C:\1234\55085.ptd 第49頁 1224596 五、發明說明（46) 自烷基，鹵素或-OR(此處R為烷基）之中 更佳者為一苯基環其經一或二個選自曱美，&土，取代， 基之中的取代基所取代，最佳者為4〜氟$美鼠，氯或甲氧 於這些較佳，更佳與特別較佳組合 ，丄^ 化合物組合為其中： ’一甚至更佳的 =為氫，烷基，環烷基，雜烷基，醯 ，（此處R5為氫’烧基，雜烧基土 1衣基烧基， 基）-Z或伸烧基）-⑶_(伸烧基基燒基）…（伸烧 z為氰基； · -C00R此處R7為氫或烧基； -CONR8R9此處R8為氫或烷基，r9 基）-C00R7，或R8^r9及彼等所接^烷乳基或—（伸烷 4二ί所子-…-雜環； -¾ P10 D11 J»·* 〜R獨立地表氫或烧基’ 或R與R -起為-(CH2)n—此處〇為2或3 r】〇R巧此處其R為烧基’雜统基’雜環基，烧基’芳基，芳 烧U方基或雜芳烧基，較佳者為α，甲基，乙基，2_ Ϊ 羥基丙基，2_胺基乙基，3_胺基丙基，2一甲 胺f乙基，3—甲胺基丙I，2-二甲胺基乙基，3—二甲胺基 =二（=啉-4—基）乙基，3_(嗎啉_4—基）丙基，2_(六 =ΐ疋其匕2乙基，3_(六氫吼丙基，2一（六氫0比 f1一基）乙基:3-(六氫卜基）丙基，經基，甲氧 土，2-羥基乙虱基，3_羥基丙氧基，2_甲胺基乙氧基，3一 甲胺基丙氧基’2-二甲胺基乙氧基，3_二甲胺基_丙氧 基2(馬啉4基）乙氧基’3_(嗎啉_4_基）丙氧基，
第50頁 1224596 五、發明說明 (47)
嗎 2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基，3-(六氫吡啶〜丨、美 2-(六氫吡畊-1-基）乙氧基或3_(六氫吡哄”〜二二 更佳者為氫，羥基，曱氧基，2_(嗎啉_4_广〕丙二广 啉—4-基）乙氧基或2-（六氫吡啶一 j—基）乙基。土 (3)另一更佳的化合物組合為其中： Q為-0 -;且 (iC 為式（S)所表基。 於彼等較佳及更佳組合中 其中： R3係位於7-位；且 R6為氫，烷基，烷氧基或 曱氧基，氟或氯，最佳者為 ’ 一甚至更佳的化合物組合為 南素基’較佳者為氫，曱基， 氫。 於彼等較佳且更佳組合中 其中： 一特別較佳的化合物組合為 R為4-吡啶基或4-嘧啶基環其視情況經選自下列之中的 取代基所取代：雜烷基，-NRR，（此處{^與卩，彼此獨立地為 氫’烧基’雜環基烧基或雜環基），-狀aC(Q)Rb [此處y為 氫或烧基且R為氫，烧基或-(伸烧基）_χ此處X為經基，烧 氧基’胺基，燒胺基，二烧胺基’環烧基，雜環基，視情 況經取代的苯基，咪唑或—S(0)nR，（此處η為◦至2且{?，為^ 基）]’-NRS〇2Rn[此處R為氫或烧基且為烧基或—（伸统 基）-X此處X為羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基戋 -S(0)nR’（此處n為〇至2且R，為烷基）]或-〇R(此處r為燒土基一
C:\1234\55085.ptd 第51頁 !224596 五、發明說明（48) =雜烧基），更佳者R1為㈠比咬基環其視情況終 J自下列之中的取代基所取代··胺基，乙酿胺 置胺至 基，二曱胺基，甲磺醯胺基，2_羥基乙基 T胺 胺基 二甲 ^ 3-經基丙胺基，2-胺基乙胺基，2—胺基乙乙胺 丙基，2-二甲胺基乙基，甲氧基，2_羥 胺基乙氧基。 〇虱基或2 R為一芳環，較佳者為一苯基環其視情況辨— 自烷基，齒素或_0R(此處R為烷基）之 取^ 5 —個選 更佳者為-苯基環其經-或二個選自甲；ί基:斤取代， 基之中的取代基所取代，最佳者為4-氟$基。’虱或甲氧 於這些較佳，更佳與特別較佳―組合之，一 化合物組合為其中： 甚至更佳的 -〇以"〒夂環烧基’雜院基’由素，雜環基燒基， 5此處為氣，烧基，雜烧基或雜環基烧基），_(伸烧 土）z或（伸燒基）—c〇 一（伸烷基）一2”且 Ζπ為氰基； “ Τ · -COO R此處R24為氫或烧基； ~C〇NR R6 此處尺25 η26 >[s . ^ ^ ^ ^ 獨立地表虱或烷基或R25與R26及彼 寺所連接的氮原子一起形成一雜環； -(J〇NR27)(NR28R29)此處r27 28 ^ 或’、 ’、、、—（CH‘2)n —此處η為2或3且R29為氫或烷基； -C0R此處r3q為燒美，雜 烷芙，雜芸基雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 職雜方基或雜芳烧基’較佳者為氫，甲基，乙基，2_
1224596 五、發明說明（49) 羥基乙基，3 -羥基丙基，2-胺基乙基，3 -胺基丙基，2 -曱 胺基乙基，3 -曱胺基丙基，2 -二曱胺基乙基，3 -二甲胺基 丙基’ 2-(嗎琳-4-基）乙基，3-(嗎琳-4-基）丙基，2-(六 氫吡啶-1-基）乙基，3-(六氫吡啶-1-基）丙基，2-(六氫吡 哄-1-基）乙基，3-(六氫唯啡-1-基）丙基，經基，曱氧 基’2 -經基乙氧基’3_經基丙氧基，2_甲胺基乙氧基’3_ 甲胺基丙氧基，2 -二甲胺基乙氧基，3 -二甲胺基-丙氧 基’2-(嗎琳-4-基）乙氧基，3-(嗎琳-4 -基）丙氧基， 2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基，3-(六氫吡啶-1-基）丙氧基， 2-(六氫吡啡-1-基）乙氧基或3-(六氫吡畊-1-基）丙氧基， 更佳者為氫，羥基，甲氧基，2-J：嗎啉-4-基）乙基，2-(嗎 啉_4 -基）乙氧基或2-(六氫π比咬-1-基）乙基。 (4)另一更佳的化合物組合為其中： Q為- 0 - ；且
ceC ~-為式（W)所表基。 於彼等較佳及更佳組合中，一甚至更佳的化合物組合為 其中： R6為氫，烷基，烷氧基或鹵素基，較佳者為氫，曱基， 曱氧基，氟或氯，最佳者為氳。 於彼等較佳且更佳組合中，一特別較佳的化合物組合為 其中z R1為4-吡啶基或4-嘧啶基環其視情況經選自下列之中的 取代基所取代：雜烷基，-NRR’（此處R與R’彼此獨立地為
C:\1234\55085. ptd 第53頁 x^4596 五、發明說明（50) ί或ίί且C基烧”f環基）’ —NRac(0)Rb[此處以 氧基，ίΐ 3其t I烧基)-x此處x為窥基，烧 况經取基，環烧基，雜環基，視情 、、、取代的本基，咪唑或—s(0)nR，（此處11為〇至2且 [此處R為氫或烷基且R"為烷基或-(伸烷兀 〜s(〇)R It羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基或 或為0至2且『為烧基〕]或，（此處r為烧基 烷基），更佳者!^為4_吡啶基環其視情況在2_位置經 ^ :列之中的取代基所取代：胺基，乙醯胺基，曱胺 二，’二:胺基，曱磺醯胺基，2_羥基乙基，2—羥基乙胺 3殓基丙胺基，2 —胺基乙t基，2—胺基乙基，3 —胺基 =2 一一甲胺基乙基’甲氧基，2 -羥基乙氧基或2 -二甲 版基乙氧基。 R為一芳環，較佳者為一笨基環其視情況經一或二個選 •基自素或-〇R(此處R為烧基）之中的取代基所取代’ ^佳者為一笨基環其經一或二個選自曱基，氟，氯或甲氧 土 f中的取代基所取代，最佳者為4-氟笨基。 特別較佳化合物的例子為： 3 —(4-氟笨基）—丨―羥基(吡啶_4_基）_1H—吡咯并 [3,2-b]-吡啶。 3 (4~氟苯基）-1-曱氧基—2一（吡啶-4-基）-1Η -吡哈并 [3 ’ 2 ~ b ] - π比咬。 3 一（4 -氟苯基）—2 —(吡啶—4—基）—1H —吡咯并[3,2 —b卜吡 咬0
1224596 五、發明說明（51) 3^4 -氟苯基）-2-[2-(2 -羥基乙胺基）吡啶：4_基]比 咯并[3, 2-b]-吡啶。 土 J m Π： -43 J — i (六氫D比咬+基）乙氧基]-2-( D比咬 4基）-1Η_吡咯开[3,2_b]_吡啶。 3-(4-氣苯基嗎啉_4_基）乙氧基 基）-1Η_吡咯并[3,2计卜吡啶。 C比疋4 3 (4氟苯基）-i-[2 —(嗎琳_4_基）乙基] -1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶。 〈比疋4基） 3-(4-氟笨基）-卜[2〜（六氫吡啶+基 —4一基口比嘻并[3,2-b]_哦咬。 」2 (比疋 ^7-(4- ^ 3_b]_ntfc 6-(2 -乙醯胺基吡啶〜4—基）_7_(4—氟笨基）_5h — [2, 3-b]-吡畊。 一更佳化合物為： 3-(4-氟苯基）-1一曱基〜2_(吡啶—4_基）_1H—吡咯并 [3, 2-b ] - D比咬。 特別要f及者’特別較佳的式（丨）化合物為下面所定義 者··其中R1為4-吡啶基或4-嘧啶基環其視情況經選自下列 之中的取代基所取代：雜烷基，—NRR，（此處R與R，彼此獨 立地為鼠’烧基’雜環基烧基或雜環基），-N Ra C ( 0 ) Rb [此 處R為氮或烧基且Rb為氮，烧基或-(伸烧基）-X此處X為經 基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，環烷基，雜環 基，視情況經取代的苯基，咪唑或-S (0 )n R ’（此處n為〇至2
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且R，為烷基）]，_NRS〇2R"[此處1^ " ^ ^ ^ =，〇)岸處4。至2且R，為烧基)]或―心此❹说 為坑基或雜烧基）；特別者當—…係介於B與之間且 β為式（S)，（V)或（W)所表基，特別者其中R2為一芳 環且R” 5其+ <為式⑻所表U3係位於7 -位置 ，且R為虱，烷基，烷氧基或鹵素 置 r； ^ ^ , ^ rJ 7 t ^吡啶基或4-鳴啶基環其視-情況經選自下列之中的 ，GUii ’~NRR’（此處_’彼此獨立地為氫 或^且!?Γ 雜環基），-NRac(0)Rb[此處Ra為氫 A坑基且R為氫，烷基或 ^ =代：苯基，㈣或-卿，（此處“。至2且〜，;見：況 基)-x此處X為羥基，4烷基或-(伸烷 -S(〇)nR，（此處4◦至『且心广二;=基，：垸胺基或 或雜烷基）；特別者1丄為烷基)]或’(此處R為烷基 個選***美·者中R為一苯基環其視情況經一或二 代；'特別;复3為%^此/R為烧基之中的取代基所取 0km ά n5為 烷基，環烷基，雜烷基，醯基， Π基’，。(此處 基），-(伸燒基）-Ζ或-(伸燒基）吾（伸烧基）_ζ\雜中衣基说
ί224596 五、發明說明（53) z為氰基； 〜COOR7此處R7為氫或烷基； 〜CONR8R9此處R8為氫或烷基，R9為烷氧基或·—（伸烷 基）-COOR7，或R8與R9及彼等所接氮原子一起形成一雜環； 〜CkNR^UR11!^)此處π，R"與f獨立地表氫或烷基， 或R1G與R11 —起為〜（CH2)n-此處η為2或3且R12為氫或烷基，· 或 〜COR13此處R為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 燒基’雜芳基或雜芳烧基；特別者其中β6為氫，曱基，甲 氧基，氟或氯，且R為4-吡啶基環其視情況在2—位置經選 自下列之中的取代基所取代：I基，甲胺基，二甲胺基 乙醯胺基，甲磺醯胺基，2一羥基乙基，2_羥基乙胺基，3一 羥基丙胺基，2-胺基乙胺基，2—胺基乙基，3—胺基丙基， 2-二甲胺基乙基，曱氧基，2一羥基乙氧基或2—二甲胺美 氧基；特別者其中R6為氫；R2為一笨基環其視情況經一" ，個選自甲基’氟’氯或甲氧基之中的取代基所取代^ R為氫，甲基’氯，氟，2—輕基乙基，2_胺基乙基或卜 曱胺基乙基，特別者其中R4為氫，甲基，乙基， ^ 基，3-羥基丙基，2-胺基乙基，3一胺基丙基，2_甲^乙, 基，3-曱胺基丙基，2-二曱胺基乙基，3_二甲胺 二 2-(嗎啉-4-基）乙基，3十馬·4_基）丙基，2_(六土丙基’ -i-基）乙基’3-(六氫吼咬_丨—基）丙基，2_(六氫哦^疋 f乙ΛΊ吼哄—卜基)丙*，經基’甲氡基，2, 土乙乳基，U乳基，2〜甲胺基乙氧基，3_甲胺基丙
^24596 五、發明說明（54) ^基，2-二甲胺基乙氧基，3—二甲胺基— =基)乙氧基，3-(嗎啉_4_基)丙氧基，心氯=啉 ^二乳基，3-(六虱咽唆—卜基）丙氧基，2_(六
2t ?氣基或3：：(六氫吡卩井+基）丙氧基；特別者其中RU 羥基乙胺基）-4-吡啶基；R2為4—氟苯基；y 且 R為氫；亦即，3-(4〜氟茉美）9 〜苴 ，、.、虱，且 j 1 虱本基）-2-[2-(2-羥基乙胺基）吡啶 4—基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。 於這些較佳式I化合物中——係介於B與-CR1-之間；且 為式（S)，（V)或（W)所表基者也是較佳者其中Q為—〇 — I寺別是其中R 9為氫，烷基，環烷基，雜烷基，雜環基烷 土，鹵素，-0R (其中R19為氫，烷基，雜烷基或雜環基烷 基）…（伸烧基）-Z”或-（伸烷基）—c〇-(伸烷基）—z"其中： Z"為氰基； -C00R24此處R24為氫或烷基； / j〇MR25R26此處R25與#6獨立地表氫或烷基，或R25與，及 彼寻所接氣原子一起形成一雜環； 、-=( = = )(NR8R29)此處R27，R28與r29獨立地表氫或烧基， 或R與R δ —起為〜（CH2)n —此處n為2或3且#9為氫或烷基； 或 一 C0R此+處R為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 烧基雜芳基或雜芳统基’特別者其中r1為4 -D比唆基或4-嘧啶基環其視情况經選自下列之中的取代基所取代··雜烷
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^24596 五、發明說明(55) ' —-- f，-NRR’（此處R與{^，彼此獨立地為氫，烷基，雜 ^雜環基），-阶⑻Rb [此處Ra為氯或院基且Rb^，烧 （伸烷基）-X此處X為羥基，烷氧基，胺基，烷胺其， :烷胺基，環烷基，雜環基，視情況經取代的笨基，唑 l:S(0)nR’（此處n 為 〇 至2aR，為烷基）]，—NRS〇2Rff [此處R ^氫或烷基且R”為烷基或—（伸烷基）—χ此處χ為羥基，烷氧 ,、胺基，烷胺基，二烷胺基或—s(〇\R，（此處11為〇至2且 為烷基）]或-OR(此處R為烷基或雜烷基）；特別者其中r2 ;一苯基環其視情況經一或二個選***基，齒素或—〇R此 為烷基，之中的取代基所取代；特別者其中R6為氫， 曱基，曱氧基，氟或氯；且R1為L吡啶基其視情況經選自 下列之中的取代基所取代：胺基，曱胺基，二甲胺基，乙 隨胺基，曱績酿胺基，2 -經基乙基，2—羥基乙胺基，2—胺 基乙基，2-二甲胺基乙基，曱氧基，2—羥基乙氧基或2一二 曱胺基乙氧基；特別者其中R6為氫；且#為一苯基環其經 —或兩個選自甲基，氟，氯或曱氧基之中的取代基所取 代；特別者其中R3為氫，曱基，乙基，2一羥基乙基，3一羥 基丙基，2 -胺基乙基，3 -胺基丙基，2—曱胺基乙基，3 一曱 胺基丙基，2-二曱胺基乙基，3-二曱胺基丙基，2—(嗎啉 4-基）乙基’ 3-(嗎啉-4 -基）丙基，2 —(六氫吡啶—i—美） 基，3-(六氫㈣-卜基）丙基，2〜（六氫吼^_卜基）=乙 3-（六氫哦啡-1-基）丙基’輕基，曱氧基，2_羥基乙氧 基’3 -經基丙氧基’2-甲胺基乙氣基，3-曱胺基丙氧基， 2-二曱胺基乙氧基，3-二曱胺基〜丙氧基，2 —(嗎啉一4—基）
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五、發明說明（56) 乙氧基，3-(嗎啉-4-基）丙氧基，2_(六氫吡啶—丨—美 基，3-(六氫吡啶-1-基）丙氧基，2_(六氫吡明^丨―美氦 基或3-(六氫吡哄-1-基）丙氧基。 土）6虱 於彼等較佳式I化合物中————係介於B與―CRl —之間且 為式（S) ’（V)或（w)所表基且#為一芳基環時，其 中也為較佳者係其中ciC為式（w)所表基；且^為氫，烷 基，鹵素，-^IRC(0)R” [此處R為氫，烷基或羥烷基且R"為 氫，烷基，環烷基或-（伸烷基）—χ此處χ為羥基，烷氧基， 胺基，1烷胺基，二烷胺基，雜I基或_s(〇)nR，（此處η為〇 至2且R1為烷基）]或-NRS〇2R” [此處R為氫或烷基且R"為烷基 或伸烷基）-X此處X為羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二 烧胺基或-S(0)nR’（此處n為0至2iR，為烷基）];特別者其 中Q為-NR4-;特別者其中R1為4_吡啶基或4_嘧啶基環其視 情況經選自下列之中的取代基所取代：雜烷基，__nrr，（此 處R與R’彼此獨立地為氫，烷基，雜環基烷基或雜環基）， -NRC(0)Rb [此處Ra為氫或烷基且Rb為氫，烷基或_(伸烷基） -X此處X為經基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，環 烷基，雜環基，視情況經取代的笨基，咪唑或—s(〇)nR， (此處η為Q至2且R’為烷基）]，-NRs〇2r” [此處r為氫或烷基 且R"為烧基或-(伸烷基）-X此處X為羥基，烷氧基，胺基， 烧胺基，二烷胺基或— S(0)nR’（此處η為〇至2且R，為烷基）] 或- OR(此處R為烷基或雜烷基）；特別者R2為一苯基環其視
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=況經一或兩個選自烷 的取代基所取代·驻s,丨μ Z次⑽此處R為烷基’之中 烧基，酸基，^ = ΐ其中Λ為氮，院基，環烧基，雜 基或雜環基燒基），—（伸烧η 坑*雜反 基）-Ζ其中· k 1甲沉悬或-(伸烷基）〜c〇 —(伸烷 z為氰基； 一COORj，處R7為氫或烧基； -rn = R R、疗處R8為氫或烧基且R9為烧氧基或—（伸烧基） ’ f R與R及彼等所接氮原子一起形成一雜環； 、-5(=巧）（NRUR12)此處Ri〇，…與^獨立地表氫或烧基 或R與1^ 一起為〜（CH2)n-此處η為2或3 ;且R12為氫或烷基 ;或 -C0R此處R13為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 烧基’雜芳基或雜芳烷基；特別者其中R6係在6 -位置且係 選自氫’曱基，甲氧基，氟，氯，胺基或乙醯胺基；且〆 為4 -哦咬基環其視情況在2 —位置經選自下列之中的取代基 所取代：胺基，甲胺基，二甲胺基，乙醯胺基，曱磺醯胺 基，2 -經基乙基，2 -羥基乙胺基，3 -羥基丙胺基，2 -胺基 乙胺基，2 -胺基乙基，3 -胺基丙基，2 -二甲胺基乙基，曱 氧基’2 -羥基乙氧基或2 -二曱胺基乙氧基；特別者其中R6 為氫；且R2為經一或二個選自甲基，氟，氯或甲氧基之中 的取代基所取代之苯基環；特別者其中R4為氫，曱基，乙 基，2 -羥基乙基，3 -羥基丙基，2 -胺基乙基，3 -胺基丙 基，2-曱胺基乙基，3-曱胺基丙基，2-二曱胺基乙基，3-
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土 ’2-(六氫吡啶-丨、基）乙基，3_(六氫吡啶+基）丙基， :甲胺基丙基，2-（嗎啉-4_基）乙基，3 —(嗎啉_4一基）丙 (/、風/比哄-1-基）乙基，3_(六氫吡哄基）丙基，羥 ς曱氧基，2-尹至基乙氧基，3_羥基丙氧基，2_曱胺基乙 乳基’3—甲胺基丙氣基，2—二甲胺基乙氧基，卜二甲胺基 一丙乳基’2_-(嗎啉-4—基）乙氧基，3_(嗎啉_4—基）丙氧 ς，=(六，吡啶-1~基）乙氧基，3_(六氫吡啶―丨―基）丙氧 ^ . p 氮#Π比i哄1 ^基）乙氧基或3_(六氫吡畊-1_基）丙氧 。色者/、"為2'乙酿胺基Β比咬者，R2為4—氟苯基； ^ ^虱，亦即6_[2~乙醯胺基吡啶—4-基]-7-(4-氟笨基） -5H-吡咯并[2,3_b]吡哄。 — 土 於彼等較佳式1化合物，其中係介於請-…之間 ，:芳基％為式（W)所表基，且R6為氫，烷基 f β， NRf(〇)R [此處R為氫，烧基或經烧基且R"為 2 a、元ί松Ϊ烷基或伸烷基)-x此處x為羥基，烷氧基， 至二：/其:二烷胺基，雜環基或-S(〇)nR’（此處n為0 =為烧基）]或，SM,| [此處R為氫或烷基且R|，為烧基 m烧基）_x此處基，烧氧基，胺基，烧胺基，二 、二土或-S(0)nR (此處n為〇至2且1?’為烷基）]者之中，另 ^ ;特別者其tRl為4_吼咬基或4一密 疋基％其視情況經選自下列之中的取代基所取代：雜烷 ^ ’ -NRR’（此處R與R’彼此獨立地為氫，烷基，雜環基烷 土或雜烷基），-NRaC(0)Rb [此處Ra為氫或烷基且Rb為氫，烷
第62頁 丄 2245% '發明說明（59) 基或-（伸烧基）-X此處X為羥基’烧氧基，胺基，烧胺基， 〜燒胺基’ 5衣烧基’雜壞基’視情況經取代的笨基，。米嗤 或〜S(〇)nR，（此處η為〇至2且R，為烷基）]，-NRS〇2R^[此處R 為氣或烷基且R"為烷基或-(伸烷基）-X此處X為經基，烧氧 基，胺基，烷胺基，二烷胺基或-S(0)nR，（此處n為%至2且 R’為烷基）]或-OR(此處R為烷基或雜烷基）；特別者其中R2 為 本基^衣其視情況經一或二個選***基，鹵素或__QR (此 處R為烷基）之中的取代基所取代；特別者其中R6為氮，甲 基 曱氧基’氣或亂，且R為4 -π比咬基J哀其視情況在2_位 置經選自下列之中的取代基所取代：胺基，甲胺基，二甲 胺基，乙醯胺基，曱磺醯胺基，一2-羥基乙基，2 -經基乙胺 基，3 -羥基丙胺基，2-胺基乙胺基，2-胺基乙基，3—胺基 丙基，2-二甲胺基乙基，曱氧基，2一羥基乙氧基或2—二^ 胺基乙氧基；特別者其中R6為氫；R2為經一或兩個選自甲 基’氟，亂或曱氧基之中的取代基所取代之笨基環。 一式I化合物亞組為其中R6為氫，烷基，雜烷基，雜烧 基烧基，鹵素，氰基，硝基，胺基，經一取代胺基，經二 取代胺基，：C00R14，-(伸烷基）_C00R14(此處rh為氫或烧 基），-C0NRl3R16(此處R15與R16獨立地表氫或烷基，或p和 R16與彼等所連接的氮原子一起形成一雜環），_s(〇)nRn (此 處η為0至2的整數且R17為烷基，胺基，經一取代胺^或經 二取代胺基）或-OR18 (此處R18為氫，烷基，雜烷基或雜環基 烧基）。於彼等化合物中，較佳者為其中----係介於β與 -CR1乂間，且g為式⑻，⑺或（w)所表基；特別’者
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其中R2為一芳基環；特別者其中 ”甲為式（S)所表基； ^在卜4位置；且1^為氫，烷基，烷氧基或鹵素基；特別 者Q為-NR4-;特別者盆中R3 A气 η =暴，％別 转别I甘^ I 為虱，烷基，齒素或雜烷基； 特2者其中R為4-吡啶基或4—嘧啶基其視情況經選自下列 的，代基所取代：雜環基，—NRR，（此處r*r，彼此獨 i .為虱，烷基或雜烷基），或_〇R (此處R為烷基或雜烷 ς _，特別_者其中R為一芳環，較佳者為一苯基環其視情
/經一或一個選自烷基，鹵素或-〇R (此處r為烷基）之中的 取代基所取代；特別者其中R4為氫，烷基，環烷基，雜烷 基，醯基，雜環基烷基，—〇R5(此處R5為氫，烷基，雜烷基 或雜環基烷基），-（伸烷基）—2或-(伸烷基）-C〇-(伸烷基） 〜Z其中： Z為氰基； -COOR此處R為氫或烧基； -COMV 1處R:為氫或烷基且Rg為烷氧基或_(伸烷基〕 -COOR ’與^及彼等所接氮原子一起形成一雜環；
=)(NR π)此處f，Rll與Rl2獨立地表氫或炫基， 或R與R —起為-(CH2)n-此處η&2或3;且γ為氫或烷 基；或 -COR13此處R13為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基’芳 烧基’雜芳基或雜芳烧基；特別者r6為氮，？基，甲氧 基，氟或氣；且R1為4_吡啶基環其視情況在2_位置經選自 下列之中的取代基所取代：胺基，甲胺基，二甲胺基，2-
1224596 五、發明說明（61) 經基乙基，基乙胺基’3_經基丙胺基’2 -胺基乙胺 基，2 -胺基乙基，3 -胺基丙基，2 -二甲胺基乙基，甲氧 基，2 -羥基乙氧基或2 -二甲胺基乙氧基；特別者其中R6為 氫；R2為經一或兩個選自甲基，氟，氯或甲氧基之中的取 代基所取代之苯基環；且R3為氫，曱基，氯，氟，2 -羥基 乙基，2-胺基乙基或2-二曱胺基乙基；特別者其中R4為 氫，甲基，乙基，2 -羥基乙基，3 -羥基丙基，2 -胺基乙 基，3 -胺基丙基，2-甲胺基乙基，3 -甲胺基丙基，2 -二曱 胺基乙基，3 -二甲胺基丙基，2-(嗎啉-4 -基）乙基，3-(嗎 啉-4 -基）丙基，2-(六氫吡啶-1-基）乙基，3-(六氫吡啶 -1-基）丙基，2-(六氫吡畊-1-基_)乙基，3-(六氫吡啡-1-基）丙基，羥基，甲氧基，2 -羥基乙氧基，3 -羥基丙氧 基，2-曱胺基乙氧基，3 -曱胺基丙氧基，2 -二曱胺基乙氧 基，3 -二曱胺基-丙氧基，2-(嗎啉-4 -基）乙氧基，3-(嗎 啉-4 -基）丙氧基，2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基，3-(六氫吡 咬-1-基）丙氧基，2-(六氫D比啡-1-基）乙氧基或3-(六氫口比 畊-1-基）丙氧基；特別者其中R1為4-吡啶基；R2為4-氟苯 基；R3為氫；R4為曱基：亦即，3-(4-氟苯基）-1-曱基 -2-(吡啶-4 -基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶。 於彼等式I中R6為氫，烷基，雜烷基，雜環基烷基，鹵 素，氰基，硝基，胺基，經一取代胺基，經二取代胺基， -COOR14，-(伸烷基）-COOR14(此處R14為氫或烷基）， -C0NR15R1S(此處R15與R16獨立地表氫或烷基，或R15與R16及彼 等所連接的氮原子一起形成一雜環），-S(0)nR17 (此處η為0
C:\1234\55085.ptd 第65頁 1224596 五、發明說明（62) "一"" "" 至2^且Rn為烷基，胺基，經一取代胺基或經二取代胺基）或 -〇R (此處R18為氫，烷基，雜烷基或雜環基烷基）_____係 介於B與-CR1-之間，R2為一芳基環且為式（s)所表 基，R係在7-位置；且R6為氫，烷基，烷氧基或鹵素基之 ，口物中，也為較佳者為其中Q為-〇 _ ;特別者其中y為 風，燒^，環烷基，雜烷基，雜環基烷基，鹵素，_〇Rl9 、此處R為氫，烷基，雜烷基或雜環基烷基），_(伸烷 基）Z或-(伸烧基）—c〇 -（伸燒基）—z"其中： z為氰基； -C00R24此處R24為氫或烷基； - CONR25R26 此處 R25 鱼俨 3® ☆ # 主 ^ /、K獨立地表氫或烷基，或R 彼寻所接氮原子一起形成一雜環； -C( = NR27)(NR28R29)此處，r28 25 或R 或 27
與R 28 、 與R29獨立地表氫或烷基 起為—（CH2)n-此處n為2或3且^9為氫或烷基； -C0R此處r3G為垸義 烧基，雜*基或雜芳基雜二基，雜環基烧*，芳基，芳 ㈣環其視情況‘下；=其"為4_°比咬基或4~ 基，-NRR，（此處r*r，"；自/:歹]☆之中的取代基所取代：雜爲 -OR(此處R為烷基或 地為氫，烷基或雜烷基）資 視情況經-或兩個^^)，特別者其"2為—苯基環其 中的取代基所敢# k自烷基，鹵素或—〇R此處1?為烷基，之 厅取代；特別者其中R6為氫，甲基，甲氧基，
與R26及
1224596 、發明說明（63)
氣或氯；且R1為4-吡啶基環其視情況經選自下列之中的取 f基所取代：胺基，甲胺基，二曱胺基，2一羥基乙基，2-搜基乙胺基，2-胺基乙基，2一二甲胺基乙基，甲氧基，2-f基乙氧基或2-二曱胺基乙氧基；特別者其中R6為氫；且 R為經一或兩個選自曱基，氟，氯或曱氧基之中的取代基 所取代之苯基環；特別者其中#為氫，甲基，乙基，2 —羥 基乙基，3 -羥基丙基，2 -胺基乙基，3 -胺基丙基，2-甲胺 基乙基，3—甲胺基丙基，2-二甲胺基乙基，3 -二甲胺基丙 基’2~(嗎啉-4-基）乙基，3-(嗎啉-4 -基）丙基，2-（六氫 D比咬-1-基）乙基，3-(六氫吡啶―丨―基）丙基，2-(六氫吡畊 一卜基）乙基，3-(六氫吡哄一 ；[_基）丙基，羥基，甲氧基， 2一經，乙氧基，3 -羥基丙氧基，2-甲胺基乙氧基，3-曱胺 基丙氧基，2 -二甲胺基乙氧基，3_二甲胺基—丙氧基，2 — &嗎琳-4 -基）乙氧基，3-(嗎啉—4-基）丙氧基，2-(六氫吡 咬一 1-基）乙氧基，3-(六氫吡啶-丨—基）丙氧基，2_(六氫吡 哄-1-基）乙氧基或3-(六氫吡啡—丨—基）丙氧基。 於，等式I中R6為氫，烷基，雜烷基，雜環基烷基，鹵 二基’硝基，胺基，經一取代胺基，經二取代胺基， -⑶(此處π與^立地 等所連接的氮原子一起形成一雜環），=或此及: 至2的整數且R17為烷基，胺美， （(此處η為0 雜烷基或雜環基烷基
1224596 五、發明說明（64) )，———-係介於B與-CR1-之間，且為式（s)，（v)或 (W )所表基且R為芳環之化合物中，也為較佳者為其中 係，（W)所表基，·且R6為氫，烷基或鹵素；特別者其中Q為 —NR -特別者其中R1為4—吡啶基或4_嘧啶基環其視情況經 選自下列之中的取代基所取代··雜烷基，—NRR，（此處尺鱼二 K彼此獨立地為氫，烷基或雜烷基），或—〇R(此處R為烷基 ^雜垸基）’·特別者其中R2為一苯基環其視情況經一或兩 選***基，齒素或-OR此處R為烧基，之中的取代基所取 ;特別者其中R4為氫’燒基，環燒基，雜烧基，醯基， =環基烧基，-0R5(此處“氣，—烧基，雜烧基或雜環基烧 I)，-（伸烷基）-2或-(伸烷基）—⑶―（伸烷基 盆 Z為氰基； /' τ 〜C00R7此處R7為氫或烷基； 气為氫或烷基且R9為烷氧基或-(伸烷基） C00I?，或β與R及彼等所接氮原子一 ⑽此處Rl。，R、Rl2起地成雜衣’ ^Dl〇 ^Π11 χ 〆、Κ獨立地表虱或烷基， 或與R —起為—（叫乂―此處0為2或3且R12為氫或烧基； -C，此處R、烧基’雜烧基’雜環基烧基，芳基，芳 :基’雜芳基或雜芳烷基；特別者其中r6為氫，曱基，曱 ^基’氟或氣；且“4-㈣基環其視情況經在2一位置用 $自下列之中的取代基所取代：胺基，曱胺基’二甲胺 基’2-經基乙基，2_經基乙胺基，3_經基丙胺基，2_胺基
1224596 五、發明說明（65) 乙胺基，2 -胺基乙美，q 氧Λ，？〜I 私基丙基’2--甲脸| ，基2—羥基乙氧基或2-二甲脸其7 ——甲私基乙基，甲 為，；且R2為一苯基環其經—土乳基；特別者其中r6 甲氧基之中的取代基所取代.5特丨1自甲基’氟，氯或 :基，2-經基乙基丙：別2 為氯，甲基， 基，2一甲胺基乙基，3-甲胺Α雨其，基乙基，3-胺基丙 胺基丙基，2_(嗎啉.a)乙v二以乙基，3_ 基，2-(六氫π比咬—卜基）乙基，3_(=琳-4-基）丙 基，甲氧基’2—經基乙氧基，3_經基丙氧/，)丙J’經 〜基’ 3-甲胺基丙氧基，2_二甲—胺基乙氧^甲=二 -丙乳基，2-(嗎啉_4_基）乙氧基，3_(嗎琳_4 一甲^基 ’ 2-(六氫吡啶—卜基）乙氧基，3_(六氫吡啶]二基丙乳基 ·’ 2 —(六氫吡啡-1-基）乙氧基或3_(六氫吡哄美 ，^ ;特別者其中R1為4-吡啶基；R2為4-氟苯基；且!^為氮乳土 亦即7-(4-氟笨基）-6 —(吡啶—4—基）—5Η—吡咯并[2, 3' — ^]吡 D井。 於彼荨較佳式I中R為氫，烧基，雜烧基，雜環基烧基 ’鹵素’氰基，靖基，胺基，經一取代胺基，經二取代胺 基，-C00R14，—（伸烷基）-C00R14 (此處R14為氫或烷基）， -C0NRl3Rle (此處R15與R16獨立地表氫或烷基，或R15與R16及彼 等所連接氮原子一起形成一雜環），—s(0)nR17 (此處η為0至 2的整數且R17為烷基，胺基，經一取代胺基或經二取代胺 基）或-OR18 (此處R18為氫，烧基，雜炫基或雜環基炫基）’
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五、發明說明（66) 係介於B與-CR1之間，R2為一芳基環且 、為式（w) 所表基；且R為氫，燒基或齒素之化合物中，也為較佳者 為其中Q為-0-;特別者其中r1為4 -吡啶基或4_嘧啶基其視 情況經選自下列之中的取代基所取代··雜烷基，—NRR，（此 處R與R’彼此獨立地為氫，烷基或雜烷基），或—0R(此處r 為烷基或雜烧基）；特別者其中R2為一苯基環其視情況經 一或一個選***基，鹵素或-〇R此處R為烧基，之中的取代 基所取代；特別者其中R6為氫，甲基，甲氧基，氟或氯； 且R1為一 4 -卩比啶基環其視情況在2 -位置經選自下列之中的 取代基所取代·胺基’甲胺基，一二甲胺基，2-羥基乙基， 2-經基乙胺基’3-經基丙胺基，2—胺基乙胺基，2—胺基乙 基，3 -胺基丙基，2 —二甲胺基乙基，曱氧基，2 —羥基乙氧 基或2-二甲胺基乙氧基；特別者其中r6為氫；且#為一苯 基環其經一或二個選自甲基，氟，氣或甲氧基之中的取代 基所取代。 另一較佳式I化合物亞組為式（Ia)所表化合物的組合：
(la)
C:\1234\55085.ptd 第70頁 1224596 發明說明（67) 其中： Q 為-NR4-，-Q 一或—s一其中： R為氫’烧基，烯基，炔基，鹵烷基，環烷基，環烷基 烷基’雜烷基，醯基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基，雜環 基烧基’雜環基羰基，-0R5(此處R5為氫，烷基，雜烷基或 雜環基烷基）， -(伸烧基）-Z或 -(伸烷基）- C0-(伸烷基）一 Z其中： z為亂基； -COOR此處R為氮或烧基； -CONR8R9此處R8與R9獨立地表氫，烷基或烷氧基，或R8與 R9及彼等所接的氮原子一起形成一雜環； -CbNR^UR11!?12)此處R1()，RU與R12獨立地表氫或烷基， 或R1()與R11 —起為-(CH2)n-此處η為2或3且R12為氫或烷基； 或 -COR13此處R13為烷基，雜烷基，雜環烷烷基，芳基，芳 烷基，雜芳基或雜芳烷基； Α與Β中有一者為氫且另一者為一 CR6 -其中： R6為氫，烷基，雜烷基，雜環基烷基，齒素，氰基，硝 基，胺基，經一取代胺基，經二取代胺基，—⑶⑽14，-（伸 烷基）-C00R14 (此處R14為氫或烧基），〜C0NRl3RU (此處R15和 R16獨立地表氫或烷基，或r1"與1^6與彼等所連接的氮原子 一起形成一雜環），-S(〇)nR17 (此處η為0至2之整數且R17為 烷基，胺基，經一取代胺基或經二取代胺基），或— OR18 (此
C:\1234\55085.ptd 第71頁 1224596 五、發明說明（68) 、u 士 18 处R為氫，烧基，雜烧基或雜環基炫基）； R1為雜芳基， R2為芳基或雜芳基；且 R3為氫，烷基，烯基，炔基，_烷基，雜烷基，環烷基 ’環烧基烧基’環烷硫基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基， 雜環基烷基，鹵素，氰基，硝基，胺基，經一取代胺基， 經二取代胺基，醯胺基，磺醯胺基，-OR19 (此處R19為氫， 烷基，雜烧基或雜環基烷基），〜C〇〇R2〇 (此處R2〇為氫或烷 $)，—conr、r22(此處r21與r22獨立地表氫或烷基，或R21與 R及彼等所連接的氮一起形成—雜環），_s(〇)nR23(此處n 為0至2的整數且R23為烷基，雜燒基，胺基，經一取代胺基 或經二取代胺基），-(伸烷基）—z”或_(伸烷基）—co_(伸烷 基）-Z” ，其中： Ζπ為氰基； -C00R24此處R24為氫或烷基 …⑶NR25R26此處R25與β獨立地表氫或烧基，或R 彼等所連接的氮原子一起形成一雜環 25 一26 及 與R2 或R 或 ,27 (28 此處γ ’俨與f獨立地表氫或烧基 起為〜（CH2)n-此處n為2或3 iR29為氫或烷基 雜環基烷基，芳基，芳 個別異構物，與異構物 為其中A為氮；特別者 -COR30此處R3Q為烷基，雜烷基， 烷基’雜芳基或雜芳烷基；及 彼等的醫藥可接受鹽，前體藥物， 的混合物。於彼等混合物中較佳者
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其中Qm別者其 芳基環；特別者其中R3係在6 1者其中R為 素；特別者其中R3為氫，烷基，為氫，烷基或鹵甘 中R1為4-π比咬基或4-，咬μ复、^或雜燒基；特別者其 炎疋巷ί衣其視情況經選的 取代基所取代：雜環基，—NRR，（if考p^D， , ^ ^ 、 〔此處R和R彼此獨立地表 虱，烷基$雜烷基），或-〇R (此處R為烷基或雜烷基）；特 別者其中R為一苯基環其視情況經一或二個選自烷基，鹵 ，或-OR(此處R為烷基）之中的取代基所取代；特別者其中 R4 1氫，烷基，環烷基，雜烷基，醯基，雜環基烷基， -OR (此處R°為氫，烷基，雜烷基或雜環基烷基），_(伸烷 基）-Z或-(伸烷基）一 C0-(伸烷基其中： Z為氰基； -C00R7此處R7為氫或烷基； - C0NRR此處與r9獨立地表氫或烧基或{^與及彼等所 接氮原子一起形成一雜環； 此處R1G，RU與R12獨立地表氫或烷基， 或R1Q與!^11 一起為〜（CH2\—此處η為2或3 ;且R12為氫或烷 基；或 -C0R13此處R13為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 炫基’雜芳基或雜芳烷基；特別者其中R6為氫，甲基，氟 或氯；且R1為4〜吡啶基環其視情況經選自下列之中的取代 基所取代：胺基，曱胺基，二甲胺基，2_羥基乙基，2 -羥 基乙胺基，胺基乙基，2一二甲胺基乙基，曱氧基，2 -羥 基乙氧基或2 -二甲胺基乙氧基；特別者其中R6為氫；R2為
C:\1234\55085.ptd 第73頁 1224596 五、發明說明（70) 一苯基環其經一或二個選自甲基，氟，氯或曱氧基之中的 取代基所取代；且R3為氫，曱基，氯，氟，2 -羥基乙基， 2- 胺基乙基或2-二曱胺基乙基；特別者其中R4為氫，甲 基’乙基經基乙基，3 -經基丙基，2 -胺基乙基，3 -胺 基丙基，2-曱胺基乙基，3-曱胺基丙基，2 -二曱胺基乙 基’3 -二曱胺基丙基’2_(嗎琳_4_基）乙基，3_(嗎琳-4-基）丙基，2-(六氫π比咬-1-基）乙基，3-(六氫π比咬-1-基） 丙基，2-(六氫吡畊-1-基）乙基，3-(六氫吡畊-1-基）丙 基，羥基，曱氧基，2 -羥基乙氧基，3 -羥基丙氧基，2 -曱 胺基乙氧基，3-曱胺基丙氧基，2 -二曱胺基乙氧基，3 -二 甲胺基""丙氧基，2_(嗎琳-4-基1_乙氧基，3-(嗎琳_4 -基） 丙氧基，2-(六氫D比咬-1-基）乙氧基，3-(六氫D比咬-1_基） 丙氧基，2-(六氫π比哄-1-基）乙氧基或3-(六氫π比哄-1·基） 丙氧基；特別者其中R3與R4皆為氫；R1為4 -吡啶基；且R2為 4-氟苯基；亦即，3-(4-氟苯基）-2-(吡啶-4-基）-1 H -吡咯 并[3，2 -b ]吡啶；特別者其中R3為氫；R4為曱氧基；R1為4 -吼啶基；且R2為4 -氟苯基；亦即，3-(4-氟苯基）-1-曱氧 基-2-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶；特別者其中 R為氮；R為2-(嗎琳-4 -基）乙氧基；R為4 - π比咬基，且R 為4-氟苯基；亦即3-(4-氟苯基）-1-[2-(嗎琳-4-基）乙氧 基]-2-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶；特別者其中 R3為氫，R4為羥基，R1為4-吡啶基，且R2為4 -氟苯基；亦即 3- (4-氟苯基）-1-羥基-2-(吡啶-4 -基）-1Η-吡咯并[3, 2-b] 吡啶；特別者其中R3為氫，R4為2-(六氫吡啶-1-基）乙氧
第74頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（ή) ----- 基，R1為4-€啶基，且#為4_氟笨基，亦即 〜 )-卜（2-六氫批咬、1-基）乙氧基卜2_ (吼 鼠笨基 并[3,2-b]吡啶；特別者其中r3為氫；r4 吡咯 乙基；f為4- 7基；且r2為[氟苯基；亦即(嗎.4-基） 基）-卜[2_(嗎啉-4~基）乙基]_2_ (吼啶~(4-氟笨 [3,2-b]吡啶，·特別者其*r3為氫，r4 广」'吡咯并 基）乙基；R1為4-吼啶基，且rU4_氟笨義（，，、氧吼咬-卜 笨基）_卜（2_六氫D比咬—卜基）乙基]_2_(^比=即3-(4-氟 咯并[3,2-b]吡啶。 基）-1H〜吡 於彼等式la中A為氮者之較佳化合物中， 其中Q為-0-或-S- ·特別者其中亿2為芳基環且/ 土者為 置，·特別者其中R為氫，燒*，環烧基， 糸在2立 烧基’齒素，：(此處R、氫’烧基’雜烧基〆d基 烷基），-(伸烷基）〜Z”或-（伸烷基）_co—(伸烷基）—z"其$ ζπ為氰基； -C00R24此處R2為氫或烷基； C0NR23R26此處俨與R26獨立地表氫或烷基或R25與俨及彼 等所連接的氮原子一起形成一雜環； R28與R29獨立地表氫或烧基
-C(4R27)⑽28e)此處R 或R 或
與R 起為〜（CH2)n -此處n為2或3且1^29為氫或烷基； -C0R此+處R為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 烧*基’雜方基或雜芳烷基；特別者其中R1為4-吡啶基或4-
^4596 五、發明說明（72) f疋基％其視情況經選自下列之中的取代基所取代··雜烷 -NRR (此處R與{^，彼此獨立地表氫，烷基或雜烷某 此fR一气院基或雜院基）；特別者其中r2為一苯;環 :中：：：：二：：選***基’自素或，(此處R為烧基) 知中的取代基所取代’特別者其中r6為氫，曱基，氟或 乳，且R為4 -批咬基環盆賴梧7妹、担 m衣“視匱况經選自下列之中的取代基 所取代：·胺基，甲胺基，-甲腙其 π ^ ^ 一 Τ妝暴，2-羥基乙基，2-羥基 乙胺基，2-胺基乙基，2-二甲胺基乙 乙氧基或2-二曱胺基乙氧美·牯別土 Γ Τ 一本基環其經一或二個選自甲基，a # &…丄 虱，虱或甲乳基之中的 取代基所取代，特別者其中R3為氫， 〜 ，分 ^ ^ ―私 甲基，乙基，2 一羥基 2，η:ϊ美f基乙基，3、胺基丙基，2-曱胺基 :基’3-甲胺基:基’2-二曱胺基乙基，3_二甲胺基丙 啩〆·《 Γ 7其琳〜4、基）丙基，2—(六氫 吡啶-1-基）乙基，3-（六氫吡咭纠〜 ,Q r丄〆『丨巾疋1基）丙基，2-（六氫吡啡 ^基）乙基 氣哦哄]—基）内基，經基，甲氧基， 2 -羥基乙氧基，3 -羥基丙氧美，9 I A &甘〇 -田吐甘曱胺基乙氧基，3—曱胺 2H_r乙Λ 氧基，3~二甲胺基—丙氧基， 2:(嗎啉-4-气乙乳基’3-(嗎啉-4'基）丙氧基，2一（六氫 吼咬-1-基）乙氧基’3~(六氫啡哈 nnnifc ! ^ w ffi A ,尸比疋〜b基）丙氧基，2 -（六氫 吡哄-1-基）乙乳基或3-(六氫吡啡〜丨〜 於式U化合物中也為較佳者AJl 土） 乳土。
.χίρ4 •此2丨去盆由D2 ★ 為其中Β為氮；特別者其中Q 為-NR -;特別者其中R為芳某瑗·& , ^ 罢.Β#或长，俨其七Γ/ 特別者其係在7~位 置，且R為乱 規基或鹵素；特s丨丨土 〇 f、，特別者其中#為氫，烷基，
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1224596 五、發明說明（73) 鹵素或雜烷基；特別者其中，R1為4-吡啶基或4-嘧啶基環 其視情況經選自下列之中的取代基所取代··雜烷基， -NRR’（此處R與R彼此獨立地為氫，烷基或雜烷基），或 -OR(此處R為烷基或雜烷基）；特別者其中為一苯基環其 視情況經一或二個選自烷基，鹵素或_〇R(此處R為烷基）之 中的取代基所取代；特別者其中R4為氫，烷基，環烷基， 雜烷基，醯基，雜環基烷基，—〇R5(此處r5為氫，烷基，雜 烧基或雜環基统基），—（#掠美、 、1甲化悬）-2或-(伸烷基）—(：0-(伸烷 基）-Z其中： Z為氰基； -C00R7此處R7為氫或烷基；〜 所=RX此處，9獨立地表氣或烧基，或㈣及彼等 所接虱原子一起形成一雜環； 二）(:V )此處Rl。，Rl、Rl2獨立地表氫或烷基， 一起為，）厂此處W或3;且π為氮或烧 -C0R13此處R13為、泣其，吨 烧基，雜芳基或雜芳;Ίζ，雜環基烧基，芳基，芳 基所取代況經選自下列之中的取代 基乙胺基，2-胺基乙基，2_二胺基，2—羥基乙基，2-羥 基乙氡基或2-二甲@其7 甲胺基乙基，曱氧基，2-羥 一苯基環t經 ,土 * 土；特別者其中R6為氫；R2為 衣^'鉍一或二個選自甲其 — 取代基所取代；且“ A，甲‘ ’氣’氣或甲氧基之中的 土’氣，氟，2 -羥基乙基，
1224596 五、發明說明（74) 2-胺基乙基或2-二甲胺基乙義· 基，2-羥基乙基，3_羥基二，特別者R4為氫， 基，2-甲胺基乙基，3_甲：= '基乙基，31基基丙乙 二甲胺基丙基，2-(嗎啉基）土 2一 一甲胺基乙基，3_ 基，2-(六氫吡啶-1-基）乙基 土 ’3~(嗎啉-I基）丙 2-（六氫吡哄-1-基）乙基，3 吡啶-1-基）丙基， 基，甲氧基’ 2—經基乙氧基，比=其^丙基，經 氧基，3-甲胺基丙氧基，2_二=^丙乳基，2-甲胺基乙 -丙氧基，2-(嗎啉+基）乙氧基:乙乳基，3-二甲胺基 基，2-(六氫吡啶—i〜基） / (馬啉〜4-基）丙氧 基，2-(六氫吡哄—丨—基） 二:（六氫咄啶-1〜基）丙氧 基。 ）乙…3-(六氣吼哄+基= 於彼等較佳式Ia中β為氮的化合物中，也為， "為-0-或-S-·特別者其中r2為芳基環為較佳者為其 丄特：：其"為氫’烧基，環烧基， 、在置 基，鹵素m此處π為氫，炫基，㈣以d烧 基），_(伸烧基）—z”或-(伸烧基）-c〇-(伸燒基)ζ 说 Ζ”為氰基； ）Ζ其中· -COOR24此處R24為氫或烷基； -C0NR23R26此處R25與!^6獨立地表氫或烷基，或ρ5與^26及 彼等所連接的氮原子一起形成一雜環； … _2C( = Nf7)(NR2sR29)此處R27，俨與R29獨立地表氫或烷基， 或1^與#8 一起為-（CH2)n-此處η為2或3且R29為氫或烷基，· 或
I
I
第78頁 C:\1234\55085. ptd 1224596 五、發明說明（75) 麵 ---—------- — COR30此處R30為栌A 故*甘 為烷基，雜烷基，雜環基烷基，芳基，芳 二二11 ΐ 土或雜芳烧基；特別者其中Rl為4 _吼咬基或4一 二疋基壤其視情況經選自下列之中的取代基所取代：雜烧 二NRR (此處R與{?’彼此獨立地為氫，烷基或雜烷基）， ^ OR(此處R為烷基或雜烷基）；特別者其中r2為一苯基環 ，情況經一或二個選自烷基，鹵素或_〇r(此處R為烷基） 的取代基所取代；特別者r6為1，甲基，氟或氯；且 、·4 —比疋基環其視情況經選自下列之中的取代基所取 •胺基’甲胺基，二曱胺基，2一經基乙基，2_輕基乙胺 ^ 2-胺基乙基，2-二曱胺基乙基，曱氧基，2一羥基乙氧 =-二曱胺基乙氧基；特別者〜其中R6為氫；且R2為一苯 =¾其經一或二個選自甲基，氟，氯或曱氧基之中的取代 土所取代，特別者其中R3為氫，曱基，乙基，2 一羥基乙基 ，3-羥基丙基，2-胺基乙基，3_胺基丙基，2一甲胺基乙基 ’3-曱胺基丙基，2-二曱胺基乙基，3-二甲胺基丙基， 2-（嗎啉-4-基）乙基，3-(嗎啉—4—基）丙基，2-(六氫吡啶 一1-基）乙基，3-(六氫吡啶-1—基）丙基，2一（六氫吡明：—卜 基）乙基，3-(六氫吡啡-1-基），羥基，甲氧基，2-羥基乙 氧基’3 -羥基丙氧基，2 -曱胺基乙氧基，3 一甲胺基丙氧 基，2 -二曱胺基乙氧基，3 -二曱胺基丙氧基，2-(嗎啉—4 - 基）乙氧基，3-(嗎啉-4-基）丙氧基，2_(六氫P比咬-1~基） 乙氧基，3-(六氫吡啶-1-基）丙氧基，2_(六氫吡哄-1—基） 乙氧基或3-(六氫吡畊-1-基）丙氧基。 本發明化合物係用下述方法製造的，其包括
C:\1234\55085.ptd 第79頁 1224596 五、發明說明（76) a)將通式I I化合物環化
II
為上文所定義的基且Y與Z皆為可轉化成下示 基的基
R1 且R1，R2，-----，B和〇皆為上文所述者，或 b)將取代基R及/或R4導到式lb化合物内
lb 其中
，R1，R2和B皆為上文所述者，且R1 為-CH或-NH或 c)將取代基R1導到式I I a化合物内
C:\1234\55085.ptd 第80頁 1224596
C:\1234\55085.ptd 第81頁 1224596 五、發明說明（78) (e)為了製造載有一酸性及/或驗性取代基的式I化合物 之治療上可接受鹽，將彼等式I化合物轉化成彼等鹽。 本發明化合物可用下面所不反應程序所述方法製得。 製備這些化合物所用的起始物和藥劑皆為可得自商業供 給商例如Aldrich Chemical Co·，（Milwaukee， Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA)， Emka-Chemie，或Lancaster (Windham, NH, USA)或 為可用諳於此技者所知方法依參考文獻例如Fieser and Fieser s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)； R〇dd, s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supp1ementa 1s (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March s Advanced Organic Chemistry, (John ttiley and Sons， 4th Edition)，和Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Pub 1 l shers Inc·， 1 98 9 )中所列程序製得者。這些流程僅 用以示範說明可合成本發明化合物的某些方法，對於這些 流程可給予各種改變且可提供參考本發明揭示的諳於此技 者作為參考。 反應的起始物和中間體於需要時可用習用技術，包括但 不限於過濾，蒸餾，結晶，層析術，等予以分離純化。彼 等物質可用習用手段予以鑑定，包括物理常數與光譜數 據。
C:\1234\55085.ptd 第82頁 !224596 發明說明⑽ ' ^ 具下列式（lib)和（lie)的起始物皆為新穎者. 化合物： 、·式（
R 3
Y Q-R
其中， Z與22中有一者為氮且另一者為-CR6 -其中R6為氫，烷 基’或垸氧基；或Z1與z2兩者皆為氮使得： (a)當Z1或Z2為氮且另一者為_CR6_時，則： (1 )當Y 為 _ 素時，則—Q_R 為―NR —c(Ri>CH(R2)或 -N^(CH3)(R1); (1 1)當Y 為-此處X 為p-CH3C6H4S02， CH3S02- ’或CF3S〇2 —)，則—Q_R為氮基或胺基； (ill)當 Y 為—c(〇)R>，則_Q_Rg_NHC(〇)Rl， -0CH2C02R ’ 或〜SCh2Ri，此處 R為烷基； R1為雜芳基；且 R‘為芳基或雜芳基；及 (b)當Z與Z兩者皆為氮時，則：
C:\1234\55085. ptd 第83頁 1224596 五、發明說明（80) t 乂為鹵素且-卩-^為-關-以以:^以^此處^與^皆為上 文所定義者，且 R3為氫，烷基，鹵素或烷氧基。 於式（lib)化合物中較佳者為其+ ζι為氮且/為彳^ ; j -Q-R 為-NH-ce^ciKR2)，-LCUiUU1);硝基，胺芙， fHC(〇产者，特別者為其中,！係經視需要取代之㈠土 基，且R為視需要經取代的苯基者。 比疋 式（lie)化合物
R
(lie) 其中： 其中R3為氫，烷 Z3與Z4中有一者為氮且另一者為—cr3_ 基，或烷氧基使得： (a)當Y 為氮時，—Q —{?為_關_^(：(1?1)(^(1^).
Cb^Y 為-C(〇)r2s寺，則一Q_R 為一 s R為烷基； -2 4从H2R此處 R為雜芳基；且 R為芳基或雜芳基；且 R6為氫，、搶i 心基，齒素或烷氧基。
1224596 五、發明說明（81) 於式（I I c)化合物中較佳者為Z4係氮；且Y為氫者；特別 者其中R1為視需要經取代的4 -吡啶基，且R2為視需要經取 代的苯基者。 流程A-Μ說明合成式（I )化合物之方法。
流程A 式（I)化合物中-----係介於B與-CR1-之間，Q為-NR4-，
gC \為式（S)或（T)基且其它基皆為"發明概述”中所定義 者，可依下文所述而製得。
C:\1234\55085.ptd 第85頁 1224596 五、發明說明（82) R2CH2CN 2 驗
riA^r2 3 CN R OMe 1 酸
Hi· 第86頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（83) 式1酯與式2乙腈衍生物在適當鹼例如乙氧化鈉或第三丁 氧化鉀存在中，於其個別醇作為溶劑之内的反應可得式3 召-酮基-乙腈中間體（參看，IvanLantos， I. etal. J. 〇rg· Chem. 53，4 223-4 227 ( 1 9 88 ))。.另外，該反應可在 二異丙胺化裡或六甲基二石夕烧胺化鋰存在中於四氫咲喃内 進行。 通常，式1化合物係市面上可得者或可用技藝中已知的 方法製得者。例如，異於鹼酸甲酯係市面上可得者。其它 係可用適當起始物例如2 -氯吡啶-4-羧酸，3 -或4 -喹啉曱 酸’2 - D比口井曱酸’4-曱基-5-,咬曱酸，4-喷咬曱酸，2-吡哄甲酸在標準酯化反應條件1製得。 式2化合物例如2 -苯乙腈，4-氟苯乙腈，吡啶乙腈等皆 為市面上可得者。 3中氰基在適當的含水酸例如氩溴酸内之水解和脫幾基 化可得，4酮。另外，式4化合物可經由用式Ric〇〇_Na，酸鈉 鹽與式R CHgMgX(此處X為鹵素基）格任亞藥劑反應而直接製 得。 4與式5 3-胺基吡啶或式6 4-胺基吡啶其中X為鹵素基 (如氯，溴或埃）的縮合反應分別得到式7或8烯胺。該縮合 反應係在催化量的酸例如對—曱笨磺酸存在中於芳烴例如 曱苯或二甲苯溶劑内進行。 式5化合物為市售者或可依技藝中熟知的方法製得者。 例如’ 3 -胺基-2 -氯吡啶係市面上可得者。3 —胺基—2一氯 -6-溴吡啶與3—胺基—2—溴_6_甲氧基吡啶可依pr〇udf〇〇t，
C:\1234\55085.ptd 第87頁 1224596 五、發明說明（84)J.R·， et· al·， J· Med· Chem·， 38 (24)， 4830 (1995)中所述程序製得。3 -胺基-2, 6 -二氣-4-曱基D比咬可依照 Grozinger, K. G. , et al. , J. Heterocycl. Chem., 32(1)，259， （ 1 9 9 5 )中所述程序製得。3-胺基一2,5-二氯 吼咬可經由先將5 -氯-3-石肖基-2 - π比咬酿j依j. Heterocycl. Chem·， 31 (1 )， 73， （ 1 9 94)中所述轉化成2, 5 -二氣-3 -硝 基吡啶，接著依Berrie et al.，J. Chem. Soc.，204 2 (1 9 5 2 )中所述將硝基還原而製成。式6化合物例如4 -胺基-3-氯吡啶與4 -胺基-3 -氯-6-甲基 吡咬可分別依Sugasawa，T.，et al. J. Anu Chem«Soc·，4842-4851 (1978)和Turn—er J. Α·，J. 〇rg· Chem· ’ 48’ 3401 - 3408 (1983)中所述程序製得。4 —胺基 3 氣 6 曱氧基 〇 比咬可依 Nesnow，H.，J. Heterocycl. Chem·， 12， 941， （1975)中所述程序製得。 烯胺7或8的環化分別製得式（I ) 1 H_吡咯并[3, 2_b]吡啶 或1Η -吼洛并[3，2 - c ] D比咬。該環化反應係在把（I I )觸媒例 如二氯雙（三苯膦）鈀（Π )存在中於第三胺例如dABC0ΤΜ存在 中及於惰性有機溶劑例如二曱基曱醯胺内進行的（參看 Chen, C. et al. J. Org. Chem., 62, 2676-2677 (1997)和Sakamoto, T· et al· Synthesis, 215(1990))。 ’ 於需要時’可將式（I )化合物轉化成其它式（〗）化合物。 例如， (i)式（I)中R為氫的ΙΗ-π比洛并[3,2-b]a比咬或iH- D比嘻
第88頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（85) 并[3, 2-c] Π比咬可經由與烷化劑R4Y此處γ為脫離基（例如鹵 素’曱烧石黃醯基’甲苯磺酸基，等）在烷基化條件下反應 或與酸化劑R C 0 L此處L為脫離基例如鹵素基（較佳者為氯） 在酸基化反應條件下反應而轉化成其對應的式（丨）中R4不 為氫的化合物。該反應係在強鹼例如氫化鈉存在中且在非 質子性有機溶劑例如四氫呋喃，二甲基甲醯胺，等之内進 行的。 (ii)式（I) 1H -吡咯并[3, 2-b]吡啶或1H-吡咯并[3,2-c]
Dit啶可用鄰鋰化程序在7-位置（R3 = 7-位置）上取代。例如 ’用鄰位導向性保護基如三曱矽烷基乙氧曱基（SEM )，第 三一丁氧羰基或N-第三丁基胺甲醯基保護N1氮，接著用強 鹼例如二異丙胺化鋰，2, 2, 6, 6-四曱基六氫吡啶鋰，正丁 鐘或第三丁兹，於四氫咲喃或***内予以鋰化可在吼嘻并 [3, 2-b]吡啶/吡咯并[3, 2-c]吡啶環的7-位置上鋰化。用 親電子劑例如二硫化烷基，碘，二甲基甲醯胺，二氧化石炭 處理该7 -經基物種可得在了-位置分別有埃基’甲酿基或竣 基取代基之對應式（I)吡咯并[3, 2-b]吡啶/吡咯并 [3,2-c]n比唆（參看 Gharpure，M· et al·，Synthesis, 12， 1079-82 (1991))。
流程B 流程B說明合成式（！）中-----係介於B與-CR1之間，Q為
C:\1234\55085.ptd 第89頁 1224596 五、發明說明（86)
N
11 RJ
FT R3-
N- H (13) 1. Br2 2. R2B(OH)2 R3-
R2
R2 (i) N〆 I H ⑴
N R2 R6 R3-
R4 R (i) (R4 菲 H)
R1 R2
C:\1234\55085.ptd 第90頁 1224596 五、發明說明（87) 式9化合物與式5 3-胺基吡啶或式6 4-胺基吡啶其中χ 齒素基（如氯，溴或碘）者進行縮合得到式“或丨丨烯胺，其 再經環化而分別得到1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶12或1H〜D比哈、 并[3,2-c]吡啶13，其係依上文流程a中所述而進行的。談 縮合反應係在適當驗例如氫化鈉存在中及在無質子性、容： 如四氫呋喃或二曱基甲醯胺内進行的。 ^ ^ 1 2與1 3用溴在二甲基甲醯胺内溴化得到對應的3 一溴基衍 生物，其在用式R2B(〇H)2硼酸（此處R2係在”發明概述，，(= 義者）於Suzuki偶合條件下處理（參看，Miyamura，Ν.，疋 Chem· Comnuin·，8 6 6， （ 1 9 7 9 ))而分別得到式（1) u—吡咯 并[3, 2-b]吡啶或1H-吡咯并[3, 2二c]吡啶。 式（ί )中R3，R4和R6皆為氫的1 η -吡咯并[3，2 - b ]吡啶或 1H-喵洛并[3, 2-c]吡啶於需要時，可依上文流程a中與所 述程序轉化成式（I)中R3，R4和R6非為氫Σ對應1H-吡咯并 [3, 2-b]吡啶或1H-吡咯并[3, 2-c ]吡啶。
流程C 流程B說明合成式（I )中-----係介於B與-CR1之間，Q為 -NR4-， 為式（T)基且其它基皆為，，發明概述”中 所定義的化合物之另一方法。
第91頁 1224596
一式14中PG為鄰位—導向胺基保護基例如第三 二曱基乙醯基或苯甲醯基，較佳者三 火土 基吼咬，與式15中L為脫離基[如，_ ’之4_胺 或乙氧基二烧胺基’函素:較佳；：基較=氧基 Ν，0-二甲基經胺基]的化合物在酿化條件f 3-醯基-4-胺基吡啶衍生物」誃 ;;下反應而付式16 於非質子性極性有機溶劑例二反應、在強鹼如正丁鋰， 行的（參看，Sugasawa，ret***，τ四氫咲。南，等之内進 4842-4851 ( 1 _)。4-胺基：= m者。S-· 1224596 五、發明說明（89) 將胺基脫保護’接著用式1 8醯基鹵化物在非親核性驗 (如三乙胺，吡啶和類似者）存在中處理所得4-胺基π比咬j 7 而得式19 4-醯胺基-3-醯基吡啶。該脫保護基反應係在竣 性水解反應條件下進行的。適當的酸為無機酸例如鹽酸。 式18中X為氯的化合物可用適當的起始物例如2 —氯卩比嘴 -4-曱酸，3 -或4 -喹啉曱酸，2 -D比畊曱酸，4 一甲基一 5 —哺a 曱酸’ 4-嘧啶曱酸，2-吡畊曱酸，經由用氯化劑例如亞= 醯氯，草醯氯，等予以處理而製得。 $ 4-醯胺基-3-醯基吡啶19係依Furstner，A. et ai j Org· Chem·，59，52 1 5- 522 9，（ 1 994)中所述程序轉·化· 式（I) 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（Ri為氫）。 1 式（I )中R為氫的化合物可依上文的流程A中所述 式（I )中R4非為氫的其它化合物。 流程D 式（I )中-----係介於B與-CR1之間 為 ~ N 0 R5
中所定義者之化合 為式（S)或（T)基且其它基為”發明概述” 物係依下文所述製備者。
C:\i234\55085. ptd 1224596
C:\1234\55085.ptd 第94頁 1224596 五、發明說明（91) -- 醯胺，等之内進行的。 式20與21化合物係市面上可得者或彼等為可用技藝中已 知的方法製得者。例如，2—氯—3—硝基吡啶，3—氯—4_硝基 比疋，2 -氯-4-甲基-3 -硝基吡啶，2 -氯-6-甲氧基-3 -石肖基 ’咬皆為市面上可得者。又如2,5—二氯—3—硝咬，^ 氣一5, 6 -二曱基-3-硝基吡啶與3—氟一4—硝基—2, 6—二甲基吡 疋可刀別依Berrie et al.， J. Chem· S〇c·， 2042， (1952), Wai, J. S., et al., J. Med. Chem., 36(2), 249， （1993)，和Markley， e. j· Med. Chem·， i6， 297, ( 1 973 )中所述程序製備而得。 將22或23轉化成對應的三氟甲一烧磺酸酯衍生物24或2 5， 接著進行硝基還原與同時環化可分別得到卜羥基_丨H_吡咯 并[3,2-b]吡啶或1-羥基—ih_吡咯并[3,2-c]吡啶 (R-H)。該三氟甲烧確酸酯反應係經由用22或23與三氟甲 烧確酸酐在非親核性鹼例如三乙胺，吼咬，較佳者哦咬之 存在中反應而進行的。適當的溶劑為函化烴例如二氯甲 烧，氯仿’等。該還原性環化反應係用氣化錫（丨丨）二水合 物或氯化錫（II I )在溶劑例如乙醇或乙酸乙酯内進行的或 其亦可在標準氫解反應條件下進行。 另外，卜羥基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶與1-羥基-1H-吡 洛并[3，2 - c ]吡啶（I)可分別用2 2或2 3在相同的環化反應條 件下，不必經過三氟甲烷磺酸酯中間體而直接製成。 式（I )中R3為氫的化合物可經由與烷基化劑R5 γ依上文流 程A中所述反應而轉化成式（I )中r5不為氫的對應化合物。
C:\1234\55085.ptd 苐95頁 1224596 五、發明說明（92)
流程E 式（I)中-----係介於B與-CR1〆之間’Q為’ CH^ 為式（S)基且其它基皆為"發明微述中所疋義之化合物f 依下面所述製得。
將式2 6 3-羥基2-吡啶甲酸乙酯所含羥基用適當的保護 基（例如第三丁基二曱基矽烷基’等）予以保護接著用’有&機 =趣或式28格…丨在親核取代反應條件下 惰性有機溶劑例如乙鍵或四氮 的反應^在 中熟知方法製得。 尨基吡啶曱酸以技藝
C:\1234\55085.ptd 第96頁 1224596 五、發明說明（93) 將式29中的〇-保護基脫除即得式3 〇 2 —酮基—3—羥基吡 咬。脫保護基所用反應條件決定於保護基的本質。例如， 若用到第三丁基二甲基矽烷基時，則其係用氟化四丁銨在 含_溶劑例如四氫呋喃内脫除掉。對於其它適當〇—保護基 可參看T.W· Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis,” Wiley，New York (1991)和 J. F· McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry, ,f Plenum Press，London ( 1 973 ) 〇 3 0與溴乙酸乙酯在非親核性驗例如氫化鈉存在中於適當 有機溶劑例如四氫呋喃内反應即得式3丨化合物。用鹼例如 乙氧化鈉在乙醇中處理31，接著一將所得式3 2 2 -羧基呋嘀 并[3, 2-b]吡啶熱解即得式33呋喃并[3, 2-b]吡啶（參看， Shiotani, S., and Moriata, H. J. Heterocyclic Chem., 23， 665(1986))。 用鹼例如二異丙基胺化鋰或正丁鋰將33鄰位鋰位，接著 ，一有機錫劑例如氯化三丁錫予以處理得到3 4。將3 4與式 R X (此處X為氯，溴或蛾）有機鹵化物偶合即得式（I)呋喃 并[3, 2-b]吡啶。該反應係在Pd(丨丨）觸媒例如二氯雙（三苯 基膦）把（I I)存在中於惰性有機溶劑例如二甲基甲酿胺或 一曱笨内進行的。 用4 -备基於驗酸乙酯（參看，g〇jarska — j)ahHg， Nantkalamirski，Rocz· Chem·，29，（1955))取代3 -羥 基一2-吼啶曱酸乙酯26且依上示流程E中所述進行而得式
咲％并[3，2-b] π比咬。
C:\1234\55085. ptd 第97頁 1224596 五、發明說明（94)
流程F 式（I)中係介於B與-CR1之間，q為一 s_， 為式（S)基且其它基皆為”發明概述"中所定義之化合物係 依下面所述製備的。
用式35 3-氟吡啶與式15中L為脫離基[如，烷氧基（較佳 者曱氧基或乙氧基），二烷胺基，齒素（較佳者氯），或較 佳者N，0-二曱基羥胺基]的化合物在醯基化條件下反應得 到式3 6的2 -醯基-3 -氟吼啶。該反應係在路以士酸例如三 氟化硼與強鹼例如二異丙基胺化鋰存在中且於非質子性極 性有機溶劑如***，四氫π夫喃，等之内進行的（參看， Kessar，S. V. et a 1. J_ Chem· Soc. Chem. Commun. 57 0 ( 1 9 9 1 ) *Vedejs，E.andChen，X.j.Am.Chem· Soc· 118， 1809-1810 (1996))。 將3 6中的氟基以式3 7的硫醇劑予以親核性取代得到式3 8 化合物。該反應係在鹼例如氫化鈉存在中於適當溶劑例如
C:\1234\55085.ptd 第98頁 1224596 五、發明說明（95) 四氫呋喃内進行的。硫醇劑例如（4 -吡啶基）甲硫醇可經由
Barnes， J· H·， J· Med· Chem·， 23(3)， 211， （1988)中 所述程序製得。 將3 8環化成式（I)噻吩并[3, 2-b]吡啶的反應係在醇系 溶劑如乙醇内於鹼如乙氧化鈉存在中將38加熱而達成的。 用4-氟吡啶取代3-氟吡啶35且依Marsais，F.，etal.， JL Heterocycl· Chem·， 25(1)， 8 1 ( 1 988 )中的程序進行 可得3-醯基-4-氟吡啶，其可再依上文程序F中所述進行而 轉化成式（I)噻吩并[3, 2-c]吡啶。
程序G 式（I)中-----係介於B與-CR1之間，Q為—服 為式（U)基且其它基皆為"發明概述中所定義者 所述製得。
R 〇 Ν 酸 •U R2 R3, R3
IT Μ, R2 R2
R3 V R1 H ，、rR1 (i) (R4 not H) 式請與細中^鹵素基（如，氯，漠或％的41基塔 弟99頁 C:\1234\55085.ptd 1 1224596
五、發明說明（96) 哄縮合得到式4 〇烯胺。該縮合反應係在催化量的酸例如 一甲苯磺酸或路以士酸例如氯化鋁之存在中於芳烴落劑如胃 甲笨或二曱苯之内進行的。然後依上文流程A中所述進$ 而將化合物40轉化成式U)5H -吡咯并[3,2_c]嗒哄。 丁 式3 9化合物可用技藝中熟知的方法製得。例如，可用市 售4，5 -二乳塔啡-3 -酮經由先用讲在Yakugaku Zasshi， 85，344 (1965)中所述反應條件下處理而轉化成4-氯-5-肼基塔哄-3 -酮。用硫酸銅或氧化銀在水性介質中脫除肼 基而得4 -氯塔哄-3 -酮，其再依Kiinge，d.E.，Recueil des travaus chimiques des Pays-Bas, 93(8), 236-239，（1974)中所述程序轉北成4一胺基_3 —氯善啡。 流程Η 式（I)中-----係介於β與〜CR1-之間，q為一NR4-， (ρΓ 為式（V)基且其匕基皆為’發明概述”中所定義者之化合物 可用下面所述製得。
C:\1234\55085.ptd 苐100頁 1224596 五、發明說明（97) 人R2 4 NH2NH2
/NH N 41
r4x
式4化合物與肼縮合得到式4】 ^ r rg ^ °該反應係在催化量的 酸如對-曱苯磺酸存在中於醇丰 ^ ^ 里 的。41與式42嘧啶反應得到戎糾化人此甘 ^ 破、，六十丨匕— ▲丄 j式4ci化合物，其經由將43在高 沸命诏如一乙二醇中加熱而轉化成式（^ 5h—吡咯并 [3，2 - d ]哺咬。 R4 =(1)中R3，R4與R6皆為氫的5H—吡咯并—[3, 2-d]嘧啶可 於，要時，依上文流程A中所述程序轉化成式（丨）中R3 和R非為氫的對應5H-吡咯并-[3, 2-d ]嘧啶。
流程I 式（I)中-----係介於B與-CR1-之間，Q為-職4-，
1224596
為式（W)基且其它基皆為” 係依下文所述製得。 X 概述π中所定義者之化合物 R1 4 〇
〖二孓二雩 熱 式4酮與式45 2-肼基吡哄在催化量的酸例如對—甲苯磺 酸存在中縮合得到式46腙（參看j. cs. perkin I， 1 3 6 1 - 1 3 6 3，（ 1 9 7 6 ))。此反應的適當溶劑的芳烴例如甲 苯。式4化合物係依流程A中所述製備的。式45中#為氫的 化合物係經由氯D比哄與肼在技藝中熟知的條件下反應而製 得（參看 Euro· J· Med· Chem·，24 (3)，249-5 7 ( 1 98 9) 和J. Heterocyclic Chem.， 11， 697-701， （1974)) 〇 46轉化成式（I)中R4為氫的5H-吡咯并-[2, 3-b]吡哄之反 應係經由在高沸溶劑如二乙二醇之内加熱4 6而達到者。有 關其它適當的環化反應條件可參看R. J· Sundberg， 1 Indoles, f, Academic Press, San Diego, CA, 1996, p 5 5 o 式I中R4為氫的化合物可依上文流程A中所述轉化成式
C:\1234\55085.ptd 第102頁 1224596 五、發明說明（99)
(I)中R4非為氫的其它化合物。 流程J 式（I )中〜〜一_一係介；^B與-CRi之間 為式（W )基且其它基皆為”發明概述ff 依下文所述製得。
，Q為0或S CH： 中所定義之化合物可 R2
R2 H0CH2C02Et 鹼 r1ch2sh 鹼 49 sch2r1 50 〇CH2C〇2Et
式47 3-n比畊魏基氯（其中χ為鹵素基如氯基或溴基）與式 R2ZnX 有機鋅劑在例如Negishi，Ε· et al.，Tet Lett., 24(47)，5181， （ 1 983 )中所述反應條件下反應得到式48 2-酮基π比哄。2-氣-3 - D比哄羰基氣可依j?riary，r j
Tetrahedron，4 9 ( 33)，7 1 7 9 ( 1 993 )中所述程序製得。 48中的鹵素基經乙醇酸乙酯或式硫醇劑予以親核 取代分別知到式4 9或5 0化合物。該反應係在驗例如氫化鋼 存在中於適當溶劑如四氫呋喃内進行的。式4 9或5 0化合物 可於其後分別依上文流程E或F中所述進行而轉化成式（I ) 呋喃并[2,3-b]吡啡或噻吩并[2,3-b]D比哄。
C:\1234\55085.ptd 第103頁 1224596
代2用5氣幾基氯（參看’美國專利4，11〇,45〇)取 「ϊ 幾基氯47且依上述程序可分別得式⑴咲喃 N’d]嘴啶或噻吩并[3, 2-d]嘧啶。
流程K
式（I)中 係介於Q與-CR1-之間，B為氮 發明概述”中所定義者之化合物係 式（S)基且其它基皆為 依下文所述製得。
§4
R ，广〜里吸Ί門對—甲贫# 二：I田中進行縮合而得式53腙。該反應的適當溶劑為： 烴例如曱笨。 # 4芍方 物為市面上可得者或彼等可用技藝中已知方法 衣寸 如，2 -肼基π比咬係市面上可得者。3 —氯 吡啶可經由用2, 3_二氯吡啶與肼在 停下基
Euro. Med. Chem.；；4(3)/tl5^
1224596 五、發明說明（101) (1989))。式52化合物例如2-，3-，4-乙酿基π比唆，2-乙 醯基吡畊皆為市面上可得者。 將53轉化成式54 1H -吡咯并[2, 3-b]吡啶係經由將53置 於高沸溶劑例如二乙二醇中加熱而達到。有關其它適當的 環化反應條件可參看，R. J. Sundberg, f, Indoles, f, Academic Press, San Diego, CA, 1996， p 55 ° 將54轉化成式（I)中R為氫的化合物係經由用54與式r2x (此處R2為”發明概述”中所定義者且X為鹵素基）芳基鹵化 物在Smith III，W.J. and Sawyer，J.S·，Tet. Lett·， V〇l. 37(3)， 299-302 (1996)或Zhang, Lin-hua et al·， Tet· Lett·，Vol· 36 (46 ), 838J-8 390， （ 1 9 9 5 )中所述反 應條件下反應而達到。 式（I )中R為氫的化合物可經由依照R. J. Sundberg， MIndoles,n Academic Press, San Diego, CA, 1996, p 105-118中所述程序轉化成式（I)中R非為氫之對應化合 物。 用4-肼基嘧啶，3 -肼基嗒啡或2 -肼基吡畊取代2 -肼基吡 啶51且依上述程序進行可分別得到7H-吡咯并-[2, 3-d]嘧 啶，7H-吡咯并-[2,3-c]嗒哄或5H-吡咯并-[2,3-b]吡畊。 4-肼基嘧啶與3 -肼基嗒畊可分別依Barlin，G.B.，et al·， J. Chem· Soc·， Perkin Trans· 1(1972)和Pinza， M. et al·，Farmaco，49(11)，683 -92 ( 1 994 )中所述製 得。 程序L 一
C:\1234\55085.ptd 第105頁 1224596 五、發明說明（102) 製備式（I)中-----係介於Q與-CR -之間’ B為氮 物
為式（S)基且其它基皆為”發明概述”中所定義者的化人 之另一途徑為下面所述者 D r6^n^ci 2 截 R3^Xi + R'NH^ 一 56 Η
V 58 55
R2
R2
式55 2-氯-3-碘吡啶與式56胺的反應得到式μ 2 —胺美 -3-碘吡啶。該反應係在非親核性鹼例如吡啶存在中進= 的。2-氣-3-埃 D比咬可用 Guillier，F·，et al，行 Lett·, 35(35)， 6489， （1994)和Rocca， Ρ· et · Tetrahedron，49( 1)，4 9， （ 1 99 3 )中所述程序製得·’ 化合物例如苯胺，4-氟苯胺，4-甲基苯胺皆為市:° 者。 上可得 57與式58炔偶合得到式59 3-炔基-2-胺基π比咬， 即經環化而得式（I ) 1 Η - π比略并-[2，3 - b ] 13比交。、也^後 炔偶合反
C:\1234\55085.ptd 第106頁 1224596 五、發明說明（103) 應係在de Souza，Ρ·Τ·，QUim· Nova，ι9(4)，377 (1 9 9 6 )中所述反應條件下進行的。該環化反應係在鈀（丨j) 觸媒存在中及惰性有機溶劑例如乙腈或四氫呋喃内進行的 (參看，Iritani，K· et ai· Tet· Lett·，29(15)，1799 (1988))。 式5 8化合物例如2 -乙炔基吡啶，4 —乙炔基吡啶可依
Yashima, E. et al., Japan Chirality, 9(5/6), 5 9 3-6 0 0 ( 1 9 9 7)中所述程序製得。 流程Μ 式（I )中-----係介於Q與-CR1-之間，B為氮，為式 (T)基且其它基皆為”發明概述”中所定義者的化合物係依 下面所述製得。
r3 亂(ch3)2nc(〇c2h5)2ch—3 νΛ^ν°2 r1C〇X
ch3 R3xX^^^n(CH3)2 水解 iQ 61
式60 4-甲基-3-硝基吡啶與N，N-二甲基甲醯胺二乙基縮
C:\1234\55085. ptd 第107頁 1224596 五、發明說明（104) 駿在N，N -二甲基甲醯胺内反應得到式61 4 一（2 -二曱胺基伸 乙基）-3-硝基吡啶。用式Ric〇x(此處Ri為”發明概述”中所 定義者且X為鹵素基）醯基鹵化物處理61得到式62酮其經催 化地或用亞硫酸氫鈉予以還原而得式63 2—經取代吡咯并 [2,3-c]吡啶。60 到63 的轉化係在 Garcia, E. E and Fryer, R.I., J. Heterocyclic Chem., 11, 219, ( 1 974)中所述反應條件下進行的。 然後依上文流程K中所述將式6 3化合物轉化成式（I)化合 物。 其它程序 式（I )化合物也可以依已知程序經由將對應的式（丨）化合 物所含基改質而製得。彼等程序的某些例子說明於下·· (i)式（I)中R6為烷氧基的化合物可從式（丨）中R6為氯或溴 的對應化合物經由用烷氧化物在已知的反應條件下處理而 製得。將烷氧基取代基予以脫烷基化製得式（I )中R6為羥 基的對應化合物，其隨後可用恰當的烷基化劑處理而轉化 成式（I)中R6為雜烷氧基或雜環基烷氧基的對應化合物。 另外，可依 J· Org· Chem·， 61， 7240， （ 1 99 6 )和 Tetrahedron，44，91， （1988)中所述文獻程序加上雜烷 氧基。 (i i )式（I )中R6為經一取代胺基或經二取代胺基的化合 物可經由用對應的式（I )中R6為氯或溴之化合物與第一或 第二胺在有或無鈀觸媒存在中依Wagaw，s; et al. J.Org· Chem. 61(21)， 7240 (1996)和Wolfe， J· Ρ· ; et
C:\1234\55085.ptd 第108頁 1224596 五、發明說明（105) ai. Tet· Lett· 3 8 (36 )，6 367 ( 1 9 97)中所述反應而製 得。 (i i i )式（I )中R6為氰基的化合物可經由用對應的式（I ) 中R6為氯或溴的化合物與氰化銅在M，N-二甲基曱醯胺或二 甲亞碾内依Heterocycles， 41 (12)，2799， （1995)中所 述反應而製得。另外，其亦可與氰化鉀在鎳或鋅觸媒存在 中依Bull· Chem· Soc. Jpn·， 66(9)， 2776， （1993)中所 述而完成。 (iv)式（I)中R6為烷基的化合物可經由用對應的式（丨）中 R為氯或溴的化合物與烧基錫藥劑在纪觸媒存在中反應而 製得。 一 諳於此技者皆可確認這些轉變不限於#位置而可在式 (I )化合物的其它位置上進行。 用7-(4-氟苯基）-6-[2 -溴吡啶-4-基]-5H-吡啶并 [2，3-b]吡卩并製備7-(4-氟苯基）-6-[2-(3 -羥基丙胺基）-吡 啶-4-基]-5H-吡啶并[2, 3-b]吡啡係在實施例12中說明。 式（I )化合物為p38 MAP激酶與JMK的抑制劑且所以式（I ) 化合物與含彼等的組合物可用來治療疾病例如風濕性關節 炎，骨關節炎，脊椎炎，骨質吸收性疾病，敗血症，敗血 性休克，毒性休克徵候群，内毒性休克，肺結核，動脈硬 化，糖尿病，成人呼吸窘迫徵候群，慢性肺炎性疾病，熱 病，牙周病，々瘍性結腸症，熱症，阿茲海默爾氏症及帕 金森氏症。 式（I )化合物抑制P38 MAP激酶的能力係經由實施例2〇中
第109頁 1224596 五、發明說明（106) 所述活體外檢定予以證實。式（I)化合物抑制TNF- J釋出 的能力係經由實施例2 1和22中所述活體外與活體内檢定予 以證實。 一般而言’本發明化合物係以治療有效量經由具有_似 用途的藥劑可接受的任何給藥方式服用的。實際的本發明 化合物，亦即活性成分，之用量係決定於許多因素例如要 治療的疾病之嚴重性，患者的年齡及相對健康，所用化合 物的效力，給藥途徑及形式，及其它因素 ^ Γ T ^ /b 4>L· iL· ^ ' 、 、、Ό带通徑及形式，及其它因素。 藥二(二)書化:：的治療有*量可從約°.1至5°毫克每公斤服 ί佳者約0.5-20毫克/公斤/天。依此，對 天。斤的人，其劑量範圍最佳一者為約35毫克至14克每 二般而5 ，本發明化合物可用醫藥組合 徑中任-者服用：口服，系統性( /式以下列途 或非經腸（如，肌肉内，靜脈内或皮 鼻认内或拾藥）’ 佳的給藥方式為使用可根據 ^ β樂途徑。較 服用。該等組合物可採取下㈡調：的：曰給藥法經口 體，散’持續釋放性調配物，溶液， ，膠囊’半固 劑，或任何其它恰當組合物。 〜，液，酏劑，氣霧 調配物的選擇決定於各種因素例如仏 服給藥時，調配物較佳者可呈錠，方式（如，供口 物利用率。最㊆，對於顯示出不良生二：囊)及藥物的生 據可經由增加表面積，亦即減低粒戶，用率的藥物已根 之原理特別開發醫藥調配物。例如，、，而增加生物利用率 美國專利第
C:\1234\55085.ptd 第110頁 1224596 五、發明說明（107)
4’ 107’ 288號述及粒度在&，〇〇〇毫 配物，於其中活性物質係經披載在經交聯的 ^美國專利第5, U5, 684號述及—種醫藥調配物的土製貝 广，其中係在表2改質劑存在中將藥物粉化 (平均粒度為4°〇毫微米)後分散在-液體介質内而得一顯 現出顯著地高生物利用率之醫藥調配物。 * 該等組合物通常包括式（1)化合物與至少一種醫藥可 受性賦形劑之組合。可接受性賦形劑為無毒性，幫助給 藥，且不會不利地影響式⑴化合物所具治療效益者。、、 等賦形劑可為任何固體，液體，半固體或，於氣霧劑组合 物的情況中為氣態賦形劑，皆為諳於此技者一般可得者。 固體醫藥賦形劑包括澱粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳 糖，蔗糖，明膠，麥芽，麵粉，白堊，氧化矽凝膠，硬脂 酸鎂，硬脂酸鈉，甘油一硬脂酸酯，氣化鈉，脫脂奶粉， 等。液體與半固體賦形劑可選自甘油，丙二醇，水，乙醇 與各種油’包括石油，動物，植物或合成來源者，如花生 油，大豆油，礦油，芝麻油，等。較佳的液體載劑，特別 是供注射液用者’包括水，食鹽水，含水右旋糖，和二醇 類0 壓縮氣體也可以用來將本發明化合物分散成氣霧劑形 式。適用於此目的之惰性氣體為氮氣，二氧化碳，等。 其它適當的醫藥賦形劑及彼等的調配物載於 Remington s Pharmaceutical Sciences, edited by E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed.,
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1990) 〇 中的化合 典型地， 總調配物 多種適當 80重量％ < 調配物。 製備例與 本發明。 為不範說 ^ m ϋφ] 内變異。 為基準， 餘為一或 量為約1 一 表性醫藥 下面的 解與實施 者，而僅 實施例1 3-（4-氟苯基）—2-合成（依流程A) s1可在諳於此技者所用的整個範門 該調配物含有，以重量百分比（重量％) 的〇·〇」至99·99重量％式（1)化合物，^ 的醫藥賦形劑。較佳者，該化合物的含 。實施例19中述及含有式（〇化合物的^ 實，例係用來使諳於此技者更清楚地了 彼等不可視為係用來限制本發明範 明及作為其代表例者。 吡啶_4〜基）—1H-吡咯并[3, 2-b]-吡啶之
步驟1 將鈉金屬（5.06克，210毫莫耳）溶於絕對乙醇（15〇毫升 中，一次加入異菸鹼酸曱酯（2〇· 55克，150毫莫耳）和-苯基乙腈（ 20. 25克，150毫莫耳）在絕對乙醇（μ亳升）内= 溶液。將反應混合物回流加熱3小時後冷卻到室溫。將反
C:\1234\55085.ptd 第112頁 1224596 五、發明說明（丨〇9) 應混合物倒在冰水（300毫升）中並用10%鹽酸調pH至ρΗ=3。 濾出黃色沉澱物並真空乾燥而得24克氰基_。將此物質懸 浮在48%氫溴酸（90毫升）内並回流加熱。8小時後，將反應 混合物冷卻到室溫且小心地倒在冰水（3 0 0毫升）内。用氫 氧化銨調其pH至pH = 7-8。將產物萃取到乙酸乙酯内並用食 鹽水萃洗合併有機層後，以MgS04脫水並真空濃縮而得褐 色固體2-(氟苯基）-卜（吡啶-4-基）乙酮（11.8克）。 步驟2 於2-(4-氟苯基）-1-(吡啶-4-基）乙酮（5.20克，24毫莫 耳）和3-胺基-2-氯吡啶（4.04克，31.4毫莫耳）在甲苯（150 毫升）内的溶液中加入對-甲苯磺.酸一水合物（457毫克， 2· 4毫莫耳）並將反應混合物加熱到回流且用Dean-Stark脫 除掉甲苯/水共沸物。24小時後，真空脫除掉甲苯並將剩 餘物再懸浮於乙酸乙酯内。真空過濾收集沉澱物而得褐色 固體（2 -氯D比咬-3-基）-[2-(4-氟苯基）-1-( D比咬-4_基）-乙 烯基]胺（5. 0克）。將濾液真空濃縮並以快速管柱層析術 (50%-8 0%乙酸乙酯：己烷梯度）純化而得額外的1.50克產 物。 步驟3 於（2 -氯吡啶-3 -基）-[2-(4-氟笨基）-卜（吡啶-4-基）-乙 烯基]胺（6· 0克，18.· 5毫莫耳）與DABCO®(6. 2克，55毫莫 耳）在二曱基曱醯胺（75毫升）内的溶液中加入氯化雙（三苯 膦）鈀（11)(650毫克，0.926毫莫耳）並在12(TC氬氣圍下加 熱反應混合物。4小時後，真空脫除二曱基甲醯胺並將剩
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餘物置於乙酸乙醋/曱醇混合物中加熱。濾出產物而 綠色固體，將其再溶於沸騰甲醇/氯仿混合物中並用山 理。將溶液瀘、過一矽藻土墊並將渡液濃縮而得淡普H (5.27克）3-(4-1苯基）-2-(吡啶—4—基）—111—吼洛并U體 [3, 2-b]-吡啶。 實施例2 咯并 1-乙基-3-(4-氟苯基）-2-(吡啶—4 —基）—1H—口比 [3，2-b]-Dth 咬（依流程A)
N 於3-(古4-齓笨基）-2-(哦啶〜4—基）—1}1—吡咯并[3,2咄]—吡 啶（lOj耄士，0. 346毫莫耳）[依實施例工製備者]在二甲基 曱醯胺（3毫升）中的溶液内加入氫化鈉（41毫克，.丨· 〇25毫 莫耳，6 0%油中）。在室溫下攪拌丨〇分鐘後，以注射筒加入 乙基蛾（31微升，0.385¾莫耳）。2小時後，真空脫除二曱 基甲醯胺並將剩餘物再溶於乙酸乙酯（5毫升）與甲醇（5毫 升中。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取該溶液。分出有機層，以 MgS〇4脫水，並真空濃縮而得棕色油。以快速管柱層析術 (50%-80%乙酸乙酯：己烷梯度）純化而得黃色油（6〇毫克） 其用乙酸乙酯：己烷再結晶而得白色固體丨—乙基-3_ (4-氟
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苯基）-2-(哦症-4-基）-1H - D比洛并[3，2_b] -吼咬。 實施例3 3 -（4-氟苯基）_2-(哦咬-4 -基）-1Η -吡咯并[3, 2 —c]—哦咬之 合成（依流程C)
步驟1 — 於4 -三曱基乙醯胺基吡啶（7·0克，39亳莫耳、/ (100毫升）溶液中在-78 °CN2氣圍下加入正丁鐘（3 9 3 1大南 ，98毫莫耳，2.5M溶液，於四氫D夫喃内）。右毛升 應混合物5小時，再冷卻到-78 °C並用Ν-甲氧基〜Ν〜見评反 氟苯曱醯胺（7·9克，43毫莫耳）/100毫升四氣味。南:基〜4〜 以驟止。將反應混合物溫到室溫後，倒在水中 岭液予 取到乙酸乙酯内。有機層經食鹽水萃洗，以硫酸鈉、物萃 蒸乾。剩餘物以快速層析術（10%乙酸乙酯/己垸""梯脫水並 而得N-[3-(4 -氟苯曱醯基）_吡啶_4 —基）—2,2〜二甲度）純化 胺（1 0克）。 基丙醯 步驟2 將N-[3-(4-氟苯曱醯基）一吡啶_4—基）—2, 2〜二 胺（2· 85克，9. 5毫莫耳）/3N HC1水溶液（15毫井、:内酸 笔升）的溶液 回
1224596 五、發明說明（112) 流加熱整個晚上。於冷卻到室溫後，用***萃取反應混合 物，分開水層並用碳酸鉀中和。將產物萃取到乙酸乙醋 内，以碳酸鉀/碳酸鈉脫水並濃縮。剩餘物經快速層析術 (5%甲醇/二氯甲烧梯度）純化而得4 -胺基一 3-(4~氟苯基）0比 啶（1· 58 克）。 步驟3 將4-胺基-3-(4-氟苯基）吡啶（1· 5克，7· 〇毫莫耳）懸浮 在二氯甲烷（90毫升）與吡啶（2.24毫升，28毫莫耳）之中。 將反應混合物冷卻到0 C並加入異於鹼酿氯（1 · 4克，7. 6毫 莫耳）。使反應混合物熱至室溫，並繼續授拌4小時。加入 二氣曱烷，濾出白色沉殿物並臭空乾燥而得3一（4一氟苯甲 醯基）-4-(異菸鹼醯胺基）吡啶（1.7克）。 步驟4 將3-(4-氟苯甲醢基）-4-(異於鹼醢胺基）a比咬（3· 〇〇亳 克，0·75亳莫耳），三氯化鈦（6·3毫升，6.3毫莫耳，1·〇Μ 二氯甲烷/四氫呋喃2 :1中溶液），鎂（309毫克，12.7毫莫 耳）和吡啶（0.62毫升，8·0毫莫耳）在乙二醇二曱醚（5〇毫 升）内的懸浮液回流一小時。將反應混合物冷卻到室溫， 用乙酸乙酯稀釋並加入5 %碳酸氫鈉溶液。將反應混合物激 烈攪拌整個晚上後，濾經矽藻土。分開有機層並真空濃 縮。以快速層析術（5%甲醇/二氯甲烷梯度）純化而得固體 3-(4 -氟笨基）—2-(吡啶-4 -基）-1Η -吡咯并[3,2-c]_吡啶 (30毫克）。 實施例4
C:\1234\55085.ptd 第116頁 1224596 五、發明說明（113) 3 -（4-氟苯基）-1-羥基-2-(吡啶-4 -基）-1Η-吡咯并 [3，2-b]-D[t咬之合成（依流程D)
F
步驟1 於2-(4-氟苯基）-卜（吡啶-4-基）乙酮（4. 0克，18. 6毫莫 耳）[依上文實施例1中所述製備L和2 -氯-3 -硝基吡啶（6. 50 克，41·13毫莫耳）在二曱基甲醯胺（50毫升）中的溶液内， 在0°C氬氣圍下加入氯化納（1.65克，41毫莫耳，60%，油 中）。將反應混合物熱到室溫並攪拌一小時。用水驟止反 應混合物並將產物萃取到乙酸乙酯内。合併有機萃取液經 食鹽水萃洗後，以MgS04脫水並真空濃縮而得深棕色油。 以快速層析術（1 0%至50%乙酸乙酯/己烷梯度）純化而得棕 色油狀2-(4-氟苯基）-2-(3 -硝基吡啶-2 -基）-卜（吡啶-4-基）乙酮（4· 08克）。 步驟2 將2-(4-氟苯基）-2-(3 -硝基吡啶-2 -基）-卜（吡啶-4-基） 乙酮（2.0克，5.93毫莫耳）和吡啶（0.52克，6.53毫莫耳） 在二氯曱烷（3 0毫升）中的溶液於0 °C下加到三氟曱烷磺酸 酐（1.1毫升，6. 53毫莫耳）/二氯甲烷（7毫升）***液内。
C:\1234\55085.ptd 第117頁 1224596 五、發明說明（114) 一小時後，將反應混合物倒在水（5〇毫升）中並將產物萃取 到二氯甲烷内。合併有機萃取液經飽和碳酸氫鈉溶液與食 鹽水萃洗後，以MgS〇4脫水。真空濃縮得到一棕色油，其 經快逮管柱層析術（50%-60%乙酸乙酯/己烷梯度）純化得到 淡褐色油狀三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-2-(3-硝基哦咬 —2-基）~1 —(吡啶-4-基）乙烯基酯（1.56克）。 步驟3 於三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-2-(3-硝基吡咬-2—基） —1-(吼咬-4-基）乙烯基酯（1·5克，3.20毫莫耳）/乙酸乙酉旨 (50毫升）溶液中加氯化亞錫二水合物（2·89克，8毫莫 耳）後，將反應混合物熱到50 °C_。一小時後，用飽和^酸 氮^溶液（10毫升）處理熱溶液並濾經矽藻土。濾液經食鹽 水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並真空濃縮。以快速管柱層f 術（CH2C12_9 5% CH2Cl2/Me〇H梯度）純化而得褐色固體3 (曰4 氟苯基）-1-羥基-2-(吡啶-4-基）-1H—吡咯并[3,2 — (7〇〇毫克）。 」tc & 實施例5 3 -（4-氟苯基）-1 一甲氧基—2-(吡啶一 基）— 吼嘻并 [3, 2-b ] -吡啶之合成（依流程D)
1224596 五、發明說明（115) - 將卜㈠-氟笨基卜卜羥基—^吡啶^—基^…—吡咯并 [>3,2^]-吡啶（0·38克，125毫莫耳）在氯仿（8毫升）與甲 醇（2毫升）中的溶液在〇。〇下加到重氮曱烷溶液中。將反應 熱到Ϊ溫並攪拌整個晚上。*空脫除掉溶劑後，剩餘物： 快速官柱層析術（50%—丨〇〇%乙酸乙酯/己烷梯度）純化而得 蒼白色固體3-(4 -氟苯基）_1-甲氧基—2 —(吡啶—4 —基）—1H — 吡咯并[3,2-b] -吡啶（210毫克）。 實施例6 3 -（4-氟苯基）—1-[2-(嗎啉—4 -基）乙氧基]—2-(吡啶—4—基） - 1H π比洛并[3,2-b] - π比咬之合成（依流程d)
F
Vo 於3-(4-敗苯基）-：[-經基-2〜（吡啶-4—基）—1H —吡咯并 [3，2-b] -吡啶（0.20克，0.65毫莫耳）和2—氯乙基嗎啉鹽酸 鹽（0.24克’6.56毫莫耳）在二甲基曱醯胺毫升）中的溶 液内加入氫化納（100毫克’ 60%，油中）。將反應混合物攪 拌整個晚上並用10% HC1 (2毫升）驟止。經由添加飽和碳酸 氫納溶液將pH調整到pH = 8- 9並將產物萃取到乙酸乙酯内。 合併萃取液經無水MgS〇4脫水後予以真空濃縮而得一油狀
C:\1234\55085.ptd 第119頁 1224596 五、發明說明（丨16) 物。經快速管柱層析術（5 〇 % - 8 0 %乙酸乙酯/己烧，接著 95/5 %二氯甲烷/甲醇梯度）純化而得3-(4-氟苯基）-1-[2一（嗎啉-4-基）乙氧基]-2-(吡啶-4 -基）-1H-D比咯并 [3, 2-b]-吡啶（180毫克）’其用己烷/乙酸乙酯再結晶而得 一白色固體。 實施例7 3 -（4-氟苯基）-1-[2-(六氫吡啶-卜基）乙氧基]-2-(吡啶 -4-基）-lH_吡咯并[3, 2-b]-吡啶之合成（依流程D)
於3-(4-氟苯基）-1-經基-2-(吡啶—4—基-吡咯并 [3,2-b]_吡啶（0.20克，〇·65毫莫耳）和2—氯乙基六氫吡 鹽酸鹽（0.24克，1.31¾莫耳）在二曱基曱醯胺（5毫升）中 的溶液内加入氫化鋼（100毫克，656毫莫耳，6〇%，油 中）。將反應混合物攪拌整個晚上並用水（2毫升）驟止。狹 由添加飽和碳酸鈉溶液將pH調整到pH = 11_12並將產物萃= 到乙酸乙黯内。將合併萃取液以無水心叫脫水並真空濃 縮而得一油狀物。以快速管柱層析術（5〇%_8〇%乙酸乙龍/ 己烧’接著95/5%二氯曱院/曱醇梯度）純化得到一黃色固
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體的3_(4-氟苯基）-卜[2 —(六氫吡啶_丨—基）乙氧基]—^(吼 啶-4二基）-、1Η-吡咯并[3, 2 —b]—吡啶（182毫克）。 依前述進行，但用2—氯乙基吡咯啶鹽酸鹽取代2-氯乙基 六氫吡啶鹽酸鹽而得3-(4 -氟苯基）_2-(吡啶—4一 基）-卜[2-(吡咯啶-1-基）乙氧基]—1H—吡咯并[3, 2_b卜吡 咬0 實施例8 3-b]_吡哄之 7-（4-氟苯基）-6-(吡啶—4 -基）—5H-吡咯并[2 合成（依流程I) ’
P
步驟1 於氯吡哄（11.5克，0.1毫莫耳）/絕對乙醇（5〇毫升）溶液 中加入無水肼（1 6毫升，〇 . 5毫莫耳）並將反應混合物回流3 小時。真空脫除有機溶劑並用苯萃取剩餘物而得肼基吡畊 (4· 2 克）。 步驟2 於肼基吼11井（2.9克，26毫莫耳）/苯（120毫升）懸浮液中 加入2-(4~*氣本基）—ΐ-(π比咬-4 -基）乙酮（5·6克，26亳莫 耳）和對一曱笨磺酸（〇· 30克）。回流反應混合物並共沸脫 除掉水。2 · 5小時後，將反應混合物真空濃縮而得吡啡基
C:\1234\55085.ptd 第121頁 1224596 五、發明說明（118) 腙（8· 8克），其不再純化即用於下一步驟中。 步驟3 將吡啡基腙（8.8克）懸浮在二乙二醇（75毫升）内並將反 應混合物回流加熱。1 · 5小時後，將反應混合物冷卻，並 倒在水中。將產物萃取到***内並用食鹽水萃取***層 後，真空濃縮。粗產物用曱醇再結晶而得固體7-(4 -氟笨 基）-6-(吡啶-4-基）—5H-吡咯并[2,3-b] -吡畊（1.1克）。 實施例9 1_(3 -氯丙基）-7-(4 -氟苯基）-6-(吡啶_4_基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]-吡畊之合成
N 於氫化^(1·〇3克，25刈毫莫耳，6〇%礦油中八無水四氫 呋喃（20宅升）懸浮液中慢慢加入7 —(4—氟苯基）_6_(吡啶 -4-基5Η-1咯并[2,3_b]_吡畊（〇·75克，2·58毫莫耳）接 著加入卜溴—。3—虱丙烷（4· 05克，25· 8毫莫耳）。將反庳、、曰 合物置於65 C加熱72小時。慢慢地加入' 、^ ^ 入水以驟止過剩的氫 。溶劑。於剩餘物中加入水並用乙酸乙 s曰萃取水廣_機相經食鹽水萃洗後，以硫㈣脫水，過
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五、發明說明（119)
實施例1 〇 7-（4-氟苯基）-1-[3-（4-曱基咪唑一 i 一基）丙基]_6_(吡啶 一4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b] -吡啡之合成
於1-(3-氣丙基）-3-(4 -氟苯基）-2-( D比咬-4-基）-5H- π比 咯并[2, 3-b] -吡畊（〇· 〇5克，0· 14毫莫耳）/二甲基甲醯胺 溶液中加入4-甲基咪唑（0.046克，〇·4毫莫耳）與二異丙基 乙胺（0· 12毫升，〇· 7毫莫耳）。將溶液置於65 °C加熱16小 時。該化合物經逆相層析術純化3 - ( 4 -氟苯基）-1 — [ 3 __ 甲基咪唑-1-基）丙基]-6 -（吡啶-4 -基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]-吡啡（0· 0 3 9 克）。 實施例11 6-（2-溴吡啶-4-基）-7-(4-氟苯基）-5}1-吡咯并[2,3—13]__[%
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1224596 五、發明說明（120) 畊之合成
步驟1
將2-氯〇比咬-4 -曱酸（15·5克，98毫莫耳）懸浮在曱醇 (1 75毫升）内並將無水氯化氫氣體慢慢通過反應混合物同 時在曱醇/水（20/80)乾冰浴内冷^卻。繼續通氣40分鐘，於 該期間内懸浮液澄清為部位溶液。拿開冰浴並將反應混合 物置於無水條件下回流加熱3〇分鐘而得透明黃色溶液。將 該溶液置於冰浴内冷卻且於攪拌下慢慢加入飽和碳酸氫鈉 直到pH為中性為止。真空脫除有機溶劑並將產物萃取到乙 酸乙S旨内。乙酸乙酯層經硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮而 得棕色液體2 -氯d比咬一 4 一甲酸甲酯。 步驟2
將4—氟笨基乙腈（U.13克，82毫莫耳）溶於絕對乙醇 (1〇〇>愛升）内並將乙氧化鈉（21重量％，EtOH中）（46毫升， 123^¾莫耳）一整份加入。將所得棕色溶液置於室溫下攪拌 10分鐘。然後在3-5分鐘期間於反應中加入2-氯吡啶—4—甲 ，甲餘（14.1克’ 82毫莫耳八絕對乙醇（1〇〇毫升）。將反應 作匕口物回机2小時，於其間顏色轉變成深棕色。將反應混
C:\1234\55085.ptd 第124頁 1224596 五、發明說明（121) 合物真空濃縮並於所得剩餘物中加入水（i 〇 〇毫升）。用1 〇% 鹽酸將反應混合物，的pH調整到3。將產物萃取到乙酸乙酯 内並將合併乙酸乙酯萃取液以硫酸鈉脫水，過濾並真空濃 縮而得深棕色固體卜（2 -氯吡啶—4—基）_2 -氰基—2 —(4—氟苯 基）乙酮（2 2 · 0克）其不再純化即使用。 步驟3 於卜（2-氯吡啶-4-基）-2-氰基-2-(4-氟苯基）乙酮（22·〇 克’ 80毫莫耳）中加入48%氫溴酸（75毫升）並將反應混合物 置於1 3 5 C油浴中回流加熱。於4小時後，使反應混合物冷 部到室溫後再置於冰浴中冷卻。小心地加入飽和碳酸氫鈉 (1 0 0亳升）’接著加入固體部份的碳酸氫鈉直到反應混合 物所具pH呈中性為止。之後用乙酸乙酯萃取反應混合物並 將乙酸乙酯層以硫酸鈉脫水，過濾並濃縮成棕色半固體 (2.8克）。粗產物經在氧化矽凝膠上，用乙酸乙酯/己烷 1 ·· 1混合物洗提進行快速層析術純化而得卜（2—溴吡啶— 4 — 基）-2-(4-氟苯基）乙酮（ι·9克）。 步驟4 將肼基吡啡（0· 71克，6· 4毫莫耳）和1-(2-溴吡啶—4-基） 2 (4-氟笨基）乙酮（1·9克，6.4毫莫耳）懸浮在苯（3〇毫 2)中並加入對-曱苯磺酸一水合物（〇〇2克）。然後將反應 混合物回流同時經由Dean-Stark阱共沸脫除水。接著真空 脫除笨而得粗製M-[l-(3 -溴吡啶—4-基）-2-(4〜氟苯基）—亞 乙基]-N，-吡畊-2 -基肼，為黃色半固體，其不純化即使用 (2·4 克）。
C:\1234\55085. ptd 第125頁 1224596 五、發明說明（122) 步驟5 將Ν-Π-(3 -溴吡啶-4-基）-2-(4-氟苯基）-亞乙基]-Ν’-吡哄-2 -基畊（2·4克，6. 2毫莫耳）懸浮在二（乙二醇）（30毫 升）内並置於2 5 0 °C油浴中加熱。一小時後，使反應混合物 冷卻且再倒在裝有水（50毫升）的分液漏斗中。之後，用乙 醚萃取反應混合物。合併***萃取液，以硫酸鈉脫水，過 濾並真空濃縮而得粗產物棕色固體（2.0克）。該固體經用 乙酸乙酯/甲醇1 : 1 (2 5毫升）混合物再結晶而得褐色固體 6-（2 -溴吡啶-4-基）-7-(4-氟苯基）-5H-吡咯并[2, 3-b]-吡 哄（0· 6 5 0 克）。 實施例1 2 . 7 -（4-氟苯基）_6-[2-(3 -經基丙胺基）π比咬-4-基]-5H-D比洛 并[2, 3-b] -吡畊鹽酸鹽之合成
F
~〇H 步驟1 將6-(2 - >臭吼咬-4-基）-7-(4_氟苯基）-5H -吼哈并 [2, 3-b] -吡畊（0.05克，0.135毫莫耳）溶在3 -胺基-卜丙醇 (0. 5毫升，6. 5毫莫耳）内並將反應混合物置於經封合的管
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瓶内在110 t下加熱。20小時I，以逆相層析術純化反應 混合物而得黃色油狀（〇· 018克）的7—(4—氟苯基）—6—[2—(3 羥基丙胺基）吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2, 3 —b]—吡哄三氟乙 酸鹽。 步驟2 用HC1/乙_(1· 〇毫升1· qm溶液）處理了―（4—氟苯 基）-6-[2-(3 -羥基丙胺基）吡啶-4 -基]—5H— (5比略并 [2,3-b] -吡啡三氟乙酸鹽（0 018克，〇〇5毫莫耳）而得一 固體。傾出***層並用***洗所得固體兩次。用氮氣小心 地吹掉過剩的***並真空乾燥所得黃色固體的7-(4—氟苯^ 基）-6-[2-(3 -羥基丙胺基）吡啶—_4-基]— 5H—吡哈并 [2, 3-b]-吡哄鹽酸鹽（〇· 〇19克）。 實施例1 3 3-（4_氟苯基）-2-(吡啶-4-基）-1H-呋喃并[3, 2-b]-吡啶之 合成（依程序E)
步驟1 將3 -羥基吡啶曱酸（12·5克，900毫莫耳）懸浮在乙醇 ( 3 0 0毫升）/苯（1 00毫升）混合物中。加入硫酸（5毫升）並將 反應混合物回流加熱同時經由D e a n S t a r k啡共彿脫除水
1224596 五、發明說明（124) 〜〜-- 分。於反應完全後，真空脫除有機物。將剩餘物：☆ 中，用碳酸鈉將其鹼化並用乙酸乙酯萃取。脸1溶在水 以硫酸鎂脫水，真空濃縮而得3-羥基吡啶甲酸乙醋=^曰層 克）。 曰 步驟2 將3-羥基吡啶甲酸乙酯（15克，9〇〇毫莫耳），氯化二 基石夕烧基（16.23克’110毫莫耳），咪„坐（8〇克，75=5 耳）在二氣曱烧中的混合物置於氮氣圍下攪拌整個晚上。、 加入水後，分開二氯甲烷層並真空濃縮。在氧化矽凝膠管 柱上用乙酸乙酯-己烷（1 : 4)作為洗提劑純化而得固體（2〇 克）3-(三丁基矽烧氧基）-卩比咬甲—酸乙醋。 步驟3 將3-(三丁基矽烷氧基）-吡啶甲酸乙酯（19克，35毫莫 耳）/四氫呋喃（1 0 0耄升）溶液冷卻到〇艺並滴加氯化4 -氟笨 基鎂（52毫升，1.0M，四氫呋喃中）。3〇分鐘後，用水驟止 反應混合物並用乙酸乙酯萃取產物。將有機層以硫酸鈉脫 水並真空乾燥。在氧化矽凝膠管柱上用乙酸乙酯—己烷 (2 : 98)作為洗提劑純化而得2 —(4-氟笨基）—3_(三丁基矽 烷氧基）吡啶（3. 75克）。 步驟4 將2-(4-氟苯基）-3_(三丁基矽烷氧基）批啶（3. 75克， 11.3毫莫耳）/四氫π夫喃（17毫升）溶液冷卻到並加入氟 化四丁铵（1 7毫升，1. 0M，四氫呋喃中）。2小時後，用乙 酸乙酯稀釋反應混合物。分出有機層，以碳酸氫鈉和食鹽
1224596 五、發明說明（125) 水萃洗後，用硫酸鈉脫水。真空脫除有機物並將剩餘物置 於氧化石夕凝膠管柱上用乙酸乙酯-己燒（2 : 8 )作為洗提劑 純化而得2-(4~氟苯曱醯基）-3-經基η比咬（2 2克）。 步驟5 將所付2 -（4-氣本曱酿基）-3 -經基π比咬（2 2克，3毫 莫耳）’漠乙酸乙酯（1·6毫升，14.15毫莫耳）和碳酸鉀 (4.34克’31·4毫莫耳）在丙酮（40耄升）中的混合物回流加 熱。3小時後，將反應冷卻到室溫，過濾並真空濃縮而得 2-[2-(4-氟本甲醯基）口比咬-3 -基氧基]乙酸乙g旨（3.5克）， 其不再純化而用於下一步驟中。 步驟6 _ 將乙氧化鈉（1.51克，22.6毫莫耳）懸浮在甲苯（25毫升） 中並加入2-[2 -（4-氟苯曱醯基）吡啶—3-基氧基]乙酸乙酯 (3· 5克，11· 5毫莫耳）。在氬氣圍下回流加熱反應。12小 時後，將反應混合物冷卻到室溫並將產物萃取到水中。用 鹽酸將水層酸化而得固體2-羧基-3-(4-氟苯基）-呋喃并 [3, 2-b]-吡啶（1 · 8 克）。 步驟7 將2 -羧基-3-(4-氟笨基）-d夫喃并[3,2-b]-吡啶（1·8克， 7毫莫耳），銅金屬（〇·56克，8.81毫莫耳）在喹啉（1〇毫升） 中的混合物回流加熱。4 5分鐘後，將反應冷卻到室溫並將 產物萃取到水中。用鹽酸和乙酸將水層酸化。濾出產物並 溶於***中。將***層以硫酸鈉脫水並真空濃縮。用乙酸 乙酯-己烷（1 : 9 )作為洗提劑以快速層析術純化而得固體
C:\1234X55085. ptd 第129頁 1224596 五、發明說明（126) 3 -（4 -氟笨基）-咲喃并[3，2-b]-D比咬（〇· §5克）。 步驟8 將3-U-氟苯基）-呋喃并[3,2-b]-吡啶（〇·4〇克，1.84毫 莫耳）和^『，『-四曱基伸乙基二胺（〇.33克，72毫莫 耳）在四氫咲喃（15毫升）中的溶液冷卻到—78 °C。加入正丁 經（1 · 1毫升，2 · 5 Μ，己烷中，2 · 7毫莫耳）並使反應混合物 熱至至溫。1 · 5小時後’再將反應混合物冷卻到—7 8 °C並加 入氣化三正丁錫（〇·5毫升，1_84毫莫耳）。使反應熱到室 溫並用氯化銨水溶液驟止。將產物萃取到乙_内並將*** 層以硫酸鈉脫水及真空濃縮。用己烷，接著用乙酸乙酯- 己烧（5 : 9 5 )作為洗提劑以快速層析術純化而得3 _( 4 -氟苯 基）—二正丁基錫）-呋17南并[3，2-b] - D比咬（〇· 72克）。 步驟9 將3-(4~氟苯基）-2-(三正丁基錫）-D夫喃并[3，2-b]-D比咬 (0·72克，ΐ·4毫莫耳），四（三苯膦）鈀（11)(0165克， 〇·14亳莫耳）和4 -溴吡啶[用4 -溴吡啶鹽酸鹽（1.4克，7.15 愛莫耳）製得者]在二曱苯（2〇毫升）中的混合物置於氬氣圍 下回流加熱。1 2小時後，將反應混合物冷卻到室溫並用己 烧’接著用乙酸乙酯—己烷（5 : 9 5 )作為洗提劑以快速層析 術純化而得3-(4 -氟笨基）_2-(吡啶-4 -基）-1Η -呋喃并 [3，2 - b ] - α比咬。用乙酸乙酯_己烧混合物再結晶得到純產 物（0· 15 克）。 實施例1 4 3-U-氟笨基）—7-甲硫基一2-（吡啶-4 -基）-吡咯并[3,2-b]-
C:\1234\55085. ptd 第130頁 1224596 五、發明說明（127) 吡啶之合成
N 步驟1 將2, 2, 6, 6 -四曱基六氫吡啶（1.76毫升，1〇·40毫莫耳） 溶於四氫呋喃（39毫升）中並置於氮氣圍下。將該溶液冷卻 到- 7 8 C並以使内溫不超過—7 的速率加入正丁鐘(3 · 9 6 亳升’ 9· 91毫莫耳，2· 5M己烷中，液）。於30分鐘期間將 反應混合物熱到-1 〇 ，然後再冷卻到—78 °C。將卜第三丁 氧幾基-3-(4 -氟苯基）—2-(吡啶-4 -基）-1H-吡咯并 [3,2-b]-ti比咬（〇·965克，2.47毫莫耳）/四氫呋喃（32毫升） 溶液冷卻到-7 8 °C並經由導管以使内溫不超過—了 〇。〇的速率 =加。，一小時後，加入二硫化二曱基（〇. 毫升，I Μ毫 莫耳）並在-7 8 °C下將所得溶液再攪拌一小時。用飽和氯化 銨溶液驟止反應混合物並將產物萃取到乙酸乙酯内。有機 經i鹽水萃洗後，以無水硫酸納脫纟，並直空濃縮。粗 =經二。%丙酮3炫作為洗提劑以快速層析術純化而 =-弟二了氧杈基-3-(4-氟苯基）_7_曱硫基_2_(吡啶_4一 基）-D 比略并[3,2-b]-D比咬。MS :435(M)。 步驟2 ‘
將1 -弟^丁氧魏基- 3- (4-轰-y- # X TJ 礼 U鼠本基）一 7—甲硫基-2-（吡啶
C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（128) " ^~^^〜 -4 -基）-吡咯并[3, 2〜b] -吡啶（29毫克，〇· 0 64毫莫耳）溶在 二甲亞楓（1宅升）内並將該溶液加熱到73艺。2〇小時後， 將溶液冷卻並於乙酸乙酯與水之間配分。分出有機層並以 食鹽水萃洗’用無水硫酸鎂脫水，並真空濃縮而得3〜（4 — 氟苯基）-7-甲硫基-2-（吡啶—4-基吡咯并[3, 2-b]〜吡 啶0 實施例1 5 2-（2 -氯嘧啶-4-基）-3-(4_氟苯基）-呋喃并[3, 2-b]-吡啶 之合成（依流程E )
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將3-(4-氟苯基）—2-(三正丁基锡）—0夫喃并[3，2-b]-%咬 (2· 38克，4· 73毫莫耳）[依上文實施例13中所述製得]，雙 -二亂二本基膦—把（〇·33克，0.47毫莫耳）和2，4 -二氣13密咬 (3.52克’23·65毫莫耳）在二曱基甲酸胺（2〇毫升）中的混 合物置於1 0 0 °C氬氣圍下加熱。1 2小時後，將反應混合物 冷卻到室溫，用水驟止並將產物萃取到乙酸乙醋中。有機 層以硫酸納脫水，真空濃縮並將剩餘物用8 %乙酸乙酯一己 烧作為洗提劑以快速層析術純化而得2 — ( 2 —氯喊咬-4 - 基）-3-(4-氟笨基）—咲σ南并[3，2-b] - π比咬。 實施例1 6
C:\1234\55085. ptd 第 132 頁 1224596 五、發明說明（129) 2-(2 -胺基嘧啶-4-基）-3-(4 -氟苯基）-呋喃并[3, 2-b] -吡 啶之合成（依流程E)
將2-(2-氯嘧啶-4 -基）-3-(4-氟苯基）-呋喃并[3, 2-b]-吡啶（0.15克）溶在乙醇（10亳升）中並將氨通過該溶液直到 飽和為止。將反應混合物置於1 0 0 °C密封管内加熱。1 2小 時後，真空脫除溶劑並將剩餘物_用5 0%乙酸乙酯-己烷作為 洗提劑以快速層析術純化而得固體2-(2 -胺基嘧啶-4-基）-3-(4-氟苯基）-咲喃并[3，2-b] - D比唆（0· 70克）。 實施例1 7 卜（4 -氟苯基）-4-甲基-2-(吡啶-4 -基）-1Η-吡咯并[3,2-b] -吡啶之合成
步驟1 於2 -胺基-3 -溴-5-曱基吡啶（5.48克，29毫莫耳）和4 -乙 醯基吡啶（2.67毫升，24毫莫耳）在曱笨（200毫升）中的溶 液内加入對-甲苯磺酸（0. 1克）並在氬氣圍下回流反應混合
第133頁 C:\1234\55085.ptd 1224596 五、發明說明（130) -- 物。4天之後，將反應混合物冷卻到室溫並真空脫除有機 物。將剩餘物用5 0 %乙酸乙酯-己烷，接著用7^…* 洗提劑以快速層析術純化而得油狀（3-漠〜5〜甲美哦咬—2_ 基）-（1-吡啶-4-基亞乙基）胺（4· 29克）。 1 ^ 步驟2 於（3-演-5-甲基吡啶-2-基）-(1-吡啶_4、基亞乙基）胺 (4·25克，14·65毫莫耳）/二甲基甲酿胺（75毫升）溶液中加 入DABCrf^U. 93克，43.96毫莫耳）和雙_二氣三笨基膦鈀 (0.52克，0.73毫莫耳）。將反應混合物置於12〇它氬氣圍 下加熱。1 · 5天之後，將反應混合物冷卻到室溫並傾倒在 ίο%鹽酸（1〇〇毫升）内。將該溶液—濾經矽藻土（Cel ite®)並 用10 %氫氧化鈉中和至pH 7且濾出固體而得棕色固體4甲 基-2-(吡啶-4_基）-1H -吡咯并[3,2-b]-吡啶（ι·57克）。 步驟3 於4-甲基-2-（吡啶-4-基）-1Η-吡咯并[3,2-b] -吡啶（〇·3 克，1·43毫莫耳）/Ν-曱基吡咯酮（5毫升）溶液中加入4一溴 氟苯（0·57毫升，5.2毫莫耳），溴化銅（〇·2〇5克，1.43毫 莫耳）和碳酸鈉（〇· 15克，1· 43毫莫耳）並將反應混合物置 於氬氣下加熱到1 8 0 °C。2 4小時後，將反應混合物冷卻並 倒在10%鹽酸（50毫升）中。將溶液濾經cel ite®並用10%氫 氧化鈉將濾液中和到pH 7。濾出固體，溶解在80%甲醇： 二氯曱烷内並以製備型薄層層析術純化而得褐色固體 卜（4-氟苯基）-4-曱基-2-（吡啶-4 -基）-1Η-吡咯并 [3, 2-b]-吡啶（〇· 03 克）。
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實施例1 8 氟苯基）-5H- 吡咯并 6 - [2-(乙酿胺基）吼咬-4 -基]-[2, 3-b]-吡哄鹽酸鹽之合成
步驟1 於鎂屑J7.3克’ 300毫莫耳)/無水***⑴5毫升 加入-些碘晶II。滴加數滴4-氟4基氣並加熱：： 反應。在反應經起始後，以保持溫和回流之速率二 的4-氣外基氣（43克，3〇〇毫莫耳）。於添加完畢後'加將、餘 應攪拌一小時後用於下一步驟中。 W ^ 步驟2 用己烷（50毫升）洗氫化鈉（8·6克，22〇毫莫耳，6〇。〆 中分散液）兩次後，懸浮在四氫呋喃（4〇〇亳升）内。慢慢加 入2-氯異，鹼酸（28克，180毫莫耳）並將所得漿液回流加 熱。2小一時後，將反應置於冰浴中冷卻並加入4—氟年基鎂 氯（100毫升，200¾莫耳）。於攪拌整個晚上之後，用4》丨氯 ^銨溶液(^1(30毫升）驟止反應。加入水（1〇〇毫升）並將產物 萃取到二氣曱烷内。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液萃洗，用 硫酸鎂脫水，過濾並真空濃縮。粗產油狀物經用25%乙酸 乙S曰-己烷作為洗提劑以快速層析術純化而得1 _( 2 _氯吡啶
1224596 五、發明說明（132) - 4-基）-2-(4-氟笨基）乙酮（14克）。 步驟3 將肼基吡哄（6·2克，57毫莫耳）和i_(2-氣吡啶—4 一 基）-2-(4-氟苯基）乙酮（14克，57毫莫耳）懸浮在苯（25〇毫 升）中並加入對-甲苯磺酸一水合物（〇· 68克）。然後將反應 混合物回流同時用Dean stark阱共沸脫除水。2小時後， 真空脫除掉苯並加入二乙二醇。將反應混合物回流加熱。 2小時後’將反應混合物於激烈攪拌下倒在***中。加”入 水並將^物萃取到***中。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾 並真空濃縮。加入甲醇並濾出固體而得一固體6 — (2 —氯吡 啶-4-基）-7-(4-氟苯基）-5H-吡咯并[2, 3-b]-吡哄（4 9 克）。 · 步驟4 將6-(2-氣吡啶-4-基）-7-(4-氟苯基）— 5H-吡咯并 [2,3-b]-吡啡（〇·5克，1·5毫莫耳）溶在玻璃壓力管所裝的 熱二曱亞楓（3毫升）之内並使其冷卻到室溫。加入氫氧化 錄（3毫升）和硫酸銅五水合物（0·77克，3〇毫莫耳）並用〇_ 環螺旋蓋密封住反應容器。將反應混合物置於1 5 Q砂浴 中加熱7 2小時。將反應混合物倒在乙酸乙酯（2 〇 q亳升）與 水（1 0 0毫升）内且將產物萃取到乙酸乙酯内。有機層以硫 酸鋼脫水，過濾並真空濃縮。粗產物經逆相HpLC純化而得 尹、色固體6-(2 -胺基批啶-4-基）-7-（4 -氟苯基）-5H~[i比咯并 [2, 3-b]-吡哄三氟乙酸鹽（〇· 1克）。 步驟5
C:\1234\55085. ptd 第 136 頁 1224596 、發明說明（133) = 6^2-胺基吡啶—4_基）_7_(4_氟苯基）〜5h_吼咯并 &，3〜b]-吡哄三氟乙酸鹽（〇· 〇85克，〇· 28 氧呋喃内並加入吡啶（〇· 22克，2· 8毫莫耳、^ = Γ Π Π 〇 〇 y 加入乙酸亂 拌所θ克，〇.42毫莫耳）/四氫呋。南（1毫升）並在室溫下攪 、斤侍混合物。一小時後，用甲醇（2毫升）稀釋反應混合 物巫以逆相HPLC分離出產物而得黃色固體6 —(2_乙醯胺基 吡啶-4 -基）-7-(4-氟苯基）-5Η-吡咯并[2,3-b]-吡畊三氟 乙酸鹽（0 · 1克）。經由將該產物懸浮在***内並加入丨· 0M HC1/乙_溶液（2毫升）使該產物轉化成鹽酸鹽而得一固 體’將其濾出得到黃色固體6-(2 -乙醯胺基吡啶-4- 基氟苯基）-5H-吡咯并[2」.3-b] -吡哄鹽酸鹽（〇. 044 克）。 實施例1 9 下面為含有式（I)化合物的代表性醫藥調配物。 錠劑調配物 將下列成分密切地混合並壓製成單劑量錠。
每成份含置 龊，臺克 m發昍化合物 400 玉浙毅紛 50 croscarmellose 銷鹽 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 _ 第137頁 C:\1234\55085. ptd 1224596 五、發明說明（134) 膠囊劑調配物 將下列諸成分密切混合並裝載到硬殼明膠膠囊内。 每成份含量 膠靨•臺克 m發昍化合物 200 乳糖*經噴霸乾燥 148 硬脂酸鎂 2 懸浮液調.S己物 將下列成分混合形成供經t 7給-藥的懸浮液。 成份 量 市發昍化合物 1.0克 反了烯二酸 0.5克 氯化鈉 2.0克 對-羥基S甲酸甲酯 0.15 克 對-羥基班甲酸丙酯 0.05 克 糖粒 25.5 克 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 克 Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0克 昏料 0.035臺升 色料 0.5毫克 蒸餾水 適置至100毫升
I画I C:\1234\55085.ptd 第138頁 1224596 五、發明說明（135) 可注射調配物 將下列成分混合形成一可注射調配物。 成份 量 本發昍化合物 0.2克 乙酸鈉緩衝液· 0.4M 2.0臺升 HC1(1N)或 NaOH(lN) 適置到適當pH 水(蒸餾水*無菌） 適置到20驀升 將水以外的所有上述諸成分組合並攪拌加熱到60 -70 °C。然後，以激烈攪拌，於6 0 °C下加入足量的水使諸成分 乳化，再加適量的水到1 0 0克。 栓藥調配物 將本發明化合物與Witepsol·^) H-15(飽和植物脂肪酸的 甘油三酸酯；Riches - Nelson， Inc·，New York)混合製備 總重為2. 5克且具有下列組成之栓藥： 本發明化合物 5 0 0毫克 Witepsol② H-15 餘量 實施例2 0 p-38(MAP)激酶之抑制---活體外（in vitro)檢定
C:\1234\55085.ptd 第139頁 1224596 五、發明說明（136) 本發明化合物在活體外的p38 MAP激酶抑制活性係經由 使用 Ahn，N.G·， et al· J· oi Bl01· Chem· ν〇ι· 266 (7)，422 0-4227 ( 1 99 1 )所述方法的小幅修改法測量 Τ -33p-ATP所含r -雄酸根被？~"Μ激酶轉移到髓素驗性蛋白 質（ΜΒΡ)之量而測定的。 重組p38 MAP激酶的填酸化形式係在大腸桿菌（E. Co 1 i ) 中用SEK-1與MEKK予以表現出（參看，Khokhlatchev，A. etal.J_〇fBiol.Chem.Vol.2 72( 1 7)，"〇5 7-
1 1 0 62，（ 1 9 97))且隨後用Nickel管柱以親和性層析術予 以純化。 將經磷酸化p38 MAP激酶稀釋於激酶緩衝液中（2〇 mM 3-(N -嗎啉基）丙统續酸’pH 7·2 ’25mM 甘油鱗酸g旨， 5 mM乙一醇-二（/3 -胺基乙基醚）-]^，1^，丨\，，『-四乙酸，
1 mM釩酸鈉，1 mM二硫蘇糖醇，4〇 mM氣化鎂）。將加入溶 於DMS0中的試驗化合物或只加入DMS〇並將樣品溫浸於3〇。〇 10分鐘、。添加含有MBP與r-33p-ATP的受質調液（cocktaii) 以起始激酶反應。在3〇 °c下再溫浸2〇分鐘後，添加〇· 75% 磷酸以終止反應。之後，使用磷酸纖維素膜（MUlip〇re， Bedfrod，ΜΑ)從剩餘r—Ατρ分離出經磷酸化的Μβρ且用 閃爍計數器（Packard, Meriden， CT)予以定量分析。 ί些本發明化合物所具P—38抑制活性（表為IC5G，促成被 檢疋的P-38酵素有50%抑制之漢度）為··
1224596 五、發明說明（137) CPD # IC5〇, nM CPD # IC50, nM 2 68 106 120 3 221 108 747 5 246 112 34.4 101 85.5 實施例2 1 LPS -誘發在THP1細胞内的以卜α產生之抑制---活體外檢 定 ‘ 本發明化合物抑制TNF- α釋出的能力係使用經稍微修改 的Blifeld，C· et al. Transplantation, Vo 1. 51(2)， 498-50 3， （1991)中所述方法予以測定的。 (a)TNF生合成之誘導： 將THP-1細胞懸浮於培養基内[RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg， MD)，含有15%胎牛血清，〇·〇2 mM 2-氫 硫基乙醇]，濃度為2. 5 X 1 06細胞/毫升，然後在9 6洞板 中培養（每洞各0· 2毫升液份）。將試驗化合物溶於DMS0内 並用培養基稀釋使最後的D M S 0〉辰度為5 %。於每一洞中加入 2 0微升液份的試驗溶液或只有DM SO的培養基（對照樣）。在 3 7 °C下溫浸細胞30分鐘。於各洞中加入最後濃度為〇. 5微 克/毫升的LPS(Sigma，St· Louis，M0)，並再溫浸細胞2 小時。於溫浸期結束時，收集培養基上澄液並依下述以
C:\1234\55085. ptd 第141頁 1224596 五、發明說明（138) ELISA檢定測定TiNF - α的百分含量。 (b) ELISA 檢定： 人類TNF- α 的含量係依Reimund，J. M.，et al，（ί!Π Vol·，39(5)，684-689 (1996)中所述使用抗一TNF-α 抗體 (2TNF-H22與2TNF-H34)的特定性捕捉ELISA檢定予以測 定。 在聚苯乙烯96 -洞板上塗被50微升/洞的抗體 2TNF-H2 2/PBSC1 0微克/毫升）並在濕化室内於4 下溫浸整 個晚上。該板經PBS洗後，用5%脫脂奶粉/pbs在室溫下封 阻一小時並以〇· 1 % BSA (牛也清白蛋白）/pbs洗清。 TNF標準品係用人類重組TNF- (R&D System^
Minneapol is，MN)的儲液製備的。在檢定中所用標準品濃 度於開始時為1 0毫微克/毫升接著為6次半對數的系列稀展 釋。 ’、 將各2 5微升液份的上述培養上澄液或標準品或只為 培養基（對照組）與2 5微升液份的經生物素化單株抗體 2TNF-H34(2微克/毫升於含〇·1% “△的忡3中）混合後，加 到每一洞内。將諸樣品置於室溫下溫和搖動溫浸2小時 俊’用0.1 BSA/PBS洗二次。於每一洞中加入微升含有 0.416微克/毫升過氧化酶—鏈抗生物素蛋白和〇. j % BSA/PBS的過氧化酶-鏈抗生物素蛋白（Zymed，s, san Francisco, CA)溶液。將諸樣品置於室溫下再溫浸一小時 後’用Ο.Ι/ό BSA/PBS洗四次。於各洞中加入微升鄰一笨 二胺溶液（1微克/毫升鄰笨二胺和〇. 〇3%過氧化氫，於〇 · 2m
C:\1234\55085.ptd 第142頁 1224596 五、發明說明（139) 檸檬酸缓衝液pH 4.5内）並將諸樣品置於室溫黑暗中溫浸 30分鐘。在4 5 0 nm與6 5 0 nm分別讀取樣品與對照樣的光密 度。從將4 5 0 nm光密度與所用濃度相關聯的圖測定出T NF -α水平。 IC5Q值係經定義為對應於450 nm吸光度的半-最大減低處 之試驗化合物濃度。 CPD# IC50, nM CPD# IC5〇, nM 2 0.46 106 1100 5 0.12 108 8830 9 0.13 112 241 實施例2 2 LPS-誘發小鼠體内TNF- α產生的抑制----活體内檢定 本發明化合物在活體内抑制TNF- α釋出的能力係使用經 稍微修改的Zanetti，G，； Heumann，D·，et al·， "Cytokine product ion after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice” J· Immunol·， 148， 1890， （1992)和Sekut， L·，
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C:\1234\55085.ptd 第143頁 1224596 五、發明說明（140) Med·， 124， 813， （ 1 994 )中所述方法予以測定的。 使重18-21 克的雌BALB/C 小鼠（Charles River, Hoi 1 ister，CA)適應一星期。對各含8隻小鼠的諸組經口 服用溶在含〇· 9%氯化鈉，〇· 5%羧甲基纖維素鈉鹽，〇. 4% polysorbate 8〇，〇·9°/◦哼醇的水性溶媒（CMC溶媒）内之試 驗化合物或只服用該溶媒（對照組）。30分鐘後，對諸小鼠 經腹膜内注射 20 微克 LPS(Sigma，St· Louis，M0)。1.5 小 %後，經由吸入C〇2殺死小鼠並經由心臟穿刺術收取血液 。血液係以1 5，6 0 0 X g離心5分鐘予以澄清，並將血清轉 移到乾淨的管子且予以冷凍在_2〇它下到供以£1 ISA檢定依 製造商方案分析TNF-α 為止（Bi〇jSOurce internati〇nal， Camarillo， CA) 〇 ，驗物質所具TNF- α抑制活性，亦即，在試驗組中，於 30毫克下’相對於經溶媒處理組（對照組）的71^— Q 之 量度為： CPD % # 抑制 2 75% 3 56% 6 68% 101 86 丽述本發明為清晰與了解目的已經由示範說明與實施例，，
第144頁 1224596 五、發明說明（141) 予以某種詳細度地說明過。 可以在後附申請專利範圍 ^工諳於此技者顯然可知者， 所以，要了解者，上文的^具範圍内實施其改變與修飾。 制性者。因此，本發明範^明只打算作為示範說明而非限 應參照後附申請專利範圍力T應參照上述說明而定，而是 等物之完整範圍而定。 ^ 彼申請專利範圍所舉稱的同 本申請案中所引述的所有鼻夫丨^ 所古曰从，、/甘入々從认丄 』’專利申請案與文獻皆為 所有目的以其全文併於本文作為 士丨_立丨出4“ 1下馬參考到如同每一個別專 利，專利申請案或文獻個別地表诘+ α ^ 衣運出之相同程度。 i
C:\l234\55085.ptd 第145頁

Claims (1)

1224596 93.5· 27 案號 87117244 Ί5年一月 曰 Λ 申請專利範圍 〜^'.〜.一」 1 . 一種化合物，其係選自式（I )所代表化合物之群者
⑴ 式中 R1為嘧啶基或吡啶基，每一個選擇性獨立地經一、二 或三個選***基、烧氧基、烧硫基、素、頌基、經胺 基、-NRR’（其中R及R’係獨立選自氫、烷基、羧烷基或雜 烷基）或-NHC(0)Rb[其中Rb為烷基、-（伸烷基）-X，其中X為 烷氧基，烷胺基，二烷胺基，雜環基或雜芳基]所取代； -----表在B與CR1之間或在Q與CR1之間的鍵使得： (i )當----係介於Q與-CR1-之間時，則： B為氮； R2為i苯基或吡啶基；且 Q為- C Η - ；及 (i i )當-----係介於B與-C R1 -之間時，則： B為碳； r2為苯基，選擇性經鹵素、烷基、烷氧基或i烷基 取代；且 Q為-NR4-或-〇-，其中： R4為氫，烷基，雜烷基，雜環基烷基，雜環基烷氧
Q:\55\55085-930528.ptc 第146頁 1224596 修正 案號 87117244 t、申請專利範圍 基），-S02Rn (此處Rn為烷基）或-(伸烷基）-CN 或烷基； 為式（S)，（T)或（W)所表之基：
Ν. or R6 (W) ❿ 其中： R6為氫，烧基，鹵素或烧氧基； R3為氫，烧基，鹵素或鹵烧基； 所有π烷基π及”伸烷基π及”烷氧基π個自含最多6個 碳原子，· π雜烷基π為含多達6個碳原子之烷基，其含有一或 二個選自羥基，羥烷氧基，烷氧基，烷硫基，_NRaRb及 -S03X+之取代基，其中Ra為氫，烷基，羥基，氰烷基，羥 烷基，胺烷基或二烷胺烷基，Rb為氫，烷基，羥烷基，胺 烷基或二烷胺烷基及X+為鹼金屬； π雜芳基"為可經烷基或硝基取代之咪唑基； π雜環基π為5或6個環原子之環式飽和基，其中一或 二個環原子為選自Ν及0之雜原子； 彼等的醫藥可接受鹽，個別異構物，與異構物的混 合物。 ΙΙ1111
O:\55\55085-930528.ptc 第147頁 1224596 修正 其係選自式（I )所 案號 87117244 \、申請專利範圍 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物 代表化合物之群者： R2 FT
R1 ❿ 其中： R1，R2及R3如申請專利範圍第1項所定義； Q為-NR4-或〇-，其中： R4為如申請專利範圍第1項所定義，但不為-S02R"; A與D中有一者為氮且另一者為-CR6-其中： R6為鼠^烧基’鹵素或烧乳基，及 彼等的醫藥可接受鹽，個別異構物，與異構物的混合 物0 係 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中---- 係式（S ) ，（ V )或（W )所表基 介於B與-CR1 Q 為-NR4-。 4.根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中R1為4 -吡 啶基或4 -嘧啶基環，其視情況經選自下列之中的取代基所 取代：-NRR’（此處R與R’彼此獨立地為氫，烷基或雜烷 之間 且
Q:\55\55085-930528.ptc 第148頁 1224596 案號 87117244 修正 t、申請專利範圍 基），-NHC(0)Rb[此處Ra為烷基或-(伸烷基）-X，此處X為烷 氧基，烷胺 5 .根據申 基環，其視 代基所取代。 6 .根據申請專利範圍 甲基，甲氧基，氟或氯 2 -位置上經選自下列的 醯胺基，2 -甲氧基。 請專利範圍 甲胺基，乙 基乙胺基及 7 .根據申 R2為苯基環 取代基所取 8 .根據申 基，雜環基或雜芳基。 第1或3項之化合物，其中R2為一笨 情況經一或二個選自烷基，鹵素或烷氧基的取 基，二烷胺 請專利範圍 第1或3項之化合物，其中R6為氫， :且Ri為4 -吡啶基環，其視情況在 取代基所取代：胺基，甲胺基，二 羥基乙胺基，3 -羥基丙胺基，2 -胺 第1或3項之化合物，其中R6為氫； 其經一或二個選自甲基，氟，氯或甲氧基的 氫，曱基，氯或氟。 第1或3項之化合物，其中R4為氫， 代；且R3為 請專利範圍 曱基，乙基，2-(嗎啉-4-基）乙基，3-(嗎啉-4-基）丙基， 2-(六氫吡啶-1-基）乙基，3-(六氫吡啶-1-基）丙基， 2-(六氫吡畊-1-基）乙基，3-(六氫吡畊-1-基）丙基，曱氧 基，2-(嗎啉-4-基）乙氧基，3-(嗎啉-4-基）丙氧基， 2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基，3-(六氫吡啶-1-基）丙氧基， 2-(六氫吡畊-1-基）乙氧基或3-(六氫吡哄-1-基）丙氧基。 9 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自3 - ( 4 -氟 苯基）-2-[2-(2 -經基乙胺基）-〇比ϋ定-4-基]-1H -吼σ各并 [3, 2-b]-吡啶與6-[2-乙醯胺基吡啶-4 -基]-7-(4-氟苯基） -5 Η - D比咯并[2，3 - b ] - D比哄之中者。
Q:\55\55085-930528.ptc 第149頁 1224596 修正 案號 87117244 六、申請專利範圍 物，其係選自3 - ( 4 -口比σ各并[3，2 - b ] D比啶 吡咯并[2，3 - b ]吡哄 物，其係選自3-(4-3，2 - b ]-吡啶，3 - ( 4 -Η - π比 ϋ各并[3，2 - b ] - 口比 )乙氧基]-2 -(吡啶 (4 -氟苯基）-1 -羥基 I 0 .根據申請專利範圍第1項之化合 氟苯基）-1-甲基-2-( D比口定-4-基）-1Η-與7-(4-氟苯基）-6-(吡啶-4-基）-5H-之中者。 II .根據申請專利範圍第2項之化合 氟苯基）--（哦咬-4 -基）- 1 Η - D比洛并[ 就苯基）-1-甲氧基-2-(哦咬-4 -基）-1 σ定，3-(4-氟苯基(嗎琳-4 -基 -基]-1Η - Q 比 口各并[3，2-b]-吼°定，3--2-(批咬-4-基）- 1H- D比σ各并[3，2-b] -吼σ定，3-(4-氟苯基） —1 — [2 —(六氫口比〇定-1—基）乙氧基]-2 -（ 〇比口定—4一基）-1Η -吼口各 2-（六氫哦咬-1-基） 2 - b ] -口 比口定；和 3 - ( 4 (π比口定一 4 —基）一lH- D比 并[3，2-b] - D 比 σ定，3-(4-氣苯基）-1-[ 乙基]-2-([比口定-4 -基）-1H- c比17各并[3, 氟苯基）-1-[2-(嗎啉-4-基）乙基]-2- 咯并[3，2 - b ]-吡啶之中者。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具備下式
A 其中，R1為經-NHR取代之吡啶基，R為羥烷基，R2為4 氟苯基。 1 3 .根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其係作為醫
O:\55\55085-930528.ptc 第150頁 1224596 _案號 87117244_年叉月 日 修正_ 六、申請專利範圍 藥活性物質，特別用於治療炎性疾病。 1 4 . 一種用於治療及/或預防炎性疾病之醫藥組合物，其 包括根據申請專利範圍第1或3項所述化合物與一治療上呈 惰性的載劑。 1 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其無論何時 皆為顯然的{匕學同等法所製得者。
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