NO316734B1 - Bicykliske kinase-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av dem, anvendelse av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem, og mellomprodukter i fremgangsmatene - Google Patents

Bicykliske kinase-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av dem, anvendelse av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem, og mellomprodukter i fremgangsmatene Download PDF

Info

Publication number
NO316734B1
NO316734B1 NO20001940A NO20001940A NO316734B1 NO 316734 B1 NO316734 B1 NO 316734B1 NO 20001940 A NO20001940 A NO 20001940A NO 20001940 A NO20001940 A NO 20001940A NO 316734 B1 NO316734 B1 NO 316734B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
fluorophenyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
NO20001940A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001940D0 (no
NO20001940L (no
Inventor
Soan Cheng
Eric Brian Sjogren
David Michael Goldstein
Teresa Alejandra Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20001940D0 publication Critical patent/NO20001940D0/no
Publication of NO20001940L publication Critical patent/NO20001940L/no
Publication of NO316734B1 publication Critical patent/NO316734B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som hemmer p38 MAP kinase, farmasøytiske preparater inneholdende dem, anvendelse av dem, en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og mellomprodukter som er nyttige i denne prosessen.
TNF og IL-1 er vist å spille en sentral rolle i de patologiske prosesser som ligger bak mange kroniske inflammatoriske og autoimmunsykdommer. IL-1 inngår i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt ((se., Arend, W. P. Artritt & Rheumatism 38(2): 151-160, (1995)), osteoartritt, benresorpsjon, toksisk sjokksyndrom, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, Hodgkin's sykdom (se., Benharroch, D.; et. al. Euro. Cytokin Network 7(1): 51-57) og Alzheimer's sykdom. For høy eller uregulert TNF-produksjon inngår i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt ((se., Maini, R. N.; et. al. APMIS. 105(4): 257-263,
(1997); Feldmann, M., J. of the Royal College ofPhysicians of London 30(6): 560-570, (1996); Lorenz, H. M.; et. al. J. of Immunology 156(4): 1646-1653, (1996)) osteoartritt, spondylitt, sepsis, septisk sjokk ((se., Abraham, E.; et. al. JAMA. 277(19):1531-1538, (1997), voksen åndenøds-syndrom, astma ((se., Shah, A.; et. al. Clin. & Exp. Allergi 1038-1044,
(1995) og Lassalle, P., et. al. Clin. & Exp. Immunol. 94(1): 105-110, (1993)), benresorpsjonsykdommer, feber ((se., Cooper, A. L, et. al. Am. J. of Physiology 267(6 Pt. 2): 1431-1436)), encefalomyelitt, demyelinasjon ((se., Klindert, W. E.; et al. J. of Neuroimmunol. 72(2): 163-168, (1997)) og periodontale sykdommer.
Kliniske forsøk med IL-1 og TNF-reseptorantagonister har vist at blokkering av evnen til disse cytokiner til å signalisere gjennom deres reseptorer fører til betydelig forbedring hos mennesker ved inflammatoriske sykdommer. Derfor anses modulering av disse inflammatoriske cytokiner som én av de mest effektive strategier for å blokkere kronisk inflammasjon og har positive terapeutiske resultater.
Det har også vært vist at p38 MAP kinase spiller en viktig rolle i den translasjonene kontroll av TNF og IL-1 og er også involvert i den biokjemiske signalisering av disse molekyler ((se., Lee, J. C, et al. Nature 372 (6508): 739^6, (1994)). Forbindelser som binder til p38 MAP er effektive ved inhibering av benresorpsjon, inflammasjon og andre immun-og inflammasjon-baserte patologien Karakteirseringen av p38 MAP kinasen og dens sentrale rolle i biosyntesen av TNF og IL-1 har gjort denne kinasen til et attraktivt mål for behandling av sykdommer mediert av disse cytokiner.
Det ville derfor være ønskelig å frembringe p38 MAP kinase-inhibitorer og derved tilveiebringe et middel for bekjempelse av sykdommer mediert av pro-inflammatoriske cytokiner så som TNF og IL-1. Foreliggende oppfinnelse imøtekommer dette og beslektete behov.
I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser valgt fra gruppen forbindelser representert ved Formel (I):
hvor:
R<1>er pyrimidinyl eller pyridyl, hver eventuelt uavhengig substituert med en,
to eller tre substituenter valgt fra halogen, amino, alkyltio, hydroksyalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, alkyltioalkylamino, alkoksyalkylkarbonylamino, hydroksyalkyl, alkylaminoalkylamino, alokoksyalkylamino, alkylamino, alkanoylamino, aminoalkylamino, alkoksy, hydroksyamino, karboksyalkylamino, imidazolylalkylkarbonylamino, dialkylaminoalkylkarbonylamino, alkylaminoalkylkarbonylamino, piperidinyialkylkarbonylamino eller eventuelt med alkyl substituert piperazinylalkylkarbonylamino;
N-oksido og amino substituert med morfolinylalkyl, dialkylaminoalkyl, alkanoylaminoalkyl, guanyltioalkyl, dioksolanylalkyl, di-(alkoksyalkyl), di-(hydroksyalkyl), di-(aminoalkyl), piperazinylalkyl, hydroksy, imidazolylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkyltioalkanoyl, alkylsulfinylalkanoyl, alkylsulfonyl, fenyl (eventuelt substituert med halogen eller trifluormetyl), cykloheksyl (eventuelt substituert med hydroksy), fenylalkyl;
representerer en binding mellom enten B og CR<1>eller Q og CR<1>slik at:
(i) når sitter mellom Q og -CR<1->da er:
B nitrogen;
R<2>er halogenfenyl eller pyridyl; og
Q er -CH-; og
(ii) når sitter mellom B og -CR<1>: da er
B karbon;
R<2>erfenyl, eventuelt substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl;
Q er-NR<4->eller -O-, hvori
R<4>er hydrogen, alkyl eventuelt substituert med piperazinyl (eventuelt substituert med alkyl) piperidinyl (eventuelt substituert med OH, hydroksyalkyl, amino eller aminokarbonyl), homopiperazinyl, dialkylamino, trialkylamino, hydroksyamino, amino, OH, halogen, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med alkyl, aminokarbonyl eller OH), imidazolylamino (eventuelt substituert med N02, aminokarbonyl eller alkyl), hydroksyalkylamino, piperazinylalkylamino, alkoksy, tetrahydropyranylalkylamino, morfolinyl (eventuelt substituert med alkyl), sulfonyl, alkylamino, karboksyalkylaminokarbonyl, dihydroksyalkylamino, cyanoalkylamino, alkylsulfonyl, hydroksyalkyl, guanidino, aminoalkylamino, dialkylaminoalkylamino, dipyridinylalkylamino eller imidazolyl (eventuelt substituert med N02eller alkyl), alkyl substituert med hydroksysubstituert aminoalkylamino, polyhydroksyalkylamino, N-(hydroksyalkylaminoalkyl)-N-(hydroksyalkyl)-amino, aminoalkoksyalkoksyalkylamino, imidazolyl (eventuelt substituert med alkyl, nitro og/eller hydroksyalkyl), di-(aminoalkyl)-aminoalkylamino, azetidinyl, di-(alkoksyalkyl)-amino,
-OR<5>(hvorR<5>er hydrogen, alkyl, piperidinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, (eventuelt substituert med alkyl) eller morfolinylalkyl), (alkylen)-Z eller -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, hvori: Z er H, cyano;
COOR<7>hvor R<7>er hydrogen eller alkyl;
CONR<8>R<9>hvor Ra er hydrogen eller alkyl, R<9>er
hydrogen, alkyl eller alkoksy
-COR<13>hvor R<13>er alkyl;
er en gruppe representert ved formel (S), (T), (V) eller (W);
hvor:
R<6>er hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy, monoalkyl-amino (eventuelt substitutert med hydroksy, alkoksy eller amino), dialkyl-amino, alkyltio, alkoksykarbonylalkyltio, imidazolylalkylamino, alkyltioalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, morfolinylalkylamino, polyhydroksyalkylamino, dioksolanylalkylamino, -NHC(0)R" [hvor R"
er alkyl];
R<3>er hydrogen, alkyl, halogen, halogenalkyl, alkoksykarbonylalkyltio,
imidazolylalkylamino, alkyltioalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, morfolinylalkylamino, polyhydroksyalkylamino,
dioksolanylalkylamino, eller alkyltio
"alkyl" og "alkylen" i alle sammenhenger og "alkoksy" har hver maksimum 6
karbonatomer;
og deres farmasøytisk akseptable salter, enkeltisomerer, og blandinger av isomerer.
I et andre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk godtagbare salt og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
I et tredje aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter så vel som mellomprodukter nyttige i denne prosessen.
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene betydningene gitt nedenfor: 'Alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest medf tre til seks karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl og lignende.
"Cykloalkyl"betyr en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest med tre til seks ringkarbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cykloheksyl og lignende.
"Alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen og lignende.
"Alkoksy" betyr en rest -OR hvor R er alkyl som definert ovenfor, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, eller lignende.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor og klor.
"Halogenalkyl" betyr alkyl substituert med ett eller flere like eller forskjellige halogenatomer, f.eks. -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3og lignende.
"Hydroksyalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer én eller flere, fortrinnsvis én, to eller tre hydroksygrupper, forutsatt at hvis to hydroksygrupper er til stede, er de ikke begge på samme karbonatom. Representative eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2.3- dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3.4- dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, fortrinnsvis 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl og 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl.
"Aminoalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer én eller to aminogrupper, f.eks., 2-aminoetyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 1-(aminometyl)-2-metylpropyl og lignende.
"Alkylaminoalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer én eller to -NHR grupper, hvor R er en alkylgruppe som definert ovenfor. Representative eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, 2-metylaminoetyl, 3-etylaminopropyl, 1-(metylaminometyl)-2-metylpropylog lignende.
"Dialkylaminoalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer én eller to -NRR grupper hvor R er en alkylgruppe som definert ovenfor. Representative eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, 2-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminopropyl, 1-(dimetylamino-metyl)-2-metylpropyl og lignende.
"Alkoksyalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor, som bærer én eller to alkoksygruppe som definert ovenfor, f.eks. 2-metoksyetyl, 2-metoksypropyl og iignende.
"Cykloalkylalkyl"betyr en rest -R<a>R<b>hvor Ra er en alkylengruppe og Rb er en cykloalkylgruppe som definert ovenfor f.eks. cyklopropylmetyl, cykloheksylpropyl, 3-cykloheksyl-2-metylpropyl og Iignende.
"Opsjonar eller "eventuelt<*>betyr at det deretter beskrevete forløp eller omstendighet kan, men ikke behøver å forekomme, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor forløpet eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel "arylgruppe eventuelt mono- eller disubstituert med en alkylgruppe"betyr at alkyl kan, men ikke behøver å være til stede, og beskrivelsen omfatter situasjoner hvor arylgruppen er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe og situasjoner hvor heterocyklogruppen ikke er substituert med alkylgruppen.
"Amino-beskyttelsesgruppe" angir de organiske grupper ment for å beskytte nitrogenatomer mot uønskede reaksjoner i løpet av syntetiske prosedyrer, f.eks. benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), fert-butoksykarbonyl (Boe), trifluoracetyl og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentere; slike forbindelser kan derfor dannes som individuelle (R)- eller (S)- stereoisomerer eller som blandinger derav. Hvis intet er angitt på annen måte, skal beskrivelsen eller navngivningen av en spesiell forbindelse i beskrivelsen og kravene omfatte både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller på annen måte, derav. Metodene for bestemmelsen av stereokjemi og separering av stereoisomerer er velkjent på området (se omtale i Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. Maren, John Wiley and Sons, New york, 1992).
Et "farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er nyttig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket, og omfatter et tilsetningsmiddel som er godtagbart for veterinær anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. Et "farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel" som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter både ett og flere enn ett slikt tilsetningsmiddel.
Et "farmasøytisk godtagbart salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk godtagbart og som har den ønskede farmakologiske aktiviteten til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanepropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandeisyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzen-sulfonsyre, 2-napthalenesulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2,2,2]-okt-2-en-1 -karboksylsyre, glucoheptonsyre, 4,4'-metylenbis-(3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsulfonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftosyre, salisylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten er erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkali-ion eller et aluminiumion; eller koordinerer med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, triotanolamin, tromethamin, W-metylglucamin og lignende.
"Prodrugs" betyr hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt stammedikament i henhold til Formel (I) in vivo når et slikt prodrug blir administrert til et pattedyr. Prodrug av en forbindelse med formel (I) blir fremstilt ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen
med formel (I) på en slik måte at modifikasjonene kan spaltes in vivo under frigjøring av stamforbindelsen. Prodrug omfatter forbindelser med formel (I) hvor en hydroksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe i forbindelsen (I) er bundet til hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo og regenerere den fri
hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgruppe, henholdsvis. Eksempler på prodrug omfatter, men er ikke begrenset til estere (f.eks. acetat-, formiat-og benzoatdeirvater), karbamater (f.eks. N,N-dimetylaminokarbonyl) av hydroksyfunksjongrupper i forbindelser med formel (I) og Iignende.
"Behandling av" eller "behandling" av en sykdom omfatter:
(1) forebygging av sykdommen, dvs. som forårsaker at de kliniske symptomer av sykdommen ikke utvikles hos et pattedyr som kan utsettes for eller er predisponert for sykdommen, men ikke ennå opplever eller viser symptomer på sykdommen, (2) inhibering av sykdommen, dvs. stopp eller reduksjon av utviklingen av sykdommen eller dens kliniske symptomer, eller (3) lindring av sykdommen, dvs. som forårsaker regresjon av sykdommen eller dens kliniske symptomer.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når den blir administrert til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig for å bevirke slik behandling for sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens grad og alderen, vekten, etc, til pattedyret som skal behandles.
Nomenklaturen anvendt i denne søknaden er generelt basert på IUPAC anbefalinger, for eksempel: (i) en forbindelse med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, -0- eller -S-og
sr en gruppe med formel (S) er tallgitt og betegnet som følger:
hvor Q er -NH-, R<1>er 4-pyridyl,R<2>er fenyl og R<3>ogR<8>er hydrogen, er betegnet som 3-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin. (ii) en forbindelse med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<*->, -O- eller - S-og
er en gruppe med formel (T) er tallgitt og betegnet som følger:
hvor Q er -NH, R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R3 og R<6>er hydrogen, er betegnet som 3-fenyl-2-(pyirdin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin. (iii) en forbindelse med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, -O- eller - S- og
er en gruppe med formel (U) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor Q er -NH-, R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R<3>er hydrogen, er betegnet som 7-fenyl-6-(pyirdin-4-yl)-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin. (iv) en forbindelse med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, -O- eller -S-og
er en gruppe med formel (V) er betegnet og tallgitt som hvor Q er -NH-, R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R3 ogR<6>er hydrogen, er betegnet som 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-5H-pynolo[3,2-d]pyrimidin. (v) en forbindelse med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, -O- eller - S-og
er en gruppe med formel (W) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor Q er -NH-, R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R<6>er hydrogen, er betegnet som 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin. (vi) en forbindelse med formel (I) hvor B er nitrogen, Q er -CH- og er en gruppe med formel (S) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R3 og R<6>er hydrogen, er betegnet som 1-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin. (vi) en forbindelse med formel (I) hvor B er nitrogen, Q er -CH- og
'er en gruppe med formel (T) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R3 og R<6>er hydrogen, er betegnet som 1-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin. (vii) en forbindelse med formel (I) hvor B er nitrogen, Q er -CH- og er en gruppe med formel (U) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl og R<8>er hydrogen, er betegnet som Z-fenyl-e-tpyridin^-ylKH-pyrrolop.a-clpyridazin. (viii) en forbindelse med formel (I) hvor B er nitrogen, Q er -CH- og er en gruppe med formel (V) er betegnet og tallgitt som følger:
hvor Q er -NH-, R<1>er 4-pyridyl, R<2>er fenyl ogR<3>ogR<6>er hydrogen, er betegnet som T-fenyl-e-tøyridin^-ylJ-TH-pyrroloPÆ-dlpyrimidin. Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: I. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, R<3>er hydrogen,
er en gruppe med formel (S), og de andre grupper er som definert nedenfor er: 11. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->,
er en gruppe med formel (S) og de andre grupper er som definert nedenfor er: III. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -O-, R3 og R<6>er hydrogen,
er en gruppe med formel (S), og de andre grupper er som definert nedenfor er IV. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, R<3>ogR<6>er hydrogen,
er en gruppe med formel (T), og de andre grupper er som definert nedenfor er: V. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, R<6>er hydrogen,
er en gruppe med formel (W), og de andre grupper er som definert nedenfor er: VI. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NR<4->, R<6>er hydrogen,
er en gruppe med formel (W), og de andre grupperer som definert nedenfor er. VII. Forbindelser med formel (I) hvor B er nitrogen, Q er -CH-, R<3>og R<6>er hydrogen,
er en gruppe med formel (S) og de andre grupper er som definert nedenfor er VIII. Forbindelser med formel (I) hvor B er karbon, Q er -NH-, R3 og R<6>er hydrogen, - er en gruppe med formel (V) og de andre grupper er som definert nedenfor er:
Skjønt den bredeste definisjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt ovenfor, er visse forbindelser med formel (I) foretrukket.
Foretrukne utførelsesformer av forbindelsene med formel (I) fremgår av kravene 2-13.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter
a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor er en gruppe som definert ovenfor og Y og Z er grupper som kan omdannes til gruppen
ogR1,R<2>, , B og Q er som ovenfor, eller
b) innføring av en substituent R og/eller R<4>i en forbindelse med formelen
hvor
og B er som ovenfor og Q<1>er -CH
eller -NH-, eller
c) innføring av en substituent R<1>i en forbindelse med formelen
hvor ■ ia og R<2>er som ovenfor, eller d) omdannelse av en forbindelse med formelen hvor P° representerer en gruppe representert ved formel (S°), (Til). (V°) eller (W°);
hvor R<60>er klor eller brom og R<3>er som ovenfor,
i en forbindelse med formel I, hvor R<6>er alkoksy, monosubstituert eller disubstituert amino, cyano eller alkyl, eller
e) for fremstilling av et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I som bærer en sur og/eller basisk substituent, omdannelse av
slik forbindelse med formel I i et slikt salt.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåtene som er vist i reaksjonsskjemaene nedenfor.
Utgangsmaterialene og midlene som blir anvendt ved fremstilling av disse forbindelser er enten tilgjengelig fra kommersielle leverandører så som Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie eller Lancaster (Windham, NH, USA) eller blir fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området ved å følge prosedyrer angitt i referanser så som Fleser og Fiesefs Reagents ofOrganic Synthesis, Volums 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistryof Carbon Compounds, Volums 1-5 og Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volums 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) og Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaer er er bare illustrerende for noen metoder ved hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaer kan foretas og vil være innlysende for fagfolk på området med henvisning til denne beskrivelsen.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene for reaksjonen kan isoleres og renses om ønsket ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, omfattende, men ikke begrenset til filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder omfattende fysiske konstanter og spektraldata.
Skjemaer A-M beskriver fremgangsmåter for å syntetisere forbindelser med formel (I).
Skjema A
Forbindelser med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er -
NR<4->,
er en gruppe med formel (S) eller (T) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Omsetning av en ester med formel 1 med et acetonitirlderivat med formel 2 i nærvær av en egnet base så som natriumetoksyd eller kalium f-butoksyd, hver til sin respektive alkohol som løsningsmiddel, gir et p-keto-acetonitril-mellomprodukt med formel 3 ((se., Ivan Lantos, I. et al. J. Org. Chem. 53,4223-4227 (1988)). Alternativt kan reaksjonen utføres i nærvær av litiumdiisopropylamid eller litiumheksametyldisilazan i tetrahydrofuran.
Generelt er forbindelser med formel i kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder som er velkjente på området. For eksempel er metylisonikotinat kommersielt tilgjengelig. Andre kan fremstilles fra egnete utgangsmaterialer så som 2-klorpyridin-4-karboksylsyre, 3- eller 4-kinolinkarboksylsyre, 2-pyrazinkarboksylsyre, 4-metyl-5-pyrimidinkarboksylsyre, 4-pyrimidinkarboksylsyre, 2-pyrazinkarboksylsyre under standard forestringreaksjonsbetingelser.
Forbindelser med formel 2 så som 2-fenylacetonitril, 4-fluorfenylacetonitril, pyridylacetonitril og Iignende er kommersielt tilgengelige.
Hydrolyse og dekarboksylering av cyanogruppen i 3 i en egnet vandig syre så som bromhydrogensyre gir et keton med formel 4. Alternativt kan en forbindelse med formelen 4 fremstilles direkte ved omsetning av natriumsaltet av en syre med formel R1COO' Na+ med et Grignard-reagens med formel R<z>CH2MgX (hvor X er halogen).
Kondensering av 4 med et 3-aminopyridin med formel 5 eller et 4-aminopyridin med formel 6 hvor X er en halogengruppe (f.eks. klor, brom eller jod) gir et enåmin med henholdsvis formel 7 eller 8. Kondenseringsreaksjonen blir utført i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre i et aromatisk hydrokarbon som løsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylen.
Forbindelser med formel 5 er enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder som er velkjente på området. For eksempel er 3-amino-2-klorpyridin kommersielt tilgjengelig. 3-amino-2-klor-6-brompyridin og 3-amino-2-brom-6-metoksypyridin kan fremstilles ved å følge metoden beskrevet i Proudfoot, J. R., et al., J. Med. Chem., 38(24), 4830, (1995). 3-amino-2,6-diklor-4-metylpyridin kan fremstilles ved å følge metoden beskrevet i Grozinger, K. G., et al., J. Heterocycl. Chem., 32(1), 259,
(1995). 3-amino-2,5-diklorpyridin kan fremstilles først ved omdannelse av 5-klor-3-nitro-2-pyridinon til 2,5-diklor-3-nitropyridin som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 31(1), 73, (1994)) fulgt av reduksjon av nitrogruppen som beskrevet i Berrie et al., J. Chem. Soc., 2042 (1952). Forbindelser med formel 6 så som 4-amino-3-klorpyridin og 4-amino-3-klor-6-metylpyridin kan fremstilles ved å føkjé metodene beskrevet i Sugasawa, T., et al. J. Am. Chem. Soc., 4842-4851 (1978) og Turner J. A., J. Org. Chem., 48,3401-3408 (1983) henholdsvis. 4-amino-3-fluor-6-metoksypyridin kan fremstilles ved å følge metoden beskrevet i Nesnow, H. J. Heterocycl. Chem., 12,941, (1975). Cyklisering av enaminet 7 eller gir 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridinet eller 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridinet med formel (I), henholdsvis. Cykliseringsreaksjonen blir utført i nærvær av en pal!adium(ll)katalysator så som diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) i nærvær av et tertiært amin så som DABCO™ og i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetyrfbrmamid ((se., Chen, C. et al. J. Org. Chem., 62, 2676-2677 (1997) og Sakamoto, T. et al. Synthesis, 215(1990)). En forbindelse med formel (I) kan omdannes, om ønsket, til andre forbindelser med formel (I). For eksempel (i) kan et 1 H-pyrrolo-[3,2-b]pyridin eller et 1 H-pyrrolo-[3,2-c]pyridin med formel (I), hvor R<4>er hydrogen omdannes til dens tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<4>er ikke hydrogen ved omsetning av den med et alkyleringsmiddel R<4>Y hvor Y er en utgående gruppe under alkyleringsbetingelser (så som halogen, mesylat, tosylat og lignende), eller en acylering av R<4>COL hvor L er utgående gruppe under acylerings-reaksjonsbetingelser så som halogen (fortrinnsvis klor). Reaksjonen blir utført i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid og i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dimetyrfbrmamid og Iignende. (ii) Et 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin eller et 1 H-pyrrolo-[3,2-c]pyridin med formel (I) kan substitueres i 7-stilling (R<3>= 7-stilling) ved anvendelse av en orto-litieringsforskrift. Således ville beskyttelse av N1-nitrogenet med en orto-dirigerende beskyttelsesgruppe så som trimetylsilyletoksymetyl (SEM), terf-butoksykarbonyl eller N-fert-butyl karbamoyl, fulgt av litiering med en sterte base så som litiumdiisopropylamid, litium-2,2,6,6-tetrametylpiperidin, n-butyllitium eller ferf-butyllitium i tetrahydrofuran eller dietyleter litiere i 7-stilling av pyrrolo[3,2-b]pyridin/ pyrrolo-[3,2-c]pyridinringen. Behandling av 7-litioforbindelsen med en elektrofil så som alkyldisulfid, jod, dimetylformamid, karbondioksyd vil gi et tilsvarende pyrrolo[3,2-b]pyridin/ pyrrolo-[3,2-c]pyridin med formel (I) substituert i 7-stilling med henholdsvis en jod-, formyl- eller karboksygruppe ((se Gharpure, M.; et al. Syntese, 12, 1079-82(1991)).
Skjema B
Skjema B beskriver en alternativ fremgagnsmåte for å syntetisere en forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->. Q er -NR<4->,
er en gruppe med formel (S) eller (T) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen. Kondensering av en forbindelse med formelen 9 med et 3-aminopyridin med formel 5 eller 4-aminopyridin med formel 6 hvor X er en halogengruppe (f.eks. klor, brom eller jod) gir et enamin med formel 10 eller 11. som deretter blir cyklisert til henholdsvis 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridinet 12 eller 1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridinet 13, ved å gå fram som beskrevet i Skjema A ovenfor. Kondenseringsreaksjonen blir utført i nærvær av en egnet base så som natriumhydrid og i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Bromering av 12 eller 13 med brom i dimetylformamid gir det tilsvarende 3-bromderivat, hvilket etter behandling med boronsyre med formel R<2>B(OH)2(hvor R<2>er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen) under Suzuki-koblingsreaksjonsbetingelser ((se., Miyaura, N. Chem. Commun., 866, (1979)) gir henholdsvis 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin eller 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin med formel (I).
Et 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin eller 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin med formel (l) hvor R<3>, R<4>og R<6>er hydrogen, kan omdannes til det tilsvarende 1H-pyrrolo[3,2-b]pyirdin eller 1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin med formel (I) hvor R3, R4 og R<6>er forskjellig fra hydrogen, om ønsket, ved å følge metodene beskrevet i Skjema A ovenfor.
Skjema C
Skjema B beskriver en alternativ metode for å syntetisere en forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er -NR<4->,
GL
• er en gruppe med formel (T) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen.
Omsetning av et 4-aminopyridin med formel 14 hvor PG er en orto-dirigerende aminobeskyttelsesgnippe så som tert-butoksykarbonyl, pivaloyl eller benzoyl, fortrinnsvis pivaloyl, med en forbindelse med formelen 15, hvor L er en utgående gruppe under acyleringsbetingelser [f.eks. alkoksy (fortrinnsvis metoksy eller etoksy), dialkylamino, halogen (fortrinnsvis klor) eller fortrinnsvis N.O-dimetylhydroksylamino], gir et 3-acyl-4-aminopyridin-derivat med formel 16. Reaksjonen blir utført i nærvær av en sterk base så som n-butyllitium i aprotiske polare organiske løsningsmidler så som dietyleter, tetrahydrofuran og lignende ((se., Sugasawa, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 4842-4851 (1978)). 4-aminopyridin er kommersielt tilgjengelig.
Avbeskyttelse av aminogruppen, fulgt av behandling av det resulterende 4-aminopyridin 17 med et acylhalogenid med formel 18 i nærvær av en ikke-nukleofil base (så som trietylamin, pyridin og lignende), gir et 4-amido-3-acylpyridin med formel 19. Avbeskyttelsen blir utført under sure hydrolysereaksjonsbetingelser. Egnede syrer er uorganiske syrer så som saltsyre.
Forbindelser med formel 18 hvor X er klor kan fremstilles fra egnete utgangsmaterialer så som 2-klorpyridin-4-karboksylsyre, 3- eller 4-kinolinkarboksylsyre, 2-pyrazinkarboksylsyre, 4-metyl-5- pyrimidinkarboksylsyre, 4-pyrimidinkarboksylsyre, 2-pyrazinkarboksylsyre ved behandling med et kloreringsmiddel så som tionylklorid, oksalylklorid og Iignende.
4-amido-3-acylpyridinet 19 blir omdannet til 1H-pyrrolo[3,2-c]-pyridinet med formel (I) (R<4>er hydrogen) ved å følge metoden beskrevet i Furstner, A et al., J. Org. Chem., 59, 5215-5229, (1994).
En forbindelse med formel (I) hvor R<4>er hydrogen kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) hvor R<4>er ikke hydrogen som beskrevet i Skjema A ovenfor.
Skjema D
Forbindelser med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er -
NOR<5->,
er en gruppe med formel (S) eller (T) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Omsetning av et keton med formel 4 med et 2-klor-3-nitropyridin 20 eller et 3-klor-4-nitropyridin 21 under nukleofile substitusjonsreaksjonsbetingelser gir henholdsvis et a-(3-nitro-2-pyridyl)keton med formel 22 eller a-(4-nitro-3-pyridyl)keton med formel 23. Reaksjonen blir utført i nærvær av en sterk ikke-nukleofll base så som natriumhydrid i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid og lignende.
Forbindelser med formel 20 og 21 er enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder kjent på området. For eksempel er 2-klor-3-nitropyridin, 3-klor-4-nitropyridin, 2-klor-4-metyl-3-nitropyridin, 2-klor-6-metoksy-3-nitropyridin kommersielt tilgjengelige. Forbindelser så som
2,5-diklor-3-nitropyridin, 2-klor-5,6-dimetyl-3-nitropyridin og 3-fluor-4-nitrc-2,6-dimetylpyridin kan fremstilles ved metodene beskrevet i henholdsvis Berrie et al., J. Chem. Soc, 2042, (1952), Wai, J. S., et al., J. Med. Chem., 36(2), 249,
(1993) og Markley, E, J. Med. Chem., 16,297, (1973).
Omdannelse av 22 eller 23 til de tilsvarende triflatderivater 24 eller 25, fulgt av nitrogruppereduksjon og medfølgende ringcyklisering gir henholdsvis 1-hydroksy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinet eller 1-hydroksy-1H-pyrrolo[3,2-cjpyridinet (I) (R<5>= H),. Triflatreaksjon blir utført ved reaksjon 22 eller 23 med triflinsyreanhydrid i nærvær av en ikke-nukleofil base så som trietylamin, pyridin, fortrinnsvis pyridin. Egnede løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og lignende. Den reduktive cykliseringsreaksjon blir utført ved anvendelse av tinn(ll)kloird-dihydrat eller titan(lll)klorid i løsningsmidler så som etanol eller etylacetat, eller den kan utføres under standard hydrogenolyse-reaksjonsbetingelser.
Alternativt kan 1-hydroksy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinetog 1-hydroksy-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridinet (I) fremstilles direkte fra henholdsvis 22 og 23, under samme ringcykliseringsreaksjonsbetingelser uten å gå over triflat-mellomproduktet.
En forbindelse med formel (I) hvor R<5>er hydrogen kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor R<5>er forskjellig fra hydrogen ved omsetning av den med et alkyleringsmiddel RV, som beskrevet i Skjema A ovenfor.
Skjema E
Forbindelser med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er -
O-,
er en gruppe med formel (S) og andre grupper er som definert i
Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Beskyttelse av hydroksygruppen i et etyl 3-hydroksy-2-pikolinat med formel 26 med en egnet beskyttelsesgruppe (så som te/f-butyldimetylsilyl og lignende) fulgt av behandling med en organometallisk reagens så som en organolitium eller Grignardreagens med formel 28 under nukleofile substitusjonsreaksjonsbetingelser gir et 2-ketopyridin med formel 29. Reaksjonen med det organometalliske reagens blir utført i et inert, organisk løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis dietyleter. Etyl-3-hydroksy-2-pikolinat blir fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-hydroksypikolinsyre ved metoder som er velkjent på området.
Fjerning av O-beskyttelsesgmppen i 29 gir et 2-keto-3-hydroksypyridin med formel 30. Reaksjonsbetingelsene anvendt for avbeskyttelsen avhenger av typen beskyttelsesgruppe. For eksempel hvis blir ferf-butyldimetylsilyl anvendt, så blir den fjernet med tetrabutylammoniumfluorid i et eter-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. For andre egnete O-beskyttelsesgrupper se T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis," Wiley, New york (1991) og J.F. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London (1973).
Omsetning av 30 med etylbromacetat i nærvær av en ikke-nukleofil base så som natriumhydrid i et egnet organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, gir en forbindelse med formelen 31. Behandling av 31 med base så som natriumetoksyd i etanol, fulgt av termolyse av det resulterende 2-karboksyfuro[3,2-b]pyridin med formel 32 gir furo[3,2-b]pyridin med formel 33 ((se., Shiotani, S. og Moriata, H. J. Heterocyclic Chem., 23, 665 (1986))
o-Litiering av 33 med en base så som litiumdiisopropylamid eller n-butyllitium, fulgt av behandling med et organotinreagens så som tributyltinnklorid gir 34. Kobling av 34 med et organisk halogenid med formel R<1>X (hvor X er klor, brom eller jod) gir deretter furo[3,2-b]pyridin med formel (I). Reaksjonen blir utført i nærvær av en Pd(ll)katalysator så som diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller xylener.
Utskifting av etyl 3-hydroksy-2-pikolinat 26 med etyl 4-hydroksynikotinat ((se., Bojarska-Dahlig, Nantka-Namirski, Rocz. Chem., 29, (1955)) og gå fram som beskrevet i Skjema E ovenfor gir furo[3,2-cjpyridin med formel (I).
Skjema F
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er
-S-.
er en gruppe med formel (S) og andre grupper er som definert i
Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor
Omsetning av er 3-fluorpyridin med formel 35 med en forbindelse med formelen 15 hvor L er en utgående gruppe under acyleringsbetingelser [f.eks. alkoksy (fortrinnsvis metoksy eller etoksy), dialkylamino, halogen (fortrinnsvis klor) eller fortrinnsvis N,0-dimetylhydroksylamino] gir et 2-acyl-3-fluorpyridin med formel 36. Reaksjonen blir utført i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid og en sterk base så som litiumdiisopropylamid og i aprotiske polare organiske løsningsmidler så som dietyleter, tetrahydrofuran og lignende ((se., Kessar, S.V. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 570 (1991) og Vedejs, E. og Chen, X. J. Am. Chem. Soc. 118,1809-1810 (1996)).
Nukleofil substitusjén av fluorgruppen i 36 med et tiolreagens med formel 37 gir en forbindelse med formelen 38. Reaksjonen blir utført i nærvær av en base så som natriumhydrid i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Et tiolreagens så som (4-pyridyl)metyltiol kan fremstilles ved metoden beskrevet i Barnes, J. H., J. Med. Chem., 23(3), 211, (1988).
Cyklisering av 38 til tieno[3,2-b]pyridin med formel (I) blir oppnådd etter oppvarmning 38 i en alkoholisk løsningsmiddel så som etanol i nærvær av en base så som natriumetoksyd.
Erstatning av 3-fluorpyridin 35 med 4-fluorpyridin og ved å følge metoden i Marsais, F., et al., J. Heterocycl. Chem., 25(1), 81, (1988) gir 3-acyl-4-fluorpyridin, som deretter kan omdannes til tieno[3,2-c]pyridin med formel (I) ved å gå fram som beskrevet i Skjema F ovenfor.
Skjema G
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er
-NR<4->,
er en gruppe med formel (U) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
Kondensering av et keton med formel 4 med et 4-aminopyridazin med formel 39 hvor X er en halogen gruppe (f.eks. klor, brom eller jod) gir et enamin med formel 40. Kondenseringsreaksjonen blir utført i nærvær av en katalytisk mengde av en syre sd som p-toluensurfonsyre eller en Lewis-syre så som aluminiumklorid i et aromatisk hydrokarbon som løsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylen. Forbindelsen 40 blir deretter omdannet til 5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin med formel (I) ved å gå fram som beskrevet i Skjema A ovenfor.
Forbindelser med formel 39 kan fremstilles ved metoder som er velkjente på området. For eksempel blir 4-amino-3-klorpyridazin fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4,5-diklorpyridaz-3-on først ved omdannelse av det til 4-klor-5-hydrazinopyridaz-3-on ved behandling med hydrazin under reaksjonsbetingelsene beskrevet i Yakugaku Zasshi, 85,344 (1965). Fjerning av hydrazinogruppen med kobbersulfat eller sølvoksyd i vandig medium gir 4-klorpyirdaz-3-on, som deretter blir omdannet til 4-amino-3-klorpyridazin ved å følge metoden beskrevet i Klinge, D. E., Recueildes travaus chimiques des Pays- Bas, 93(8), 236-239, (1974).
Skj ema H
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er
-NR<4->,
er en gruppe med formel (V) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
Kondensering av en forbindelse med formelen 4 med hydrazin gir et hydrazon med formel 41. Reaksjonen blir utført i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre i et alkoholisk løsningsmiddel så som etanol. Omsetning av 41 med et pyrimidin med formel 42 gir en forbindelse med formelen 43; som deretter blir omdannet til 5H-pyrrolo[3,2-cfjpyrimidin med formel (I) ved oppvarmning 43 i et høytkokende løsningsmiddel så som dietylengrykol.
Et 5H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin med formel (I) hvor R<3>, R4 og R<6>er hydrogen kan omdannes til det tilsvarende 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin med formel (I) hvor R<3>, R<4>og R<6>er forskjellig fra hydrogen, om ønsket, ved å følge metodene beskrevet i Skjema A ovenfor.
Skjema I
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er
-NR<4->,
er en gruppe med formel (W) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Kondensering av et keton med formel 4 med et 2-hydrazinopyrazin med formel 45 i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre gir et hydrazon med formel 46 ((se J. C. S. Perkin i, 1361-1363, (1976)). Egnede løsningsmidler for reaksjonen er aromatiske hydrokarboner så som toluen. Forbindelser med formel 4 blir fremstilt som beskrevet i Skjema A. En forbindelse med formelen 45 hvor R<6>er hydrogen, blir fremstilt ved omsetning av klorpyrazin med hydrazin under betingelser som er velkjente på området ((se., Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989) og J. Heterocyclic Chem., 11,697-701, (1974)).
Omdannelse av 46 til et 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin med formel (I) hvor R<4>er hydrogen blir oppnådd ved oppvarmning 46 i et høytkokende løsningsmiddel så som dietylenglykol. For andre egnete cykliseringsreaksjonsbetingelser se R. J. Sundberg, " Indols," Academic Press, San Diego, CA, 1996, p 55.
En forbindelse med formel (I) hvor R<4>er hydrogen kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) hvor R<4>er ikke hydrogen som beskrevet i Skjema A ovenfor.
Skjema J
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom B og -CR<1->, Q er
i
0 eller S,
er en gruppe med formel (W) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Omsetning av et 3-pyrazinkarbonylklorid med formel 47 (hvor X er en halogengruppe så som klor eller brom) med et organosinkreagens med formel R2ZnX under reaksjonsbetingelsene så som de beskrevet i Negishi, E. et al., Tet. Lett., 24(47), 5181, (1983) gir et 2-ketopyrazin med formel 48. 2-klor-3-pyrazinkarbonylklorider kan fremstilles ved å følge metoden beskrevet i Friary, R.J., Tetrahedron, 49(33), 7179 (1993).
Nukleofil substitusjon av halogengruppen i 48 med etylglykolat eller et tiolreagens med formel R<1>CH2SH gir en forbindelse med formelen henholdsvis 49 eller 50. Reaksjonen blir utført i nærvær av en base så som natriumhydrid i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. En forbindelse med formelen 49 eller 50 blir deretter omdannet til henholdsvis et furo[2,3-b]pyrazin eller et tieno[2,3-b]pyrazin med formel (I) ved å gå fram som beskrevet i Skjema E eller F ovenfor.
Erstatning av 2-klor-3-pyrazinkarbonylklorid 47 med 5-klor-4-pyrimidin-karbonylklorid ( se., U.S. Patent 4,110,450) og ved å følge metodene beskrevet ovenfor gir henholdsvis furo[3,2-d]pyrimidin eller et tieno[3,2-djpyrimidin med formel (I),.
Skjema K
En forbindelse med formel (I) hvor er mellom Q og -CR<1->, B er
nitrogen,
er en gruppe med formel (S) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Kondensering av et 2-hydrazinopyridin med formel 51. med et keton med formel 52 i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre gir et hydrazon med formel 53. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er aromatiske hydrokarboner så som toluen.
Forbindelser med formel 51 er enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder kjent på området. For eksempel er 2-hydrazinopyridin kommersielt tilgjengelig. 3-klor-2-hydrazinopyridin kan fremstilles ved oppvarmning av 2,3-klorpyridin med hydrazin under betingelser som er velkjente på området ((se., Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989)). Forbindelser med formel 52 så som 2-, 3-, 4-acetylpyridin, 2-acetylpyrazin er kommersielt tilgjengelige.
Omdannelse av 53 til et 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin med formel 54 blir oppnådd ved oppvarmning 53 i høytkokende løsningsmiddel så som dietylenglykol. For andre egnete cykliseringsreaksjonsbetingelser se., R. J. Sundberg, " Indols," Academic Press, San Diego, CA, 1996, p 55.
Omdannelse av 54 til en forbindelse med formel (I) hvor R er
hydrogen blir oppnådd ved omsetning av 54 med et arylhalogenid med formel R<2>X (hvor R<2>er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen og X er en halogengruppe) under reaksjonsbetingelsene så som de beskrevet i Smith III, W.J. og Sawyer, J. S., Tet Lett., Vol. 37(3), 299-302 (1996) eller Zhang, Lin-hua et al., Tet. Lett., Vol. 36(46), 8387-8390, (1995).
En forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R er forskjellig fra hydrogen ved å følge metodene beskrevet i R. J. Sundberg, " Indols," Academic Press, San Diego, CA, 1996, p 105-118.
Erstatning av 2-hydrazinopyridin 51 med 4-hydrazinopyrimidin, 3-hydrazinopyridazin eller 2-hydrazinopyrazin og ved å følge metoden beskrevet ovenfor gir 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin eller 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin henholdsvis.
4-Hydrazinopyrimidin og 3-hydrazinopyridazin kan fremstilles som beskrevet i henholdsvis Barlin, G.B., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
(1972) og Pinza, M. et al., Farmaco, 49(11), 683-92 (1994).
Skjema L
En alternativ vei for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor
er mellom Q og -CR<1->, B er nitrogen,
er en gruppe med formel (S) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen, er beskrevet nedenfor.
Omsetning av et 2-klor-3-jodpyridin med formel 55 med et amin med formel 56 gir et 2-amino-3-jodpyridin med formel 57. Reaksjonen blir utført i nærvær av en ikke-nukleofil base så som pyridin. 2-klor-3-jodpyridin kan fremstilles ved metodene beskrevet i Guillier, F., et al, Tet Leit., 35(35), 6489,
(1994) og Rocca, P. et al., Tetrahedron, 49(1), 49, (1993). Forbindelser med formel 56 så som anilin, 4-fluoranilin, 4-metylanilin er kommersielt tilgjengelige.
Kobling av 57 med et alkyn med formel 58 gir 3-alkynyl-2-aminopyridin med formel 59 som deretter blir cyklisert til 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin med formel (I). Alkynylkoblingsreaksjonen utføres under reaksjonsbetingelsene så som de som er beskrevet i de Souza, P. T., Kim. Nova, 19(4), 377 (1996). Cykliseringsreaksjonen blir utført i nærvær av en palladium(ll)katalysator og i et inert, organisk løsningsmiddel så som acetonitril eller tetrahydrofuran ((se., Iritani, K. et al. Ter. Lett., 29(15), 1799 (1988)).
Forbindelser med formel 58 så som 2-etynylpyridin, 4-etynylpyridin kan fremstilles ved metoden beskrevet i Yashima, E. et al., Japan Chirality, 9(5/6), 593-600(1997).
Skjema M
Forbindelser med formel (I) hvor er mellom Q og -CR<1->, B er
nitrogen,
er en gruppe med formel (T) og andre grupper er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Omsetning av et 4-metyl-3-nitropyridin med formel 60 med N,N-dimetylformamid-dietylacetal i N,N-dimetyiformamid gir et 4-(2-dimetylaminoetylen)-3-nitropyridin med formel 61. Behandling av 61 med et acylhalogenid med formel R<1>COX (hvor R<1>er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen og X er en halogengruppe) gir et keton med formel 62 som etter reduksjon enten katalytisk eller med natrium-hydrogensulfitt gir et 2-substituert pyrrolo[2,3-c]pyridin med formel 63. Omdannelse av 60 til 63 blir utført under reaksjonsbetingelsene beskrevet i Garcia, E. E og Fryer, R. I., J. Heterocyclic Chem., 11,219, (1974).
En forbindelse med formel 63 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (I) som beskrevet i Skjema K ovenfor
Ytterligere prosesser
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved modifikasjon av en gruppe til stede i en tilsvarende forbindelse med formel (I) ved kjente prosedyrer. Noen eksempler på slike prosedyrer er beskrevet nedenfor (i) En forbindelse med formel (I) hvor R<6>er alkoksy kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<6>er klor eller brom ved behandling av den med et alkoksyd under kjente reaksjonsbetingelser. De-alkylering av en alkoksysubstituent tilveiebringer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<6>er hydroksy, som deretter kan omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<6>er heteroalkyloksy eller heterocyklylalkyloksy ved behandling med det tilsvarende alkyleringsmiddel. Alternativt kan heteroalkyloksy tilføres ved å følge litteratur prosedyrer beskrevet i henholdsvis J. Org. Chem., 61,7240, (1996) og Tetrahedron, 44, 91,(1988). (ii) Forbindelser med formel (I) hvor R<6>er monosubstituert amino eller disubstituert amino, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<6>er klor eller brom med et primært eller sekundært amin enten i nærvær eller fravær av en palladiumkatalysator som beskrevet i Wagaw, S; et al. J. Org. Chem. 61(21), 7240 (1996) og Wolfe, J. P.; et al. Tet Lett. 38(36), 6367 (1997). (iii) Forbindelser med formel (I) hvor R<6>er cyano kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<6>er klor eller brom med kobbercyanid i N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd som beskrevet i Heterocyclic Groups, 41 (12), 2799, (1995). Alternativt kan det gjøres med kaliumcyanid i nærvær av nikkel- eller sink-katalysator som beskrevet i Bull. Chem. Soc. Jpn., 66(9), 2776, (1993). (iv) Forbindelser med formel (I) hvor R<6>er alkyl kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R6 er klor eller brom med alkyllitium- eller et alkyltinreagens i nærvær av en palladiumkatalysator.
Det vil være kjent for fagfolk på området at disse transformasjoner ikke er begrenset til R<6->stillingen, men kan utføres ved andre stillinger i forbindelsen med formel (I).
Fremstilling av 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroksypropylamino)pyridin-4-yrj-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinfra7-(4-fluorfenyl)-6-[2-brompyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin er beskrevet i Eksempel 12.
Forbindelsene med formel (I) er p38 MAP-kinase- og JNK-inhibitorer, og derfor er forbindelser med formel (I) og preparater inneholdende dem nyttige ved behandling av sykdommer så som revmatoid artritt, osteoartritt, spondylitt, benresorpsjon-sykdommer, sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokk syndrom, endotoksisk sjokk, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, voksen åndenød-syndrom, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, feber, periodontale sykdommer, ulcerativ kolitt, pyresis, Alzheimer's og Parkinson's sykdommer.
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme p38 MAP-kinase ble påvist ved in vitro forsøket beskrevet i Eksempel 20. Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme frigjøringen av TNF-a ble påvist ved in vitro og in vivo forsøket beskrevet i detalj i henholdsvis Eksempler 21 og 22.
Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved hvilken som helst av de aksepterte administreringsmetoder for midler som tjener lignende formål. Den aktuelle mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. den aktive bestanddel, vil avhenge av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, pasientens alder og relative helse, styrken av forbindelsen som blir anvendt, veien og formen for administrering og andre faktorer.
Terapeutisk effektive mengder av forbindelser med formel (I) kan variere fra omtrent 0,1-50 mg pr. kg. Kroppsvekten til mottageren pr. dag; fortrinnsvis ca. 0,5-20 mg/kg/dag. Således ville for administrering til en 70 kg person doseområdet mest foretrukket være ca. 35 mg til 1,4 g pr. dag.
Generelt vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som farmasøytiske preparater ad hvilken som helst av de følgende veier: oral, systemisk (f.eks. transdermal, intranasal eller med suppositorium) eller parenteral (f.eks. intramuskulær, intravenøs eller subkutan) administrering. Den foretrukne administreringmåte er oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseområde som kan reguleres i henhold til graden av lidelsen. Preparater kan foreligge i form av tabletter, piller, kapsler, halvt fast-stoffer, pulvere, forsinkete frigjøringspreparater, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosol-preparater eller hvilke som helst andre passende preparater.
Valget av preparat avhenger av forskjellige faktorer så som medikament-administreringsformen (f.eks. for oral administrering, er preparater i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten til medikamentetsubstansen. Nylig er farmasøytiske preparater utviklet spesielt for medikamenter som viser dårlig biotilgjengelighet basert på det prinsipp at biotilgjengelighet kan økes ved økning av overflatearealet, dvs. reduksjon av partikkelstørrelsen. For eksempel beskriver U.S. Pat. No. 4,107,288 et farmasøytisk preparat som har partikler i størrelsesområdet fra 10 til 1,000 nm, hvor det aktive materiale er båret på en kryssbundet matriks av makromolekyler. U.S. Pat. No. 5,145,684 beskriver fremstilling av et farmasøytisk preparat hvor medikamentetsubstans er pulverisert til nanopartikler (gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 400 nm) i nærvær av et overflatemodifiseringsmiddel og deretter dispergert i et væskemedium, hvilket gir et farmasøytisk preparat som viser bemerkelsesverdig høy biotilgjengelighet.
Preparatene omfatter generelt en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med minst ett farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel. Godtagbare tilsetningsmidler er ikke-toksiske, hjelpe-administreringsmidler som ikke negativt påvirker det terapeutiske utbyttet av forbindelsen med formel (I). Et slikt tilsetningsmiddel kan være hvilket som helst fast stoff, væske, halvfast eller, i tilfellet et aerosolpreparat, gassformig tilsetningsmiddel som er generelt tilgjengelig for en fagmann på området.
Farmasøytiske faststoff-tilsetningsmidler omfatter stivelse, cellulose, talk, glukose, laktose, sukrose, gelatin, maltose, ris, mel, kalk, silikagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende og halvfaste tilsetningsmidler kan velges fra glyserol, propylenglykol, vann, etanol og forskjellige oljer, omfattende av petroleum-, dyre-, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soybønne-olje, mineralolje, sesamolje, etc. Foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare løsninger, omfatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes for å dispergere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formål er nitrogen, karbondioksyd, etc.
Andre egnede farmasøytiske tilsetningsmidler og deres preparater er beskrevet i Remington' s Pharmaceutlcal Sciences, redigert av E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. utg., 1990).
Mengden av forbindelsen i et preparat kan variere innen det fulle området anvendt av fagfolk på området. Typisk vil preparatet inneholde på en vektprosent(vekt%)basis, fra ca. 0,01-99,99 vekt% av en forbindelse med formel (I) basert på det totale preparat, idet resten er ett eller flere egnede farmasøytiske tilsetningsmidler. Fortrinnsvis er forbindelsen til stede på et nivå på ca. 1-80 vekt%. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (!) er beskrevet i Eksempel 19.
De følgende fremstillinger og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området i stand til klarere å forstå og til utøve foreliggende oppfinnelse. De bør ikke anses som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse, men kun som illustrerende og representative for den.
Eksempel 1
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-2-{pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema A)
Trinn 1
Natriummetall (5,06 g, 210 mmol) ble løst i absolutt etanol (150 ml) og deretter ble en løsning av metylisonikotinat (20,55 g, 150 mmol) og 4-fluorfenylacetonitril (20,25 g, 150 mmol) i absolutt etanol (50 ml) tilsatt i
én porsjon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann (300 ml), og pH ble regulert til pH=3med 10% saltsyre. Det gule presipitat ble filtrert og tørket / vakuum, hvilket ga 24 g cyanoketon. Dette materialet ble oppslemmet i 48% bromhydrogensyre (90 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og forsiktig hellet i isvann (300 ml). pH ble regulert til pH = 7-8 med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og inndampet /' vakuum, hvilket ga 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)etanon (11,8
g) som et gyldenbrunt, fast stoff.
Trinn 2
Til en løsning av 2-(4-fIuorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)etanon (5,20 g, 24 mmol) og 3-amino-2-klorpyridin (4,04 g, 31,4 mmol) i toluen (150 ml) ble tilsatt p-toluensulfonsyre-monohydrat (457 mg. 2,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp med Dean-Stark fjerning av toluen/vann-azeotropen. Etter 24 timer ble toluen fjernet/vakuum og residuet ble gjenoppslemmet i etylacetat. Fellingen ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, hvilket ga (2-klorpyridin-3-yl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)-vinyl]amin (5,0 g) som et gyldenbrunt, fast stoff. Filtratet ble inndampet i vakuum og renset ved flashkolonnekromatografi (50%-80% etylacetat:heksaner gradient), hvilket ga ytterligere 1,50 g produkt.
Trinn 3
Til en løsning av (2-klorpyridin-3-yl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)-vinyrjamin (6,0 g, 18,5 mmol) og DABCO<*>(6,2 g, 55 mmol) i dimetylformamid (75 ml) ble det satt bis(trifenylfosfin )pa llad iu m( 11 )klorid (650 mg, 0,926 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C under en argonatmosfære. Etter 4 timer ble dimetylformamid fjernet i vakuum, og residuet ble oppvarmet i en etylacetat/metanol-blanding. Produktet ble filtrert fra, hvilket ga et grønt, fast stoff som ble gjenoppløst i en kokende metanol/klorofoim-blanding og behandlet med trekull. Løsningen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga 3-(4-fluor-fenyl)-2-(pyridin-4-ylMH-pyrrolo[3,2-b]pyridin som et blekgult, fast stoff (5,27 g).
Eksempel 2
Syntese av 1 -etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema A)
Til en løsning av 3-(4-fluorfenyl)-2- (pyridin-4-yl) -1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (100 mg, 0,346 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1] i dimetylformamid (3 ml) ble det satt natriumhydrid (41 mg, 1,025 mmol, 60% i olje). Etter røring ved romtemperatur i 10 min. ble etyljodid (31 0,385 mmol) tilsatt med sprøyte. Etter 2 timer ble dimetylformamid fjernet / vakuum, og residuet ble gjenoppløst i etylacetat (5 ml) og metanol (5 ml). Løsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgS04og inndampet / vakuum, hvilket ga en brun olje. Rensning ved flashkolonnekromatografi (50%-80% etylacetat:heksaner gradient) ga en gul olje (60 mg) som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksaner, hvilket ga 1-etyl-3-(4-lfuorfenyl)-2- (pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 3
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
(etter Skjema C)
Trinn 1
Til en løsning av 4-pivaloylaminopyridin (7,0 g, 39 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det satt n-butyllitium (39,3 ml, 98 mmol, 2,5 M løsning i tetrahydrofuran) ved -78 °C under en N2atmosfære. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 5 timer, gjenavkjølt til -78 °C og behandlet med en løsning av N-metoksy-N-metyl-4-fluorbenzamid (7,9 g, 43 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og hellet i vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat/ heksaner-gradient), hvilket ga N-[3-(4-fluorbenzoyl)-pyridin-4-yl]-2,2-dimetylpropanamid (10 g).
Trinn 2
En løsning av N-[3-(4-fluorbenzoyl)pyridin-4-yl]-2,2-dimetylpropanamid (2,85 g, 9,5 mmol) i 3 N vandig HCI (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med eter, det vandige sjiktet ble skilt fra og nøytralisert med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket over kaliumkarbonat/natriumkarbonat og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5% metanol/metylenklorid gradient), hvilket ga 4-amino-3-(4-fluorbenzoyl)pyridin (1,58 g).
Trinn 3
4-amino-3-(4-fluorbenzoyl)pyridin (1,5 g, 7,0 mmol) ble oppslemmet i metylenklorid (90 ml) og pyridin (2,24 , 28 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og isonikotinoylklorid (1,4 g, 7,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og røring ble fortsatt i 4 timer. Metylenklorid ble tilsatt, og det hvite presipitat ble filtrert
og tørket / vakuum, hvilket ga 3-(4-fluoorenzoyl)-4-(isonikotinoylamid)-pyridin (1,7g).
Trinn 4
En suspensjon av 3-(4-fluorbenzoyl)-4-(isonikotinoylamid)pyridin (300 mg, 0,75 mmol), titantriklorid (6,3 ml, 6.3 mmol. 1,0 M løsning i diklormetan/ tetrahydrofuran 2:1), magnesium (309 mg, 12,7 mmol) og pyridin (0,62 ml, 8,0 mmol) i etylenglykoldimetyleter (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, og en løsning av 5% natriumbikarbonat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kraftig rørt natten over og deretter filtrert gjennom et sjikt av Celite. Det organiske sjiktet ble separert og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkromatografi (5% metanol/ metylenkloirdgradient) ga 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin som et fast stoff (30 mg).
Eksempel 4
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-2-(pyirdin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema D)
Trinn 1
Til en løsning av 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)etanon (4,0 g, 18,6 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor] og 2-klor-3-nitropyridin (6,50 g, 41,13 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ved 0 °C ble det satt natriumhydrid (1,65 g, 41 mmol, 60% i olje) under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i en time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og inndampet i vakuum, hvilket ga en mørk brun olje. Rensning ved flashkolonnekromatografi (10% til 50% etylacetat/ heksaner- gradient) ga 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1 -(pyirdin-4-yl)etanon som en brun olje (4,08 g).
Trinn 2
En løsning av ? 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)-etanon (2,0 g, 5,93 mmol) og pyridin (0,52 g, 6,53 mmol) i diklormetan (30 ml) ble satt til en kald løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,1 ml, 6,53 mmol) i diklormetan (7 ml) ved 0 °C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann (50 ml), og produktet ble ekstrahert over i diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann og tørket over MgS04. Inndamping /' vakuum ga en brun olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi (50%-60% etylacetat/ heksaner-gradient), hvilket ga trifluormetansulfonsyre 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)vinylesteren som en lys brun olje (1,56 g).
Trinn 3
Til en løsning av trifluormetansulfonsyre 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)vinylester (1,5 g, 3,20 mmol) i etylacetat (50 ml) ble det satt tinn(ll)klorid dihydrat (2,89 g, 12,8 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C. Etter 1 time ble den varme løsningen behandlet med mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml) og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsurfat og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkolonnekromatografi (CH2CI2- 95% ChbCb/MeOH gradient) ga 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-2-(pyridin-4-yl) -1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin som et gyldenbrunt, fast stoff (700 mg).
Eksempel 5
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-1-metoksy-2- (pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema D)
En løsning av 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (0,38 g, 1,25 mmol) i kloroform (8 ml) og metanol (2 ml) ble satt til en løsning av diazometan ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt natten over. Løsningsmidlet bie fjernet /' vakuum, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (50%-100% etylacetat/ heksaner gradient) til 3-(4-fluorfenyl)-1-metoksy-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin som et gråhvitt, fast stoff (210 mg).
Eksempel 6
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]-2-(pyridin-4-yl>-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema D)
Til en løsning av 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin (0,20 g, 0,65 mmol) og 2-kloretylmorfolin-hydroklorid (0,24 g, 6,56 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det satt natriumhydrid (100 mg, 60% i olje). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og behandlet med 10% HCI (2 ml). pH ble regulert til pH = 8-9 ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat-løsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over vannfritt MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Rensing ved flashkolonnekromatografi (50%-80% etylacetat/heksaner, fulgt av 95/5% metylenkloird/metanol gradient) ga 3-(4-fluorfenyl);1-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-bjpyridin (180 mg) som ble omkrystallisert fra heksaner/etylacetat, hvilket ga et hvitt, fast stoff.
Eksempel 7
Syntese av 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)etoksy]-2-(pyridin-4-yl)- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
(etter Skiema D)
Til en løsning av 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (0,20 g, 0,65 mmol) og 2-kloretylpiperidin-hydroklorid (0,24 g, 1,31 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det satt natriumhydrid (100 mg, 6,56 mmol, 60% i olje). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og behandlet med vann (2 ml). pH ble regulert til pH = 11-12 ved tilsetning av mettet natriumkarbonat-løsning og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Rensing ved flashkolonnekromatografi (50%-80% etylacetat/heksaner, fulgt av 95/5% metylenklorid/metanol-gradient) ga 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)etoksy]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyn-olo[3,2-bjpyridin som et gult, fast stoff (182 mg).
Ved å gå fram som beskrevet ovenfor, men erstatte 2-kloretylpiperidin-hydroklorid med 2-kloretylpyrrolidin-hydroklorid ga 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1-[2-(pyrorlidin-1-yl)etoksy]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
Eksempel 8
Syntese av 7-{4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[213-b]pyrazin
(etter Skjema I)
Trinn 1
Til en løsning av klorpyrazin (11,5 g, 0,1 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble det satt vannfritt hydrazin (16 ml, 0,5 mmol), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. De organiske faser ble fjernet / vakuum, og residuet ble ekstrahert med benzen, hvilket ga hydrazinopyrazin (4,2 g).
Trinn 2
Til en suspensjon av hydrazinopyrazin (2,9 g, 26 mmol) i benzen (120 ml) ble det satt 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)etanon (5,6 g, 26 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,30 g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt med azeotrop fjerning av vann. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, hvilket ga pyrazinylhydrazon (8,8 g) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3
Pyrazinylhydrazonet (8,8 g) ble oppslemmet i dietylenglykol (75 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og hellet i vann. Produktet ble ekstrahert over i dietyleter, og det eteriske sjikt ble vasket med saltvann og inndampet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin som et fast stoff (1,1 g).
Eksempel 9
Syntese av 1-(3-klorpropyl)-7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Til en suspensjon av natriumhydrid (1,03 g, 25,8 mmol, 60% i mineralolje) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble det langsomt satt 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,75 g, 2,58 mmol) fulgt av 1-brom-3-klorpropan (4,05 g, 25,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65 °C i 72 timer. Vann ble langsomt tilsatt for å destruere overskuddet av natriumhydrid, og de organiske faser ble fjernet / vakuum. Vann ble satt til residuet, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga 1-(3-klorpropyl)-7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pynolo[2,3-b]pyrazin som et fast stoff (0,375 g).
Eksempel 10
Syntese av 7-(4-fluorfenyl)-1-[3-(4-methyimidazol-1-yl)propyl]-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Til en løsning av 1-(3-klorpropyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyrindin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,050 g, 0,14 mmol) i dimetylformamid ble det satt 4-metylimidazol (0,046 g, 0,4 mmol) og diisopropyletylamin (0,12 ml, 0,7 mmol). Løsningen ble oppvarmet ved 65 °C i 16 timer. Forbindelsen ble renset ved reversfasekromatografi, hvilket ga rent 3-(4-fluorfenyl)-1-[3-(4-metylimidazol-1-yl)propyl]-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin(0,039g).
Eksempel 11
Syntese av 6-(2-brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
Trinn 1
2-klorpyridin-4-karboksylsyre (15,5 g, 98 mmol) ble oppslemmet i metanol (175 ml), og vannfri hydrogenkloridgass ble langsomt boblet
gjennom reaksjonsblandingen under avkjøling i et metanol/vann (20/80) tørris-bad. Bobling ble fortsatt i 40 min., i løpet av hvilken tid suspensjonen gikk over i en delvis løsning. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under vannfrie betingelser i 30 min., hvilket ga en klar gul løsning. Løsningen ble avkjølt i et isbad, og mettet natriumbikarbonat ble langsomt tilsatt under omrøring til pH ble nøytral. De organiske faser ble fjernet / vakuum, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over natriumsuifat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-klorpyridin-4-karboksylsyre-metylester som en brun væske.
Trinn 2
4-fluorfenylacetonitril (11,13 g, 82 mmol) ble løst i absolutt etanol (100 ml) og natriumetoksyd (21 vekt% i EtOH) (46 ml, 123 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Den resulterende brune løsning ble rørt i 10 min. ved romtemperatur. En løsning av 2-klorpyridin-4-karboksylsyre-metylester (14,1 g, 82 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble deretter satt til reaksjonen over 3-5 min. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpskokt i 2 timer, i løpet av hvilken tid fargen skiftet til mørk brun. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og vann (100 ml) ble satt til det resulterende residuet. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til 3 ved anvendelse av 10% saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-ekstrakter ble tørket over natriumsuifat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 1-(2-klorpyridin-4-yl)-2-cyano-2-(4-fluorfenyl)etanon som et mørkt brunt fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning (22,0 g).
Trinn 3
Til 1-(2-klorpyirdin-4-yl)-2-cyanc-2-(4-fluorfenyl)etanon (22,0 g, 80 mmol) ble det satt 48% bromhydrogensyre (75 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i et oljebad ved 135 °C. Etter 4 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble deretter videre avkjølt i et isbad. Mettet natriumbikarbonat (100 ml) ble forsiktig tilsatt fulgt av faststoff-porsjoner av natriumbikarbonat inntil pH i reaksjonsblandingen ble nøytral. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, og etylacetatlaget ble tørket over natriumsuifat, filtrert og konsentrert til et brun halvfast stoff (2,8 g). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 1:1 blanding av etylacetat/heksaner, hvilket ga 1-(2-brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)etanon (1,9 g).
Trinn 4
Hydrazinopyrazin (0,71 g, 6,4 mmol) og 1-(2-brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl) etanon (1,9 g, 6,4 mmol) ble oppslemmet i benzen (30 ml) og p-toluensulfonsyre monohydrat (0,02 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpskokt med azeotrop fjerning av vann med Dean Stark-felle. Benzenet ble deretter fjernet / vakuum, hvilket ga det rå N-[1-(3-brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)etyliden]-N'-pyrazin-2-ylhydrazin som et gult halvfast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning (2,4 g).
Trinn 5
N-[1-(3-brompyridin-4-yl)-2-(4-lfuoTfenyl)etyliden]-N'-pyrazin-2-ylhydrazin(2,4 g, 6,2 mmol) ble oppslemmet i di(etylenglykol) (30 ml) og oppvarmet i et oljebadved 250 °C. Etter 1 time fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble deretter hellet i en skilletrakt inneholdende vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble samlet, tørket over natriumsuifat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga det rå brune faststoff (2,0 g). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat /metanol 1:1 (25 ml) blanding, hvilket ga 6-(2-brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinet som et gyldenbrunt, fast stoff (0,650 g).
Eksempel 12
Syntese av the 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroksypropylamino)pyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin hydroklorid-salt
Trinn 1
6- (2-brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrTolo[2,3-b]pyrazin (0,05 g, 0,135 mmol) ble løst i 3-amino-1-propanol (0,5 ml, 6,5 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet medisinglass ved 110 °C. Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen renset ved reversfasekromatografi, hvilket ga 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroksypropylamino)pyridin-4-yQ-5H-pyiTolo[2,3-b]pyrazin-trifluoracetatsaltet som en gul olje (0,018 g).
Jrinn 2
7- (4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroksypropylamino)pyridin-4-yl]-5H-pym5lo-[2,3-bjpyrazin-trifluoracetatsalt (0,018 g, 0,05 mmol) ble behandlet med HCI/dietyleter (1,0 ml av en 1,0 M løsning), hvilket ga et fast stoff. Det eteriske sjiktet ble dekantert fra, og det resulterende faste stoffet ble vasket to ganger med eter. Overskuddet av eter ble forsiktig blåst vekk med nitrogengass, og det resulterende gule faststoff ble tørket / vakuum til 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroksypropylamino)pyirdin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-bjpyrazin-hydrokloridsalt (0,019 g).
Eksempel 13
Syntese av the 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-furo[3,2-b]pyridin
(etter Skjema E)
Trinn 1
3-hydroksypikolinsyre (12,5 g, 900 mmol) ble oppslemmet i en blanding av etanol (300 ml) og benzen (100 ml). Svovelsyre (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp med azeotrop fjerning av vann med Dean Stark-felle. Etter at reaksjonen var fullstendig ble de organiske faser fjernet /' vakuum. Residuet ble løst i vann, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum, hvilket ga etyl-3-hydroksypikolinat (15 g).
Trinn 2
En blanding av etyl-3-hydroksypikolinat (15 g, 900 mmol), tributylsilylklorid (16,23 g, 110 mmol), imidazol (8,0 g, 120 mmol) i metylenklorid ble rørt natten over under en nitrogen-atmosfære. Vann ble tilsatt, og metylenkloridsjiktet ble skilt fra og inndampet i vakuum. Rensning på en silikagel-kolonne ved anvendelse av etylacetat-heksan (1:4) som elueringsmidlet ga etyl-3-(tributylsilyloksy)pikolinat som et fast stoff (20 g).
Trinn 3
En løsning av etyl-3-(tributylsilyloksy)pikolinat (19 g, 35 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0 °C og 4-fluorfenylmagnesiumklorid (52 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran) ble det satt til dråpevis. Etter 30 min. ble
reaksjonsblandingen behandlet med vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsuifat og inndampet 1 vakuum. Rensning på en silikagel-kolonne ved anvendelse av etylacetat-heksan (2:98) som elueringsmidlet ga 2-(4-fluorbenzoyl)-3-(tributylsilyloksy)pyridin (3,75 g).
Trinn 4
En løsning av 2-(4-fluorbenzoyl)-3-(tirbutylsilyloksy)pyridin (3,75 g, 11.3 mmol) i tetrahydrofuran (17 ml) ble avkjølt til 0 °C og tetrabutylammoniumfluorid (17 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med natriumbikarbonat og saltvann og tørket over natriumsuifat. De organiske faser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på en silikagel-kolonne ved anvendelse av etylacetat-heksan (2:8) som elueringsmidlet, hvilket ga 2-(4-fluorbenzoyl)-3-hydroksypyridin (2,2 g).
Trinn 5
En blanding av 2-(4-fluorbenzoyl)-3-hydroksypyridin (2,2 g, 11,3 mmol), etylbromacetat (1,6 ml, 14,15 mmol) og kaliumkarbonat (4,34 g, 31.4 mmol) i aceton (40 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga etyl-2-[2-(4-fluorbenzoyl)pyridin-3-yloksy]acetat (3,5 g) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 6
Natriumetoksyd (1,51 g. 22,6 mmol) ble oppslemmet i toluen (25 ml) og etyl-2-[2-(4-fluorbenzoyl)pyridin-3-yloksy]acetat (3,5 g, 11,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under en argonatmosfære. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og produktet ble ekstrahert over i vann. Det vandige sjiktet ble surgjort med saltsyre, hvilket ga 2-karboksy-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-bjpyridin som et fast stoff (1,8 g).
Trinn 7
En blanding av 2-karboksy-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridin (1,8 g, 7 mmol), kobbermetall (0,56 g, 8,81 mmol) i kinolin (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 45 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og produktet ble ekstrahert over i vann. Det vandige sjiktet ble surgjort med saltsyre og eddiksyre. Produktet ble filtrert og løst i eter. Etersjiktet ble tørket over natriumsuifat og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av etylacetat-heksaner (1:9) som elueringsmidlet ga 3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridin som et fast stoff (0,85
g)<.>
Trinn 8
En løsning av 3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridin (0,40 g, 1,84 mmol) og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (0,33 g, 7,2 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til -78 °C. n-butyllitium (1,1 ml, 2,5 M i heksaner, 2,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen gjenavkjølt til -78 °C og n-tributyltinnklorid (0,5 ml, 1,84 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter behandlet med vandig ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert over i eter og etersjiktet ble tørket over natriumsuifat og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkromatografi ved anvendelse av heksaner, fulgt av etylacetat-heksaner (5: 95) som elueringsmiddel ga 3-(4-fluorfenyl)-2-(n-tributyltin)-furo[3,2-b]pyridin (0,72
g)<->
Trinn 9
En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-2-(n-tributyltin)-furo[3,2-b]pyridin (0,72 g, 1,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,165 g, 0,14 mmol) og 4-brompyridin [fremstilt fra 4-brompyridin-hydroklorid (1,4 g, 7,15 mmol)] i xylener (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en argonatmosfære. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og renset ved flashkromatografi under anvendelse av heksaner, fulgt av etylacetat-heksaner (5: 95) som elueringsmidlet, hvilket ga 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-furo- [3,2-b]pyridin. Omkrystallisert fra etylacetat-heksan-blanding, hvilket ga rent produkt (0,15 g).
Eksempel 14
Syntese av the 3-(4-fluorfenyl)-7-metyltio-2-(pyirdin-4-yl)-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Trinn 1
2,2,6,6-tetrametylpiperidin (1,76 ml, 10,40 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (39 ml) og plassert under en atmosfære av nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (3,96 ml, 9,91 mmol, 2,5 M løsning av i heksaner) ble tilsatt ved en slik hastighet at den innvendige temperatur ikke oversteg -70 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til
-10 °C i 30 min., deretter gjenavkjølt til -78 °C. En løsning av 1-fert-butoksykarbonyl-S^fluorfenyl^^pyridin^ylJ-pyn-olop^-blpyridin (0,965 g, 2,47 mmol) i tetrahydrofuran (32 ml) ble avkjølt til -78 °C og deretter tilsatt via kanyle ved en slik hastighet at den innvendige temperatur ikke oversteg -70 °C. Etter 1 time ble dimetyldisulfid (0,29 ml, 3,22 mmol) tilsatt og den resulterende løsning ble rørt i ytterligere 1 time ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumkloird-løsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet bie vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsuifat og inndampet i vakuum. Det rå residue ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 20% aceton/heksaner som elueringsmidlet, hvilket ga 1-terf-butoksykarbonyl-3-(4-fluorfenyl)-7-metyltio-2-(pyridin-4-<y>l)-p<y>m)lo[3,2-b]pyridin. MS: 435 (M). Trinn 2 l-Tert-butoksykarbonyl-S^-fluorfenyl^-metyltio^pyridin^-yl)-pyrrolo[3,2-b]pyridin (29 mg, 0,064 mmol ble løst i dimetylsulfoksyd (1 ml) og løsningen ble oppvarmet tii 73 °C. Etter 20 timer ble løsningen avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-(4-fluorfenyl)-7-metyltio-2-(pyridin-4-yl)-pyrTolo[3,2-bjpyridin.
Eksempel 15
Syntese av 2-(2-klorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridinet
(etter Skjema E)
En blanding av 3-(4-fluorfenyl)- 2-(n-tributyltin)-furo[3,2-b]pyridin (2,38 g, 4,73 mmol), [fremstilt som beskrevet i Eksempel 13 ovenfor], bis-diklortrifenylfosfin-palladium (0,33 g, 0,47 mmol) og 2,4-diklorpyrimidin (3,52 g, 23,65 mmol)] i dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under en argonatmosfære. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsuifat, inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 80 % etylacetat-heksaner som elueringsmidlet, hvilket ga 2-(2-klorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridin.
Eksempel 16
Syntese av2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)furo[3,2-b]pyridinet
(etter Skjema E)
2-(2-klorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-b]pyridin (0,15 g) ble løst i etanol (10 ml) og ammoniakk ble boblet gjennom løsningen inntil den var mettet. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 100 °C. Etter 12 timer ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble renset
ved flashkromatografi ved anvendelse av 50 % etylacetat-heksaner som elueringsmidlet, hvilket ga 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)-furo[3,2-blpyridin (0,70 g) som et fast stoff.
Eksempel 17
Syntese av 1-(4-fluorfenyl)- 4-metyl-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Trinn 1
Til en løsning av 2-amino-3-brom-5-metylpyridin (5,48 g, 29 mmol) og 4-acetylpyridin (2,67 ml, 24 mmol) i toluen (200 ml) ble det satt p-toluensulfonsyre (0,1 g), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under argonatmosfære. Etter 4 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og de organiske faser ble fjernet/vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 50 % etylacetat-heksaner, fulgt av etylacetat som elueringsmidlet til (3-brom-5-metylpyridin-2-yl)-(1-pyridin-4-yletyliden)amin (4,29 g) som en olje.
Trinn 2
Til en løsning av (3-brom-5-metylpyridin-2-yl)-(1-pyridin-4-yletyliden)amin (4,25 g, 14,65 mmol) i dimetylformamid (75 ml) ble det satt
DABCO<®>(4,93 g, 43,96 mmol) og bis-diklortrifenylfosfin-palladium (0,52 g, 0,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120 °C under argonatmosfære. Etter 1,5 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i 10 % saltsyre (100 ml). Løsningen ble filtrert gjennom Celite* og filtratet ble nøytralisert til pH 7 med 10 % natriumhydroksyd, og det faste stoffet ble filtrert fra, hvilket ga 4-metyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,57 g) som et brunt, fast stoff.
Trinn 3
Til en løsning av 4-metyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,3 g, 1,43 mmol) i N-metylpyrrolidon (5 ml) ble det satt 4-bromfluorbenzen (0,57 ml, 5,2 mmol), kobberbromid (0,205 g, 1,43 mmol) og natriumkarbonat (0,15 g, 1,43 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 180 °C under argon. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og hellet i 10 % saltsyre (50 ml). Løsningen ble filtrert gjennom Celite® og filtratet ble nøytralisert til pH 7 med 10 % natriumhydroksyd. Det faste stoffet ble filtrert fra, løst i 80 % metanokmetylenklorid og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvilket ga 1-(4-fluorfenyl)-4-metyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,03 g) som et gyldenbrunt, fast stoff.
Eksempel 18
Syntese av 6-[2-(Acetylamino)pyridin-4-yl]-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-hydrokloridsaltet
Trinn 1
Til en løsning av magnesiumspon (7,3 g, 300 mmol) i vannfri eter (115 ml) ble det satt noen få krystaller jod. Noen få dråper 4-fluorbenzylklorid ble tilsatt dråpevis, og løsningen ble oppvarmet for å starte reaksjonen. Så snart reaksjonen hadde begynt, ble resten av 4-fluorbenzylklorid (43 g, 300 mmol) tilsatt ved en hastighet som opprettholdt et forsiktig tilbakeløp. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time og ble anvendt i neste trinn.
Trinn 2
Natriumhydrid (8,6 g, 220 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ble vasket to ganger med heksan (50 ml) og oppslemmet i tetrahydrofuran (400 ml). 2-klorisonikotinsyre (28 g, 180 mmol) ble langsomt tilsatt, og den resulterende oppslemningen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et is-bad, og 4-fluorbenzylmagnesium klorid (100 ml, 200 mmol) ble tilsatt. Etter øring natten over ble reaksjonen stanset med 4 M ammoniumklorid-løsning (100 ml). Vann (100 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert over i metylenklorid. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den rå oljen ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 25 % etylacetat-heksaner som elueringsmiddel til 1-(2-klorpyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)etanon (14 g).
Trinn 3
Hydrazinopyrazin (6,2 g, 57 mmol) og 1-(2-klorpyridin-4-yl)-2-(4-fluor-fenyl)etanon (14 g, 57 mmol) ble oppslemmet i benzen (250 ml), og p-toluensulfonsyre monohydrat (0,68 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpskokt med azeotrop fjerning av vann med Dean Stark-felle. Etter 2 timer ble benzenet fjernet / vakuum og di-etylenglykol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen hellet i eter under kraftig omrøring. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert over i eter. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Metanol ble tilsatt og det faste stoffet ble filtrert fra, hvilket ga 6-(2-klorpyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (4,9 g) som et fast stoff.
Trinn 4
6-(2-klorpyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,5 g, 1,5 mmol) ble løst i varm dimetylsulfoksyd (3 ml) i et glasstrykkrør og fikk avkjøles til romtemperatur. Ammoniumhydroksyd (3 ml) og kobbersulfat-pentahydrat (0,77 g, 3,0 mmol) ble tilsatt, og reaksjonskaret ble forseglet med O-ring skrulokk. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 72 timer i et sand bad ved 150 °C. Reaksjonsblandingen ble hellet i etylacetat (200 ml) og vann (100 ml), og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsuifat, filtrert og inndampet i
vakuum. Råproduktet ble renset ved reversfase-HPLC, hvilket ga 6-(2-aminopyridin-4-yl)-7-(4-fluofrenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-trifluoracetatsalt (0,1 g) som et gult, fast stoff.
Trinn 5
6-(2-aminopyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyn-olo[2,3-b]pyrazin trifluoracetat salt (0,085 g, 0,28 mmol) ble løst i tetrahydrofuran og pyridin (0,22 g, 2,8 mmol) ble tilsatt. Acetylklorid (0,033 g, 0,42 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med metanol (2 ml) og produktet ble isolert ved reversfase-HPLC, hvilket ga 6-(2-acetylaminopyirdin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-trifluoracetatsalt (0,1 g) som et gult, fast stoff. Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet ved å oppslemme produktet i eter og tilsetning av 1,0 M løsning av HCI i eter (2 ml), hvilket ga et fast stoff som ble filtrert fra, hvilket ga 6-(2-acetylaminopyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2l3-b]pyrazin hydroklorid-salt (0,0,44 g) som et gult, fast stoff.
Eksempel 19
De følgende er representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I).
Kapselpreparat
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og fylt i en hardgelatinkapsel.
Alle bestanddelene ovenfor, bortsett fra vann, samles og oppvarmes til 60-70 °C med omrøring. En tilstrekkelig mengde av vann ved 60 "C blir deretter tilsatt med kraftig røring for å emulgere bestanddelene, og vann deretter tilsatt q.s. til 100 g.
Suppositoirumpreparat
Et suppositorium med totalvekt 2,5 g blir fremstilt ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med WitepsoKS) H-15
(triglycerider av mettets vegetabilske fettsyrer; Riches-Nelson, Inc., New york)
og har den følgende sammensetning:
Eksempel 20
Hemning av p- 38 ( MAP) kinase.../ n vitro forsøk
Den p-38 MAP kinase-hemmende aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt ved å måle overføringen av y-fosfat fra y-^P-ATP med p-38 kinase til Myelin Basisk Protein (MBP), ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metoden beskrevet i Ann, N. G.; et al. J. of Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991)
Den fosforylerte form av den rekombinante p38 MAP-kinase ble uttrykt med SEK-1 og MEKK i E. Coli (se Khokhlatchev, A. et al. J. of Biol. Chem. Vol. 272(17), 11057-11062, (1997) og deretter renset ved affinitets-kromatografi ved anvendelse av en Nickel-kolonne.
Den fosforylerte p38 MAP-kinase ble fortynnet i kinase-buffer (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonsyre, pH 7,2, 25 mM p-glycerolfosfat, 5 mM etylenglykol-bis(beta-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, 1 mM natrium-vanadat, 1mM ditiothreitol, 40mM magnesiumklorid). Testforbindelse løst i DMSO eller bare DMSO (kontroll) ble tilsatt, og prøvene ble inkubert i 10 min. ved 30 °C. Kinasereaksjonen ble startet ved tilsetning av en substrat-cocktail inneholdende MBP og y-<33>P-ATP. Etter inkubering i ytterligere 20 min. ved 30 °C ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 0,75% fosforsyre. Det fosforylerte MBP ble deretter separert fra det gjenværende y-<33>P-ATP ved anvendelse av en fosfocellulose-membran (Millipore, Bedfrod, MA) og kvantifisert ved anvendelse av en scintillisasjonsteller (Packard, Meriden, CT).
De p-38 hemmende aktiviteter (uttrykt som IC», konsentrasjonen som forårsaker 50% hemning av p-38 enzymet som måles) av noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er:
Eksempel 21
Hemning av LPS- fremkalt TNF- a produksjon i THP1 celler..../ n vitro forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a frigjøringen ble bestemt ved anvendelse av en liten modifikasjon av metodene beskrevet i beskrevet i Blifeld, C. et al. Transplantation, Vol. 51(2), 498-503, (1991).
(a) Induksjon av TNF biosyntese:
THP-1 celler ble oppslemmet i dyrkingsmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) inneholdende 15% føtalt bovinserum, 0,02 mM 2-merkaptoetanol], i en konsentrasjon på 2,5 x 10<6>celler/ml og deretter platet i 96 brønnsplater (0,2 ml alikvoter i hver brønn). Testforbindelser ble løst i DMSO og deretter fortynnet med dyrkningsmediumet slik at den endelige DMSO konsentrasjon ble 5%. 20 ul alikvoter av testløsning eller bare medium med DMSO (kontroll) ble satt til hver brønn. Cellene ble inkubert i 30 min., ved 37 °C. LPS (Sigma, St. Louis, MO) ble satt til brønnene ved en sluttkonsentrasjon på 0,5 ug/ml og celler ble inkubert i ytterligere 2 timer. Ved slutten av inkuberingsperioden ble kultursupematanter oppsamlet, og mengden av TNF-a til stede ble bestemt ved anvendelse av en ELISA forsøk som beskrevet nedenfor,
(b) ELISA Forsøk:
Mengden av human TNF-a til stede ble bestemt ved en spesifikk oppfanging ELISA forsøk ved anvendelse av to anti-TNF-a antistoffer (2TNF-H22 og 2TNF-H34) beskrevet i Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
Polystyren 96-brønnsplater ble belagt med 50 ul pr. brønn av antistoff 2TNF-H22 i PBS (10 ug/ml) og inkubert i et fuktet kammer ved 4 °C natten over. Platene ble vasket med PBS og deretter blokket med 5% fettfri tørrmelk i PBS i 1 time ved romtemperatur og vasket med 0,1% BSA (bovint serumalbumin) i PBS.
TNF standarder ble fremstilt fra en stamløsning av humant rekombinant TNF-a (R&D Systemer, Minneapolis, MN). Konsentrasjonen av standardene i forsøksbegynnelsen begynte ved 10 ng/ml fulgt av 6 halv log serielle fortynninger.
25 ul alikvoter av kultursupematantene ovenfor eller TNF-standardene eller bare medium (kontroll) ble blandet med 25 ul alikvoter av biotinylert monoklonalt antistoff 2TNF-H34 (2 ug/ml i PBS inneholdende 0,1 % BSA) og deretter satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur med forsiktig rysting og deretter vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBS. 50 ul peroksydase-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA) løsning inneholdende 0,416ug/ml peroksydase-streptavidin og 0,1 % BSA i PBS ble satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter vasket 4 ganger med 0,1 % BSA i PBS. 50 ul O-fenylendiaminløsning (1 ug/ml O-fenylen-diamin og 0,03 % hydrogenperoksyd10.2M sitratbuffer pH 4,5) ble satt til hver brønn, og prøvene ble inkubert i mørke i 30 min. ved romtemperatur. Optisk densitet av prøven og referansen ble lest ved henholdsvis 450 nm og 650 nm. TNF-a nivåer ble bestemt fra en kurve som knytter den optiske densiteten ved 450 nm til den anvendte konsentrasjon.
ICso-verdien ble definert som konsentrasjonen av testforbindelsen tilsvarende til halv-maksimal reduksjon i 450 nm absorbans.
Eksempel 22
Hemning av LPS- fremkalt TNF- a produksjon hos mus.... Jn vivo forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a frigjøringen in vivo ble bestemt ved anvendelse av en liten modifikasjon av metodene beskrevet i Zanetti, G.; Heumann, D., et. al., "Cytokin produktion after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice<*>J. Immunol., 148,1890, (1992) og Sekut, L, Menius, JA, ef. al., "Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor nekrosis factor i different animal models of inflammation," J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
BALB/c hunnmus som veier 18-21 gram (Charles River, Holltster, CA) ble akklimatisert i én uke. Grupper inneholdende 8 mus hver ble dosert oralt enten med testforbindelsene løst i en vandig konstituert inneholdende 0,9% natriumklorid, 0,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 0,4% polysorbat 80,0,9% benzylalkohol (CMC konstituent) eller bare konstituent (kontrollgruppe). Etter 30 min. ble musen injisert intraperitonealt med 20 ug LPS (Sigma, St. Louis, MO). Etter 1,5 timer ble musen avlivet med C02inhalering og blod ble høstet ved cardiocentesis. Blod ble klaret ved sentrifugering ved 15,600 X g i 5 min. og sera ble overført til rene rør og frosset ved -20°C inntil analyse på TNF-a med ELISA forsøk (Biosource International, Camarillo, CA) etter produsentens forskrift.
Den TNF-a hemmende aktivitet av testmaterialer, dvs. målingen av TNF-a innholdet i testgruppen i forhold til konstituent-behandlet gruppe (kontrollgruppe) ved 30 mg var:
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj som kun illustrasjon og eksempel, for formålet klarhet og forståelse. Det vil være klart for en fagmann på området at endringer og modifikasjoner kan utføres innenfor omfanget av de medfølgende krav. Det skal derfor forstås at beskrivelsen ovenfor skal være illustrerende og ikke begrensende. Omfanget av foreliggende oppfinnelse skal derfor ikke være bestemt med referanse til beskrivelsen ovenfor, men skal i stedet være bestemt med referanse til de følgende vedlagte krav sammen med det fulle omfang av ekvivalenter til hvilke sådanne krav er berettiget.
Alle patenter, patentsøknader og publikasjoner sitert i denne søknaden er herved inntatt som referanse i sin helhet for alle formål i samme grad som hvis hvert individuelt patent, patentsøknad eller publikasjon var slik individuelt angitt.

Claims (19)

1. Forbindelse valgt fra gruppen av forbindelser representert ved formel (I)
hvori: R<1>er pyrimidinyl eller pyridyl, hver eventuelt uavhengig substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra halogen, amino, alkyltio, hydroksyalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, alkyltioalkylamino, alkoksyalkylkarbonylamino, hydroksyalkyl, alkylaminoalkylamino, alokoksyalkylamino, alkylamino, alkanoylamino, aminoalkylamino, alkoksy, hydroksyamino, karboksyalkylamino, imidazolylalkylkarbonylamino, dialkylaminoalkylkarbonylamino, alkylaminoalkylkarbonylamino, piperidinylalkylkarbonylarnino eller eventuelt med alkyl substituert piperazinylalkylkarbonylamino; N-oksido og amino substituert med morfolinylalkyl, dialkylaminoalkyl, alkanoylaminoalkyl, guanyltioalkyl, dioksolanylalkyl, di-(alkoksyalkyl), di-(hydroksyalkyl), di-(aminoalkyl), piperazinylalkyl, hydroksy, imidazolylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkyltioalkanoyl, alkylsulfinylalkanoyl, alkylsulfonyl, fenyl (eventuelt substituert med halogen eller trifluormetyl), cykloheksyl (eventuelt substituert med hydroksy), fenylalkyl; representerer en binding mellom enten B og CR<1>eller Q og CR<1>slik at: (i) når sitter mellom Q og -CR<1->da er: B nitrogen;R<2>er halogenfenyl eller pyridyl; og Q er -CH-; og (ii) når sitter mellom B og -CR<1>: da er B karbon; R<2>er fenyl, eventuelt substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl; Q er-NR<4->eller -O-, hvori R<4>er hydrogen, alkyl eventuelt substituert med piperazinyl (eventuelt substituert med alkyl) piperidinyl (eventuelt substituert med OH, hydroksyalkyl, amino eller aminokarbonyl), homopiperazinyl, dialkylamino, trialkylamino, hydroksyamino, amino, OH, halogen, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med alkyl, aminokarbonyl eller OH), imidazolylamino (eventuelt substituert med NO2, aminokarbonyl eller alkyl), hydroksyalkylamino, piperazinylalkylamino, alkoksy, tetrahydropyranylalkyiamino, morfolinyl (eventuelt substituert med alkyl), sulfonyl, alkylamino, karboksyalkylaminokarbonyl, dihydroksyalkylamino, cyanoalkylamino, alkylsurfonyl, hydroksyalkyl, guanidino, aminoalkylamino, dialkylaminoalkylamino, dipyridinylalkylamino eller imidazolyl (eventuelt substituert med N02eller alkyl), alkyl substituert med hydroksysubstituert aminoalkylamino, polyhydroksyalkylamino, N-(hydroksyalkylaminoalkyl)-N-(hydroksyalkyl)-amino, aminoalkoksyalkoksyalkylamino, imidazolyl (eventuelt substituert med alkyl, nitro og/eller hydroksyalkyl), di-(aminoalkyl)-aminoalkylamino, azetidinyl, di-(alkoksyalkyl)-amino, -OR<5>(hvor R<5>er hydrogen, alkyl, piperidinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, (eventuelt substituert med alkyl) eller morfolinylalkyl), (alkylen)-Z eller -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, hvori: Z er H, cyano; COOR<7>hvor R<7>er hydrogen eller alkyl; CONR<8>R<9>hvor R<8>er hydrogen eller alkyl, R<9>er hydrogen, alkyl eller alkoksy -COR<13>hvor R<13>er alkyl;
er en gruppe representert ved formel (S), (T), (V) eller (W); hvor: R<6>er hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy, monoalkyl-amino (eventuelt substitutert med hydroksy, alkoksy eller amino), dialkyl-amino, alkyltio, alkoksykarbonylalkyltio, imidazolylalkylamino, alkyltioalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, morfolinylalkylamino, polyhydroksyalkylamino, dioksolanylalkylamino, -NHC(0)R" [hvor R" er alkyl]; R<3>er hydrogen, alkyl, halogen, halogenalkyl, alkoksykarbonylalkyltio, imidazolylalkylamino, alkyltioalkylamino, hydroksyalkoksyalkylamino, morfolinylalkylamino, polyhydroksyalkylamino, dioksolanylalkylamino, eller alkyltio "alkyl" og "alkylen" i alle sammenhenger og "alkoksy" har hver maksimum 6 karbonatomer; og deres farmasøytisk akseptable salter, enkeltisomerer, og blandinger av isomerer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R<6>er hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy, monoalkylamino, (eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy eller amino) eller dialkylamino.
3. Forbindelsene ifølge krav 1 eller 2, valgt fra gruppen av forbindelser repersentert ved Formel (I)
hvori:R<1>, R2 og R<3>er som i krav 1; Q er -NR<4->, -O- eller -S-, hvori R<4>er som i krav 1, men ikke -SO2R;én av A og D er nitrogen og den andre er-CR<6->, hvori R6 er hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy, monoalkyl-amino, (eventuelt substituert med hydroksy, alkoksy eller amino) eller dialkyl-amino, og deres farmasøytisk akseptable salter, prodrugs, enkeltisomerer, og blandinger av isomerer.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori — er mellom B og -CR<1>
er en gruppe representert ved formel (S), (V) eller (W), og Q er-NR<4>.
5. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 4, hvori R<1>er en 4-pyridyl- eller 4-pyrimidinyl-ring eventuelt substituert med en substituent valgt fra -NRR', (hvor R og R' er, uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl).
6. Forbindelse ifølge krav 1,2,4 eller 5, hvori Rz er en fenylring eventuelt substituert med én etler to substituenter valgt fra alkyl, halogen og alkoksy.
7. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1,2 og 4-6, hvori R<6>er hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor, og R<1>er en 4-pyridylring eventuelt substituert i 2-stilling med en substituent valgt fra amino, metylamino, dimetylamino, acetylamino, 2-hydroksyetylamino, 3-hydroksypropylamino, 2-aminoetylamino og metoksy.
8. Forbindelse ifølge ett av kravene 1,2 og 4-7, hvori R<6>er hydrogen; R<2>er er en fenylring substituert med én eller to substituenter valgt fra metyl, fluor, klor og metoksy; og R<3>er hydrogen, metyl, klor eller fluor.
9. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1, 2 og 4-8, hvori R<4>er hydrogen, metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-aminoetyl., 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylamino-propyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylamino-propyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-l-yl)etyl, 3-(piperidin-1 -yl)propyl, 2-(piperazin-1-yl)-etyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroksy, metoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-'hydroksypropoksy, 2-metylaminoetoksy, 3-metyl-aminopropoksy, 2-dimetylamino-etoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 3-(morfolin-4-yl)-propoksy, 2-(piperidin-1-yl)etoksy, 3-(piperidin-1-yl)propoksy,2-piperazin-1-yl)etoksy, 3-(piperidin-1-yl)propoksy, 2-(piperazin-l-yl)etoksy eller 3-(piperazin-1-yl)propoksy.
10. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 4-9 valgt fra 3-(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-hydroksyetylamino)-pyridin-4-yl]-1H-pyrrolo[3,2-bjpyridin og 6-t2-acetylaminopridin-4-yl]-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-bjpyrazin.
11. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 2 og 4-9 valgt fra 3-(4-fluorfenyl)-1 -metyl-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo-[3,2-b]pyridin og 7-(4-fluorfenyl)—6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
12. Forbindelser ifølge hvert av kravene 3-9, valgt fra 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyrrdin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin, 3-(4-fluorfenyl)-1 -metoksy-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin, 3-(4-fluorfenyl)-1 -[2-(morfolin^l-yl)etoksy]-2-pyridyl-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin, 3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin, 3-(4-fluorfenyl)-1—(2-piperidin-1 -yl)etoksy]-2- (pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin, 3-(4-fluorfenyl)-1 -(2-piperidin-1 - yl)etyl]-2-(pyridin-4-yl)-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin; og 3-(4-fluorfenyl)-1 -[2-(morfolin-4-yl)etyl]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
13. Forbindelser ifølge krav 1 med formelen
hvor R<1>er pyridyl substituert med -NHR, hvor R er hydroksylakyl og R2 er 4-fluorfenyl.
14. Forbindelsen ifølge hvert av kravene 1-13 for anvendelse som farmasøytisk aktive substanser, spesielt for behandling av inflammatoriske sykdommer.
15. Forbindelser valgt fra forbindelser med Formel (Mb), hvori:
ett av Z<1>og Z<2>er nitrogen og det andre er: -CR<8>hvori R8 er hydrogen, alkyl, halogen eller alkoksy; og (i) når Y<1>er halogen, da er -Q-R NR-C(R<1>)=CH(R<2>) eller - N=C(CH3)(R<1>); (ii) når Y<1>er -C(R2)=C(R1 )0X (hvor X er p-CH3C6H4S02-, CH3S02-, eller CF3S02-), da er -Q-R nitrogen eller amino; (iii) når Y<1>er -C(0)R<2>, da er -Q-R -NHC(0)R\ -OCH2C02alkyl eller -SCH2R1, hvorR<1>og R<2>er som i krav 1, og forbindelser med formlene (Mc) og (Ild),
hvori: R<6>er hydrogen, alkyl, halogen eller alkoksy, og R<3>er hydrogen, alkyl eller alkoksy, slik at: (a) når Y<2>er hydrogen, da er -Q-R -NH-N=C(R1 )CH2(R2): og (b) når Y2 er -C(0)R2, da er -Q-R -OCH2C02alkyl eller SCH2R<1>. hvoriR<1>og R<2>er som i krav 1.
16. Forbindelser med formlene
hvori Y og Z er grupper som kan omdannes til gruppen og
R<1>,R<z>, —, B og Q er som i krav 1.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge hvert av kravene 1 til 13, hvilken omfatter: a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvori
er en gruppe som definert i krav 1 ,og Y og Z er grupper som kan omdannes til gruppen
ogR<1>,R<2>, —, B og Q er som i krav 1, eller b) innføring av en substitutent R og/eller R<4>i en forbindelse med formel
hvori
, —,R<1>,R<2>og B er som i krav 1, ogQ<1>er -CH eller -NH-, eller c) innføring av en substituent R<1>i en forbindelse med formel hvori og R<2>er som i krav 1, eller d) omdannelse av en forbindelse med formel
hvori P° representerer en gruppe representert ved formelen (S°), (T°), (V°) eller (W°);
hvori R<60>er klor eller brom, og R<3>er som i krav 1 til en forbindelse med formel I, hvori R<6>er alkoksy, monosubstituert eller disubstituert amino, cyano eller alkyl, eller e) for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I som bærer en sur og/eller basisk substituent, omdannelse av en slik forbindelse med formel I til et slikt salt..
18. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling og profylakse av inflammatoriske sykdommer, inneholdende en forbindelse i henhold til hvert av kravene 1-13 og en terapeutisk inert bærer.
19. Anvendelse av en forbindelse fremstilt ifølge hvert av kravene 1 -12 for fremstilling av medikamenter for behandling og profylakse av inflammatoriske sykdommer.
NO20001940A 1997-10-20 2000-04-13 Bicykliske kinase-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av dem, anvendelse av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem, og mellomprodukter i fremgangsmatene NO316734B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6254897P 1997-10-20 1997-10-20
US7551598P 1998-02-20 1998-02-20
US9691698P 1998-08-18 1998-08-18
PCT/EP1998/006472 WO1999020624A1 (en) 1997-10-20 1998-10-13 Bicyclic kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001940D0 NO20001940D0 (no) 2000-04-13
NO20001940L NO20001940L (no) 2000-04-13
NO316734B1 true NO316734B1 (no) 2004-04-19

Family

ID=27370326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001940A NO316734B1 (no) 1997-10-20 2000-04-13 Bicykliske kinase-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av dem, anvendelse av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem, og mellomprodukter i fremgangsmatene

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6316464B1 (no)
EP (1) EP1025102B1 (no)
JP (1) JP3579350B2 (no)
KR (1) KR100378937B1 (no)
CN (1) CN1279682A (no)
AT (1) ATE267200T1 (no)
AU (1) AU745579B2 (no)
BR (1) BR9812944A (no)
CA (1) CA2306870A1 (no)
CO (1) CO4980857A1 (no)
DE (1) DE69824029T2 (no)
ES (1) ES2221213T3 (no)
HR (1) HRP20000209A2 (no)
HU (1) HUP0100348A3 (no)
ID (1) ID27124A (no)
IL (1) IL135302A0 (no)
MA (1) MA26555A1 (no)
NO (1) NO316734B1 (no)
NZ (1) NZ503685A (no)
PE (1) PE120999A1 (no)
PL (1) PL340412A1 (no)
RU (1) RU2219178C2 (no)
TR (1) TR200001079T2 (no)
TW (1) TWI224596B (no)
WO (1) WO1999020624A1 (no)
YU (1) YU22000A (no)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU734841B2 (en) * 1996-11-19 2001-06-21 Amgen, Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US7605149B1 (en) * 1998-07-13 2009-10-20 University Of South Florida Modulation of the phospholipase A2 pathway as a therapeutic
CA2346665A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for stroke management
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
BR0015243A (pt) * 1999-10-21 2002-07-16 Hoffmann La Roche Heterociclos de nitrogênio bicìclico substituìdos por heteroalquilamino como inibidores da proteìna cinase p38
CN1156477C (zh) * 1999-10-21 2004-07-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p38蛋白激酶的抑制剂的烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物
ATE311385T1 (de) * 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
CN1615873A (zh) * 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB9930698D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US20090306182A1 (en) * 2002-02-20 2009-12-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MAP KINASE GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP4187657B2 (ja) * 2002-03-07 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８キナーゼインヒビターとしての二環式ピリジン及びピリミジン
CN100368411C (zh) * 2002-03-28 2008-02-13 卫材R&D管理有限公司 作为c-Jun N-末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7-氮杂吲哚类化合物
IL164209A0 (en) * 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
SG135051A1 (en) * 2002-06-20 2007-09-28 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
CA2492112A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US20040171659A1 (en) * 2002-12-06 2004-09-02 Satyanarayana Medicherla Methods for treating diabetes
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP4617299B2 (ja) * 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
EP1599475A2 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
WO2005000197A2 (en) * 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
CN1809351A (zh) * 2003-04-24 2006-07-26 麦克公司 Akt活性抑制剂
ATE534649T1 (de) 2003-05-15 2011-12-15 Arqule Inc Imidazothiazole und imidazoxazolderivative als inhibitoren von p38
WO2004101565A2 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
JP2006527197A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア ｐ３８キナーゼ阻害剤組成物及びその使用方法
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
US20050026944A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
DE602004032579D1 (de) 2003-11-25 2011-06-16 Virginia Tech Intell Prop Zusammensetzung für den tierischen verzehr sowie verfahren zur reduktion der map-kinaseaktivität
CA2553923A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0405055D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US20050203111A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods for preventing and treating skin and hair conditions
JP2007528393A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 カイセラ バイオファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 皮膚の状態および毛の状態を予防および処置するための組成物および方法
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
US20080113016A1 (en) * 2004-07-26 2008-05-15 Gary Steven Firestein Method for Prevention or Treatment of Inflammatory Disease
WO2006017443A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
EP1831215A1 (en) * 2004-11-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidines as anti-inflamatory agents
US20090036472A1 (en) * 2005-02-02 2009-02-05 Palle Venkata P Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents
KR101142363B1 (ko) * 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2007031098A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
UA94733C2 (ru) * 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Ингибиторы киназы и способы их использования
CA2641254A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
US7687893B2 (en) 2006-12-27 2010-03-30 Amkor Technology, Inc. Semiconductor package having leadframe with exposed anchor pads
EP2131858A4 (en) * 2007-03-20 2011-11-23 Cadila Pharmaceuticals Ltd P38 INHIBITORS
GB0708141D0 (en) * 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2009143865A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Xigen S.A. Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases
WO2009143864A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Xigen S.A. Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of chronic or non-chronic inflammatory digestive diseases
AU2009257635A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2010046215A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Syngenta Participations Ag Diaza-indole derivatives and their use as fungicides
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
MY179042A (en) 2008-12-05 2020-10-26 Abbvie Bahamas Ltd Kinase inhibitors with improved cyp safety profile
BRPI0922572A2 (pt) 2008-12-17 2019-09-24 Scripps Research Inst método para cultivar células pluripotentes, cultura de células de mamífero pluripotentes, meio de cultura de célula, célula animal pluripotente isolada, e, método para aumentar a pluripotência de uma célula de mamífero.
WO2010072228A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Xigen S.A. Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules
US20170117214A1 (en) 2009-01-05 2017-04-27 Amkor Technology, Inc. Semiconductor device with through-mold via
EP2245936A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-03 Bayer CropScience AG Use of 4-aza indole derivatives for the reduction of mycotoxin contamination
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
US8450320B2 (en) * 2010-04-16 2013-05-28 Abbvie Inc. Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases
WO2011160653A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Xigen S.A. Novel jnk inhibitor molecules
CA2807036C (en) 2010-10-14 2018-01-16 Xigen S.A. Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of chronic or non-chronic inflammatory eye diseases
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
CN103930165B (zh) 2011-09-02 2018-05-25 纽约市哥伦比亚大学理事会 用以治疗肥胖症的代谢紊乱的CaMKII、IP3R、钙调神经磷酸酶、P38和MK2/3抑制剂
WO2013091670A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Xigen S.A. Novel jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases
WO2013162027A1 (ja) 2012-04-27 2013-10-31 学校法人 慶應義塾 神経分化促進剤
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20140303121A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015197097A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Xigen Inflammation Ltd. New use for jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases
WO2014206427A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Xigen Inflammation Ltd. New use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases
WO2014206563A2 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Xigen Inflammation Ltd. New use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases
EP3033087A4 (en) 2013-08-16 2017-03-15 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for identifying latently infected cells
CN116942832A (zh) 2014-05-16 2023-10-27 归属疗法有限公司 抗流感病毒和金黄色葡萄球菌合并感染的新型抗感染策略
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
US20180325947A1 (en) 2015-10-27 2018-11-15 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and/or genetic manipulation
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN111194318B (zh) 2017-10-13 2023-06-09 Opna生物公司 用于调节激酶的化合物固体形式
SG11202005628RA (en) 2017-12-18 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 4-azaindole compounds
US20230322767A1 (en) 2020-07-29 2023-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Aryl substituted pyrrolo-pyridinones and therapeutic uses thereof
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
WO2023147015A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 The Broad Institute, Inc. Substituted heterocyclic csnk1 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU371228A1 (ru) 1971-04-02 1973-02-22 Всесоюзный научно исследовательский химико фармацевтический институт Серго Орджоникидзе Способ получения пирроло-
RO62428A (fr) 1971-05-04 1978-01-15 Thomae Gmbh Dr K Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines
JPS56104870A (en) 1980-01-25 1981-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 2-halogeno-3,4-dihydro-condensed pyrimidine and its preparation
US4767766A (en) * 1987-01-30 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(B)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
EP0300688A1 (en) 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5236925A (en) 1991-10-24 1993-08-17 American Home Products Corporation Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5468757A (en) 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1995033752A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997005878A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
AU734841B2 (en) * 1996-11-19 2001-06-21 Amgen, Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000209A2 (en) 2001-04-30
NO20001940D0 (no) 2000-04-13
CA2306870A1 (en) 1999-04-29
PE120999A1 (es) 1999-12-01
EP1025102A1 (en) 2000-08-09
US6479507B2 (en) 2002-11-12
KR20010031285A (ko) 2001-04-16
NZ503685A (en) 2002-05-31
BR9812944A (pt) 2000-08-08
ID27124A (id) 2001-03-01
EP1025102B1 (en) 2004-05-19
DE69824029D1 (de) 2004-06-24
KR100378937B1 (ko) 2003-05-09
HUP0100348A2 (hu) 2001-08-28
US20010044538A1 (en) 2001-11-22
YU22000A (sh) 2003-01-31
TR200001079T2 (tr) 2000-07-21
US20030139462A1 (en) 2003-07-24
US20020013354A1 (en) 2002-01-31
NO20001940L (no) 2000-04-13
HUP0100348A3 (en) 2002-12-28
ES2221213T3 (es) 2004-12-16
US6316464B1 (en) 2001-11-13
MA26555A1 (fr) 2004-12-20
JP2001520227A (ja) 2001-10-30
CO4980857A1 (es) 2000-11-27
RU2219178C2 (ru) 2003-12-20
AU9749998A (en) 1999-05-10
IL135302A0 (en) 2001-05-20
ATE267200T1 (de) 2004-06-15
AU745579B2 (en) 2002-03-21
US6630485B2 (en) 2003-10-07
WO1999020624A1 (en) 1999-04-29
JP3579350B2 (ja) 2004-10-20
CN1279682A (zh) 2001-01-10
PL340412A1 (en) 2001-01-29
TWI224596B (en) 2004-12-01
DE69824029T2 (de) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316734B1 (no) Bicykliske kinase-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling av dem, anvendelse av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem, og mellomprodukter i fremgangsmatene
JP6982376B2 (ja) Ｒｏｒガンマ調節物質としての置換型テトラヒドロキノリン化合物
US7528138B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
KR101011958B1 (ko) ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 저해제로서의 융합형 피라졸
JP2017516778A (ja) 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
KR20140108594A (ko) 피리다진 아미드 화합물 및 syk 저해제로서의 이의 용도
US7906533B2 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP2007523938A (ja) ピラゾールの縮合誘導体
NO176356B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser
EA010487B1 (ru) Производные тетрагидронафтиридина, пригодные в качестве лигандов рецептора hгистамина
CA1250579A (en) Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones
EP1655297A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP5264772B2 (ja) ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
WO2016063080A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
CN115315422A (zh) 酰胺类化合物及其用途
WO1997032854A1 (fr) Derives de 2-sulfinylnicotinamide, intermediaire de ces derives, procede pour produire ces derives et composition medicinale contenant ces derives comme ingredient actif
CN116589462A (zh) 氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物
CZ20001308A3 (cs) Bicyklické inhibitory kinasy
MXPA00003810A (en) Bicyclic kinase inhibitors
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
MXPA06009465A (en) Fused derivatives of pyrazole
TW200303316A (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees