ITPD940054A1 - Polisaccaridi solfatati - Google Patents

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ITPD940054A1
ITPD940054A1 IT94PD000054A ITPD940054A ITPD940054A1 IT PD940054 A1 ITPD940054 A1 IT PD940054A1 IT 94PD000054 A IT94PD000054 A IT 94PD000054A IT PD940054 A ITPD940054 A IT PD940054A IT PD940054 A1 ITPD940054 A1 IT PD940054A1
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solubilized
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Rolando Barbucci
Agnese Magnani
Gloria Cialdi
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Fidia Advanced Biopolymers Srl
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo "Polisaccaridi solfatati"
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un metodo per la solfatazione omogenea di glicosaminoglicani e loro derivati semisintetici, in particolare acido ialuronico e suoi esteri, per la preparazione di biomateriali da impiegare nel settore biomedico-sanitario e farmaceutico.
CAMPO DELL'INVENZIONE
Molti componenti di origine biologica sono polielettroliti e le loro interazioni sono di grande importanza in molte reazioni biochimiche. Di conseguenza è da tempo in atto lo sviluppo di polielettroliti sintetici e/o semisintetici, i quali mimino le caratteristiche biologiche dei polielettroliti naturali, avendo caratteristiche diverse dal materiale di partenza. Tra i polielettroliti di origine biologica vi sono i polisaccaridi solfatati, ed in particolare l'eparina e suoi derivati (Heparin - Chemical and Biological Properties, Clinical Applications, Ed. David A. Lane and Ulf Lindahl), che svolgono un ruolo importante nelle interazioni cellula-substrato, in particolare nei processi di inibizione di attività virale, nel processo di coagulazione sanguigna, nella rimozione di lipidi, ecc.
Sono note alcune reazioni chimiche di solfatazione di polisaccaridi (WO 88/00211, EP 0340628, Carbohydrate Research, 158, 183*190, 1986), ma ad oggi non è stato possibile ottenere polisaccaridi solfatati tali da avere, oltre alle proprietà chimiche e chimico-fisiche peculiari di tali polisaccaridi e dei loro derivati semisintetici, nuove caratteristiche biologiche, quale ad esempio una attività anticoagulante.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La solfatazione degli ossidrili alcolici, presenti nella catena polimerica di un polisaccaride o di un suo derivato semisintetico, mediante l'impiego di un opportuno reagente solfatante, porta alla formazione di nuovi derivati aventi caratteristiche chimico-fisiche, ma soprattutto biologiche, diverse dai materiali di partenza.
I polisaccaridi polielettroliti che possono essere usati come substrato per questa invenzione sono i glicosamminoglicani e, tra questi, in primo luogo l'acido ialuronico ed i suoi derivati semisintetici. Tra i derivati semisintetici dell'acido ialuronico particolare importanza hanno gli esteri con alcoli della serie alifatica, aralifatica, eterociclica e cicloalifatica denominati HYAFF e descritti nel brevetto italiano della Richiedente (nr.
1.203.815, dep. N. 48202A86 del 30.06.1986).
Tra i reattivi comunemente usati per le reazione di solfatazione viene considerato il complesso tra triossido di zolfo e la piridina (SO3-piridina). La reazione viene condotta aggiungendo il reattivo di solfatazione ad una soluzione del polisaccaride in forma di sale di tetrabutilammonio o ad una soluzione di un estere del polisaccaride che, nel caso degli esteri parziali, presenta le rimanenti funzioni carbossiliche in forma di sale di tetrabutilammonio, mediante l'impiego di solventi aprotici come dimetilsolfossido, Ν,Ν'-dimetilformammide ed N-metil-pirrolidone in un intervallo di temperature compreso tra 0 e 60°C.
Il diverso grado di solfatazione, inteso come numero di gruppi solfato per unità disaccaridica, viene ottenuto variando la quantità di SO3 -piridina introdotta. Il rapporto tra moli di ossidrili e moli di reattivo va da 1:1 ad 1:12.
Sorprendentemente si é riusciti a solfatare in modo specifico ed omogeneo la catena polisaccaridica dell'acido ialuronico e dei suoi derivati semisintetici senza far perdere al polimero le sue caratteristiche, in particolare il peso molecolare, ottenedo così un nuovo polimero con caratteristiche biologiche e chimico-fisiche che precedentemente l'acido ialuronico e i suoi derivati non avevano.
La reazione chimica permette di ottenere un nuovo polimero con diversi livelli di solfatazione, ma il mantenimento delle caratteristiche del suo peso molecolare e l’instaurarsi di nuove caratteristiche biologiche è ottenibile impiegando come materiale di partenza il biopolimero avente i gruppi carbossilici salificati con il sale di tetrabutilammonio.
Inoltre é da evidenziare il fatto che tali biopolimeri non sono emolitici. Una caratteristica evidenziata da questi polisaccaridi solfatati é la loro capacità di aumentare il tempo di coagulazione del sangue. Il test del tempo di trombina viene condotto utilizzando un coagulimetro. Viene determinato il tempo necessario per trasformare il fibrinogeno in fibrina dopo aggiunta di trombina in un campione di sangue umano in presenza del materiale da sottoporre ad indagine. Come riferimento viene considerato il tempo di trombina nello stesso campione di sangue in presenza però del polimero usato come materiale di partenza. Otre i 240 secondi la prova non é più significativa. Il tempo di coagulazione viene determinato semplicemente andando a vedere il tempo impiegato per coagulare un campione di sangue umano in presenza del materiale da testare. Un tempo superiore alle due ore non viene considerato.
Avendo a disposizione questi biopolimeri, è possibile sviluppare nuovi biomateriali da impiegare nel settore biomedico-sanitario e farmaceutico. I prodotti ottenuti potranno presentare contemporaneamente caratteristiche di biocompatibilità e caratteristiche biologiche quali un'attività antitrombotica, anticoagulante, antivirale. Essi potranno altresì essere vantaggiosamente impiegati nei processi di crescita cellulare e nei sistemi di rilascio controllato di farmaci e, più in generale, in chirurgia interna, nella circolazione ed ossigenazione extra-corporea, nelle antiadesioni, negli impianti permanenti e biodegradabili e in dialisi. I nuovi polìmeri possono quindi essere disponibili in forma di gel, creme o unguenti e costituire biomateriali in forma di fili, spugne, garze, membrane, tubicini, tessuto non-tessuto e microsfere a seconda degli usi terapeutici cui sono destinati. Infine, in funzione del grado di solfatazione e del peso molecolare del polimero è possibile evidenziare attività antivirali e/o intervenire nelle fasi di interazione cellulare. Questi biopolimeri possono anche essere impiegati nei processi di coating, fornendo nuove caratteristiche biologiche alla superficie del materiale impiegato come supporto.
Di seguito sono riportati alcuni esempi di preparazione dei nuovi polimeri solfatati secondo la presente invenzione:
ESEMPIO 1: Solfatazione di ialuronato di sodio, grado di solfatazione 3 0,250 gr del sale di tetrabutilammonio dell'acido ilauronico sono stati solubilizzati in 10 mi di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 1.305 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10 mi di DMF. La soluzione è stata mantenuta in agitazione per un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di acqua bidistillata a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 ml di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad ima temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante risonanza magnetica nucleare (NMR). Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 42.2 rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto ai 28 minuti del sangue di controllo.
ESEMPIO 2: Solfatazione di ialuronato di sodio, grado di solfatazione 3.5 0.250 gr del sale di TBA dell'acido ilauronico sono stati solubilizzati in 10 mi di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 2.088 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10ml di DMF. La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 ml di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 mi di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante risonanza magnetica nucleare (NMR). Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina infinito rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza.
ESEMPIO 3: Solfatazione di estere etilico parziale di acido ialuronico: 75% dei gruppi carbossilici in forma di estere etilico, grado di solfatazione 3
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell'acido ilauronico (HYAFF-7p75) sono stati solubilizzati in 10 mi di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 1.305 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10 mi di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 ml di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 45 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto ai 28 minuti del sangue controllo.
ESEMPIO 4: Solfatazione di estere etilico parziale di acido ialuronico: 50% dei gruppi carbossilici in forma di estere etilico, grado di solfatazione 2,5
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell'acido ilauronico (HYAFF-7p50, 50% dei gruppi carbossilici esterificati con etanolo) sono stati solubilizzati in 10 ml di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 1.044 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10 mi di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 mi di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 47 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto minuti del sangue di controllo.
ESEMPIO 5: Solfatazione di estere etilico parziale di acido ialuronico: 25% dei gruppi carbossilici in forma di estere etilico, grado di solfatazione 2
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell'acido ilauronico (HYAFF-7p25, 25% dei gruppi carbossilici esterificati con etanolo) sono stati solubilizzati in 10 ml di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 0,783 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10 ml di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 mi di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 49 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto ai minuti del sangue di controllo.
ESEMPIO 6: Solfatazione di estere benzilico parziale di acido ialuronico:
75% dei gruppi carbossilici in forma di estere benzilico, grado di solfatazione 3,5
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell'acido ilauronico (HYAFF-11p75, 75% dei gruppi carbossilici esterificati con alcol benzilico) sono stati solubilizzati in 10 ml di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 2,088 gr di SO 3-Piridina solubilizzati in 10 ml di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 mi di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. U grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 44 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto ai 2 minuti del sangue di controllo.
ESEMPIO 7: Solfatazione di estere benzilico parziale di acido ialuronico:
50% dei gruppi carbossilid in forma di estere benzilico, grado di solfatazione 3
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell’acido ilauronico (HYAFF-11p50, 50% dei gruppi carbossilici esterificati con alcol benzilico) sono stati solubilizzati in 10 ml di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 1,305 gr di S03-Piridina solubilizzati in 10 ml di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 ml di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 mi di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto cosi ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 46 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di partenza e un tempo di coagulazione superiore a 2 ore rispetto ai 2f minuti del sangue di controllo.
ESEMPIO 8: Solfatazione di estere benzilico parziale di acido ialuronico:
25% dei gruppi carbossilici in forma di estere benzilico, grado di solfatazione 2
0,250 gr del sale di tetrabutilammonio di un estere etilico parziale dell'acido ilauronico (HYAFF-11p25,25% dei gruppi carbossilici esterificati con alcol benzilico) sono stati solubilizzati in 10 ml di dimetilformamide (DMF). A questa soluzione, sotto flusso di azoto, sono stati aggiunti 0,522 gr di SO3-Piridina solubilizzati in 10 ml di dimetilsolfossido (DMSO). La soluzione è stata mantenuta in agitazione per almeno un'ora ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Successivamente sono stati aggiunti circa 200 mi di H2O a 0°C. Mediante aggiunta di sodio idrossido 1M, il pH della miscela è stato portato ad un valore tra 8.5 e 9.5. Il derivato è stato successivamente precipitato con 120 ml di alcol etilico. Si è aggiunto sodio acetato anidro fino a saturazione e si è lasciato depositare il precipitato da 1 a 24 ore ad una temperatura fra 4°C e 0°C. Il precipitato, separato mediante centrifugazione, ad esempio 15 minuti a 1500 rpm, e solubilizzato in H2O bidistillata viene dializzato fino a completa eliminazione dei reattivi residui e dei prodotti interni della reazione. Il grado di solfatazione viene determinato mediante indagine NMR. Il prodotto così ottenuto evidenzia un tempo di trombina di 48 secondi rispetto a 11.3 secondi del polimero di

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la sintesi di solfa tazione di acido ialuronico e suoi derivati in cui la salificazione sui gruppi carbossilici é tale da permetterne la solubilizzazione in solventi aprotici.
  2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, dove la salificazione è in forma di sale di tetrabutilammonio.
  3. 3. Un processo secondo le rivendicazioni 1 e 2, dove il polisaccaride solfatato presenta un grado di sostituzione omogeneo.
  4. 4. Un processo secondo la rivendicazione 3, dove il polisaccaride solfatato presenta un grado di sostituzione da 0.5 a 3.5 gruppi SO3.
  5. 5. Un processo secondo le rivendicazioni 1-4, dove il polisaccaride solfatato non presenta caratteristiche di emolisi.
  6. 6. Polisaccaridi solfatati secondo le rivendicazioni 1-5 per la preparazione di prodotti biomedicali aventi un'attività anticoagulante.
  7. 7. Polisaccaridi solfatati secondo le rivendicazioni 1-5 per la preparazione di prodotti biomedicali aventi un'attività anti trombotica.
  8. 8. Polisaccaridi solfatati secondo le rivendicazioni 1-5 per la preparazione di prodotti biomedicali aventi un'attività antivirale.
  9. 9. Impiego di prodotti biomedicali secondo le rivendicazioni 6-8 in forma di membrane, spugne, tubicini, tessuto-non tessuto, garze, microsfere, fili e gel.
  10. 10. Impiego di prodotti biomedicali secondo le rivendicazioni 6-9 in chirurgia interna.
  11. 11. Impiego di prodotti biomedicali secondo le rivedicazioni 6-8 nel settore farmaceutico.
  12. 12. Impiego di prodotti biomedicali secondo le rivendicazione 6-9 nei sistemi di rilascio dei farmaci.
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