ITMI971864A1 - Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico - Google Patents

Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico Download PDF

Info

Publication number
ITMI971864A1
ITMI971864A1 IT97MI001864A ITMI971864A ITMI971864A1 IT MI971864 A1 ITMI971864 A1 IT MI971864A1 IT 97MI001864 A IT97MI001864 A IT 97MI001864A IT MI971864 A ITMI971864 A IT MI971864A IT MI971864 A1 ITMI971864 A1 IT MI971864A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compounds
group
hydrogen atom
compound
substituted
Prior art date
Application number
IT97MI001864A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to IT97MI001864A priority Critical patent/IT1293807B1/it
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Priority to KR1020007001096A priority patent/KR20010022509A/ko
Priority to DE69820632T priority patent/DE69820632D1/de
Priority to CA002297095A priority patent/CA2297095A1/en
Priority to BR9811482-4A priority patent/BR9811482A/pt
Priority to IL13408998A priority patent/IL134089A0/xx
Priority to NZ502804A priority patent/NZ502804A/xx
Priority to RU2000105266/04A priority patent/RU2199533C2/ru
Priority to US09/127,057 priority patent/US6071920A/en
Priority to PL98338352A priority patent/PL338352A1/xx
Priority to EP98943815A priority patent/EP1000047B1/en
Priority to CN98807820A priority patent/CN1127493C/zh
Priority to AU91578/98A priority patent/AU737456B2/en
Priority to HU0004926A priority patent/HUP0004926A3/hu
Priority to AT98943815T priority patent/ATE256671T1/de
Priority to JP2000505143A priority patent/JP2001512112A/ja
Priority to PCT/EP1998/004804 priority patent/WO1999006384A1/en
Publication of ITMI971864A1 publication Critical patent/ITMI971864A1/it
Publication of IT1293807B1 publication Critical patent/IT1293807B1/it
Application granted granted Critical
Priority to NO20000521A priority patent/NO315232B1/no
Priority to US09/532,505 priority patent/US6399614B1/en
Priority to US10/132,677 priority patent/US20020193383A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

DESCRIZIONEdell’invenzione avente per titolo:
‘DERIVATI 1-(N-FENILAMMINOALCHIL)PIPERAZINICI SOSTITUITI ALLA POSIZIONE 2 DELL’ANELLO FENILICO"
AMBITO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda i derivati l-(N-fenilamminoalchil)-piperazlnld sostituiti alla posizione 2 dell’anello fenilico, le composizioni farmaceutiche che li contengono e gli usi di tali derivati e composizioni.
L’1-(N-fenil-N-cicloesilcarbonll-2-amminoetil)-4-(2-metossifenil)piperazina (A) e* riportata nel brevetto GB 2263110 ed e’ considerata dotata di attività’ antagonistica a livello del recettore 5-HT1A è può’ essere impiegata, per esempio, nel trattamento dell’ansia.
I composti dell’invenzione, illustrati di seguito, differiscono dal compostoA sostanzialmente per l’introduzione di sostituenti selezionati alla posizione 2 dell’anello anilnico. Ulteriori modifiche sono la presenza di anelli aromatici diversi o diversamente sostituiti alla posizione 4 dell’anello piperazinlco. Queste modifiche strutturali conferiscono al nuovi composti una maggiore efficacia, rispetto al composto A, nei test farmacologici indicativi dell'attività’ sulle basse vie urinarie, in particolare per l'attività’ contro l’incontinenza urinaria, mantenendo inalterata l'attività’ sui recettori 5-HT1A.
Nel dettaglio l’invenzione riguarda i composti di formula I.
a)
dove
R rappresenta un atomo di Idrogeno o un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroarilcarbonile monociclico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore, R2 rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo alcossi, fenossi, acilammino, alchilsolfonilammino, nitro, ciano, acile, alcossicarbonile, carbamoile, N-alchilcarbamoile,
Ν,Ν-dialchiIcarbamoile, N-acilcarbamoile, trifluorometile o trifluorometossi,
B rappresenta un gruppo arile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito 0 un gruppo benzile sostituito o non sostituito, e
n e’ 1 o 2.
Di questi composti in cui R ed R, rappresentano un.atomo di Idrogeno, R2 rappresenta un gruppo nitro, ne’ 1 e B rappresenta un gruppo fenile, 2-metossifenile, 4-clorofenile, 3-acetilfenile, 3,4,5-trimetossifenile, 2-cloro-4-metilfenile o 2-piridile sono riportati nel brevetto US 3472854 come Intermedi nella preparazione di composti benzimidazolici. Per essi non e’stato dichiarato alcun uso farmaceutico,e di conseguenza si rivendica l’uso di questi composti e dei loro enantlomeri, N-ossidi, polimorfi,solvatati e sali farmaceuticamente accettabili come sostanze farmaceuticamente attive. I restanti composti di formula I ed i loro enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati e sali farmaceuticamente accettabili sono rivendicati di per se’.
L'invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche comprendenti composti di formula I, enantiomeri o N-ossidi o sali farmaceuticamente accettabili,polimorfi o solvatati di tali composti in miscela con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
L’Invenzione riguarda anche l’uso di tali composizioni per il trattamento di pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, in particolare rlducendo la frequenza delle contrazioni vescicali dovute alla distensione della vescica e aumentando la capienza della vescica, che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’terapeutiesimente efficace di uno o piu’ composti selezionati di formula I.
Inoltre l’invenzione riguarda-4)metodi per bloccare i recettori serotoninergici 5-HT1A e quindi, grazie all’attività’ a livello d1 questo recettore, il possibile uso nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, quali l’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/veglia, il comportamento alimentare e/o la funzionalità’ sessuale e 1 disturbi cognitivi nel mammiferi, 1n particolare nell’uomo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
R rappresenta preferibilmente un atomo di idrogeno, un gruppo (C1-C6-alchil)carbonile o cicloesiIcarbonlle, o un gruppo
eteroarllcarbonile monocicllco 1n cui l’anello eteroarilco contiene 5-7 atomi tra i quali uno o piu’ eteroatomi (per esemplo ossigeno, azoto, zolfo).
I gruppi arile monociclici o biciclici preferiti che B può’ rappresentare sono quelli con 6-12 atomi di carbonio, e specialmente i gruppi fenile e naftile. I sostituenti preferiti sono atomi di alogeno e gruppi alchile Inferiore, alcossi Inferiore (per esemplometossl, etossl, propossi, butossi), aloalcossl inferiore (per esempio 2,2,2-trlfluoroetossi), animino, acilammlno, alchilammlno inferiore o alchiIsolfonilammlno.
I gruppi eteroarile monodelici preferiti che B può’ rappresentare sono quelli 1n cui l’anello eteroarilco contiene 5-7 atomi uno o piu’ del quali sono eteroatomi (per esempio ossigeno, azoto, zolfo). I gruppi eteroarile b1c1cl1c1 preferiti che B può’ rappresentare sono quelli in cui l’anello eteroarllico contiene 9-12 atomi uno o piu’ del quali sono eteroatomi (per esempio ossigeno, azoto, zolfo). I sostituenti preferiti per i gruppi eteroarile monociclici o blcicUci B e anche 1 gruppi benzlle B sono atomi di alogeno e sostituenti alchile, alcossi, nitro, ciano, carbamoile, ammino, alchilaminino, acilammino, alchilsolfonilammino o acile.
Sintesi dei composti dell’invenzione I composti dell’invenzione possono essere preparati con i metodi illustrati nei seguenti schemi di reazione, o modifiche degli stessi, usando materie prime e reagenti facilménte reperibili e comuni procedimenti di sintesi. Se non diversamente specificato, i vari sostituenti dei composti e dei materiali presenti negli schemi di reazione sono definiti nello stesso modo in cui sono definiti piu’ sopra nella formula I.
I metodi per la sintesi dei composti di formula I sono rappresentati nello Schema 1.
Schema1.
Le aniline orto-sostituite II (Y = NH2) sono alchllate con idonei a, -alcani disostituiti Z per ottenere i prodotti III in solvente organico inerte, preferibilmente un solvente aprotico polare come Ν,Ν-dimetilformammlde (DMF), dimetilsolfossido (DMSO), diossano, tetraidrofurano (THF), acetone, acetonitrile o un solvente clorurato come dlclorometano, cloroformio, 1,2-dicloroetano o un solvente protico come n-butanolo (n-BuOH). Le reazioni sono normalmente eseguite a temperature comprese tra O'C e 120'C, in presenza di un accettore protonico come trietilammina (Et3N), dilsopropiletilammina, ecc., ed eventualmente in presenza d1 potassio ioduro.
Nei composti Z, sia X sia X1 separatamente rappresentano un atomo d1 alogeno (in particolare un atomo di cloro, bromo o iodio) o un gruppo alchilsolfonllossi o arilsolfonllossi.
Gli intermedi III sono usati nelTalchilazione di Idonei derivati piperazinici IV per ottenere i composti di formula I (R = H). Tali alchilezioni possono essere eseguite in solvente clorurato come diciorometano, cloroformio o 1,2-dicloroetano, o in solvente aprotico polare come DMF, THF, acetone, acetonitrile, o protico come n-BuOH, ecc., o in solvente apolare come toluene, benzene, n-eptano, ecc., a temperature comprese tra O'C e 120'C, eventualmente in presenza di un accettore protonico come Et3N, 4-dimetilamminopiridine, potassio carbonato, cesio carbonato ed eventualmente in presenza di potassio ioduro.
Le piperazlne IV che non sono reperibili in commercio possono essere preparate per reazione di idonei derivati B-NH2 (ottenuti principalmente per riduzione dei corrispondenti derivati B-NO2) con bis(2-cloroetil)ammina o b1s-(2-idrossietil)ammina in presenza di un eccesso di idrogeno cloruro. Queste reazioni possono essere eseguite in solventi aprotici come DMF, polieteri alchiUci o toluene a temperature comprese tra 40<*>C e la temperatura d1 ricadere, generalmente 1n presenza di una base come potassio carbonato, cesio carbonato, ed eventualmente in presenza di potassio ioduro.
I composti V possono essere facilmente preparati partendo dal composti V in cui X = gruppo COO-alchile inferiore e n e’ n-1. Un comune procedimento di riduzione (per esempio idruro di litio alluminio o altri idruri metallici complessi) può’ fornire i corrispondenti composti V in cui X = CtyOH e n e’ n-1, che possono a loro volta essere normalmente convertiti in composti V dove X e’ un gruppo uscente come detto sopra. Gli esteri di partenza possono essere preparati mediante la ben nota reazione di Michael o la reazione di sostituzione nudeofila di una piperazina monosostltuita su un idoneo estere 2,3-Insaturo o 2-aloestere.
Procedimenti alternativi per ottenere i composti V consistono nell’alchllezione di idonei derivati pilerazlnici monosostituiti con un composto rispettivamente di formula X-CHtR1KCH2)CH2-OPrG o
X-(CH2)BCH(R|)-X dove X e’ un gruppo uscente e n ha lo stesso
significato di cui sopra e PrG e’ un gruppo protettore (per esempio 0-tetraidropirenile) da eliminare dopo 1’alchilezione.
Un’altro modo di sintetizzare i composti III utilizza come materie prime i materiali di partenza II (Y = alogeno), che sono fatti reagire con composti Z in cui X e X1 sono rispettivamente NH2 e OH. Queste reazioni di alchilezione sono eseguite in solvente aprotlco come DMF, toluene, o protico come n-BuOH ecc., a temperature comprese tra 40<*>C e 140°C, in genere usando un equivalente di reagente Z (X = NH?) come accettore protonlco, come spiegato da G. Doleschall et al., Tetrahedron, 32, 57-64 (1976). Gli immlnoalcoli III cosi’ ottenuti (X, = OH) sono fatti reagire con un agente clorurante quale POClj, S0C12 o PC1j per ottenere gli intermedi III((X; = Cl), o con un aichil o ariisolfoni1 cloruro per ottenere 1 corrispondenti esteri solfonici.
Queste reazioni sono eseguite in solvente aprotlco come
cloroformio, DMF, piridlna, a temperature comprese tra 50’C e la temperatura di ricadere.
I composti I (R = H) possono essere ottenuti anche per reazione di alchilezione di II (Y = NH2) con derivati V, in cui B, R1 e n hanno lo stesso significato di cui sopra e X rappresenta un atomo di alogeno come cloro o bromo, o un gruppo uscente come i gruppi metansolfonilossi o p-toluensolfon1lossi.
Queste reazioni possono essere eseguite senza solvente o in solvente aprotlco come diciorometano, cloroformio, DMF, THF, acetone, acetonitrile, o 1n solvente protico come n-butanolo, ecc., a
temperature comprese tra 0"C e 160’C, eventualmente in presenza di un accettore protonico come Et3N, potassio o cesio carbonato,
4-dimetilamminopiridina, ed eventualmente in presenza di potassio ioduro.
Alternativamente, i composti I (R = H) possono essere ottenuti anche per alchllazlone degli intermedi V (X = NH2) con materiali d1 partenza II (Y = Cl, Br, F, I o trlfluorometansolfonilossi).
Queste reazioni possono essere eseguite usando gli stessi solventi e condizioni indicati piu’ sopra o sotto catalisi con complessi di palladio (Synlett, 329 (1996)).
I composti I in cui R2 = CN possono essere ottenuti dai composti I In cui R2 = CONH2 per disidratazione. Come agenti disidratanti possono essere usati P2O5, PCl5, Ph5P, ecc. (J. March, Advanced Organlc Chemistry, IV Ed., pag. 1041, W1ley Interscience, 1992). La reazione può’ essere eseguita in solvente clorurato come diciorometano, cloroformio, carbonio tetracloruro, o in solvente aprotlco come DMF, toluene, ecc., a temperature comprese tra 40'C e la temperatura di ricadere, eventualmente in presenza di una base come Et3N.
I composti I dove R2 = COalk possono essere ottenuti da composti I dove R2 = H per reazione di acilezione, che può’ essere eseguita usando boro tricloruro come acido di Lewis e acetonitrile come reagente in solvente aprotico come cloroformio, 1,2-dicloroetano, toluene, ecc., a temperature comprese tra 0"C e 100"C, seguita da idrolisi acida usando HC1 a 100'C (T. Sugasawa et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 1826-1835 (1985)).
I composti di formula I (R = H) possono essere acilati per ottenere i composti I (R ≠ H) con idonei acil alogenurl R’Hal in cui R’ rappresenta un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonlle o
eteroarilcarbonile monociclico e Hai rappresenta un atomo di alogeno.
La reazione può’ essere eseguita in solvente aprotico come diciorometano, cloroformio, 1,2-d1cloroetano, DMF, acetone, acetonitrile, toluene, ecc., a temperature comprese tra 0°C e 100°C, eventualmente in presenza di una base organica come Et3N o
4-dimet1lammlnoplrldina quale accettore protonico.
In alternativa, 1 composti I (R2 = Br, I, OSO2F o OSO2CF3, R = R’) possono essere usati per sintetizzare i composti I in cui R2 = CN, CONH2, COCH3 o COOCH3 per reazione di reagenti idonei come tr1metils1l1le Isodanato e t-butil litio (J. Org. Chem. 55, 3114 (1990)), litio cianuro e tetrakis-(trifenilfosfin)palladia<( >(EP 711757), carbonio monossido-metanolo e palladio diacetato in presenza di 1,3-difenilfosfinopropano (J. Org. Chem. 59, 6683 (1994)). Tali reazioni possono essere eseguite in solvente polare o apolare come THF, toluene, benzene e DMSO.
Altri metodi per la sintesi di alcuni dei composti di formula I sono riportati nello Schema 2.
Gli alobenzeni ortosostituiti II (Y = halo) sono utilizzati per alchilare le amminoalchilaldeidl protette VII (X = NH2) per ottenere le corrispondenti arilamminoalchilaldeidi protette Vili. La reazione può’ essere eseguita in solvente aprotlco come piridina, DMF, toluene, ecc., a temperature comprese tra 40°C e 120‘C, eventualmente in presenza di una base come EtjN.
Un altro procedimento di reazione per preparare gli intermedi Vili consiste nelTalchilezione dei II (Y = NHj) con il reagente protettoVII (X = halo) mediante tecniche tradizionali note agli esperti nell’arte.
I composti Vili sono stabili e sono deprotetti con i metodi usuali appena prima del loro uso nei passaggi successivi.
Le aldeidi VIII', ottenute dalla deprotezione di Vili, possono essere fatte reagire senza isolamento con idonee piperazine N-sostituite IV in condizioni riduttive per ottenere i composti I (R = R1 = H). Queste reazioni possono essere eseguite in solvente polare come metanolo o etanolo o in solvente clorurato come diclorometano o cloroformio, usando boroidruri alcalini come NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o usando complessi boranici come BH3-Py, eventualmente in presenza di un promotore acido come l’addo acetico, a temperature comprese tra 10°C e 100°C.
I composti di formula I (R = R, = H) cosi’ ottenuti possono essere adlati con R’Hal per ottenere i composti di formula I (R - H, R1 = H), eseguendo le reazioni nellé condizioni riportate sopra per il passaggio finale dello Schema 1.
In alternativa, gli intermedi di formula Vili possono essere acilati con R’Hal per ottenere composti di formula IX usando le condizioni riportate sopra.
Gli intermedi IX sono deprotetti con i metodi soliti appena prima del loro uso nel passaggio finale per ottenere le corrispondenti aldeidi (IX’), che si possono far reagire, per ottenere i composti I, con le idonee plperazine N-sostituite IV usando boroldruri alcalini come NaBH4, NaBH3CN o NaBH(0Ac)3, eventualmente in presenza di quantità’ catalitiche di acido acetico, o di un catalizzatore come il titanio tetraisopropossldo.
Queste reazioni possono essere eseguite 1n solventi clorurati come il diclorometano o il cloroformio, o in solventi protid polari come il metanolo o l’etanolo a temperature comprese tra 10°C e 100°C. I composti I, in cui R2 e’ acilammlno o alchllsolfonilaminino e/o detti due gruppi rappresentano sostituenti in B, possono essere preparati, piu’ agevolmente quando R non e’ idrogeno, anche per riduzione del gruppo nitro ad ammlno, seguita dalla sua acilezione o
alchllsolfoni!azione.
Detta riduzione del gruppo nitro ad ammino può’ essere eseguita con Idrogeno in presenza di un catalizzatore, come nichel Raney o palladio su carbone, in solvente polare protico scelto trametanolo, etanolo, isopropanolo, acqua e una miscela degli stessi, a una pressione compresa tra 1 e 6 atm. In alternativa, tale riduzione può’ essere eseguita usando SnCl2 idrato, eventualmente in presenza di addo cloridrico, in solvente protico come metanolo, etanolo, ecc., o in solvente aprotlco come l’etile acetato, o usando Fe e acido cloridrico acquoso in solvente protico polare come metanolo, etanolo, isopropanolo, acqua o unamiscela degli stessi. La temperatura delle suddette reazioni sara’ scelta in un intervallo compreso tra 20°C e 100’C (J. March, Advanced Organlc Chemistry, IV Ed., pag. 1216, Wiley Intersdence, 1992).
L’acilazlone o l’alchilsolfonilezione possono essere eseguite usando un Idoneo acil o alchilsolfonil alogenuro 1n solvente aprotlco come diclorometano, cloroformio, 1,2-dicloroetano, DMF, acetonitrile, toluene, ecc., a temperature comprese tra 0°C e 100°C, eventualmente in presenza di una base organica come Et3N o 4-dimetilamminoplridina quale accettore protonlco.
Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’Invenzione in oggetto dimostrandone i vantaggi e l'appiicabilita’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
CompostoAA
1-(N-fenil-2-amminoetil)-4-(2-metossifenil)piperazina
Composti B e D
é<* >
Attività del composti dell'invenzione
L’attività dei composti dell’invenzione come inibitori della frequenza della minzione e per migliorare la capienza della vescica li rende efficaci per la terapia delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie nei mammiferi, tra le quali, senza limitazioni, disuria, incontinenza ed enuresi.
Sorprendentemente, l’introduzione di sostituenti selezionati alla posizione 2 dell’anello aniliico nei composti di formula I conferisce ai composti stessi una potenza nettamente piu’ elevata di quella dei derivati non sostituiti (A) o degli! isomeri che portano lo stesso sostituente in posizione 3 o 4. Tali dati sono stati raccolti saggiando il composto A e i suoi derivati 2-, 3- e 4-nitroani1inici (Esempio 2 e composti B e C) in un modello nel ratto in cui e’ stata indotta la contrazione ritmica della vescica riempiendola con soluzione
fisiologica, e valutando l’effetto elei composti in esame sulla frequenza e l’ampiezza di tali contrazioni con particolare riferimento al tempo di scomparsa delle contrazioni (ED1min nella Tabella 1).
Lo stesso comportamento (migliore efficacia dei derivati
2-sostituiti) si osserva anche con derivati in cui R e’ un atomo di idrogeno. I dati della Tabella 1 (in particolare l’ED50 (frequenza)) indicano che tali derivati 2-sostituiti sono nettamente piu’ potenti nell*inibire la frequenza di contrazione della vescica.
Prima della presente invenzione, il trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie comportava la somministrazione di composti che agiscono direttamente sulla muscolatura della vescica, come il flavossato, farmaco spasmolltico attivo anche sui centri pontini dellaminzione, o composti anticolinergici come l’ossibutinina.
Tuttavia, le terapie che comportano l’inibizione diretta della muscolatura pelvica (tra cui il detrusore) possono avere effetti collaterali Indesiderabili come svuotamento Incompleto o paralisi da accomodazione, tachicardia e secchezza della bocca. Sarebbe quindi preferibile aumentare il numero di farmaci a disposizione del medico per il trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie. Anche l’effetto dei farmaci disponibili attualmente
(flavossato e ossibutinina) sul suddetto modello nel ratto e’ riportato nella Tabella 1.
Di conseguenza, i composti dell’Invenzione si dimostrano piu’ potenti e di maggiore durata del flavossato e non presentano attività’ depressiva sulla contratti1Ita’ vescicale (nessuna attività’ su ED50 (ampiezza) nella Tabella 1), che e’ tipica del1’ossibutlnina e che potrebbe essere responsabile dell’accumulo di urina residua nella vescica.
Inoltre, l’effetto positivo sulle basse vie urinarie del composti dell’Invenzione e’ dimostrato anche in un modello di cistometria nel ratto conscio, in cui i composti dell’invenzione si comportano sempre favorevolmente rispetto al composto A e alle sostanze d1 riferimento.
Infatti, 1 composti dell’invenzione aumentano la capienza della vescica a dosi inferiori rispetto al composto A e al flavossato, mentre l’ossibutinina non e’ attiva su questo parametro (Tabella 2). Inoltre, contrariamente all’ossibutinina, non si osserva compromissione della contrattilita’ vescicale (riduzione della MP).
Infine la presenza di un’affinità’ elevata e selettiva per il recettore 5-HT1A, meno pronunciata nel composto A (Tabella 3), e di un’antagonismo funzionale a livello del recettore pre e postsinaptico 5-HT1A, ancora piu’ potente d1 quello del composto A (Tabella 4), indica un ruolo importante di questo recettore nell’azione dei composti del1'invenzione.
I test farmacologici (e le tabelle) suddetti sono riportati nella sezione Dati Farmacologici che segue.
Applicazioni terapeutiche
I pazienti che necessitano di trattamento con questi composti e composizioni sono esseri umani affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, trattate da E.J.McGuire in "Campbell’s UROLOGY" Ed., 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, e sono inoltre quelli affetti dalle disfunzioni attribuite alla compromissione della funzionalità’ del recettore 5-HT1A.
La presente Invenzione comprende le formulazioni farmaceutiche che contengono i composti sopra elencati, nonché’ i metodi che impiegano tali formulazioni per il trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie quali disuria, incontinenza ed enuresi. La disuria comprende la frequenza urinarla, la nicturla e l’impellenza. Le sindromi d’incontinenza comprendono incontinenza da sforzo, incontinenza da-impellenza e incontinenza da travaso. L’enuresi riguarda il passaggio involontario di urina la notte o durante il sonno.
Senza voler essere legati dalla teoria, si ritiene che la somministrazione di antagonisti del recettore 5-HT1A prevenga
l’attività’ indesiderata dell’arco riflesso sacrale e/o dei meccanismi corticali che regolano la minzione. S1 prevede quindi che un'ampia gamma di disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie possa essere trattata con i composti della presente Invenzione.
La"quantità’ efficace" di composto per trattare i disturbi urinari e’ una quantità’ che produce un miglioramento apprezzabile di almeno un sintomo o parametro del disturbo.
I disturbi delle vie urinarie e i relativi sintomi sono urgenza, frequenza, incontinenza, perdita di urina, enuresi, disuria,
difficolta’ di minzione e difficolta’ di svuotamento della vescica.
Un ulteriore parametro e’ il volume di urina. La quantità’ efficace per trattare il disturbo può’ essere trovata con esperimenti noti nell'arte, come stabilire una matrice d1 dosi e frequenze e confrontare un gruppo d1 unita’ sperimentali o soggetti in
corrispondenza di ciascun punto della matrice. La quantità’ esatta da somministrare al paziente può’ variare a seconda dello stato e della gravita’ del disturbo e della condizione fisica del paziente, il miglioramento apprezzabile dei sintomi e dei parametri può’ essere stabilito da un medico esperto nell’arte o segnalato dal paziente al medico. E’ sottinteso che l’attenuazione clinicamente o statisticamente rilevante di sintomi e parametri rientra negli scopi dell’Invenzione. Attenuazione clinicamente rilevante significa percettibile al paziente e/o al medico.
I composti della presente invenzione possono essere formulati in forme farmaceutiche liquide con un veicolo fisiologicamente accettabile come, per esempio, soluzione fisiologica tamponata con fosfato o acqua deionizzata. La formulazione farmaceutica può’ contenere anche eccipienti, come conservanti e stabilizzanti, che sono ben noti nell’arte. I composti possono essere formulati in unita’ farmaceutiche solide orali omeno quali compresse, capsule, polveri e supposte, e possono inoltre includere eccipienti, compresi senza limiti lubrificanti, plasticizzanti, coloranti, promotori dell’assorbimento, battericidi e simili. I modi d1 somministrazione comprendono la via orale e enterale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, transdermica, transmucosica (compreso boccale e rettale) e per inalazione. Preferibilmente, si usa la via orale o transdermica (ossia, rispettivamente con formulazioni orali solide o liquide o con cerotti cutanei).
La quantità’ di agente da somministrare può’ variare da circa 0,01 a circa 25 mg/kg/die, preferibilmente da circa 0,1 a circa 10 mg/kg/die e molto preferibilmente circa 0,2-5 mg/kg/die. E’ inteso che le formulazioni farmaceutiche della presente Invenzione non necessitano di per se’ di contenere la quantità’ intera di agente efficace nel trattamento del disturbo, poiché’ tale quantità’ efficace può’ essere raggiunta con la somministrazione di una pluralità’ di dosi delle formulazioni farmaceutiche stesse.
In una delle versioni preferite della presente invenzione, i composti sono formulati in capsule o compresse, ciascuna preferibilmente contenente 50-200 mg di composto e sono-molto preferibilmente somministrati al paziente alla dose giornaliera totale di 50-400 mg, preferibilmente 150-250 mg, e molto preferibilmente 200 mg, per la cura dell’incontinenza urinaria e delle disfunzioni assodate alla compromissione dei recettori 5-ΗΤ1A.
I metodi, le tabelle e gli esempi forniti di seguito hanno lo scopo di illustrare piu’ esaurientemente le versioni preferite dell’Invenzione e di dimostrare i suol vantaggi e la sua
appiicabilita’, ma senza limitarne la portata.
Dati farmacologici
Effetti sulle contrazioni ritmiche di svuotamento vescicale indotte dal volume nel ratto anestetizzato
A. Metodi:
Sono stati usati ratti Sprague Dawley di sesso femminile del peso di 225-275 g (Cri: CDo BR, Charles River, Italia). Gli animali sono stati alloggiati con libero accesso a cibo e acqua e mantenuti a ciclo forzato d1 alternanza luce/bu1o di 12 ore a 22-24*C per almeno una settimana, tranne durante l’esperimento. L’attlvita’ sulle contrazioni ritmiche di svuotamento vescicale e’’stata valutata secondo il metodo di Dray (J. Pharmacol. Methods, 13:157, 1985), con alcune modifiche come in Guarneri (Pharmacol. Res., 27:173, 1993). In breve, 1 ratti sono stati anestetizzati con iniezione sottocutanea di 1,25 g/kg (5 ml/kg) di uretano, dopo di che e’ stata cateterizzata la vescica attraverso l’uretra usando un tubo di polietilene PE 50 riempito di soluzione fisiologica. Il catetere e’ stato fissato in posizione con una legatura intorno all’orifizio uretrale esterno e collegato a un comune trasduttore di pressione (Statham P23 ID/P23 XL). La pressione endovescicale e’ stata visualizzata in continuo su un registratore a nastro (Battaglia Rangoni KV 135 con amplificatore DC1/TI). E’ stata quindi riempita la vescica attraverso il catetere di registrazione con volumi incrementali di soluzione fisiologica tiepida (37“C) fino a comparsa delle contrazioni riflesse di svuotamento vescicale (in genere 0,8-1,5 mi). Per l’iniezione endovenosa (i.v.) dei composti allo studio, e’ stato inserito nella vena;giugulare un tubo d1 polietilene PE 50 riempito con soluzione fisiologica.
Attraverso il dstometrogramma e' stato valutato 11 numero di contrazioni registrate 15 minuti prima (valore basale) e dopo 11 trattamento, e l’ampiezza media delle contrazioni stesse (altezza media del picco in mmHg).
Polche’ la maggior parte dei composti produce un effetto che insorge con relativa rapidità’ e porta alla completa cessazione delle contrazioni vesdcali, la bioattivita’ e’ stata valutata facilmente misurando la durata della quiescenzaideila vescica (ossia, la durata di tempo In cui non vi sono contrazioni). Inoltre, e’ stato registrato il numero di animali esaminati che evidenzia una riduzione del numero di contrazioni > 30% rispetto a quelle osservate nel periodo basale.
Per confrontare la potenza dei composti sperimentati nell'inibìre le contrazioni di svuotamento vescicale,;per ciascun prodotto e’ stata calcolata la dose che produce 10 minuti di tempo di scomparsa (ED1min) mediante analisi della regressione lineare col metodo dei minimi quadrati, e la dose estrapolata che induce una riduzione del numero di contrazioni > 30* nel 50* dei ratti trattati (EDS(J, frequenza) con il metodo di Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. il, 192-216, 1938). Dopo la cessazione dell’effetto dell’Iniezione di farmaco, e’ stata confrontata l’altezza dei picchi con quella precedentemente registrata dopo la somministrazione endovenosa del solo veicolo. E’ stata valutata la potenza dei composti esaminati (valore ED50(ampiezza): dose estrapolata che induce il 30* di riduzione dell’ampiezza delle contrazioni nel 50* del ratti trattati) su base quantitativa col metodo di Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. H, 192-216, 1938).
B. Risultati
La rapida distensione della vescica nel ratto anestetizzato con
uretano produce una serie di contrazioni ritmiche di svuotamento
vescicale le cui caratteristiche sono pubblicate (Maggi et al., Brain
Res., 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230:500,
1984). La frequenza delle contrazioni e' associata al braccio sensitivo afferente del riflesso della minzione e all’integrità’ del centro della minzione, mentre la loro ampiezza e’ una proprietà’ del braccio . efferente del riflesso. In questo modello, i composti che agiscono
principalmente sul sistema nervoso centrale (come lamorfina) provocano un blocco della contrazione di svuotamento, mentre i farmaci che
agiscono a livello del detrusore, come l’ossibutlnina, riducono
l'ampiezza delle contrazioni vesdcali.
I risultati ottenuti con i composti in esame sono riportati nella
Tabella 1. Il composto A si dimostra piu’ potente del flavossato e del1’ossibutinlna nell’inibire le contrazioni di svuotamento. Inoltre, questo composto, diversamente dall’ossibutlnina, non modifica l’ampiezza della contrazione a indicazione della non compromissione della contrattilità’ vescicale.
Sorprendentemente, l’introduzione del sostituente NO2 in posizione 2 dell’anello anilinico nella Formula I da’ un composto (Esempio 2) con potenza nettamente superiore rispetto al derivato non sostituito (Composto A), in particolare per quanto riguarda l’ED1min.
Analogamente, anche questo composto non modifica assolutamente la contrattilità’ della vescica. Se si introduce il gruppo nitro in posizione 3 o 4, precisamente nei composti B e C, non si osserva alcuna attività’ farmacologica. Lo stesso comportamento (migliore efficacia del derivato 2-N02 (Esempio 1) rispetto ai composti 1n cui R2 e’ H ed ai derivati 3- e 4-N02 (composti AA, D, E), e dei derivati 2-CN e 2-COCHj (Esempi 10 e 11)) s1 osserva anche con derivati in cui R e’ un atomo di idrogeno. In questo caso si ottengono risultati migliori in particolare tenendo conto dei valori di ED50 sulla frequenza.
TABELLA 1
Effetti sulle contrazioni ritmiche di svuotamento vescicale dopo somministrazione endovenosa
I dati rappresentano i valori ED1min(dose estrapolata che induce 10 minuti di scomparsa delle contrazioni); i valori ED50 (frequenza) (dose estrapolata che induce una riduzione del numero di contrazioni > 30* nel 50* dei ratti trattati) e i valori ED50 (ampiezza) (dose estrapolata che induce il 30% di riduzione dell’ampiezza delle contrazioni nel 50% dei ratti trattati)
n.a. = non attivo; nessuna riduzione importante dell'altezza dei picchi Composti A, B, C, D, E, AA vedi testo.
Effetto sui parametri cistometrici nel ratto conscio
A. Metodi
Sono stati usati ratti Sprague Dawley maschi (Cri: CDo BR) del peso di 250-350 g. Gli animali sono stati alloggiati con libero accesso a cibo e acqua e mantenuti in un ciclo forzato di alternanza luce/bu1o di 12 ore a 22-24°C per almeno una settimana, tranne durante lo svolgimento dell’esperimento. Per quantificare 1 parametri urodlnamici nel ratto conscio, sono stati eseguiti studi cistometrografici con tecniche riportate precedentemente (Guarneri et al., Pharmacol. Res., 24:175, 1991). I ratti maschi sono stati anestetizzati con nembutal (30 mg/kg) e cloralio Idrato (125 mg/kg) 1.p. e posti in posizione supina.
E’ stata fatta un’incisione di circa 10 mm lungo la linea mediana nella parete addominale rasata e detersa. La vescica e’ stata
delicatamente liberata dai tessuti aderenti, svuotata e quindi
Incannuìata attraverso un’incisione nella cupola con una cannula di polietilene (Portex PP30) suturata permanentemente con filo di seta. La cannula e' stata esteriorizzata attraverso un tunnel sottocutaneo nella regione retroscapolare, dove e’ stata collegata a un adattatore in plastica per evitare il rischio di asportazione da parte dell’animale.
Per l’iniezione endovenosa (1.v.) del composti 1n esame e’ stato inserito nella vena giugulare un tubo di polietilene PE 50 riempito con soluzione fisiologica esteriorizzandolo nella regione retroscapolare. I ratti sono stati utilizzati esclusivamente un giorno dopo l’Impianto.
Il giorno dell’esperimento i ratti sono stati posti in gabbie di Boilman; dopo un periodo di stabilizzazione di 20 minuti, l’estremità’ libera del catetere vescicale e’ stata collegata tramite tubo a T a un trasduttore di pressione (Bentley T 800/Marb P 82) e a una pompa peristaltica (Gilson minipuls 2) per l’infusione continua nellavescica d1 soluzione fisiologica alla velocita’ costante di 0,1 ml/min.. Il segnale della pressione endolumlnale durante l’infusione e’ stato registrato in continuo con un poligrafo (Battaglia Rangoni K0380 con amplificatore ADC1/T). Sono stati valutati due parametri urodinamici: la capienza della vescica (BVC) e la pressione di minzione (MP). Per BVC (in mi) si intende il volume minimo infuso dopo il quale interviene la contrazione del detrusore (seguita dalla minzione). Per MP (1n mmHg) si intende la pressione endovescicale massima indotta dalla contrazione del detrusore durante la minzione. I valori basali di BVC e MP sono stati calcolati come media dei primi due cistometrogrammi registrati. A questo punto, l’infusione e’ stata interrotta e sono stati
somministrati i composti in esame. Quindici minuti dopo la
somministrazione endovenosa sono stati registrati altri due
cistometrogrammi per ciascun animale e calcolati i valori medi del due parametri cistometrografici. La rilevanza statistica delle differenze tra i valori dei parametri urodinamid e’ stata analizzata mediante test t di Student per dati appaiati.
B. Risultati
L’effetto delle diverse dosi dei composti esaminati e’ riportato nella tabella 2. Il composto A si comporta analogamente al flavossato nell’aumentare la BVC. Entrambi i composti non compromettono la contrattilità’ vesdcale, polche’ non si osservano variazioni di rilievo della MP. Al contrario, l’ossibutinina riduce in modo
pronunciato e dosedipendente la MP senza effetti sulla BVC. Il composto dell’Esempio 2 e’ piu’ potente del composto A e del flavossato potendosi osservare un aumento rilevante della BVC dopo la
somministrazione i.v. di 0,3 mg/kg invece di 1,0 mg/kg. Il composto induce una leggera riduzione della MP. Questo effetto non e’ pero’ dosedipendente ed e’ nettamente inferiore a quello indotto
dall’ossibutinina.
TABELLA 2
Effetto sul cistometrogramma nel ratto conscio
I dati rappresentano i valori medi ± S.E. della capienza vescicale (BVC,mi) e della pressione di minzione (MP,mmHg) prima e 15 minuti dopo iniezione endovenosa dei composti.
* = P<0,05, ** = P<0,01 rispetto ai valori basali;
test t di Student per dati appaiati
Legame radPrecettoriale al recettore 5-HT1A e altri siti di legame di neurotrasmettitori diversi
A. Metodi
Recettori SHT1A ricombinanti umani
La codifica genomica del clone G-21 del recettore serotoninergico 5-HTJA umano e’ stabilmente trasferita in una linea cellulare umana (HeLa). Sono state coltivate cellule HeLa in monostrati in terreno Eagle modificato di Dulbecco (DMEM) integrato con siero di feto di vitello al 10% e gentamicina (100 mg/ml), CO2 al 5% a 37°C. Le cellule sono state staccate dalla fiasca di coltivazione al 95% di confluenza con un raccoglitore cellulare e sottoposte a lisi in tampone ghiacciato di Tris 5mM e EDTA 5nM (pH 7,4).Gli omogenati sono stati centrifugati a 40000 x g per 20 minuti e le membrane sono state risospese in un piccolo volume di tampone ghiacciato Tris 5mM e EDTA 5mM (pH 7,4)e immediatamente congelate e conservate a -70°C fino almomento dell’uso. Il giorno dell'esperimento le membrane cellulari sono state risospese in tampone legante:Tris HC150 mM (pH 7,4),MgCl22,5mM, pargilina 10μΜ (Fargin et al.,Nature 335, 358-360, 1988). Le membrane sono state Incubate in un volume finale di 1mi per 30 minuti a 30'C con
[<3>H]8-OH-DPAT 0,2-1 nM in assenza o presenza di sostanze in esame; il legame non specifico e’ stato stabilito 1n presenza di 5-HT 10 μΜ.
L’incubazione è stata arrestata con l’aggiunta di tampone Tris-HCl ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 pretrattati con poiietilenimmina 0,2%.
Recettori 5-HT2A serotoninergici e recettori O2-adrenergici nativi (tessuti animali)
Gli studi di legame sui recettori a2 adrenergid nativi (Diop L. et al., J. Neurochem. 41, 710-715, 1983) e i recettori 5-HT2A serotonlnerglci (Craig A. e Kenneth J., Life Sci. 38, 117-127, 1986) sono stati eseguiti con membrane di corteccia cerebrale di ratto. Dei ratti maschi Sprague Dawley (200-300 g, SD Harlan/Nossan, Italia) sono stati uccisi per lussazione cervicale e ne sono state asportate, immediatamente congelate e conservate a -70’C fino al momento dell’uso le cortecce cerebrali. I tessuti sono stati omogeneizzati (2 x 20 sec.) in 50 volumi di tampone Tris-HCl 50 mM freddo, pH 7,4, con un omogeneizzatore Politron (velocita’ 7). Gli omogenati sono stati centrifugati a 49000 x g per 10 minuti, risospesi in 50 volumi dello stesso tampone, incubati a 37‘C per 15 minuti e centrifugati e risospesi altre due volte. Le membrane finali sono state sospese in 100 volumi d1 tampone Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, contenente pargilina 10 pM e acido ascorbico 0,1% (recettori a2-adrenergici) o in 100 volumi di tampone Tr1s-HCl 50 mM, pH 7,7 (recettori 5-HT2A serotoninergici). Le membrane sono state incubate in un volume finale di 1 mi per 30 minuti a 25"C con [H]Rauwolscina 0,5-1,5 nM (recettori a2-adrenergici) o per 20 minuti a 37°C con [<3>H]Ketanserina 0,7-1,3 nM (5-HT2A), in assenza o presenza di sostanze in esame. Il legame non specifico e’ stato stabilito in presenza di fentolamina 10 pM (recettori O2-adrenergici) o ketanserina 2 pM (recettori 5-HT2A serotoninergici). L’incubazione e’ stata fermata con l’aggiunta di tampone Tris-HCl 50 mM ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 protrattati con poiiatilenlmmina 0,2%. I filtri sono stati poi lavati con tampone ghiacciato e la radioattività’ trattenuta dai filtri e' stata valutata mediante spettrometria per scintillazione liquida.
Analisi dei dati
Per calcolare il valore d1 IC50 e’ stata esaminata linibizione del legame specifico dei radloleganti da parte delle sostanze allo studio permezzo del programma di Interpolazione non lineare Allfit (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978). Il valore di IC50 e’ stato convertito in costante di affinità’ (K1) per mezzo dell’equazione di Cheng & Prusoff (Cheng Y.C., Prusoff W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
B. Risultati
I risultati riportati nella Tabella 3 A indicano che il composto A e il composto dell’Esempio 2 posseggono una elevatissima affinità’ per il recettore 5-HT1A, ma il loro profilo di legame e* diverso. Il composto dell’esempio 2 s1 dimostra molto piu’ selettivo del composto A per il recettore 5-HT^ rispettoal 5-HT2A e al recettore α2-adrenergico.
TABELLA 3 A
Affinità’ di legame per il recettore 5-HT1A e altri siti I dati sono espressi come Ki (nM)
Tutti gli altri composti esaminati (Tabella 3 B) evidenziano una buona affinità’ per il recettore 5-HT1A
TABELLA 3B
Affinità’ di legame per il recettore 5-HT1A
I dati sono espressi come Ki (nM)
Valutazione dell’attività’antagonistica pre e postsinaptlca dei recettori 5-HT1A
A. Metodi
Antagonismo dell'ipotermia indotta da 8-OH-DPAT nel topo (antagonismo presinaptico)
L’effetto antagonistico degli antagonisti dei recettori 5-HT1A sull’ipotermia indotta da 8-OH-DPAT e’ stato valutato col metodo di Moser (Moser, Eur.J. Pharmacoì., 193,165, 1991) con piccole modifiche come riportato di seguito. Dei topi maschi CD-1 (28-38 g) della Charles River (Italia) sono stati alloggiati in stanze climatizzate (temperatura 22 ± 2 C; umidita’ 55 15%) e mantenuti in un ciclo luce/buio di 12 ore con Ubero accesso a cibo e acqua. Il giorno dell’esperimento, i topi sono stati messi singolarmente in gabbie di plastica trasparenti nelle stesse condizioni ambientali. La temperatura corporea e’ stata misurata inserendo un termometro (Termist TM-S, LSI) nel retto ad una profondità’ di 2 cm. La temperatura rettale e’ stata misurata subito prima dell’iniezione endovenosa del composto in esame.
A tutti gli animali e’ stata quindi somministrata 8-OH-DPAT (0,5 mg/kg s.c.) e 30 minuti piu’ tardi e’ stata misurata la temperatura. Per tutti gli animali sono state calcolate le variazioni di temperatura rispetto ai valori pretrattamento e per tutti i gruppi sono stati calcolati i valori medi. Per valutare i valori ID50 intesi come la dose di antagonista necessaria per bloccare il 50% dell’effetto ipotermico Indotto da 0,5 mg di 8-OH-DPAT somministrati per via sottocutanea, si e’ fatto ricorso a un’equazione di regressione lineare.
Inibizione del movimento delle zampe anteriori indotto da
8-OH-DPAT nel ratto (antagonismo postsinaptlco) L’effetto inibitorio degli antagonisti del recettore 5-HT1A sul movimento delle zampe anteriori indotto nel ratto dall’Iniezione sottocutanea di 8-OH-DPAT e’ stato valutato col metodo di Tricklebank (Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol., 117:15, 1985) con leggere modifiche come riportato di seguito.
Dei ratti maschi Sprague Dawley (150-175 g) della Charles River (Italia) sono stati alloggiati in una stanza climatizzata e mantenuti in un ciclo luce/buio di 12 ore con libero accesso a cibo e acqua. Il giorno dell’esperimento i ratti sono stati posti singolarmente in gabbie di plastica trasparente e trattati con reserpina, 1 mg/kg s.c., 18-24 ore prima del test per depletare le riserve intracellulari d1 noradrenalina. Per la valutazione dell’attività’ antagonistica, 1 composti sono stati somministrati per via endovenosa 16 minuti prima dell'8-OH-DPAT (1 mg/kg s.c.). Tre minuti dopo il trattamento con Vagonista sono iniziate delle sessioni di osservazione della durata di 30 secondi, ripetute ogni 3 minuti per un tempo di 15 minuti. E’ stata registrata la comparsa del sintomo del movimento delle zampe anteriori indotto dalla stimolazione postsinaptlca del recettori 5-HT1A, e ne e’ stata valutata l’intensità’ per mezzo di una scala graduale nella quale: 0 = assente, 1 = incerta, 2 = presente e 3 = intensa, I punteggi del comportamento di ciascun ratto trattato sono stati accumulati nel tempo (5 periodi d1 osservazione) ed espressi come valori medi di 8-10 ratti. Per calcolare i valori di ID50 intesi come la dose di antagonista necessaria per bloccare il 50% dell’Intensità’ del movimento delle zampe anteriori indotto da 1 mg/kg di 8-OH-DPAT somministrato per via sottocutanea e’ stata usata un’equazione di regressione lineare.
B. Risultati
I risultati sono riportati nella Tabella 4 e dimostrano che il composto dell’Esempio 2 possiede una rilevante attività’ antagonistica dei recettori 5-ΗΤ1A presinaptid e postsinaptici. Il composto A, al contrario, si dimostra almeno 10 volte meno attivo del composto dell’Esempio 2 in entrambi i modelli.
TABELLA 4
Attività’ antagonistica del recettore 5-HT1A presinaptico e postsinaptico
I dati sono espressi come ID50 in pg/kg

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1.
  2. Composti d1 formula generale I (I) dove R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchiIcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroariIcarbonile monociclico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore, R2 rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo alcossi, fenossi, adlammino, alchilsolfonilammino, nitro, ciano, acile, alcossicarbonile, carbamoile,N-alchiIcarbamoile, Ν,Ν-dialchilcarbamoile, N-aciIcarbamoile,trifluorometile o trlfluorometossi, B rappresenta un gruppo arile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito o un gruppo benzile sostituito o non sostituito, e n e’ 1 o 2, a condizione che, se R ed R1 rappresentano un atomo di idrogeno e R2 rappresenta un gruppo nitro ed n e’ 1, allora B non rappresenta un ruppo fenile, 2-metossifenile, 4-clorofenile, 3-acetilfenile, 3,4,5-trimetossifenile, 2-cloro-4-metilfenile o 2—piridile, o enantiomeri,N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
  3. (I) dove, R rappresenta un atomo di idrogeno, R1 rappresenta un atomo di idrogeno, R2 rappresenta un gruppo nitro, B rappresenta un gruppo fenile, 2-metossifenile, 4-clorofenile, 3-acetilfenile, 3,4,5-trimetossifenile, 2-cloro-4-metiIfenile o piridile, e n e’ 1, o enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti, da usare come sostanze farmaceutiche attive.
  4. 4. 1-[N-(2-nitrofeniì)-2-amminoetil]-4-(2-metossifenil) piperazina da usare come sostanza farmaceutica attiva.
  5. 5. Composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula generale I (1) dove, R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchiIcarboniTe, cicloalchilcarbonile o eteroariTcarboniTe monocicTico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore, R2 rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo alcossi, fenossi, nitro, acilammino, alchilsolfonilammino, ciano, acile, alcossicarbonile, carbamoile, N-alchilcarbamoile, Ν,Ν-dialchilcarbamoile, N-acilcarbamoile, trifluorometile o trifluorometossl, B rappresenta un gruppo arile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito o un gruppo benzile sostituito o non sostituito, e n e’ 1 o 2, o enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti, in miscela con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
  6. 6. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, che prevede la somministrazione al paziente di quantità’ terapeuticamente efficaci di composti di formula generale I (I) dove R rappresenta un atomo d1 Idrogeno o un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroarllcarbonile monociclico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore, R2 rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo alcossi, fenossi, nitro, acilammino, alchiIsolfonilammino, ciano, acile, alcossicarbonile, carbamoile, N-alchiIcarbamoile, Ν,Ν-dialchilcarbamoile, N-acilcarbamoile, trifluorometlle o trifluorometossi. B rappresenta un gruppo arile monociclico o biciclico sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarlle monociclico o biciclico sostituito o non sostituito o un gruppo benzile sostituito o non sostituito, e n e' 1 o 2, o enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
  7. 7. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I dove R rappresenta un atomo di idrogeno e R1, R2, B e n sono come definiti nella rivendicazione 1, che prevede la reazione di un derivato anilinico II (II) dove R,e’ come definito nella rivendicazione 1 e Y rappresenta un gruppo ammino con un alcano α,ω-disostituito Z (Z) dove R1 e’ come definito nella rivendicazione 1 e sia X sia X1 separatamente rappresentano un atomo di alogeno o un gruppo alchiIsolfonilossi o arilsolfonilossi, e l’uso del composto III ottenuto per alchilare un derivato piperazinico IV
    dove B e’ come definito nella rivendicazione 1.
  8. 8. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I dove R rappresenta un atomo di idrogeno ed R1, R B e n sono come definiti nella rivendicazione 1, che prevede la reazione di un derivato anilinico II (II) dove R2 è come definito nella rivendicazione 1 e Y rappresenta un gruppo animino con un derivato piperazinico di formula generale V
    dove R,, B e n sono come definiti nella rivendicazione 1 e X e’ come definito nella rivendicazione 7.
  9. 9. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I dove R rappresenta un gruppo alchilcarbonile,cicloalchilcarbonile o eteroalchiIcarbonile monociclico e R1 R2, B e n sono come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione di un composto I preparato come da rivendicazione 7 o rivendicazione 8 con un composto R’-Hal dove R’ rappresenta un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroalchilcarbonile monociclico e Hai rappresenta un atomo di alogeno.
  10. 10. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I in cui R e R1 rappresentano atomi di idrogeno e R2, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1, che prevede la reazione di un derivato benzenico II (II) con un’aldeide protetta VII (VII) dove uno tra X e Y rappresenta un gruppo ammino e l’altro rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo alchiIsolfonilossi o ariIsolfonilossi, deproteggendo il composto ottenuto VIII (VIII ) e usando l’aldeide ottenuta per alchilare un derivato piridinico IV come definito nella rivendicazione 7.
  11. 11. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I in cui R, rappresenta un atomo di idrogeno, R rappresenta un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroalchilcarbonile monociclico e R2, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione di un composto I preparato come da rivendicazione 10 con un composto R’-Hal dove R’ e Hai sono come definiti nella rivendicazione 9.
  12. 12. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I dove R| rappresenta un atomo di Idrogeno, R rappresenta un gruppo alchilcarbonile, cicloalchilcarbonile o eteroalchilcarbonile monociclico e R2, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione di un derivato benzenico II con un aldeide protetta VII, come definita nella rivendicazione 10, facendo reagire il composto ottenuto Vili, già’definito nella rivendicazione 10 con un composto R’-Hal dove R’ e Hai sono come definiti nella rivendicazione 9, deproteggendo il composto ottenuto IX
    ed usando l’aldeide deprotetta cosi’ ottenuta per alchilare un derivato piperazinico IV come definito nella rivendicazione 7.
  13. 13. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di pazienti affetti da disturbi del sistema nervoso centrale, quali l’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/veglia, il comportamento alimentare e/o la funzionalità’ sessuale e i disturbi cognitivi, uso che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o di enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
IT97MI001864A 1997-08-01 1997-08-01 Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico IT1293807B1 (it)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI001864A IT1293807B1 (it) 1997-08-01 1997-08-01 Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
AU91578/98A AU737456B2 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(N-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
DE69820632T DE69820632D1 (de) 1997-08-01 1998-07-31 2-phenyl-substituierte 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazin-derivate
BR9811482-4A BR9811482A (pt) 1997-08-01 1998-07-31 Derivados de 1-(n-fenilaminoalquil)-piperazina substituìda na posição 2 do anel fenìlico
IL13408998A IL134089A0 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
NZ502804A NZ502804A (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(N-(2-substituted phenyl)aminoalkyl)-piperazine derivatives
RU2000105266/04A RU2199533C2 (ru) 1997-08-01 1998-07-31 Производные 1-(n-фениламиноалкил)пиперазина и фармацевтическая композиция
US09/127,057 US6071920A (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
HU0004926A HUP0004926A3 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP98943815A EP1000047B1 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
KR1020007001096A KR20010022509A (ko) 1997-08-01 1998-07-31 페닐 고리의 2번 위치에서 치환된1-(ｎ-페닐아미노알킬)-피페라진 유도체
CA002297095A CA2297095A1 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
PL98338352A PL338352A1 (en) 1997-08-01 1998-07-31 Derivatives of 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine substituted at position 2 of its phenyl ring
AT98943815T ATE256671T1 (de) 1997-08-01 1998-07-31 2-phenyl-substituierte 1-(n-phenylaminoalkyl)- piperazin-derivate
JP2000505143A JP2001512112A (ja) 1997-08-01 1998-07-31 フェニル環の２位で置換された１−（ｎ−フェニルアミノアルキル）−ピペラジン誘導体
PCT/EP1998/004804 WO1999006384A1 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
CN98807820A CN1127493C (zh) 1997-08-01 1998-07-31 苯环的2－位被取代的1－(n－苯氨基烷基)－哌嗪衍生物
NO20000521A NO315232B1 (no) 1997-08-01 2000-02-01 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr
US09/532,505 US6399614B1 (en) 1997-08-01 2000-03-21 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US10/132,677 US20020193383A1 (en) 1997-08-01 2002-04-22 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI001864A IT1293807B1 (it) 1997-08-01 1997-08-01 Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI971864A1 true ITMI971864A1 (it) 1999-02-01
IT1293807B1 IT1293807B1 (it) 1999-03-10

Family

ID=11377708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT97MI001864A IT1293807B1 (it) 1997-08-01 1997-08-01 Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6071920A (it)
EP (1) EP1000047B1 (it)
JP (1) JP2001512112A (it)
KR (1) KR20010022509A (it)
CN (1) CN1127493C (it)
AT (1) ATE256671T1 (it)
AU (1) AU737456B2 (it)
BR (1) BR9811482A (it)
CA (1) CA2297095A1 (it)
DE (1) DE69820632D1 (it)
HU (1) HUP0004926A3 (it)
IL (1) IL134089A0 (it)
IT (1) IT1293807B1 (it)
NO (1) NO315232B1 (it)
NZ (1) NZ502804A (it)
PL (1) PL338352A1 (it)
RU (1) RU2199533C2 (it)
WO (1) WO1999006384A1 (it)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US20020193383A1 (en) * 1997-08-01 2002-12-19 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US6399614B1 (en) * 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US6333358B1 (en) 1997-08-04 2001-12-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryloxyaniline derivatives
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EA200401335A1 (ru) * 2002-04-08 2006-02-24 Ранбакси Лабораторис Лимитед Производные карбоксимида в качестве уроселективных блокаторов альфа-1a адренорецепторов
US7030122B2 (en) * 2002-04-12 2006-04-18 Sepracor Inc. 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JPWO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
CN101175751B (zh) * 2005-05-11 2011-03-23 卫材R&D管理有限公司 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法
CN101171249B (zh) 2005-05-11 2010-11-10 卫材R&D管理有限公司 制备具有哌啶环的吲哚衍生物的方法
AU2006244914A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
US20080227815A1 (en) * 2005-05-11 2008-09-18 Takahisa Sakaguchi Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103360342B (zh) * 2012-04-09 2015-12-16 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CN113402467B (zh) * 2021-06-18 2022-05-13 山东汇海医药化工有限公司 一种氟班色林的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
JPS49101383A (it) * 1973-02-05 1974-09-25
US4017624A (en) * 1973-02-05 1977-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited N-(ω-Amino)alkylaniline derivatives
US5008267A (en) * 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
CA2113449A1 (en) * 1991-07-19 1993-02-04 Kazuhiro Kumagai Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU9157898A (en) 1999-02-22
US6071920A (en) 2000-06-06
BR9811482A (pt) 2002-01-22
PL338352A1 (en) 2000-10-23
CN1265654A (zh) 2000-09-06
HUP0004926A3 (en) 2002-01-28
NZ502804A (en) 2001-02-23
CA2297095A1 (en) 1999-02-11
DE69820632D1 (de) 2004-01-29
EP1000047B1 (en) 2003-12-17
NO20000521L (no) 2000-02-01
NO315232B1 (no) 2003-08-04
ATE256671T1 (de) 2004-01-15
NO20000521D0 (no) 2000-02-01
RU2199533C2 (ru) 2003-02-27
JP2001512112A (ja) 2001-08-21
WO1999006384A1 (en) 1999-02-11
HUP0004926A2 (hu) 2001-11-28
EP1000047A1 (en) 2000-05-17
CN1127493C (zh) 2003-11-12
IL134089A0 (en) 2001-04-30
KR20010022509A (ko) 2001-03-15
IT1293807B1 (it) 1999-03-10
AU737456B2 (en) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI971864A1 (it) Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell&#39;anello fenilico
TWI336694B (en) Phthalazinone derivatives
TWI393711B (zh) １-〔３-〔３-（４-氯苯基）丙氧基〕丙基〕哌啶之新穎鹽
TW200900058A (en) N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2020151728A1 (zh) 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BRPI0708318A2 (pt) composições e uso de compostos para tratar doenças caracterizadas por proliferação celular e angiogênese
RU2742934C2 (ru) Кфтр регуляторы и способы их применения
US20220162169A1 (en) 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
EP1872795A1 (en) Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
KR0150649B1 (ko) 술폰아닐리드 유도체 및 의약
EP2546255B1 (en) Benzazepine compound
ITMI960378A1 (it) Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-hta per il trattamento dell&#39;incontinenza urinaria
RU2730855C2 (ru) Кфтр регуляторы и способы их применения
ITMI971861A1 (it) Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6399614B1 (en) 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US4600710A (en) β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives
US20020193383A1 (en) 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
WO2016014797A1 (en) Compositions and methods for targeting receptors expressed in the gut
HRP20050034A2 (en) N,n-disubstituted diazocycloalkanes useful for the disfunction
ITMI971863A1 (it) Ammidoalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
ITMI971862A1 (it) Piperazine 1,4-disostituite
ES2292636T3 (es) 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper.
RU2585759C2 (ru) Новый эфир уксусной кислоты или его соль
KR102014335B1 (ko) 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20040058962A1 (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted