KR0150649B1 - 술폰아닐리드 유도체 및 의약 - Google Patents

술폰아닐리드 유도체 및 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR0150649B1
KR0150649B1 KR1019920701774A KR920701774A KR0150649B1 KR 0150649 B1 KR0150649 B1 KR 0150649B1 KR 1019920701774 A KR1019920701774 A KR 1019920701774A KR 920701774 A KR920701774 A KR 920701774A KR 0150649 B1 KR0150649 B1 KR 0150649B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
present
group
amino
hydrochloride
Prior art date
Application number
KR1019920701774A
Other languages
English (en)
Other versions
KR927003525A (ko
Inventor
아키라 모리노
이와오 모리타
신이치 다다
Original Assignee
아만 히데아키
닛폰신야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아만 히데아키, 닛폰신야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아만 히데아키
Publication of KR927003525A publication Critical patent/KR927003525A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0150649B1 publication Critical patent/KR0150649B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명의 명칭은 높은 요도 선택성을 갖는 요실금치료제를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물중 하나는 하기 일반식 (I)로 표시되는 술폰아닐리드 유도체이다.
화합물은 요도 평활근에 대해 선택적인 수축작용을 나타내므로 요실금증을 치료하는데 유효하다.

Description

[발명의 명칭]
술폰아닐리드 유도체 및 의약
[기술분야]
본 발명은 하기 일반식 [I] 내지 [VI]으로 표시되는 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 하나의 화합물, 또는 그 광학 활성체, 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 요실금(urinary incontinence) 치료제로서 극히 유용하다.
[배경기술]
요실금은 방광, 요도를 경유하여 이루어지는 요의 배설동작이 마음대로 행해지지 않게되는 증상이다.
평균 수명이 현저하게 연장되어 노인 의료의 고도화가 주장된 지 오래되었지만, 누워있는채 발생되는 노인의 요실금 발현빈도는 약 75%로 추정되고, 이를 극복하기 위한 요실금 치료제의 개발이 치료자와 시중자의 절실한 문제로 되어왔다.
오늘날, 여성의 사회적 진출이 주목받고 있지만, 요실금은 여성 특히 임신을 경험한 여성에 많고, 사회 참가에 따른 불안을 야기하는데서 요실금 치료제의 중요성이 높아져 왔다.
종래의 요실금 치료제에는, 예컨대 플라복세이트(flavoxate) 등과같이, 빈뇨를 치료하므로써 요실금 회수의 감소를 노리는 치료제가 있었다. 이것들은 방광에 작용하여 방광의 이완에 의하여 요실금을 극복코자 하는 것이었다.
한편, 이와는 별도의 작용기작에 의거하여 요실금을 방지하는 약제로서 α1-용수용체 자극제가 있었다. 이것은 요도 평활근의 수축작용을 촉진하므로써 증상을 극복하는데, 예를들면, 승압제 미도드린(midodrine)이나 진해제 노르에페드린(norephedrine)등이 일본 이외의 나라에서 주로 사용되고 있었다.
일본국 특공소 41-15101 호 공보, 특공소 42-06169 호 공보, 특공소 45-19500 호 공보에는 하기 일반식을 갖는 술폰아닐리드 화합물 군과 이 화합물중 일부에 맥관 승압물질, 맥관 강압물질, 진통제, 기관지 확장제, α-수용체 자극물질, α-수용체 차단제, β-수용체 자극물질, β-수용체 차단제, 파파베린(papaverine)같은 평활근 이완제, 또는 아나필락시(anaphylaxy)의 억제 방지 역활을 하는 항염증제로서 적합한 유용한 약리 효과등 광범위한 작용이 있다는 내용이 기재되어 있다.
상기 식에서, X는 수소, 히드록시기, 아미노기, 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐, 메틸기, 또는 R2SO2nH-기이고, R1및 R2는 저급 알킬기, 페닐기 또는 톨릴기이고, R3는 수소 또는 메틸기를 표시하고, Z는 C=0, 또는 CHOH기를 표시하고, -NR5(R4)기에 있어서, R4는 수소, 저급 알킬기 또는 벤질기이고, R5는 수소, 저급 알킬기, 아르알킬기, 고리치환 아르알킬기, 아릴옥시알킬기, 또는 고리 치환 아릴옥시알킬기를 표시하거나(이 경우 상기 고리 치환기는 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸렌디옥시기이고, 또 상기 저급 알킬기 및 저급 알콕시기는 4개 이내의 탄소원자를 가지고, 상기 알킬기, 고리 치환 아르알킬기 및 고리 치환 아릴옥시알킬기는 10개 이내의 탄소원자를 갖는 것이다) 또는 R4및 R5는 질소원자와 함께 피롤리디노기, 모르폴리노기 또는 피페리디노기를 표시한다.
또한 일본국 특공소 41-15101 호 공보(12면 왼쪽란)에는 상기 일반식으로 표시되는 화합물의 하나로써 2-플루오로-5-(2-메틸아미노-1-히드록시에틸)메탄술폰아닐리드가 기재되어 있다(주. 용어 등은 공고 기재 그대로). 이것은 하기 구조식 [X]를 갖는 것이다.
그러나, 이들 선행출원에 개시된 화합물이 지니는 약효는 평활근에 대한 일반적 수축작용 뿐이고 여기에서 요실금 치료에 유용한 약제를 발견하는 것은 곤란하였다.
[발명의 개시]
요도 평활근을 수축시키는 작용을 가지고 있더라도 요실금 치료제로서 적용할 수 있으려면, ① 말초 혈관등 다른 장기에의 작용과 비교하여 목적 장기인 요도 평활근의 수축 작용이 선택적으로 강할 것(즉, 장기 선택성이 있을 것), ② 경구 투여에 의해서도 충분한 효과가 비교적 장시간 지속할 것, ③ 생체에 대한 독성이 약할 것 등의 특징을 가지는 것이 필수였다. 본 발명의 목적은 이들 특징을 갖는 물질을 탐색하는 것이었다.
본 발명의 요지는 본 발명 화합물이 갖는 구조식 그 자체에 있다.
이미 명백한 바와 같이 본 발명 화합물[I]은 일본국 특공소 41-15101 호 공보 기재의 화합물중, R1이 메틸, X 가 불소, Z 가 CHOH, R3, R4, R5가 수소인 화합물이다. 본 발명 화합물 [I] 은 또한 [X] 와는 ① 불소의 치환 위치가 2-위치가 아니고, 4-위치이며, ② 아미노기에 메틸기가 치환되지 않고 수소 그대로라는 두가지점에서 상이한 화합물이다.
본 발명 화합물 [II]은 일본국 특공소 41-15101 호 공보 기재의 화합물 중, R1이 메틸, X 가 불소, Z 가 CHOH, R3가 메틸, R4, R5가 수소인 화합물이다. 본 발명 화합물 [II]은 또한 [X] 와는 ① 불소의 치환 위치가 2-위치가 아니고 4-위치이며, ② 아미노기에 메틸기가 치환되지 않고 수소 그대로이며, ③ 아미노기가 접속되는 탄소에 메틸이 치환되어 있다는, 세가지점에서 상이한 화합물이다.
본 발명 화합물 [III]은 페닐기에 치환되는 불소가 2개이므로 일본국 특공소 41-15101 호 공보 기재의 화합물에는 포함될 수가 없다.
본 발명 화합물 [IV]은 일본국 특공소 41-15101 호 공보에 기재된 화합물중, R1이 메틸, X 가 불소, Z 가 CHOH, R3가 메틸, R4, R5가 수소인 화합물이다. 본 발명 화합물 [IV]은 또한 [X] 와는 ① 아미노기에 메틸기가 치환되지 않고 수소 그대로이며, ② 아미노기가 접속되는 탄소에 메틸기가 치환되어 있다는 두가지점에서 상이한 화합물이다.
본 발명 화합물 [V]은 페닐기에 치환되는 불소가 2개이므로 일본국 특공소 41-15101 호 공보에 기재된 화합물에는 포함될 수가 없다.
본 발명 화합물 [VI]은 일본국 특공소 41-15101 호 공보에 기재된 화합물 중, R1이 메틸, X 가 불소, Z 가 CHOH, R3, R4, R5가 수소인 화합물이다. 본 발명 화합물 [VI]은 또한 [X] 와는 ① 불소의 치환 위치가 2-위치가 아니고 5-위치이며, ② 아미노기에 메틸기가 치환되지 않고 수소 그대로라는 두가지점에서 상이한 화합물이다.
상기의 사실로부터 본 발명 화합물은 상기 선행 출원 명세서에 기재된 화합물 군에서 선택된 화합물을 함유하는 것이기는 하지만, 본 발명 화합물이 상기 선행 출원 명세서에 구체적으로 개시된 사실이 없음을 알 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물이 특이하게 지니는 약리 작용의 발현을 본 발명자들이 발견하므로써 비로소 완성될 것이며, 이른바 선택 발명으로서, 상기 선행 출원 명세서에 기재한 발명과는 다른 발명이고, 또한 선행 출원 명세서에 기재된 발명으로 부터는 쉽게 상도(想到)될 수 없었던 발명이기도 하다.
본 발명 화합물은 그 구조식에서 명백한 바와같이 1개 또는 2개의 부제탄소를 함유하므로 2개 또는 4개의 입체 이성체가 존재한다. 이들 입체 이성체 중 각 광학 활성체 및 이들의 혼합물 모두가 본 발명에 포함되는 것은 명백하다.
본 발명 화합물 [I] - [VI]은 하기 일반식 [XI]과 같이 표시할 수 있다.
여기에서, R11, R12는 수소 또는 메틸을 표시하고, Xn은 모노 치환 불소 또는 이치환 불소를 표시한다.
본 발명 화합물 [XI]은 예컨대, 화합물 [XII] 또는 그 염을 환원시켜서 제조할 수 있다.
상기 환원반응은 공지의 방법으로 실시할 수 있다. 예컨대, 화합물 [XII] 또는 그 염의 나트륨, 아연 등 금속에 의한 환원반응, 수소의 붕소나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등 금속 수소 착화합물에 의한 환원반응을 또는 팔라듐, 래니(Raney) 니켈등에 의한 접촉 수소 첨가반응에 의하여 본 발명 화합물 [XI]의 라세미체를 제조할 수 있다.
화합물 [XII] 또는 그 염의 나트륨, 아연 등 금속에 의한 환원반응은 예컨대, 알칼리 금속을 저급 알콜과 함께 반응시키므로써 실시할 수 있다. 알칼리 금속으로는 나트륨, 리튬 등을 1∼20당량 사용하고, 에탄올, tert-부탄올, tert-아밀 알콜 등의 저급 알콜을 1-100배의 양으로 사용하여 -10∼120℃에서 2∼30시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 [XI]을 제조할 수 있다.
또한 아연, 알루미늄 등의 양성 금속을 중성 또는 알칼리성 수용액과 함께 반응시키므로써 실시할 수 있다. 아연, 알루미늄 등을 1∼20당량 사용하고, 수산화나트륨, 수산화칼륨의 0∼50% 수용액을 5∼150배의 양으로 사용하여 5∼100℃에서 1∼20시간 반응시키므로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 [XII] 또는 그 염의 수소화 붕소나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등의 금속 수소 착화합물에 의한 환원반응은 예컨대, 수소화 붕소나트륨을 0.25∼1.0몰 사용하고, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 프로톤성 용매 2-100배의 양에 용해하여, -50∼80℃에서 0.5∼3시간 반응시키므로써 본 발명 화합물 [XI] 을 제조할 수 있다.
또한, 수소화 알루미늄 리튬의 경우에는 상기 프로톤성 용매 대신에 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥신, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 사용하여 동일하게 반응시킬 수 있다.
금속 수소 착화합물로서는 상기 시약 외에 디보란, 시아노 수소화 붕소나트륨, 트리에톡시 수소화 알루미늄 리튬 등의 착화합물을 사용할 수 있다. 화합물 [XII] 또는 그 염의 촉매 수소 첨가반응에는 예컨대, 팔라듐, 래니니켈, 산화백금, 산화 크롬-동 등의 촉매를 0.5∼50% (w/w) 사용하고, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등의 프로톤성 극성 용매 또는 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸 등의 비프로톤성 용매 5∼100배의 양에 현탁 하여 1∼200기압의 수소 분위기하, 0∼200℃에서 5∼50시간 접촉 수소 첨가 반응시키므로써 본 발명 화합물 [XI]을 제조할 수 있다.
또한, R11이 수소인 경우, 화합물 [XII] 또는 그 염을, MCCPM, BINAP, BPPFOH 등의 부제 배위자를 사용하여 문헌에 기재된 방법 [일본국 특개평 1-216963 호 공보, 저널 오브 아메리칸 케미칼 소사이어티, 110권 629면 (1988), 테트라헤드론 레터즈 1979년 425면]에 따라 부제 환원시키므로써 R11이 수소인 본 발명 화합물 [XI]의 광학 활성체를 제조할 수 있다. 예컨대, MCCPM-로듐 촉매 0.001∼10몰%를 사용하여, 물, 에탄올, 메탄올 등의 프로톤성 극성 용매 5-200배의 양에 용해한 후, 트리에틸아민 0.01∼10몰%를 첨가하고, 2∼150기압의 수소 분위기하에서 1∼100시간동안 반응시키므로써 본 발명 화합물 [XI]을 제조할 수 있다.
바람직하게는 MCCPM-로듐 촉매 0.01∼0.1몰%, 메탄올 용매, 트리에틸아민 0.05∼0.5몰%, 15∼35기압의 수소압, 40∼70℃, 15∼30시간의 반응 조건이 좋다.
상기의 MCCPM-로듐 대신에 BINAP-루테늄, BPPFOH-로듐 등의 부제 환원 촉매를 사용해도 동일하게 반응시킬 수 있다. 이들 반응에 있어서는 부제 배위자의 대장체(antipode)를 적절히 선택하므로써, (R)-체 또는 (S)-체의 광학 활성체를 임의로 제조할 수 있다.
상기 광학 활성체는 라세미체의 염기성을 이용해서, 광학 활성인 산(주석산, 디벤조일주석산, 만델산 등)을 사용, 광학 분할하므로써 수득할 수 있다.
보다 상세히 설명하면 본 발명 화합물은 예컨대, 하기 (1)∼(10)의 방법 (주:예로써, R11이 수소인 경우만 표시되어 있다)에 의하여 수득할 수 있다.
여기서 Ar은 하기를 나타내며, 이때, X는 할로겐을 표시한다.
상기 식에서, R21은 수소, 메틸 또는 벤질, R22는 수소, 또는 벤질, R12는 수소 또는 메틸을 표시한다.
이 경우에 있어서, R21또는 R22가 벤질일 경우에는, 카르보닐기의 환원과 동시에 탈벤질화 반응을 시키므로써, 목적물을 수득할 수 있다. 경우에 따라서는 탈벤질화 반응을 실시한 후에 카르보닐기를 환원시켜 목적물을 수득할 수도 있고, 또는 카르보닐기를 환원시킨 후에 탈벤질화 반응을 시키므로써 목적물을 수득할 수도 있다.
상기 본 발명 화합물의 제조방법과 기타의 유익한 제조방법의 일예를 화합물 중의 폐닐에 불소가 치환하고 있는 것에 대하여 도시하면 이하와 같이 기재할 수 있다.
식 [I] - [VI] 으로 표시되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 본 발명에 포함된다. 이와같은 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기 산의 염, 아세트산, 구연산, 주석산, 마레인산, 호박산, 푸말산, 파라톨루엔술폰산, 벤젠 술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염등을 들 수 있다. 특히 염산 염 또는 주석산 염이 바람직하다.
본 발명 화합물을 의약으로 투여할 경우 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성이고 불활성인 담체중에 예컨대, 0.1%∼99.5%, 바람직하기로는 0.5%∼90%를 함유하는 의약 조성물로서 사람을 포함하는 동물에 투여된다.
담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타 처방용 조제 1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약 조성물은 경구투여, 조직내투여(정맥내투여), 국소투여(경피투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 예컨대 경구 투여가 특히 바람직하다.
요실금 치료제로서의 용량은 연령, 체중등 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도등을 고려한 뒤에 조제하는 것이 바람직하나, 통상 성인에 대한 본 발명의 유효 성분량으로서는 1일당 0.01mg∼1g/일/사람의 범위, 바람직하기로는 0.1mg∼300mg/일/사람의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는 이 이하로도 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 1∼3회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
경구 투여는 고형 또는 액상의 용량 단위, 예컨대 말제(末劑), 산제, 정제, 당의제, 캅셀제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정 기타의 제형에 의하여 행할 수 있다.
말제는 활성물질을 적당히 잘게 함으로써 제조된다. 산제(散劑)는 활성 물질을 적당히 잘게 하고, 이어서 동일하게 잘게한 의약용 담체, 예컨대 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물 기타와 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라 풍미체, 보조제 분산체, 착색제, 향료 기타의 것을 혼합해도 좋다.
캅셀제는 먼저 상술한 바와같이 하여 분말상으로 된 말제나 산제 혹은 정제의 항에서 기술한 바와같이 과립화한 것을 예컨대, 젤라틴 캅셀과 같은 캅셀 외피속에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제나 유동화제, 예컨대 콜로이드상의 실리카, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말 상태로 해서 혼합하고, 연후에 충전 조작을 행할 수 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스칼슘, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면 캅셀제가 섭취될 때의 의약의 유효성을 개선시킬 수 있다.
또한, 본 품의 미세 분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제중에 현탁 분산하고 이것을 젤라틴 시이트로 싸서 연캅셀제로 할 수 있다. 정제는 분말 혼합물을 만들고, 과립화 또는 슬러그화 한 후 , 이어서 붕괴제 또는 활택제를 가한후 정제를 만들므로써 제조된다.
분말 혼합물은 적당히 분말화된 물질을 상술한 희석제나 베이스와 혼합하고, 필요에 따라 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등), 용해 지연화제(예컨대 파리핀 등), 재흡수제(예컨대 4급염)이나 흡착제(예컨대 벤토나이트, 카올린, 인산디칼슘 등)를 병용해도 좋다. 분말 혼합물은 먼저 결합제, 예컨대 시럽, 전분풀, 아라비아 고무, 셀룰로스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 축축히 하고, 이어서 체를 강제로 통과시켜서 과립으로 할 수 있다. 이와같이 분말을 과립화하는 대신에 먼저 정제 제조기에 건뒤, 얻어지는 불완전한 형태의 슬러그를 파쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다.
이와같이 하여 만들어지는 과립은, 활택제(滑澤劑)로서 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 미네랄 오일 기타를 첨가함으로써, 서로 부착되는 것을 방지할 수 있다. 이와같이 활택화시킨 혼합물을 잇따라서 정제로 만든다.
또한 약물은 상술한 바와같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고, 유동성의 불활성 담체와 혼합한 뒤에 직접 정제로 만들어도 된다. 셀락(shellac)의 밀폐 피막으로 이루어진 투명 또는 반투명의 보호피복, 당이나 고분자 재료의 피복 및 왁스로 이루어진 마상 피복 같은 것도 사용할 수 있다.
다른 경구 투여 제형, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭실 등도 또한 그 일정량이 약물의 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다. 시럽은 화합물을 적당한 향미 수용액으로 용해하여 제조되며, 또한 엘릭실은 비독성의 알콜성 담체를 사용함으로써 제조된다. 현탁제는 화합물을 비독성 담체중에 분산시킴으로써 처방된다. 가용화제나 유화제(예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜류, 폴리옥시에틸렌솔비톨 에스테르류), 보존제, 풍미부여제(예컨대, 페파민트류, 사카린) 기타도 필요에 따라 참가할 수 있다.
필요하다면 경구투여를 위한 용량단위 처방은 마이크로캅셀화 해도 좋다. 또한 이 처방은 피복을 시키든가 고분자.왁스등 중에 채워 넣든가함으로써 작용시간의 연장이나 지속방출을 초래할 수도 있다.
비경구적 투여는 피하.근육 또는 정맥내 주사용으로한 바 있는 액상용량 단위 형태, 예컨대 용액이나 현탁제의 형태를 사용함으로써 행할 수 있다. 이것들은 화합물의 일정량을 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대 수성이나 유성의 매체에 현탁 또는 용해하고, 이어서 이 현탁에 또는 용액을 멸균시킴으로써 제조된다. 또는 화합물의 일정량을 바이알에 취하고 그후 이 바이알과 그 내용물을 멸균하고 밀폐해도 된다. 투여 직전에 용해 또는 혼합하기 위하여 분말 또는 동결 건조시킨 유효 성분에 곁들여서 예비적인 바이알이나 담체를 준비해도 된다. 주사액을 등장하게 하기 위하여 비독성의 염이나 염 용액을 첨가해도 좋다. 부가로 안정제, 보존제, 유화제와 같은 것을 병용할 수도 있다.
직장 투여는 화합물을 물에 가용 또는 불용인 저융점의 고체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오 유지, 고급 에스테르류(예컨대 팔미틴산 미리스틸 에스테르) 및 그들의 혼합물을 혼합한 좌제를 사용함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제에는 다른 약제, 예컨대 다른 빈뇨 치료제, 요실금 치료제 등을 배합 또는 병용할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 약리 효과 시험예를 든다.
I. 요도평활근 및 대퇴 동액 표본에 대한 작용
숫토끼(2∼3.5kg)를 이용하여 실험했다.
동물을 펜토바르비탈(pentobarbital : 30mg/kg, i. v.) 마취하에 방혈 치사 시키고 요도평활근 및 대퇴동맥을 적출한다. 각 표본을 개변 크렙스(Modified Krebs)액 (37℃, 혼합 가스 통기하)을 충만시킨 마그누스(Magnus)조에 넣고, 요도평활근, 대퇴동맥 모두에게 1kg 의 부하를 걸어서 현수하였다.
피험 약물을 누적하고, 표본을 수축시킴으로써 농도반응 곡선을 얻었다. 그 농도반응 곡선에서 ED50치(M), 및 pD2치를 산출하고, 다시 요도 선택성을 구하였다. 결과를 아래 표에 제시한다.
본 발명 화합물로써 후기하는 화합물 번호(49B)의 화합물인 (R)-(-)-3'-(2- 아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 [실시예 5의 화합물]을 사용하였다.
본 발명 화합물의 요도 선택성은 페닐에프린 및 아미데프린의 약 4-6배나 높다. 본 발명 화합물은 확실한 장기 선택성이 명백하고, 요실금 치료제로서의 유효성이 명백하다.
II. α-아드레날린성 수용체에 대한 작용
수용체 막의 조제는 아래와 같이 했다. 래트를 단두하고 소뇌를 제외한 전노를 적출하여 평량후, 40배 용량의 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)을 가하고, 폴리트론 균질화기로 균질화하고, 39,000 x g 로 20분간 원심 분리하였다. 침전물에 완충액을 가하여 현탁하고 재차 20분간 원심분리를 행한후, 그 침전물에 40배용량의 트리스-염산 완충액을 가하여 현탁하고 수용체 막으로 하였다. 이상의 조작은 모두 4℃의 냉각하에서 행하였다.
α-아드레날린성 수용체 결합시험은 방사성 리간드로서 [ H]-프라조신(prazosin)을 이용하여 행하였다.
먼저, 상기한 방법으로 조제한 수용체 막을 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH7.4)중에서 [ H]-프라조신(0.2 nM)과 25℃, 30분간 항온 처리하였다. 항온처리 종료후, 반응액을 유리 섬유 여과지(Whatman GF/B)상에 흡인 여과 하였다. 여과지를 3ml의 얼음 냉각시킨 완충액으로 3회 세정하고 이것을 바이알병에 옮기고, 섬광제 10ml를 가하였다. 실온중에 약 10시간이상 방치한 후 그 방사활성을 액체 섬광 계수기로 측정하고 이것을 전 결합(Total binding)으로 하였다.
또한, 상기와 같은 반응을 1μM 프라조신의 존재하에서도 행하여 얻은 방사 활성을 비특이적 결합으로 하고, 전 결합과 비특이적 결합과의 차를 특이적 결합으로 하였다. 이상의 실험은 모두 중복실험으로 행하였다.
[ H]-프라조신 결합에 대한 피험약물의 저해활성은 여러가지 농도의 피험약물의 존재하에 있어서 수용체 막으로의 [ H]-프라조신의 특이적 결합량을 측정 하므로써 산출하였다. [ H]-프라조신의 특이적 결합을 50% 억제하는 약물 농도를 IC치로 하였다. 결과를 아래표에 제시하였다.
본 발명 화합물로서는, (R)-( )-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플로오로메탄술폰아닐리드 염산염 [화합물 번호(49B), 실시예 5의 화합물]을 사용하였다.
본 발명 화합물의 [ H]-프라조신에 대한 결합 저해활성은 강력해서 아미데프린의 약2배, 페닐에프린의 약 5배였다. 본 발명 화합물의 α-아드리날린 수용체에 대한 우수한 결합 친화성이 명백하다.
III. 요도 내압 및 협압에 대한 작용
절식 조건하에서 체중 1.4∼3.1kg의 숫토끼를 이용하여 실험하였다. 동물을 우레탄(1.2 g/kg s. c.) 마취하에 등위로 고정하고 하복부를 한가운데 절개한 후, 방광을 노출시켰다. 방광 저류노의 요도 내압에 대한 영향을 방지하기 위하여 강제적으로 방광 저류뇨를 체외로 배출한 후, 양측의 뇨관에 카테테르를 삽입하고 신장에서 배출된 뇨를 체외로 도출시켰다.
생리 식염액으로 채운 풍선을 선단에 부착한 후 마이크로 팁압 트랜스듀서를 이용하여 방광경부에서 약 0.5∼1cm의 근위 뇨도부에 요도 내압(IUP)을 측정하였다. 또한 대퇴동맥에 폴리에틸렌 튜브를 삽입하고, 협압(BP)를 측정하였다.
III-a. 정맥내 투여의 경우
피험약물을 15분 간격으로 귀정맥내에 투여하고 각 용량에 있어서의 요도 내압상승 작용 및 혈압상승 작용에 최대 반응을 측정하였다. 각 용량에 있어서의 최대 반응치를 기초로 최소 2승법을 이용하여 요도 내압을 150% 상승시키는 용량 [IUP(ED↑)]과 혈압을 30% 상승시키는 용량 [BP(ED↑)]을 구하고 그 결과를 아래 표에 제시하였다.
피험약물의 각 화합물 번호는 아래의 화합물을 각각 나타낸다.
화합물 번호 (24A) : (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)메탄술폰아닐리드 염산염
화합물 번호 (24B) : (R)-(1)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)메탄술폰아닐리드 염산염
화합물 번호 (49A) : (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄 술폰아닐리드 염산염 [실시예 2의 화합물]
화합물 번호 (49B) : (R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄 술폰아닐리드 염산염 [실시예 5의 화합물]
화합물 번호 (49K) : (R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄 술폰아닐리드 ·L-(+)-주석산염 [실시예 4의 화합물]
화합물 번호 (59A) : (±)-(에리트로)-3'-(2-아미노-1-히드록시프로필)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 [실시예 6의 화합물]
화합물 번호 (61A) : (±)-2'-플루오로-5'-(1-히드록시-2-메틸아미노에틸)메탄술폰아닐리드 염산염
화합물 번호 (63A) : (±)-5'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-2', 4'-디플루오로 메탄술폰아닐라드 염산염 [실시예 9의 화하물]
화합물 번호 (67A) : (±)-4'-클로로-3'-(1-히드록시-2-메틸아미노에틸)메탄술폰아닐리드 염산염
화합물 번호 (70A) : (±)-(에리트로)-5'-(2-아미노-1-히드록시프로필)-2'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 [실시예 8의 화합물]
화합물 번호 (71A) : (±)-2', 4'-디플루오로-5'-(1-히드록시-2-메탈아미노에틸)메탄술폰아닐리드 염산염 [실시예 7의 화합물] ; 및
화합물 번호 (73A) : (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-5'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 [실시예 11의 화합물]
상기 화합물 번호중, (A)는 라세미체의 염산염, (B)는 (R)-(-)-체의 염산염, (K)는 (R)-(-)-체의 주석산염을 각각 나타내고, 각 숫자는 아래의 화합물을 나타낸다.
(24)는 화합물 [XX], (49)는 화합물 [I], (59)는 화합물 [II], (61)은 화합물 [X], (63)은 화합물 [III], (67)은 화합물 [XXX], (70)은 화합물 [IV], (71)은 화합물 [V], (73)은 화합물 [VI].
III-b. 십이지장내 투여의 경우
위 바로 윗부분의 복부 한가운데를 절개한 뒤, 0.5% 메틸셀룰로스(0.5%MC)에 현탁한 피험약물을, 0.5ml/kg의 용량으로 십이지장내에 투여하고, 투여후 경시적으로 요도 내압(IUP) 및 혈압(BP)의 변화를 측정하여, 그 결과를 아래표에 표시했다. 이 십이지장내 투여는 동물마취하에서의 소화관내 투여로서 경구 투여에 상당하는 것이다.
IV. 급성 독성 작용
마우스(ddY 계, 숫컷, 6∼8주령)는 1군 4마리로 하고, 래트(SD계, 숫컷, 6∼7주령)은 1군 6마리로 하여 사용하였다.
투여 전날(16∼18시간)부터 절식한 동물에 경구 프로브(probe)를 사용하여 10ml/kg의 용량으로 피험약물을 경구 투여하였다. 약물투여후는 자유로이 먹이와 물의 섭취를 행할수 있는 상태로 되돌리고 일반 증상 및 사망예의 출현유무를 2주간 관찰하였다. 피험약물은 0.5% 메틸 셀룰로스(0.5% MC)를 함유하는 생리 식염액에 현탁하여 경구 투여 하였다. 결과를 아래표에 제시한다.
이상의 III. 요도 내압 및 혈압에 대한 작용과, IV. 급성 독성 작용을 종합적으로 판단한다.
III-a.에 있어서 화합물 [XX] ((24A)및 (24B))은 선택성치가 1.0으로 장기 선택성이 거의 없고, 또 (24B)는 IV. 급성 독성에서 LD치가 23.2mg/kg로 뛰어나게 높아서 의약으로서 사용할 수 없고, 따라서 본 발명의 화합물로서 적합치 못하다.
화합물 [I] ((49A)(49B)및 (49K))는 선택성치가 최대 6.6으로 충분한 장기 선택성을 갖고 있으며, 또 요도 내압에 대한 작용도 최대 0.009mg/kg로 충분한 작용을 하고 있고, 또 급성 독성도 충분히 낮다.
화합물 [II] ((58A))는 선택성치가 1.9로 기존 약물인 페닐에프린과 비교하여 약 4배의 장기 선택성을 갖고 있으며, 또 요도 내압에 대한 작용도 0.044mg/kg으로 충분하며 또 급성 독성도 충분히 낮다.
화합물 [X] ((61A)및 (61B))는 61A의 선택성치가 1.2로 그리 높지 않을뿐더러, 61B의 급성 독성이 LD치로서, 36.1mg/kg으로 매우 높아서, 의약으로서 사용할 수 없고, 본 발명 화합물로서 적합치 못하다.
화합물 [III] ((63A))는 선택성치가 2.9로 페닐에프린의 약 6배를 나타내고, 또 요도 내압에 대한 작용도 0.065mg/kg으로 충분할뿐더러 또 급성 독성도 충분히 낮다.
화합물 [XXX] ((67A))는 선택성치가 4.2로서 양호한 값을 나타내고는 있지만,요도 내압에 대한 작용이 0.70mg/kg으로 기존 약물의 약 1/20밖에 나타나지 않을 정도로 극단적으로 약하기 때문에 독성이 낮음에도 불구하고 본 발명 화합물로서 적합치 못하다.
화합물 [IV] ((70A))는 선택성치가 3.6로 페닐에프린의 약 7배를 나타내고, 또 요도 내압에 대한 작용도 0.028mg/kg으로 충분할뿐만 아니라, 또 급성 독성도 충분히 낮다.
화합물 [V] ((71A))는 선택성치가 2.1로 페닐에프린의 약 4배를 나타내고, 또 요도 내압에 대한 작용도 0.045mg/kg으로 충분할뿐만 아니라, 또 급성 독성도 충분히 낮다.
화합물 [VI] ((73A))는 선택성치가 3.0로 페닐에프린의 약 6배를 나타내고, 또 요도 내압에 대한 작용도 0.027mg/kg으로 충분할뿐만 아니라, 또 급성 독성도 충분히 낮다.
경구투여시의 효과를 보는 소화관내 투여실험에 있어서, 기존 약물 아미데프린과 비교하여 본 발명 화합물의 대표예인 (49B)는 약 1/10의 용량으로 거의 같은 정도의 요도 내압 상승작용을 나타내고 협압상승도 경미하여 또 장시간 지속성이 있었다.
이상의 고찰에서, 본 발명 화합물로서 선택할 수 있는 것은 아래의 8가지 화합물이다.
(49A) (49B) (49K) (59A) (63A) (70A) (71A) (73A)
[실시예]
이하 본 발명 화합물의 제조에 관한 참고예 및 실시예, 그리고 본 발명 의약의 제조예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
[참고예 1]
(1) 5'-아미노-2'-플루오로아세토페논 28g을 아세트산 에틸 100ml와 피리딘 15.9g에 용해하고, 빙냉 교반하 메탄술포닐클로리드 23g의 아세트산에틸 50ml 용액을 가하여 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 수세하여 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 용출)로 정제하여 3'-아세틸-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 33.7g를 얻었다. 융점 120-123℃.
(2) 3'-아세틸-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 32g을 아세트산 250ml에 용해하고, 실온에서 브롬 22.1g을 천천히 적가하여, 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 얼음물에 가하고 아세트산 에틸로 추출한다. 중조수로 세정하고, 수세 건조한 후 용매를 증류 제거한 후, 디이소프로필에테르에서 결정화시켜 3'-(2-브로모아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 38g을 얻었다. 융점 110-113℃.
(3) 3'-(2-브로모아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 30g을 N,N-디메틸 포름아미드 200ml에 용해하고 빙냉교반하에 디벤질아민 38g의 N. N-디메틸포름 아미드 용액을 가하여 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 가하고, 아세트산 에틸로 추출한다. 수세 건조후, 용매를 증류제거하고 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 3'-(2-디벤질아미노아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 35g을 얻었다. 이 결정을 통상의 방법으로 염산염으로 하여 35g의 결정을 얻었다. 융점 185-188℃.
(4) 3'-(2-디벤질아미노아세틸)-4'-플루오롬메탄술폰아닐리드 염산염 10g을 100ml의 에탄올에 현탁하고 5% 팔라듐 탄소 1.0g를 가하여 수소압 8기압, 실온으로 환원시킨다. 촉매를 제거하고 용매를 증류 제거한 후 석출하는 결정을 여과 분리하여, 3'-(2-아미노아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 4.6g을 얻었다. 융점 177-181℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.96 (3H,s), 4.23∼4.5 (2H, m), 7.0∼8.0 (3H,m), 8,2∼8.9 (3H,broad), 9.55∼10.2 (1H, broad).
참고예 1의 (1)-(3)와 같이하여 이하의 화합물을 얻었다.
[참고예 2]
3'-(2-디벤질아미노프로피오닐)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1)
δ ; 1.34 (3H,d, J=6.4Hz), 3.01(3H,s), 3.59 (4H, s), 4.23(1H,q, J=6.4Hz), 6,91∼7.52(13H,m)
[참고예 3]
5'-(2-디벤질아미노프로피오닐)-2'-플루오로메탄술폰아닐리드
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1)
δ ; 1.32 (3H,d, J=7.0Hz), 2.99(3H,s), 3.59 (4H,m), 4.22∼4.33(2H,m), 7.23(13H,m)
[참고예 4]
5'-(2-디벤질아미노아세틸)-2', 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드 융점 168∼172℃.
[참고예 5]
5'-(2-디벤질아미노아세틸)-2', 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1DMSO-d)
δ ; 2.34 (3H,s), 2.95(3H,s), 3.64∼3.98(4H,m), 7.19∼7.31(7H,m)
[참고예 6]
(1) 2-플루오로-5-니트로 안식향산 60g을 300ml의 메탄올에 현탁하고, 5% 팔라듐 탄소 6.0g을 가하여, 수소압 6.5기압, 40℃로 환원시킨다. 촉매를 제거하고 용매를 증류 제거하여 석출한 결정을 여과 분리하여 5-아미노-2-플루오로 안식향산 42g을 얻었다. 융점 189-192℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 6.65∼7.2 (3H,m), 5.5∼7.5(3H,broad).
(2) 5-아미노-2-플루오로 안식향산 100g을 1.3의 메탄올에 현탁하고, 여기에 진한 염산 100g을 천천히 가하여, 24시간 환류 교반한다. 메탄올을 증류 제거하고, 잔류물을 빙수에 붓고 중조로 중화시킨 후 아세트산 에틸로 추출한다. 수세 건조후, 용매를 증류 제거하고 석출한 결정을 여과 분리하여, 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 88g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1)
δ ; 2.9∼3.8(2H,broad), 3.92(3H,s), 6.8∼7.3(3H,m).
(3) 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 50g과 피리딘 23.4g을 아세트산 에틸 300ml에 용해하고 빙냉 교반하여 메탄술포닐클로리드 37g을 가하여, 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 수세 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 석출하는 결정을 여과 분리한다. 메틸 2-플루오로-5-메탄술포닐아미노벤조에이트 72g을 얻었다. 융점 135-137℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1)
δ ; 3.02 (3H,s), 3.96(3H,s), 6.9∼7.9(3H,m).
(4) 메틸 2-플루오로-5-메탄술포닐아미노벤조에이트 72g 및 수산화칼륨 49g을 물-메탄올 (1 : 1) 400ml에 용해하고, 환류 교반을 2시간 행한다. 메탄올을 증류 제거하고, 염산으로 산성화하여 석출한 결정을 여과 분리한 후 수세 건조한다. 2-플루오로-5-메탄술포닐아미노 안식향산 63g을 얻었다. 융점 203-205℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.98 (3H,s), 7.2∼7.8(3H,m), 9.82(1H,broad s).
(5) N, N-디메틸포름아미드 20ml에 60% 수소화나트륨 3.0g을 현탁하고 빙냉 교반하여 니트로메탄 8.4g 을 천천히 적가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 2-플루오로-5-메탄술포닐아미노 안식향산 8.0g과 N, N-카르보닐 디이미다졸 6.7g을 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 용해하고, 실온에서 1시간 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 수냉하에 상기 용액에 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 그후 빙수에 주입하고 염산으로 산성화하여, 석출한 결정을 여과 분리한 후, 소량의 에탄올로 세정하여 건조시킨다. 4'-플루오로-3'-(2-니트로아세틸)메탄술폰아닐리드 8.2g을 얻었다. 융점 174-176℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.97 (3H,s), 5.87(2H,d, J=3.5Hz ), 7.0∼8.0(3H,m), 9.81(1H,broad s).
(6)4'-플루오로-3'-(2-니트로아세틸)메탄술폰아닐리드 0.5g을 메탄올 10ml에 용해하고, 10% 염산-메탄올 2ml와 5%팔라듐 탄소 50mg를 가한 후, 1기압의 수소 분위기하, 실온에서 21시간 교반한다. 촉매를 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 소량의 에탄올에서 석출한 결정을 여과 분리한다. 3'-(2-아미노아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.4g을 얻었다. 융점 179-181℃.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.96 (3H,s), 4.23∼4.5(2H,m), 7.0∼8.0(3H,m), 8.2∼8.9(3H,broad), 9.55∼10.2(1H,broad).
참고예 6의 (1)-(6)과 같이 하여 이하의 화합물을 얻었다.
[참고예 7]
3'-(2-아미노아세틸)-5'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염
융점 190∼200℃(분해)
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 38.24 H : 4.28 N : 9.91
측정치(%) C : 38.04 H : 4.15 N : 9.66
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 3.09 (3H,s), 4.53(2H,s), 7.37(1H,dt, J=11Hz, 1.5Hz), 7.54∼7.68(2H,m), 8.3∼10.6(4H,broad).
[실시예 1]
3'-(2-아미노아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 3g을 메탄올 30ml에 용해하고, 0-5℃에서 수소화 붕소나트륨 0.20g을 가한 후 같은 온도에서 1시간 반응 시킨다. 용매를 증류 제거하고, 이온 교환 수지 (Dowex-50 W-X2)를 사용하여 유리 염기로 하고, 농축 건조한 후, 메탄올에서 재결정하여 (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 2.4g을 얻었다. 융점 176∼179℃.
[실시예 2]
±-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 2.3g을 20% 염산-에탄올로 처리하여 (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 2.4g을 얻었다. 융점 178∼181℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 37.96 H : 4.96 N : 9.84
측정치(%) C : 37.97 H : 5.06 N : 9.59
[실시예 3]
3'-(2-아미노아세틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 21g을 메탄올 210ml에 현탁하고, (2R,4R)-N-메틸카르바모일-4-디시클로헥실 포스피노-2-디페닐 포스피노메틸피롤리딘 50mg와 디-μ-클로로-비스(시클로옥타디엔)2로듐 (I) 18mg으로 조제한 촉매, 및 트리에틸아민 19mg을 가한 후 20기압의 수소 분위기하, 50℃로서 환원시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 이온 교환 수지 (Dowex-50W-X2)로 유리 염기로 하여, (R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 조제품 15.8g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.4-2.76(2H,m), 2.92 (3H,s), 3.9-4.6(2H,broad), 4.65-4.74(1H,m), 5.2∼5.6(1H,broad), 7.03∼7.12(2H,m). 7.28∼7.37(1H,m).
[실시예 4]
(R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드의 조제품 15.8g과 L-(+)-주석산 9.6g을 물에 용해하고, 에탄올을 가하여 석출한 결정을 얻은 후, 물-에탄올에서 재결정을 반복하여, (R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 ·L-(+)-주석산염 16g을 얻었다. 융점 91∼92℃.
원소분석치 (CHFNOS · CHO·HC1O으로 하여)
이론치(%) C : 37.49 H : 5.08 N : 6.73
측정치(%) C : 37.67 H : 5.22 N : 6.65
비광선도 [α]= -5.03˚ (HO, C=1.033)
[실시예 5]
(R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드·L-(+)-주석산 염 2.0g을 이온 교환 수지 (Dowex-50W-X2)를 사용하여 유리 염기로 하고, 20% 염산-에탄올로 처리한 후 석출 결정을 취하여, (R)-(-)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 1.1g을 얻었다. 융점 189∼191℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 37.96 H : 4.96 N : 9.84
측정치(%) C : 37.85 H : 4.96 N : 9.80
비광선도 [α]= -22.33˚ (HO, C=1.012)
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.73-3.07(2H,m), 2.97 (3H,s), 5.0-5.13(1H,m), 6.21-6.30(1H,broad), 7.12∼7.23(2H,m), 7.35∼7.45(1H,m). 7.9∼8.9(4H,broad).
[실시예 6]
3'-(2-디벤질아미노프로피오닐)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.8g을 메탄올 8ml에 현탁하고, 5% 팔라듐 탄소 0.08g을 가한후 수소압 8기압, 실온에서 15시간 환원시킨다. 촉매를 제거하고, 용매를 증류 제거하여 결정 0.5g을 얻었다. 수득한 결정을 메탄올 40ml에 용해하고 빙냉 교반하 수소화 붕소나트륨 0.32g을 가하여, 15분간 반응시킨다. 반응 혼합물의 용매를 증류 제거하고, 이온 교환 수지(Dowex-50W-X2)로 유리 염기로 하여, 메탄올에서 제결정후, 20% 염산-에탄올로 처리하여 석출 결정의 (±)-(에리트로)-3'-(2-아미노-1-히드록시프로필)-4'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.27g을 얻었다. 융점 239∼241℃.
원소분석치 (CHFNOS ·HC1으로 하여)
이론치(%) C : 40.20 H : 5.40 N : 9.38
측정치(%) C : 39.81 H : 5.35 N : 9.47
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 0.95(3H,d, J=7.0Hz), 2.94 (3H,s), 2.25-2.39(1H,m), 5.12-5.20(1H,broad), 6.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.13∼7.18(2H,m). 7.38∼7.42(1H,m). 8.02∼ 8.54(3H, broad), 9.61∼ 9.90(1H, broad).
[실시예 7]
5'-(2-벤질메틸아미노아세틸)-2'. 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드 2.5g을 테트라히드로푸란 10ml에 용해하고, 빙냉 교반하에 수소화붕소나트륨 0.28g의 물 2ml용액을 가한후 15분간 반응시킨다. 반응 혼합물의 용매를 증류 제거하여 아세트산 에틸로 추출하고, 수세 건조후, 용매를 증류 제거한다. 얻은 (±)-5'-(2-벤질메틸아미노-1-히드록시에틸)-2', 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드 2.7g 을 메탄올 90ml에 현탁하고, 5% 팔라듐 탄소 0.5g을 가한 후, 수소압 8기압, 30℃에서 15시간 환원시킨다. 촉매를 제거하고, 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 20% 염산 에탄올로 처리하여 (±)-2'. 4'-디플루오로-5'-(1-히드록시-2-메틸아미노에틸)메탄술폰아닐리드 염산염 1.25g을 얻었다. 융점 192∼194℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 37.92 H : 4.77 N : 8.84
측정치(%) C : 37.98 H : 4.80 N : 8.79
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, DMSO-d)
δ ; 2.46(3H,s), 2.55-2.80(2H,m), 3.00(3H, s), 4.80∼5.19(1H,m). 6.67∼7.01(1H,m). 7.67∼ 7.80(1H, m).
[실시예 8]
5'-(2-디벤질아미노프로피오닐)-2'-디플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 2.6g을 50ml의 메탄올에 용해하고, 5% 팔라듐 탄소 0.26g을 가하여 수소압 7기압, 30ㄴ에서 15시간 환원을 행한다. 촉매를 제거하고, 그 용액을 빙냉 교반하에서 수소화 붕소나트륨 0.41g을 가한 후 실온에서 2시간 반응시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름, 메틴올 용출)로 정제한다. 얻은 유상물을 20% 염산-에탄올로 처리하여 (±)-(에리트로)-5'-(2-아미노-1-히드록시프로필)-2'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.7g을 얻었다. 융점 235℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 40.20 H : 5.40 N : 9.38
측정치(%) C : 40.03 H : 5.67 N : 9.30
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, DMSO-d)
δ ; 0.93(3H,d, J=7.0Hz), 2.96(3H,s), 2.55∼3.28(1H,m), 4.00∼4.39(4H,m), 4.39∼ 4.50(1H, m), 7.04∼ 7.48(3H, m).
[실시예 9]
5'-(2-디벤질아미노아세틸)-2', 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드 1.8g을 35ml의 메탄올에 용해하고 실온 교반하에서 수소화붕소 나트륨 0.16g을 가하고 같은 온도에서 1시간 반응시킨다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출한다. 수세 건조후, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산, 아세트산 에틸 용출)로 정제하고, 유상물 1.6g을 얻었다. 이것을 30ml의 메탄올로 용해하고, 5% 팔라듐 탄소 160mg를 가한 후, 수소압 7기압, 30℃에서 15시간 환원시킨다. 촉매를 제거하고, 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 20% 염산-에탄올로 처리하여 (±)-5'-(2-아미노 -1-히드록시에틸)-2', 4'-디플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.53g을 얻었다. 융점 209∼211℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 35.71 H : 4.33 N : 9.25
측정치(%) C : 35.73 H : 4.59 N : 9.01
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, DMSO-d)
δ ; 2.57∼2.88(2H,m), 2.97(3H,s), 4.20(3H,s), 4.74∼4.83(1H,m), 6.71∼7.04(1H,m), 7.47∼ 7.75(2H, m).
[실시예 10]
3'-(2-아미노아세틸)-5'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 1.7g을 메탄올 70ml에 현탁하고, 5∼10℃에서 교반하에 수소화붕소 나트륨 114mg를 가하여, 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 증류 제거하고 이온 교환 수지(Dowex-50W-X2)를 이용하여 유리 염기로 한후, 메탄올-에탄올에서 재결정하여, (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-5'-플루오로메탄술폰아닐리드 1.07g을 얻었다. 융점 167∼169℃.
원소분석치 (CHFNOS로 하여)
이론치(%) C : 43.54 H : 5.28 N : 11.28
측정치(%) C : 43.55 H : 5.33 N : 11.39
[실시예 11]
실시예 10에서 얻은 화합물 0.70g을 20% 염산-에탄올로 처리하여, (±)-3'-(2-아미노-1-히드록시에틸)-5'-플루오로메탄술폰아닐리드 염산염 0.72g을 얻었다. 융점 183∼186℃.
원소분석치 (CHFNOS · HC1으로 하여)
이론치(%) C : 37.96 H : 4.96 N : 9.84
측정치(%) C : 37.72 H : 5.18 N : 9.97
핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d)
δ ; 2.74∼3.1(2H,m), 3.04(3H,s), 4.75∼4.88(1H,m), 6.12∼6.28(1H,broad), 6.86∼ 7.12(3H, m), 8.24∼8.86(4H,broad).
[제제예 1]
본 발명 화합물(화합물 번호 (49B))를 취하고, 통상 정제를 제조하는 방법을 적용하며, 하기의 것을 사용하여 정제를 제조하였다.
[제제예 2]
본 발명 화합물(화합물 번호 ((49B))를 취하고, 통상 산제를 제조하는 방법을 적용하여, 하기의 것을 사용하여 산제를 제조하였다.
[제제예 3]
본 발명 화합물(화합물 번호(49B))를 취하고, 통상 주사제를 제조하는 방법을 적용하여, 하기의 것을 사용하여 주사제를 제조하였다.

Claims (2)

  1. 하기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 광학 활성체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염 :
  2. (정정) 제1항의 화합물을 주성분으로 하는 요실금 치료제.
KR1019920701774A 1990-02-07 1991-02-06 술폰아닐리드 유도체 및 의약 KR0150649B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP90/27675 1990-02-07
JP2767590 1990-02-07
JP90/136360 1990-05-25
JP13636090 1990-05-25
JP90/278041 1990-10-16
JP27804190 1990-10-16
PCT/JP1991/000138 WO1991012236A1 (fr) 1990-02-07 1991-02-06 Derive de sulfonanilide et medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR927003525A KR927003525A (ko) 1992-12-18
KR0150649B1 true KR0150649B1 (ko) 1998-10-15

Family

ID=27285908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920701774A KR0150649B1 (ko) 1990-02-07 1991-02-06 술폰아닐리드 유도체 및 의약

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0538469B1 (ko)
JP (1) JPH0819084B2 (ko)
KR (1) KR0150649B1 (ko)
CN (1) CN1043526C (ko)
AT (1) ATE128459T1 (ko)
AU (1) AU637197B2 (ko)
BR (1) BR9105995A (ko)
CA (1) CA2075482C (ko)
DE (1) DE69113466T2 (ko)
DK (1) DK0538469T3 (ko)
ES (1) ES2078507T3 (ko)
GR (1) GR3018226T3 (ko)
HU (3) HUT63827A (ko)
WO (1) WO1991012236A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
DE4447389A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Schering Ag Disubstituierte p-Fluorbenzolsulfonamide
FR2737494B1 (fr) 1995-08-04 1997-08-29 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2768055A1 (fr) 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
WO2000010557A1 (fr) * 1998-08-25 2000-03-02 Nippon Shinyaku Co.,Ltd. Preparations solides stabilisees
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
ATE291907T1 (de) * 1998-10-20 2005-04-15 Omeros Corp Spülende lösung und methoden zur hemmung von schmerzen und entzündungen
CA2365503A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Koki Matsubara Method for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives through azides
AU1553201A (en) * 1999-11-29 2001-06-12 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of separation and purification
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
US6660772B2 (en) 2001-02-01 2003-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
CN102234237B (zh) * 2010-04-22 2014-03-26 赤峰艾克制药科技股份有限公司 L-苯福林盐酸盐的制备方法
CN101863847B (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种磺酰苯胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164865B1 (en) * 1984-05-04 1988-12-21 The Upjohn Company N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
GB8809314D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Wellcome Found Anti-hypertensive sulfonanilides

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202515D0 (en) 1992-10-28
DE69113466T2 (de) 1996-03-14
CN1043526C (zh) 1999-06-02
AU637197B2 (en) 1993-05-20
DE69113466D1 (de) 1995-11-02
JPH0819084B2 (ja) 1996-02-28
BR9105995A (pt) 1992-11-17
ATE128459T1 (de) 1995-10-15
WO1991012236A1 (fr) 1991-08-22
CN1054249A (zh) 1991-09-04
DK0538469T3 (da) 1996-01-15
EP0538469B1 (en) 1995-09-27
HU00207A9 (en) 1995-09-28
EP0538469A1 (en) 1993-04-28
ES2078507T3 (es) 1995-12-16
HUT63827A (en) 1993-10-28
GR3018226T3 (en) 1996-02-29
EP0538469A4 (en) 1992-09-28
HU211578A9 (en) 1995-12-28
AU7213891A (en) 1991-09-03
KR927003525A (ko) 1992-12-18
CA2075482C (en) 1999-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0150649B1 (ko) 술폰아닐리드 유도체 및 의약
JPS6242977A (ja) ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル化合物
US4014934A (en) Substituted 4'-hydroxyphenyl guanidines and methods of using the same
BE898278A (fr) Benzoxazines antipsychotiques.
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
HU206707B (en) Process for producing chromene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
CN1033582C (zh) 一种制备新的5h-苯并二氮杂䓬衍生物的方法
JP2008506722A (ja) シス−１，２−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用
PT86919B (pt) Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
JPH033671B2 (ko)
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
JPH02138123A (ja) 心不全治療用医薬組成物
JP2911956B2 (ja) ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン―６―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法
EP0187639B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
RU2076098C1 (ru) 3'-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид и средство для лечения недержания мочи
JPH07509699A (ja) 薬理学的に活性なα−〔第３−アミノメチル〕−ベンゼンメタノール誘導体
JPS61260018A (ja) 抗アレルギ−剤
US4000279A (en) Pharmaceutical preparations containing 5'-(8'-hydroxyquinolyl)guanidine compounds and methods of using same
US20230242502A1 (en) Thiobenzopyrans and their use in preparation of drugs for treatment of rheumatoid arthritis
JP3092827B2 (ja) アルケンアミド誘導体及びそのアルケンアミド誘導体を用いた抗アレルギー剤、アルケン酸、そのアルケン酸の製造方法
US3947455A (en) 5'-(8'-Hydroxyquinolyl)guanidine compounds
JPS58219160A (ja) 特に心臓血管系において活性であるトリプタミンの新しい誘導体、およびこの物質の合成方法、およびこの物質を含む薬品
JPH0657656B2 (ja) 新規組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee