ITMI971863A1 - Ammidoalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
"AMMIDOALCHILPIPERAZINE ATTIVE SULLE BASSE VIE URINARIE"
AMBITO DELL’INVENZIONE
L’Invenzione riguarda ammidoalchilplperazine, le composizioni farmaceutiche che le contengono e gli usi di tali derivati e composizioni.
Il flavossato, l’ossibutinina e l’imipramlna sono principi attivi rappresentativi di tre diverse classi di composti attualmente usati nella terapia dell’Incontinenza urinaria.Tali sostanze sono state sperimentate 1n modelli animali che hanno confermato la loro attività’.
I composti dell’invenzione, riportati di seguito, non condividono quasi nessuna caratteristica strutturale con le suddette sostanze, esclusa la presenza nella molecola d1 un atomo di azoto terziario basico.
I composti dell’Invenzione evidenziano una maggiore efficacia rispetto ai suddetti principi nei test farmacologici indicativi dell’attività’ sulle basse vie urinarie, in particolare dell’attività’, contro le disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie,e sono dotati di un’affinità’ potente e selettiva per il recettore serotoninergico 5-HT!A·
Sotto un certo aspetto, l’invenzione riguarda i composti di formula I:
<D
dove
R rappresenta un gruppo cicloalchile o eteroarile,
R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore, A rappresenta un gruppo eteroarile,
Z rappresenta un gruppo CH2, CHJCHJ, CH2C(O),CH2CH(OH),0,OCH2, C(0), ciascuno dei quali e’ raffigurato con l’estremità’ sinistra che e’quella che si collega all’anello piperazinico e l’estremità’ destra che e’ quella che si collega al gruppo B, B rappresenta un gruppo alchile, cicloalchile, arile ed eteroarile sostituiti e non,
n e’ 1 o 2.
L’invenzione riguarda anche i diastereoisomeri, gli enantiomeri, gli N-ossidi, i polimorfi, i solvatati e i sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
L’invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula I o i diastereoisomeri, gli enantiomeri, gli N-ossidi, i polimorfi, i solvatati e i sali farmaceuticamente accettabili di tali composti in miscela con diluenti e veicoli farmaceuticamente accettabili.
In un altro aspetto l’Invenzione riguarda l’uso delle composizioni per il trattamento dei pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, in particolare mediante riduzione della frequenza delle contrazioni vescicali dovute alla distensione della vescica ed aumento della capienza della vescica, tale uso prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di uno o piu’ composti selezionati di formula I.
Sotto ancora un altro aspetto, l’Invenzione riguarda metodi di Interazione con i recettori serotonlnergici 5-HT1A e quindi, in virtù’ dell 'attività’ svolta a livello di questo recettore, il possibile impiego nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale quali l ’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/veglia, il comportamento alimentare e/o la funzionalità’ sessuale e 1 disturbi cognitivi nel mammiferi , in particolare nell’uomo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Composti preferiti dell ' invenzione
I gruppi cicloalchile R e B preferiti sono quelli con 5-7 atomi di carbonio. I gruppi eteroarile R, A e B sono preferibilmente gruppi aromatici mono o biciclici con 5-12 atomi di cui uno o piu’ sono eteroatoml (per esemplo azoto, ossigeno e zolfo) e i restanti sono atomi di carbonio.
I gruppi alchile B sono preferibilmente gruppi alchile C2-C6 lineari ο ramificati. I gruppi arile B sono preferibilmente gruppi aromatici mono o biciclici con 6-12 atomi di carbonio (per esemplo gruppi fenile o naftUe). I sostituenti del gruppi arile ed eteroarlle possono contenere uno o piu’ atomi di alogenoo gruppi alchlle, alcossl, alogenoalcossi, ciano, carbamolle, adle, nitro, ammino, acilammlno, alchllsolfonllammino o alchllammlno.
Sintesi del composti dell'Invenzione
In generale i composti dell'Invenzione possono essere preparati con 1 metodi Illustrati nel seguenti schemi d1 reazione, o versioni modificate degli stessi, ricorrendo a materie prime e reagenti facilmente reperibili e procedimenti di sintesi tradizionali.
Se non diversamente specificato, 1 diversi sostituenti del composti e del materiali presenti negli schemi di reazione sono definiti nello stesso modo in cui sono definiti sopra nella formula I.
Un procedimento per sintetizzare 1 composti di formula I e' rappresentato nello Schema 1.
Le eteroarllammlne II (Y = NH2) possono essere alchllate con Idonei alcanl α,e -disostituiti III per dare gli Intermedi IV. Le reazioni possono essere eseguite 1n solvente aprotlco polare come N,N-d1metilformamm1de (DHF), tetraldrofurano (THF), diossano, acetone, acetonltrile o solventi clorurati come dlclorometano o cloroformio, a temperatura compresa tra 0°C e 120°C, 1n presenza di un accattone protonlco come trietilamm1na (EtjN), diisopropiletilemmina, ecc., eventualmente 1n presenza di potassio Ioduro. Negli Intermedi III, X e X, possono essere cloro, bromo, lodo, alchl1- o ariIsolfonllessi.
Schema1.
Un altro metodo per sintetizzare gli intermedi IV utilizza II (Y = alogeno) come materie prime da far reagire con composti III in cui X e X.sono rispettivamente NH2 e OH. Queste reazioni di alchilazione sono eseguite in solvente polare aprotico come DMF,toluene ecc., o protico come n-BuOH, a temperatura compresa tra 40‘C e 140°C, normalmente usando un equivalente di eccesso di reagente III con X = NH2 quale accettore protonico, come da G. Doleschall et al., Tetrahedron, 32, 57-64 (1976). I suddetti amminoalcoli IV (X,= OH) sono fatti reagire con un agente clorurante come POC13, SOCl2 o PC15 per dare gli intermedi IV (Χ1 = Cl). Le reazioni sono eseguite in solvente aprotico come cloroformio, DMF, piridina, a temperatura compresa tra 50‘C e temperatura d1 ricadere.
Questi intermedi sono usati nell’alchilezione di idonei derivati piperazlnici V per dare gli intermedi VI. Le alchilazioni possono essere eseguite in solvente clorurato come diclorometano, cloroformio o 1,2-dicloroetano,o in solvente aprotico polare come DMF,THF, acetone, acetonitrile, ecc., o protico come n-butanolo,o in solvente apolare come toluene,benzene, n-eptano, ecc., a temperatura compresa tra 0°C e 120°C, eventualmente in presenza di un accettore protonico come Et3N, 4-dimet1lamminopiridina, potassio carbonato, cesio carbonato, eventualmente in presenza di potassio ioduro.
Gli intermedi VI possono essere ottenuti per reazione di alchilazione di II (Y = NH2) con derivati VII, in cui B, R1, Z,X e n hanno lo stesso significato di cui sopra. Tali reazioni possono essere eseguite a temperatura di fusione senza solvente o in solvente aprotico come diclorometano, cloroformio, DMF,THF, acetone, acetonitrile,ecc., o protico come n-butanolo, a temperatura compresa tra 0°C e 160°C, eventualmente in presenza di un accettore protonico come Et3N, potassio o cesio carbonato, 4-dimetilamminopiridina ed eventualmente in presenza di potassio ioduro.
Gli intermedi di formula VI sono acilati con Idonei acil cloruri per dare I in solventi aprotici come diclorometano, cloroformio, 1,2-dicloroetano, DMF, acetone, acetonitrile, toluene, ecc., a temperatura compresa tra 0°C e 100<*>C, eventualmente in presenza di una base organica quale accettore protonico come trietilamina,
4-dimetilammino-piridina.
Gi intermedi IV possono essere alternativamente adlati con metodi tradizionali con RC(0)C1 o altri reagenti di acilazione disponibili per dare gli intermedi IV’ che si fanno reagire con composti V, come detto sopra, per dare composti I. Gli intermedi V e/o VI o VII in cui Z - CH2CHCOH) sono ottenuti dagli stessi intermedi in cui Z = CH2C(O) per riduzione. Queste reazioni possono essere eseguite ricorrendo a idruri metallici come LiAlH^ (Rickborn J., J.Org. Chem.
35, 1041 (1970)), NaBH4, Na(0Ac)jBH (Gribble N.,Tetrahedron Lett. 24, 4287 (1983)), Zn(BH4)2 (Chakrabarty R.,Tetrahedron Lett. 31, 7663 (1990)),ecc., come agenti riducenti. Come solventi di reazione si possono impiegare dletiletere, THF,metanolo,etanolo,diossano e miscele degli stessi o altri idonei a temperatura tra 10°C e temperatura di ricadere.
In alternativa,queste riduzioni possono essere eseguite con i composti di formula I in cui Z = CH2C(0), a condizione che si usino litio tri-t-butossialluminio idruro (Endy L.,J.Org. Chem. 35, 549 (1970)) o altri agenti riducenti selettivi.
I composti finali I in cui Z = 0, OCH2 e B = arile possono essere preparati dai corrispondenti derivati N-ossidi dei composti I in cui l - legame o CH2 per riarrangiamento termica (isomerizzazione di Meisenheimer):
Questa reazione può essere eseguita in solvente aprotico polare come diossano (Kbuthier A.H. et al.,J.Org. Chem.52, 1710-1713 (1987) e riferimenti bibliografici ivi citati), a temperatura compresa tra 60<*>C e temperatura di ricadere.
Un altro metodo per sintetizzare i composti di formula I e’ raffigurato nello schema 2.
Schema 2.
Gli intermedi IV,ottenuti come descritto nello Schema 1, possono essere usati per alchilare le piperazine monoprotette Vili,dove P rappresenta t-butossicarbonile, benzilossicarbonile, per dare gli intermedi IX. Parecchi esempi di protezione e deprotezione di diversi gruppi reattivi possono essere trovati in T. W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1991).
Le condizioni di reazione per preparare gli intermedi IX sono le stesse riportate per la preparazione degli Intermedi VI nello schema 1. Analogamente, le reazioni di acilazione degli intermedi IX al fine di preparare gli Intermedi X possono essere eseguite nelle stesse condizioni adottate per slntetlzare i composti finali I nello Schema 1.
I derivati piperazinici XI ottenuti dalla deprotezione degli intermedi X con metodi noti possono essere alchilatl con B-Z-X, tranne per Z = 0, 0CH2 per dare i composti finali I. Queste reazioni possono essere eseguite in solvente aprotlco polare come DMF, acetone, acetonitri le, ecc. , o protico come n-BuOH o in solvente clorurato come dici orometano, cloroformio o 1 , 2— dici oroetano, a una temperatura compresa tra 10<*>C e 120’C e in presenza di un accettore protonico come potassio o cesio carbonato, Et3N, dimeti lammlnopi ridina, diisopropiletilammina.
Un altro metodo per sintetizzare 1 composti di formula I in cui R1 = H e’ raffigurato nello Schema 3.
I composti eteroarile II (Y = alogeno) sono usati per al chi lare le amminoalchi laldeidi protette XII (X = NH2) per dare i corrispondenti acetall di eteroari lamminoalchl 1- aldeidi XIII. La reazione può’ essere eseguita in solvente aprotico polare come piridina, DMF, ecc. , o apolare come toluene a temperatura compresa tra 40 °C e 120°C, eventualmente in presenza di una base come Et3N.
Una tecnica di reazione alternativa per preparare gli intermedi XIII consiste nell’alchilare i composti eteroarile II (Y = ΝΗ;) con i composti protetti XII (X = Br) con metodi tradizionali o mediante l’aza-anione di II,ottenuto usando una base (per esempio n-butil litio, litio diisopropilammide, litio esametildisililammide, sodio idruro, sodio ammide) in solvente aprotico apolare o polare (per esempio toluene,THF).
Gli intermedi XIII possono essere acilati con RCOCI per dare gli intermedi d1 formula XIV usando le stesse condizioni di acilezione riportate piu’ sopra (Schemi 1 e 2).
Questi intermedi sono stabili e sono deprotetti con metodi comuni (per esempio idrolisi acida) appena prima di essere usati nei passaggi successivi.
L’aldeide XV ottenuta dalla deprotezione di XIV può’ essere fatta reagire con idonea piperazina N-sostituita V in condizioni di amminazione riduttiva per dare i composti finali I (R1 = H).
Queste reazioni possono essere eseguite in solvente polare come metanolo,etanolo o solvente clorurato come diciorometano, cloroformio, usando alcali boroidrurl come NaBH4, NaBH2CN, NaBH(OAc)3, eventualmente in presenza di un promotore acido come acido acetico a temperatura compresa tra 10 "C e 100’C.Quando si usa V (Z = CH2CO) si può’ ottenere la contemporanea riduzione della funzione chetonica ad alcolica usando NaBH4.
In alternativa s1 possono far reagire le aldeidi XV con idonea piperazina N-protetta Vili usando le stesse condizioni riducenti riportate sopra per dare i composti finali I ed ottenendo gli intermedi X (R,= H).
I derivati piperazlnici XI ottenuti dalla deprotezione di X (R3 = H) con metodi comuni possono essere alchilati con B-2-X,tranne quando Z = 0,OCH2 per dare i composti finali I (R’,= H). Queste reazioni possono essere eseguite nelle condizioni riportate sopra per le reazioni dello Schema 2.
Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’Invenzione in oggetto dimostrandone i vantaggi e l’appUcabillta’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
1-[N-cicloesilcarbonil-N-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2,5-d1clorobenz1l)piperazina
a) /tf-(2.2-d1metoss1etn)-N-(2-p1r1dn)c1cloesancarbossamm1de (1A) Ad una soluzione d1 5,97 g d1 2—(2,2-d1metoss1etilamm1no)-plrldina, preparata come descritto da Kaye I.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5467, 1n 40 mL of tetraldrofurano, agitata a 0°C 1n atmosfera di azoto, furono aggiunti per gocciolamento 13,1 mL di butil litio (2,5 M 1n esano). Dopo rimozione del bagno refrigerante, la miscela fu agitata per 1 h a temperatura ambiente. Successivamente furono aggiunti per gocciolamento 4,46 mL di dcloesancarbonil cloruro. Dopo 5,5 h in agitazione a temperatura ambiente, furono aggiunti 2 mL d1 metanolo. La soluzione fu evaporata a secchezza sotto vuoto a dare un olio marroncino, che fu purificatomediante cromatografia flash (cloroformio-et1le acetato 7:3). Le frazioni contenenti il prodotto del titolo furono evaporate a secchezza sotto vuoto a dare 8,3 g (resa: 78* d.t.) del composto del titolo, utilizzabile senza ulteriore purlfIcazione 1n reazioni successive.
Attività del composti dell'Invenzione
L'attività del composti dell’invenzione come Inibitori della frequenza dellaminzione e per aumentare la capacità vesciale il rende efficaci per la terapia delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarle nel mammiferi, tra le quali, senza limitazioni, disuria, Incontinenza ed enuresi.
Le caratteristiche del composti dell’Invenzione conferiscono loro una potenza nettamente maggiore rispetto al farmaci di riferimento flavossato e imipremine, e un profilo d’azione diverso da quello dell’osslbutlnina. Tali dati sono stati raccolti sperimentando i suddetti composti in un modello di ratto in cui e’ stata Indotta la contrazione ritmica della vescica riempiendola con soluzione
fisiologica ed e’ stato valutato l’effetto dei composti in esame e degli standard di riferimento sulla frequenza e l’ampiezza delle contrazioni stesse, con particolare riguardo alla potenza nell'indurre la scomparsa delle contrazioni ritmiche.
Prima della presente invenzione, il trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie comportava la somministrazione di composti che agiscono direttamente sulla muscolatura della vescica, come il flavossato, farmaco spasmolitico attivo anche sul centro pontino della minzione, composti anticolinerglci come l’ossibutlnlna, e farmaci ad azione mista come l’lmipramina.
Tuttavia, le terapie che comportano l’inibizione diretta della muscolatura pelvica (compreso Π detrusore) possono avere effetti collaterali indesiderabili quali svuotamento incompleto o paralisi da accomodazione, tachicardia e secchezza della bocca, e i farmaci come l’lmipramina possono avere effetti tossici rilevanti, in particolare sull’apparato cardiovascolare (ipotensione ortostatica, aritmia ventricolare), alle dosi terapeutiche.
Sarebbe quindi auspicabile aumentare il numero di farmaci a disposizione del medico per il trattamento delle disfunzioni
neuromuscolari delle basse vie urinarie. Anche gli effetti dei farmaci disponibili attualmente (flavossato, ossibutinina e imlpramina) sul modello di ratto e’ riportato nella Tabella 1.
I composti dell’invenzione evidenziano una maggiore durata d’azione (per esempio durata della quiescenza della vescica senza contrazioni) rispetto al flavossato, all'ossibutinina e all’imipramina.
Inoltre, diversamente dall’ossibutinlna, 1 composti dell’invenzione non incidono sull'ampiezza delle contrazioni, a indicazione che non c’e’ compromissione della contrattilità’ della vescica..
Inoltre, l’effetto positivo sulle basse vie urinarie dei composti dell’Invenzione e’ stato dimostrato anche in un modello cistometrico nel ratto cosciente, in cui i composti dell’invenzione si comportano sempre favorevolmente rispetto al farmaci di riferimento, in
particolare 1’ossibutinina (Tabella 2). Contrariamente a questo farmaco, infatti, 1 composti della presente invenzione non incidono sostanzialmente sulla pressione di minzione, escludendo il rischio di urina residua in una vescica a scarsa contrattilità’.
Infine, la presenza di un’affinità’ elevata per il recettore 5-HT1A (Tabella 3) indica un ruolo importante di questo recettore nell’azione dei composti dell’Invenzione.
I test farmacologici (e le tabelle) suddetti sono riportati nella sezione Dati Farmacologici.
Applicazioni terapeutiche
I pazienti che necessitano di trattamento con questi composti e composizioni sono affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, trattate da E.J.McGuire in "Campbell’s UROLOGY" 5° Ed., 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, e sono inoltre quelli affetti dalle disfunzioni associate alla compromissione della funzionalità’ del recettore 5-HT1A.
La presente invenzione comprende le formulazioni farmaceutiche che contengono i composti sopra elencati, nonché’ i metodi che impiegano tali formulazioni per il trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie quali disuria, incontinenza ed enuresi. La disuria comprende la frequenza urinaria, la nicturia e l’impellenza. Le sindromi d’incontinenza comprendono incontinenza da sforzo, incontinenza da impellenza e incontinenza da travaso. L’enuresi riguarda il passaggio involontario d1 urina la notte o durante 11 sonno.
Senza voler essere vincolati dalla teoria, si ritiene che la somministrazione di antagonisti del recettore 5-HT1A prevenga
l'attività’ indesiderabile dell’arco riflesso sacrale e/o dei
meccanismi corticali che regolano la minzione. Si prevede quindi che un’ampia gamma di disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie possano essere trattate con i composti della presente invenzione.
La"quantità’ efficace” di composto per trattare i disturbi urinari e’ una quantità’ che produce un miglioramento apprezzabile di almeno un sintomo o parametro del disturbo.
I disturbi delle vie urinarie e i relativi sintomi sono urgenza, frequenza, incontinenza, perdita di urina, enuresi, disuria,
difficolta’ di minzione e difficolta’ di svuotamento della vescica.
Un ulteriore parametro e’ il volume di urina. La quantità’ efficace per trattare il disturbo può’ essere trovata con esperimenti noti nell’arte, come stabilire una matrice di dosi e frequenze e confrontare un gruppo di unita’ sperimentali o soggetti in
corrispondenza di ciascun punto della matrice. La quantità’ esatta da somministrare al paziente può’ variare a seconda dello stato e della gravita’ del disturbo e della condizione fisica del paziente, il miglioramento apprezzabile dei sintomi e dei parametri può’ essere stabilito da un medico esperto nell’arte o segnalato dal paziente al medico. E’ sottinteso che l’attenuazione clinicamente o statisticamente rilevante di sintomi e parametri rientra negli scopi dell’invenzione. Attenuazione clinicamente rilevante significa percettibile al paziente e/o al medico.
I composti della presente invenzione possono essere formulati in forme farmaceutiche liquide con un veicolo fisiologicamente accettabile come, per esempio, soluzione fisiologica tamponata con fosfato o acqua delonlzzata. La formulazione farmaceutica può’ contenere anche eccipienti, compresi conservanti e stabilizzanti, che sono ben noti nell’arte. I composti possono essere formulati in unita’ farmaceutiche solide orali o non orali quali, per esempio, compresse, capsule, polveri e supposte, e possono inoltre contenere eccipienti, compresi senza limitazioni lubrificanti, plasticizzanti, coloranti, promotori dell’assorbimento, battericidi e slmili.
I modi di somministrazione sono la via orale ed enterale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, transdermica, transmucosica (compreso boccale e rettale) e per inalazione. Preferibilmente, si usa la via orale o transdermica (ossia, rispettivamente con formulazioni orali solide o liquide o con cerotti cutanei).
La quantità’ d1 agente da somministrare può’ variare da circa 0,01 a circa 25 mg/kg/die, preferibilmente da circa 0,1 a circa 10 mg/kg/die e molto preferibilmente circa 0,2-5 mg/kg/die. E’ inteso che le formulazioni farmaceutiche della presente invenzione non necessitano di per se’ di iontenere la quantità’ intera di agente efficace nel trattamento del disturbo, poiché’ tale quantità’ efficace può’ essere raggiunta con la somministrazione di una pluralità’ di dosi delle formulazioni farmaceutiche stesse.
In una delle versioni preferite della presente invenzione, i composti sono formulati in capsule o compresse, ciascuna preferibilmente contenente 50-200 mg di composti, e sonomolto preferibilmente somministrati al paziente alla dose giornaliera totale di 50-400 mg, preferibilmente 150-250 mg, e molto preferibilmente 200 mg, per la cura dell'incontinenza urinaria e delle disfunzioni assodate alla compromissione dei recettori 5—HT1A.
I metodi, le tabelle e gli esempi forniti d1 seguito hanno lo scopo di illustrare piu' esaurientemente le versioni preferite dell’invenzione dimostrandone i vantaggi e 1’applicabillta’, ma senza limitarne la portata.
Dati farmacologici Effetti sulle contrazioni ritmiche di svuotamentovesdcale indottedal volume nel ratto anestetizzato A. Metodi:
Sono stati usati ratti Sprague Dawley femmine del peso di 225-275 g (Cri: CDo BR, Charles River, Italia). Gli animali sono stati alloggiati con libero accesso a cibo e acqua e mantenuti 1n un ciclo forzato di 12 ore di alternanza luce/bu1o a 22-24‘C per almeno una settimana, tranne durante l’esperimento. L’attività’ sulle contrazioni ritmiche di svuotamento vescicale e’ stata valutata secondo il metodo di Dray (J. Pharmacol. Methods, 13:157, 1985), con alcune modifiche come in Guarneri (Pharmacol. Res., 27:173, 1993). In breve, i ratti sono stati anestetizzati con iniezione sottocutanea di 1,25 g/kg (5 ml/kg) di uretano, dopo di che e’ stata cateterizzata la vescica attraverso l’uretra usando un tubo di polietilene PE 50 riempito di soluzione fisiologica. Il catetere e' stato fissato in posizione con una legatura attorno all’orifizio uretrale esterno e collegato a un comune trasduttore di pressione (Statham P23 ID/P23 XL). La pressione endovescicale e’ stata visualizzata 1n continuo su un registratore a nastro (Battaglia Rangoni KV 135 con amplificatore DC1/TI). E’ stata quindi riempita la vescica attraverso il catetere di registrazione con volumi incrementali di soluzione fisiologica tiepida (37°C) fino a comparsa delle contrazioni riflesse di svuotamento (in genere 0,8-1,5 mi). Per l’Iniezione endovenosa (i.v.) dei composti allo studio, e’ stato inserito nella vena giugulare un tubo di polietilene PE 50 riempito di soluzione fisiologica.
Dal cistometrogramma sono stati ricavati il numero di contrazioni registrate 15 minuti prima (valore basale) e dopo il trattamento e l’ampiezza media delle contrazioni stesse (altezza media del picco in mmHg).
Poiché’ la maggior parte dei composti produce un effetto che insorge con relativa rapidità’ e porta alla completa cessazione delle contrazioni vescicali, la bioattivita’ e’ stata valutata facilmente misurando la durata della quiescenza della vescica (ossia, il tempo in cui non vi sono contrazioni). E’ stato inoltre registrato il numero di animali esaminati che evidenziano una riduzione del numero di
contrazioni < 30% rispetto a quelle osservate nel periodo basale.
Per confrontare la potenza dei composti sperimentati nell'inibire le contrazioni di svuotamento vescicale, sono state calcolate le dosi equiefficaci che producono 10 minuti di tempo di scomparsa (ED1min) mediante analisi della regressione lineare col metodo dei minimi quadrati, nonché’ le dosi estrapolate che inducono una riduzione del numero d1 contrazioni < 30% nel 50% dei ratti trattati (ED50, frequenza) con il metodo di BUss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. H, 192-216, 1938). Dopo la cessazione dell'effetto dell’iniezione di farmaco, e’ stata confrontata l’altezza dei picchi con quella precedentemente registrata dopo la somministrazione endovenosa del solo veicolo. E’ stata valutata la potenza dei composti esaminati (valore ED50: dosi estrapolate che inducono il 30% di riduzione dell’ampiezza delle contrazioni nel 50% dei ratti trattati) su base quantitativa col metodo di Bliss (BUss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11., 192-216, 1938).
B. Risultati
La rapida distensione della vescica nel ratto anestetizzato con uretano produce una serie di contrazioni ritmiche di svuotamento le cui caratteristiche sono pubblicate (Maggi et al., Brain Res., 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230:500, 1984). La frequenza delle contrazioni e’ associata al braccio sensitivo afferente del riflesso della minzione e all’integrità’ del centro della minzione, mentre la loro ampiezza e’ una proprietà’ del braccio efferente del riflesso. In questo modello, i composti che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale (come la morfina) provocano un blocco delle contrazioni di svuotamento, mentre i farmaci che agiscono a livello del detrusore, come l ’ossibutinlna, riducono l ’ampiezza delle contrazioni.
I risultati ottenuti con i composti in esame sono riportati nella Tabella 1.
TABELLA 1
Effetti sulle contrazioni ritmiche di svuotamento yescicale dopo soirani ni strazione endovenosa
I dati rappresentano i valori di ED1 min (dose estrapolata che induce 10 minuti di scomparsa delle contrazioni); i valori di ED50 (frequenza) (dose estrapolata che induce una riduzione del numero di contrazioni < 30* nel 50% dei ratti trattati) e i valori di ED50 (ampiezza) (dose estrapolata che induce una riduzione del 30% dell’ampiezza delle contrazioni nel 50% dei ratti trattati)
n.a. = non attivo; nessuna riduzione Importante dell’altezza del picchi I composti della presente invenzione si dimostrano nettamente piu’ potenti degli standard di riferimento (imipramina, flavossato, ossibutinina) nell'inibire le contrazioni vescicali. Inoltre non incidono sulla contrattilità’ della vescica (nessuna riduzione dell’ampiezza delle contrazioni), diversamente dall'ossibutinina e dall’imipramlna, escludendo il rischio della presenza di notevoli volumi residui di urina.
Effetto sui parametri cistometrici nel ratto conscio
A. Metodi
Sono stati usati ratti Sprague Dawley maschi (Cri: CDo BR) del peso di 250-350 g. Gli animali sono stati alloggiati con libero accesso a cibo e acqua e mantenuti in un ciclo forzato di alternanza luce/buio di 12 ore a 22-24"C per almeno una settimana, tranne durante lo svolgimento dell’esperimento. Per quantificare i parametri urodinamici nel ratto conscio, sono stati eseguiti studi cistometrografici con tecniche riportate in precedenza (Guarneri et al., Pharmacol. Res., 24:175, 1991). I ratti maschi sono stati anestetizzati con nembutal (30 mg/kg) e cloralio idrato (125 mg/kg) i.p. e posti in posizione supina.
E’ stata fatta un’incisione di circa 10 mm lungo la linea mediana nella parete addominale rasata e detersa. La vescica e’ stata
delicatamente liberata dai tessuti aderenti, svuotata e quindi incannulata attraverso un’incisione nella cupola con una cannula di polietilene (Portex PP30) suturata permanentemente con filo di seta. La cannula e’ stata esteriorizzata attraverso un tunnel sottocutaneo nella regione retroscapolare, dove e’ stata collegata a un adattatore in plastica per evitare il rischio di asportazione da parte dell’animale.
Per l’iniezione endovenosa (i.v.) dei composti in esame e’ stato inserito nella vena giugulare un tubo di polietilene PE 50 riempito di soluzione fisiologica esteriorizzandolo nella regione retroscapolare. I ratti sono stati utilizzati esclusivamente un giorno dopo l’impianto. Il giorno dell’esperimento 1 ratti sono stati messi in gabbie di Bollman; dopo un periodo di stabilizzazione di 20 minuti, l’estremità’ libera del catetere vescicale e’ stata collegata tramite tubo a T a un trasduttore di pressione (Bentley T 800/Marb P 82) e a una pompa peristaltica (Gllson minipuls 2) per l’Infusione continua nella vescica di soluzione fisiologica alla velocita’ costante di 0,1 ml/min.. Il segnale della pressione endoluminale durante l’infusione e’ stato registrato in continuo con un poligrafo (Battaglia Rangoni K0380 con amplificatore ADC1/T). Sono stati valutati due parametri urodinamici: la capienza della vescica (BVC) e la pressione di minzione (MP). Per BVC (in mi) s1 intende il volume minimo infuso dopo il quale interviene la contrazione del detrusore (seguita dalla minzione). Per MP (1n mmHg) si intende la pressione endovescicale massima indotta dalla contrazione del detrusore durante la minzione. I valori basali di BVC e MP sono stati calcolati come media dei primi due cistometrogramnii registrati. A questo punto, l’infusione e’ stata interrotta e sono stati
somministrati 1 composti in esame. Quindici minuti dopo la
somministrazione endovenosa sono stati registrati altri due
cistometrogrammi per ciascun animale e calcolati i valori medi dei due parametri cistometrografid. La rilevanza statistica delle differenze tra i valori dei parametri urodinamici e’ stata analizzata mediante test t di Student per dati appaiati.
B. Risultati
L’effetto delle diverse dosi del composti esaminati e’ riportato nella tabella 2. Il composto dell’Es. 1 presenta un profilo slmile al flavossato nell'aumentare la BVC. La contrattilita’ della vescica non risulta compromessa non osservandosi variazioni rilevanti della MP. Al contrarlo, l’ossibutlnlna riduce sensibilmente e 1n modo dosedlpendente la MP senza effetti sulla BVC.
TABELLA 2
Effetti sul cistometrogramma nel ratto conscio
*=p<0,05, **=P<0,01 rispetto al valori basali;
rispetto al valori basali;
test t diStudent per dati appaiati
I dati rappresentano i valori medi ± S.E.della capienza vesdcale (BVC,mi) e della pressione di minzione (MP,mmHg) prima,e 15 minuti dopo iniezione endovenosa dei composti.
Legame radiorecettoriale al recettore 5-ΗΤμ e altri siti di legame a diversi neurotrasmettltori
A. Metodi
Recettori 5HT1A ricombinanti umani
La codifica genomica del clone G-21 del recettore serotoninergico 5-HT1A umano e’stabilmente trasferita 1n una linea cellulare umana (HeLa).Sono state coltivate delle cellule HeLa in monostrati in terreno Eagle modificato di Dulbecco (DMEM) integrato con siero di feto di vitello al 10% e gentamlcina (100 mg/ml),CO2 al 5% a 37'C. Le cellule sono state staccate dalla fiasca d1 coltivazione al 95% di confluenza con un raccoglitore cellulare e sottoposte a Usi in tampone ghiacciato Tris-HCl 5mM-EDTA 5mM (pH 7,4).Gli omogenati sono stati centrifugati a 40000 x g per 20 minuti e le membrane sono state risospese in un piccolo volume di tampone ghiacciato Tris-HCl 5mM-EDTA 5mM (pH 7,4) e immediatamente congelate e conservate a -70°C fino al momento dell’uso. Il giorno dell’esperimento le membrane cellulari sono state risospese in tampone legante: Tris-HCl 50mM (pH 7,4),MgCl2 2,5mM, pargilina 10μΜ (Fargln et al., Nature 335, 358-360, 1988). Le membrane sono state incubate in un volume finale di 1mi per 30 minuti a 30 "C con [<3>H]8-0H-DPAT 0,2-1 nM in assenza o presenza di sostanze allo studio; il legame non specifico e’ stato stabilito in presenza di 5-HT 10 μΜ. L’incubazione e’ stata arrestata con l’aggiunta di tampone Tris-HCl ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 protrattati con poiietilenimmina 0,2%.
Recettori a1-adrenergici nativi (tessuti animali)
Gli studi di legame sui recettori a, adrenergici nativi sono stati eseguiti con membrana di corteccia cerebrale di ratto. Sono stati uccisi per lussazione cervicale dei ratti maschi Sprague Dawley (200-300 g, Charles River, Italia) e sono state dissecate, immediatamente congelate e conservate a -70‘C fino al momento dell’uso le cortecce cerebrali. I tessuti sono stati omogenati (2 x 20 sec.) in 50 volumi di tampone Tris-HCl 50mM freddo pH 7,4 con un omogeneizzatore Politron (velocita’ 7). Gli omogenati sono stati centrifugati a 48000 x g per 10 minuti, risospesi in 50 volumi dello stesso tampone, incubati a 37°C per 15 minuti e centrifugati e risospesi altre due volte. Le membrane finali sono state sospese 1n 100 volumi di tampone Tris-HCl 50mM pH 7,4 contenente pargilina 10μΜ e acido ascorbico 0,1%. Le membrane sono state incubate in un volume finale di 1 mi per 30 minuti a 25°C con [H]prazosina 0,1-0,5nM, in assenza o presenza di sostanze concorrenti. Il legame non specifico e' stato stabilito in presenza di fentolamina 10μΜ. L’incubazione e’ stata fermata con l’aggiunta di tampone Tris-HCl 50mM ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 pretrattati con
polietllenimmina 0,2*. I filtri sono stati poi lavati con tampone ghiacciato e la radioattivita’ trattenuta dai filtri e’ stata valutata mediante spettrometria per scintillazione liquida.
Recettori a2-adrenergid nativi (tessuti animali)
Gli studi di legame sui recettori adrenergici nativi (Diop L. et al., J. Neurochem. 41· 710-715, 1983) sono stati eseguiti con membrana di corteccia cerebrale di ratto. Dei ratti maschi Sprague Dawley (200-300 g, SO Harlan/Nossan, Italia) sono stati uccisi per lussazione cervicale e ne sono state asportate, Immediatamente congelate e conservate a ~70'C fino al momento dell’uso le cortecce cerebrali. I tessuti sono stati omogenati (2 x 20 sec.) in 50 volumi di tampone Tris-HCl 50mM freddo pH 7,4 con un omogeneizzatore Politron (velocita’ 7). Gl1 omogenati sono stati centrifugati a 49000 x g per 10 minuti, risospesi in 50 volumi dello stesso tampone, incubati a 37°C per 15 minuti e centrifugati e risospesi altre due volte. Le membrane finali sono state sospese in 100 volumi di tampone Tris-HCl 50mM pH 7,4 contenente pargilina 10μΜ e acido ascorbico 0,1%, Le membrane sono state incubate in un volume finale d11mi per 30 minuti a 25”C con [ H]Rauwolscina 0,5-1,5nM, in assenza o presenza di sostanze in esame. Il legame non specifico e’stato stabilito in presenza di fentolamina 10μΜ. L’incubazione e’ stata fermata con l’aggiunta di tampone Tris-HCl 50mM ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schleicher & Schuell GF52 pretrattati con poiietilenimmina 0,2%. I filtri sono stati poi lavati con tampone ghiacciato e la radioattivita’ trattenuta dai filtri e’ stata valutata mediante spettrometria per scintillazione liquida.
Analisi dei dati
del legame specifico dei radloleganti da parte delle sostanze allo studio per mezzo del programma d1 Interpolazione non lineare Alìflt (De Lean et al., Am. J. Physlol. 235, E97-E102, 1978). Il valore IC50 e’ stato convertito 1n costante di affinità' (K1) permezzo dell’equazione di Cheng & Prusoff (Cheng Y.C., Prusoff W.H., Blochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
B. Risultati
I risultati riportati nella tabella 3 Indicano che 1 composti dell’Invenzione possiedono un’affinità’ per 11 recettore 5-ΗΤ1A, affinità’ che e’ molto Inferiore per 1 ricettori alfa adrenerglcl rispetto al recettore serotonlnergico.
TABELLA 3
Affinità’ di legame per il recettore 5-HT1A e altri siti recettorlall i dati sono espressi come K1 (nM)
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I () dove R rappresenta un gruppo dcloalchile o eteroarile, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo aìchile inferiore, A rappresenta un gruppo eteroarile, Z rappresenta un gruppo CH2, CH2CH2,CH2C(O), CH2CH(OH),0,0CH2, C(0), ciascuno dei quali e’ raffigurato con l’estremità’ sinistra che e’quella che si collega all’anello piperazinico e l’estremità’ destra che e’ quella che si collega al gruppo B, B rappresenta un gruppo alchile, cicloalchile, arile, eteroarile sostituiti o meno, e n e’ 1 o 2, e i diastereoisomeri, gli enantiomeri, gli N-ossidi, i polimorfi, i solvatati e i sali farmaceuticamente accettabili di tali composti. 2. 1-[N-cicloesi1carbonil-N-(2-piridii)-2-amminoeti1]-4-(2,5-diclorobenzi1)piperazina. 3. Composizione farmaceutica contenente composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o diastereoisomeri,enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti in miscela con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili. 4. Uso della composizione secondo la rivendicazione 3, per il trattamento di pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o di diastereoisomeri,enantiomeri, N-ossidi, polimorfi, solvatati e sali farmaceuticamente accettabili di tali composti. 5. Procedimento per la preparazione di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1,metodo che prevede la reazione di un composto IV IV dove A, R,ed n sono come definiti nella rivendicazione 1 e X^puo’ essere cloro, bromo, iodo, alchi1— o arilsolfonilossi, con un derivato piperazinico V V dove Z e B sono come definiti nella rivendicazione 1, successivamente acilandò il composto ottenuto VI VI con un agente acilante come RC(0)C1, dove R e’ come definito nella rivendicazione 1. 6. Procedimento per la preparazione di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1, che prevede la acilazione di un composto IV, come definito nella rivendicazione 5, con un agente acilante come RC(0)C1 dove R e’ come definito nella rivendicazione 1, e facendo reagire il composto ottenuto di formula generale IV’con un derivato piperazinico V come definito nella rivendicazione 5. 7. Procedimento per la preparazione di composti di formula I come definiti nella rivendicazione I,metodo che prevede la reazione di un composto A-NHj dove A e’ come definito nella rivendicazione 1 con un composto VII VII dove R1 , Z, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1 e X^e’ come definito nella rivendicazione 5, e acilando il composto ottenuto VI come definito nella rivendicazione 5 con un agente acilante come RC(0)C1 dove R e’ come definito nella rivendicazione 1. 8. Procedimento per la preparazione di composti di formula I dove R, R1 ,A, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1 e Z ha uno dei valori attribuitigli nella rivendicazione 1 tranne -0-, -OCH2-, procedimento che prevede la reazione di un composto IV come definito nella rivendicazione 5 con un derivato piperazinico VIII VIII dove P rappresenta un gruppo t-butossicarbonile o benzilosslcarbonile, aci landò il composto ottenuto IX IX con un agente ac1lente come RC(0)C1, dove R e<' >come definito nella rivendicazione 1, deproteggendo l’intermedio ottenuto Xe facendo reagire il composto ottenuto XI XI con un agente alchilante B-Z-X^ dove B e’ come definito nella ri vendicazione 1, Z e’ come definito in questa rivendicazione ed X1è come definito nella rivendicazione 5. 9. Procedimento per la preparazione di composti di formula I,come definiti nella rivendicazione 1, che prevede la deprotezione di un composto XIV XIV dove R,A e n sono come definiti nella rivendicazione 1 e Alk rappresenta un gruppo alchile, Infine facendo reagire l’aldeide ottenuta con un composto V come definito nella rivendicazione 5. 10. Procedimento per la preparazione di composti di formula I dove R, R1 A, Ben sono come definiti nella rivendicazione 1 e Z ha uno dei valori attribuitigli nella rivendicazione 1 tranne -Ο-,-ΟΟΗ2-,metodo che prevede la deprotezione di un composto XIV come definito nella rivendicazione 9,e la successiva reazione dell’aldeide ottenuta con un derivato piperazlnlco Vili come definito nella rivendicazione 8, quindi la deprotezione dell’intermedio ottenuto X come definito nella rivendicazione 8 e la reazione del composto ottenuto XI come definito nella rivendicazione 8 con un agente alchilante B-Z-X1 dove B e’ come definito nella rivendicazione 1, Z e’ come definito in questa rivendicazione ed X1 e’come definito nella rivendicazione 5. 11. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 3 per il trattamento di pazienti affetti da disturbi del sistema nervoso centrale,quali l’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/vegl1a, il comportamento alimentare e/o la funzionalità’ sessuale e i disturbi cognitivi, uso che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o di enantlomeri, N-ossid1, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
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