CN101175751B - 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法 - Google Patents

Abstract

在¹³C固体NMR光谱中在约124.0ppm和约26.8ppm的化学位移处具有峰的1-[1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶体。

Description

具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法

技术领域

本发明涉及具有5-HT_1A受体拮抗作用和结合作用的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的晶形，其可用作下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂。本发明还涉及制备所述晶体的方法。

背景技术

5-HT_1A受体是一种血清素受体。预期具有5-HT_1A受体拮抗作用和结合亲和性的化合物可作为用于抑郁、焦虑障碍、认知功能损害和排尿障碍的预防剂或治疗剂。这类化合物的实例包括多种以前报道的具有哌啶环的化合物(见专利文献1、专利文献2和专利文献3)。

专利文献1：WO99/06384

专利文献2：JP-A-2002-114684

专利文献3：WO98/43956

发明内容

本发明的发明人发现了下面通式(I)所示的化合物，其是新的具有5-HT_1A受体拮抗作用和结合亲和性的含有哌啶环的吲哚衍生物，

[式1]

其中

R¹和R²是彼此毗邻的取代基，并且与它们各自连接的两个碳原子一起形成：

(1)5-至7-元非芳族碳环基团，

(2)5-至7-元非芳族杂环基团，

(3)6-元芳族碳环基团，或

(4)5-或6-元芳族杂环基团，

其可以被1至4个选自以下取代基组B1的取代基所取代；

R³表示氢原子或甲基；且

R⁶表示选自以下取代基组A1的取代基，

取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8环烷基，(8)C2-C6链烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺酰基，(13)C1-C6烷基(其中C1-C6烷基可以被1至3个选自由卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基所取代)，(14)C1-C6烷氧基(其中C1-C6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)，(15)氨基(其中氨基可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代)，和(16)氨基甲酰基(其中氨基甲酰基可以被一个或两个C1-C6烷基所取代)；

取代基组B1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)氧代基，(7)羧基，(8)C3-C8环烷基，(9)C2-C6链烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺酰基，(14)C1-C6烷基(其中C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)，(15)C1-C6烷氧基(其中C1-C6烷氧基可以被1至3个卤素原子所取代)，(16)氨基(其中氨基可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代)，(17)氨基甲酰基(其中氨基甲酰基可以被一个或两个C1-C6烷基所取代)，(18)C1-C6烷氧基亚氨基，(19)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基形成的C5-C6环烷基，和(20)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基与氧原子和该碳原子一起形成的四氢吡喃基。已经针对该化合物提交了专利申请(申请号为PCT/JP2005/008632的国际专利申请和申请号为11/126209的美国专利申请)。该化合物表现出5-HT_1A受体拮抗作用和结合亲和性，可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂。

尤其是预期上述通式(I)中所包括的如下面式(i)所示的化合物

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺具有优良的作用。

[式2]

另一方面，在作为药物使用具有结晶性多晶型物的化合物的情况下，必需稳定地提供具有一致晶形的化合物以确保作为药物所需的一致的品质和恒定的作用效力。此外，还需要在储存和药物配制过程如混合和制粒过程中能保持相同品质的晶形。因此，当药物的活性成分以结晶性物质的形式被获得时，优选的是该物质是单一晶形组成、稳定、具有良好的物理性质且不含杂质如金属。此外，还需要开发一种能在工业规模上稳定制备该结晶的方法。

因此，本发明的一个目的是提供上述式(i)所示的化合物(i)的富马酸盐或酒石酸盐的晶形以及其制备方法。

作为连续动态研究的结果，本发明的发明人发现了化合物(i)的富马酸盐或酒石酸盐的晶形以及其制备方法，从而获得了本发明。

具体而言，本发明涉及：

(1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形；

(2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(A型)，其在¹³C固体NMR光谱中在约124.0ppm和约26.8ppm的化学位移处具有峰；

(3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(B型)，其在¹³C固体NMR光谱中在约143.8ppm和约32.8ppm的化学位移处具有峰；

(4)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(D型)，其在¹³C固体NMR光谱中在约190.5ppm和约138.0ppm的化学位移处具有峰；

(5)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(A型)，其在X-射线粉末衍射中在18.2°和30.9°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰；

(6)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(B型)，其在X-射线粉末衍射中在27.6°和32.7°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰；

(7)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(C型)，其在X-射线粉末衍射中在9.8°和19.7°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰；

(8)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(D型)，其在X-射线粉末衍射中在8.3°和14.0°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰；

(9)制备上述(2)或(5)所述的晶形(A型)的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在丙酮和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体；

(10)制备上述(3)或(6)所述的晶形(B型)的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在正-丙醇和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体；

(11)制备上述(7)所述的晶形(C型)的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在甲醇和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出结晶；

(12)制备上述(4)或(8)所述的晶形(D型)的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在醇溶剂、酰胺溶剂、酯溶剂或其混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体；

(13)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的晶形；

(14)制备上述(14)所述的晶形的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐溶解于甲醇和水的混合溶剂中，然后通过蒸馏除去该混合溶剂；

(15)包含上述(1)至(8)和(13)中任意一项所述的晶形作为活性成分的药物组合物；

(16)包含上述(1)至(8)和(13)中任意一项所述的晶体作为活性成分的用于下泌尿道症状的预防剂或治疗剂；

(17)上述(16)所述的活性剂，其是用于储尿症状的预防剂或治疗剂；

(18)上述(16)所述的活性剂，其是用于尿频或尿失禁的预防剂或治疗剂；

(19)用于与阿尔茨海默病或老年性痴呆有关的认知功能损害、学习或记忆障碍或焦虑障碍的预防剂或治疗剂，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一项所述的晶形作为活性成分；

(20)用于精神***症、情绪障碍、酒精和/或***依赖、尼古丁成瘾或与停止吸烟有关的症状或视觉注意障碍的预防剂或治疗剂，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一项所述的晶形作为活性成分；和

(21)用于睡眠障碍、偏头痛、体温不稳、进食障碍、呕吐、胃肠障碍或性功能障碍的预防剂或治疗剂，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一项所述的晶形作为活性成分。

根据本发明，可以在工业规模上容易地制备不含金属或其它该类杂质且为单一晶形的化合物(i)。本发明的晶体表现出良好的物理性质，适合用作用于下泌尿道症状的预防剂或治疗剂中的活性成分。

附图简要说明

图1是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(A型)的固体NMR光谱；

图2是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(B型)的固体NMR光谱；

图3是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(D型)的固体NMR光谱；

图4是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的固体NMR光谱；

图5是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(A型)的X-射线粉末衍射图；

图6是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(B型)的X-射线粉末衍射图；

图7是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(C型)的X-射线粉末衍射图；

图8是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(D型)的X-射线粉末衍射图；

图9是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的X-射线粉末衍射图；

图10是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(A型)的红外光谱；

图11是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(B型)的红外光谱；

图12是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(C型)的红外光谱；

图13是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(D型)的红外光谱；

图14是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的晶形的红外光谱；

图15是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(A型)的热分析图；

图16是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(B型)的热分析图；

图17是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形(C型)的热分析图；

图18是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐晶体(D型)的热分析图；和

图19是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的晶形的热分析图。

本发明的最佳实施方式

现在将更详细地描述本发明。

化合物(i)的富马酸盐的A至D型晶形和化合物(i)的酒石酸盐的晶形的物理性质数据、具体的固体NMR光谱、X-射线粉末衍射图、红外吸收光谱和热分析图如下所示。

固体NMR

测量条件

装置：AVANCE 400 MHz(Bruker，瑞士)

探头：7mm-CP/MAS (Bruker)

NMR池直径：7mm

旋转频率：6,000转/秒

积分频率：富马酸盐A型2,048次，B型1,954次，D型2,048次，酒石酸盐1,024次

等待时间：10秒

接触时间：5,000微秒

外标：将甘氨酸的羰基-碳的化学位移设定为176.03ppm

富马酸盐的A、B和D型晶形和酒石酸盐结晶的固体NMR测量结果分别如图1至4所示。

其富马酸盐的A、B和D型晶形和酒石酸盐的晶形在固体NMR中的峰如表1中所示。

[表1]

A型(ppm)	B型(ppm)	D型(ppm)	酒石酸盐(ppm)
				193.0170.4168.7163.6157.8140.8134.6131.8130.2125.9124.0120.1118.6115.8113.4110.3107.1105.799.878.957.654.349.046.929.426.824.921.8	194.1171.1169.5167.1164.2158.5143.8134.7130.1126.8126.0118.7113.5110.7107.1103.078.656.955.454.149.132.829.425.021.717.9	190.5171.7170.1167.8166.5163.6157.8138.0135.3131.1128.1126.9119.4114.0110.7106.3105.3102.178.455.850.547.229.525.122.718.3	193.7178.1170.9169.6167.8164.6158.7134.1131.2126.9125.7119.4113.3110.9108.3104.7101.078.974.456.654.049.546.830.228.426.622.817.4

对于富马酸盐的A、B和D型晶形而言，上述峰中的特征峰(ppm)如下。

A型：124.0，26.8

B型：143.8，32.8

D型：190.5，138.0

在本说明书中，措词“在约124.0ppm的化学位移处具有峰”例如意指“在正常测量条件或与本说明书中的条件基本上相同的条件下在¹³C固体NMR光谱中测得具有基本上等于124.0ppm化学位移的峰”。

粉末X-射线晶体衍射

将样品用玛瑙研钵进行研磨，然后放到X-射线粉末衍射台上并在下面的条件下进行分析。

测量条件

测量条件如表2中所示。

[表2]

样品支持器	玻璃或铜
		靶	铜
检测器	闪烁计数器
		管电压	40kV
管电流	200mA
		狭缝	DS 1/2°，RS 0.3mm，SS 1/2°
扫描速度	2°/min
		取样间隔	0.02°
扫描范围	5至40℃
		测角计	垂直测角计

富马酸盐的A至D型晶形和酒石酸盐的结晶的X-射线衍射图如表5至9所示，并且峰搜索的结果如表3至7所示。此外，各富马酸盐晶体的特征峰的列表如下。

A型2θ：18.22，30.92

B型2θ：27.61，32.70

C型2θ：9.84，19.71

D型2θ：8.32，14.06

一般而言，因为在X-射线粉末衍射中可能存在衍射角(2θ)的±0.2°内的误差，因此需要将上面的衍射角值理解为包括在其约±0.2°范围内的值。因此，本发明不仅包括在X-射线粉末衍射中其峰衍射角恰好匹配的晶体，而且还包括其峰衍射角在约±0.2°的误差内匹配的晶体。

富马酸盐A型晶体的X-射线粉末衍射峰搜索的结果如表3中所示。

[表3-1]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					7.58	0.188	11.65	1573	9
8.38	0.141	10.54	3395	19
					8.62	0.165	10.25	4328	25
9.12	0.188	9.69	2317	13
					11.96	0.19	7.39	4332	25
13.18	0.21	6.71	3722	21
					14.70	0.24	6.02	3662	21
15.22	0.21	5.82	7117	41
					15.70	0.21	5.64	2950	17
16.50	0.21	5.37	3750	21
					16.86	0.12	5.25	883	5
17.32	0.21	5.12	3302	19
					17.78	0.12	4.98	1302	7
18.22	0.33	4.87	6063	35
					18.88	0.17	4.70	1415	8
19.54	0.19	4.54	1978	11
					19.86	0.19	4.47	2123	12
20.20	0.14	4.39	1570	9
					20.94	0.35	4.24	8297	47
21.46	0.21	4.14	17545	100

21.76	0.12	4.08	2607	15
					22.32	0.26	3.98	6130	35
22.72	0.21	3.91	5827	33
					22.96	0.12	3.87	2583	15
23.54	0.21	3.78	7315	42
					24.34	0.19	3.65	5443	31
25.26	0.19	3.52	3472	20
					25.80	0.40	3.45	2963	17
26.72	0.19	3.33	1822	10
					26.98	0.21	3.30	3305	19

[表3-2]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					27.32	0.19	3.26	1652	9
27.70	0.19	3.22	1412	8
					28.22	0.19	3.16	1532	9
28.66	0.14	3.11	1002	6
					29.10	0.26	3.07	1542	9
29.32	0.12	3.04	1532	9
					29.76	0.24	3.00	1493	9
30.92	0.24	2.89	4577	26
					31.28	0.19	2.86	1942	11
31.76	0.12	2.82	762	4

32.36	0.17	2.76	822	5
					32.76	0.14	2.73	892	5
33.42	0.31	2.68	1507	9
					34.18	0.26	2.62	1482	8
34.68	0.14	2.58	932	5
					35.12	0.17	2.55	798	5
35.48	0.12	2.53	803	5
					35.88	0.12	2.50	745	4
36.40	0.12	2.47	678	4
					37.50	0.24	2.40	983	6
37.94	0.17	2.37	808	5

富马酸盐的B型晶形的X-射线粉末衍射峰搜索的结果如表4中所示。

[表4-1]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					8.71	0.22	10.14	10710	42
10.86	0.21	8.14	2317	9
					11.54	0.24	7.66	1280	5
12.58	0.11	7.03	1050	4
					13.03	0.17	6.79	8397	33
13.49	0.13	6.56	1620	6
					14.19	0.17	6.24	2427	9
14.69	0.29	6.03	6797	26

15.25	0.25	5.81	2180	8
					15.84	0.20	5.59	1097	4
16.37	0.15	5.41	4717	18
					16.53	0.14	5.36	6477	25
17.00	0.12	5.21	2657	10
					17.45	0.31	5.08	15177	59
18.00	0.17	4.92	1333	5
					18.52	0.24	4.79	1680	7
19.31	0.26	4.59	3057	12
					20.20	0.14	4.39	4300	17
20.53	0.21	4.32	2747	11
					20.99	0.11	4.23	1527	6
21.81	0.28	4.07	25673	100
					22.24	0.17	3.99	13717	53
22.83	0.15	3.89	10063	39
					23.14	0.21	3.84	8827	34
24.17	0.20	3.68	5027	20
					24.60	0.26	3.62	6067	24
25.38	0.15	3.51	1503	6
					26.32	0.22	3.38	4790	19
27.10	0.22	3.28	6907	27

27.61

0.28

3.23

8233

32

[表4-2]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					27.98	0.14	3.19	1607	6
28.37	0.11	3.14	1487	6
					28.49	0.11	3.13	1467	6
28.63	0.19	3.12	1487	6
					29.32	0.31	3.04	2800	11
29.93	0.17	2.98	3350	13
					30.30	0.21	2.95	1563	6
30.82	0.31	2.90	3057	12
					31.12	0.13	2.87	1883	7
31.47	0.17	2.84	2243	9
					31.95	0.14	2.80	1487	6
32.25	0.14	2.77	1520	6
					32.70	0.25	2.74	3977	15
33.02	0.15	2.71	2677	10
					33.46	0.12	2.67	1080	4
33.97	0.15	2.64	1927	8
					34.58	0.18	2.59	1067	4
34.95	0.20	2.57	2663	10

35.70	0.12	2.51	1350	5
					36.83	0.20	2.44	1230	5
36.98	0.13	2.43	1320	5
					38.48	0.14	2.34	1433	6
38.84	0.22	2.32	1877	7
					39.75	0.22	2.27	1167	5

富马酸盐的C型晶形的X-射线粉末衍射峰搜索的结果如表5中所示。

[表5-1]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					7.62	0.24	11.59	1230	7
7.90	0.13	11.18	1817	11
					8.16	0.15	10.83	1223	7
8.47	0.15	10.43	2110	12
					8.86	0.34	9.97	4463	26
9.21	0.18	9.59	1190	7
					9.84	0.18	8.98	2580	15
10.63	0.15	8.32	1477	9
					11.22	0.21	7.88	1003	6
12.05	0.17	7.34	2027	12
					12.62	0.14	7.01	2257	13
13.04	0.18	6.78	2313	14

13.43	0.14	6.59	4047	24
					13.67	0.14	6.47	2037	12
14.49	0.13	6.11	1863	11
					14.77	0.12	5.99	2067	12
15.11	0.21	5.86	8410	49
					15.77	0.15	5.61	12537	73
16.08	0.12	5.51	1233	7
					16.59	0.14	5.34	2040	12
16.92	0.18	5.24	2663	16
					17.53	0.17	5.05	5670	33
17.71	0.17	5.00	8060	47
					18.26	0.20	4.85	3080	18
18.99	0.18	4.67	2577	15
					19.29	0.21	4.60	3473	20
19.71	0.20	4.50	16880	99
					20.43	0.19	4.34	6840	40
20.96	0.21	4.23	5483	32
					21.50	0.22	4.13	14233	83

[表5-2]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					21.87	0. 14	4.06	8810	52

22.07	0.15	4.02	8143	48
					22.66	0.19	3.92	17063	100
23.07	0.26	3.85	6393	37
					23.60	0.25	3.77	7057	41
23.92	0.18	3.72	4160	24
					24.43	0.21	3.64	2853	17
24.88	0.24	3.58	5030	29
					25.35	0.31	3.51	4497	26
25.98	0.20	3.43	2057	12
					26.62	0.18	3.35	7817	46
27.04	0.15	3.29	2947	17
					27.28	0.20	3.27	3540	21
27.88	0.12	3.20	3307	19
					27.98	0.14	3.19	4030	24
28.27	0.17	3.15	1603	9
					28.74	2.00	3.10	1997	12
28.97	0.12	3.08	1997	12
					29.18	0.13	3.06	1617	9
29.63	0.20	3.01	3380	20
					30.23	0.19	2.95	1937	11
30.63	0.15	2.92	1630	10

30.96	0.22	2.89	2460	14
					31.31	0.17	2.85	2253	13
31.67	0.24	2.82	4503	26
					32.27	0.12	2.77	1387	8
32.67	0.21	2.74	1327	8
					33.44	0.20	2.68	1750	10
34.13	0.21	2.62	2170	13
					34.45	0.14	2.60	1250	7

[表5-3]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					34.75	0.11	2.58	1070	6
35.25	0.25	2.54	2350	14
					35.84	0.21	2.50	1343	8
36.78	0.14	2.44	1453	9
					37.57	0.12	2.39	1357	8
37.95	0.17	2.37	1120	7
					38.40	0.13	2.34	1540	9
38.73	0.12	2.32	1360	8

富马酸盐的D型晶形的X-射线粉末衍射峰搜索的结果如表6中所示。

[表6-1]

2θ

半峰宽

d值

强度

相对强度

8.32	0.18	10.62	6100	45
					10.84	0.12	8.15	2357	17
11.00	0.18	8.04	2963	22
					11.54	0.25	7.66	8513	63
14.06	0.20	6.29	8780	65
					15.31	0.21	5.78	1627	12
15.68	0.18	5.65	2640	19
					15.82	0.14	5.60	2457	18
16.56	0.21	5.35	9440	70
					17.08	0.12	5.19	2900	21
17.18	0.12	5.16	3133	23
					17.58	0.24	5.04	3717	27
17.95	0.19	4.94	4690	35
					18.40	0.21	4.82	4107	30
18.58	0.12	4.77	3553	26
					19.67	0.13	4.51	2120	16
20.28	0.32	4.38	3500	26
					20.95	0.27	4.24	13553	100
21.53	0.11	4.12	3253	24
					21.61	0.11	4.11	3373	25
21.99	0.11	4.04	4327	32

22.12	0.11	4.02	4237	31
					22.45	0.21	3.96	5097	38
22.83	0.24	3.89	5137	18
					23.49	0.18	3.78	2420	18
23.90	0.22	3.72	2413	25
					24.53	0.11	3.63	3340	30
24.67	0.17	3.61	4013	19
					25.04	0.20	3.55	2603	19
25.57	0.15	3.48	2617	20

[表6-2]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					25.81	0.12	3.45	2773	20
26.06	0.22	3.42	2737	25
					26.56	0.26	3.35	3430	22
27.43	0.27	3.25	2980	22
					27.79	0.21	3.21	2963	15
28.49	0.11	3.13	2013	15
					28.58	0.11	3.12	1983	32
29.16	0.33	3.06	4307	11
					30.03	0.14	2.97	1470	12
30.15	0.11	2.96	1593	9

30.72	0.11	2.91	1243	11
					31.12	0.12	2.87	1450	9
31.79	0.12	2.81	1233	10
					32.62	0.12	2.74	1297	11
33.10	0.20	2.70	1460	10
					33.38	0.15	2.68	1317	12
35.08	0.13	2.56	1663	11
					37.50	0.18	2.40	1473	11

酒石酸盐结晶的X-射线粉末衍射峰搜索的结果如表7中所示。

[表7-1]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					6.64	0.14	13.30	3421	25
7.56	0.24	11.68	13771	100
					10.06	0.17	8.79	2712	20
10.46	0.14	8.45	1912	14
					10.88	0.21	8.13	5012	36
12.58	0.21	7.03	7758	56
					13.94	0.14	6.35	1238	9
15.18	0.38	5.83	4438	32
					15.68	0.21	5.65	4200	30
15.94	0.21	5.56	4883	35
					16.82	0.17	5.27	4329	31
17.42	0.21	5.09	5279	38

18.12	0.38	4.89	2654	19
					19.00	0.17	4.67	4888	35
19.28	0.12	4.60	2046	15
					19.70	0.14	4.50	2350	17
20.18	0.24	4.40	2342	17
					21.00	0.24	4.23	13738	100
21.84	0.40	4.07	7950	58
					22.36	0.26	3.97	9412	68
22.86	0.12	3.89	3300	24
					23.84	0.14	3.73	2612	19
24.30	0.19	3.66	2879	21
					24.84	0.17	3.58	4104	30
25.40	0.33	3.50	3496	25
					26.00	0.19	3.42	2308	17
26.62	0.19	3.35	2208	16
					27.66	0.24	3.22	7250	53
28.66	0.31	3.11	2625	19
					29.18	0.12	3.06	1700	12

[表7-2]

2θ	半峰宽	d值	强度	相对强度
					29.36	0.17	3.04	1521	11
29.76	0.24	3.00	1596	12
					30.10	0.14	2.97	1312	10

30.58	0.17	2.92	1554	11
					32.20	0.14	2.78	1521	11
32.70	0.21	2.74	1950	14
					33.10	0.12	2.70	1296	9
33.56	0.19	2.67	1771	13
					33.66	0.14	2.66	1625	12
34.16	0.14	2.62	1238	9
					34.36	0.12	2.61	1325	10
35.28	0.12	2.54	1604	12
					35.42	0.17	2.53	1592	12
37.16	0.12	2.42	1138	8

红外分光光度法

用PerkinElmer Japan Co.，Ltd.制造的FT-IR Spectrum-One在4,000至400cm^-1的测量范围和4cm^-1的分辨率下根据第十四版日本药典，一般试验方法(Japanese Pharmacopoeia Fourteenth Edition，General TestMethods)中所述的红外分光光度法的ATR法来进行在各实施例中获得的晶体的红外分光光度法。

富马酸盐的A至D型晶形和酒石酸盐的晶体的红外光谱如图10至14所示，各晶体的光谱峰如表8至12中所示。

富马酸盐A型晶体的红外光谱峰如表8中所示。

[表8]

峰号

波数(cm-1)

峰号

波数(cm-1)

峰号

波数(cm-1)

12345678910111213141516

3197296822082029168415961586149914561433141113681332130812771239

17181920212223242526272829303132

121512011188117411301119110410611027991981971958936890863

3334353637383940414243444546

823792786758741711876843597568531491460426

富马酸盐的B型晶形的红外光谱峰如表9中所示。

[表9]

峰号	波数(cm-1)	峰号	波数(cm-1)	峰号	波数(cm-1)
						12345678910111213141516	3320296924851980168216631596158415041458143214121368133313061278	17181920212223242526272829303132	12401201117311291103991981958926884883821794786717674	333435363738	643565531492458419

富马酸盐的C型晶形的红外光谱峰如表10中所示。

[表10]

峰号	波数(cm-1)	峰号	波数(cm-1)	峰号	波数(cm-1)
						12345678910111213141516	3198296722051675163415971499145714331409136613231307127712321215	17181920212223242526272829303132	120211741129112011031028991969959936897883803793765756	333435363738394041	743714677640595568531459425

富马酸盐的D型晶形的红外光谱峰如表11中所示。

[表11]

峰号

波数(cm-1)

峰号

波数(cm-1)

峰号

波数(cm-1)

12345678910111213141516

3397297022091966170816781647159915421499144414071386137013311302

17181920212223242526272829303132

1280123112021169112811051088106410291013982959937924890862

333435363738394041424344454647

828800792769745721637593567529519489470436426

酒石酸盐晶体的红外光谱峰如表12中所示。

[表12]

峰号

波数(cm-1)

峰号

波数(cm-1)

1234567891011121314151617

34022973216416601599156215001458144314081372133113051280123312031174

18192021222324252627282930313233

112911051067960925886836818792772727601567529426407

热分析测量

各实施例中获得的晶体的热分析测量是在氮气流下以10℃/min的温度增加速率在25至300℃的测量范围中用Mettler-Toledo K.K制造的具有A1样品盘的热分析***TGA/SDTA851^e进行的。

晶体的热分析结果(TG-DTA曲线)如图15至19所示。此外，各富马酸盐晶体的特征吸热峰的列表如下。

A型：46℃，112℃，143℃

B型：54℃，105℃，143℃

C型：121℃

D型：200℃

一般制备方法

下文举例说明了制备本发明通式(i)所示的化合物(i)的晶体的方法。

本发明的晶体可以通过以下方法在工业规模上稳定地制备：根据下面制备例中所述的方法制备化合物(i)，将化合物(i)和富马酸或酒石酸在特定溶剂中加热以使其溶解，然后在搅拌的同时冷却所得溶液以进行结晶或者对所得的化合物(i)的富马酸盐或酒石酸盐进行重结晶。

结晶中所用的化合物(i)可以是任何形式，包括水合物、酸酐、无定形、晶体(包括由多种晶形组成的物质)，或者可以是这些形式的混合物。

用于结晶的溶剂的实例包括选自下组的单一溶剂或含有两种或两种以上选自下组的溶剂的混合溶剂：醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇和正-丙醇、酰胺溶剂如乙腈和N，N-二甲基甲酰胺、酯溶剂如乙酸乙酯和水。

用于获得富马酸盐A型晶体的溶剂优选地是丙酮和水的混合溶剂。该溶剂更优选地是混合比为5∶1至1∶5的丙酮和水的混合溶剂，并且最优选地是混合比为1∶3的丙酮和水的混合溶剂。

用于获得富马酸盐的B型晶形的溶剂优选地是正-丙醇和水的混合溶剂。该溶剂更优选地是混合比为5∶1至1∶5的正-丙醇和水的混合溶剂，并且最优选地是混合比为1∶3的正-丙醇和水的混合溶剂。

用于获得富马酸盐的C型晶形的溶剂优选地是甲醇和水的混合溶剂。该溶剂更优选地是混合比为5∶1至1∶5的甲醇和水的混合溶剂，并且最优选地是混合比为3∶5的甲醇和水的混合溶剂。

虽然用于获得富马酸盐的D型晶形的溶剂是醇溶剂、酰胺溶剂、酯溶剂或其混合溶剂，但是优选醇溶剂。该溶剂更优选地是乙醇或乙醇和2-丙醇的混合溶剂。该溶剂还更优选地是乙醇和2-丙醇的混合溶剂，并且最优选地是混合比为2∶3的乙醇和2-丙醇的混合溶剂。

用于获得酒石酸盐晶体的溶剂优选地是甲醇和水的混合溶剂。该溶剂更优选地是混合比为5∶1至1∶5的甲醇和水的混合溶剂，并且最优选地是混合比为4∶1的甲醇和水的混合溶剂。

可以适宜地选择所用溶剂的量，其下限被设定为通过加热可以溶解化合物(i)的量并且其上限被设定为基本不会降低晶体产量的量。

通过上述方法获得的晶体由单一晶形组成，该单一晶形是稳定的，不容易转化成其它晶形或者转换成无定形物质。此外，这些晶体具有良好的物理性质如不吸湿，并且适合用于药物制剂。

虽然可以根据溶剂来适宜地选自用于加热化合物(i)以使其溶解的温度以便使化合物(i)溶解，但是该温度优选地为重结晶溶剂的回流温度至50℃，并且该温度更优选地为65至55℃。

如果迅速进行冷却，则获得具有不同形式的晶体或者特定地获得含有多种形式的产品。因此，结晶期间的冷却优选地是在考虑对晶体的品质、粒径等的影响的情况下通过适宜地调整冷却温度来进行的。优选缓慢冷却，具体而言，例如优选以每小时30至5℃的速率冷却。更优选的冷却温度是每小时30至20℃。

此外，虽然可以根据晶体产量、品质等适宜地选择最终的结晶温度，但是优选室温至60℃。

通过通常的过滤操作分离结晶出来的晶体，任选地用溶剂对其进行洗涤，然后进行干燥以获得所需的晶体。对晶体进行洗涤时所用的溶剂中许多与结晶溶剂相同。

晶体干燥方法

通过过滤操作分离出来的晶体可以视情况而定通过放置在空气中或放置在氮气流下或者通过加热来干燥。

就干燥时间而言，可以根据制备量、干燥装置、干燥温度等适宜地选择使残余溶剂低于某一水平的时间。也可以在通风下或在减压下进行干燥。可以根据制备量、干燥装置、干燥温度等适宜地选择减压的程度。在干燥后，可以任选地将所得晶体留在空气中。

在将本发明的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐晶体或酒石酸盐晶体溶解在溶剂中后，可以用已知方法如冷冻干燥获得化合物的无定形产物。

本发明的化合物(i)的富马酸盐的晶形或酒石酸盐的晶形(在下文有时被称为“晶体”)表现出优良的作为药物的作用和功效，可有效预防或治疗下泌尿道症状、与阿尔茨海默病或老年性痴呆有关的认知功能损害、学习或记忆障碍或者焦虑障碍、精神***症、情绪障碍、酒精和/或***依赖、尼古丁成瘾或与停止吸烟有关的症状或者视觉注意障碍等。本发明的化合物(i)的富马酸盐晶体或酒石酸盐结晶尤其是可有效预防或治疗下泌尿道症状如储尿症状、尿频或尿失禁。

本发明的预防剂或治疗剂可以通过普通方法来配制。优选的剂型包括片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、眼膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥罨剂和洗剂。就配制而言，可以使用常用的添加剂。该类添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂，如果需要，以及稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂。可以通过根据常规方法混合药物配制中常用作原料的成分来对这些物质进行配制。

该类成分的实例包括动物或植物油如豆油、牛油或合成甘油酯；烃类如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；酯油类如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯或肉豆蔻酸异丙酯；高级醇如十六醇十八醇混合物或山嵛醇；有机硅树脂；硅油、表面活性剂如聚氧化乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；低级醇如乙醇或异丙醇；多价醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨醇；糖如葡萄糖或蔗糖；无机粉末如硅酸酐、硅酸镁铝或硅酸铝；和纯水。赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、***胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂的实例包括可以添加到药物中的产品。矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、冰片和肉桂粉。

在口服制剂的情况中，例如，加入活性成分晶体和赋形剂，并任选地加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，然后根据常规方法将所得的混合物配制成例如散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片、胶囊剂等。在片剂或颗粒剂的情况中，显然可以适宜地用糖或所需的一些其它材料对这些制剂进行包衣。在糖浆剂或注射用制剂的情况中，例如加入pH调节剂、增溶剂或等张化剂，并且如果需要，还可以加入溶解助剂、稳定剂等，然后用常规方法对所得的混合物进行配制。在外用制剂的情况中，对制备方法没有限制，因此可以用常规方法来进行制备。在本文中可以用常用于药物、类药品、化妆品等各种物质作为基质材料。该类材料的实例可包括动物和植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多价醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯水。此外，还可以任选地加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和抗真菌剂、着色剂、香料等。此外，还可以任选地混入具有分化-诱导作用的成分，如血流促进剂、抗细菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、增湿剂或角质层分离药。

本发明的预防剂或治疗剂的剂量随着症状的程度、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、疾病的具体类型等而不同。对于成人而言，一般活性剂以本发明化合物(i)的富马酸盐或酒石酸盐的晶体的形式以约30μg至10g、优选100μg至5g并且更优选100μg至100mg的剂量被口服施用、以约30μg至1g、优选100μg至500mg并且更优选100μg至30mg的剂量被注射施用，每天施用一次或者被每天分几次施用。

现在将更详细地、具体而言用下面的制备例、实施例、参考例、试验例和制剂例对本发明进行描述。但是，本发明并不受这些制备例、实施例、参考例和制剂例的限制。

制备例1

1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成

将44.3g根据公开物(Tetrahedron Letters，第37卷，第34期，第6045-6048页)合成的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯和64.9g 4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯溶解于485mL乙酸中，然后将所得的反应溶液在室温下进行搅拌。约20分钟后，向反应溶液中加入58.9g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应溶液再搅拌2小时，然后向其中加入485mL水。然后将反应溶液加热至100至115℃。约3小时后，将反应溶液冷却，然后减压浓缩。向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将所得的残余物用NH硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化。将所得的固体混悬于己烷和叔-丁基甲基醚的混合溶剂中，然后通过过滤进行收集，得到64.6g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.23(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)，3.96(s，3H)，4.30-4.60(m，3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J＝0.4，2.8Hz，1H)，7.30-7.45(m，6H)，7.64(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)。

制备例2

1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸的合成

将90.0g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯溶解于由760mL甲醇和200mL四氢呋喃组成的混合溶液中。然后向该反应溶液中加入92mL 5N氢氧化钠水溶液并将反应混合物加热至60至70℃。在反应完全后，将反应溶液冷却，加入65.0g氯化铵，然后减压浓缩。向所得的残余物中加入5％硫酸钾水溶液以将混合物的pH调节至5至6，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将所得的残余物用己烷和叔-丁基甲基醚的混合溶剂固化，然后通过过滤收集，得到75.6g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.04(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.94-3.16(m，2H)，4.30-4.58(m，3H)，5.19(s，2H)，6.60(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H)，7.68(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)。

制备例3

N-甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成

将2.00g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸溶解于20mL四氢呋喃中并向该反应溶液中加入1.03g 1，1′-羰基二-1H-咪唑。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时，然后向其中加入4.11mL 40％甲胺水溶液。反应结束后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将所得的残余物用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)和硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.77g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.00(m，2H)，2.03-2.17(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.06(d，J＝4.8Hz，3H)，4.30-4.58(m，3H)，5.16(s，2H)，6.21(brs，1H)，6.55(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.61(dd，J＝0.8，8.0 Hz，1H)，8.03(s，1H)。

制备例4

N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成

将1.77g N-甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶解于30mL甲醇中并向该溶液中加入200mg 10％钯-碳。将该反应***用氢气净化，然后将反应溶液在室温下进行搅拌。在反应完全后，通过过滤从反应溶液中除去所述10％钯-碳，然后将反应溶液减压浓缩。将所得的残余物用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，然后用由乙酸乙酯、叔-丁基甲基醚和甲醇组成的混合溶液固化，得到973mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.99(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.84(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，3.06(d，J＝4.8Hz，3H)，3.22-3.30(m，2H)，4.44(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，6.24(brs，1H)，6.54(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.61(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)。

制备例5

7-烯丙氧基-2，2-二甲基色满-4-酮

将9.74g 7-羟基-2，2-二甲基色满-4-酮(CAS#：17771-33-4)溶解于150mLN，N-二甲基甲酰胺中。向该反应溶液中加入10.5g碳酸钾和7.36g烯丙基溴，然后将反应溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。然后将所得的残余物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到11.0g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，6H)，2.67(s，2H)，4.53-4.58(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.37-5.46(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)。

制备例6

8-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲基色满-4-酮

在氮气氛下，将1.97g 7-烯丙氧基-2，2-二甲基色满-4-酮溶解于5mLN，N-二甲基苯胺中并将所得的反应溶液加热至回流达6小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物。用高效液相色谱法(ODS-AM；乙腈-水)进一步对所得的化合物进行纯化，得到1.05g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，6H)，2.66(s，2H)，3.40-3.46(m，2H)，5.03-5.17(m，2H)，5.55(s，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)。

制备例7

8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮

将567mg 8-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲基色满-4-酮溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中。向该反应溶液中加入0.51g碳酸钾和0.42g碘甲烷，然后将反应溶液在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到582mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，6H)，2.67(s，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.88(s，3H)，4.92-5.04(m，2H)，5.84-5.95(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)。

制备例8

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺的制备

在氮气氛下，将126mg 8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮溶解于12mL叔-丁醇-水(1∶1)中。向所得的反应溶液中加入0.72g AD-mix-β，然后将该反应混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入0.77g亚硫酸钠，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到145mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮。将该化合物不经任何进一步纯化地用于下面的反应中。

将145mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮溶解于3mL四氢呋喃和4mL甲醇中。在冰冷却下，向所得的反应溶液中加入0.22g偏高碘酸钠在7mL水中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到120mg(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛。将该化合物不经任何进一步纯化地用于下面的反应中。

将120mgN-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和120mg(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛溶解于8mL二氯甲烷中。向所得的反应溶液中加入0.05mL乙酸和0.15g三乙酰氧基硼氢化钠，然后将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将该混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)进行纯化，得到210mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.92-2.10(m，4H)，2.22-2.33(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.72(s，2H)，2.74-2.83(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，3.08-3.17(m，2H)，3.87(s，3H)，4.35-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.62-7.69(m，2H)，8.06(s，1H)，8.29-8.37(m，1H)。

制备例9

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的制备

在60C下，将1.00g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺和0.249g富马酸溶解于5mL丙酮和15mL水的混合溶剂中。然后将所得的反应溶液在室温下放置1小时。通过过滤收集沉淀出来的固体，然后用2.5mL丙酮和7.5mL水的混合溶剂进行洗涤，得到1.09g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.94-2.11(m，4H)，2.27-2.37(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，2.72(s，2H)，2.75-2.84(m，5H)，3.12-3.20(m，2H)，3.87(s，3H)，4.38-4.47(m，1H)，6.48-6.51(m，1H)，6.60(s，1.5H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，8.05(brs，1H)，8.29-8.35(m，1H)。

制备例10

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐的合成

将100mg 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺溶解于1mL四氢呋喃和25mL***的混合溶剂中。在室温下向所得的反应溶液中加入在1mL四氢呋喃和25mL***的混合溶剂中的31mg L-(+)-酒石酸。通过过滤收集沉淀出来的固体，然后用***洗涤，得到110g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.97-2.14(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，2.72(s，2H)，2.78-2.84(m，5H)，3.20-3.30(m，2H)，3.87(s，3H)，4.20(s，2H)，4.43-4.53(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，8.05(br s，1H)，8.28-8.34(m，1H)。

实施例1

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(A型晶体)的合成

在60℃下，将1.00g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺和0.249g富马酸溶解于5mL丙酮和15mL水的混合溶剂中，然后将所得的反应溶液在室温下放置1小时。通过过滤收集沉淀出来的固体，用2.5mL丙酮和7.5mL水的混合溶剂洗涤，得到1.09g标题化合物。

实施例2

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(B型晶体)的合成

在60℃下，将2.05g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐溶解于6mL 正-丙醇和18mL水的混合溶剂中，将所得的反应溶液放置在室温下，然后放置在0℃下。通过过滤收集沉淀出来的晶体，然后在室温下减压干燥30分钟，得到2.02g标题化合物。

实施例3

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(C型晶体)的合成

称量100mg 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐并将其放置到一个圆底烧瓶中。在加热条件下，将该化合物一次性溶解于1mL水和0.6mL甲醇的混合溶剂中，然后将所得的反应溶液放置在室温下。通过过滤收集沉淀出来的晶体，然后在60℃下干燥，得到68mg标题化合物。

实施例4

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(D型晶体)的合成

称量100mg 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐并将其放置到一个圆底烧瓶中。在加热条件下将该化合物一次性溶解于1mL 2-丙醇中，然后将所得的反应溶液放置在室温下。通过过滤收集沉淀出来的晶体，然后在60℃下干燥，得到80mg标题化合物。

实施例5

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(D型晶体)的合成(单独的方法)

通过加入427.2mL乙醇和500mL 2-丙醇使1,322.8g棕色油状的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(含量为500.0g)溶解。将该溶液用滤纸过滤并用570mL乙醇冲洗滤纸，制得1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液。

将一个10L的四颈圆底烧瓶放置在氮气流下，向其中加入127.0g富马酸(1.05摩尔当量，98％的含量百分比)、1,000mL乙醇和1,500mL 2-丙醇。通过加热至外部温度为75℃而将溶液溶解。历经约1小时向该富马酸溶液中滴加1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液。将含有1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液的容器和滴加漏斗用250mL乙醇洗涤。降低热浴的温度，在50至55℃下向该溶液中加入500mg晶种，然后在缓慢冷却下(温度降低至21.6℃)将该溶液搅拌过夜。通过过滤收集沉淀出来的晶体并用乙醇/2-丙醇(500mL/500mL)的混合溶液洗涤。然后将晶体在40℃下减压干燥直至达到恒重，得到519.8g淡黄-白色晶体形式的标题化合物(收率为84.0％)。

实施例6

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐结晶的合成

向654g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺和201mg酒石酸中加入4mL 2-丙醇和10mL甲醇，通过加热至约50℃使所得的混合物溶解。将该溶液减压浓缩，得到酒石酸盐。向80mg该酒石酸盐中加入40mL 80％的甲醇水溶液，从而制得浓度为2mg/mL的溶液。在氮气流下蒸发掉溶剂，得到70mg酒石酸盐结晶。

实施例7

1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺1/2 L-(+)-酒石酸盐结晶的合成

向3.15g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐中加入30mL甲醇、130mL乙酸乙酯、25mL 2N氢氧化钠和60mL盐水，对所得的混合物进行分离。将有机层用60mL盐水洗涤，然后用6g无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去无水硫酸镁后，将滤液减压浓缩，得到2.61g黄-白色无定形形式的游离物质。向2.61该游离物质中加入555mg L-(+)-酒石酸盐和35mL甲醇，通过在约50℃下加热使所得的混合物溶解。将该反应溶液减压浓缩，得到无定形形式的酒石酸盐。向该酒石酸盐中加入20mL甲醇和20mL水并对所得的溶液进行加热。将沉淀物从反应溶液中滤出。将滤液减压浓缩，得到残余物。向该残余物中加入18mL甲醇和20mL水并通过在60℃下加热使所得的混合物溶解。然后在缓慢冷却下对所得的反应溶液进行搅拌。向反应溶液中加入2mL水并继续进行搅拌。在观察到晶体沉淀后，停止搅拌并将反应溶液静置。通过过滤收集沉淀出来的固体并将其在60℃下干燥3小时，得到2.17g标题化合物。

还根据下面的参考例1至7制备了在制备例8中以中间体形式获得的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛。

参考例1

[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯的合成

[式3]

在氮气流下，将854.0g 1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯(含量：717.4g，3.656mol)放置到一个20L的反应器中，用7,174mL四氢呋喃冲洗，然后对所得的溶液进行搅拌。在反应器夹套中循环被设定为4℃的冷却剂。历经41分钟向反应溶液中滴加1,156g正-丁基锂(4.414mol，2.71M，正-己烷溶液)。然后将反应溶液在相同温度下搅拌约1.5小时。将冷却剂温度设定为-20℃，在证实内部温度已达到-10℃或更低的温度后，历经三个阶段向反应溶液中加入417.8g(2.194mol)碘化亚铜(I)。然后将反应溶液在相同温度下搅拌约14小时。将冷却剂的设定温度变为-90℃并历经26分钟向反应溶液中滴加702.1g(4.204mol)溴乙酸乙酯。然后将所得的溶液用10mL四氢呋喃洗涤。在完成滴加后，将反应溶液搅拌44分钟。将冷却剂的设定温度变为-35℃并将反应溶液再搅拌约1.8小时。将冷却剂的设定温度变为-20℃，在内部温度超过-20℃后，将溶液搅拌1小时。用HPLC对反应进程进行确证。历经约30分钟在相同温度下向反应溶液中加入1,435mL 28％的氨水，将冷却剂温度变为25℃。向反应溶液中加入7,174mL甲苯以进行萃取，将有机层顺序用1,440mL 28％的氨水和自来水(3次：1,435mL×3)洗涤。向所得的有机层中加入127mL(0.731mol)N，N-二异丙基乙基胺，将所得的混合物减压浓缩，得到含有标题化合物的淡橙色油状物。

产量：1,122.3g；含量：990.7g；百分比收率：96.0％；HPLC纯度：70.6％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H)，1.47(d，J＝5.2Hz，3H)，3.46-3.56(m，1H)，3.66-3.82(m，3H)，3.80(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.39(q，J＝5.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)。

在下面的参考例2至4中对下面反应流程图所示的合成方法进行了举例说明。

[式4]

参考例2

2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇的合成

在氮气氛下，将248.8g[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯(含量：213.0g，0.754mol)、561.6g该化合物(含量：495.7g，1.756mol)、8,504mL甲苯和2,126mL 1，2-二甲氧基乙烷顺序加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中，开始进行搅拌并将反应容器用冰冷却。历经50分钟向该反应溶液中滴加1,403.7g氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(65％甲苯溶液，1.8摩尔当量)。在滴加结束后立即将冰-水浴换成水浴并将反应溶液搅拌2.5小时。将水浴换成冰-水浴并历经约47分钟向反应溶液中滴加约1.5L 8％(w/w)氢氧化钠水溶液(通过向430g 93.0％氢氧化钠中加入4,570mL水制备)。然后将反应溶液转移到一个20L的分液漏斗中。向该漏斗中加入所有剩余的制得的氢氧化钠水溶液并弃去水层。将有机层用自来水洗涤三次(1,417mL×2，709mL×1)，然后减压浓缩(40℃)。对浓缩残余物中所含有的标题化合物进行分析。

浓缩残余物的重量：1,042.0g；含量：563.3g

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝5.6Hz，3H)，3.00(t，J＝6.8Hz，2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.68-3.90(m，3H)，3.82(s，3H)，5.42(q，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)。

参考例3

苯甲酸2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酯的合成

在氮气氛下，将1,042.0g在参考例2中获得的有机层的浓缩残余物转移到一个15L的四颈圆底烧瓶中，向其中顺序加入8,102mL甲苯、2,025mLDME、304.8g三乙胺和29.2g N，N，N，N-四甲基亚乙基胺。在冰冷却下进行搅拌的同时，历经40分钟向该溶液中滴加388.1g(2.761mol)苯甲酰氯。将反应溶液在相同温度下搅拌10分钟，然后将冰浴换成水浴并将该溶液再搅拌2.8小时。将反应溶液转移到一个20L的分液漏斗中并用3,544mL和709mL自来水洗涤两次。对10.84L所得有机层中所含有的标题化合物进行分析。

含量：745.0g

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(d，J＝5.2Hz，3H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.56(m，1H)，3.66-3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.41(q，J＝5.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)。

参考例4

苯甲酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯的合成

将在参考例3中获得的有机层转移到一个15L的四颈圆底烧瓶中，向其中加入2,126mL四氢呋喃。在用冰-水浴冷却的同时对所得溶液进行搅拌。历经23分钟向该溶液中滴加1,417mL 5N盐酸。将该溶液在相同温度下搅拌约1小时，然后除去浴中的冷却水并继续搅拌2.5小时。将反应溶液转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。将有机层用8％碳酸氢钠水溶液(通过将1,956mL水加入到170g碳酸氢钠中制备)和用水(709mL×2)进行洗涤。将所得的有机层在40℃的浴温下减压浓缩，得到1,463.0g浆液。

在一个10L的四颈圆底烧瓶中，将所得的浆液用709mL四氢呋喃洗涤。在搅拌的同时，历经约2.5小时滴加5,670mL甲苯-庚烷混合溶液(1∶8)并将所得的溶液在室温下再搅拌约14小时。通过过滤收集沉淀出来的晶体，用708mL甲苯-庚烷混合溶液(1∶8)洗涤，在40℃的浴温下减压干燥约4.5小时，得到白色晶体形式的标题化合物。

产量：535.9g；百分比收率：78.4％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.86(s，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)。

参考例5

苯甲酸2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙酯的合成

[式5]

将202.2g(2.020mol)3-甲基巴豆酸和2L甲磺酸放置到一个10L的四颈圆底烧瓶中，将所得的溶液在氮气流下在温度为50℃的水浴上进行搅拌。向该溶液中加入500.0g(1.836mol)在参考例4中获得的苯甲酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯。将所得的反应混合物在相同温度下搅拌1.8小时，然后用冰进行冷却。向反应溶液中加入2.5L甲苯，然后历经约1小时滴加5L自来水。将内容物转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。将有机层用自来水洗涤三次(5L×3)，然后减压浓缩(浴温40℃)，得到846.1g棕色油状物形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.39(s，6H)，2.62(s，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.51-7.57(m，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-8.04(m，2H)。

参考例6

8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮的合成

用2.5L四氢呋喃将844.9g在参考例5中获得的油状物转移到一个20L的四颈圆底烧瓶中。向该在四氢呋喃中的溶液中加入2.5L甲醇，将所得的溶液用水(水温22℃)冷却。在搅拌下，历经18分钟向该溶液中滴加8％(w/w)氢氧化钠水溶液(通过将1,678mL水加入到158g氢氧化钠(93.0％)中制备)。在滴加完成后，除去水浴并将反应溶液在室温下搅拌约3.5小时。历经约1小时向反应溶液中滴加10L自来水。将反应容器用冰冷却并将反应溶液在10℃或更低的内部温度下搅拌约1小时。通过过滤收集沉淀出来的晶体并顺序用2L自来水和2L甲醇-自来水混合物(1∶4)洗涤。然后将所得的晶体在40℃下减压干燥直至恒重，得到374.7g淡黄-白色固体形式的标题化合物粗品。

产量：374.7g；含量：305.8g；百分比收率：66.6％；HPLC纯度：84.5％

向一个15L的四颈圆底烧瓶中加入374.7g(含量为305.8g)标题化合物粗品和2L乙酸乙酯，在用加热至80℃的水浴进行加热的同时开始进行搅拌。向该混悬液中加入另外4.1L乙酸乙酯，将浴温设定变为75℃。在证实晶体溶解后，缓慢降低水浴温度，在45.3℃的内部温度下加入晶种。在加入晶种后6分钟观察到晶体沉淀。进一步降低水浴温度并在30℃或更低的内部温度下历经约1小时向该混悬液中加入6.116L庚烷。将反应溶液在相同温度下搅拌约13小时。将混悬液用冰冷却并搅拌约4小时。然后通过用布氏漏斗过滤来收集晶体，用918mL乙酸乙酯-庚烷(1∶2)的混合溶液洗涤。将所得的晶体在温度为40℃的水浴上减压干燥约3小时，然后在室温下减压干燥约14小时，得到微灰白色固体形式的标题化合物。

产量：294.5g；含量：275.4g；百分比收率：90.1％；HPLC纯度：98.7％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，6H)，2.68(s，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73-3.80(m，2H)，3.89(s，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)。

参考例7

(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛的合成

[式6]

将248.3g(含量为232.7g，0.930mol) 8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮、294.0g(含量为274.9，1.098mol)该化合物和7,614mL乙酸乙酯放置到一个15L的四颈圆底烧瓶中并对所得的溶液进行搅拌。用温度被设定为-4℃的冷却浴开始对该混悬液进行冷却，向混悬液中顺序加入161.9g(1.574mol)溴化钠、508mL自来水和3.17g(20.28mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。在内部温度达到0℃后，历经约2小时向烧瓶中加入5.536mol次氯酸钠溶液和2,538g 7％(w/w)碳酸氢钠水溶液的混合溶液。在滴加完成后，将冷却浴的温度变成0℃并将反应溶液再搅拌45分钟。将反应溶液转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。将有机层顺序用2,030g 10％氯化钠水溶液和2,030mL自来水进行洗涤。将所得的有机层减压浓缩(40℃)，得到743.7g浆液。向所得的浆液中加入500mL DME从而形成溶液。将该溶液再次减压浓缩(40℃)，再次向沉淀出的晶体重加入500mL DME以使其溶解。将该溶液转移到一个5L的四颈圆底烧瓶中，然后用温度为40℃的水浴进行加热。再向反应溶液中加入515mL DME并在183rpm下进行搅拌。向该溶液中加入500mL自来水并在4分钟后用冰-水溶液开始进行冷却。向反应溶液中加入晶种，然后搅拌约1小时。历经约30分钟再向反应溶液中加入515mL自来水，将该混合物再搅拌1.3小时。然后，历经约1小时向反应溶液中加入1,523mL庚烷并将其在相同温度下搅拌约1小时或更长时间。通过过滤收集沉淀出来的晶体，用DME/自来水/庚烷的混合溶液(使用约600mL将DME/自来水/庚烷以1/1/1.5的比例混合的溶液)进行洗涤并减压干燥(浴温为40℃)直至其质量几乎恒定，得到微黄白色固体形式的标题化合物。

产量：478.0g；含量：413.9g；百分比收率：82.2％；HPLC纯度：98.5％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.43(s，6H)，2.69(s，2H)，3.71(s，2H)，3.89(s，3H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，9.64(s，1H)。

试验例

进行下面的试验来对本发明通式(I)所示的化合物的有用性进行说明。

试验例1

对大鼠血清素_1A受体亲合性的试验

(1)方法

用与5-HT_1A受体选择性结合的MPPF大鼠海马膜级分来测试供试物对大鼠5-HT_1A受体的亲合性。

将大鼠海马样品在50mM已经用冰进行了冷却的Tris-HCl缓冲液(pH7.4；在下文被称为“缓冲液A”)中进行匀化。将该混悬液在50,000×g下离心20分钟。将所得的沉淀混悬于缓冲液A中，然后将所得的溶液在50,000×g下离心20分钟。将所得的沉淀混悬于缓冲液中，得到大鼠海马膜级分。

用于进行孵育的混合物含有适宜量的膜级分、所需浓度的供试物、[³H]MPPF、二甲基亚砜和缓冲液A。通过加入膜级分开始反应，将混合物在25℃下孵育60分钟。孵育后，用细胞捕获器使该混合物通过玻璃滤器进行真空过滤。将该滤器用缓冲液A洗涤3次，然后用液体闪烁计数器测量与受体结合的放射性。非特异性结合被定义为在存在10μM血清素的情况下检测到的结合。亲合性数据在下面表13中以Ki值的形式给出，该Ki值是用由抑制曲线测定的IC50值、所用示踪物的浓度和由Scatchard分析测定的Kd值计算得到的。

(2)结果

正如可以从表13的结果所看出的那样，本发明的富马酸盐化合物表现出优良的受体结合活性。

[表13]

表13：受体结合活性

供试物化合物	大鼠5-HT1AKi(nM)
		富马酸盐的D型晶形	0.045

试验例2

对由于大鼠上丘破坏导致的排尿反射作用增加的抑制作用

(1)方法

在本试验中，使用Sprague-Dawley雌性大鼠(200-350g)。在麻醉下将大鼠在腹部中部切开。在膀胱的顶端做一个直径较小的孔，在其中放置一根用于测量膀胱内压力的导管。在股静脉中放置一根用于施用供试物的导管。穿过皮下组织将这些导管固定在大鼠的枕骨区。一天后，用膀胱内压图来测量大鼠的排尿反射。其后，在麻醉下将大鼠固定在脑立体定向装置上，然后在头皮中部切开。其后，根据脑图的坐标用牙钻在头盖骨中在上丘的上部钻一个洞。然后将一个legion generator微电极(直径：0.7mm；长度：1.5mm)通过该孔***到上丘中。然后施加电流(65℃，4分钟)以损害其脑组织。在该操作完成后，当大鼠从麻醉中醒过来时，再次记录膀胱内压图以证实排尿反射的增加状态。通过放置在股静脉中的导管施用供试物，评价供试物对排尿反射的作用。此外，用最大反应(Emax)对多种供试物的作用进行比较。结果如表14中所示。

(2)结果

正如可以从图14的结果所看出的那样，本发明的富马酸盐化合物表现出良好的药理学作用。

[表14]

[表14]对排尿反射的作用

供试物化合物	施用量(mg/kg，i.v.)	排尿间隔Emax(％)
			富马酸盐的D型晶体	1	75

制剂例

下文描述了本发明的化合物的晶体的制剂例。但是，本发明的化合物的晶体的制剂并不限于这些制剂例。

制剂例1

将45重量份的实施例1中合成的化合物的晶体、15重量份的重质氧化镁和75重量份的乳糖均匀混合在一起，得到粒度为350μm或更低的粉末或细颗粒粉末。将该粉末包封在胶囊容器中从而制得胶囊剂。

制剂例2

将45重量份的实施例5中合成的化合物的晶体、15重量份的淀粉、16重量份的乳糖、21重量份的结晶纤维素、3重量份的聚乙烯醇和30重量份的蒸馏水均匀混合在一起。通过挤压将所得的混合物制粒，然后进行干燥。其后，通过筛分对所得的产品进行分离，得到粒度为1,410至177μm的颗粒。

制剂例3

以与制剂例2相同的方式制备颗粒。然后，向96重量份的这些颗粒中加入4重量份的硬脂酸钙。将所得的颗粒压缩模塑，从而制得直径为10mm的片剂。

制剂例4

将10重量份的结晶纤维素和3重量份的硬脂酸钙加入到90重量份的通过制剂例2所述的方法获得的颗粒中。将所得的混合物压缩模塑，从而制得直径为8mm的片剂。然后，向该片剂中加入含有明胶糖浆和沉淀碳酸钙的混合混悬液，从而制得糖衣片。

制剂例5

将0.6重量份的实施例2中合成的化合物晶体、2.4重量份的非离子表面活性剂和97重量份的生理盐水溶液混合在一起并进行加热。然后，将所得的混合物放置到一个安瓿中，将其灭菌，从而制得注射剂。

制剂例6

将实施例1中合成的化合物晶体、乳糖、玉米淀粉和低取代的羟丙基纤维素混合在一起，用溶解在适宜量的纯水中的羟丙基纤维素对所得的混合物进行湿法制粒。将由此制粒的产品干燥，然后整粒。其后，向所得的颗粒中加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁，然后将这些成分混合并成型为片剂。用含有包衣基质(欧巴代黄)的水溶液对所得片剂进行包衣。每片片剂所用的原料的量如表15中所示。

[表15]

所用的原料	1mg片剂	10mg片剂	60mg片剂
				本发明的化合物1	1mg	10mg	60mg
乳糖	122mg	113mg	63mg
				玉米淀粉	20mg	20mg	20mg
低取代的羟丙基纤维素	20mg	20mg	20mg
				羟丙基纤维素	6mg	6mg	6mg
蒸馏水	适量	适量	适量
				低取代的羟丙基纤维素	10mg	10mg	10mg
结晶纤维素	20mg	20mg	20mg
				硬脂酸镁	1mg	1mg	1mg
欧巴代黄*	8mg	8mg	8mg
				共计	208mg	208mg	208mg

工业实用性

本发明1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的晶体可以在工业规模上容易地被制备，其不含金属或其它该类杂质并且是单一晶形。

Claims (17)

1.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形，其在X-射线粉末衍射中在7.58°，8.38°，8.62°，9.12°，11.96°，13.18°，14.70°，15.22°，15.70°，16.50°，16.86°，17.32°，17.78°，18.22°，18.88°，19.54°，19.86°，20.20°，20.94°，21.46°，21.76°，22.32°，22.72°，22.96°，23.54°，24.34°，25.26°，25.80°，26.72°，26.98°，27.32°，27.70°，28.22°，28.66°，29.10°，29.32°，29.76°，30.92°，31.28°，31.76°，32.36°，32.76°，33.42°，34.18°，34.68°，35.12°，35.48°，35.88°，36.40°，37.50°和37.94°的衍射角处具有衍射峰，其中所述衍射角是2θ，并且所述晶形还包括其峰衍射角在±0.2°的误差内匹配的晶体。

2.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形，其在X-射线粉末衍射中在8.71°，10.86°，11.54°，12.58°，13.03°，13.49°，14.19°，14.69°，15.25°，15.84°，16.37°，16.53°，17.00°，17.45°，18.00°，18.52°，19.31°，20.20°，20.53°，20.99°，21.81°，22.24°，22.83°，23.14°，24.17°，24.60°，25.38°，26.32°，27.10°，27.61°，27.98°，28.37°，28.49°，28.63°，29.32°，29.93°，30.30°，30.82°，31.12°，31.47°，31.95°，32.25°，32.70°，33.02°，33.46°，33.97°，34.58°，34.95°，35.70°，36.83°，36.98°，38.48°，38.84°和39.75°的衍射角处具有衍射峰，其中所述衍射角是2θ，并且所述晶形还包括其峰衍射角在±0.2°的误差内匹配的晶体。

3.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形，其在X-射线粉末衍射中在7.62°，7.90°，8.16°，8.47°，8.86°，9.21°，9.84°，10.63°，11.22°，12.05°，12.62°，13.04°，13.43°，13.67°，14.49°，14.77°，15.11°，15.77°，16.08°，16.59°，16.92°，17.53°，17.71°，18.26°，18.99°，19.29°，19.71°，20.43°，20.96°，21.50°，21.87°，22.07°，22.66°，23.07°，23.60°，23.92°，24.43°，24.88°，25.35°，25.98°，26.62°，27.04°，27.28°，27.88°，27.98°，28.27°，28.74°，28.97°，29.18°，29.63°，30.23°，30.63°，30.96°，31.31°，31.67°，32.27°，32.67°，33.44°，34.13°，34.45°，34.75°，35.25°，35.84°，36.78°，37.57°，37.95°，38.40°和38.73°的衍射角处具有衍射峰，其中所述衍射角是2θ，并且所述晶形还包括其峰衍射角在±0.2°的误差内匹配的晶体。

4.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的晶形，其在X-射线粉末衍射中在8.32°，10.84°，11.00°，11.54°，14.06°，15.31°，15.68°，15.82°，16.56°，17.08°，17.18°，17.58°，17.95°，18.40°，18.58°，19.67°，20.28°，20.95°，21.53°，21.61°，21.99°，22.12°，22.45°，22.83°，23.49°，23.90°，24.53°，24.67°，25.04°，25.57°，25.81°，26.06°，26.56°，27.43°，27.79°，28.49°，28.58°，29.16°，30.03°，30.15°，30.72°，31.12°，31.79°，32.62°，33.10°，33.38°，35.08°和37.50°的衍射角处具有衍射峰，其中所述衍射角是2θ，并且所述晶形还包括其峰衍射角在±0.2°的误差内匹配的晶体。

5.制备权利要求1所述的晶形的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在丙酮和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体。

6.制备权利要求2所述的晶形的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在正-丙醇和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体。

7.制备权利要求3所述的晶形的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在甲醇和水的混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出结晶。

8.制备权利要求4所述的晶形的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐在醇溶剂、酰胺溶剂、酯溶剂或其混合溶剂中加热以使其溶解，然后将该溶液冷却以沉淀出晶体并滤出晶体。

9.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐的晶体，其在X-射线粉末衍射中在6.64°，7.56°，10.06°，10.46°，10.88°，12.58°，13.94°，15.18°，15.68°，15.94°，16.82°，17.42°，18.12°，19.00°，19.28°，19.70°，20.18°，21.00°，21.84°，22.36°，22.86°，23.84°，24.30°，24.84°，25.40°，26.00°，26.62°，27.66°，28.66°，29.18°，29.36°，29.76°，30.10°，30.58°，32.20°，32.70°，33.10°，33.56°，33.66°，34.16°，34.36°，35.28°，35.42和37.16°的衍射角处具有衍射峰，其中所述衍射角是2θ，并且所述晶体还包括其峰衍射角在±0.2°的误差内匹配的晶体。

10.制备权利要求9所述的晶体的方法，其包括将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺酒石酸盐溶解于甲醇和水的混合溶剂中，然后蒸馏除去该混合溶剂。

11.包含权利要求1至4中任意一项所述的晶形或权利要求9所述的晶体作为活性成分的药物组合物。

12.包含权利要求1至4中任意一项所述的晶形或权利要求9所述的晶体作为活性成分的用于下泌尿道症状的预防剂或治疗剂。

13.权利要求12所述的预防剂或治疗剂，其是用于储尿症状的预防剂或治疗剂。

14.权利要求12所述的预防剂或治疗剂，其是用于尿频或尿失禁的预防剂或治疗剂。

15.用于与阿尔茨海默病或老年性痴呆有关的认知功能损害、学习或记忆障碍或焦虑障碍的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至4中任意一项所述的晶形或权利要求9所述的晶体作为活性成分。

16.用于精神***症、情绪障碍、酒精和/或***依赖、尼古丁成瘾或与停止吸烟有关的症状或视觉注意障碍的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至4中任意一项所述的晶形或权利要求9所述的晶体作为活性成分。

17.用于睡眠障碍、偏头痛、体温不稳、进食障碍、呕吐、胃肠障碍或性功能障碍的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至4中任意一项所述的晶形或权利要求9所述的晶体作为活性成分。

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