ITBO20080236A1 - Apparecchiatura e metodo per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:

APPARECCHIATURA E METODO PER LA PREPARAZIONE DI MEDICINALI CONTENENTI SOSTANZE RADIOATTIVE.

La presente invenzione ha per oggetto un’apparecchiatura ed un metodo per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, più specificamente medicinali iniettabili contenenti sostanze beta-emittenti, cui la trattazione che segue farà esplicito riferimento.

Solitamente il procedimento industriale di radiomarcatura di farmaci a base di proteine, avviene in laboratori centralizzati da cui poi vengono distributi ai vari centri ospedalieri i radiofarmact pronti per la somministrazione finale. Tale procedimento a carico dei laboratori centralizzati porta con sè una serie di inconvenienti quali, ad esempio, l'alto costo di produzione e la scarsa flessibilità nella gestione dei pazienti da trattare in rispetto ai tempi dì somministrazione del farmaco.

I medicinali iniettabili in grado di emettere raggi beta sono notoriamente usati per eliminare le cellule tumorali in modo più selettivo e meno dannoso rispetto all’esposizione dell’intero corpo ai raggi stessi.

La preparazione di tali medicinali prevede, come fase principale, la cosiddetta marcatura, o radio-marcatura, in cui la sostanza radioattiva viene incorporata all’interno di una proteina per dar luogo ai medicinale da iniettare.

L’intero processo di preparazione deve avvenire in ambiente rigorosamente sterile e schermato. Infatti, da un lato è necessario garantire la totale sterilità dei farmaco, dall’altro è necessario proteggere l’operatore che segue il processo di marcatura dalla nociva esposizione ai raggi beta.

Per tale motivo, oltre che per esigenze di riproducibilità dei medicinale con qualità costante, i processi di preparazione manuali sono stati progressivamente sostituiti da processi automatizzati, condotti da apposite apparecchiature sotto il controllo di un operatore.

Le apparecchiature di tipo noto sono piuttosto complesse e poco pratiche da gestire nella successione delle fasi di sintesi del farmaco; inoltre non sono in grado di garantire che il prodotto finale sia totalmente depurato dai sottoprodotti di sintesi.

Scopo della presente invenzione è di fornire una un’apparecchiatura per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, che sia, da un lato, di facile e rapido uso, e, dall’altro, in grado di produrre farmaci sicuri, privi dei sottoprodotti di sintesi. Nello stesso tempo, un ulteriore scopo della presente invenzione è di realizzare un metodo per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, che sia, da un lato, attuabile in modo semplice e rapido da una apparecchiatura automatica, e, dall’altro, in grado di produrre farmaci sicuri, privi dei sottoprodotti di sintesi.

Secondo la presente invenzione viene fornita un’apparecchiatura per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, comprendente le caratteristiche presenti in una o più delle rivendicazioni allegate. Secondo la presente invenzione viene inoltre attuato un metodo per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, comprendente le caratteristiche presenti in una o più delle rivendicazioni allegate. La presente invenzione verrà ora descritta, a puro titolo di esempio non limitativo, con riferimento ai disegni allegati, nei quali:

- le figure 1-12 mostrano schematicamente una prima forma di realizzazione dell’apparecchiatura secondo la presente invenzione, in rispettive fasi di funzionamento; e

- la figura 13 mostra una variante dell’apparecchiatura di cui alle figure 1-12.

Con riferimento alle figure 1-12, con il numero 1 di riferimento è indicata nel suo complesso una apparecchiatura di marcatura per la preparazione, in ambiente sterile, di medicinali iniettabili contenenti sostanze radioattive, più precisamente medicinali anti-tumorali contenenti sostanze beta-emittenti.

L’apparecchiatura 1 comprende un telaio 2 sul quale sono montate sette valvole 3a-3g motorizzate, disposte in serie, una di seguito all’altra. Le valvole 3a-3g sono tutte a tre vie e ad innesto rapido sul loro rispettivo attuatore 4a-4g. Gli attuatori 4a-4g, illustrati schematicamente da un blocco nei disegni allegati, sono montati a sbalzo sul telaio 2 in modo da presentare il loro innesto rivolto verso la parte frontale della apparecchiatura 1.

La valvola 3a presenta una prima porta, comunicante con la bocca 5 di aspirazione/pompaggio di una siringa 6, una seconda porta, comunicante con un serbatoio 7 contenente un liquido tampone di lavaggio, ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3b. L’attuatore 4a commuta selettivamente io stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3a sotto il comando di una centralina 23, gestita da un operatore a mezzo di un computer 24 collegato alla centralina 23 stessa. Per semplicità, la centralina 23 ed il computer 24 sono illustrate solo in figura 1 ed in modo schematico mediante rispettivi blocchi.

La valvola 3b presenta una seconda porta comunicante con un serbatoio 8 contenente la sostanza radioattiva beta-emittente, precisamente Iodio 131 , ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3c.

Come sostanza beta-emittente viene utilizzato lo Iodio 131 in quanto, oltre ad emettere i raggi beta, emette anche raggi gamma, particolarmente utili come mezzi di contrasto per le scansioni diagnostiche.

Analogamente ali'attuatore 4a, l’attuatore 4b commuta selettivamente lo stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3b sotto il comando della centralina 23.

La valvola 3c presenta una seconda porta comunicante con un flacone 9 contenente una proteina da marcare, in particolare, a titolo esemplificativo e non limitativo del tipo L 19, ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3d. Anche l’attuatore 4c commuta selettivamente lo stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3c sotto il comando della centralina 23.

La valvola 3d presenta una seconda porta comunicante con un flacone 10 contenente un reagente, precisamente Cloramina T, ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3e. Anche l’attuatore 4d commuta selettivamente lo stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3d sotto il comando della centralina 23.

La valvola 3e presenta una seconda porta comunicante con una bocca 11 di ingresso di una colonna cromatografica 12, ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3f. Secondo una variante, la terza porta della valvola 3e è isolata dalla prima porta della valvola 3f, poiché, nelle condizioni normali di funzionamento, non è previsto un flusso di prodotto dalla valvola 3e alla valvola 3f se non attraverso la colonna cromatografica 12. Anche l’attuatore 4e commuta selettivamente 10 stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3e sotto 11 comando della centralina 23.

La valvola 3f presenta una seconda porta comunicante con una bocca 13 di uscita della colonna cromatografica 12, ed una terza porta comunicante con una prima porta della valvola 3g. Anche l’attuatore 4f commuta selettivamente lo stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3f sotto il comando della centralina 23.

Lungo il condotto che collega la bocca 13 alla valvola 3f è disposto un sensore 21 di rilevamento della composizione del fluido in transito. Il sensore 21 fa capo alla centralina 23.

La valvola 3g presenta una seconda porta comunicante, attraverso un filtro 20, con una bocca 14 di caricamento di una siringa 15 usa e getta di contenimento del medicinale 16 finale, ed una terza porta comunicante con serbatoio 17 di raccolta dei sottoprodotti di sintesi. Analogamente agli attuatoli 4a-4f, anche l’attuatore 4g commuta selettivamente lo stato di apertura/chiusura di ciascuna delle porte della valvola 3g sotto il comando della centralina 23.

Sia il serbatoio 8, contenente lo Iodio 131 , sia la siringa 15, contenente il medicinale 16 in cui è stato incorporato lo Iodio 131, sono contenuti all’interno di rispettive camicie 18, 19 schermanti di piombo.

Dell’apparecchiatura 1 , i serbatoi 7, 8 e 17, i flaconi 9 e 10, le valvole 3a-3g, la colonna cromatografica 12, il filtro 20 e la siringa 6, ad eccezione dell’attuatore 22 che ne aziona il pistone, sono convenientemente del tipo usa e getta.

Come gli attuatori 4a-4g, anche l’attuatore 22 viene azionato sotto il comando della centralina 23 sulla base di un software presente nel computer 24.

In quanto segue verrà descritto il funzionamento dell’apparecchiatura 1 a partire dalla configurazione illustrata in figura 1 , in cui la via di comunicazione fra la siringa 6 ed il serbatoio 7 è aperta, mentre è chiusa la via di comunicazione fra le valvole 3a e 3b. In tale configurazione di partenza, inoltre, sono aperte le vie di comunicazione fra valvole adiacenti, ad eccezione di quella fra le valvole 3e e 3f, e le vie di comunicazione con il serbatoio 17 e con le bocche 11 e 13 della colonna cromatografia 12, mentre sono chiuse le vie di comunicazione con i flaconi 9 e 10, con il serbatoio 8 e con la siringa 15. Il ciclo di produzione di una siringa 15 sterile monouso comincia con un lavaggio del circuito interposto fra la valvola 3a di monte e la valvola 3g di valle, ed in particolare della colonna cromatografica 12.

L’attuatore 22 aziona la siringa 6 per richiamare il liquido tampone di lavaggio dal serbatoio 7 (figura 2) e per iniettarlo all'interno del circuito interposto fra la valvola 3a a monte e la valvola 3g a valle (figura 3). Nella fase di richiamo del liquido tampone dal serbatoio 7, la valvola 3a mette in comunicazione la siringa 6 con il serbatoio 7, mantenendo chiusa la sua porta di comunicazione con la valvola 3b.

Nella successiva fase dì iniezione del fluido tampone all’interno del circuito sopracitato, la via di comunicazione fra la valvola 3a e la valvola 3b viene aperta, mentre quella con il serbatoio 7 viene chiusa. Nello stesso tempo, vengono mantenute chiuse le vie di comunicazione con i flaconi 9 e 10, con il serbatoio 8 e con la siringa 15, in modo che il fluido tampone possa attraversare tutte le valvole e la colonna cromatografica 12 prima di venire scaricato all’interno del serbatoio 17.

Nell’ipotesi che la colonna cromatografica 12 sia costituita da quattro elementi in serie, ciascuno di capacità pari a 30 cl, e che la siringa 6 abbia una capacità di 50 cl, la siringa 6 viene azionata almeno tre volte di seguito per iniettare all’interno del sopracitato circuito almeno 150 cl di liquido tampone.

Ovviamente la colonna cromatografica 12 può essere costituita da elementi in serie in numero diverso da quattro e/o di differente capacità.

La successiva fase, illustrata nella figura 4, prevede l’aspirazione dello Iodio 131 dal serbatoio 8. Questa fase viene condotta chiudendo la via di comunicazione fra le valvole 3b e 3c e mettendo in comunicazione la siringa 6 con il contenitore 8.

Successivamente, lo Iodio 131 viene miscelato alla proteina L 19 all’interno del flacone 9. Questa fase, illustrata nella figura 5, viene condotta portando la siringa dalla fase di aspirazione alla fase di pompaggio, dopo aver chiuso la via di comunicazione fra la siringa 6 ed il contenitore 8 e dopo aver messo la siringa 6 in comunicazione con il flacone 9, con la via di comunicazione fra le valvole 3c e 3d chiusa. In particolare a 27 mi di L19 vengono miscelati 15 mi di Iodio 131 .

Successivamente, mantenendo inalterato lo stato delle valvole 3a-3g, il contenuto del flacone 9 è aspirato dalla siringa 6 (figura 6).

A questo punto, come illustrato nella figura 7, il contenuto della siringa 6 viene riversato all’interno del flacone 10, dopo aver chiuso la via di comunicazione con il flacone 9 e dopo aver aperto quella con il flacone 10, con la via di comunicazione fra le valvole 3d e 3e chiusa.

In questa fase la Cloramina T ossida la proteina L 19, che quindi reagisce con lo Iodio 131 , incorporandolo. Perché il processo di ossidazione e di successivo incorporamento possano completarsi correttamente, è necessario che questa fase si protragga per almeno tre minuti. Durante tale intervallo di tempo la siringa 6 effettua più cicli di aspirazione e pompaggio da e verso il flacone 10 (figura 8) rimescolando ed omogeneizzando in tal modo la miscela costituita dalla proteina L 19, dalla Cloramina T e dallo Iodio 131.

Terminato il rimescolamento della proteina L 19 con il reagente Cloramina T e con lo iodio 131 , la miscela così ottenuta viene inviata alla colonna cromatografica 12, dove avviene la separazione del medicinale finale dai sottoprodotti di sintesi. Come mostrato nella figura 9, il contenuto della siringa 6 viene riversato all'interno della colonna cromatografica 12, dopo aver chiuso la via di comunicazione con il flacone 10 e dopo aver aperto quella fra le valvole 3d e 3e.

Il sensore 21 rileva continuamente le caratteristiche dei fluido che, a seguito del processo di separazione cromatografica, fuoriesce dalla colonna 12, rilevando in particolare la quantità istantanea di proteina in transito, l’attività, ossia la quantità istantanea di radioattivo in transito, e la conducibilità, ossia la concentrazione salina istantanea dei fluido in transito.

Sulla base dei segnali forniti dal sensore 21 , o, secondo una variante, dopo un intervallo di tempo noto del processo di separazione cromatografica, quando si ha la certezza che il fluido in transito sia il medicinale desiderato perfettamente depurato dai sottoprodotti di sintesi, in particolare dallo Iodio 131 che non ha reagito e dalla Cloramina T in eccesso, la via di comunicazione verso il serbatoio 17 viene chiusa e quella di comunicazione con un percorso di accettazione che porta alla siringa 15 viene aperta (figura 10).

Per immettere nella siringa 15 il medicinale contenuto nella colonna cromatografica 12 ed in parte del circuito sopracitato, il medicinale stesso viene spinto a monte dalla soluzione tampone, aspirata dal serbatoio 7 e successivamente pompata nella colonna cromatografica 12 da parte della siringa 6 (figure 11 e 12).

Sulla base dei segnali forniti dal sensore 21 , o, secondo una variante, dopo un intervallo di tempo noto funzione della capacità del circuito, quando si ha la certezza che il livello di qualità del medicinale in transito ha raggiunto una soglia minima prestabilita, la via di comunicazione verso la siringa 15 viene chiusa e quella di comunicazione con il serbatoio 17 viene riaperta.

Vantaggiosamente le sopra citate parti componenti dell’apparecchiatura 1 del tipo usa e getta sono raggruppate e fornite in kit cosicché un nuovo kit è installato per realizzare ogni nuova preparazione di medicinale e, al termine di tale preparazione, lo stesso è rimosso e gettato.

Secondo la variante di figura 13, il serbatoio 8 è collegato alla valvola 3a anziché alla valvola 3b.

Secondo una ulteriore variante non illustrata, oltre alla siringa 6 di pompaggio è presente una ulteriore siringa di pompaggio di differente volume.

Secondo una ulteriore variante, il fluido tampone di lavaggio è sostituito da soda caustica.

L’invenzione così concepita è suscettibile di evidente applicazione industriale; può essere altresì oggetto di numerose modifiche e varianti tutte rientranti neH'ambito del concetto inventivo; tutti i dettagli possono essere sostituiti, inoltre, da elementi tecnicamente equivalenti.

Claims (27)

1. RIVENDICAZIONI 1) Apparecchiatura per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive, comprendente mezzi di preparazione di una miscela contenente un elemento radioattivo ed una proteina da marcare con l’elemento radioattivo stesso; l’apparecchiatura (1) essendo caratterizzata dal fatto di comprendere mezzi di separazione cromatografica (12) collegati a valle a detti mezzi di preparazione per separare ed isolare il medicinale (16) dalla miscela.
2. 2) Apparecchiatura secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detti mezzi di preparazione comprendono un circuito al quale fanno capo almeno una siringa (6) di aspirazione e pompaggio, un serbatoio (8) di contenimento dell’elemento radioattivo, un flacone (9) di contenimento della proteina da marcare ed un flacone (10) di contenimento di un reagente.
3. 3) Apparecchiatura secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto di comprendere mezzi di lavaggio (6, 7) dei detti mezzi di separazione cromatografica (12).
4. 4) Apparecchiatura secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto di comprendere mezzi di rilevamento (21 ) delle caratteristiche del fluido che, a seguito del processo di separazione cromatografica, fuoriesce da detti mezzi di separazione cromatografica (12).
5. 5) Apparecchiatura secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che detti mezzi di rilevamento (21) sono atti a rilevare la quantità istantanea di proteina in transito, la quantità istantanea di radioattivo in transito e la concentrazione salina istantanea del fluido in transito.
6. 6) Apparecchiatura secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto di comprendere un serbatoio (17) di raccolta dei sottoprodotti di sintesi ed una valvola (3g) comandata, la quale è interposta fra detti mezzi di separazione cromatografica (12) e detto serbatoio (17) di raccolta per inviare il fluido in uscita dai mezzi di separazione cromatografica (12) a detto serbatoio (17) di raccolta o ad un percorso di accettazione del medicinale (16).
7. 7) Apparecchiatura secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dai fatto di comprendere una centralina (23) di comando di detta valvola (3g).
8. 8) Apparecchiatura secondo le rivendicazioni 4 e 7, caratterizzata dal fatto che detta centralina (23) è collegata a detti mezzi di rilevamento (21) per comandare detta valvola (3g) sulla base delle informazioni ricevute da detti mezzi di rilevamento (21).
9. 9) Apparecchiatura secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che detta centralina (23) comanda detta valvola (3g) su base temporale prestabilita.
10. 10) Apparecchiatura secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che essa stessa è almeno in parte usa e getta.
11. 11) Metodo per la preparazione di medicinali contenenti sostanze radioattive in un’apparecchiatura secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, comprendente la fase di unire, in una miscela, un elemento radioattivo ad una proteina da marcare con l’elemento radioattivo stesso; il metodo essendo caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di separazione cromatografica mediante la quale dalla detta miscela viene separato ed isolato il medicinale (16).
12. 12) Metodo secondo la rivendicazione 11 , caratterizzato dal fatto che, alla proteina da marcare, oltre all’elemento radioattivo, viene unito, in miscela, anche un reagente.
13. 13) Metodo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detto reagente viene unito alla proteina successivamente all’elemento radioattivo.
14. 14) Metodo secondo la rivendicazione 12 o 13, caratterizzato dai fatto che detto reagente è un ossidante per la proteina.
15. 15) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 14, in cui detta fase di separazione cromatografica viene realizzata a mezzo di una colonna (12) di separazione, caratterizzato dai fatto di comprendere una fase preliminare di lavaggio di detta colonna (12).
16. 16) Metodo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detta fase di lavaggio viene realizzata facendo transitare una soluzione tampone attraverso detta colonna (12).
17. 17) Metodo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detta fase di lavaggio viene realizzata facendo transitare soda caustica attraverso detta colonna (12).
18. 18) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 17, in cui detta fase di separazione cromatografica è realizzata a mezzo di una colonna (12) di separazione, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di rilevamento delle caratteristiche del fluido che, a seguito del processo di separazione cromatografica, fuoriesce da detta colonna (12).
19. 19) Metodo secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che detta fase di rilevamento è continua.
20. 20) Metodo secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detta fase di rilevamento prevede di rilevare la quantità istantanea di proteina in transito, la quantità istantanea di radioattivo in transito e la concentrazione salina istantanea del fluido in transito.
21. 21) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 20, caratterizzato dal fatto di inviare il fluido in uscita dalla colonna (12) ad un serbatoio (17) di raccolta dei sottoprodotti di sintesi o ad un percorso di accettazione del medicinale (16) a seconda dell’esito della fase di rilevamento.
22. 22) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 17, in cui detta fase di separazione cromatografica viene realizzata a mezzo di una colonna (12) di separazione, caratterizzato dal fatto di inviare il fluido in uscita dalla colonna (12) ad un serbatoio (17) di raccolta dei sottoprodotti di sintesi o ad un percorso di accettazione del medicinale (16) su base temporale prestabilita.
23. 23) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 22, in cui l’elemento radioattivo è Iodio 131.
24. 24) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 23, in cui la proteina da marcare è L-19.
25. 25) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 24, in cui alla proteina da marcare, oltre all’elemento radioattivo, viene unito, in miscela, anche un reagente costituito da Cloramina T.
26. 26) Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 25, caratterizzato dal fatto che la fase di separazione cromatografica è preceduta da una fase di rimescolamento della miscela.
27. 27) Metodo secondo la rivendicazione 26, caratterizzato dal fatto che la fase di rimescolamento dura almeno tre minuti.