ITRM20110223A1 - Apparecchio automatico per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica ad uso diagnostico e/o terapeutico. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

dell'invenzione industriale dal titolo:

APPARECCHIO AUTOMATICO PER LA SINTESI DI RADIOFARMACI A BASE PEPTIDICA AD USO DIAGNOSTICO E/O TERAPEUTICO

TESTO DELLA DESCRIZIONE

L’invenzione concerne il settore delle apparecchiature di laboratorio utilizzate per la sintesi dei radiofarmaci.

Più in dettaglio concerne un apparecchio automatico per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica, ad uso diagnostico e/o terapeutico.

Come noto, la terapia radiometabolica, o TRT (Targeted Radiation Therapy), à ̈ un trattamento terapeutico non invasivo che, tramite l’utilizzo di biomolecole marcate con radioisotopi, permette di irradiare in maniera selettiva specifici bersagli tissutali.

Essa basa la sua efficacia sulla selettiva captazione del radiofarmaco da parte delle cellule tumorali, con una minima ritenzione dello stesso nel sangue e negli organi sani, e possiede l’ulteriore vantaggio di consentire la verifica in vivo, prima e durante la terapia, della distribuzione del farmaco stesso nell’organismo del paziente.

Come noto, molti peptidi, congiuntamente ai relativi sistemi recettoriali, sono stati studiati, sia in vitro che in vivo, allo scopo di consentirne l’utilizzo come traccianti radiomarcati per il trattamento diagnostico e/o terapeutico di patologie tumorali di tipo solido.

E’ altresì noto che i peptidi, per poter essere utilizzati come radiofarmaci, devono essere funzionalizzati con apposite sostanze chelanti, in grado di complessare i radionuclidi e permetterne quindi l’incorporazione nella struttura molecolare degli stessi. Le sostanze chelanti sono scelte in funzione delle caratteristiche peculiari dello specifico radioisotopo utilizzato, quali ad esempio la grandezza e la geometria di coordinazione.

Nell’ambito dello sviluppo dei radiofarmaci di natura peptidica sono ampiamente utilizzati i radioisotopi metallici (quali ad esempio 99mTc, 111In, 68Ga, 90Y e Lu177) per le loro proprietà nucleari caratteristiche (emivita, tipo di radiazione, emettitori di raggi gamma e di particelle beta) e per la loro ricca chimica di coordinazione.

La sintesi di un radiofarmaco di natura peptidica, ad uso diagnostico e/o terapeutico, si articola generalmente nelle seguenti fasi:

- una fase di selezione di un adeguato tampone contenente la sostanza chelante (di tipo gentisico, ascorbico, acetato, ecc.) con cui miscelare il peptide in opportune concentrazioni; - una fase di unione del radionuclide con la suddetta miscela di peptide tamponato;

- una fase di riscaldamento, la durata della quale e la relativa temperatura di esecuzione possono variare in funzione della natura del peptide e del chelante utilizzato;

- una fase di purificazione, eseguita tramite tecniche cromatografiche;

- una fase di sterilizzazione, e di controlli di qualità, del radiofarmaco finito.

Tale procedimento viene svolto manualmente in ambito ospedaliero a partire da una soluzione contenente il radioisotopo di interesse.

L’intero procedimento richiede la massima purezza chimica dei materiali di partenza, primo fra tutti il radioisotopo che, durante le varie fasi produzione e/o lavorazione, potrebbe essere contaminato da piccoli quantitativi di metalli pesanti (es. Fe, Cu, Pb), in grado di interferire con la marcatura dei peptidi.

Per formare il complesso radionuclide-chelante-peptide occorre riscaldare la miscela di tali elementi a circa 100°C per diversi minuti, in quanto la cinetica di incorporazione del metallo nel chelante à ̈ notoriamente lenta, ed inoltre, affinché tale complesso risulti stabile, il pH di reazione deve essere mantenuto su valori ottimali (prossimi al cinque), in quanto a pH troppo elevati i suddetti elementi formano idrossidi insolubili, sottraendosi alla reazione, mentre a pH troppo acidi il chelante non funzionerebbe a dovere.

La fase di formazione del complesso radionuclide-chelantepeptide richiede condizioni di reazione ottimali, mirate all’ottenimento di un prodotto dotato della maggiore purezza radiochimica possibile, in quanto anche una piccola percentuale di radioisotopo libero, se non adeguatamente complessato in forma eliminabile dall’organismo, rappresenta un serio rischio per il paziente.

Tale fase richiede inoltre il mantenimento di un’elevata attività specifica di marcatura in quanto, considerato il basso numero di atomi radioattivi rispetto al numero di molecole da marcare, esiste sempre una larga maggioranza di specie chimiche non marcate che competono per la formazione del sito di legame con gli elementi radionuclide-chelante-peptide.

Al termine del procedimento, si procede al controllo di qualità della purezza radiochimica del radiofarmaco finito, eseguito con strumenti di analisi quali la Radio HPLC e la RadioTLC, oppure attraverso processi di separazione cromatografica in fase inversa, allo di scopo di valutare la percentuale di incorporazione del radionuclide all’interno del chelante, e l’eventuale formazione di sottoprodotti indesiderati.

Infine, al termine dell’identificazione delle specie chimiche formatesi, si procede con controlli di qualità più semplici, o con fasi di purificazione che, opportunamente convalidate, possono anche sostituire i sopracitati controlli di qualità.

Poiché i radiofarmaci devono soddisfare i requisiti d’iniettabilità, ognuna delle fasi di sintesi sopraelencate deve essere eseguita in modo tale da garantire la sterilità e la apirogenia del radiofarmaco finito e, in generale, essere in accordo con le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci.

Considerata la complessità del procedimento descritto, risulta evidente come un minimo errore da parte del radiochimico, in qualunque delle fasi costituenti il medesimo, possa inficiare il risultato del processo di sintesi, e di conseguenza determinare il decadimento qualitativo del radiofarmaco finito, che sarà comunque contraddistinto da una minima fluttuazione della resa di marcatura dipendente dalla manualità del singolo operatore.

L’impiego in detto procedimento di sostanze in grado di emettere radiazioni ionizzanti comporta inoltre un rischio sanitario per gli operatori e per l’ambiente, contro il quale à ̈ necessario predisporre adeguati protocolli di sicurezza atti a garantire la minima esposizione del personale agli effetti nocivi di tali sostanze e la loro minima dispersione nell’ambiente circostante, in ottemperanza delle raccomandazioni ICRP (International Commission on Radiological Protection), recepita dalla legislazione italiana con D.Lgs.230/95.

Si conoscono già dispositivi automatizzati per la preparazione di radiofarmaci a base peptidica, per il trattamento radiometabolico di patologie tumorali solide.

Un primo dispositivo automatizzato per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica à ̈ realizzato dalla ditta “Comecer†, ed à ̈ costituito da quindici valvole con “dead volume†pari a zero, connesse in serie in modo tale da formare un unico kit monouso. Le parti rotanti delle valvole sono innestate direttamente sulla meccanica del dispositivo, in corrispondenza del rispettivo motore. Inoltre sono previsti due attuatori di precisione per la movimentazione di due siringhe di processo, di differente volume, e cinque rilevatori di radioattività. Tale dispositivo permette la ripetibilità della procedura di sintesi del radiofarmaco, ma non permette il filtraggio sterilizzante del radiofarmaco direttamente nel flacone da usare per la somministrazione, né di avere una fiala di farmaco con attività parziale. Detto dispositivo non presenta nessun tipo di schermatura, non à ̈ dotato di un sistema di arresto in caso di mal funzionamento, né di mezzi atti a consentirne il collegamento ad un generatore di 68Ga, per l’utilizzo in campo diagnostico.

Un secondo dispositivo automatizzato per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica à ̈ realizzato dalla ditta “Eckert&Zieglier†, e comprende un sistema di riscaldamento, fornito di un controllo di temperatura allo stato solido da -40°C a 150°/220°C, rilevatori di pressione e di radiazioni. Tale dispositivo comporta lo svantaggio di presentare componenti che richiedono il lavaggio al termine di ogni ciclo di utilizzo.

La stessa ditta “Eckert&Zieglier†realizza un ulteriore dispositivo automatizzato per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica, provvisto di cassette sterili, a singolo uso, che non necessitano di cicli di lavaggio. L’utilizzo di tale dispositivo à ̈ esteso alla produzione clinica di varie tipologie di radiopeptidi.

È scopo della presente invenzione il superamento delle problematiche proprie della sintesi di radiofarmaci a base peptidica. È ulteriore scopo della presente invenzione il superamento dei difetti e delle limitazioni delle apparecchiature automatiche esistenti, utilizzate per la sintesi dei suddetti radiofarmaci.

E’ quindi scopo della presente invenzione la realizzazione di un apparecchio automatico che, controllato per mezzo di una postazione di comando remota, consenta la sintesi di radiofarmaci a base peptidica, ad uso diagnostico e/o terapeutico, all’interno di blocchi monouso opportunamente schermati ed ermeticamente connessi fra di loro, superando le difficoltà pratiche intrinseche della preparazione manuale degli stessi e preservando nel contempo l’operatore dalla prolungata e ravvicinata esposizione a prodotti radioattivi.

Lo scopo à ̈ raggiunto con un apparecchio automatico per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica ad uso diagnostico e/o terapeutico, comprendente:

- una struttura portante;

- un eventuale involucro di chiusura per detta struttura portante; caratterizzato dal fatto che comprende:

- un primo collettore principale, di tipo monouso;

- un secondo collettore, di tipo monouso, scorrevolmente associato a detto primo collettore principale;

- un terzo collettore porta-provette, di tipo monouso, reversibilmente fissabile a detta struttura portante con mezzi di vincolo che ne permettono la traslazione rispetto ad essa;

- una pluralità di iniettori, scorrevolmente vincolati a detta struttura portante, atti ad immettere un gas inerte di processo nel collettore principale, nel collettore scorrevole e nel collettore porta-provette ad esso collegati;

- mezzi di riscaldamento per dette provette, scorrevolmente associati a detta struttura portante, selettivamente attivabili ed associabili a detto terzo collettore;

- un supporto mobile, portante un misuratore di radioattività ed una fiala di raccolta del radiofarmaco finito;

- una pluralità di attuatori preposti alla movimentazione dei componenti sopraelencati;

- una postazione remota di comando e controllo, atta a consentire la completa gestione dell’apparecchio,

ove detto primo, secondo, e terzo collettore sono atti a costituire, a fine ciclo, un unico elemento asportabile come monoblocco dal detto apparecchio.

Ulteriori caratteristiche del trovato sono esposte nelle rivendicazioni dipendenti.

L’invenzione presenta i seguenti vantaggi, permettendo:

- di asportare dall’apparecchio e smaltire con un’unica operazione tutti i componenti che sono venuti a contatto con le sostanze utilizzate per le preparazioni del radiofarmaco, grazie al fatto che si presentano, a fine ciclo, assemblati intimamente tra loro a formare un unico elemento monoblocco;

- il miglioramento della qualità e della costanza del radiofarmaco finito, attraverso il superamento delle difficoltà pratiche intrinseche dell’esecuzione manuale del relativo processo di sintesi, garantendo così una marcatura dei peptidi precisa, ripetibile, ed affidabile che, assicurata dal controllo elettronico delle varie fasi del processo e dal monitoraggio sequenziale di ogni fase operativa, non dipenda dalle peculiarità dei singoli operatori e che non necessiti di successive correzioni;

- di ridurre il rischio di esposizione dell’operatore alle radiazioni ionizzanti, attraverso un processo di sintesi eseguito all’interno di blocchi monouso opportunamente schermati ed ermeticamente connessi fra loro, e monitorizzato dall’operatore per mezzo di una postazione di controllo sita a distanza di sicurezza dall’ apparecchio di sintesi;

- di aumentare il numero di marcature peptidiche giornaliere, consentendo di conseguenza l’incremento del numero di pazienti trattati e delle sperimentazioni di nuovi radio peptidi, senza risentire dei problemi connessi all’eccessiva esposizione degli operatori alle radiazioni ionizzanti, ai prolungati tempi di completamento del radiofarmaco finito, e dell’attesa del tempo di decadimento naturale del radionuclide utilizzato prima di poter effettuare un nuovo processo sintesi;

- di realizzare un protocollo standard di sintesi, che permette il costante monitoraggio dell’intero processo di sintesi e che garantisce, di conseguenza, la sicurezza del radiofarmaco finito somministrato al paziente;

- una calibrazione estremamente precisa del dosaggio del radiofarmaco da somministrare al paziente, attraverso l’utilizzo di un apposito misuratore di radioattività, consentendo così di ottenere un flacone di farmaco finito contraddistinto dalla parziale attività richiesta per lo specifico paziente trattato;

- di evitare l’ossidazione dei reagenti di preparazione, utilizzati nella sintesi del radiofarmaco di interesse, utilizzando un apposito gas inerte, quale ad esempio l’azoto, durante le varie fasi di prelievo e trasferimento di tali sostanze;

- l’adozione dell’apparecchio in laboratori di qualunque dimensione, grazie alle ridotte dimensioni dello stesso;

- di migliorare l’organizzazione, in termini di archiviazione elettronica, dell’intera documentazione attualmente prodotta in forma cartacea.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno maggiormente evidenti dalla descrizione più dettagliata esposta nel seguito, con l’aiuto dei disegni che ne mostrano un modo d’esecuzione preferito, illustrato a titolo esemplificativo e non limitativo.

La fig. 1 mostra, in schematizzazione a blocchi, la conformazione strutturale di un apparecchio automatico per la sintesi di radiopeptidi ad uso diagnostico e/o terapeutico, secondo l’invenzione.

Le figg. 2-4 mostrano rispettivamente, in sezione longitudinale, la conformazione strutturale del collettore principale, del collettore scorrevole su quello principale, e del collettore porta-provette, utilizzati dal detto apparecchio di sintesi.

Le successive figg. 5-10 mostrano i componenti del detto apparecchio di sintesi durante la varie fasi di sintesi di un radiofarmaco a base peptidica.

Con riferimento ai particolari delle figure 1, 2, 3, 4, l’apparecchio automatico per la sintesi di radiopeptidi ad uso diagnostico e/o terapeutico oggetto della presente invenzione, si compone essenzialmente di:

- una struttura portante 100;

- un eventuale involucro di chiusura 200, per detta struttura portante;

- un collettore principale 1, sterile e di tipo monouso, realizzato in polimetilmetacrilato, e di spessore atto a garantire la schermatura dell’operatore dalle radiazioni ionizzanti emesse dai radioisotopi utilizzati, all’interno del quale trovano collocazione:

- aghi di prelievo e trasferimento 2, 3, 4, 5, con foro interno calibrato, ove gli aghi 4, 5 sono realizzati con materiali non metallici tali da evitare possibili interferenze con le reazioni chimiche in atto, ed ove gli aghi 2, 3 comunicano rispettivamente con gli aghi 5, 4, attraverso condotti fluidici 6, 7;

- un filtro primario 8, del tipo a cartuccia C18, costituito da una colonna cromatografica avente la capacità di trattenere il peptide marcato, necessario alla sintesi del radiofarmaco e non il peptide libero, svolgendo così anche una funzione di purificazione dello stesso; - alloggiamenti 9 preposti al contenimento di siringhe di processo S1, S2, S3, S4, contenenti i reagenti di preparazione necessari per la sintesi del radiofarmaco di interesse, comunicanti attraverso un circuito idraulico 10, fornito di micro-valvole di non ritorno 18, con detto filtro primario 8, e controllate da attuatori 11, di tipo pneumatico con fine-corsa elettromagnetici, atti a consentire l’azionamento selettivo delle medesime;

- un condotto flessibile 12, comunicante con gli aghi di trasferimento 4, 5 e con detto filtro primario 8, la cui occlusione reversibile, consentita da un micro-pistone a corsa variabile 13, permette di separare la fase di preparazione del radiofarmaco di interesse dalla fase di purificazione dello stesso;

- condotti pneumatici 14, 15, 16, 17, ove i condotti 15, 16 sono forniti di micro-valvole di non ritorno 18, preposti all’insufflaggio di azoto di processo nei vari componenti del collettore principale 1 e del collettore scorrevole 19 ad esso collegato;

- un collettore scorrevole 19, sterile e di tipo monouso, realizzato in polimetilmetacrilato, e di spessore atto a garantire la schermatura dell’operatore dalle radiazioni ionizzanti emesse dai radioisotopi utilizzati, connesso al detto collettore principale 1 e vincolato in modo tale da essere scorrevole nello stesso, all’interno del quale trovano collocazione:

- una camera di raccolta degli scarichi 20;

- una camera di raccolta 21 del radiofarmaco finito, dotata di un alloggiamento 22 atto ad accogliere la testina di lettura di un misuratore di radioattività MR;

- un filtro finale 23 per il preparato, da 0,22 µm;

- aghi 24 preposti al trasferimento del radiofarmaco finito in una soluzione fisiologica adatta, associati a detto filtro finale 23;

- un condotto pneumatico 25 preposto all’insufflaggio di azoto di processo all’interno della camera di raccolta 21 del radiofarmaco finito;

- un collettore porta-provette 26, sterile e di tipo monouso, realizzato in polimetilmetacrilato, e di spessore atto a garantire la schermatura dell’operatore dalle radiazioni ionizzanti emesse dai radioisotopi utilizzati, nel quale trovano collocazione:

- alloggiamenti 27 per il contenimento di provette P1 contenenti il radionuclide scelto per la sintesi del radiofarmaco di interesse;

- alloggiamenti 28 per il contenimento di provette P2 contenenti i peptidi tamponati con il chelante specifico per detto radionuclide;

- un alloggiamento 29 atto a consentire l’inserimento di un apposito termoblocco di riscaldamento 31, nella struttura del detto collettore porta-provette 26, in corrispondenza delle provette P2;

- una pluralità di iniettori 30, controllati da apposite elettrovalvole (non illustrate), preposti all’immissione di un gas inerte di processo nel collettore principale 1 e, contestualmente, nel collettore scorrevole 19 e nel collettore porta-provette 26, quando connessi a detto collettore principale 1;

- un termoblocco 31, dotato di apposita coibentazione 32 e controllato da un relà ̈ timer/circuito a scarica di condensatore, provvisto di movimento di scorrimento verticale ed atto ad essere inserito nell’alloggiamento 29 del collettore portaprovette 26 allo scopo di determinare il riscaldamento della miscela radionuclide-chelante-peptide formatasi all’interno delle provette P2, per un tempo di circa 30 minuti ed alla temperatura di circa 100°C;

- un supporto mobile 33 portante un misuratore di radioattività MR, ed una fiala P3 contenente la soluzione fisiologica, nella quale avverrà il trasferimento del radiofarmaco finito;

- un attuatore 34, del tipo a doppio effetto, preposto alla movimentazione degli iniettori 30 e, contestualmente, del collettore principale 1, ad avvenuta connessione degli stessi con i condotti pneumatici 14, 15, 16, 17 del detto collettore principale 1;

- un attuatore 35, di tipo pneumatico, atto a ripristinare la posizione iniziale del collettore principale 1 al termine del ciclo di sintesi del radiofarmaco di interesse;

- un attuatore 36, del tipo a braccio rotante e/o lineare , preposto alla movimentazione del collettore scorrevole 16 sul collettore principale 1;

- attuatori 37, 38, del tipo a pistone ad effetto semplice con ritorno a molla, preposti rispettivamente alla movimentazione del termoblocco 31 e del supporto mobile 33;

- una postazione di comando e controllo remota 39, atta a consentire la completa gestione dell’apparecchio di sintesi, nella quale trovano collocazione:

- un’unita di controllo 40, del tipo a PLC (Programmable Logic Controller), atta a gestire in maniera coordinata il funzionamento dei componenti sopraelencati;

- interfacce di collegamento 41, per l’interconnessione della detta unità di controllo 40 con i detti componenti dell’apparecchio di sintesi;

- un’interfaccia di collegamento 42, per l’interconnessione della detta unità di controllo 40 con un personal computer PC attraverso cui l’operatore può interagire, a distanza di sicurezza, con l’intero processo di sintesi; - apparati PE per l’archiviazione e la gestione dei dati inerenti la sintesi dello specifico radiofarmaco realizzato in funzione del singolo paziente trattato, interconnessi tramite interfacce standard di tipo noto a detto personal computer PC.

Conformemente all’invenzione, l’operatore addetto all’apparato, ad apparecchio di sintesi aperto, provvede ad eseguire le seguenti operazioni preliminari:

- inserire le provette P1-P2, contenenti rispettivamente il radioisotopo ed il peptide tamponato, negli appositi alloggiamenti 27, 28 del collettore porta provette 26;

- riempire le siringhe di processo S1, S2, S3, S4 con le soluzioni opportune;

- prelevare dall’apposita confezione sterile il collettore principale 1, al quale risulta pre-montato il relativo collettore scorrevole 19, e successivamente inserire le dette siringhe di processo S1, S2, S3, S4 negli appositi alloggiamenti 9 presenti sullo stesso.

Le suddette siringhe di processo S1, S2, S3, S4 conterranno nell’ordine:

- etanolo, impiegato per l’attivazione del filtro primario 8 del collettore principale 1, e per eluire il peptide marcato legato alla resina costituente detto filtro, al fine di consentirne il prelevamento;

- DTPA (Diethylene triamine pentaacetic acid), impiegato per il lavaggio del detto filtro primario 8, e per eliminare eventuali tracce di radioisotopo libero dallo stesso;

- acqua, impiegata anch’essa per il lavaggio del detto filtro primario 8;

- soluzione salina, impiegata per potenziare l’azione dell’etanolo.

L’operatore dà quindi inizio al ciclo di sintesi con l’accensione della postazione di comando e controllo remota 39, la cui unità di controllo 40, effettuato un test diagnostico preliminare atto a verificare la completa funzionalità dell’apparecchio, provvederà a richiedere all’operatore di:

- inserire la fiala di soluzione fisiologica P3;

- inserire il collettore porta-provette 26;

- inserire il collettore principale 1.

A seguito delle indicazioni ricevute, l’operatore provvede quindi a:

- inserire sull’apposito supporto mobile 33 la fiala di soluzione fisiologica P3;

- inserire nell’apparecchio di sintesi il collettore porta-provette 26;

- inserire nell’apparecchio di sintesi il collettore principale 1 premontato al relativo collettore scorrevole 19.

L’operatore si riporta quindi alla postazione 39 di comando e controllo remoto, situata in un’area sicura, e, dopo aver verificato il corretto inserimento dei sopraccitati elementi, provvede ad effettuare la procedura di identificazione paziente/radiofarmaco, impartendo poi, di conseguenza, il comando di avvio dell’effettiva sequenza operativa.

Di conseguenza l’unità di controllo 40 provvede ad eseguire le seguenti operazioni:

- effettua un autotest (“STATUS check list†), e se tutte le condizioni operative sono state rispettate provvede ad avviare il processo di sintesi del radiofarmaco registrando tutti i dati richiesti dall’operatore, quali ad esempio l’orario di inizio della procedura, il codice del destinatario del preparato, ed altre informazioni;

- avvia il riscaldamento del termoblocco 31, che comporta il raggiungimento e il mantenimento da parte dello stesso di una temperatura pari a circa 100°C per circa 30 minuti; consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore pneumatico 34 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando che consente agli iniettori 30, collegati alle elettrovalvole di processo (non illustrate), di abbassarsi ed inserirsi nei condotti pneumatici 14, 15, 16, 17 del collettore principale 1, come mostrato in fig.5.

L’unità di controllo 40, una volta effettuato l’accoppiamento tra gli iniettori 30 ed il collettore principale 1, rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva.

Gli attuatori pneumatici 34, 35 dell’intero modulo composito formatosi nella fase precedente, ricevono dall’unità di controllo 40 il comando (“DOWN TO RR†) che consente al suddetto modulo di inserirsi sul collettore porta-provette 26 (“Reagents Rack†), con velocità controllata, consentendo agli aghi 2, 3 integrati nel collettore principale 1 di forare i tappi delle provette P1, e agli aghi 4, 5 integrati in detto collettore principale 1 di inserirsi nelle provette P2, permettendo così l’accoppiamento meccanico tra tale collettore principale 1 ed il collettore porta-provette 26.

In tale fase viene inoltre azionato il micro-pistone a corsa variabile 13, permettendo l’occlusione reversibile del condotto flessibile 12, come evidenziato in fig.6.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) consentendo l’abilitazione alla fase successiva (“ENABLE NEXT†), consistente nella fase di condizionamento del filtro primario 8 del collettore principale 1, avente lo scopo di determinare il lavaggio dello stesso con acqua ed etanolo, bagnando la resina costituente il medesimo, eliminando nel contempo le eventuali impurità presenti.

Di conseguenza l’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S1 riceve dall’unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio dell’etanolo in essa contenuta nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

Successivamente l’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S3 riceve dall’unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio dell’acqua in essa contenuto nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva.

Le elettrovalvole (non illustrate), corrispondenti agli iniettori 30 associati ai condotti pneumatici 14 del collettore principale 1 ricevono dall’unità di controllo 40 il comando di apertura, determinando l’afferenza dell’azoto di processo all’interno delle fiale P1 presenti negli alloggiamenti 27 del collettore porta-provette 26, e di conseguenza il passaggio del radionuclide in esse contenuto verso le provette P2 presenti negli alloggiamenti 28 di detto collettore porta provette 26, contenenti il peptide tamponato, attraverso i condotti fluidici 6, 7, interposti tra gli aghi 2, 5 e 3, 4 del collettore principale 1.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva.

L’attuatore 37 associato al termoblocco 31, pre-riscaldato a circa 100°, riceve dall’unità di controllo 40 il comando che consente allo stesso di sollevarsi ed inserirsi nell’apposito alloggiamento 29 del collettore porta-provette 26, entrando in contatto con le provette P2, per un tempo di circa 30 minuti, come mostrato in fig.7.

In questo arco di tempo il micro-pistone 13, fungendo da valvola on/off, occluderà il condotto deformabile 12, integrato nel collettore principale 1, impedendo il passaggio dei prodotti di reazione prima che siano trascorsi i minuti richiesti per il loro riscaldamento.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 37 associato al termoblocco 31 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando di discesa, mentre le elettrovalvole (non illustrate), corrispondenti agli iniettori 30 associati ai condotti pneumatici 15 del collettore principale 1 ricevono da tale unità di controllo 40 il comando di apertura, determinando l’afferenza dell’azoto di processo nelle provette P2, contenenti la miscela radioisotopo-peptide tamponato, ed il trasferimento della medesima, attraverso il condotto flessibile 12, previa apertura del micro-pistone 13, dapprima nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19, come evidenziato in fig.8.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione alla fase successiva (“ENABLE NEXT†), consistente nella fase di purificazione del radiofarmaco, avente lo scopo di eliminare eventuali tracce di radioisotopo libero dal medesimo.

L’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S2, previa chiusura del micro-pistone 13, visibile in fig. 9, riceve dall’unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio del DTPA in essa contenuta nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S3 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio dell’ acqua in essa contenuto nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’elettrovalvola (non illustrata), corrispondente all’iniettore 30 associato al condotto pneumatico 16 del collettore principale 1 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando di apertura, determinando l’afferenza dell’azoto di processo nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di scarico 20 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 36 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando che determina la traslazione orizzontale del collettore scorrevole 19 sul collettore principale 1, consentendo la rispettiva messa in comunicazione del filtro primario 8 e del condotto pneumatico 17 di tale collettore principale con la camera di raccolta 21 e con il condotto pneumatico 25 di tale collettore scorrevole 19, come illustrato in fig.9.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S1 riceve dall’unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio dell’etanolo in essa contenuta nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di raccolta 21 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’elettrovalvola (non illustrata), corrispondente all’iniettore 30 associato al condotto pneumatico 16 del collettore principale 1 riceve dall’unità di controllo 40 il comando di apertura, determinando l’afferenza dell’azoto di processo nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di raccolta 21 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 11 corrispondente alla siringa di processo S4 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando di attivarsi, azionando così la suddetta siringa, favorendo il passaggio della soluzione salina in essa contenuto nel filtro primario 8 del collettore principale 1 e successivamente nella camera di raccolta 21 del collettore scorrevole 19 accoppiato al medesimo, per mezzo dell’apposito circuito idraulico 10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 38, associato al supporto mobile 33, riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando che determina il sollevamento dello stesso, al fine di determinare l’inserimento del misuratore di radioattività MR nel corrispondente alloggiamento 22 del collettore scorrevole 19, e l’inserimento degli aghi di trasferimento 24 del radiofarmaco nella provetta di soluzione fisiologica P3, come illustrato in fig.10.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’elettrovalvola (non illustrata), corrispondente all’iniettore 30 associato al condotto pneumatico 17 del collettore principale 1 riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando di apertura, determinando, attraverso il condotto pneumatico 25, l’afferenza dell’azoto di processo nella camera di raccolta 21 del collettore scorrevole 19, contenente il radiofarmaco finito, ed il passaggio dello stesso attraverso un filtro finale antibatterico 23 ed il suo conseguente trasferimento, per mezzo degli aghi 24 del detto collettore scorrevole 19, nella provetta P3 contenente una soluzione fisiologica atta a consentire la somministrazione del farmaco al paziente.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’operatore può decidere di terminare la fase di trasferimento del radiofarmaco nella soluzione fisiologica in funzione dell’indicazione fornita dal misuratore di radioattività MR, espressa in mCurie, attraverso una finestra di dialogo costantemente attiva sulla postazione di comando remota 39 per tutta la durata della procedura suddescritta.

L’operatore, inoltre, tramite la detta finestra di dialogo, può recuperare l’eventuale rimanenza del radiofarmaco finito dalla camera di raccolta 21 del collettore scorrevole 19.

(L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 38, associato al supporto mobile 33, riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando che determina la discesa dello stesso, e di conseguenza del misuratore di radioattività MR e del radiofarmaco finito, contenuto nella provetta di soluzione fisiologica P3.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

L’attuatore 34, preposto alla movimentazione degli iniettori 30, riceve dalla detta unità di controllo 40 il comando che consente ai medesimi di riportarsi nella posizione iniziale.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e ed esegue le seguenti azioni:

- verifica lo status degli attuatori 34, 35, 36, 37, 38 e dei vari dispositivi facenti parte dell’apparecchio;

- registra i dati relativi al radiofarmaco sintetizzato, nonchà ̈ l’orario di completamento dello stesso, per mezzo del personal computer PC collegato alla postazione di comando remota 30 attraverso l’apposita interfaccia 42.

Se tutte le condizioni risultano rispettate l’unità di controllo 40 consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†).

La detta unità di controllo 40 consente quindi il recupero della provetta P3, contenente il radiofarmaco finito, tramite il sollevamento dell’eventuale involucro di chiusura 200 dell’apparecchio o tramite l’apertura di un’eventuale sportellino presente sullo stesso, in modo tale da permettere all’operatore di prelevare agevolmente il preparato finale, senza entrare in contatto diretto con esso, e di posizionarlo nella postazione di deposito esterna al detto apparecchio.

All’interrogazione della detta unità di controllo 40, la postazione di comando remota 39 segnala all’operatore:

- l’avvenuta conclusione della procedura di sintesi del radiofarmaco;

- la necessità di rimuovere dall’apparecchio il monoblocco risultante dall’assemblaggio reciproco del collettore principale 1, del collettore scorrevole 19, e del collettore porta-provette In seguito a tali segnalazioni l’operatore effettua l’estrazione del detto monoblocco ed il conseguente smaltimento dello stesso in appositi contenitori a norma.

L’unità di controllo 40 rileva il segnale di comando eseguito (“DONE†) e consente l’abilitazione della fase successiva (“ENABLE NEXT†), consistente in un test diagnostico dell’apparecchio e nella conseguente predisposizione dello stesso ad un nuovo ciclo operativo.

Il radiofarmaco ottenuto, una volta somministrato al paziente, risulterà in grado di legarsi al tessuto tumorale in funzione dello specifico peptide utilizzato, in modo tale da permetterne la localizzazione, o l’eliminazione selettiva, per mezzo dello specifico radioisotopo incorporato nello stesso.

Claims (8)

1. RIVENDICAZIONI 1) Apparecchio automatico per la sintesi di radiofarmaci a base peptidica, ad uso diagnostico e/o terapeutico, comprendente: - una struttura portante (100); - un eventuale involucro di chiusura (200), per detta struttura portante; caratterizzato dal fatto che comprende: - un primo collettore principale (1), di tipo monouso; - un secondo collettore (19), di tipo monouso, scorrevolmente associato a detto primo collettore principale; - un terzo collettore porta-provette (26), di tipo monouso, reversibilmente fissabile a detta struttura portante (100) con mezzi di vincolo che ne permettono la traslazione rispetto ad essa; - una pluralità di iniettori (30), scorrevolmente vincolati a detta struttura portante (100), atti ad immettere un gas inerte di processo nel collettore principale (1), nel collettore scorrevole (19) e nel collettore porta-provette (26) ad esso collegati; - mezzi di riscaldamento (31), per dette provette (P2), scorrevolmente associati a detta struttura portante (100), selettivamente attivabili ed associabili a detto terzo collettore (26); - un supporto mobile (33), portante un misuratore di radioattività (MR) ed una fiala (P3) di raccolta del radiofarmaco finito; - una pluralità di attuatori (34, 35, 36, 37, 38) preposti alla movimentazione dei componenti sopraelencati; - una postazione remota di comando e controllo (39), atta a consentire la completa gestione dell’apparecchio, ove detto primo (1), secondo (19), e terzo collettore (26) sono atti a costituire, a fine ciclo, un unico elemento asportabile come monoblocco dal detto apparecchio.
2. 2) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che il primo collettore principale (1) comprende: - aghi di prelievo e trasferimento (2, 3, 4, 5), con foro interno calibrato, ove gli aghi (4, 5) sono realizzati con materiali non metallici tali da evitare possibili interferenze con le reazioni chimiche in atto, ed ove gli aghi (2, 3) comunicano rispettivamente con gli aghi (5, 4), attraverso condotti fluidici (6, 7); - un filtro primario (8), del tipo a cartuccia C18; - alloggiamenti (9) preposti al contenimento di siringhe di processo (S1, S2, S3, S4) contenenti i reagenti di preparazione necessari per la sintesi del radiofarmaco di interesse, comunicanti attraverso un circuito idraulico (10), fornito di micro-valvole di non ritorno (18), con detto filtro primario (8), e controllate da attuatori (11), di tipo pneumatico con fine-corsa elettromagnetici, atti a consentire l’azionamento selettivo delle medesime; - un condotto flessibile (12), comunicante con gli aghi di trasferimento (4, 5) e con detto filtro primario (8), la cui occlusione reversibile, consentita da un micro-pistone a corsa variabile (13), consente di separare la fase di preparazione del radiofarmaco di interesse dalla fase di purificazione dello stesso; - condotti pneumatici (14, 15, 16, 17), ove i condotti (15, 16) sono forniti di micro-valvole di non ritorno (18), preposti all’insufflaggio di un gas inerte di processo nei vari componenti del detto collettore principale (1).
3. 3) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che il secondo collettore (19) comprende: - una camera di raccolta degli scarichi (20); - una camera di raccolta (21) del radiofarmaco finito, dotato di un alloggiamento (22) atto ad accogliere la testina di lettura di un misuratore di radioattività (MR); - un filtro finale (23) antibatterico per il preparato; - aghi (24) preposti il trasferimento del radiofarmaco finito in una soluzione fisiologica adatta, associati a detto filtro finale (23); - un condotto pneumatico (25) preposto all’insufflaggio di un gas inerte di processo all’interno della camera di raccolta (21) del radiofarmaco finito.
4. 4) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che il terzo collettore porta-provette (26) comprende: - alloggiamenti (27) per il contenimento di provette (P1) contenenti il radionuclide scelto per la sintesi del radiofarmaco di interesse; - alloggiamenti (28) per il contenimento di provette (P2) contenenti i peptidi tamponati con il chelante specifico per detto radionuclide; - un alloggiamento (29) atto a consentire l’inserimento di appositi mezzi di riscaldamento (31) nella struttura del detto collettore porta-provette (26), in corrispondenza delle provette (P2).
5. 5) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che comprende una pluralità di iniettori (30), controllati da apposite elettrovalvole, preposti all’immissione di un gas inerte di processo, nel collettore principale (1) e, contestualmente, nel collettore scorrevole (19) e nel collettore porta-provette (26).
6. 6) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che i mezzi di riscaldamento (31) delle provette (P2) comprendono un termoblocco, dotato di apposita coibentazione (32) e controllato da un relà ̈ timer/circuito a scarica di condensatore.
7. 7) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che gli attuatori preposti alla movimentazione dei componenti mobili dello stesso comprendono: - un attuatore (34), del tipo a doppio effetto, preposto alla movimentazione degli iniettori (30) e, contestualmente, del collettore principale (1), ad avvenuta connessione degli stessi con i condotti pneumatici (14, 15, 16, 17) del detto collettore principale (1); - un attuatore (35), di tipo pneumatico, atto a ripristinare la posizione iniziale del collettore principale (1) al termine del ciclo di sintesi del radiofarmaco di interesse; - un attuatore (36), del tipo a braccio rotante e/o lineare, preposto alla movimentazione del collettore scorrevole (16) sul detto collettore principale (1); - attuatori (37, 38), del tipo a pistone ad effetto semplice con ritorno a molla, preposti rispettivamente alla movimentazione del termoblocco (31) e del supporto mobile (33).
8. 8) Apparecchio secondo la riv. 1, caratterizzato dal fatto che la postazione di comando e controllo remota (39) comprende: - un’unita di controllo (40), del tipo a PLC (Programmable Logic Controller), atta a gestire in maniera coordinata il funzionamento dei componenti sopraelencati; - interfacce di collegamento (41), per l’interconnessione della detta unità di controllo (40) con i detti componenti dell’apparecchio; - un’interfaccia di collegamento (42), per l’interconnessione della detta unità di controllo (40) con un personal computer (PC) attraverso cui l’operatore può interagire, a distanza di sicurezza, con l’intero processo di sintesi; - apparati (PE) per l’archiviazione e la gestione dei dati inerenti la sintesi dello specifico radiofarmaco realizzato in funzione del singolo paziente trattato, interconnessi tramite interfacce standard di tipo noto a detto personal computer (PC).