BRPI0611845B1

BRPI0611845B1 - Equipamento e processo para a produção de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas

Info

Publication number: BRPI0611845B1
Application number: BRPI0611845-3A
Authority: BR
Inventors: Bernd Sonnenhol Julian; Eursch Andreas; Harfensteller Mark; Buck Oliver; Maria Ehrenfried Lisa; Nikula Tuomo
Original assignee: Isotopen Technologien München AG
Priority date: 2005-07-07
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2018-02-14
Also published as: ES2576256T3; BRPI0611845A2; AU2006269069A1; WO2007006359A2; BRPI0611845B8; WO2007006359A3; DE102005031920A1; US7605384B2; CA2596894C; PL1899983T3; CA2596894A1; AU2006269069B2; EP1899983B1; DE102005031920B4; EP1899983B8; US20080224072A1; DK1899983T3; EP1899983A2; JP2008544995A

Abstract

equipamento e processo para a produção de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas. a presente invenção refere-se a um equipamento para a produção de quantidades pequenas de um composto de substâncias radioativas e especialmente de quantidades compreendendo um corpo inteiriço (6), um dispositivo de mistura (4) integrado no corpo (6) e destinado a receber uma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelo menos um recipiente (3) integrado no corpo (6) e ligado ao dispositivo de mistura (4) e destinado para receber uma quantidade pequena de uma substância química.

Description

(54) Título: EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UMA QUANTIDADE PEQUENA DE UM COMPOSTO DE SUBSTÂNCIAS RADIOATIVAS (51) Int.CI.: G21G 4/00; G21G 4/08 (30) Prioridade Unionista: 07/07/2005 DE 10 2005 031 920.3 (73) Titular(es): ISOTOPEN TECHNOLOGIEN MÜNCHEN AG (72) Inventor(es): JULIAN BERND SONNENHOL; ANDREAS EURSCH; MARK HARFENSTELLER; OLIVER BUCK; LISA MARIA EHRENFRIED; TUOMO NIKULA / \ 5 ύ' ‘Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:

EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UMA QUANTIDADE PEQUENA DE UM COMPOSTO DE SUBSTÂNCIAS RADIOATIVAS.

A presente invenção refere-se a um equipamento 5 para a produção de quantidades pequenas de um composto de substâncias radioativas e especialmente de quantidades pequenas de biomolécuias r ad i ornar cada s e ao respectivo método de produção.

Isótopos radioativos são usados em clínicas tanto 10 em aplicações terapêuticos como também em aplicações diagnósticos.

A irradiação radioativa que parte dos isótopos é empregada para o tratamento de câncer, para a terapia de dor e também para o tratamento de ferimentos. Para tal, isótopos radioativos são introduzidos no organismo de diversas maneiras. Existem possibilidades de ligação a agentes orgânicos do metabolismo, tais como, por exemplo, açúcar ou anticorpos, pulverização em aberturas no corpo, introdução em um invólucro fechado nâo orgânico como uma agulha, cápsula ou cateter. Para isso são usados os isótopos com períodos de semidesintegração e tipo de irradiação apropriadas e especialmente com os menores alcances de irradiação possíveis.

Em aplicações de diagnósticos, os isótopos radioativos permitem, por exemplo, quando usados em métodos que geram, imagens, a visualização de processos metabólicos e a localização específica de diferentes tipos de células. Para tal, os isótopos são embutidos em moléculas que participam do metabolismo, ou são acoplados a proteínas /

apropriadas como ant icorpos monoclonais. Para incomoda r o paciente em menor grau poosivei, almejam-se pequenas taxas de dosagem e um período de semidesintegração de poucos dias, horas ou minutos.

Para a produção de medicamentos marcados com isótopos radioativos precisam ser realizados processos químico-fí sicos sob condições controladas. Devido às propriedades de desintegração dos isótopos, torna-se necessária a produção de tais medicamentos na proximidade do lugar de administração, como por exemplo, na clínica. Atualmente, a produção de tais medicamentos em clínicas frequentemente é feita com conexões de mangueiras encaixáveis e muitos componentes individuais. Uma construção deste tipo, porém, muitas vezes somente pode ser utilizada para a produção de uma única dose do medicamento, personalizado para um determinado paciente, e em cada alteração do processo de preparação, como por exemplo, para a produção de um outro medicamento para um outro paciente, precisa ser adaptada ou alterada. Para tal são necessárias intervenções manuais que podem causar uma carga radioativa no pessoal operador. Também no manuseio de substâncias durante o processo de preparação pode ocorrer uma contaminação das pessoas.

Além disso, antes e depois de cada preparação de um medicamento é necessária uma esterilização ou uma lavagem de muitos componentes individuais, tais como, por exemplo, mangueiras e recipientes, o que aumenta o dispêndio para a preparação dos medicamentos. Tambcm pode

3//5 ser necessário descartar alguns componentes individuais, fato este que também aumenta os custos.

Em muitos casos apenas quant idades mínimas inferiores a 10 ml de um determinado medicamento contendo isótopos radioativos e respectivas quantidades de substâncias de partida mínimas são precisadas. O manuseio manual e a dosagem exata de tais quantidades muito pequenas frequentemente se tornam complicados. Por esta razão, via de regra, são preparadas quantidades maiores de um medicamento que são melhor manuseáveis e excedem a quantidade necessária para ser administrada a um paciente. Porém, em virtude da preparação personalizada, as sobras não administradas não podem ser usadas na maioria dos casos, precisando ser descartadas, um fato que também contribui para o aumento dos custos.

A preparação manual atualmente praticada também é desvantaj osa por causa das imprecisões na dosagem, especialmente de quantidades pequenas de substâncias.

Portanto, a presente invenção pretende fornecer um equipamento e um método correspondente com os quais será possível uma preparação amplamente automatizada e personalizada para o respectivo paciente de uma quantidade pequena de acordo com a demanda de um composto de substâncias radioativas e especialmente com isótopos de biomoléculas marcados com radioatividade. Esta tarefa é solucionada por meio de um equipamento de acordo com a reivindicação 1 e por meio de um método de acordo com a reivindicação 21.

/Formas de execução preferidas da presente invenção são evidentes nas sub-reivindicações.

De acordo com a presente invenção, é fornecido um equipamento para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas que compreende um corpo inteiriço, um dispositivo de mistura integrado no corpo e preparado para receber uma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelo menos um recipiente integrado no corpo e unido a um dispositivo de mistura e preparado

ÍO para receber uma quantidade pequena de uma substância química.

Essencialmente, o equipamento de acordo com a presente invenção é uma planta de produção de radiofarmacos compacta, em miniatura, que pode ser operada de modo essencialmente automatizado e, portanto, sem ou quase que sem intervenção de uma pessoa. Com o equipamento podem ser preparadas de maneira automatizada volumes pequenos de um composto de substâncias radioativas com proporções de mistura exatas. Devido ao modo de construção integrado que compreende pelo menos um recipiente preparado para receber uma quantidade pequena de substância e um dispositivo de mistura dimensionado correspondentemente, unido ao primeiro, não será necessária uma junção manual dos diversos componentes. De preferência, o equipamento é executado como um componente descartável, de modo que também a limpeza pode ser dispensada, o que economiza tempo, meios de limpeza e, por conseguinte, custos. Em virtude do modo de construção e do tamanho em miniatura, adaptados a doses únicas individuais, do equipamento, a // quantidade de substâncias químicas utilizada para a preparação é otimamente aproveitada, somente surgem perdas pequenas de substâncias, por exemplo, devido a respingos nas paredes do equipamento, quantidades mortas podem ser amplamente evitadas, e uma quantidade residual de substâncias de partida e de compostos de substâncias radioativas preparados que permanecem no equipamento podem ser minimizados. Os equipamentos podem ser produzidos de maneira barata, em grandes séries, sendo que a construção interna do equipamento pode variar em dependência do objetivo de uso.

equipamento é preparado para misturar substâncias não radioativas como por exemplo, biomoléculas com isótopos radioativos, sendo que os isótopos radioativos são adicionados na proximidade de um reator correspondente ou de uma fonte de isótopos, que existe, por exemplo, em uma clinica, de preferência, através de um acesso fechável, tal como, por exemplo, uma membrana ou uma eclusa mecânica, para dentro do equipamento e especialmente para dentro do dispositivo de mistura integrado nele. As substâncias não radioativas como, por exemplo, as biomoléculas ou soluções de compensação já podem estar presentes em um ou em vários dos recipientes integrados no equipamento, ou também podem ser alimentados para dentro do equipamento junto com uma ou várias substâncias radioativas.

O equipamento pode possuir um ou vários recipientes integrados no equipamento que têm um volume inferior a 1 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ e de preferência especial, inferior a 10 μΐ. Assim sendo, as />

substâncias de partida necessárias para a preparação de uma quantidade de medicamento personalizada, que possam ser armazenadas durante um período suficiente, já podem estar presentes no equipamento na quantidade necessária. A junção das substâncias químicas com uma ou várias substâncias radioativas ocorre dentro do equipamento e especialmente no dispositivo de mistura. Uma vez que quantidades mínimas com dosagem exata podem ser misturadas dentro do menor tempo possível, como por exemplo, dentro de alguns milísegundos, podem, ser misturadas quase que perf eitamente, pode ser alcançada uma melhoria do grau de ligação, do rendimento e uma redução do tempo de preparação em comparação com sistemas que são dimensionados para misturar quantidades maiores de substâncias.

O equipamento pode, sobretudo, possuir um ou vários canais integrados no equipamento que têm um volume inferior a 5 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ e de especial preferência, inferior a 10 pl. Assim sendo, o equipamento compreende preferencialmente canais apropriados para quantidades mínimas de substâncias quimicas o que pode garantir ligações curtas que permitem uma mistura rápida e essencialmente sem perdas das substâncias. Em virtude das suas dimensões preferencialmente pequenas, também para a fabricação do equipamento é necessária apenas uma quantidade de material pequena o que pode diminuir os custos de fabricação.

Preferencialmente, os canais possuem uma altura inferior a 500 pm, de preferência, inferior a 100 pm e de preferência especial, inferior a 25 pm, e uma largura inferior 5 mm, de preferência, inferior a 500 um e de especial preferência inferior a 100 pm. Devido à pequena superfície de seção transversal dos canais, fenômenos que ocorrem em combinação com líquidos, tais como, por exemplo, efeitos capilares, efeitos de difusão, movimento molecular de tírown etc., são especialmente marcantes e podem ser aproveitados para os mecanismos de transporte e de mistura.

Em primeiro lugar, os canais servem para a ligação entre o dispositivo de mistura e um ou vários recipientes previstos no equipamento. Porém, eles também podem servir para a ligação entre os diversos recipientes. De acordo com uma forma de execução especial, o próprio dispositivo de mistura pode ser um canal. A mistura ocorre então através do fornecimento de duas substâncias líquidas a serem misturadas, cada vez de um lado do canal, sendo que as substâncias vão misturando-se ao encontrar-se, e o processo de mistura será apoiado e acelerado através dos efeitos micro-fiuídicos acima mencionados.

De acordo com uma forma de execução preferida, o dispositivo de mistura é selecionado do grupo abrangendo misturadores em cascata, misturadores de difusão, misturadores de laminação, misturadores que funcionam de acordo com o princípio de split and recombine, mi sturadores que funcionam, com a ajuda de campos elétricos alternados ou com apoio de som ou de vibrações. Estes misturadores são apropriados especialmente para a mistura de quant idades mínimas de substâncias e funcionam aproveitando os fenômenos físicos que ocorrem de modo significante com quantidades de líquido pequenas e são do conhecimento do /

P /2b técnico da área, coir.c por exemplo, o efeito capilar, movimento molecular de Brown, etc. .

dispositivo de mistura possui especialmente uma capacidade de menos de 1 ml, de preferência, de menos de

100 μΐ, e de especial preferência, de menos de 10 μ 1, O composto de substâncias radioativas prepa rado pode, portanto, ser preparado com uma quantidade adaptada a uma única dose de administração, de modo que a necessidade de descartar quantidades excedentes pode ser evitada.

Além disso, de acordo com uma forma de execução preferida, o equipamento é fechado ou vedado para fora. Com isso podem ser evitadas a fuga de substâncias químicas e uma contaminação de pessoas. Também uma contaminação das substâncias armazenadas dentro do equipamento pode ser excluída. A vedação para fora é obtida principalmente já pelo modo de construção integrado do equipamento. Além disso, podem ser providenciados acessos fecháveis ou vedáveis, tais como, por exemplo, membranas ou eclusas mecânicas.

De acordo com uma outra forma de execução o equipamento compreende pelo menos um acesso, em particular para um sensor, e/ou uma interface mecânica para o lado externo. Com a ajuda do acesso podem ser realizados dispositivos de sensor ou de medição a fim de realizar um controle de qualidade. Através de uma ou várias interfaces mecânicas, como por exemplo, membranas ou eclusas, também podem ser introduzidas no dispositivo de mistura, vindo de fora, substâncias químicas e em particular isótopos radioativos.

• Λ

De acordo com urna o acra forma de execucao, o equipamento abrange pelo menos um meio de transporte ou de dosagem do grupo compreendendo, sob o uso da força centrifuga, uma força elétrica agindo sobre um fluido, uma alteração de pressão ou de volume ou de um mei o que funciona como um meio de transporte funcionando apoiado por som ou por vibração, ou uma parte destes. Em virtude do uso de meios de transporte ou de dosagem com uma precisão de dosagem correspondente, podem ser introduzidas no dispositivo de mistura quantidades exatas de uma substância química.

O equipamento também pode conter pelo menos um meio de medição ou de sensor lamento, em particular para a determinação de um valor físico tais como o tipo e a intensidade de radiação radioativa, o valor pH, a temperatura, um meio para a realização de uma cromatografia ou eletroforese e/ou um meio para a determinação da refração da luz e/ou a determinação de pelo menos uma propriedade de uma substância tais como a presença ou ausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, uma coluna de troca de íons, uma coluna de extração por exclusão de tamanhos, ou uma parte destes. Com a providência de um ou de vários desses meios pode ser garantida a qualidade do composto de substâncias radioativas preparado, e também as substâncias de partida que são introduzidas no equipamento ou já se encontram dentro do mesmo podem ser testados com a ajuda de parâmetros químicos ou físicos adequados quanto à sua qualidade e quanto à quantidade present e. Os meios de

medição e de sensorlamento preferencialmente, por nnre^_sde custos, são previstos ou integrados no equipamento apenas parcíalmente, ao passo que em combinação com um grande número de equipamentos sempre há componentes eletrônicos e mecânicos reutilizáveis desses meios que se encontram preferencialmente fora do equipamento. Com os meios de medição ou de sensor iamen to pode ser aumentado mais ainda o grau de automatização do processo de preparação.

Para a automatização dos processos de preparação, de acordo com uma outra forma de execução, o equipamento de preferência, pode ser operado externamente e compreende meios para a identificação do tipo de equipamento e meios para receber sinais de comando e/ou de abastecimento com energia elétrica para meios de transporte ou de dosagem, meios de medição ou de sensorlamento, meios para a realização de uma cromatografia ou eletroforese, meios para a determinação da refração da luz, para a determinação de propriedades de uma substância como, por exemplo, sua presença, quantidade, cor, índice de refração etc., eventualmente presentes, para uma coluna de troca de íons ou uma coluna de extração por exclusão de tamanhos. Os meios para receber sinais de comando e/ou de abastecimento com energia elétrica podem ser, por exemp]o, dutos previstos diretamente no equipamento ou em particular gerados por meio de técnicas de evaporação ou de sputter, ou por meio de dispositivos de transceiver, dispositivos de transmissão de energia indutivos, dispositivos de controle

remoto fοποίorando na base de sinais de iuz infravermelha ou de radiofrequência.

De acordo com uma outra forma de execução preferida, pelo menos partes do equipamento são produzidas como monóiito e em particular por meio da técnica de microprocessamento, incluindo mi cro-moldagem por injeção ou micro-estampagem. Deste modo pode ocorrer uma produção barata de componentes do equipamento com grandes números de unidades. Para o acabamento do equipamento individual, os componentes produzidos por micro-processos podem ser montados com a ajuda de técnicas convencionais tais como, por exemplo, soldadura ou colagem. A técnica de microprocessarnento é bem apropriada para a formação exata dos pequenos canais, reservatórios e dispositivos de mistura ou das respectivas áreas de alojamento destes dentro do equipamento. O tipo de construção monolitico contribui por si mesmo para a vedação do equipamento para fora, uma vez que todos os elementos do equipamento podem ser previstos ou formados no seu interior e o equipamento é fechado para o exterior depois do seu acabamento, exceto os acessos fecha veis, de modo que a fuga de substâncias e conseqüentemente o risco de contaminação de pessoas podem ser evitados.

Preferencialmente o equipamento compreende superfícies revestidas no interior a fim de evitar a aderência das substâncias ou para a catalise de reações químicas. Para acelerar ou para influenciar os processos de mistura ou reações, o equipamento também pode conter um dispositivo de aquecimento e/ou de refrigeração, ou pelo y

menos urra parte destes como, por exemplo, um fio de aquecimento ou um elemento Feltier. De preferência, o equipamento é feito de material sintético, em particular de polietileno, poiipropileno, PMMA, PC, PTFE, ciclo-olefina5 polímero, silício, metal ou vidro ou de uma combinação destes.

O equipamento também pode ser integrado em um sistema que compreende uma unidade de comando que pode ser acoplada ao equipamento. Assim pode ser alcançado um alto grau de automatização na preparação de doses de medicamentos personalizadas para cada paciente. Os processos de produção podem ser reproduzidos e também podem ser personalizados ou variados de maneira simples, sendo que cada equipamento seja preferencialmente utilizado apenas uma vez e que para tal possa ser acoplado a uma unidade de controle re-utilizável.

De preferência, o sistema compreende também uma fonte de isótopos que pode ser acoplada ao equipamento.

Finalmente, o sistema pode conter um meio de transporte ou de dosagem, meio de medição ou de sensoriamento, um meio para a execução de uma cromatografia ou eletroforese e/ou um meio para a determinação da refração de luz e/ou a determinação de pelo menos uma propriedade de uma substância tais como a presença ou a 25 ausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, uma coluna de troca de ions, uma coluna de extração por exclusão de tamanhos ou uma parte destes, um sensor de radioatividade como, por exemplo, um contador dc cintilação, ou uma parte destes.

Devido à previsão desses meios fora do equipamento podem ser xeduzidus custos, uma vez que esses equipamentos que preferenciaImente são utilizados para garantir a qualidade, podem ser usados com um grande número de equipamentos para a preparação de doses de medicamentos individuais.

De acordo com a presente invenção também é previsto um método para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas. Este compreende os passos de fornecer um equipamento adequado para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias químicas que possui um corpo inteiriço, um dispositivo de mistura integrado no corpo e apropriado para receber uma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelo menos um recipiente integrado no corpo e unido ao dispositivo de mistura e apropriado para receber uma quantidade pequena de uma substância química; transportar uma quantidade pequena de pelo menos uma substância para um dispositivo de mistura do equipamento, a introdução de uma quantidade pequena de pelo menos uma substância radioativa no dispositivo de mistura, a mistura da pelo menos uma substância com a pelo menos uma substância radioativa, e a retirada do composto de substâncias preparado.

Com o método de acordo com a presente invenção podem ser preparadas quantidades pequenas necessárias para uma administração individual única para um paciente de um composto de substâncias radioativas e especialmente biomoléculas marcados com isótopos radioativos. Uma vez que por meio do método de acordo com a presente invenção podem /

ser prepaiadas quantidades mínimas de compostos de substância radioativa, ao contrário de métodos de preparação manuais convencionais, não surgem quantidades excedentes de compostos de substâncias que depois precisam ser descartadas. 0 método de acordo com a presente invenção pode ser amplamente automatizado, sendo que uma contaminação de pessoas é essencialmente excluída. Além disso, providências de limpeza e de esterilização podem amplamente ser dispensadas, uma vez que o dispositivo de micro-fluido utilizado no método preferencialmente é dimensionado como componente descartável e depois de um único uso pode ser descartado. Em virtude da capacidade do dispositivo de micro-fluido de ser fabricado em série, os processos de produção de compostos de substâncias podem ser reproduzidos. Alterando-se a construção do dispositivo de micro-fluido podem ser executados diferentes processos de preparação. Porém, medicamentos personalizados também podem ser obtidos com a mesma construção ou tipo do dispositivo, mas com diferentes substâncias de partida e quantidades.

0 suprimento de uma quantidade pequena de uma substância significa, de acordo com uma forma de execução, em particular o suprimento de uma quantidade inferior a 2 ml, de preferência, inferior a 1 ml e de especial preferência, inferior a 100 μΐ. Quantidades tão pequenas são necessárias, por exemplo, para a preparação de doses únicas de biomoléculas marcadas radioativamente.

De preferência, o suprimento compreende ainda o suprimento de uma substância a partir de um recipiente integrado no equipamento. Em tal recipiente sâo armazenados / c\/Á / ' ' exciusivsLT.ente agentes químicos capazes de serem estocadas durante um período mais longo e que são necessários para o processo de preparação. De preferência, pelo menos uma substância já é introduzida em um recipiente do equipamento durante a produção do equipamento. Isto pode acontecer no fabricante do equipamento ou em um fabricante de fármacos. Depois da introdução da substância, uma contaminação de ou por pessoas que entram em contato com o dispositivo, é amplamente afastada.

Além disso, o suprimento de uma substância radioativa acontece preferencialmente a partir do lado externo do equipamento, como por exemplo, a partir de um gerador de isótopos ou de um recipiente apropriado. Assim sendo, o suprimento da substância radioativa para a preparação do composto de substâncias radioativas e especialmente para a radiomarcação de biomoléculas pode acontecer diretamente no lugar de administração, isto é, em uma clínica. Além disso, o método de acordo com uma forma de execução pode também incluir o esfriamento ou o aquecimento de substâncias.

De acordo com uma outra forma de execução, o método compreende a realização de um controle de qualidade de uma ou várias substâncias ou compostos de substâncias nc equipamento. Finalmente, de acordo com uma outra forma de execução, também o composto de substâncias radioativas preparado pode ser submetido a um controle de qualidade antes da retirada. O controle de qualidade pode conter a execução de uma cromatografia de exclusão de tamanhos, de i s / o16/25 uma crcmatografíà de troca de íons e/ou de uma cromatografia de camada delgada.

processo de mistura compreende preferencialmente a radiomarcaçâo de biomoléculas, como, por exemplo, anticorpos e peptídeos, com isótopos. Nisso, a mistura pode ter como consequência uma ligação química entre a substância radioativa e a pelo menos uma outra substância. A substância radioativa pode ser selecionada de preferência, do grupo que abrange Me²⁺, Me^ÍT e MeCg, halogêneos, cobalto 57, cobalto 58, selênio 7 5, gálio 68, iodo 123, iodo 12-4, iodo 125, iodo 131, astatinio 211, actínio 224, bismuto 212, bismuto 213, chumbo 212, tecnécio 99m, rênio 186, rênio 188, prata 111, índio 111, platina 197, paládio 109, cobre 67, fósforo 32, fósforo 33, ítrio

90, escândio 4 7, samário 153, itérbio 169, lutécio 177, ródio 105, praseodímio 1452, praseodímio 143, térbio 161, hólmio 166, tálio 201 ou outro 199.

Além disso, o processo pode incluir o suprimento de uma solução de compensação, selecionada do grupo compreendendo acetato e cítrato, MES, HEPES, fosfanatos, carbonatos e misturas destes, ou de uma outra solução de compensação apropriada. Por fim, o processo pode incluir o controle e monitoramento do decurso do processo por meio de uma unidade de comando que pode ser acoplada ao dispositivo. Desse modo pode ser alcançada uma ampla automatização do processo de preparação.

Um exemplo do dispositivo de acordo com a presente invenção de acordo com uma forma de execução será explicado a seguir com a ajuda do desenho anexado.

17/75

Este mostra uma vista esquematizada em secâ-v transversal de um dispositivo ou de um dispositivo de micro-fluido para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas.

O equipamento compreende um corpo inteiriço, event uaemente composto por várias partes, que pode ser produzido, por exemplo, de silício ou de um material sintético. No equipamento são previstos três recipientes 3 para receber respectivamente uma quantidade pequena de uma substância química de partida. Os recipientes 3 estão integrados no equipamento e fechados para fora. Eles podem receber substâncias químicas que eventualmente já são colocados no equipamento durante a produção do equipamento por um fabricante de fármacos. Dependendo do objetivo de uso, todos ou somente alguns dos recipientes podem estar cheios. De preferência, as substâncias introduzidas no equipamento são substâncias armazenáveis e essencialmente não alteráveis durante o tempo. Os recipientes possuem um volume de alguns ml. Em direção do eixo longitudinal do equipamento é previsto um canal 4 que é feito no corpo de silício, por exemplo, por meio de um processo cáustico. Também o canal 4, no desenho somente indicado de modo esquematizado, possui um volume muito pequeno de poucos ml e na área central que compreende mais ou menos um terço do comprimento do equipamento, possui entre dois segmentos retos um trecho ondulado. Na área central é definido um chamado snake aizer. 0 equipamento possui ainda outros canais 5 com os quais os recipientes 3 são ligados ao canal central 4. Também estes canais são feitos por processo

18/2 cáustico. Na o cana] forma de execução mo st r aeia no desenho, o cana ] cent rai 4 serve como dispositivo de mistura para as substâncias químicas dos recipientes 3. 0 equipamento possui ainda elementos de ligação 1 e 2 como, por exemplo, 5 membranas ou eclusas mecânicas, na extremidade dianteira ou traseira do canal central 4, através dos quais isótopos dissolvidos podem ser conduzidos a partir de uma fonte de isótopos conectada a eles (não mostrada) para dentro do dispositivo de micro-fluido ou ser retirados deste.

O equipamento de micro-fluido mostrado de modo esquemati zado somente é apresentado a titulo de exemplo, e numerosas modificações podem ser realizados nele. Por exemplo, podem ser previstos acessos (não mostrados) através dos quais sensores e medidores podem ser introduzidos, entre outros, para o controle de qualidade. O equipamento pode ainda ter meios de dosagem e de transporte ou partes destes, conjugados aos recipientes, através dos quais as substâncias químicas presentes nos recipientes 3 podem ser conduzidas para o canal central 4 com quantidades predeterminadas. Ao contrário da forma de execução mostrada, também seriam imagináveis recipientes 3 com volumes diferentes. Também o número de canais e recipientes e seu arranjo podem variar entre diversas formas de execução, e podem depender do número das diversas substâncias usadas para a preparação do composto de substâncias. O equipamento possui preferencialmente dimensões pequenas como, por exemplo, um comprimento de menos do que 10 cm, uma largura de menos do que 5 cm e uma altura de menos do que 2 cm. Porém, as dimensões do equipamento sãc variáveis e podem ser definidas, por exemplo, pe 1 o número e pelas dimensões dos recipientes _rdispositivos de mistura, meios de transporte e de dosagem etc., isto ê, dos componentes integrados no equipamento.

Além disso, para a execução de uma preparação automaticamente controlada e para o controle de qualidade, o equipamento pode conter meios de transporte ou de dosagem, meios de medição e de sensoriamento, meios para a realização de uma cromatografia ou eletroforese, etc. ou partes destes, e meios para receber sinais de comando e/ou de abastecimento de corrente elétrica para estes meios. Preferencialmente, o equipamento é acoplado a uma unidade de comando correspondente (não mostrada) que compreende, por exemplo, um processador ou software programável. Assim pode ser realizada uma preparação essencialmente automatizada de compostos de substâncias radioativas.

Um composto de substâncias radioativas preparado como, por exemplo, biomoléculas marcados por radioatividade por meio de isótopos pode ser retirado através de uma parte de ligação 2.

O equipamento de acordo com a presente invenção pode ser usado em um sistema de produção rádio-químico para produtos farmacêuticos para a terapia ou o diagnostico de câncer. O equipamento compreende então, por exemplo, recipientes com as substâncias de partida necessárias para a preparação de um medicamento correspondente, tais como, por exemplo, soluções de compensação, receptores de radicais, anticorpos monoclonais etc..

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LZ ' 2?

Com a ajuda do equipamento e do método de acordo com a presente invenção podem ser marcados radioativamente anticorpos monoclonais e outras biomoléculas.

A radiomareação de biomoléculas com i sótopos de 5 metal (Me~⁴ e Me³⁺) requer a adição de grupos funcionais a biomoléculas, como pox exemplo, quelatos como, por exemplo, derivados de EDTA, DTPA, DOTA ou outros quelatos. 0 grupo funcional tem a tarefa de fornecer uma ligação estável com os íons de metal. Algumas biomoléculas como, por exemplo, muitos compostos de fosfato, já são eles mesmos quelatos. Durante os últimos anos também foram desenvolvidos peptideos que também apresentam uma parte de ligação de ions de metal na sua estrutura molecular.

Os radioisótopos de Me²⁺ e Me³⁺ tipicamente são fornecidos em solução diluída de ácido de HC1 ou HNO₃. A quantidade necessária de isótopos radioativos é introduzida em uma solução de compensação (tipicamente acetato ou citrato) a fim de regular o valor pH e transferi-lo para uma faixa que, por um lado, é apropriado para a ligação dos íons de metal aos quelatos e, por outro lado, exclui danificações das biomoléculas. A quantidade necessária de biomoléculas é acrescida à solução de isótopos de compensação quando então se inicia o processo de mistura ou a reação. 0 tempo de reação depende do tipo do quelato e do metal radioativo. Para alguns processos é necessária uma temperatura elevada. Depois do tempo de reação, as biomoléculas são purificadas dos íons de metal radioativos não ligados por meio de uma cromatografia de exclusão por tamanho ou de troca de íons ou de um outro processo

21/.

adequado. Em alguns casos, as biomoléculas radioat.l vamentn marcadas também podem ser formuladas diretamente como substância radiofarmacêutica com quantidades e compensações suficientes, sem que seja necessário um passo de purificação. Em seguida pode ser realizado um controle de qualidade das substâncias radiofarmacêuticas com a ajuda de métodos apropriados como, por exemplo, uma cromatografia de exclusão por tamanho, uma cromatografia de troca de íons, uma cromatografia de camada delgada etc..

Um outro processo, a guisa de exemplo, compreende a marcação radioativa de biomoléculas com isótopos de ímetal) O₄. Na medicina nuclear frequentemente é usado TcO₄-. O análogo químico ReO₄” torna-se cada vez mais interessante em aplicações terapêuticas. Ambos os isótopos são usualmente mantidos em uma solução de sal. A radiomarcação de biomoléculas com isótopos de MeO₄“ exige que primeiro o isótopo MeCg' seja reduzido para um estado de oxidação inferior (Me(IV) ou Me(V)), sendo que tipicamente são usados íons de Sn²⁺ como agente de redução. 0 princípio do processo de radiomarcação é basicamente o mesmo como o acima apresentado para a radiomarcação de biomoléculas com isótopos de Me^ e Me^J+. Embora tanto íons de tecnécio e rênio formam complexos com derivados de EDTA, DTPA, DOTA, usualmente são usados para estes metais quelatos especialmente projetados em combinação com biomoléculas maiores.

Um outro processo, à guisa e exemplo, pode ser executado usando-se o equipamento de acordo com a presente invenção e o método de acordo com a presente invenção, é a _ Α'^Ζ Ζ ²² ^2; ζ radioma r c a ç a ο de biomoléculas com halogênios como iodo ou astatínio. Esta pode ser dividida em dois processos. De acordo com um processo, proteínas são radiornarcada s na estrutura de proteína por meio de haiogenização de um grupo de tirosina, contanto que a bíomolécula compreende um anel de tirosina (fenol) ou uma estrutura semelhante. Para a reação é usado um agente de oxidação como, por exemplo, cloroamino-T ou iodogeno. Em geral, o processo é semelhante àquele da radiomareação de biomoléculas com isótopos de Me²⁺ e Me^?+, sendo, porém, que na solução de reação é previsto um agente de oxidação. Porém, no resultado, ao contrário da marcação com isótopos de Me²⁺ e MeZ formam-se ligações covalentes entre o iodo e o carbono no anel de tirosina. Em geral ainda é necessário um processo de purificação. De acordo com um outro método para a radiornarcação de biomoléculas com halogênios, biomoléculas podem ser halogenizados através da colocação de um grupo de estanho de trialquila, como por exemplo, grupo de estanho de tríetila ou estanho de tributila na bíomolécula. Estes podem depois ser substituído sob condições de oxidação por um halogênio.

Para a execução de um processo de mistura exemplar ou de um processo de preparação exemplar, o equipamento é retirado de um invólucro de proteção por pessoas respectivamente treinadas e conectado a uma unidade de comando. Além disso, as conexões estéreis são liberadas, por exemplo, retirando se uma folha, e uma conexão de fluido com um reservatório de isótopos e um recipiente de recepção para o produto acabado é estabelecida. Também são verificados e assegurados o tipo e a capac idade de funcionamento do equipamento. Caso necessário, por meio da unidade de comando, através de conexões previstas no microequipamento de fluido, componentes elétricos integrados no micro-equipamento de fluido podem ser abastecidos com corrente elétrica. 0 controle dos componentes previstos no micro-equipamento de fluido ocorre através da unidade de comando conectada.

Ao iniciar o processo de preparação por meio da unidade de comando, as substâncias individuais são dosadas pelos meios de transporte ou de dosagem (bombas) integrados no equipamento ou previstos nele em uma proporção correta de acordo com um planejamento de terapia personalizado para o paciente, e misturadas pelo dispositivo de mistura. Em um primeiro recipiente 3 do equipamento encontra-se, por exemplo, uma compensação de acetato (0,2 M) ao passo que em um outro recipiente é armazenada uma quantidade de uma substância de anticorpos. Eventualmente há em um outro recipiente uma quantidade de uma substância formadora de que lato. Com a a j uda de um meio de dosagem controlado por uma unidade de controle conectada, uma quantidade desejada da compensação de acetato é conduzida para o dispositivo de mistura ou o canal central 4 . Também é fornecida para dentro do dispositivo de mistura pela unidade de ligação 1, por exemplo, uma solução de ifrio 90 (por exemplo, 100 m Cl/ml em 0,04 M HC1) a partir de uma fonte de isótopos. Em seguida, o valor pH da mistura de substâncias é determinado no dispositivo de mistura por meio de um sensor de medição apropriado. Caso o valor pH seja abaixo de 5, sob o comando um dispositivo d*²¹ da unidade de controle e por meio de um dispositivo d^ dosagem conjugado ao respectivo recipiente, mais compensação de acetato é conduzida para dentro do dispositivo de mistura e, caso necessário, uma outra 5 medição pH ê feita. Por fim, uma quantidade necessária da substância de anticorpos do reservatório é conduzida para o dispositivo de mistura. Depois, a mistura de reação descansa durante um tempo suficiente. Adicionalmente, a mistura de reação pode ser purificada sob o uso de um 10 dispositivo de cromatografia de exclusão por tamanho integrado no dispositivo ou externo. Depois do decorrer de um tempo de reação correspondente são executados diversos exames de controle de qualidade. Por fim pode acontecer um condicionamento radiofarmacêutico (volume, compensação, 15 isotônico) .

Depois do processo de mistura ou de reação, o medicamento preparado é conduzido para um recipiente de transporte e transportado para o lugar do tratamento.

Depois da administração do medicamento preparado, 20 o equipamento é colocado em um recipiente de desvanecimento, sendo que o equipamento depois da cessão da radioatividade eventualmente é desmontado, os componentes destinados para uma única aplicação são descartados, e componentes reutilizáveis são submetidos a uma limpeza.

Através da colocação de componentes descartáveis novos estéreis, o equipamento é novamente pronto para um enchimento e pode ser usado para uma nova preparação de um composto de substâncias. O enchimento do equipamento pode ocorrer em uma empresa de fármacos ou de biotecnologia e

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preferencialmente sob cGMP, de modo que a condições estereis ou de acordo com o qualidade necessária das substâncias pode ser garantida.

As características reveladas no relatório descritivo e nas reivindicações podem ser importantes para a presente invenção individualmente ou em qua:squer combinações.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Equipamento para a produção de quantidades pequenas de um composto de substâncias radioativas,

5 compreendendo um corpo inteiriço (6), um dispositivo de mistura (4) integrado no corpo (6) e destinado a receber uma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelo menos um recipiente (3) integrado no corpo (6) e ligado ao dispositivo de mistura (4) e destinado para receber uma

10 quantidade pequena de uma substância química, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de mistura (4)compreende um canal com altura inferior a 500 pm e largura inferior a 5 mm de modo a se exercer um efeito capilar sobre um líquido no canal e o canal apresenta um curso ondulado entre dois

15 trechos retos, e o dispositivo apresenta uma interface mecânica (1,2) para o lado externo do corpo inteiriço (6) e com meios para que a interface mecânica (1,2) seja fechada e o equipamento ser vedado para o exterior.
2. Equipamento de acordo com a reivindicação 1,

20 caracterizado pelo fato de que apresenta um ou vários recipientes (3) integrados no equipamento tendo um volume inferior a 5 ml, de preferência, inferior a 100 pl, e de especial preferência, inferior a 10 pl.
3. Equipamento de acordo com a reivindicação 1 ou

25 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um ou vários canais (5) integrados no equipamento tendo um volume inferior a 1 ml, de preferência, inferior a 100 pl, e de especial preferência, inferior a 10 pl.

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4. Equipamento de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o canal (5) tem uma altura de menos de 500 pm, de preferência, de menos de 100 pm, e de especial preferência, de menos de 25 pm, e uma largura de
5 menos de 5 mm, de preferência, de menos de 500 pm e de especial preferência, de menos de 100 pm.

5. Equipamento de acordo com uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de mistura (4) e o pelo menos um recipiente (3)

10 são interligados através de um ou vários canais (5).
6. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de mistura (4) é selecionado do grupo compreendendo misturadores em cascada, misturadores de

15 difusão, misturadores de laminação, misturadores que funcionam de acordo com o princípio de splít-recombíne, com a ajuda de campos elétricos alternados ou com apoio de som ou de vibrações.
7. Equipamento de acordo com uma das

20 reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de mistura (4) possui uma capacidade inferior a 1 ml, de preferência, inferior a 100 pl e de especial preferência, inferior a 10 pl.
8. Equipamento de acordo com uma das

25 reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o equipamento pode ser fechado e ser vedado para fora.
9. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que possui pelo menos um acesso, especialmente para um sensor.

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10. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que possui pelo menos um meio de transporte ou de dosagem do grupo abrangendo um meio ou uma parte do mesmo funcionando

5 sob o uso da força centrifuga, de uma força elétrica agindo sobre um fluido, uma alteração de pressão ou de volume ou de um processo de transporte promovido por som ou vibrações.
11. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que

10 compreende pelo menos um meio de medição ou de sensoriamento, especialmente para a determinação de um valor físico como o tipo e a intensidade da radiação radioativa, o valor pH, a temperatura, um meio para a realização de uma cromatografia ou eletroforese, e/ou um

15 meio para a detecção da refração da luz e/ou a determinação de pelo menos uma propriedade de uma substância tais como a presença ou a ausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, uma coluna de troca de íons, uma coluna de extração por exclusão de tamanho ou uma parte destes.

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12. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pode ser ativado externamente e possui meios para receber sinais de comando e/ou de abastecimento com corrente elétrica.

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13. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos partes do equipamento são monolíticas e produzidas especialmente por meio da técnica de microPetição 870170076737, de 09/10/2017, pág. 8/12

4/7 processamento, inclusive micro-moldagem por injeção ou técnica de micro-estampagem.
14. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que no

5 interior possui superfícies revestidas para evitar a aderência de substâncias ou para a catalise de reações químicas. 15. Equipamento de acordo com uma das

reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 10 compreende um dispositivo de aquecimento e/ou de esfriamento ou uma parte destes.

16. Equipamento de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é fabricado de material sintético, especialmente de
15 polietileno, polipropileno, polimetilmetacrilato, cicloolefin-copolimero (COC), politetrafluoretileno, policarbonato, silício, metal ou vidro.
17. Sistema caracterizado pelo fato de compreender um equipamento conforme definido em qualquer uma das

20 reivindicações 1 a 16 e uma unidade de comando que pode ser acoplada ao equipamento para operar o equipamento.
18. Sistema de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende uma fonte de isótopos que pode ser acoplada ao equipamento e uma outra

25 fonte de substâncias químicas não integrada no equipamento.
19. Sistema de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que possui um meio de transporte ou de dosagem, um meio de medição ou de sensoriamento, um meio para a realização de uma

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5/7 cromatografia ou eletroforese, e/ou um meio para a detecção da refração da luz e/ou a detecção de pelo menos uma propriedade de uma substância, tais como a presença ou a ausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, uma coluna de troca de íons, uma coluna de extração por exclusão de tamanhos ou uma parte destes.
20. Método para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias radioativas caracterizado por compreender os passos:

- Disponibilizar um equipamento apropriado para a preparação de uma quantidade pequena de um composto de substâncias químicas conforme definido em uma das reivindicações 1 a 16;

- Suprimento de uma quantidade pequena de pelo menos uma substância para dentro de um dispositivo de mistura (4) do equipamento;

- Suprimento de uma quantidade pequena de pelo menos uma substância radioativa para dentro do dispositivo de mistura (4);

- Misturar a pelo menos uma substância com a pelo menos uma substância radioativa;

- Retirada do composto de substâncias preparado.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o suprimento de uma quantidade pequena de uma substância compreende o suprimento de uma quantidade inferior a 2 ml, de preferência, inferior a 1 ml e de especial preferência, inferior a 100 pl.
22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que inclui o suprimento de uma de 09/10/2017, pág. 10/12

6/7 substância a partir de um recipiente integrado no equipamento.
23. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que durante a fabricação do equipamento pelo menos uma substância é introduzida em um recipiente (3) do equipamento.
24. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo fato de que abrange o fornecimento da substância radioativa de fora do equipamento.
25. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que abrange o esfriamento ou aquecimento de substâncias.
26. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que abrange a realização de um controle de qualidade de uma ou de várias das substâncias ou compostos de substâncias no equipamento.
27. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 26, caracterizado pelo fato de que abrange a realização de um controle de qualidade do composto de substâncias radioquímicas antes de uma retirada.
28. Método de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que o controle de qualidade abrange a realização de uma cromatografia de exclusão por tamanho, de uma cromatografia de troca de íons, e/ou de uma cromatografia de camada delgada.
29. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo fato de que o processo de misturar compreende a radiomarcação de biomoléculas com isótopos.

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30. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 2 9, caracterizado pelo fato de que o processo de misturar tem como conseqüência uma ligação química entre a substância radioativa e a pelo menos uma substância.
31. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 30, caracterizado pelo fato de que a substância radioativa é selecionada do grupo abrangendo Me²+, Me³+, MeO4^- e halogêneos.
32. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 31, caracterizado pelo fato de que a substância radioativa é selecionada do grupo cobalto 57, cobalto 58, selênio 75, gálio 67, gálio 68, iodo 123, iodo 124, iodo 125, iodo 131, astatínio 211, actínio 225, bismuto 212, bismuto 213, chumbo

212, tecnécio 99m, rênio 186, prata 111, índio 111, platina 197, paládio 109, cobre 67, fósforo 32, fósforo 33, ítrio 90, escândio 47, samário 153, itérbio 169, lutécio 177,

ródio 105, praseodímio 142, praseodímio 143, térbio 161, hólmio 166, tálio 201 ou ouro 199.
33. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende o suprimento de uma solução de compensação, selecionado do grupo de acetato, citrato, fosfanados, carbonatos, HEPES, MES ou outras soluções de compensação aceitáveis.
34. Método de acordo com uma das reivindicações 20 a 33, caracterizado pelo fato de que abrange o controle e monitoramento do decurso da preparação por meio de uma unidade de comando acoplável ao equipamento.

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