IT8049209A1 - Composti ai-77, loro sali farmaceuticamente accettabili, e procedimento per produrli. - Google Patents

Description

in un anello di lattone; e loro sali farmaceuticamente accettabili.

DESCRIZIONE

Secondo la presente invenzione, vengono forniti nuovi composti A?-77 e loro sali farmaceuticamente accettabili utili come agenti antiulcera. I composti AI-77 della presente invenzione sono rappresentati dalle formule (I) e (II)

in cui: X ? NR6 oppure 0; X ? NHR5 oppure si unisce con Z per formare un legame per legare C e C;

Z ? li oppure si unisce con Y per fornire un legame

per legare C e C; R1, R3 ed R5 sono ciascuno II, R', -CH2R, oppure -COR; R6 ? H oppure R; R7-,? H, R oppure CH2R; R ? scelto dal gruppo formato da un gruppo alifatico saturo od insaturo a catena diritta o ramificata di fino a un gruppo aromatico di C6 fino a 10, un gruppo del tipo a gabbia di fino a C10 , un gruppo alifatico monociclico di fino a C8, un gruppo aromatico-alifatico (talvolta citato anche come "aralifatico") di C7 fino a C15 , un idrocarburo eterociclico di C1 fino a C9 in cui gli idrocarburi di cui sopra possono essere sostituiti con uno o pi? gruppi scelti fra alogeno, osso, carbossile, ossidrile, un gruppo alifatico saturo od insatur a catena diritta o ramificata di fino a C5, un gruppo aromatico di C6 fino a C10, un gruppo alifatico monociclico di fino a C8, un gruppo aromatico-alifatico di fino a C11 , alcossile di C1 fino a C5, tioalcossile di C1 fino a C5, carbalcossile di C1 fino a C6, acile di C1 fino a C5, acilossi di C2 fino a C6, ed un gruppo eterociclico di fino a C9; R' ? uguale ad R esclusi quei gruppi in cui carbonio insaturo o carbonio terziario ? legato direttamente ad 0 oppure N; R2 ? H oppure si unisce con per fornire un legame per legare C ed 0 in un anello lattonico;T1 ? OH oppure si unisce con R2 per fornire un legame per legare C ed O in un anello lattonico; R4 ? II oppure si unisce con T2 per fornire un legame per legare C ed 0 in un anello lattonico e T2 ? OH oppure si unisce con per fornire un legame per legare C ed 0 in un anello lattonico.

Come risultato di indagine di molte colture di microrganismi alla ricerca di nuovi agenti antiulcera, ? stato trovato che quando il ceppo A1-771 separato di recente dal?terreno ?d identificato appartenente a Bacillus pumilus. venga coltivata aerobicamente su un terreno, si accumula nella coltura una sostanza avente una forte attivit? antiulcera. Studi ulteriori ha?noirivelato che la sostanza comprende sette composti, A, B, C, D, E, F e G che verranno descritti qui in seguito, formanti la base della presente invenzione?

Le figure 1 e 2 sono lo spettro di risonanza magnetica nucleare H ? spettro di assorbimento nell'infrarosso , rispettivamente, del composto A.

Le figure 3 e 4 sono lo spettro di risonanza magnetica nucleare 1H e spettro di assorbimento nell?infrarosso, rispettivamente, del composto B? Le figure 5 e 6 sono lo spettro di risonanza magnetica nucleare 1H e spettro di assorbimento nell'infrarosso, rispettivamente, del composto C.

Le figure 7 ed 8 sono lo spettro ?i risonanza magnetica nucleare H e spettro di assorbimento nell'infrarosso, rispettivamente, del composto D, Le figure 9 e 10 sono lo spettro di risonanza magnetica nucleare H e spettro di? assorbimento nell ?infrarosso, rispettivamente, del composto F.

Le figure 11 e 12 sono lo spettro di risonarza magnetica nucleare 1H e spettro di assorbimento nell'infrarosso, rispettivamente, del composto G.

La figura 13 ? uno spettro di assorbimento nell'infrarosso del composto E.

I nuovi composti AI-77 della presente invenzione sono rappresentati dalle formule (I) e (II) come riportate sopra; R ? un alchile saturo a catena diritta di fino a C17 quale metile, etile, n-propile, n-butile, n-pentile, n-esi?e, n-eptile, n-ottile, n-undecile od n-eptadecile; un gruppo alifatico saturo ramificato di fino a quale isopropile, 2-metil-propile, 2-metil-butile, 2-propil-pentile, 4-etil-eptile oppure 2,6,10-trimetiltetradecanile; un alchile insaturo di

C2 fino a C17, quale vinile, allil-l-propenile,

2-propenile, 2-butenile, 1,3-butadienile, 2-pentenile, 8-eptadecenile, 2-metil-allile, 2,6-dimetil-2,6-eptadienile oppure 2,6,9-trimetil-2,6,9-triidecatrienile ;un aromatico di-C6 fino a C10 quale fenile, naftile od azulenile; un gruppo del tipo

a gabbia di C7, fico a C10, quale norbornen?, norbornano, canfora od e.damanto?le; un alifatico monociclico di fino a Cg quale ciclopropile, ciciobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile o cicloottile, un arofflatico-alifat?co "d? fino a

quale benzile, fon?ti?e, 2-feniIpropile, naft?iraetile, naftiletile, oppure 2,4-?imetii-isopropilazulenile, un gruppo eterociclico di fino a

quale furile;, diidrofuriie, t?traidroxurile, piranile,

dii?ropiranil?, tienile, t?trazolile, pirrol?le, pirrolidinile, chinoli?e, indolile, indon nile, piperidile, morf?lin?le, piridile, osaazoiil?, ?ssazolidinile, tiazolile oppure tiazolidinile, in cui fra i gruppi N-eteroc?cl?ci vengono preferiti gruppi N-eterociclici aventi un atomo di az?to terziario sostituito da ?tomi di carbonio. I gruppi nominati sopra possono avere uno o pi? sostituentii.Sostituen ti illustrativi sono un alogeno quale cloro, bromo o fluoro; osso; carbossile; ossidrile; un gruppo alifatico saturo od insaturo diritto o ramificato

di fino a quale metile, etile, propile, butile, pentite, isopropile, 5-metil-but?le, xsobutixene, propilene od acetilene; un gruppo aromatico di C6 fino a C10 quale fenile, naftile, azulenile o tropoile; un gruppo alifatico monociclico di fino a C8 quale eiclopropile,ciclobut?ie, ciclopentile. cicloesile, cicloeptile o ciclostile; un gruppo aromatico-al?fatic-o di C7 fino a C11 quale benzile, fenetile, 2-fenilpropile, naftilmetile oppure p-(3-metil)-butilfenile; un alcossile di,C11 fino a quale aetossi, etossi, pentossi, 3-metilbutossi oppure 3-metil-2-butenossi; un tioalposs?le di fino a quale metiltio, etiltio, 3-metiI-butiltio oppure pentiltio; un carbalcossile di C1 fino a C6 quale metoss?-carbonile, pentossicarbonile od isobutossicarbonile; un acilossi di C2 fino a C6 quale acetilossi, propioniloss?, pentanoilossi. esanonilossi oppure crotonoilossi; un acile di

.fino a quale acetile, propionile, esano?le oppure 3~metilbutano?le; ed un gruppo eterociclico di C1 fino a quale furile, diidrofurite, tetraidrofurile, piranile, diidropiranile, tienile, tetrasolile, pirrolile, p?rrolidinile, chinolile, indolite, indolinile, piperidino, morfolino, pirid?le, ossazolile, osaasolidinile, tiazolile o tiazolidinile-. Sostituenti preferiti sullfalchile diritto sono alogeno, osso, carbossi, alcossi, tioalcossi, carbaicossi, acilossi, gruppi,monoeiclici alifatici, aromaticc-al?fatici, aromatici ed eterociclici. Sostituenti preferiti per l'alchile ramificato sono alogeno, gruppi alcossi e tioalcossi. Sostituenti preferiti per il gruppo aromatico sono alchile, aicossi, tioalcossi, idrossi, acilossi e carbalcossi, e questi gruppi vengono anche preferiti come sostituente per il gruppo aromatico dello aromaticoalifatico. Sostituenti preferiti per l'alifatico monociclico sono osso, carbossile, alchile, alcossile, carbalcossile ed acilossile. Sostituenti preferidi per il gruppo eterociclico sono alchile, alcossile, acile e Carbossile.

I composti AI-77 definiti sopra possono anche venire usati sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili quali sali di acido alogenidrico, acido fosforico, acido solforico, acido ossalico, acido maleico, ed acidi solfonici organici come l'acido dodeeilsoifonie?o

E' stato trovato che il nuovo composto della presente invenzione ? utile come agente antiulcera, agente antinfiammatorio, farmaco che abbassa il colesterolo, agente anti-aritmico, vasodilatatore e come intermedio per questi farmaci.

Composti AI-77 tipici possono essere rappresentati dalle seguenti formule e possono venire ottenute come prodotto di un processo di fermentazione;

Come composti A, B, C, D, F e G, il composto E ? disponibile come prodotto di fermentazione e le sue caratteristiche sono come seguono: Rf = 0,55 nella cromatografia in strato sottile (TLC) su gel di silice (per esempio D 5714-di Merck & Co., Ine) impiegando etilacetato come sistema di sviluppo; assorbimento ultravioletto massimo in metanolo

= 246 nm e 314-nm; caratteristiche di assorbimento nell?infrarosso in compressa di KBr = 1755 cm-1, 1645 cm?1 e 1540 cnT1.

Altri composti delle formule (I) e (II) possono venire derivati dai conposti A fino a G descritti sopra come prodotto semisintetic?.

Le propriet? fisico - chimiche dei composti A fino a G sono riportate nelle tabelle che seguono. La tabella 1 mostra i dati di spettro di massa, assorbimento dell?ultravioletto, assorbimento nell?infrarosso, NHR ed altre caratteristiche del cloridrato del composto A. Il composto d liberamente solubile in acqua, metanolo, dimetilformammide e dimetilsolfossido, difficilmente solubile in un alcool inferiore di C2 fino a C3 e diossano e sostanzialmente insolubile in etilacetato, cloroformio, etere, esano e benzolo. Il composto ? molto labile al calore ed agli alcali^

La tabella 2 mostra i dati d? spettro di massa, assorbimento nell'ultravioletto, assorbimento nell'infrarosso, NMR ed altre caratteristiche del composto B. Il composto ? liberamente solubile i.n acqua, metanolo, dimetilformammide e dimetilsolfossido , difficilmente solubile in altri alcoli inferiori,

diossano e tetraidrofurano e sostanzialmente insolubili in etilacetato, cloroformio, etere, esano e

benzolo. Una soluzione acquosa del composto ? labile agli alcali in cui la idrolisi del lattone procede gradualmente anche a temperature ambiente, dalla

quale viene formato A?-77?

C N.M.R:

La tabella 3 mostra i dati di spettro di massa, assorbimento nell'ultravioletto, assorbimento nello infrarosso, NMR ed altre caratteristiche del composto C. Il composto ? liberamente solubile in alcoli inferiori, dimetilformammide, dimetilsolfossido e diossano, difficilmente solubile in cloroformio ed etilacetato e sostanzialmente insolubile in acqua, etere, esat?o e benzolo. Esso ? anche labile agli alcali quanto AI - 77 - B.

3

La tabella 4 mostra i dati di spettro di massa, assorbimento nell'ultravioletto, assorbimento nell'infrarosso, NMR ed altre caratteristiche del composto D. Il composto ? solubile in alcool inferiore, dimetilf ormammide , dimetilsolfossido, diossano, cloroformio ed etilacetato, e sostanzialmente insolubile in acqua, etere, esano e benzolo. Esso ? anche labile agli alcali quanto AI-77-B?

La tabella 5 mostra l'assorbimento nell'ultravioletto e l'assorbimento nell'infrarosso del composto E. Il composto ? liberamente solubile in etilacetato, cloroformio, dimetilformammide e dimetilsolfossido, difficilmente solubile in alcool inferiore e diossano e sostanzialmente insolubile in acqua, esano e benzolo.

La tabella 6 mostra lo spettro di risonanza, assorbimento nell'ultravioletto, assorbimento nello infrarosso ed NMR del composto F. Il composto ? liberamente solubile in etilacetato, cloroformio, dimetilformammide e dimetilsolfossido, difficilmente solubile in alcool inferiore e diossano e sostanzialmente insolubile in acqua, esano e benzolo. Il composto ? tanto labile agli alcali quanto AI-77-B.

La tabella 7 mostra la formula molecolare, assorbimento nell'ultravioletto, assorbimento nell'infrarosso ed altre caratteristiche del composto G.

Il composto ? liberamente solubile in acqua e leggermente solubile in solventi organici. Esso ? relativamente stabile in soluzione acquosa.

Tutti i vaLori misurati nelle tabelle 1 fino a 7 sono prima della correzione. Gli Rf di composti A fino a G nella TLC sono indicati nella tabella 8 appresso .

Un nuovo composto A-77 della presente invenzione viene prodotto vantaggiosamente coltivando il ceppo AI-77 nominato sopra ma pu? anche venire ottenuto come un isolato della coltura di altri microrganismi che producono composto AI-77 che appartenga a Bacillus. La conoscenza comune circa la coltura di microorganismi Bacillus pu? basarsi sulla coltura del ceppo AI-77 e altri microrganismi Bacillus che producono AI-77? Per essere pi? specifici, questi microrganismi vengono coltivati aerobicamente a circa 25 fino a 40? su un terreno contenente una Sorgente di azoto, una sorgente di carbonio, sale-inorganico, vitamina, amminoacido, sostanza simile ad acido nucleico e qualsiasi altra sostanza che sia necessaria per la crescita di tali microrganismi,, La coltura su grande scala viene effettuata vantaggiosamente con agitamento ed aerazione.

Le propriet? micologiche del ceppo AI-77 (FERM. P. n? 4066, ATCC n? 31650) sono indicate appresso: Propriet? micologiche

a) Tipo di crescita sui seguenti vari terreni: 1) Brodo: il terreno doventa praticamente torbido dappertutto e non forma pellicola.

2) Coltura su piatto di brodo agar; la colonia ? generalmente liscia e talvolta ai forma una colonia piatta ruvida. Opaca fino a traslucida. Dapprima avorio, poi bianca, infine di colore crema. Non si forma pigmento.

3) Terreno di glucosio brodo agar: il microrganismo cresce meglio su questo terreno che su terreno di brodo agar. L'aspetto della colonia ? il medesimo che in terreno di brodo agar.

4) Terreno di gelatina: la gelatina si liquefa gradualmente ?

5) Acqua peptone: la crescita di microrganismi ? leggermente inibita ed il terreno diventa leggermente torbido.

6) Latte di tornasole: Il microrganismo non coagula o peptonizza il latte. Non si osserva alcun cambiamento nel tornasole.

7) terreno di patate: il microrganismo si allarga in una colonia bruna con piccole increspature.

Le propriet? morfologiche del microrganismo in un terreno di glucosio brodo agar sono tali che la cellula ? un breve bastoncino della grandessa di 0,5 - 0,9 x 0,5 - 2,0 ? di grandezza, gram-variabile e produce spore a forma ellittica fino a cilindrica ohe sono generalmente collocate al centro della cellula e i cui lati non sporgono apprezzabilmente verso l'esterno .

b) Propriet? fisiologiche

1) Condizioni di crescita optimum: pH 5 fino a 8, 27 fino a 55?C, aerobiche

2) Condizioni di crescita: pH 5,0 fino a 10,0, 10 fino a 55?C

3) Macchiamento gram:variabile

4) Resistenza ad ?cidi: nessuna

5) Prova con rosso di metile: positiva

6) Reazione di Voges-Proskauer: positiva

7) Non si osserva formazione di indolo

8) Si osserva formazione d? poco idrogeno solforato

9) Non si osserva formazione di ammoniaca

10) Non si osserva riduzione di sale nitrato 11) La formazione di catalasi ? attiva

12) Liquefa gradualmente gelatina

15) Non idrolizza amido

14) Utilizza acido citrico

15) Cresce su terreno di NaCl al 7 %

16) Non riduce blu di metilene

17) Utilizza urea molto leggermente

c) Utilizzazione di sorgenti di carbonio.

Il microrganismo forma un acido utilizzando fruttosio, saccarosio, glucosio e mannite. Esso utilizza leggermente mannosio e tr?alosio per

formare un acido. Esso non utilizza arabinosio, xilosio, galattosio, lattosio, maltosio, raffinosio, sorbite, inosite, glicerolo, a-.metilglucoside, inulina, destrina, amido o cellulosa. N? una sorgente di carbonio ne.l'altra genera un gas rilevabile.

Il controllo delle propriet? sopra descritte rispetto al Manual of Determinative Bacteriology di Bergeg mostra che il microrganismo in discussione ha propriet? che sono generalmente in accordo con quelle

di Bacillus Pumilus nonostante poche differenze

(per esempio non forma un acido da arabinosio o xilosio oppure non peptonizza o coagula latte). Pertanto, il microrganismo ? stato identificato come un ceppo che appartiene a Bacillus pumilus ed ? chiamato Bacillus pumilus AI-77 in assenza di un ceppo noto

identico ad esso. Il microrganismo ? stato depositato al Fermentaiion Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Japan, under FERM F n? 4066 il 2!0 maggio 1977, ed ? stato depositato anche presso l'American T^pe Culture Collection, U.S.A., come ATCC n? 31650 il 16 giugno 1980? Tutte le varianti naturali ed artificiali di Bacillus burniius AI-77 aventi capacit? di produrre composti AI-77 possono venire usate nella presente invenzione. La produzione di composti A fino a G mediante coltura ? il l?ro ricavo dalla coltura vengono effettuati. con i mezzi specifici che verranno descritti qui appresso. Quando microrganismi che producono A fino a G vengono coltivati aerobicamente per un periodo di tempo sii un terreno liquido contenente sorgenti nutrienti richieste dai microrganismi, i composti A fino a G si accumula nella coltura. I composti vengono ricavati dalla coltura con combinazioni di mezzi purificanti che utilizzano le pr?priet? fisico-chimiche dei composti. Sorgenti nutrienti usate nella fermentazione sono sorgenti di carbonio, sorgenti di azoto, sali inorganici nonch? vitamine ed amminoacidi (eventuali) ed altri elementi nutrienti necessari per la crescita del microrganismo usato. Esempi della sorgente di carbonio sono glucosio, saccarosic , fruttosio, mannite, acido organico, melassa, amido e glicerina. Esempi ?i sorgente di azoto sono coro steep liquor, farina di semi di soia, "terreni di coltura farmaceutici".estratto di lievito, estratto di carne, idrolizzati di proteine

come peptone e Casammino-acido, ammino-ac?di e

sal? di ammonio. Esempi del sale inorganico sono quelli che contengono ioni di metalli quali sodio, potassio, calcio, magnesio e ferro nonch? sali contenenti ioni di ammonio, acido-fosforico, acido solforico, acido cloridrico, acido carbossllico, ecc. Il terreno deve contenere anche elementi nutrienti essenziali necessari per la crescita del microrganismo in questione. Vitamine, amminoacidi ed elementi s?mili ad acidi nucleici vengono incorporati nel terreno a seconda della necessit?. Microorganismi producenti composto Al-77 crescono in cori dizioni differenti? Per esempio, essi sono capaci

di crescere su vari terreni aventi un largo campo

di pH iniziali .Tuttav?a, il terreno sul quale

una fermentazione ha inizio ha un pii di 6 fino

a 8, preferibilmente da 6 a 7 e il pH del terreno varia in generale entro un campo ristretto man mano che il microrganismo cresce. La coltura 'viene effettuate, aerobicamente a 25 fino a 40?C per un periodo di 12 fino a 168 ore. Il periodo di incubazione ? stabilito opportunamente a seconda del composto che si deve produrre. Per il periodo di incubazione adatto per un composto specifico vedasi appresso. Il microorganismo producente composto AI-77 pu? venire incubato su agar in vetrino, in un pallone a scuotimento oppure in un recipiente di fermentazione di grandezza media fino a grande. La fermentazione in condizioni di aerazione-agitamento viene preferita per la produzione su grande scala. Per la incubazione con aerazione-agitamento in condizioni aerobiche, un agente antischium? quale un silicone od un derivato di polipropilenglicole pu? venire aggiunto al terreno vantaggiosamente e questo ? efficace per ottenere un maggiore aci?, cumulo dei composti A fino a G. L 'accumulo totale di composti A fino a G pu? venire controllato mediante aumento nell'assorbimento in ultravioletto del filtrato di coltura/314?millicron. La produzione di ciascuno dei composti A fino a G pu? venire controllata effettuando la cromatografia TLC oppure HPLC (cromatografia in liquido a pressione elevata) sul filtrato di coltura o sull'estratto organico di esso. I composti A fino a G prodotti in condizioni di fermentazione aerobiche possono venire isolati sostanzialmente dal brodo di fermentazione combinando mezzi opportuni quali resina scambiatrice di ioni, resina macroreticolata, agente di filtrazione di gel, cromatografia su adsorbente ed estrazione con solventi, sfruttando le rispettive propriet? fisico-chimiche dei composti. Il composto A viene isolato come segue: il filtrato della coltura ottenuta mediante incubazione per 12 fino a 4S ore in condizioni aerobiche viene adsorbito su una resina scambiatrice di cationi acido debole, per esempio IRC-50 (tipo H) prodotta da Rohm and Haas, eluito con un acido diluito e l'eluato viene adsorbito su una resina macroreticolata, per esempio Amberlite XAD*-2 oppure XAD-4 della Hohm and Haas oppure resina Dia-ion HP della Mitsubishi Chemical Industries Limited, ed eluito con acqua od Un solvente organico od un miscuglio di essi. Solventi organici adatti sono quelli aventi affinit? per ?Vacqua quali alcoli di fino a C4, acetone, diossano e tetraidrofurano. Il composto A pu? venire desorbito dalla resina macroreticolata con acqua contenente pi? di 10 % di metanolo. Quindi ,concentrando IVeluato nel vuoto ed essiccando mediante congelamenti il concentrato, il composto A pu? venire ottenuto come polvere bianca di un sale dell'acido usato nella eluizione della resina scamblatrice di ioni. Una purificazione ripetuta con la resina macroreticolata fornisce il composto dipurezza pi? elevata. I composti B fino a G vengono isolati come segue. Il filtrato della coltura ottenuto mediante incubazione per 24 fino a 168 ore in condizioni aerobiche viene adsorbito su una resina macroreticolata e sottoposto ad eluizione a gradienti con un miscuglio di acqua e concentrazioni crescenti di solvente organico? La resina macroreticolata ed il solvente organico usato possono essere uguali a quelli usati nel ricavo del composto A. Il composto G viene molto facilmente desorbito dalla resina macroreticolata poi arriva il composto B seguito da C, D, E e F in questo ordine. Pertanto, i rispettivi composti possono venire isolati e purificati scegliendo opportunamente la polarit? della resina macroreticolata e il solvente di eluzione? Per essere pi? specifici, il composto G viene desorbito con acqua contenente 0 fino a 10 % di un solvente organico; B viene desorbito con acqua contenente 20 fino a 40 % di un solvente organico e C fino ad P vengono oluiti in successione con concentrazioni pi? elevate dol solvente. Gli eluati contenenti G e B vengono di nuovo cromatografati per ottenere i rispettivi composti separatamente. Un altro metodo efficace per isolare composti C fino a F consiste nell'eluirli dapprima tutti insieme da una resina macroreticolata con almeno 80 % di un solvente organico, concentrare l'eluato fino ad una polvere che viene poi cromatografata su una colonna di adsorbente quale geldi silice o silicato di magnesio? Solventi di eluizione illustrativi sono etere etilico, estere acetato, cloroformio ed alcoli? Essi vengono mescolati in proporzioni adatte e aumentando gradualmente la polarit? del sistema solvente, si ottengono frazioni di eluizione indipendenti F, E, D e C. La concentrazione delle rispettive frazioni fornisce i composti F fino a C. Si intende che questi composti possono venire isolati separatamente mediante TLC preparativa oppure HPLC preparativa sulla medesima base teorica di operazione?

Poi, vengono descritti metodi di sintesi di composti di (I) differenti dai composti A, E, C, D, F e G* Per primi vengono descritti metodi (l)fino a (23) per produrre composti di (I) in cui X ? 0? lietodi (1) fino a(21) producono composti della formula (Illa) in cui R1, R3 ed R5 sono i medesimi definiti sopra?

1) Un composto di (IIIa-1) in cui R1 ed R3 della formula (Illa) sono ciascuno II ed R^ ?

RCO- viene ottenuto acilando il sopra descritto

AI-77-B secondo il procedimento di acilazione usuale. Il prodotto pu? venire identificato tipicamente confrontando i dati di assorbimento UV, assorbimento IR, spettri NMR e di massa del materiale di partenza con quelli del prodotto. Questo procedimento di identificazione viene impiegato anche nei metodi di sintesi da descrivere qui appresso. Un metodo tipico di acilazione impiega . un'anidride di acido [(RCO)2 O] oppure un cloruro di acido (RCOC1) oppure sia un acido (RCOOH) che un agente di disidratazione-condensazione (per esempio dicicloesil-carbo -immide). La reazione a 0 fino a 25?C impiegando moli in quantit? di 1 fino a 2 volte quella dell'agente acilante permette che un gruppo acilico venga introdotto in R5 con elevata selettivit??

(2) Un composto di (IIIa-2) in cui R1 della formula (Illa) ? H, R3 ? RCO ed R5 ? RCO ed R5 viene ottenuto mediante reazione a 25 fino ad 80?C in un solvente piridinico contenente un eccesso [3 fino a 20 moll/moledi (IIIa-1)] di un'anidride di acido [(RCO)2O] in presenza di un acido di Lewis. Se come agente acilante viene usato un cloruro di acido, la reazione viene eseguita,ad una temperatura nel campo fra l? temperatura ambiente e 40?C impiegando 1 fino a 5 moli del cloruro per mole del (IIIa-1) in un solvente piridinico.

(3) Un composto di (IIIa-3) in cui R1, R3 ed R^ della formula (Illa) sono ciascuno RCO viene ottenuto acilando il composto (IIIa-2) in condizioni pi? rigorose che nel metodo (2)e Per essere pi? specifici, il composto (IIIa-2) viene fatto reagire con 1 fino a 30 volte la quantit? di moli di un'anidride di acido [(RCO)2O] od un cloruro di acido (RC0C1) a 4-0 fino a 100?C in un sistema solvente costituito da un miscuglio di piridina od ammina terziaria con un solvente non protonico?

Come mostrato nella descrizione dei metodi (1) fino a (3), un gruppo acilico viene introdotto in R5 del composto (Xlla) pi? rapidamente che in R3 e viene introdotto in R3 pi? rapidamente che in R1 e, in ciascun caso, la selettivit? di introduzione del gruppo acilico ? elevata*

(4) Un composto di (IIIa-4) in cui R1, R3 ed R5 della formula (Illa), sono RCO-, H ed RCO rispettivamente, viene prodotto come segue; il composto (IIIa-1) viene sciolto in un solvente inerte, preferibilmente un miscuglio di un solvente polare non protonico e piridina od ammina terziaria, alla soluzione vengono aggiunte'1,5 fino a 15 moli di carbobenzossicloruro ed il miscuglio viene riscaldato ad una temperatura nel campo fra la temperatura ambiente ed 80?C. Facendo cos?, nel gruppo OH alcolico viene introdotto un gruppo carbobenzossi con elevata selettivit?* Il prodottoviene poi acilato in maniera usuale, ad esempio, viene fatto reagire con un eccesso (1 fino a 30 volte le moli) di un'anidride di acido [(RCO) 2O] a 40 fino a 100?C in piridina od ammina terziaria ed un solvente non protonico* Il prodotto acilato viene sottoposto alla riduzione catalitica usuale per separare il gruppo carbobenzossi ottenendo cos? il composto (IIIa-4).

(5) Un composto (IIIa-5) in cui R1, R3 ed R5 della formula (Ill'a) sono R' oppure -CH2R, H ed RCO-, rispettivamente, viene prodotto come segue: il composto (Illa-l) viene sciolto in un solvente inerte che eventualmente contiene una piccola Quantit? di alcool e viene fatto reagire con un eccesso di un diazocomposto (R'N2) oppure (RCH2N2) per introdurre con elevata selettivit? un gruppo R6 oppure RCH2 in un gruppo OH fenolico in assenza di un catalizzatore, D?azo-composti impiegabili sono descritti in Organic Runct?onal Group Preparations, editore Alfred 9?. Blomquist Academic Press, Rew York and London 1968, pagine 585 - 407? Il composto R'N2 oppure RCN2N2 pu? anche venire preparato mediante un metodo noto.

(6) Un composto d? (lIIa-6) in cui R1 della formula (IlIa) ? R' oppure -CH2R,R3 e RCO ed ? RCO- viene ottenuto facendo reagire il composto di (IIIa-2) con un diazo-composto (R'N2) nella maniera descritta per il metodo (5) oppure acilando il composto di (IIIa-5)?

(7) Un composto (IIIa-7) in cui Ri 1ella formula (Illa) e R' oppure -CH2R, R3 ? R' oppure CH2R, ed R5 ? RCO viene sintetizzato introducendo un gruppo alchilico nel gruppo OH alcolico dei composto di (Illa-5) mediante reazione con un diazo-composto (R'N2 oppure RCH2N2)in presenza di un catalizzatore (eterato fluoruro di boro). Come mostrato dalla descrizione dei metodi (5) e (7)i il diazo-composto (R'N2 oppure RCH2N2) viene usato per introdurre un gruppo alchilico nel gruppo OH fenolico del composto di (IIIa-1) con elevata selettivit? e poi sia il diazo-composto che il catalizzatore (eterato fluoruro di boro) vengono usati per introdurre un gruppo alchilico nel gruppo OH alcolicoo

(8) Un composto di (IIIa-8) in cui R1 della formula (Illa) ? H, R3 ? R' oppure RCHg ed R5 ? RCO viene sintetizzato come segue: dapprima, fenildiazometano viene usato per introdurre un gruppo benzilico protettivo nel gruppo OH fen?l?co del composto di (IIIa-1) mediante la reazione descritta per il metodo (5), un gruppo alchilico viene introdotto ne],gruppo OH alcolico mediante la reazione descritta per il metodo (7) ed il gruppo benzilico viene ?liminato mediante riduzione catalitica usuale,,

(9) Un composto di (IIIa-9) in cui R1 della formula (IIla?) ? RCO, R3 ? R' oppure RCH2 ed R5 ? RCO viene sintetizzato acilando il gruppo OH fenolico del composto (IIIa-8) seguendo la reazione descritta per il metodo (3)0

(10) Un composto di (IIIa-10) in cui R-1, R3 ed R5 della formula (Illa) sono H, RCO e H, rispettivamente, viene sintetizzato come segue: composto ??-77-? viene fatto reagire con 2 fino a 3 volte le moli di carbobenzossi-c'lorur? in presenza di ammina terziaria a temperatura ambiente per ottenere un composto in cui R5 ? Ph-CH2-OOC. Il composto viene sottoposto alla reazione descritta per il metodo (2) per produrre un composto in cui il gruppo OH alcolico ? acilato, R1 ? H, R3 ? RCO ed R5 ?

CH2-OOC-, ed il comp?sto risultante viene sottoposto a riduzione catalitica?

(11) Un composto di (IIIa-11) in cui R1, R3 ed R5.della formula (Illa) sono RCO-, RCO- ed II, rispettivamente, viene sintetizzato come segue: l'intermedio ottenuto mediante il metodo (10) in cui R1 ? II, R3 ? RCO ed R5 ? Ph-CH2-OOC viene sottoposto ad acilaz?one di R1 nella maniera descritta per il metodo (4?), ed il prodotto acilato viene sottoposto riduzione catalitica?

(12) Un composto di (IIIa-12) in cui R1,R3 ed R5 della formula (Ill-a) sono -COR, H ed H rispettivamente viene sintetizzato come segue: secondo il primo metodo, AI-77-B viene fatto reagire con 5 fino a 30 volte le moli di carbobenzossi-cloruro ad una temperatura fra la temperatura ambiente ed 80?C in presenza di ammina terziaria per formare un composto in cui R3 ed R5 sono ciascuno -COCH2Ph.

Lo R1 del composto ? acilato nella maniera descritta per il metodo (4-), seguita da riduzione catalitica per ottenere il composto finale. In accordo con il secondo metodo, AI-77-? viene fatto reagire con 5 fino a 30 volto le moli di tricloro-acetilcloruro ad una temperatura fra la temperatura ambiente ed 80?C in presenza di ammina terziaria per formare un composto in cui R1. R3 ed sono II, -COCCl3 e -COCCl3, rispettivamente. Lo R1 del composto viene convertito a -COR nella maniera descritta per il metodo (4), seguita da idrolisi con alcali in un campo di pH regolato di 8 fino a 12 a temperatura ambiente per un periodo di 2 fine* a 24-ore. Poi il composto viene lattonizzato nelle condizioni descritte per il metodo (24?) (da descr?vere qui appresso) e distillando via il solvente in condizioni acide viene prodotto il comp?sto finale di (IIIa-12).

(13) Un composto di (IIIa-13) in cui R1 della formula (Illa) ? R' oppure RCH2 i R3 ? II ed R5 e

II viene prodotto mediante il seguente metodo illustrativo: A?-77-? viene sottoposto alla reazione dei metodo (1) per introdurre -COCCI5 in poi sottoposte alla reazione del metod o (5) per Introdurre R' la R1, od il composto risultante viene sottoposto ad idrolisi con alcali e lattonistazione che costituiscono il secondo stadio del sedendo metodo (12) di cui sopita.

(14?) Un composto di (IIIa-14) in cui delia formula (lIIa) ? R1-? oppure RCH2 ? ? RCO ed R5 ? E viene sintetizzato? mediante uno dei seguenti due metodi: secondo il primo -metodo: ??-77-B viene sottoposto alla reazione del metodo (1) per introdurre -CCCCl3 in R5, poi sottoposti alla reazione del metodo (2) per introdurre RCO in R3 e sottoposto alla reazione dei metodo (6) per introdurre R' oppure RCH2 in R1. li composto risultante-in cui R1 ? K- oppure RCH2, R3 ? RCO- ed R5 ? CI3CCO viene sottoposto ad idrolisi con alcali e l?tton?zzazioae nella maniera descritta per il metodo (13)? In accordo con il secondo metodo, il--.-composto ottenuto come intermedio nel metodo (10) in cui ? H, R3 o RCO ed ? Ph-CH2-OCC viene sottoposto alla reazione del metodo (6) per introdurre .R' oppure RCH2 in R1 ed il composto risultante viene ridotto cataliticamente per produrre il composto finale.

(15) Un composto di (IIIa-15) in cui della formula (Illa) ? R' oppure RCH2, R3 ? R1 oppure RCH2 ed R5 ? H viene prodotto mediante il seguente metodo illustrativo: AI-77-U viene sottoposto alla reazione del metodo (1) per introdurre COCCl3 in R5, poi sottoposto alla reazione del metodo (5) per introdurre E5 oppure RCH2 in R1 ed infine sottoposto alla reazione del metodo (7) per introdurre R' oppure RCH2 in R3. Il composto risultante viene idrolizzato con alcali in un campo di pH regolato fra 8 e 12 a temperatura ambiente per un periodo da 2 a 24 ore. Poi, il composto viene lattonizzato nelle condizioni descritte per il metodo (24) da descrivere qui appresso) e distillando via il solvente in condizioni acide, viene prodotto il composto finale di (IIIa-15).

(16) Un composto di (IIIa-16) in cui R1 della formula (Illa) ? II, R3 ? R'' oppure RCH2 ed R5 ? II pu? venire sintetizzato come segue: secondo il primo metodo, AI-77-B viene fatto .reagire con 2 fino a 5 volte le moli di carbobenzossi-cloruro a temperatura ambiente in presenza di ammina terziaria per introdurre Ph-CH2-OOC- in R5, poi fatto reagire con un eccesso di fenildiazometano per introdurre un gruppo benzilico in R1 ed il composto viene fatto reagire con un diazo-composto (R'N2 oppure RCH2N2) in presenza di eterat? fluoruro di boro per introdurre R ' oppure RCH2 in R3 ed il composto viene ridotto cataliticamente per eliminare il gruppo benzilico ed il gruppo carbobenzoss?lico? In accordo con il secondo metodo, A?-77-? viene sottoposto alla reazione del metodo (4-) per tricloroacetilare sia R1 che R5 e fatto reagire con un diazo-composto (R'N2 oppure HCH2N2 ) ih presenza di eterato- fluoruro di boro per introdurre R8 oppure RCH2 in R3 ed il composto risultante viene idrolizzato con alcali per ottenere il composto finale.

(17) Un composto di (Illa-17) in cui R1 della formula (Illa) ? R??, R3 ? R' oppure RCH2 ed R5 ? H, viene sintetizzato come segue: secondo il primo metodo, un composto in cui R1 ? RCO, R3 ? R' oppure RCH2 ed R5 ? COCCI3 viene sintetizzato mediante il metodo (9) ed il composto viene idrolizzato con alcali e lattonizzato come mostrato nella descrizione del metodo (15). In accordo con il secondo metodo, il composto (IIIa-?6) viene fatto reagire con 2 fino a 5 volte le moli di carbobenzossicioruro a temperatura ambiente? in presenza di ammina terziaria per introdurre un gruppo carbobenzos? silice in R5, poi sottoposto alla reazione del metodo (3) per introdurre un gruppo acilico in R1 ed infine il composto viene ridotto cataliticamente per eliminare il gruppo carbobenzossilico.

(18) Un composto di (IIIa-18) in cui R1, ed R5 della formula (Illa) sono H, H e -CH2R, rispettivamente, viene sintetizzato dal composto (IIIa-1) nella seguente manierai una soluzione o dispersione del composto (IIIa-1) in diclorometano viene mescolata con 1 fino a 2 volte le moli di una soluzione di tetrafluoborato di trietilossonio in diclorometano ?d il miscuglio viene lasciato riposare a temperatura ambiente per un periodo di 1 fino a 24-ore, dopo di che si forma imminoetere nella porzione ammidica di R5 con elevata selettivit?* Il solvente che ? diclorometano viene sostituito da etanolo essiccato d?po aver eventualmente isolato il composto risultante. Vengono aggiunte raffreddando con ghiaccio 1 fino a 3 moli, preferibilmente 1,5 fino a 2 moli, di.boroidruro di sodio per mole del tetrafluoroborato di trietilossonio aggiunto ed il miscuglio di reazione viene lasciato riposare per 5 fino a 30 minuti e trattato con un acido minerale per renderlo acido. Il prodotto risultante ? un composto di (IIIa-18)e E' molto sorprendente che nella reazione fra il composto (IIIa-1) e tetrafluoroborato di trietilossonio, la reazione

desiderata avvenga in corrispondenza dell 'ammidogruppo di NHCOR con elevata selettivit? nonostante la presenza di due gruppi ammidicio E' stato anche confermato che la reazione non richiede la introduzione di un gruppo protettivo per il gruppo OH fenolico od il gruppo OH alcolico.

(19) Composti di (Illa-19) fino a (IIIa-26) in cui R5 della formula (Illa) ? R-CH2 possono venire sintetizzati tramite la reazione del metodo (18) da composti (II?a-2) fino a (IIIa-9) rispettivamente in cui R1 ed R3 sono i medesimi che nei composti finali ed R5 ? RCO. Vedasi tabella 9 appresso.

(20) Un composto di (IIIa-27) in cui R1, R3 ed R5 della formula (Illa) sono H, H ed R1, rispettivamente, viene sintetizzato come segue: AI-77-B viene sciolto in un solvente polare non protonico quale dimetiiformammide o dimetil-acetammide 2,5 fino a 50 volte le moli di R' W (in cui R' ha.il significato delle formule I e II e W ? un alogeno, preferibilmente iodio) vengono aggiunte alla soluzione ed il miscuglio viene riscaldato a 0 fino a 70?C.

(21) Altri composti in cui R5 della formula (Illa) ? R1possono venire sintetizzati nella maniera descritta per il metodo (20): i composti (IIIa-28) fino a (IIIa-35) indicati nella tabella 10 appresso vengono sintetizzati da composti (IIIa-10) fino a (IIIa-17) in cui R1 ed R3 sono i medesimi che nei composti finali ed R5 ? H.

Esempi della sintesi di composti della formula (IVa) (in cui X della formula (I) ? 0, Z si unisce con Y per fornire un legame per legare C e C, R1 ed R3 sono i mdesimi come definiti sopra):

La preparazione di A?-77-F (vedasi metodo (22) appresso) ed un composto della formula (IV) in cui R1 ed R2 sono i medesimi definiti sopra (vedasi metodo (23) appresso] ? descritta qui di seguito.

(22) AI-77-E vien? ottenuto facilmente riscaldando un miscuglio di AI-77-B con un alchilalogenura in un solvente polare: AI-77-B viene sciolto o sospeso in un solvente polare quale N,N-dimetilformammide, ?,?-dimetilacetammide, E-metilpirrolidone oppure esametilfosforotriammide e viene aggiunto un grande eccesso (cio? 10 fino a 100 volte . l'equivalente di A?-77-?) di un alchilalogenuro quale metilioduro oppure etilioduro ed il miscuglio viene riscaldato durante la notte ad una temperatura fra quella ambiente e 70?C. La reazione pu? venire controllata mediante cromatografia in liquido a pressione elevata oppure cromatografia in strato sottile. Dopo la reazione, il miscuglio di reazione viene adsorbito su una resina macroreticolata, lavato a fondo, eluito con un solvente organico idrofilo quale metanolo o tetraidrofurano e poi concentrato.

(23) Un composto di (IVa-l)?in cui R1 ed R3 della formula (IVa) sono H ed RCO, rispettivamente, viene sintetizzato da AI-77-F introducendo ECO in R3 mediante l? reazione del metodo (2);

Un comp?sto di (IVa-2) in cui R1 ed R3 della f?rmula (IVa) sono ciascuno RCO viene sintetizzato dal composto (IVa-1) acilando R1 tramite la reazione del metodo (5);

Un composto di (IVa-3) in cui R1 ed R3 della formula (IVa) sono RCO ed H, rispettivamente, viene sintetizzato da AI-77-V acilando R1 seguendo il tipo di sintesi descritto per il metodo (4-);

Un composto di (IVa-4-) in cui ? R' oppure RCH2, ed R3 ? H viene sintetizzato da ??-77-F introducendo R' oppure RCH2 in R1 seguendo la reazione del metodo (5);

Un composto di (IVa-5) in cui R1 ? R' oppure RCH2 ed R3 ? RCO viene sintetizzato facendo reagire il composto (IVa-1) con un diazo-composto seguendo il tipo di reazione del metodo (6) introducendo in tal modo R' oppure RCH2 in R1;

Un composto di (IVa-6) in cui R1 ? R' oppure RCH2 ed R3 ? R' oppure RCH2 viene sintetizzato sottoponendo il composto (IVa-4) alla reazione del metodo (7) per introdurre Re oppure RCH2 in R3;

Un composto di (IVa-7) in cui R1 ? H ed R3 ? R' oppure RCH2 viene sintetizzato sottoponendo AI-77-F alla reazione del metodo (8) per introdurre A' oppure RCH2 in R3; e

Un composto di (IVa-8) in cui R1 ? RCO ed R3 ? R' oppure RCH2 viene sintetizzato dal composto (IVa-7) acilando R1 tramite la reazione del metodo (3).

(24) Come mostrato nella tabella (I), i composti della presente invenzione subiscono la formazione od apertura di un anello di lattone fra ed Rg oppure fra T2 ed R4. Pu? facilmente verificarsi un cambiamento del genere nello stato del composto.

Il medesimo cambiamento pu? avvenire in composti

in cui X sia differente da 0 nonch? in composti in cui Y si unisca con Z per fornire un legame per legare C e C. La relazione tra le formule (Illa),

(Illb) e (IIIc) verr? descritta appresso.

I tre stadi di ciascun composto sono identificati come segue: I composti in cui T1 ed R2 (anche T2 ed R4) della formula (I) si uniscono per fornire un legame in un anello di lattone vengono identificati mediante un numero romano (per indicare un gruppo

di particolari composti) ed A, B od F seguiti da un suffisso (a);? composti in cui T1e fig della formula (I) si uniscono per fornire un legame con un anello di lattone e T2 ? OH ed ? H, sono identificati dalla medesima annotazione eccetto che il suffisso ? (b); ed i composti in cuiT1 e T2 dell a formula (I) sono ciascuno OH ed R2 ed R4 sono ciascuno II sono identificati mediante la medesima annotazione eccetto che il suffisso ? (c).

I composti della formula (Illb) vengono preparati trattando i composti della formula (Illa) con un alcali debole per portare il loro pH in un campo da 7 a 9, con successiva neutralizzazione ed evaporazione del solvente fino a secco.

I composti della formula (IIIc) vengono ottenuti come segue: un composto della formula (Illb) oppure (Illa) viene agitato in acqua o soluzione alcolica acquosa a temperatura ambiente impiegando un reagente alcalino comune (per esempio idrossido di sodio) per regolare il pH in modo da essere nel campo da 9 a 13; dopo conferma del completamento della reazione mediante questa cromatografia in liquido a pressione elevata o analisi mediante spettro infrarosso, il prodotto :viene adsorbito

su una resina macroreticolata in condizioni di raffreddamento con regolazione del pH a 7 con un acido comune quale acido cloridrico, seguito da lavaggio a fondo con acqua, eluizione con un solvente organico idrofilo quale un alcool di fino a C4 oppure tetraidrofurano, e concentrazione. I composti della formula (Illa) vengono ottenuti scioglien do i composti della formula (Illb) oppure (IlIc) in un solvente organico essiccato come alcoli o tetraidrof urano, distillando poi via il solvente in condizioni acide.

La produzione dei composti della formula (1) in cui X ? NR6 ? descritta nei due paragrafi che seguono [metodi (25) e (26)].

(25) Un composto della formula (I) in cui

R3 ed R5 sono ciascuno II ed X ? NR pu? venire sintetizzato da AI-77-A facendolo reagire con un grande eccesso (1,5 fino a 100 volte le moli) di ammina (RNH2) come segue: se Isammina ? liquida, essa viene usata anche come solvente e, se ? solida, il miscuglio d? reazione viene sciolto in una quantit? minima di solvente polare non protonico; il miscuglio di reazione viene poi riscaldato a 4-0 fino a 100?C (nel vuoto, se necessario) per un periodo di 10 minuti fino a 5 ore. Facendo cos? vengono prodotti composti di (Vb-1) differenti da ?I-77-?.

(26) I composti (Va-1) fino a(Va-27) possono venire sintetizzati da A?-77-Ba in cui X ? 0 nonch? da (IIIa-10) fino a (IIIa-35) mediante la seguente reazione: un corrispondente materiale di partenza viene sciolto o disperso in diclorometano, 3 fino a 6 volte le moli di tetrafluoroborato di trietilossonio in diclorometano vengono aggiunte alla soluzione o dispersione ed il miscuglio viene riscaldato a temperatura ambiente per un periodo di 1 fino a 24 ore. Dopo aver distillato via diclorometano, lo immino-etere residuo viene fatto reagire con 1,5 fino a 100 volte le moli di ammoniaca od ammina primaria (NH2R) agitando il miscuglio a temperatura ambiente per 2 fino a 5 giorni in presenza di un solvente in una quantit? minima richiesta per sciogliere sia animine che imminoetere. Invece di usare il solvente, l'ammina primaria pu? venire aggiunta direttamente al sistema di reazione.

Come risultato si formano i corrispondenti composti (Va-1) fino a (Va-27). Un solvente preferito ? un solvente polare non protonico e a seconda del caso possono venire usati alcoli.

In maniera simile, composti di (Vb-1) fino a (Vb~27) possono venire sintetizzati da AI-77-B e composti di (IIIb-10) fino a (IIIb-35), e composti di (Vc-1) fino a (Vc~27)da AI-77-Bc (AI-77-G) e da composti di(IIIc-lO) fino a (lIIc-35)* In maniera identica, composti di (VIa-1) fino a (VIa-9) possono venire sintetizzati da AI-77~F e da composti di (ZVa-1) fino a (lVa-3),composti di (VIb-l) fino a (VIb-9) da AI~77-Fb e da composti di (IVb-1) fino a (IVb-8) e composti di (VIc-l) fino a (VIc-9) da AI-77-Fc e da composti di (IVc?.1) fino a (IVc-8). Questi composti sono mostrati nella tabella 11 appresso .

? Nella tabella 11, i numeri romani III, IV, V e VI sono ciascuno un simbolo generico per i tre stati delle rispettive formule, cio? (Illa), (Illb) e (IIIc); (IVa), (;IVb) e (IVc)j (Va), (Vb) e (Vc); e (Via), (VIb) e (V?e). Il simbolo Rg ? equivalente ad R6 nella rivendicazione 1 annessa rappresenta H oppure R.

(27) I prodotti finali della reazione dei metodi (1) fino a (26) possono venire purificati mediante i procedimenti che seguono; il prodotto di reazione liquido finale viene concentrato, sciolto in metanolo essiccato od etanolo essiccato attraverso il quale ? stato fatto passare acido cloridrico e la soluzione viene concentrata fino a secco. La ripetizione di questo procedimento parecchie volte fornisce un composto lattonico della formula (Illa), che viene poi adsorbito su una colonna di resina macroreticolata, quale Amberlite XAD-2 (marchio di impresa di Rohm & Haas Co.), e cromatograf ato impiegando solvente di eluizione comprendente acqua od un solvente organico idrofilo che ? preferibilmente metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo o tetraidrofurano od un loro miscuglio con acqua.

I composti sintetizzati mediante i metodi (25) e (26) ed i composti convertiti uno nell?altro mediante il metodo (2d) possono venire purificati

dal prodotto di reazione liquido adsorbendoli su

una colonna di resina macroreticolata, ad esempio

XAD-2 ed effettuando la cromatografia impiegando

un solvente di eluizione comprendente un alcool

di C1 fino a o tetraidrofurano od un miscuglio

di tale solvente organico con acqua.

La sintesi dei composti della formula (11) e

descritta qui appresso. Il metodo di sintesi di

un composto della formula (VII) appresso (in

cui R1, R3, R5 ed R7 sono i medesimi come definiti sopra) ? descritto per primo [metodo (23)].

Poi viene descritto il metodo di sintesi di un

composto della formula (VIII) appresso (in cui

R1, R3 ed R7 sono i medesimi come definiti sopra)

[metodo (29)].

(28) Un composto della formula (Illa) viene fatto reagire con ammoniaca od ammina primaria essiccata (NH2R3). Per far reagire.1,5 fino a 100 volte le moli di ammina libera Oppure 2,5 fino a 100 volte le moli di un sale di ammina, viene usata come solvente un'ammina liquida oppure un'ammina gassosa o solida viene sciolta in un solvente non protonico (oppure un alcool se lo richiede il caso) che porta in soluzione sia il composto che l'ammina. Riscaldando il miscuglio di reazione a 0 fino a 50?C, agitando, per un periodo di 1 fino a 72 ore, viene prodotto un composto della formula (VII) in cui l'ammina ha reagito con un lattone a cinque membri.

29. Un composto della formula (VIII) viene preparato da un composto della formula (XVa) nelle medesime condizioni di reazione che nel metodo (28) impiegando: un solvente polare non protonico quale dimetilformammide 0 dimetils?lfossido.

In altra maniera, un comp?sto della formula (Vili) pu? venire sintetizzato da un composto della formula (XV) oppure (V) idrolizzando un lattone a sei membri in una soluzione debolmente alcalina* I composti prodotti mediante metodi (28) e (29) nonch? i materiali dai quali vengono derivati sono riportati nella tabella 12 appresso.

Esempi tipici dei composti sintetizzati median te i metodi (1) fino a (29 sono dati nella tabella 13? Come detto in precedenza, questi composti mostrano un effetto farmaceutico apprezzabile. Le tabelle 13, 14- e 15 mostrano l'effetto di questi composti nell* inibire il verificarsi di ulcera ed edema. L?attivit? antlulcera ed antiedema dei composti viene valutata in prove di efficacia descritte appresso. X primi due simboli che compaiono in ciascuno dei nomi di composto nelle tabelle 13 e 15 rappresentano i composti sintetizzati nei metodi (1) fino a (29); per esempio IIIa-1 di un composto IIIa-1-1 rappresenta il composto (IIIa-1 ).

Prova 1. Prova antiulcera

Hatti maschi Wistar del peno di circa 150 g in media non vengono alimentati per 24 ore prima della prova. Poi viene somministrata ad essi per via intraperitoneale una soluzione o sospensi?ne di una predeterminata concentrazione del composto in? prova in soluzione salina fisiologica. Un'?ra dopo la somministrazione, ciascun ratto viene confinato in una gabbia a rete e sommerso in uh bagno di acqua (21?C) dalla coda alle xifisterno pr 6 ore. Gli animali in prova vengono poi uccisi (mediante disarticolazione delle vertebre cervicali) , lo stomaco viene asportato ed inciso lungo la curvatura

ventricolare principale e la parete interna dello

stomaco viene esaminata dal punto di vista patolo-

gico sotto osservazione al microscopio * Batti in

cui non si osserva sostanzialmente incidenza di ulcerazione vengono classificati 0 mentre altri vengono classificati 0,5?? 1,2 oppure 3 a seconda della

gravit? dello sviluppo di ulcera. L'inibizione percentuale di ulcera viene calcolata mediante la seguente formula:

La tabella: 13 mostra l'inibizione percentuale

di ulcera per ciascun composto quando venga somministrato per via intraperitoneale in una dose di 50

mg/kg.

Prova 2, Prova nntiedema

Ratti maschi Vistar del peso di circa 150 g in

media vengono lasciati senza cibo durante la notte

prima della prova* Ad essi vengono poi somministrati per via orale 100 mg/kg del composto in prova.

Un'ora pi? tardi, nel cuscinetto di una zampa posteriore dell "animale viene iniettato 1 mg di carraghe

nina. Il volume della zampa viene misurato sia prima della iniezione di carreghinina che 3 ore dopo la iniezione., L'inibizione percentuale di edema del composto in prova viene calcolato dal rapporto dell'aumento di volume della zampa affetta degli animali in prova rispetto all'aumento di volume della zampa affetta dei controlli. I risultati sono mostrati nella tabella 15?

Composti A?-77-? ed AI-77-B della formula (I) nonch? loro derivati vengono preferiti a causa della loro elevata attivit? antiulcera. Composti particolarmente preferiti sono AI-77-A, (Vb-1), (Vb-5), (Vb-10), (Vb-14), (Vb-19) e (Vb-23), nonch? AI-77-B, (IIIa-13) , (IIIa-18), (IIIa-22), (IIIa-27) e

(IIIa-31)^ e composti delle formule (VII-1)* (VII-10) e (VII-19).

Composti della formula (IIIa-18), (IIIa-22) e (IIIa~27) mostrano un effetto antiedema particolarmente forte.

(20) Un composto di (IIIa-27) in cui R-,, R7 ed R5 della formula (Illa) sono II, II ed R', rispettivamente, viene sintetizzato come segue: AI-77-B viene sciolto in un solvente polare non protonico quale dimetilformammide o dimetil-acetammide, 2,5 fino a 30 volte le moli di RW (in cui V ? un alogeno, preferibilmente iodio)vengono aggiunte alla soluzione ed il miscuglio viene riscaldato a 0 fino a 70?C.

(21) Altri composti in cui R5 della formula (Illa) ? R possono venire sintetizzati nella maniera descritta per il metodo (20): i composti (IIIa-28) fino a (IIIa-35) indicati nella tabella 10 appresso vengono sintetizzati da composti (IIIa-10) fino a (IIIa-17) in cui R1 ed R3 sono i medesimi che nei composti finali ed R5 ? II.

% i i i i i

e

e

e

La presente invenzione ? ora descritta in maggior dettaglio con riferimento agli esempi che seguono che vengono dati a scopo illustrativo soltanto e non vanno in alcuna maniera intesi limitanti il campo della invenzione? Le espressioni di % negli esempi sono in peso eccetto per le espressioni di % e rapporti per sistemi solventi misti che sono su una base volumetrica?

Esempio 1

Un comune agar su vetrino viene inoculato con Bacillus pumilus AI-77 (ATCC n? 51650) che ? stato incubato a 50?C per 1 giorno per produrre una coltura a semir, Un pallone da scuotimento da 500 mi con spalle viene caricato con 100 mi di un terreno nutriente della segu?nte composizione. La coltura a semi viene inoculata sul terreno e sottoposta a coltura a scuotimento alternata a 50? per un giorno. Il microorganismo incubato viene usato come coltura a semi nei seguenti esempi.

Produzione di composto A

?? fermentatore a vaso da 2t) litri contenente 10 litri di un t?rreno nutriente delia seguente composizione viene inoculato con 500 mi dei semi preparati nell?esempio 1* La fermentazione viene effettuata a $0?C per 1 giorno (l v/v/m (quantit? di flusso di aria

? )/ 5 g p )?

Il pH prima della sterilizzazione viene regolato a 7,0 ed il terreno viene poi sterilizzato a 120?C per 20 minuti<>

Dopo completata la fermentazione, la coltura viene centrifugata in maniera continua ed il filtrato viene fatto passare attraverso una colonna riempita di 500 mi di Amberlite IRC-50 (tipo II)? La colonna viene lavata con 5 litri di acqua ed il composto A viene eluito con 10 litri di acido cloridrico acquoso 0,05 normale? L?eluato viene fatto passare attra? verso una colonna riempita con 200 mi di Amberlite XAD-2-, La colonna viene lavata con 2 litri di acqua ed il composto A viene eluito con 4?litri di acqua contenente 10 % di metanolo. L*eluato viene concentrato ed essiccato mediante congelamento per dare 380 mg di una polvere di colore giallo pallido di composto A come cloridrato* La polvere viene sciolta in 20 mi di acqua ed adsorbita su una colonna riempita di 100 mi di XAP-2. Dopo che la colonna ? stata lavata con un litro di acqua, il composto A viene eluito con 2 litri di acqua contenente 10 % di metanolo. L'eluato viene concentrato ed essiccato mediante congelamento per dare 285 mg di una polvere bianca di composto A come cloridrato. La polvere ha propriet? fisico chimiche che corrispondono ai dati fisico-chimici per il composto A qui descritto.

Produzione di composto A

Un recipiente di fermentazione da 200 litri viene caricato con 100 litri di un terreno della seguente composizione ed inoculato con 3 litri dei semi preparati nell'esempio 1. La fermentazione viene effettuata a 30?C per 20 ore (lv/v/m, 300 giri per minuto).

XI pH prima d?lia sterilizzazione viene regolato a 7,0 e poi il terreno viene sterilizzato a l20aC per 40 minuti.

La coltura viene filtrata attraverso un ultrafiltro a fibre cave. Il filtrato risultante vieft? fatto passare attraverso una colonna riempita con 9 litri di Amberlite IRC-50 (tipo H). La colonna viene lavata con 45 litri di acqua ed il composto A viene eluito con 160 litri di acido cloridrico acquoso 0,05 N. L??luato viene fatto passare attraverso una colonna riempita con 5,5 litri di Amberlite X?D-2. La colonna viene lavata con 18 litri di acqua ed il composto A viene eluito con 60 litri di acqua contenente 10 % di metanolo. L?eluato viene concentrato fino a 5 litri nel vuoto e fatto passare attravers? Amberlite XAD-2 per l?ulteriore purificazione. L?eluat? del composto A viene concentrato ed essiccato mediante congelamento per dare 4,3g di una polvere bianca di un composto A come cloridrato. La polvere ha propriet? fisico-chimiche che corrispondono ai dati fisico-chimici per il composto A qui descrittie

Esempio 4

Produzione di composti B, C, D, E, F, e G Un recipiente di fermentazione da 200 litri viene caricato con 100 litri di un terreno della seguente composizione .ed inoculato con 3 litri dei semi preparati nell'esempio 1. La fermentazione viene effettuata a 30?C per 4 giorni (0,5 v/v/m, 300 giri per minuto)?

Dopo la fermantazione, il brodo viene filtrato attraverso una cella di ultrafiltrazione a fibre cave. Il filtrato risultante viene fatto passare attraverso una colonna costipata con 5 litri di Amberlite ZAD-2. La colonna viene lavata con 15 litri di acqua ed il composto G viene eluito con 20 litri di acqua* La frazione viene concentrata ed essiccata per dare 4,8 g di polvere grezza di composto G. (La polvere pud venire purificata ulteriormente mediante procedimento descritto nell'esempio 6}, La colonna viene alimentata con

50 litri di soluzione acquosa al10 % di metanolo per eliminare la porzione indesiderata ed il composto B viene eluito con 150 litri d? soluzione acquosa al50 % d? metanolo. Per concentrazione dell'eluato nel vuoto, s? ottengono 42 g di un campione grezzo di un comp?sto B. Il campione viene sciolto in 2 litri di acqua bollente e lasciato raffreddarsi per dare 22 g di un cristallo bianco di un sale tetraidrato di composto ?? Il cristallo viene essiccato su pehtossido di fosforo nel vuoto a 60?C per 6 ore. Il cristallo essiccato ha propriet? fisicochimiche che corrispondono ai dati fisico-chimici del composto B qui descritto. Dopo eluizione del composto B, 15 litri di metanolo acquoso all'80 % vengono fatti passare attraverso la colonna d? XAD-2 per eluire i composti C fino ad P insieme. Per concentrazione nel vuoto si ottengono 5,6 g di una polvere contenente composti C fino a P. Come vorr? descritto nell'esempio 7, i composti C fino ad P nella polvere possono venire separati uno dall'altro.

Produzione ai composti B fino ad F.

Un fermentatore a vaso da 20 litri viene caricato con 10 litri di un terreno identico a quello usato nell'esempio 1 ed inoculato con 500 mi dei ?emi preparati nell'esempio 1. La fermentazione viene effettuata a 50?C per 1 giorno (0,5 v/v/m, 500 giri per minuto). Un recipiente di fermentazione da 200 litri caricato con 125 litri di un terreno identico a quello usato nell'esempio 1 viene inoculato con 7 litri della coltura come seme* La fermentazione viene effettuata a 50?C per 18 ore (0,5 v/v/m, 500 giri per minuto). Un recicipiente di fermentazione da 5 m caricato con 2,5 m di un terreno identico a.quello che ? stato usato nello esempio 5 viene inoculato con un seme che comprende tutte le colture ottenute. La fermentazione viene effettuata a 50?G per 4 giorni (0,5 v/v/m, 170 giri per minuto.

Dopo la fermentazione, il brodo viene filtrato attraverso una cella di ultrafiltrazione a fibre cave. Il filtrato viene fatto passare attraverso una prima colonna riempita di 150 litri di XAD-2. Dopo lavaggio della colonna con 2,6 nr di metanolo acquoso al 10 2,6 m? di metanolo acquoso si50 % vengono fatti passare attraverso la colonna per eluire il composto B. L'eluato mescolato con una quantit? uguale di acqua viene fatto passare in maniera continua attraverso una seconda colonna riempita di 80 litri di XAD-2 per adsorbire il composto B di nuovo sulla colonna. Dopo lavaggio della colonna con 1,6 di metanolo acquoso al 20 il composto B viene eluito con 180 litri di metanolo al 100 %.

Lo concentrazione dell'eluato metanolico fornisce 6^0 g di un sale tetraidrato.di composto B. Per cromatografia in liquido a pressione elevata, si trova che il campione ha una purezza di 98 Esso pu? venire purificato ulteriormente mediante ricristallizzazione d? acqua bollente.

Dopo eluizione del composto B con metanolo acquoso al 30 %, la prima colonna viene alimentata con 260 litri di metanolo acquoso all '80 % per dare un eluato contenente composti C fino ad F. Se necessario, i composti C fino ad F possono venire separati uno dall8altro sottoponendo un concentrato dell eluato al metodo descritto nello esempio 7.

Esempio 6

Purificazione di composto G

2 g della polvere grezza del composto G preparata nell'esempio 4 vengono sciolti in metanolo, adsorbiti in una linea su 12 piatti di gel di silice preparativi (5717 di Merck & Co., Inc.), e sviluppati con un sistema solvente comprendente volumi uguali di cloroformio e metanolo. Porzioni assorbenti aventi Rf - 0,55 come determinato

sotto una lampada a raggi ultravioletti vengono raschiate via dai piatti ed estratte con metanolo-, L'estratto viene filtrato attraverso un filtro m?llipore FHLPO 1300 (prodotto di Millipore Corporation), concentrato nel vuoto ed essiccato mediante congelamento perdere 418 mg di una polvere bianca di composto G. La polvere ha propriet? fisico-chimiche che corrispondono ai dati fisico-chimici per il composto G qui descritto.

Esempio. 7

Separazione di composti C fino a F

5 g della polvere contenente composti C fino a F ottenuta nell'esempio 4 vengono sciolti in metanolo, adsorbiti su 5 g di gel di silice (Silica 60 Extra Pura di 70-200 Tyler mesh prodotta da Merck & Co., Ine.), ed il metanolo viene distillato v?a. Una sospensione di 600 g di gel di silice (uguale a quella usata sopra) in etere etilico viene introdotta in una colonna. Ilgai di silice sul quale la polvere contenente C fino ad F viene adsorbita viene sospeso in etere etilico per formare una poltiglia che

viene poeta sulla sommit? della colonna* Ira eluizione viene effettuata facendo paesane tre solv?nti di sviluppo (1) etere etilico, (2) un miscuglio di etere etilico ed etilacetat? (7:3 in volume) e (3) etilacetat?, 'attraverso la colonna in successione. L' operazione di eluizione viene effettuata controllando gli ?luati d? TLC su gel si silice: l? eluizione con solvente (1) viene continuata fin-' ch? la sostanza che assorbe l'ultraviol?tto che si muove verso la p?nta di un gel di silice (5714 di Merck & Co?, Inc.) in TLC usando quel solvente come sistema di sviluppo non viene pi? eluita; la eluizione cIon solvente (2) viene continuata finch? la sost?ssa ohe assorbe ultravioletto collocata ad

in TLC usando quel solvente come si?

stema di sviluppo non viene pi? eluita; la eluizione con solvente (3) viene continuata finch? le sostanze che assorbono ultraviol?tto collocate ad

in TLC usando qu?l solvente come sistema di sviluppo non vengono pi? ?luite. Le frazioni elu?te dei rispettivi composti in TLC vengono riunite e concentrate nel vuoto. Come risultato si Ottengono 112 mg di una polvere cristallina di E, 36 mg di una polvere bianca di D ? 105 mg di una polvere bianca d? G.

I composti C fino ad E ottenuti hanno propriet? fisico-chimiche che corrispondono ai dati fisicochimici per i rispettivi composti qui descritti.

Esempio 8

Ad una soluzione di 8,48 g (20 millimoli) di AI-77-B essiccato a fondo in 36 mldi .piridin? vengono aggiunti a gocce a temperatura ambiente 4,08g (40 millimoli) di anidride acetica seguiti da.un agitamento per 3 ore? La reazione viene controllata mediante cromatografia in strato sottile (per es?mpio TLC 5714 di Merck & Co?, Ino?) impiegando cloroformio/metanolo (10:1) coma solvente di sviluppo). Dopo distillazione di piridin? noi vuoto, il residuo vi?ne lavato per 2 v?lte con un totale di 100 ml di acqua (50 ml ogni volta)? Il residuo viene sci?lto in un sistema :.solvente di acquametanolo (50 % di a?qua e 5? % di metanolo); e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita.di un litro di Amberlite XAP-2. La colonna viene lavata con 5 litri di acqua ed eluita con un sistema solv?nte comprendente 85 % di metandlo e 15 % di acqua.;',Le frazioni che eluiocopovengono riunite, concentrate ed essiccate.per dare 7,5 di un composto. Dall'analisi con spettro IR, UVr JSMR e spettro ED-massa, il composto viene identificato.

come ? composto Tinaie IXXa-i-l. I medesimi m?zzi di identificazione vengono impiegati negli esempi successivi?

Esempio 9

Ad una soluzione di 30 g (71 mill?mol?) di A1-77-B essiccato ? fondo in 500 ml di piridina vengono aggiunti a temperatura ambiente 58,2 g, 142 m?llimol? di anidride caprilicaa temperatura ambiente. Dopo agitamento per 3 ?re a temperatura ambiente," la piridina viene distillata via nel vuoto. Il prodotto essiccata viene sciolto in 400ml d? metanolo e mescolato con metanolo saturo di HCI p?r dare un pH di 1. la soluzi?ne acida viene,concentrata fino a secco nel vuoto. H concentrato, viene sciolto in 200 ml di metan?lo e mescolato con idro$sido ?i sodio acquoso 1 normale per dare un pH di 5. La soluzione viene lasciata in riposo durante la notte a 20?C ed il precipitato risultante virane filtrato via. Ilprecipitato filtrato viene sospeso in un sistema solvente di acquametanolo (50 % di acqua e 50 % d? metanolo), e la sospensione viene fatta passare attraverso una Colonna riempita di 3 litri di Amberlite XAB-2. la colonna viene lavata con 15 litri di acqua e frazioni ottenute mediante eluizione con un sistema solvente (85 % di metanolo e 15 % di acqua) vengono riunite, concentrate ed essiccate per fornire 29,78 g del composto finale IIIa-1-9.

Esempio 10

Ad una soluzione di 2,1 g (4,95 millimoli) di AI-77-B essiccato a fondo in 25 ml di piridina, vengono aggiunti..a ltemperatura ambiente 3,3 g .' (6 millimoli) di anidride stearica e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore.

Dopo aver distillato via la piridina nel vuoto, il residuo vengono aggiunti 100 ml di acqua. Il precipitato risultante viene filtrato via ed essiccato a fondo. Il prodotto solido viene lavato per 3 volte con un totale di 450 ml di esano (100ml ogni volta). Il prodotto viene sciolto in 150 ml di cloroformio ed alla soluzione vengono aggiunti 330ml di acido p-toluolsofonico agitando poi per 2 ore. Alla soluzione vengono aggiunti 100 ml di acqua per formare strati separati e lo strato cloroformico viene separato dallo strato acquoso ed essiccato con solfato.di s?die. Quando si sia filtra?-to via solfato di sodio e si sia concentrato lo strato cloroformico, si ottengono 2,29 g del composto finale IIIa-1-11.

Esempio 11

Ad una soluzione di 8,01 g (18,9 millimoli) di A?-77-? essiccato a fondo in 30 ml di piridina vengono aggiunti a temperatura ambiente 5*97 g (37*8 miiiimoli) di anidride isobutirrica seguiti da un agitamento per 3 ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via la piridina nel vuoto, vengono aggiunti 400.mi di acqua. Il precipitato risultante viene filtrato via ed essiccato a fondo. Il prodotto essiccato viene sciolto in 80 ml di tetraidrofurano ed alla soluzione vengono aggiunti a temperatura ambiente 900 mg di acido p-tpluolsolfonico e la soluzione viene agitata per 1,5 ore. Il solvente viene distillato via nel vuoto, il residuo viene sciolto in 200 ml di cloroformio ed alla soluzione vengono aggiunti 300 ml di acque-per formare strati separati. Lo strato di cloroformio viene separato dalla strato acquoso ed essiccato con solfato di sodio. La filtrazione, del solfato .di sodio e la concentrazione dello strato cloroformico forniscono 8,52 g del composto finale IIIa-1-4.

Esempio 12

Ad una soluzione di 5 g (11.8 millimoli) di AI-77-B essiccato a fondo in 20 ml di piridina vengono aggiunti raffreddando con ghiaccio 2,19 g

(12 millimoli)di tricloroacetilcloruro seguiti da agitamento per 4-ore raffreddando con ghiaccio.

Dopo aver distillato via piridina nel vuoto, il residuo viene sciolto in 2 ml di etanolo? Quando la soluzione venga aggiunta a 100 ml di acqua ghiaccia, si ottiene una polvere? la polvere viene filtrata, lavata per 2 volte con un totale di 60 ml di acqua (30 mlogni volta) ed essiccata per dare 4,54-g del composto HIa-1-12 ?

Esempio 13

2 millimoli del IIIa-1-1 sintetizzato nell'esempio 8 vengono sciolte in 4 ml di piridina ed alla soluzione vengono aggiunte 30 millimoli di anidride propionica? Dopo l'aggiunta di 20 mg di cloruro di zinco, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore? Il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il: precipitato risultante viene filtrato via? Il precipitato viene lavato per due volte con un totale,di 10ml di acqua (3 ni Ogni volta}? Il precipitato viene sospeso in un sistema solvente di acqua?tetraidrofurano (30 % di acqua e 50 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 100 ml di Amberlite XAD-2? D?po aver lavato ls colonna con 300 mldi acqua vengono ottenute frazioni mediante eluizione usando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua in cui,in lavaggi successi, la concentrazione ai't?traidr?farano viene aumentata per incrementi di 10 %, iniziando da 10 % di tetraidrofurano? Frazioni eiuite con una concentrazione di 70 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 700mg di IIIa-2-10? Esempio 14

2 mininoli d?i IIIa-1-12 sintetizzato nello esempio 12 vengono sciolti in :5 mldi piridina ed alla, soluzione vengono aggiunte 10 millimoli di tricloroacetilcloruro seguite diiagitamento per? 1,5 ore a temperatura ambiente? Il miscuglio di reazione viene -cassato in una 'grande quantit? di acqua ghiaccia, edil precipitato risultante vie? ne filtrato via? H precipitato yiene lavato per due volte con un*totale di 20 ml di acqua (10 mi ogni volta)? Il precipitato viene sosp?so in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (50 % di acqua e 50 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una?colonna riem pita di 100 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio della colonna con 500 ml di acqua? frazioni ottenute mediante eluizione con un sistema solvente da 70 % di tetrasidrofurano e 30% di acqua vengono riunite e concentrate per dare 630 mg di IIIa-2-l nella medesima mani?ra che nell'es?mpio 15?

Esempio 15

Il composto IIIa-2-10 (1,5 millimoli) sintetizzato nell*esempio 13 viene sci?lto in 4-mL di piridina e dopo che sono state aggiunte a gocce 20 millimoli di anidride isobutirrica, la soluzione viene agitata a 50?0 per 4 ore? D?po aver distillato via la piridina nel vuoto, il residuo viene trasferito in una grande quantit? di acqua ghiaccia. Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un t motale di 50 mi di acqua (10 mi ogni volta). Il residuo viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrpfurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e ?-a sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 100 mi di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio della colonna con 500 mi di acqua, frazioni ottenute mediante eluizione con un sistema solvente da 70 % di tetraidrofurano e 30 % di acqua vengono riunite e concentrate per dare 712 mg di IIIa-5-2 nella medesima maniera che nell'esempio 15?

Esempio 16

Il composto IIIa-2-1 (1,5 millimoli) sintetizzato nell'esempio 14?viene scipito in 4?mi di piridina e dopo che sono state aggiunte a gocce 20 millimoli di anidride acetica, la soluzione viene agitata a 50?C per 4 ore. Dopo aver distillato via la piridiua nel vuoto il residue viene trasferii to in una grande quantit? di acqua ghiaccia? 11 precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 30 al di eteqna (10 ml ogni volta). Il residuo viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetresdsreftirane (40 % di acqua e 60 % di tetraidroffrano) a la sospensione viene iatia passare attraverso Una colonna riempita di 100 mi di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio della Colonna con 500 al di acqua, frazioni attenute Mediante eltiialche con un sistema solvente da 70 % di tetraidrciurano e 30 % di acqua vengono riunite c concentrare per dare 670 mg di IIIa-3-10 nella medesima maniera che nell'esempio 13?.

Esempio 17

Una taillimoie di IIIa-3-2 sintetizzato nell esempio 13 viene sciolta in 10 mi di cloruro di metilene che ? stavo appena distillate. Alla soluzione vengono aggiunto in armesfera di argo 1,3 millxmoli di fluorobcrato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore* Dopo aver cistiLilaio via 11 cloruro di metilene nel vuoto, al residuo vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato, raffreddando con ghiaccio. Vengono aggiunte 2 militinoli di boroidruro di sodio e do? po agitamento per 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % d? acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 mi di Amberlite XAD-2. Dopo aver lavato con 500 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nello esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 150 mg di IlIa-20-2?

Esempio 18

Il composto IIIa-2-10 (1,5 millimoli) sintetizzato nell'esempio 15 viene sciolto in 10 mi di cloruro di metilene e dopo l'aggiunta di 15 millimoli di diazometano in etere, la soluzione viene agitata durante la notte a temperatura ambiente? Il diazometano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il residuo viene sospeso in un sistema solvente di anqua-tetraidrofurano (40 % di acqua ti 60 di tetraiarofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 100 mi di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggi? con 500 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di terraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 630 mg di IlIa-6-l2.

Esempio 19

Una millimole del composto lIIa-6-12 sintetizzato nell'esempio 18 viene sci?lta in 10 mi di cloruro di metilene e dopo che sono state aggiunte 1,5 mill?moli d? fluoroborato di trietilosson?o in atmosfera di ergo, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore? Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, vengono aggiunti 10 mi di metanolo essiccato e raffreddando con ghiaccio vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo agitamento per 10 minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridric? gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetra?drofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 60 ml di Ambeialite X?D-2. Dopo lavaggio con 300 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema scrivente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 83 mg di lIIa-23-11.

Esempio 20.

Il composto IIIa-2-10 (1,3 millimoli) sintetizzato nell'esempio 13 viene sciolto in 10 mi di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,3 millimoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore? Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, al residuo vengono aggiunti 10 mi di etanolo essiccato e raffreddando con ghiaccio vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo agitamento per 10 minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acquatetraidrofurano (40 % d? acqua e 60 % di tetraidroforano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita ai 70 mi di Alberiate XAD-2. Dopo lavarlo con 500 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 325 mg di IIIa-19-9.

Esempio 21

3 millimoli di llla-l-l sintetizzato nell'esempio 8 vengono sciolte in 50 mi di metanolo e dopo che sono state aggiunte a temperatura ambiente 30 millimoli di diazobutano, la soluzione viene agitata durante la notte. Il diazobutano in eccesso viene ?limmato con acido acetico ed il miccuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto.

Il prodotto essiccato viene sciolto in 5 mi di metanolo e una macchia della soluzione viene posta su24 piatti di gel ai s?lice (TLC PSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 di Merck & Co., Ine. Art. 5717* 20 cm x 20 cm x 2 mm) e sviluppata con un sistema solvente di metanolo-cloroformio (10:1). Porzioni di Rf = 0,52 ( si osserva assorbimento nell'ultravi?letto ma non si osserva fluorescenza) vengono riunite, sciolte in 500 mi di metanolo ed agitate per 30 minuti. Dopo filtrazione del gel di silice, il metanolo viene concentrato per dare 800 mg di IIIa-5-3.

Esempio 22

3 millimoli di IIIa-1-12 sintetizzato nell'esempio 12 vengono sciolte in un solvente costituito da 20 ml di metanolo ed 80ml di cloroformio. Dopo l'aggiunta di 30 millimoli di diazoetano in etere a temperatura ambiente, la soluzione viene agitata per 1 ora. Dopo che l'eccesso di diazoetano ? stato eliminato con acido acetico, il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene sospeso m un sistema solvente di acqua-metanolo (50 % di acqua e 50 % di metanolo). La sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 300ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 1 litro di acqua, la colonna viene lavata impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua in cui, m lavaggi successivi, la concentrazione di metanolo viene aumentata con aumenti di 10 cominciando da

10 di metanolo. Frazioni eluite con una concentrazione di 90 % di metanolo vengono riunite, concentrate ed essiccate per dare 2,72 g del composto IIIa-5-13.

Esempio 23

Una millimole di IIIa-5-3 sintetizzato nell'esempio 21 viene sciolte m 13 al di cloruro di metilene e dopo l'aggiunta di 1,2 millimoli di diazometano in etere, alla soluzione vengono aggiunti 0,5 al di un eterato di trifluoruro di boro (prodotto di Vako Pure Chemical Industries, Ltd)? che ? stato appena distillato? La soluzione viene poi agitata durante la notte. Dopo aver eliminato il diazometano in eccesso con acido acetico, il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 10 ml di acqua (5 mi tigni volta). Il residuo viene sospeso m un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidr?furano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 65 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 632 mg di IIIa-7-16.

Esempio 24-1 mininole di IIla-5-13 sintetizzato nell'esempio 22 viene sciolta in 15ml di cloruro di metilene e dopo l'aggiunta di 1,2 millimoli di diazopropano in etere, alla soluzione vengono aggiunti 0,5ml di trifluoruro eterato di boro (prodotto di Vako Pure Chemical Industries, Ltd.) che ? stato appena distillato. La soluzione viene poi agitata durante la notte. Dopo aver eliminato il diazo-propano in eccesso con acido acetico, il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 10ml di acqua (5ml ogni volta). Il residuo viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraedrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Apberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 65% di tetra?drofurano vengono riunite e concentrate per dare 670 mg di IIIa-7-17?

Esempio 25

1millimole di IIIa-7-16 sintetizzato nell'esempio 2j viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene che ? state appena distillato e, dopo l''aggiunta di 1,5 min iatoli di flueroborato di trxetilossonio in atmosfera di argo, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore. Dopo che il cloruro di metilene ? stato distillato via nel vuoto, vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e, dopo agitamento per 10 minuti, il boroidruro ai sodio m eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, 11 proaotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500ml ai acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofhrano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? frazioni eluite con una concentrazione di 70 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 230 mg ai IlIa-24-16.

Esempio 26

4 millimoli di IIIa-5-5 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 21 vengono sciolte in 40 mi di cloruro di metilene che ? stato appena distillato. Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 6 millimoli di fluoroborato di tnetilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, al residuo vengono aggiunti 40ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunta 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo agitamento per 10 minuti il boro-idruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridrico gassoso. Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso m un sistema solvente di acqua-metanolo (80 % di acqua e 20 % di tetraidrofurano)e la sospensione viene fatta passare attraversoo una colonna riempita di 200ml di Amberlite XAD-2. Dopo aver lavato con 2 litri di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di metanolo vengono riunite e concentrate per dare 300 mg di IIIa-22-5?

1 millimolti di IIIa-5-3 sintetizzato nell'esempio 21 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di ergo 1,5 millimoli di fluoroborato di tnetilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore? Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, al residuo vengono aggiunti 10 ml di etanolo esssiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo agitamento per 10 minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturo di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acqua-metanolo (80 % di acqua e 20 % di metanolo), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70ml di Amberlite XAD-2? Dopo aver lavato con

500ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Soluzioni eluite con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate per dare 103 mg di IIla-22-3? Esempio 28

10 millimoli di IIIa-1-1 sintetizzato nello esempio 8 vengono sciolta in 200 ml di metanolo. Alla soluzione vengono aggiunte a temperatura ambiente 20 millimoli di fenildiazometano e la soluzione viene agitata per 3 ore. Il fenildiazometano in eccesso viene convertito a benzilacetato con acido acetico? Il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto ed il residuo viene lavato con 20ml di etere. Il residuo viene essiccato a fondo ed il prodotto essiccato viene sciolto in 200ml di cloruro di metilene. Alla soluzione vengono aggiunte dapprima 50 millimoli di diazometano in etere, poi 5 ml di trifluoruro-eterato di boro (prodotto di Valso Pure Chemical Industries, Ltd.) ed il miscuglio viene agitato durante la notte a temperatura ambiente. Il diazometano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il solvente viene separato nel vuoto. Il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 100ml di acqua (50 ml ogni volta), ed il residuo viene essiccato a fondo. Il solido essiccato viene sciolto in 50 ml di metanolo e dopo

l'aggiunta di 300 mg di Fd-C (10 %),la soluzione viene agitata con acido cloridrico a pressione atmosferica e temperatura ambiente. La reazione viene completata in 20 minuti, JPd-0 viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo viene sospeso in un sistema solvente di acqua-metanolo (40 % di acqua e 60% di metanolo), e la sospensione viene fatta passale attraverso una colonna riempite di 300 ml di Amberllte XAD-2. La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate per dare 820 mg di llIa-B-9.

Esempio 29.

1 millimole di IIIa-8-9 sintetizzato nell'esempio 28 viene sciolta in 5 ml di piridina e dopo che sono state aggiunte a gocce 20 millimoli di anidride isobutirrica, la soluzione viene agitata a 30?C per 4 ore. Dopo aver distillato via piridina nel vuoto, il residuo viene trasferito in una grande quantit? di acqua ghiaccia. Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 30ml di acqua (10 ml ogni volta) ed il residuo viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano). La sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 100 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colon na viene eluita nella stessa maniera come nell'esempio 13? Le frazioni eluite con un sistema solvente da 70 % di tetraidrofurand e 30 % di acqua vengono riunite e concentrate per dare 42o mg di IIla-9-9.

Esempio 50

Il composto IIIa-9-9 (0,7 millimoli) sintetizzato nell'esempio 29 viene sciolto m 7ml d? cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione viene aggiunta in atmosfera di argo una millimole di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo aver distillato via cloruro di metilene nel vuoto, vengono aggiunti al residuo 7ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 1,4 millimoli di boroidruro di sodio e dopo un agitamento di 10 minuti, il boidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido resultante viene sospeso m un sistema sol? vente di aequa-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 400ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nellsesempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 120mg di IIIa-26-9?

Esempio 31

1 min inole di IlIa-8-9 sintetizzata nell 'esempio 28 viene sciolta in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 millimoli di fluorob orato di triet?lossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo aver distillato via nel vuoto 11 cloruro di metilene, al residuo vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e,dopo agitamento per 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso. Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nelle esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 180 mg di IIIa-25-9?

Esempio 32

10 millimoli di IIIa-1-1-sintetizzato nell'esempio 8 vengono poste in 30ml di piridina ed al miscuglio vengono aggiunte 20 millimoli di benzilossicarbonil cloruro. La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 1,5 ore. H miscuglio di reazione viene trasferito in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato iia. Il precipitato viene lavato per 2 volte con un totale di 100 ml di acqua (50 ml ogni volta)? Esso viene poi lavato con 50 ml di etere ed essiccato a fondo. Il solido secco viene sciolto in

40ml di piridina e dopo l'aggiunta a gocce di

100 millimoli di anidride propionica, la soluzione tfieiie agitata a 50?C per 4 ore? Dopo che la piridica ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene introdotto in una grande quantit? di acqua ghiaccia. Il precipitato risultante viene lavato per 3 volte con un totale di 300 ml di acqua (100ml ogni volta) ed il residuo viene essiccato a fondo? Il prodotto secco viene sciolto in 30 ml di metanolo e dopo l'aggiunta di 390 mg di Pd-C (10 %), la soluzione viegie scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata in 1 ora, Pd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto? U residuo viene sospeso in un sistema solvente d? acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 300 ml di Amberlite XAD-2. Le colonna viene elu?ta impiegando un sistema solvente di totraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di tetra?drofurano vengono riunite e concentrate per dare 2,3 g di IIIa-4-1? Esempio 33

3 millimol? di IIIa-1-12 sintetizzato nello esempio 12 vengono poste in 13 m di pirid?na ed al miscuglio vengono aggiunte 10 millimoli di

benzil-ossi-carbonil cloruro . La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Il miscuglio di reazione viene trasferito in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 60ml di acqua (30 ml ogni volta)? Esso viene poi lavato con 30 ml di etere ed essiccato a fondo? Il solido secco viene sciolto in 23 ml di pindina e dopo l'aggiunta a gocce di 30 millimoli di tricloroacetilcloruro, la soluzione viene agitata a 50?C per 4-ore. Dopo che la piridina ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene introdotto in una grande quantit? di acqua ghiaccia? Il precipitato risultante viene lavato per 3 volte con un totale di 150ml di acqua (30 ml ogni volta) ed il residuo viene essiccato a fondo? Il prodotto secco viene sciolto in 15ml di metanolo c dopo l'aggiunta di 300 mg di Pd-C (10 %) la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata in 1 ora, Pd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo viene sciolto in

50ml di cloroformio? Alla soluzione vengono aggiunte dapprima 20 millimoli di diazometano in etere, poi vengono aggiunti 2 ml di trifluoruro eterato di boro (prodotto di Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ) e la soluzione viene agitata durante la notte a temperatura ambiente. Il diazometano m eccesso viene eliminato con acido acetico ed il solvente viene eliminato nel vuoto. Il residuo viene sospeso m un solvente costituito da 10 ml di metanolo e 20 ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH ? 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa pi? basso di 12 in modo che viene aggiunto ancora alcali finch? il pii raggiunge 12. Quando il pH con cade pi? sotto 12, alla sospensione viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il suo pH a 7? La sospensione risultante viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 150 ml di Amberlite ?AD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua nella medesima maniera che nell "esempio 22. frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate. Il concentrato viene sciolto in 10 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 50 minuti raffreddando con ghiaccio? Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il res?duo viene essiccato a fondo per dare 920 rag di IIIa-16-1.

Esempio 34

1 millimole di IIIa-1-1 sintetizzato nell'esempio 8 viene sciolta in 10 al di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 millimoli di fluotoborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore? Dopo aver dltillato via pel vuoto il cloruro di metilene, al residuo vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo agitamento per 10 minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo maturato di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sciolto in un solvente di acqua-metanolo (1:4) e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un solvente di metanolo-acqua (l'acqua contiene 10 % di acido cloridrico 1 normale) nella medesima maniera che nell'esempio 22? Frazioni eluite con usa coacenxiasione di 45% di metanolo volgono riunite e concentrate per dare 220 mg di IIIa-18-1.

Esempio 35

1 millimole di IIIa-1-2 sintetizzato mediante il metoao nell'esempio 8 viene sciolta m 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato.

Alla soluzione vengono aggiunte n atmosfera di

ergo 1,5 millimoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore. Dopo aver distillato via nel

vuoto il cloruro di metilene, al residuo vengono aggiunti 10ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo un agitamento parlo

minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso. Uopo evaporazionefino a secco nel vuoto,

il prodotto solido risultante viene sciolto in

un solvente di acqua-metanolo (1:4?) e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amoerlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500ml

di acqua, la colonna viene eluita impiegando un

sisverna solvente di metanolo-acqua (l'acqua contiene 10 % di acido cloridrico 1 normale) nella medesima maniera che nell'esempio 22. frazioni eluite

con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate per dare 210 mg di IIIa-18-2? Esempio 36

1 millimole di IIIa-1-6 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 8 viene sciolto in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 millimoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, al residuo vengono aggiunti 10ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e dopo un agitamento per 10 minuti il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso. Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sciolto ina soluzione di acqua-metanolo (1:4) e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando solvente metanolo-acqua (l'acqua contiene 10 % di acido cloridrico 1 normale) nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 55 % di metanolo vengono riunite e don? centrate per dare 215 mg di IfIa-i8-6.

Esempio 37

1 millimole di IIIa-l-9-sintetizzato nell'esempio 9 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 millimoli di fluorob orato di trietilossomo e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore? Dopo aver distillato via nel vuoto il cloruro di metilene, al residuo vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte 2 millimoli di boroidruro di sodio e, dopo agitamento per 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, il prodotto solido risultante viene sciolto in una soluzione di acqua-metanolo (1:4) e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500ml di acqua, la colonna viene eluita inpiegando un sistema solvente metanolo-acqua (l'acqua contiene 10 % di acido cloridrico 1 normale) nella medesima maniera che nell'esempio 22? Frazioni eluite con una concentrazione di 70 % di metanolo vengo? no riunite e concentrate per dare 250 mg di IIIa-18-9-Esemoio 38

1 millimole di IIIa-1-11 sintetizzato nell'esempio 10 viene sciolta in 10ml di cloruro di metile? ne che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 mininoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore. Dopo aver distillato nel vuoto il cloruro di metilene, al residuo vengono aggiunti 10 midi etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunti 2 minimeli di boroidruro di eodio e dopo agitamento per 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso? Dopo evaporazione fino a secco nel vuoto, 11 prodotto solido risultante viene sciolto in una soluzione di acqua-metanolo (1:4) e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua (l'acqua contiene 10 % di acido cloridrico 1 normale) nella medesima maniera che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunire e concentrare per dare 230mg di IIIa-18-11.

Esempio 32

Una millimole di IIIa-7-17-sintetizzato nell'esempio 24 viene sospesa in un solvente comprendente 2 ml di metanolo e 4 ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH ? 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il suo pfl diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali f?nch? il pH raggiunge 22? Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, alla sospensione viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il suo p3 a 7? La sospensione risultante vie ne fatta passare attraverso una colonna riempita di 30ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con

100ml di acqua? la colonna viene elu?ta impiegando un sistema solvente di metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22? Frazioni eluite con una concentrazione di 70 % di metanolo vengono riunite e concentrate? Il concentrato viene sciolto in 2 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio? Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 370 mg di IIIa-15-8?

Esempio 40

5 millimoli di IIIa-5-15 sintetizzato nell'esem pio 22 vengono sospese in un solvente costituito da 10ml di metanolo e 20 ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH ? 12? Quando la sospensione venga agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali finch? il pH raggiunge 12? Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, alla sospensione viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il suo pH a 7? La sospensione risultante viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 130ml di Amberlite XAD-2? Dopo lavaggio con 300 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Erezioni eluite con una concentrazione di 60 % di metanolo vengono riunite e concentrate? Il concentrato viene sciolto in

10ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 1,89 g di IIIa-13-2?

Esempio 41

1 millimole di IIIa-6-13 sintetizzato mediante il metodo dell'esentio 18 viene sottoposta alla reazione di detricloroacetilazione descritta nell'esempio 39? Il prodotto di reazione viene purificato mediante il metodo usato nell'esempio 39 e frazioni eluite ad una concentrazione di metanolo di 70 % vengono riunite e concentrate? Il concentrato viene sciolto in 2ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 -minuti raffreddando con ghiaccio? Il solvente viene distillato via ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 320 mg di IIIa-14-9.

Esempio 42

3 millimoli ai IIIa-1-12 sintetizzato nell'esempio 12 vengono sciolte In 100 ml di metanolo? Alla soluzione vengono aggiunte a temperatura ambiente 10 millimol? di fenil-diazometano e la soluzione viene agitata per 3 ore. II fenildiazomerano in eccesso viene convertito a benzllacetato con acido acetico* Il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nei vuoto ea il res?duo viene lavato con 13ml di etere? Il residuo viene essiccato a fondo ed il prodotto essiccato viene sciolto in 100ml di cloruro di metilene. Alla soluzione vengono aggiunte dapprima 25 millimoli di diazometano in etere, poi 2,5 ml di trifluoruro eterato di boro (prodotto di Wako Pure Chemical Industries, Ltdo), ed il miscuglio viene agitato durante la notte a temperatura ambiente, n diazometano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il solvente viene eliminato nel vuoto. Il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato 2 volte con un totale di 50 ml di acqua (25 ml ogni volta), ed il residuo viene essiccato a fondo. Il solido essiccato viene sciolto in 15ml di metanolo e dopo l'aggiunta di 250 mg di Fd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente. La reazione ? completa in 20 minuti, Fd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto.

Il residuo viene essiccato a fondo e sciolto in 15ml di piridma. Dopo che sono state aggiunte a gocce 100 millimoli di anidride propionica, la soluzione viene agitata a 50?C per 4-ore. La piridma viene distillata via nel vuoto ed il residuo viene posto in una grande quantit? di acquaghiaccio. Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 450 ml di acqua (150ml ogni volta)? 11 precipitato viene poi sospeso in un solvente costituito da 10 ml di metanolo e 20ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH ? 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa pi?. basso di 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali finch? il pH raggiunge il valore 12. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, alla sospensione viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il suo pH a 7? La sospensione risultante viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 150 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita usando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 70 % di metanolo vengono riunite e concentrate. Il concentrato viene sciolto in 10 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata por 50 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 830 mg di IIIa-17-5? Esempio 4-5

1 millimole di IIIa-2-1 sintetizzata nell'esempio 14 viene sospesa in un solvente comprendente 2ml di metanolo e 4 ml di acque ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH ? 12. Quando la sospensione venga agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa inferiore a 12 in modo che viene aggiunto ancora il medesimo alcali finch? il pH raggiunge 12. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, alla sospen sione viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il suo pH a 7? La sospensione risultante viene fatta passare attraverso qna colonna riempita di 130ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 300ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22* Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate. Il concentrato viene sciolto in 2 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 400 mg di IIIa-12-1.

5 millimol? di AI-77-P essiccato a fondo vengono sciolte in 10 ml di piridina? Alla soluzione vengono aggiunto temperatura ambiente 10 mmoli di benzilossicarbonilcloruro e la soluzione viene agitata per 3 ore. Dopo l'aggiunta di 20 millimoli di benzilossicarbonilcloruro,4 la soluzione Viene agitata a temperatura ambiente per 1,5 ore? Il miscuglio di reazione viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccio ed il precipitato risultante viene filtrato via? Il precipitato viene lavato per du? volte con un totale di 100ml di acqua (50 ml ogni volta)? Esso viene poi lavato con 50 ml di euere ed essiccato a fondo? U solido secco viene sciolto in 40ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 50 mininoli di tridoroacetilcloruro,' la soluzione viene agitata a 50?C per 4 ore? Dopo che la piridina ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccio.

Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 150ml di acqua(50 ml ogni volta), ed il residuo viene essiccato a fondo? Il prodotto secco viene sciolto in 15 ml di metanolo e, dopo l'aggiunta di 2130 mg di Pd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata m due ore, Pd-C Eviene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo viene sospeso in un solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acq.ua e 60 % di tetraidrof urano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 150 mi di Amberlite XAD-2. La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? frazioni eluite con una concentrazione di 30 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 1,02 g di IIIa-12-9.

Esempio 4-5

5 millimoli di AI-77-B essiccato a fondo vengono sciolte in 10 ml di piridina? Alla soluzione vengono aggiunte a temperatura ambiente 10 minimeli di benzilossicarbonilcloruro e la soluzione viene agitata per 3 ore. Dopo che la piridina e stata distillata via nel vuoto, il residuo viene lavato per due volte con un totale di 20 ml di acqua (10ml ogni volta). Esso viene poi lavato con 30ml di etere ed essiccato a fondo? Il solido secco viene sciolto m 100ml di metanolo e dopo l'aggiunta di 10 millimoli di fenildiazometano a temperatura ambiente, la soluzione viene agitata per 3 ore? Il fenildiazometano m eccesso viene convertito a benzil-acetato con acido acetico? Il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto ed il residuo viene lavato con 10 mi di etere? Il residuo viene essiccato a fondo ed il prodotto secco viene sciolto in 100ml di cloruro di metilene? Alla soluzione vengono aggiunte dapprima 10 millimoli di diazoetano in etere, poi 2,5ml di trifluoruro-eterato di boro (prodotto di Wako Pure Chemical Industries, Ltd?) e la soluzione viene agitata durante la notte a temperatura ambiente? Il diazoetano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il solvente viene eliminato nel vuoto? Il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via? Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 50 mi di acqua (25ml ogni volta) ed il residuo viene essiccato a fondo? U prodotto secco viene sciolto in 15ml di metanolo e. dopo l'aggiunta di 280 mg di Pd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente. La reazione viene completata in due ore, Pd-C viene separato ed il solvente viene distiliato via nel vuoto? Il residuo viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 150 ml di Amberlite XAD-2. La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nello esempio 15? Stazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 1,21 g di IIIa-16-7?

Esempio 46

1 millimole di IIIa-16-7 sintetizzato nell?esempio 45 viene posta in 4 ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 2 mmoli di benzilossicarbonil-doruro, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo che la pindina ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene lavato per due volte con un totale di 4 ml di acqua (2 ml ogni volta). Esso viene poi lavato con 6 ml di etere ed essiccato a fondo. Il prodotto secco viene posto in 4 mi di piridina e, dopo l'aggiunta di 10 millimoli di tricloroacetilcloruro , la soluzione viene agitata a 50?C per 4 ore. Dopo che la piridina ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccio. Il precipitato risultante viene lavato per 3 volte con un totale di 30 ml di acqua (10 ml ogni volta) ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene sciolto in 3 ml di metanolo? Dopo l'aggiunta di 50 mg di Fd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata in 1 ora, Fd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto? Il res?duo viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 6070di tetraidrofuranc) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30 ml di Amberlite XAS-2. La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nello esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di tetraidrofuranc vengono riunite e concentrate per dare 210 mg di IIIa-17-6?

Esempio 47

1 millimole di AX-77-B essiccato a fondo viene sciolta in 4 ml di p?ridina e, dopo l'aggiunta di 2 millimoli di benzilossi-carbonil-cloruro 'la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 3 oro ? Dopo aver distillato via p?ridina nel vuoto, il residuo viene lavato per due volte con un totale di 4 ml di acqua (2 ml ogni volta)? Esso viene lavato con 6 ml di etere ed essiccato a fondo? U prodotto secco viene posto in 4 ml di piridina e vengono aggiunte 15 militinoli di anidride acetica? Dopo l'aggiunta d? 10 mg di cloruro di zinco la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore? Il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccio ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di 4ml d? acqua (2 ml ogni volta)? Il precipitato viene sciolto in 3 ml di metanolo e dopo l'aggiunta di 50 mg di Pd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas-idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente. La reazione viene completata in 1 ora, Pd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via nel vuoto? U residuo viene sospeso in un solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30ml di Amberlite XAD-2, La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell1esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 30 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 230 mg di IIIa-10-1.

Esempio 48

1 millimole di AI-77-B essiccato a fondo viene sciolta in 4 ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 2 mmoli di benz?lossicarbonildoruro, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore.

Dopo aver distillato via piridina nel vuoto, il residuo viene lavato per due volte con un totale di 4-mi di acqua (2 ml ogni volta)? Esso viene poi lavato con 6 ml di etere ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene posto in 4 ml di piridina e vengono aggiunte 15 mmoli di anidride acetica? Dopo l'aggiunta di 10 mg di cloruro di zinco, la soluziozs viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via. Il precipitato viene lavato per due volte con un totale di

4ml di acqua (2 ml ogni volta) ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene posto in 4 ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 10 mmoli di anidride butirrica, la soluzione viene agitata a 50?C per 4 ore? Dopo che la piridina ? stata distillata via nel vuoto, il residuo viene posto in una grande quantit? di acqua ghiaccia? Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 30 al

di acqua (10 ml ogni volta) ed essiccato a fopdo?

Il prodotto secco viene sciolto in 3 ml di metano-10 e, dopo l'aggiunta di 50 mg di Pd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata in 1 ora, Pd-C filtrato via ed

il solvente viene distillato via sotto vuoto? Il residuo viene sospeso in un sistema solvente acquatetraidrof urano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30 ml di Amberlite

XAD-2 ? La colonna viene eluita impiegando un sistema di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 270 mg di IIIa-11-6?

Esempio 49

1 mxllimole di AI-77-B essiccato a fondo viene sciolta in 4 ml di piridina e, dopo l'aggiunta di

2 mmoli di benzilossi-carbonilcloruro, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore? Dopo aver distillato via piridina nel vuoto, il residuo viene lavato per due volte con un totale

di 4 ml di acqua (2 ml ogni volta)? Esso viene lavato con 6ml di etere ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene posto in 4 ml di piridina e vengono aggiunta mmoli di anidride acetica. Dopo l'aggiunta di 10 mg di cloruro di zinco, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente oer 2 ore. Il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit?

di acqua ghiaccia ed il precipitato risultante viene filtrato via? Esso viene lavato per due volte con un totale di 4 ml di acqua (2 ml ogni volta) ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene sciolto

in un solvente costituito da 4 ml di metanolo e 16 mi di cloroformio? Dopo l'aggiunta di 6 mmoli di diazometano in etere a temperatura ambiente,'la soluzione viene agitata per 1 ora? Il diazometano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il solvente viene distillato via nel vuoto. H residuo viene sciolto in 3 ml di metanolo e, dopo l'aggiunta di 50 mg di

Fd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica e temperatura ambiente? La reazione viene completata in 1 ora, Pd-C viene viene filtrato via ed solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e

60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene

fatta passare attraverso una colonna riempita di

30ml di Amberlite XAD-2? La colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 273 mg di IIIa-14-1.

Esempio 50

2 minimeli (848 mg) di AI-77-B essiccato a fondo vengono poste ih un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10 ml di dimctilformarnmide per sciogliere lo AI-77-B. Dopo l'aggiunta di 10 m oli di metil-dioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente? Vengono aggiunte altre 10 mmoli di metil-ioduro e viene eseguita una reazione nella medesima maniera? Metildioduro viene aggiunto di nuovo in una quantit? di 10 mmoli e, dopo energico scuotimento del contenitore per 24 ore. il solvente (N,N-dimetilformammide ) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via sotto vuoto? Il residuo viene sciolto in 2 mi di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di siline (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 of Merck & Co?, Inc?, Art? 57171 20 cm x 20 cmx2 mm)), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10),

porzioni aventi Rf = 0,58 (ai osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrina) vengono riunite, poste in 200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Dopo filtrazione del gel di silice, metanolo viene concentrato per dare 72 mg di IIIa-27-1.

Esempio 51

AI-77-B (1,2 mmoli) essiccato a fondo viene sciolto in 5 ml di N,N-dimetilfonaammide, dopo aggiunta di 3 mmoli di etil-ioduro, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore? Tengono aggiunte 3 millimoli di etilioduro per 4 volte ad un intervallo di 1 ora? Il solvente e lo etilioduro in eccesso vengono distillati via dal miscuglio di reazione nel vuoto? U residuo viene sciolto in 2ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su di 10 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 di Merck & Co?, Inc? Art? 571720 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo ? cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso nella reazione alla ninidrina ( marchio di impresa)), poste in 100ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Dopo aver filtrato via il gel di silice, il metanolo viene concentrato per dare 70 mg di IIIa-18-1.

Esempio 52

2 millimoli (778 mg) di AI-77-F essiccato a fondo vengono sciolte in 4-mi di piridina ed alla soluzione vengono aggiunte 40 mmoli di anidride acetica. Dopo l'aggiunta di 20 mg di cloruro di zinco, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente por 2 ore. Il miscuglio di reazione viene versato in una grande quantit? di acqua ghiaccio ed il precipitato risultante viene filtrato via. Esso viene lavato per due volte con un totale di 10 ml di acqua (3ml ogni volta) ed essiccato? Il prodotto secco viene sciolto in 2 sii di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 13 piatti di gel di silice (TLPSC -Fertigplatten KlESELGEL 60F-254 di Merck & Co?, Inc? Art? 3717? 80 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (30il), e porzioni aventi Bf e 0,70

(si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 100ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Dopo filtrazione del gel di silice, il metanolo viene Concentrato per dare 520 mg di IVa-l-l.

Composto IVa-1-12 viene sintetizzato ripetendo il procedimento dell'esempio 52 eccetto che la anidride acetica viene sostituita da tricloroacetilcloruro. Sue millimoli del composto vengono sciolta in 4 ml di pindma e, dopo l'aggiunta di 26 mmoli di anidride acetica, la soluzione viene agitata a 50?C per 3 ore? Dopo aver distillatola pindma nel vuoto, il residuo viene trasferito in una grande quantit? di acqua ghiaccio. Il precipitato risultante viene lavato per tre volte con un totale di 30ml di acqua (10 ml ogni volta) ed essiccato.

Il prodotto secco viene sospeso in un solvente costituito da 4 ml di metanolo ed 8 ml di acqua ed' alla soluzione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il suo pii raggiunge 12. Quando la soluzione viene agitata a temperatura ambiente, il pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali per ottenere un pH di 12. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il pH a 7. La soluzione viene poi fatta passare attraverso una colonna riempita di 60ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 200 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nellEsempio 13? Frazioni eluxte non una concentrazione di 50 % di tetrsidrofurano vengono riunite e concentrate. Il concentrato viene sciolto in 50 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione di viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 530 mg di IVa-3-1?

Esempio 54

1 millimole di IVa-1-1 sintetizzato nell'esempio 52 viene sciolta m 2 ml di piridina e, dopo l?aggiunta di 13 mmoli di anidride propionica, la soluzione viene agitata a 50?C per 3 ore. Dopo aver distillato via pindina nel vuoto, il residuo viene sciolto in 1 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 10 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254?di Merck & Co., Ine. Art. 5717' 20 cm x 20 em x 2 mm), sviluppate con ,un sistema solvente di cloroformio e metanolo (50:1, porzioni aventi Bf -0,60 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste m 50ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato si ottengono 505 mg di IVa-2-2? Esempio 55

1 millimole di IVa-l-l sintetizza-uo nell'esempio 52 viene sciolta m 5ml di cloroformio e dopo l'aggiunta di 10 mmoli di diazometano in etere a temperatura ambiente, la soluzione viene agitata durante la notte. Il diazometano m eccesso vi?ne eliminato con acido acetico ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto. Il prodot-co secco viene sciolto in 1 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 10 piatti di gel di silice (XLCFSG-Fertigplatten KIESKLGEL 60F-254? di Merck & Co?, Ine. Art. 5717. 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (50:1), porzioni aventi Rf = 0,60 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 50ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 270 mg di IVa-5-1.

Esempio 56

2 millimoli (778 mg) di AI-77-F essiccato a fondo vengono sciolte in 10 ml di cloroformio e, dopo l'aggiunta di 15 mmoli di diazometano m etere a tempe ratura ambiente, la soluzione viene agitata per 1 ora.

Il diazometano in eccesso viene eliminato con acico acetico ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il prodotto seccp viene sciolto in 2 ml di metanolo, macchie della soluzione vengono poste su 15 piatti di gel di silice (TLCPSC?Fertigplatten KIESELGEL 6QF-254-di Herck fi Co?, Ine., Art? 5717? 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (40 : 1), porzioni aventi Rf = 0,70 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 100 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottegnono 680 mg di IVa-4?2.

Esempio, 57

1 millimole di IVa-4-2 sintetizzato nell'esempio 56 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene ed alla soluzione vengono aggiunti dapprima 5 mmoli di diazobutano in etere, e poi 0,5 ml di trifluoruro-eterato di boro (prodotto di Wako Pure Chemical Industries, Iitd?), e la soluzione viene agitata durante la notte a temperatura ambiente? Il diazobutano in eccesso viene eliminato con acido acetico ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il prodotto secco viene sciolto xii 1ml di metanolo e macchie della soluzione ven-

gono poste su 10 piatti di gel di silice (TLCFSC-Fertigplatten KXESELGEL 60 F-254* di Merck & Co? ,* Ine?, Art? 3717? 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate in un sistema solvente di cloroformio e metanolo (30:1), porzioni aventi Rf = 0,60 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 30 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato si ottengono 290 mg di IVa-6-3?

Esempio 58

2 millunoli di IVa-6-4?sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 37 vengono sciolti in 10 mi di metano-o e. dopo l'aggiunta di 100 mg di Fd-C (10 %), la soluzione viene scossa con gas idrogeno a pressione atmosferica ed a temperatura ambiente? La reazione viene compievate in 20 minuti, Fd-C viene filtrato via ed il solvente viene distillato via sotto vuoto? Il res?duo viene sciolto m

2ml di metanolo, macchie della soluzione vengono poste su 13 piatti di gel di silice (TLCPSC Feptigplatten KIESELGEL 60F-254-di Merck & Co?, Ine? Art? 3717? 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (30:1), porzioni aventi Rf =0,63 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto), vengono riunite, poste in 100 mi di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 320mg di IVa-7-8.

Esempio 59

1 millimole d? IVa-7-8 sinstetizzato nell'esempio 38 viene sciolta in 4ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 10 mmoli di anidride acetica, la soluzione viene agitata a 50?C per 3 ore. Dopo aver distillato via piridina nel vuoto, il residuo vie ne sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 10 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-234 di ferole & Co., Ine. Art. 3717. 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente d? cloroformio e metanolo (50:1), porzioni aventi Rf e 0,7 (si osserva assor bimento nell'ultravioletto), vengono riunite, poste in 50 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 40 mg di IVa-8-5?

Esempio 60

2 millimoli di IIIa-18-1 sintetizzato nell'esente pio 34 vengono sciolte m un solvente costituito da 2ml di metanolo e 5 ml di acqua e viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH della soluzione ? 10 ; quando la soluzione venga agitata, il pH diventa inferiore a 10 per cui viene aggiunta ancora il medesimo alcali per ottenere un pH di 10. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 10, viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il pH a 7, e la soluzione risultante viene purificata su una colonna di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio a fondo con acqua, la colonna viene eluita con un solvente costituito da 50 % di metanolo e 50 % di acqua (apertura dell'anello di gamma-lattone). Gli eluati vengono concentrati per dare 820 mg di IIlb-18-1. Il concentrato viene sciolto in un solvente costituito da 2ml di metanolo e 5ml di acqua e viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH raggiunge 12. Quando la soluzione viene agitata, il pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali per ottenere un pH di 12. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, viene aggiunto acido cloridrico 13 per regolare il pH a 7 e la soluzione risultarce viene purificata su una colonna di Amberlite XAD-2.

Dopo lavaggio a fondo con acqua, la colonna viene eluita con un solvente costituito da 30 % di metanolo e 70 % di acqua. Gli eluati vengono concentrati per dare 810 mg di IIIc-18-1. 1 millomole di

IIIb-18-1 viene sciolta in 5 ml di metanolo e, dopo aggiunta di 1 ml di metanolo saturato di acido cloridrico, la soluzione viene agitata per 1 ora raffreddando con ghiaccio. Quando il solvente viene distillato via, si ottengono 400 mg di IlIa-18-1. Sottoponendo 1 millimole di IIIc-18-1 al medesimo trattamento di cui sopra, si formano 30 mg di IIIa-18-1.

Esempio 61

2 millimoli di AI-77-A essiccato a fondo vengono posta in un contenitore a pressione. Dopo l'aggiunta di 24 mmoli di p-toluidma, il contenitore viene chiuso e la soluzione viene agitata per 10 minuti a 100?C. Il miscuglio di reazione viene scio^L to in 2 ni di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 15 piatti di gel si Silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 di Merck & Co?, Ine., Art. 3717, 20 cm x 20 cm x 2 mm)* sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (8:1), porzioni aventi Rf = 0,20 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 100ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 300mg di Vb-1-42.

Esempio 62

1 millimole di AI-77-B essiccato a fondo viene sospesa in 10ml di cloruro di metilene che ? state appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 3 mmoli di fluoroborato di trietilossonio? Quando la sospensione viene agitata per 1 ora a temperatura ambiente diventa trasparente e,'dopo che ? stata agitata durante la notte, il solvente cloruro di metilene viene distillato via nel vuoto? Il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunti 2ml di etanolo saturato di ammonriaca? Dopo agitamento per 2 ore, la temperatura della soluzione viene riportata alla temperatura ambiente alla quale la reazione viene continuata per 2 giorni? Il residuo viene sciolto in acqua e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50 mi di Amberlite XAD-2a Dopo lavaggio con 100 ml di acqua, la colonna viene eluita con un sistema solvente di 10 % di metanolo e 90 % di acqua? Frazioni attive vengono riunite e concentrate per dare 300 mg di A1-77-A.

Esempio 63

1 millimole di IIIa-4?1 sintetizzato nell'esempio 32 viene sciolta in 10ml di cloniro di metilene che ? stato appena distillato e, dopo che m atmosfera di argo sono state aggiunte 1,5 tomoli di fluoroborato di trietilossomo, la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo che il cloruro di metilene ? stato distillato via nel vuoto vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato, e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunta 2 mmoli di boroidruro di sodio e dopo un agitamento di 10 minuti, il boroidruro di sodio m eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso. Il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco ed il prodotto secco viene sospeso in un sistema solvente di acqua-tetraidrofurano

(40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite X/LD-2. Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidxofurano vengono riunite e concentrate per dare 160 mg di IIIa-21-9.

Esempio 64

2 milli-moli di IIIa-10-1 essiccato a fondo (sintetizzato nell'esempio 47) vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10 ml di N,N-dimetilf?ormammide per portare m soluzione il composto? Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di metilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente? Vengono aggiunte altre 10 tomoli di metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera. Ketil-ioduro viene aggiunto di nuovo in una quantit? di 10 mmoli e, dopo energico scuotimento del contenitore per?24 ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metil-ioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto? Il residuo viene sciolto m 2 ml di metanoloe macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 di Merck & Co?, Ine? Art. 9717? 20 cm x 20 cm X 2 mm), sviluppate in un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrma) vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 50 minuti? Dopo aver filtrate via il gel di silice ed aver concentrato il metanolo, si ottengono 80 mg di IIIa-28-1.

Esempio 65

2 millimoli di IIIa-11-1 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 48, vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10ml di N,N-dimetilformammide per dissolvere il composto? Dopo l'aggiunta 10 mmoli di metilloduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Vengono aggiunte altre 10 mmoli del metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera. Hetilioduro viene aggiunto di nuovo m una quantit? di 10 mmoli e dopo energico scuotimento del contenitore per 24-ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2 mi di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSG-Pertigplatten KIESELGEL 60F-254-di ffierck & Co., Ine. Art.

5717 120 CQ x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:20), porzioni aventi Rf = 0,50 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrina) vengono riunite, poste in 200 mi di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Quando il gel di s?lice viene filtrato via e 11 metanolo viene concentrato, si ottengono 92 mg d? IIIa-29-1-Esempio 66

2 millimoli di Illa-12-1 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 43 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10 ml di N,N-dimetilformammide per sciogliere il composto? Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di netilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente? Vengono aggiunte altri 10 mmoli di metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera? Metilioduro viene aggiunto di nuovo in una quantir? di 10 mmoli e dopo energico scuotimento del contenitore per 24 ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto? H residuo viene sciolto in 2 ml d? metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Vert?gplatten KIESELGEL 60F-254 diMerck & Co?, ine. Art? 5717? 20 cm x 20 cm x 2 mm) sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,38 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrina) vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 76 mg di IlIa-30-l.

Esempio 67

2 minimeli di IIIa-13-2 sintetizzato nell?esempio 40 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 tip.e vengono aggiunti 10 ml di N,N-dimetilformammide per sciogliere il composto. Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di metilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Vengono aggiunti altre 10 mmoli di metilcioduro e viene eseguita una reazione nella medesima maniera? Metil-dioduro viene aggiunto di nuovo in una quantit? di 10 mmoli e, dopo energico agitamento del contenitore per 24-ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatton KIESELGEL 60F-254- di flerck & Co., Ine. Art. 3717. 20 cm x 20 cm x 2 mm), vengono sviluppate con Un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,52 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto e rosso porpora nella reazione alla nmidrina) vengono riunire, poste in 200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 85 mg d? IIIa-31-2? Esempio 68

2 millimoli di IIa-14-I sintetizzato mediante il metodo aell'esempio 41 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro aa 50 ml e vengono aggiunti 10ml di N,N-aimetilformamm?de per portare in soluzione il composto, Dope l'aggiunga d? 10 mmoli di metilioduror il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente? Vengono aggiunte altre 10 ramoli di metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera. Metilioduro viene aggiunto di nuovo in una quantit? di 10 mmoli e dopo energico scuotimento del contenitore per 24 ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2ml di metanolo, macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Pertigplatten KTESELGEL 60P-254 di Herck & Co?, Inc., Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:30), porzioni aventi Rf = 0,60 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrma), vengono riunite, poste in 200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 98 mg di IIIa-32-l.

Esempio 69

2 millimoli di IIla-15-1 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 39 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10ml di ?,?-dimetilformammide per portare in soluzione il composto. Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di metilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Vengono aggiunte altre 10 mmoli di met?lioduro e viene eseguita una reazione nella medesima maniera. Viene aggiunto di nuovo met?lioduro in una quantit? di

10 mmoli e, dopo energico scuotimento del contenitore per 24-ore, il solvente (N,?-dimetilformammide) e met?lioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254 di flerck & Co., Ine. Art. 5717, 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:50), porzioni aventi Rf = 0,50 (s? osserva assorbimento nellUltravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrina) vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 50 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 95 mg di IIIa-33-1? Esempio 70

2 millimoli di IIIa-16-1 sintetizzato mediante il metodo dell'esemplo 14 vengono poste m un contenitore a pressione da 50ml e vengono aggiunti 10 mi di N,N-dimetil-formamando per portare in soluzione il composto. Dopo l 'aggiunta di 10 mmoli di metil?oduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Vengono aggiunte altre 10 mmoli di metilioduro e viene eseguita una reazione nella medesima maniera. Metilioduro viene aggiunto di nuovo in una quantit? di 10 amoli e, dopo energico scuotimento del contenitore per 24 ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il res?duo viene sciolto in 2ml dx metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (ELCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60F-254-di Merck & Co? Ine?, Art. 5717, 20 cm x 20 era x 2 mm), sviluppate qo^. un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Bf = 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla nimdrina) vengono riunite, poste in 200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 70 mg di IIIa-34-1.

Esempio 71

2 millimoli di IIIa-17-1 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 42 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10ml di N,?-dimetilformammide per portare in soluzione il composto. Dopo l'aggiunta di 10 sanoli di metilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Vengono aggiunte altre 10 moli di metilioduro e viene eseguita una reazione nella medesima maniera. Viene aggiunto di nuovo metilioduro m una quaji tit? di 10 ramoli e dopo energico scuotimento del contenitore per 24-ore, il solvente (N,N-dimetilformanmu.de; e memlioduro eie non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2 ml al mevanolo e macchie della soluzione su 20 piatc? di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 60P-254 di Merek & Co., Ine.

Art. 57171 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio 1:20) porzioni aventi Rf = 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto , rosso porpora nella reazione alla ninidrina) vengono riunite, poste in 200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Filtrando via il gel di silice e concentrando il metanolo si ottengono 90 mg di IIIa-35-l.

Esempio 72

A1-77-B (4,95 mmoli oppure 2,1 g) essiccato a fondo viene sciolto in 25ml di piridina e, dopo l'aggiunta di 6 mmoli di anidride oleica a temperatura ambiente, la soluzione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente. Dopo aver distillato via pirxdina nel vuoto, alla soluzione vengono aggiunti 100ml di acqua. Il precipitato risultante viene filtrato via ed essiccato a fondo. Il prodotto secco viene lavato per tre volte con un totale ai 4-50 mldi esano (150 ml ogni volta) ed essiccato a fondo? Il prodotto secco viene poi sciolto in 150 ml di cloroformio e, dopo l'aggiunta di 500 mg di acido p-toluolsolfonico, la soluzione viene agitata per 2 ore? Alla soluzione vengono aggiunti 100 ml di acqua per formare strati? Lo strato cloroformico viene separato ed essiccato con solfato di sodio? Quando il solfato di sodio viene filtrato via e lo strato cloroformico viene concentrato, si ottengono 2,LOg del composto IIIa-1-13?

AI-77-B (7,1 mmoli oppure 3 g) essiccato a fondo viene sciolto in 30 ml di piridine e, dopo l'aggiunta di 14 mmoli di anidride benzoica a temperatura ambiente, la soluzione viene agitata per 3 ore a temperatura ambiente. Piridina viene distil lata via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo. Il prodotto secco viene sciolto in 40 ml di metanolo e alla soluzione viene aggiunto metanolo saturato di acido cloridrico fino ad ottenere un pH di 1. La soluzione acida viene concentrata fino a secco nel vuoto? Il prodotto secco viene sciolto in 20ml di metanolo ed alla soluzione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale per ottenere un pH di 3? La soluzione viene lasciata in riposo durante la notte a -20?C ed il precipitato risultante viene filtrato via? Il precipitato viene sospeso in un sistema solvente di acqua-metanolo (50 % di acqua e 50 % di metanolo), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 300 ml d? Amberlite XAD-2. Dopo lavaggiocon 1,5 litri di acqua, la colonna viene eluita con un sistema solvente di 85 % di metanolo e 15 % di acqua? Le frazioni attive vengono riunite, concentrate ed essiccate per dare 2,51 g del composto di Illa-l-14?

Esempio 74

2 millimoli di AI-77-B essiccato a fondo vengono sospesi in 10 ml di cloroformio. Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di acido 4-cidoesilbutirrico ed 8 mmoli d? dicicloesil-carbodiimmide, la soluzione viene agitata per 4 ore a temperatura ambiente. Dopo aver distillato via il solvente nel vuoto, il residuo viene sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di s?lice (TLCPSC-Fertigplatten KXESELGEL 607-254 di Herck & Co?, Inc. Art? 5717 20 cm x, 20 cm x 2 mm), sviluppate con Un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,65(si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 200 al di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 730 mg di IIIa-1-19?

Esempio 75

2 millimoli di AI-77-B essiccato a fondo vengono sospesa in 10 ml di cloroformio. Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di acido N-metiltetrazol-carbossilico e 8 mmoli di dicidoesil-carbodimmidti, la soluzione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente. Dopo aver distillato via il solvente nel vuotai il residuo viene sciolto in 2ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Pertigplatten KIESELGEL 60F-254 di Merck & Co?, Ino?, Art. 5717 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf= 0,51 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto), vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti* Quando il gel di silice viene filtrato via ed 1 metanolo viene concentrato, si ottengono 520 mg di IIIa-1-27.

Il composto IIIa-22-5 sintetizzato nell'esempio 26 viene sottoposto all'apertura dell'anello dx gamma-lattone mediante il metodo dell'esempio 60- 1 millimole del composto risultante Illb-22?5 viene sospesa in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 3 tomoli di fluoroborato di triet?!-osconio. Per agitamento di 1 ora a temperatura ambiente, la sospensione diventa trasparente. Dopo agitamento durante la notte, il solvente (cloruro di metilene) viene distillato via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 10ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2ml di etanolo saturato di ammoniaca.

Dopo un agitamento di 2 ore, la temperatura della soluzione viene fatta tornare alla temperatura ambiente alla quale la reazione viene continuata per 5 giorni. Il residuo viene sciolto in acqua e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50 ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 100 ml di acqua, la colonna viene eluita con un sistema solvente di 15 % di metanolo ed 85% di acqua. De frazioni attive vengono riunite e concentrate per dare 310 mg di Vb-14-1.

Esempio 77

Il composto IIIa-18-1 sintetizzato nell'esempio 34 viene sottoposto all'apertura dell'anello di gamma? lattone mediante il metodo dell'esempio 60.

1 millimole del composto risultante IIIb-18-1 viene sospesa in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 3 mmoli di fluoroborato di tnetilossonio ? Por agitamento di 1 ora a temperatura ambiente, la sospensione diventa trasparente. Dopo agitamento durante la notte, il solvente, cloruro di metilene) viene distillato via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2 ml di etanolo saturato di ammoniaca. Dopo un agitamento di 2 ore, la temperatura della soluzione viene riportata alla temperatura ambiente alla quale la reazione viene continuata per3 giorni. Il residuo viene sciolto in acqua e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50 mi di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 100 ml di acqua, la colonna viene eluita con un sistema solvente da 15 % di metanolo ed 85 % di acqua. Frazioni attive vengono riunite e concentrate per dare 310 mg di Vb-10-1.

Il composto IIIa-27-1 sintetizzato nell'esempio 50 viene sottoposto all'apertura dell'anello di gamma-lattone mediante il metodo dell'esempio 60. 1 millimole lei composto risultante IIIb-27-1 viene sospesa in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 5 morali di fluoroborato di trietilossonio- Per agitamento di 1 ora a temperatura ambiente, la sospensione diventa trasparente. Dopo agitamento durante la notte, il solvente (cloruro di metilene viene distillato via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 10ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2ml di etanolo saturato di ammoniaca. Dopo un agitamento di 2 ore, la temperatura della soluzioneviene fatta tornare alla temperatura ambiente alla quale la reazione viene continuata per 3 giorni.

Il residuo viene sciolto in acqua e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50ml di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio con 100ml di acqua, la colonna viene eluita con un sistema solvente da 10 % di metanolo e 90 % di acqua. Le frazioni attive vengono riunite e concentrate per dare 290 mg di Vb-19-1?

Il composto IIIa-13-2 sintetizzato nell'esempio 40 viene sottoposto all'apertura dell'anello di gamma-lattone mediante il metodo dell'esempio 60. 1 millimole del composto risultante IIIb-13-2 viene sospesa in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 3 mmoli di fluoroborato di trietilossonio? Per agitamento di 1 ora a temperatura ambiente, la sospensione diventa trasparente? Dopo agitamento durante la notte, il solvente (cloruro di metilene) 'viene distillato via nel vuoto? Il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2ml di etanolo saturato di ammoniaca? Dopo un agitamento di 2 ore, la temperatura della soluzione viene fatta tornare a temperatura ambiente alla quale la reazione viene continuata per 3 giorni? Il residuo viene sciolto in acqua e la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50 ml di Amborlite XAD-2. Dopo lavaggio con 100 ml di acqua, la colonna viene eluita con sistema solvente da 13 % di metanolo ed 85 % di acqua, frazioni attivo vengono riunite e concentrate per dare 290 mg di Vb-3~1?

Esempio 80

Il composto IIIa-31-2 sintetizzato nell'esempio 67 viene sottoposto all'apertura dell'anello di gamma-lattone mediante il metodo dell'esempio 60. 1 millimole del composto resultante IIIb-31-2 viene sospesa m 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato ed alla sospensione vengono aggiunte 3 mmoli di fluoroborato di trietilossonio. Per agitamento di 1 ora.a temperatura astinente, la sospensione diventa trasparente? Dopo agitamento curante la notte, il solvente (cloruro di metilene) viene distillato via nel vuoto? H residuo viene sciolto in 10ml di etanolo e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2ml di etanolo saturato di ammoniaca? Dopo agitamento per 2 ore, la temperatura della soluzione viene fatta tornare a tempertura ambiente alla quale la reazione viene continuata per 3 giorni? H residuo viene sciolto in acqua a la soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 50 ml di imbellire XAD-2. Dopo lavaggio con 100 ml di acqua, la soluzione viene ~ eluita con un sistema solvente da 20 %di metanolo ed 60 % ai acqua? Le frazioni attive vengono riunite e concentrate per dare 310 mg di Vb-23-1.

Esempio 61

2 minimeli di AI-77-B essiccato a fondo vengono sospese in 10 ml di cloroformio e, dopo l'aggiunta di 10 mramoli di acido cicloesanon-2-carbossilico ed 8 moli di dicicloesil-carbodiimmide, la sospensione viene agitala per 4-ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via il solvente nel vuoto, il residuo viene sciolto in 2 mi di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIEBELGEL 60F-254-di Merck & Co?, Ine? Art? 3717? 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e cloroformio (1:10), porzioni aventi Rf = 0,70 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in

200ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 310 mg di IIIa-1-33?

Esempio 82

2 millimoli di AI-77-B essiccato a fondo vengono sospese in 10 ml di cloroformio e, dopo l'aggiunta di 10 mmoli di acido 4?metil-tiobenzoico e 8 mmoli di dicidoesilcarbodiimmide, la sospensione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via il solvente nel vuotp, il residuo viene sciolto m 2ml di metanolo e flacchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigp?atten KIESELGEL 60F-234 di Merck & Co?, Inc?,Art? 5717 ? 20 cm x 20 em x 2 min), sviluppate con un sistema solvente di rotanolo e cloroformio (1:30), porzioni aventi Rf= 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti? Poi il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato e vengono prodotti 700 mg di IIIa-1-46.

Esempio 83

1 raillimole di IIIa-1-13 sintetizzato nello esempio 72 viene sciolta m 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Dopo l'aggiunta di 1,5 mmoli di fluoroborato di trietilossonio m atmosfera di argo, la soluzione viene agitata per 4 ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato il cloruro di metilene nel vuoto, vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e raffreddando con ghiaccio vengono aggiunte 2 mmoli di boroidruro di sodio? Il miscuglio viene agitato per 10 minuti e poi l'eccesso di boro-idruro di sodio viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso? Dooo che il miscuglio di reazione ? stato evaporavo fino a secco nel vuoto, il prodotto secco viene sospeso in un solvente di acqua-tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite

XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la

colonna viene eluita impiegando un sistema solvente di tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera

che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 210 mg di IIIa-18-15?

Esempio 84

1 millimole di IIIa-1-14-sintotizzato nell'esempio 73 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di ergo 1,5 millimoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata per 4 ore a temperatura ambiente.

Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, vengono aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e raffreddando con ghiaccio vengono aggiunte 2 mmoli

di boroidruro di sodio. Dopo un agitamento di 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso. Dopo che il miscuglio di reazione ?

stato evaporato fino a secco nel vuoto, il prodotto secco viene sospeso in un solvente da acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tebraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2.Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofuranoacqua nella medesima maniera che nell*esempio 13? trazioni vengono eluite con una concentrazione ai

40 % di tetraidrofurano per dare 250 mg di IIIa-18-14-.

Esempio 85

1 millimole di IIIa-1-19 sintetizzata nell'esempio 74 viene sciolta in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte 1,5 mmoli d?fluoroborato di trietilossenio in atmosfera di argo e la soluzione viene agitata per 4?ore a temperatura ambiente. Dopo aver aistillato via nel vuoto cloruro di metilene, vengono,aggiunti 10 ml di etanolo essiccato e raffreddanao con ghiaccio vengono aggiunte 2 mmoli di boroidruro di sodio? Dopo un agitamento di 10 minuti, il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico? Dopo che il miscuglio di reazione e evaporato fino a secco nel vuoto, il prodotto secco viene sospeso in un solvente acquatetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 170 mg di Illa-18-19.

Esempio 86

1 millimole di IIIa-1-59 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 14-viene sospesa in 100 mi di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte m atmosfera di argo 1,5 mmoli di fluoroborato di trietilossomo e la soluzione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente. Dopo che il cloruro di metilene ? stato distillato via nel vuoto, il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunti 2 minimalidi boroidruro di sodio agitando poi per 10 minuti? Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto. Il prodotto secco viene sospeso in un solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita d? 70 ml di Amberl?te X?D-2. Dopo il lavaggio con 500 ml d? acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidroiurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 40 % di tetraidr?furano vengono riunite e concentrate per dare 190 mg di IIIa-18-53.

1 millimole d? IIIa-1-16 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio viene sciolta in

10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato. Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,3 mmoli di fluoroborato di trietil-ossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4?ore. Dopo over distillato via nel vuoto il cloruro di metilene, il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, vengono aggiunte alla soluzione, che viene poi agitata per 10 minuti, 2 mmoli di boroidruro di sodio. Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto. Il prodotto secco viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 mi di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 mi di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 15? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di tetraidrofurano vengono riunite o concentrate per dare 210mg di IIIa-18-16?

Esempio 88

1 millimole di IIIa-1-38 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 73 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene die ? stato appena distillato. Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di argo 1,5 mmoli di fluoroborato di trietilassonio e la soluzione viene agitata per 24 ore a temperatura ambiente. Dopo aver distillato via nel vuoto il cloruro di metilene, il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunte 2 mmoli di boroidruro di sodio agitando poi per 10 minuti. Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto. Il prodotto secco viene sospeso m un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano) e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2, Dopo lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofuranoacqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Trazioni eluite con una concentrazione di 40 % d? tetraidrofurano vengono riunite/concentrate per dare 260 mg di IIIa-18-32?

Esempio 89

1 millimole di IIIa-5-14-sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 21 viene sciolta in 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte 1,5 millimoli di fluorob orato di trietilossonio e la soluzione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via nel vuoto il cloruro di metilene, il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunte 2 moli di boroidruro di sodio, agitando poi per 10 minuti? Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il prodotto secco viene sospeso in un sistema solvente-acqua? tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite

XAD-2. Dopo il lavaggio con 300 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di' tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 220 mg di IIIa-22-14??

Esempio 90

1 millimole di IIIa-5-16 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 21 viene sciolta in 10 ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera di

argo 1,3 mmoli di fluoroborato di tnetilossonio e la soluzione viene agitata per 4-ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via il cloruro di metilene nel vuoto, il residuo viene sciolto in 10 ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunta 2 mmoli di boroidruro di sodio, agitando poi per 10 minuti. II boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto. Il prodotto secco viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano),' e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 300 ml di acqua, lo colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofuranoacqua nella medesima maniera che nell'esempio 13, frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare

240 mg di IIIa-22-15.

Esempio 91

1 millimole di IIIa-5-23 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 21 viene sciolta in 10 mi di cloruro di metilene che ? appena distillato. Alla soluzione vengono aggiunte in atmosfera

di argo 1,5 mmoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore? Dopo aver distillato via il dloruro di vetilene nel vuoto, il residuo viene sciolto in 10ml di etanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunte 2 mmoli di boroidruro di sodio, agitando poi per 10 minuti.

Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso

ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il prodotto secco viene sospeso in un sistema solvente acqua-tetraidrofurano (40% di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema tetraidrofurano-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 13? frazioni eluite con una concentrazione di 50 % d? tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 200 mg di IIIa-22~22.

Esempio 92

1 millimole di IIIa-5-19 sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 2l viene distillata in 10ml di cloruro di metilene che ? stato appena distillato? Alla soluzione vengono aggiunte 1,5 mmoli di fluoroborato di trietilossonio e la soluzione viene agitata per 4 ore a temperatura ambiente? Dopo aver distillato via il cloruro di meti' lene nel vuoto, il residuo viene sciolto in 10 mi di otanolo essiccato e, raffreddando con ghiaccio, alla soluzione vengono aggiunte 2 mmoli di boroidruro di sodio agitando poi per 10 minuti. Il boroidruro di sodio in eccesso viene decomposto con etanolo saturato di acido cloridrico gassoso ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il prodotto secco viene sospeso in un solvente acqua-tetraidrofurano (40 % di acqua e 60 % di tetraidrofurano), e la sospensione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 70 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente tetraidrofurano-ac qua nella medesima maniera che nell'esempio 13? Stazioni eluite con una concentrazione di 70 % di tetraidrofurano vengono riunite e concentrate per dare 190 mg di IIIa-22-18?

Esempio 93

1 millimole di IIIa-5-l23 sintetizzato nell'esempio 22 viene sospesa in un solvente costituito da2ml di metanolo e 4-mi di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH raggiunge 12? Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto il medesimo alcali per ottenere un pH di 12? Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, viene usato acido cloridrico IN per regolare il pH della sospensione a 7.La sospensione cos? trattata viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 20 ml di Amberlite XAD-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 80 % di metanolo vengono riunite e concentrate? Il concentrato viene sciolto in 10 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 3 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 180 mg di IIIa-13-8.

Esempio 94-1 minimale di IIIa-5-7- sintetizzato mediante il metodo dell'esempio 22 viene sospesa in un solvente costituito da 2 ml di metanolo e 4 ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH raggiunge 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il suo pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali per ottenere un pH di 12. Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, viene usato acido cloridrico 1 normale per regolare il pH a 7? La sospensione cos? trattata viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30 ml di Amberlite XA.D-2. Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluxta impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22. Frazioni eluite con una concentrazione di 50 % di metanolo vengono riunite e concentrate? Il concentrato viene sci?lto in 10 ml di metanolo saturo di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 350 mg di IIIa-13-1?

Esempio 95?

1 millimole di Illa-5-124-sintetizzato Con il metodo dell'esempio 22 viene sospesa in un solvente comprendente 2 ml di metanolo e 4-mi di acqua e viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il pH della sospensione raggiunge 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto ancora il medesimo alcali per ottenere un pH di 12.

Quando il pH non cade pi? al di sotto di 12, viene usato acido cloridrico 1 normale per regolare il

pH a 7. La sospensione cos? trattata viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30ml

di Amberlite XAD-2, Dopo il lavaggio con 500 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell'esempio 22? frazioni eluite con una concentrazione di 60 % di metanolo vengono riunite e concentrate. Il concentrato viene sciolto in 10 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 500 mg di IIIa-13-35.

Esempio 96

1 millimole di IIIa-5-125 sintetizzato nello esempio 22 viene sospesa in un solvente costituito da 2 ml di metanolo e 4 ml di acqua ed alla sospensione viene aggiunto idrossido di sodio acquoso 1 normale finch? il suo pH raggiunge 12. Quando la sospensione viene agitata a temperatura ambiente, il pH diventa inferiore a 12 per cui viene aggiunto il medesimo alcali per ottenere un pH di 12. Quando il pH non Cade pi? al di sotto di 12, viene aggiunto acido cloridrico 1 normale per regolare il pH a 7. La sospensione cos? trattata viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 30 ml di Amberlite X?D-2. Dopo il lavaggio con 300 ml di acqua, la colonna viene eluita impiegando un sistema solvente metanolo-acqua nella medesima maniera che nell ?esempio 22. Trazioni eluite con una concentrazione di 60 % di metanolovengono riunite e contrate. Il concentrato viene sciolto in 10 ml di metanolo saturato di acido cloridrico e la soluzione viene agitata per50 minuti raffreddando con ghiaccio. Il solvente viene distillato via nel vuoto ed il residuo viene essiccato a fondo per dare 280 mg d? IIIa-13-20.

Esempio 97

2 millimoli di IIIa-13-1 sintetizzato nell'esempio 94 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da '50 ml e vengono aggiunti 10 ml di

N,N-dimetilformammide per portare in soluzione il composto. Dopo l'aggiunta di 10 mmoli di motilioduro, il contenitore viene chiuso e scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente? Vengono aggiunte altre 10 mmoli di metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera? Viene aggiunto ancora metilioduro in una quantit? di 10 mmoli e dopo energico scuotimento del contenitore per 24 ore, il solvente (N,N-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto? Il residuo viene sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertiplatten KIE-SELGEL 60P-254?di Merck & Co., Ine?, Art? 571??? 20 cm x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di metanolo e clorofolrmio (1:15), porzioni aventi Rf = 0,40 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto, rosso porpora nella reazione alla ninidrina), vengono riunite, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 50 minuti. Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 70 mg di IIIa-31-1? Esempio 98

2 millimoli di IIIa-15-8 sint?tizzato nell'esempio 93 vengono poste in un contenitore a pressione di vetro da 50 ml e vengono aggiunti 10 ml di

?,?-dimetilformammide per sciogliere il composto. Dopo l'aggiunte di 10 mmoli di metilioduro, il contenitore viene chiuso e viene scosso energicamente per 1 ora a temperatura ambiente. Tengono aggiunte altre 10 mmoli di metilioduro e viene effettuata una reazione nella medesima maniera. Metilioduro viene aggiunto ancora in una Quantit? di 10 mmoli e dopo energico scuotimento del contenitore per

24 ore, il solvente (N,?-dimetilformammide) e metilioduro che non ha reagito vengono distillati via nel vuoto. Il residuo viene sciolto in 2 ml di merancio e macchie della soluzione vengono poste su 20 piatti di gei di silice (ILCPSC?Fertigplattdn KIESEGEL 60F-234 di Merck & Co., Ine., Art. 5717, 20 era x 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente da metanolo e cloroformio (1:10)/ porzioni aventi Rf = 0, (si osserva assoroimento nell'Ultravioletto, r?sso porpora nella reazione alla nimdrma) vengono riunire, poste in 200 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 30 minuti.

Quando li gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 82 mg di Illa-31-13.

Esempio 99

2 millimoli di AI-77-A essiccano a fondo vengono poste in un contenitore a pressione e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di etil-ammina, il contenitore viene chiuso ed il miscuglio viene agitato per 10 minuti a 100?C. H miscuglio di reazionejviene sciolto in 2ml di metanolo e macchie della soluzione vengono poste su 15 piatti di gel di silice (TLCPSC-Pertigplatt?n KIESELGEL 60P-254 di Merck & Co.' Ine. Art. 5717, 20 cm z 20 cm x 2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (7:1), porzioni aventi Rf = 0,13 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 100ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 200 mg di Vb-1-2.

Esempio 100

2 millimoli di AI-77-A essiccato a fondo vengono poste m un contenitore a pressione e, dopo l'aggiunta di 40 mmoli di isopropilammira, il contenitore viene chiuso ed il miscuglio viene agitato per 10 minuti a 100?C* Il miscuglio di reazione viene sciolto in 2 ml di metanolo e macchie della soluzione vengcho poste su 15 piatti di gel di silice (TLCPSC-Fertigplatten KIESELGEL 6QF-254-di Merck & Co?, Ine?, Art? 5717? 20 cm x 20 cmx2 mm), sviluppate con un sistema solvente di cloroformio e metanolo (7:1), porzioni aventi Rf = 0,50 (si osserva assorbimento nell'ultravioletto) vengono riunite, poste in 100 ml di metanolo e la soluzione viene agitata per 20 minuti? Quando il gel di silice viene filtrato via ed il metanolo viene concentrato, si ottengono 250 mg di Vb?1-41.

Esempio 101

50 g di AI-77-B vengono posti in un contenitore a pressione di vetro e vengono aggiunti 150 ml di dimetil-formamm?de per portare m soluzione il composto? Dopo l'aggiunta di 300 ml di metiliodiuro, la soluzione viene agitata durante la notte a 50?G. Dimet?lformammide e metil-ioduro in eccesso vengono distillati via nel vuoto ed il residuo viene sciolto i? un solvente costituito da 50 mi di metanolo e 50 ml di acqua. La soluzione viene fatta passare attraverso una colonna riempita di 2 litri di Amberlite XAD-2. Dopo lavaggio a fondo con un solvente costituito da 50 % d? metanolo e 50 % di acqua, la colonna viene eiuita con un solvente comprendente 80 % di metanolo e 20 % di

acqua (contenente 10 % di acido cloridrico 1 normale)? quando gli eluati vengono Concentrati, si ottengono 29 g di AI-77-F come precipitato cristallino bianco? Il precipitato viene essiccato mediante essiccamento su pentossido di fosforo a 50?C durante la notte pel vuoto? Il solido secco ha?propriet? fisico-chimiche che corrispondono ai dati fisico-chimici per AI-77-F qui descritto?

Esempio 102

10 m?llimoli di AI-77-B essiccato a fondo ungono sciolte in 100 ml di un miscuglio di acido cloridrico 1 normale ed etanolo su un bagno di ghiaccio? Immediatamente dopo, il solvente viene eliminato nel vuoto (temperatura del bagno:20-30?C) e poi viene usata una pompa a vuoto per essiccare il residuo a fondo? Il residuo secco viene sciolto in 50ml di una soluzione contenente 0,5 moli di bicarbonato di sodio e viene estratto con 600ml

di etilacetato? Dopo il lavaggio dello strato di

etil-acetato con cloruro di sodio acquoso saturo, solfato di sodio viene aggiunto allo strato che viene poi lasciato riposare durante la notte*.Quando il solfato di sodio viene filtrato via e l'etilacetato viene eliminato nel vuoto, si ottengono

3*98 g di AI-77-B-gamma-lattone (AI-77-Ba)? (resa: 98 %).

E sempio103

3 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in

100ml di metanolo essiccato ed attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 30 millimoli di ammoniaca gassosa essiccata? Il sistema di reazione viene chiuso cd agitato per un periodo di 2 ore. Il solvente

viene eliminato nel vuoto ed il residuo viene sciolto in 50 ml di metanolo? Alla soluzione vengono aggiunti 5 g di ?Hyflo-Super-Cel e. dopo il suo agitamento, il solvente viene eliminato nel vuoto seguito da essiccamento del residuo? Il residuo viene diviso in particelle fini in un mortalo e le particelle vengono poste in una colonna d? gel dL silice

(200 g) riempita di cloroformio? Dapprima la colonna viene lavata con 500 ml di cloroformio e poi viene eluita con 300 ml di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (5:1;? Le frazioni 31 fino a 130 vengono riunite e concentrate fino a secco? Al residuo viene aggiunta una piccola quantit? di metanolo ed il miscuglio viene lasciato in riposo l'incn? si forma un precipitato bianco. Il precipitato viene lavato con etilacetato ed il solvente viene distillato via nel vuoto per dare 0,51 g del composto finale V1I-1-1.

Esempio 104

5 millimoli di Al-77-Ba vengono sciolte in 100ml d? metanolo essiccato? Gas azoto secco viene fatto gorgogliare attraverso 70 ml di monometilamrnina (soluzione acquosa al40 e la monornetilammina spostata viene catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco? La monornetilammina catturata viene vaporizzata su un bagno-maria (10 - 20*0), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e fatta gorgogliare attraverso la soluzione precedentemente preparata di AI-77-Ba in metanolo? La reazione viene effettuata su un bagno-maria

(10 - 15?C) per 3 ore ed il miscuglio di reazione viene evaporato fino a secco nel vuoto? Il residuo viene sciolto m 20 ml di cloroformio e posto su

una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 500 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformip e metanolo (4:1).

Per evaporazione delle frazioni attive fino a secco nel vuoto, si ottengono 1,3 g del.composto finale VII-1-2?

Esempio 105

5 milliiaoli di AI-77-Ba vengono sciolte in

100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di

50 mmoli di n-butilammma, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 5 ore su bagno-maria (10 - 15?C)?Dopo la reazione, il solvente e la

n-butilammma m eccesso vengono concentrati fino

a secco nel vuoto* Il residuo risultante viene evaporato e sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 200 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2,5 litri di

un sistema solvente di cloroformio e metanolo (7:1).

Quando frazioni attive vengono concentrate fino a

secco nel vuoto, si ottengono 1,2 g del composto

finale VII-1-4.

Esempio 106

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolta in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di ottadecilammina, il sistema di reazlone viene chiuso ed agitato per 20 ore a temperatura ambiente. Dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto. Il residuo risultante viene sciolto in 50 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (300g) riempita d? cloroformio. La colonna viene eluita con 4 litri di un sistema solvente cloroformiometanolo (50:1). Concentrando le frazioni attive fino a secco, si ottengono 0,45 g del composto finale VII-1-6.

Esempio 107

5 milllmoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di mmoli di tetraidrofurfurilammipa, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 15 ore a temperatura ambiente. Dopo che il solvente ? stato eliminato nel vuoto, viene usata una pompa ad alto vuoto per eliminare tetraidrofurfurilammina. Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un solvente cloroformio-metanolo (9:1)? Per concentrazione degli eluati fino a secco, si ottengono 0,63 g del composto finale VII-1-15?

Esempio 108

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di etanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 millimoli di oleilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 20 ore a temoeratura ambiente. Dopo la reazione, il solvente Viene eliminato nel vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 50 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel si silice (300 g) riempita di cloroformio? La colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (50:1), e gli eluati vengono concentrati fino a secco per dare 0,36 del composto finale VII-1-8.

Esempio 109

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di benzilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 10 ore a temperatura ambiente? Dopo la reazione, il solvente viene eliminato noi vuoto e viene impiegata una pompa ad alto vuoto per eliminare benzilammina? Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (1.00 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (15:1)? Per concentrazione degli eluati fino a secco, si ottengono 0,71 Z del composto VII-1-10.

Esempio 110

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 7ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di furilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 16 a temperatura ambiente? Dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto e per eliminare furilamminava.ene impiegata una pompa ad alto vuoto. Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riem-> pita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200 mi di cloroformio, la colonna viene eluita cnn 2 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (12:1), e per concentrazione degli eluati fino a secco, si ottengono 0,55 ? del composto VII-1-14, Esempio 111

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte m

100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 30 mmoli di 2-ammino-etil-tetraidropirano , il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 15 ore a temperatura ambiente? Dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto e per eliminare 2-amminoetil-tetraidropirano viene impiegata una pompa ad alto vuoto? U residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200ml di cloroformio, la colonna viene eluita con un sistema solvente costituito da un miscuglio di cloroformio e metanolo (9:1)? Per concentrazione degli eluati fino a secco, si ottengono 0,676 del composto VII-1-16.

Esempio 112

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di etanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di 2-naftalin-metil-ammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 48 ore a temperatura ambiente. Dopo la reazione, il solvente viene eliminato sotto vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 50 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (300 g ) riempita di cloroformio? La colonna viene eluita con 7 litri di un sistema solvente costituito da un miscuglio di cloroformio e metanolo (60:1)? La concentrazione degli eluati fino a secco fornisce 1,08 g del composto VII-1-13, Esempio 113

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte m 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di 3-metossi-butilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 12 ore a temperatura ambiento? Dopo la reazione,"il solvente viene eliminato nel vuoto e viene impiegata una pompa ad alto vuoto per eliminare 3-metossi-butilammina. Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente costituito da un miscuglio di cloroformio e metanolo (8:1). Per concentrazione degli eluati fino a secco, si ottengono 1,14 g del composto VIl-1-26?

Esempio 14

3 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte m 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di geranilammma , il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 20 ore a temperatura ambiente? Dopo la reazione il solvente viene eliminato sotto vuoto e per eliminare geranilammma viene impiegata una pompa ad alto vuoto. Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 200ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (50:1). Per concentrazione degli eluati fino a secco si ottengono 0,58 g del composto VII-1-30? Esempio 115

5 millimoli di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di p-toluidina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 48 ore a temperatura ambiente. Dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 50 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (500 g) riempita di cloroformio. La colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (20:1)? Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco, si ottengono 1,03 g del composto finale VII-1-43.

Esempio 116

5 millimol? di AI-77-Ba vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di H-(2-ammino-etil)-pipendina , il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 13 ore a temperatura ambiente? Dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto e per eliminare

N-(2-ammino-etil)-piperidina viene impiegata una pompa ad alto vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di s?lice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 200 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (12:1)? Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco, si ottengono 0,536 del composto VII-1-46? Esempio 117

5 millimoli di IIIa-10-1 sintetizzato nell'esempio 4-7 vengono sciolte in 50 ml dimetilformammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagno maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare 6,5 mmoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene eseguita per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene eliminato sotto vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (10:1). Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco nel vuoto, si ottengono 0,l9g del composto VTI-2-1.

Esempio 118

3 millimoli di IIIa-11-6 sintetizzato nello esempio 48 vengono sciolte in 30ml di d?metilformammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagnomaria (10 ? 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7,0 mtaoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su Una colonna di gel di silice (100g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (13:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto, s? ottengono 0,27 g del composto VII-3-2.

Esempio 119

5 mininoli di IIIa-12-l sintetizzato nell1esempio 42 vengono sciolte in 20ml di dimetilformammide essiccata e attraverso la soluzione, su un Dagno maria a 10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare attraverso la soluzione 7,0 mmoli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo lavaggio con 200 mi di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (10:1)? Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco nel vuoto, si formano 0,26 g del composto VII-4-1.

Esempio 120

2 millimoli di IIIa-13-2 contenuto nell?esempio 40 vengono sciolte in 30 ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di butilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 5 ore su un bagno maria (10 - 15?C)? Dopo la reazione. il solvente e butilammina vengono eliminati nel vuoto . II residuo risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una

colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo lavaggio con 130 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (30:1). Concentrando gli eluati fino a secco, si formano 1,41g del

composto VII-5-3?

Esempio 121

A 5 mmmoli di IIIa-152 (doridrato) preparato nell'esempio 40 vengono aggiunti 100 ml di bicarbonato di sodio acquoso 0,5 molare ed il miscuglio

viene estratto con 300ml di etilacetato in tre

stadi. Dopo lavaggio dello strato di etilacetato

con cloruro di sodio acquoso saturo, lo strato viene essiccato con solfato di sodio. Filtrando via

solfato di sodio ed eliminando etilacetato nel vuoto, si formano 2.3 g di IIIa-13-2 (esente da acido Cloridrico). Il residuo viene sciolto in 100ml di metanolo essiccato e, dopo l'aggiunta di 50 mmoli di

p-toluidina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 3 giorni a temperatura ambiente. Dopo la reazione il solvente, viene eliminato nel vuoto ed il residuo viene sciolto in 50ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice

(400 g)riempita di cloroformio? La colonna viene eluita con 5 litri d? un sistema solvente di cl<> roformio e metanolo (30:1). Concentrando gli eluat? fino a secco nel vuoto., si ottengono 1,4 g del composto VII-5-4,

Esempio 122

5 millimoli di Illa-14-9 sintetizzato nell1esempio 41 vengono sciolte m 30ml di dimetilformammido essiccata e attraverso la soluzione vengono fatte gorgogliare, su Lagno maria (10 - 15?C) fino a 6 mmoli di gas ammoniaca essiccato? il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo ai 48 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di clorolormio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di s?lice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un 3isterna solvente di cloroformio e metanolo (30:1). Concentrando gfi eluati fino a secco nel vuoto, si ottengono 0,31 g del composto VII-6-3? Esempio 123

3 millimoli di llIa-13-8 preparato nell'esempio 39 vengono sciolte m 100 ml d? metanolo essiccato e, dopo un'aggiunta di 30 mmoli di butilammana,

il sistema di reazione viene chiuso ed agitato

per 3 ore su bagno maria (10 - 16?C). Dopo la reazione, il solvente e butilammina vengono eliminati nel vuoto? Il residuo risultante viene sciol, to in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 130 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (23:1).

Concentrando gli eluati fino a secco, si formano

1,58 g del composto VII-7-4??

Esempio 124

5 mmoli di IIIa-16-1 sintetizzato nell'esempio 33 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato e attraverso la soluzione, su un bagno maria

(10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 30

mmoli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto,

n residuo secco risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo lavaggio con 300 ml di cloroformio, La colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (10:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 1,11 g del composto VII-8-1.

Esempio 125

5 millimoli di lIIa-18-2 sintetizzato nell'esem pio 35 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato e attraverso la soluzione, su un bagno maria (10 - 13?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 mmoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 2 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (15:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto, si ottengono 1,18 g del composto VII-10-l.

Esempio 126

3 millimoli di IIIa-18-6 sintetizzato nello esempio 36 vengono sciolte in 100 ml di etanolo essiccato e attraverso la soluzione, su un bagno maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 mmoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 5 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 500 mi di cloroformio, la colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (20;1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto, si ottengono 1,21 g del composto VII-10-23 Esempio 127

5 millimoli di IIIa-18-6 preparato nell'esempio 56 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato e, dopo aggiunta di 50 mmoli di butilammina, il sistema di reazione viene chiuso e agitato per 5 ore su un bagno maria (10 - 16?C). Dopo la reazione, il solvente e butilammina vengono eliminati nel vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavagggio con 150 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (3??1)? Concentrando gli eluati fino a secco, si otrenGono 1,59? del composto TI1-10-4.

Esempio 128

3 millimoii di IlIa-20-2 sintetizzato nell'esempio 17 vengono sciolte in 50 ml di dimetiliormammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagno maria (10 - 15?) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo lavaggio con 500 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (50:1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,29 g del composto VII-12-1.

Esempio 129

3 millimoii di IIla-21-9 sintetizzato nell'esempio 65 vengono sciolte in 50 ml di dimetilformammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto m 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo lavaggio con 500ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri in un sistema solvente cloroformio-metanolo (15 : 1)? Poi gli elua ti vengono concentrati fino a secco nel vuoto e si ottengono 0,18 g del composto VII-13-3?

Esempio 130

5 mxllimoli di IIIa-22-5 sintetizzato nell'esempio 26 vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato e attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 millimoli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un per?odo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300 ml di doroformio la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (15:1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 1,56 g del composto VII-14-2.

Esemplo 151

5 millimoli di IIIar-22-15 sintetizzato nello esemplo 90 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato ? attraverso la soluzione su un bagno-maria (10-15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 millimoll di gas ammoniaca essiccato? li sistem? di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 5 ore? Immediatamente dopo la reazione il solvente viene eliminato nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 500 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente cloroformio-metanolo (20:1)? Concentrando gli eluati fino a seoco nel vuoto, si ottengono 1,53 g del composto finale VII-14-5?

Esempio 152

5 millimoll di IIIa-23-lI preparato nell'esempio 19 vengono sciolte in 100 ml di dimetilformammide essiccata? Gas azoto essiccato viene fatto gorgogliare attraverso 50 ml di monoetilammina (soluzione acquosa a 70 %), e la monoetilammina asportata vie. ne catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco? La monoetilammina catturata viene evaporizzata su un bagno di acqua tiepida .(20 - 30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e fino a 7 millimoli di questa monoetilammina vengono fatte gorgogliare attraverso la soluzione di IIIa-23-11 in dimetilformammide precedentemente preparata? Il sistema di reazione viene chiuso e agitato per 48 ore. Dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo risultante vien? sciolto in 50 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? La colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente di cloroformio-metanolo (20:1)? Concentrando gli eluati fino a secco, si ottengono 0,35 g del composto VII-15-4?

Esempio, 133

5 millimoli di IIIa-24-16 preparato nell'esempio 25 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato. Gas azoto essiccato viene fatto gorgogliare attraverso 30ml di monoetilammina (soluzione acquosa al 70 %), e la monoetilammina spostata viene catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco? La monoetilammina intrappolata viene vaporizzata su un bagno-maria tiepido (20 - 30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e fino a 50 millimoli di questa monoetilammina vengono fatte gorgogliare attraverso la soluzione preparata in precedenza di IIIa-24-16 in metanolo. Il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 3 ore? Poi, il solvente viene eliminato nel vuoto ed il residuo risultante viene sciolto in 30ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. La colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente di cloroformio-metanolo (30:1)? Concentrando gli eluati fino a secco, si ottengono 1,51g del composto VII-16-4.

Esempio 134

5 millimoli di IIIa-25-9 sintetizzato nello esempio 31 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato e attraverso la soluzione su un bagno-maria (10-20 ?C) vengono fatte gorgogliare fino a 30 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effetuata per un periodo di.2 ore. Immediatamente dopo la rea? ziobe, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in

10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio-metanolo (15:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto, si ottengono 1,25 g del composto finale VII-17-3.

-Esempio 133

5 millimoli di IIIa-26-9 sintetizzato nell'esempio 30 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? n sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto? XL residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzio ne viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di sistema solvente da cloroformiometanolo (20:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,22 g del composto VII-18-3.

Esempio 136

5 millimoli di IIIa-27-1 sintetizzato nello esempio 50 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato e attraverso la soluzione su un bagnomaria (10-15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 millimoli di gas ammoniaca essiccato. U sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene eliminato nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio,? la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (10:1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 1,376 del composto VII?19-1? Esempio 137

5 millimoli di IIIa-28-1 sintetizzato nello esempio 64 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata e attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 40 ore.

Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (12:1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,19 g del composto VII-20-1.

Esempio 158

3 mininoli di IIIa-29-1 sintetizzato nell'esempio 63 vengono sciolte in 30ml di dimetilformammide essiccata ed attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 13?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo?di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio.

Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (15 1)? Conventrando l'eluato fino a sacco nel vuoto si ottengono 0.23g del composto VII-21-1.

5 millimoli di IIIa-20-1 sintetizzato nell'esempio 66 vendono sciolte 30 ml di dimetilformaramide essiccata ed attraverso la soluzione su ui bagno-maria (10 - 3?0) vengono fatto gorgogliare fino a 7 milli moli di ga3 ammoniaca essiccato Il sistema di reazione viene, chiuso e la reazione viene eseguita per un perlodo ai 48 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene eliminato nei vuoto. II residuo secco risultante viene sciolto in 30 ml di cloroformio e la soluzione viene posta si una colonna di gel di silice (100 g) nemrnta di cloroformio.

Dopo il lavaggio con 300ml di clorofornio, la colonna viene eturca con 2 litri di un sistema eolvente da cloroformio e metanolo (15 : 1). Concentrando gli eluati fino s secco nel vuoto si ottengono 0,18g del composto VII-22-1.

Esempio 140

5 millimoli di 3TIa-3J-2 preparato nell ?esempio 67 vengono sciolte in 100ml di metanolo i,spiccato o, dopo l'aggiunta di 50 millimoli li butilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 3 ore su un bagno-maria (10 - 15?C)? Dopo la reazione, il solvente e la butilammina vengono eliminati nel vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 100 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 150ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 4 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (20:1)? Concentrando gli eluati fino a secco, si ottengono 1,48 g del composto VII-23-2.

5 millimoli di IIIa-31-1 sintetizzato nello esempio 97 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato ed attraverso la soluzione su un bagno* maria (10 - 13?C) vengono fatti gorgogliare fino a 30 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene eseguita per un periodo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciol to in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300 mi di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (10 : 1}? Concentrando gli eluati fino a socco noi vuoto, si ottengono 1,29 g del composto VII-23-5? Esempio 142

5 millimoli di IIIa-32-1 sintetizzato nell'esempio 68 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata ed attraverso la soluzione su un bagnomaria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato . Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore. Immediatamente dopo la reazione H solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 500ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvonte di cloroformio e metanolo (15:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,50 g del composto VII-24-1.

Esempio 143

5 millimoli di IIIa-53-1 sintetizzato nell'esem pio 69 vengono sciolte in 100ml di metanolo essicca to ed attraverso la soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 50 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettua?

ta per un periodo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in

10ml di cloroformio e la soluzione viene posta su

una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dop? il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (20:1)? Concentrando gli eluato fino a secco nel vuoto si ottengono 1,27 g del composto VII-25-1?

Esempio 144

5 millimoli di IIIa-34-1 sintetizzato nello

esempio 70 vengono sciolte in 100 ml di metanolo essiccato ed attraverso la soluzione su un bagnomaria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino

a 5? millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 2 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante

viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice

(100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio

con 300ml di cloroformio, la colonna viene elui

va. con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (9:1)? Concentrando gli eluati fino

a secco nel vuoto si ottengono 1,11 g

del composto VII-26-1.

Esempio 145

5 milliraoli di IIIa-35-1 sintetizzato nell 'esempio 71 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata ed attraverso la soluzione su un bagnomaria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore. Immediatamente dopo la reazione, il solvente viene eliminato nel vuoto. U residuo secco risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (13:1)? Concent trando gli eluati fino a secco nel vuoto, si ottengono 0.16 g del composto VII-27-1.

Esempio 146

3 millimoli di IIIa-1-4-sintetizzato nell 'esempio 11 vengono sciolte in 30ml di dimetilformammide essiccata ed attraverso la soluzione su un bagno maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore? Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300 mi di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri,di un sistema solvente di cloroformio e metanolo (13:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,34-g del composto VII-28~2, Esempio 147

3 millimoli di IIIa-1-11 preparate nell'esempio 10 vengono sciolte in 100ml di etanolo essiccato? Gas azoto secco viene fatto gorgogliare in 30ml di monoetilammina (soluzione acquosa a 70 %), e la monoetilammina spostata viene catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco? La monoetilammina intrappolata viene vaporizzata su un. bagno'maria tiepido (20-30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e fatta gorgogliare entro la soluzione di IIIa-1-31, in etanolo. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata con agitamento per 3 ore? Dopo la reazione, il solvente viene distillato via sotto vuoto. Il residuo risultante viene sciolto in 30 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100g) riempita di cloroformio? La colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (30:1)? Concentrando gli eluati fino a secco, si ottengono 0,9 g del composto VII-28-4?

Esempio 148

3 millimoli di IIIa-2-10 preparato nell 'esempio 13 vengono sciolte in 30 otl di dimetilformammide essiccata. Gas azoto essiccato viene fatto gorgogliare in monometilammina (soluzione acquosa a 40 %) e la monometfiammica spostata viene catturata m una trappola raffreddata con ghiaccio secco? Le monometilammina intrappolata viene vaporizzata su un bagno-maria tiepido (20 - 30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e nella soluzione di IIIa-2-10 in dimetilformammide vengono fatte gorgogliare fino a 7 Ballimeli della monometilammina essiccata. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata con agitamento per 48 ore. Dopo la reazione il solvente viene eliminato nel vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 100 ml di cloroformio e la so? luzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. La colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (20:1). Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco si ottengono 0,35 g del composto 711-29-2.

Esempio 14-9

5 millimoii di IIIa-4-l sintetizzato nell'esempio 32 vengono sciolte in 100 ml di dimetilformammido essiccata e nella soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 m?llimoli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 mi di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300 ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (15:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0.17 g del composto VII-31-1?

Esempio, 150

5 millimoli di IIIa-,5-3 preparato nell'esempio 21 vengono sciolte in 100ml di metanolo essiccato. Gas azoto essiccato viene fatto gorgogliare in 30ml di monoetilammma (soluzione acquosa al 70 %) e la monoetilammina spostata viene catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco. La mono? etilammina intrappolata viene vaporizzata su un bagno-maria tiepido (20-30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e fatta gorgogliare nella soluzione di IIIa-5-3 in metanolo. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata per un periodo di 3 ore. Dopo la reazione il solvente viene eliminato nel vuoto.

Il residuo risultante viene sciolto in 20 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. La colonna viene eluita con 2 litri di un Bistoma solvente di cloroformio e metanolo (8:1). Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco si ottengono 1,1 g del composto VII-32-1.

3 millimoli di IIIa-6-12 sintetizzato nello esemplo 18 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata ed attraverso 2a soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 mmoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata

per un periodo di 48 ore. immediatamente dopo la

reazione il solvente viene distillato via nel vuoto? Il residuo secco risultante viene sciolto in

10ml di cloroformio e la soluzione viene posta

su una colonna di gel di s?lice (100 g) riempita

di cloroformio? TJooo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonne viene eluita con 3 litri

di un sistema solvente di cloroformio e metanolo

(20:1). Quando gli eluati vengono concentrati fino a secoo nel vuoto si ottengono 0,26 g del corncosto VII-33-1?

Esempio 152

5 millimoli di IIXa-7-16 sintetizzato nello

esempio 23 vengono sciolte in 30 ml di d?metilformammide essiccata ed attraverso la soluzione

su un bagno-maria (10 - 13?) vengono fatte gorgogliare fino a 7 min inoli di gas ammoniaca essiccato? Il sistema di reazione viene chiuso e la

reazione viene effettuata per un periodo di 48 ore ? Immediatamente dopo la xeazione il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio? la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio o metanolo (20:1). Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,28 g del composto VII-34-1.

Esempio 155

3 millimoli di IIIa-8-9 preparato nell'esempio 28 vengono sciolte in 30ml di dimetilformammide essiccata. Gas azoto essiccato viene fatto gorgogliare in 30 ml di monoetilammina (soluzione acquosa al 70 %) e la monoetilammina spostata viene catturata in una trappola raffreddata con ghiaccio secco? La monoetilammina intrappolata viene vaporizzata su un bagno-maria tiepido (20 -30?C), essiccata attraverso un tubo riempito di soda caustica e attraverso la soluzione di IIIa-8-9 in dimetilformammide vengono fatte gorgogliare fino a 7 millimoli della monoetilammina essiccata? Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettuata agitando per 48 ore. Dopo la reazione il solvente viene eliminato nel vuoto. Il residuo risultante viene sciolto in 30ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio, la colonna viene eluita con 3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (15:1)? Concentrando gli eluati fino a secco,' si ottengono 0,24-g del composto VII-35-1.

Esempio 154-5 millimoli di IIIa-9-9 sintetizzato nell'esempio 29 vengono sciolte in 30 ml di dimetilformammide essiccata e nella soluzione su un bagno-maria (10 - 15?C) vengono fatte gorgogliare fino a 7 stillimeli di gas ammoniaca essiccato. Il sistema di reazione viene chiuso e la reazione viene effettua ta per un periodo di 48 ore. Immediatamente dopo la reazione il solvente viene distillato via nel vuoto. Il residuo secco risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio. Dopo il lavaggio con 300ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 5 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (20:1). Quando gli eluati vengono concentrati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,35 g del composto VII-36-1.

Esempio 155

5 millimoli di AI-77-F (esempio 7) essiccato a fondo vengono sciolte in 100 ml di dimetilformammide essiccata e, dopo l'aggiunta di 7,5 millimoli di benzilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 3 giorni a temperatura ambiente? Dopo la reazione il solvente e la benzilammina vengono eliminati pel vuoto? Il residuo risultante vione sciolto in 20 ml di cloroformio e la soluzione viene posta su una colonna di gel di silice (100 g) riempita di cloroformio? Dopo il lavaggio con 100ml di cloroformio, la colonna viene eluita con 2,3 litri di un sistema solvente da cloroformio e metanolo (7:1)? Concentrando gli eluati fino a secco nel vuoto si ottengono 0,32 g del composto VII-1-2.

Esempio 156

5 millimoli di IIla-3-2 preparato nell'esempio 13 vengono sciolte m 30ml di dimetilformammide essiccata e dopo l'aggiunta di 7,5 millimoli di benzilammina, il sistema di reazione viene chiuso ed agitato per 2 giorni su un bagno-maria (10-16?C). Dopo la reazione, il solvente e la benzilammina vengono eliminati nel vuoto? Il residuo risultante viene sciolto in 10 ml di cloroformio e la soluzione vie

Claims (12)

RIVENDICAZIONI

1. Composto AI-77-della formula (I) oppure (II):

m cui:

X ? NR6 oppure 0:

Y ? NHR5 oppure si unisce con Z per fornire un legame per legare C e C;

Z ? H oppure si unisce con Y per fornire un legame per legare C e C;

R1, R3 ed R5 sono ciascuna H, R', CH2R, oppure -COR; R6 ? II oppure R;

R7 ? II, R oppure CH2R,

R ? un gruppo idrocarburico costituito da un gruppo alifatico diritto o ramificato saturo od insaturo di C1 fino a C17, un gruppo aromatico di C6 fino a C10, un gruppo del tipo a gabbia di C7, fino a C10, un gruppo alifatico monociclico di fino a C8, un gruppo aromatico-alifatico di fino a C15, un idrocarburo eterociclico di

C1 fino a C9, m cui gli idrocarburi di cui sopra possono essere sostituiti con uno o pi? gruppi scelti ffa alogeno, osso, carbossile,

, ossidrile, un gruppo alifatico diritto o ramificato saturo od insaturo di C1 fino a C5, un gruppo aromatico di C6 fino a C10, un gruppo alifatico monociclico di C3 fino a C8, un gruppo aromatico-alifatico di fino a C11, alcossile di C1 fino a C5, tioalcossile di C1 fino a C5, carboalcossile di C1 fino a C6, acile di

fino a C5, acilossi di C2 fino a C6 od un gruppo eterociclico diC1 fino a C9;

R' ? il medesimo di R esclusi i gruppi in cui carbonio insaturo o carbonio terziario ? legato direttamente ad 0 oppure N;

R2 ? H, oppure si unisce con per fornire un legame per legare C ed 0 in un anello di lattone;

T1 ? OH oppure si unisce con R2 per fornire un legame per legare C e0 in un anello di lattone;

R4 ? II oppure si unisce con con T2 per fornire un legame per legare C ed 0 m un anello di lattone;e T2 ? OH oppure si unisce con R4 per fornire un legame per legare C ed 0 in un anello di lattone; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

2. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, in cui X ? 0, e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

3 Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto ? rappresentato dalla formula

in cui

R, R2, R3, R4, R6, T1 e T2 sono le medesime definite nella rivendicazione 1:

V ? NHR8 oppure si unisce con Z per fornire un legame per legare C e C;

Z ? H oppure si unisce con V per fornire un legame per legare C e C;

R8 ? H, R' oppure -CH2R in cui R' ed R sono le medesime definite nella rivendicazione 1; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

4. Composto della formula (II) secondo la rivendicazione 1 e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

5. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale viene ottenuto tramite un processo di fermentazione, e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

6. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto ? rappresentato dalla formula

e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

7. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto ? rappresentato dalla formula

e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

8. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto e rappresentato dalla formula

in cui e metile od etile, e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

9. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto ? rappresentato dalla formula

e suoi sali farmaceuticamente accettabili?

10. Composto della formula (I) secondo la rivendicazione 1, il quale composto ? rappresentato dalla formula:

e suoi sali farmaceuticamente accettabili.

11. Procedimento per produrre un composto AI-77 secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 oppure 10, coltivando una coltura di un microorganismo che produce composto AI-77 di Bacillus e ottenendo il composto della coltura.

12. Procedimento per produrre un composto AI-77 secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 oppure 10 coltivando una coltura di Bacillus pumilus AI-77 (FER? P n? 4066, ATCC 31650) ed ottenendo il composto dalla coltura.