DE3026214A1 - Salicylsaeure-derivate, ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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BOITERS * RAFFAV

PATKNTANWXLTK MÜNOHEN-HAMBURQ

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Deuteohee Patentamt 8000 München

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DIPL.-INO. VINOENZ V. HAMBU «3

YOUR REFERENOEi

UNSER ZEICHEN: OUR REFERKNOEI Asahi-P 200680

A02-23 897 C

ETR(FFTI

Asahl Kasel Kogyo Kabuehlkl Kaieha, Osaka, Japan

Sn i i cyJ r.äure-Derivate

den, Ihre pharmazeutieoh verträglichen Salze und Verfahren zu Ihrer Herstellung*

Die Erfindung betrifft neue AI-77-VerbIndungen und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei die Verbindungen und Ihre Salze ale Mittel gegen Magengeschwüre verwendbar sind. Die AI-77-Verbindungen gemäß der Erfindung haben die nachstehenden Formeln I und Ht

Aaahl-P200680

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TKLKFON ι CO··) »»β? ·1 · TKLKORAMMK: »OKF-ATENT MONOHKN

30262H

(Π)

OH CONHR

7 ι

worin X einen NRg-Rest oder ein Sauerstoffatom bedeutet; Y einen NHR^-Rest bedeutet oder zusammen mit Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; Z ein Wasser-Btoffatom bedeutet oder zusammen mit Y eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; R^, R, und R,- jeweils ein Wasserstoffatom oder einen R'-, -CH₂R- oder -COR-Rest bedeuten; Rg ein Wasserstoffatom oder einen Rest R bedeutet; R,, ein Wasserstoffatom oder einen R- oder CHpR-Rest bedeutet; (worin R einen Rest bedeutet, den man aus der Gruppe der nachstehenden Reste ausgewählt hat: gesättigte oder ungesättigte ' geradkettige oder verzweigte aliphatische C, ..,,-Reste , aromatische Cg__1Q-Reste , C~ ..Q-Reste vom Käfigtyp, monocyclische aliphatische C, g-Reste ,aromatisch-aliphatische (in diesem Zusammenhang manchmal als "araliphatisch" bezeichnete ) C₇^₁₅-Reste und heterocyclische C, q-Reste bzw. heterocyclische C, q-Kohlenwasserstoffreste , worin die Kohlenwasserstoffreste durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen oder mehrere Reste substituiert sein können, die mnn nun der nachstehenden Gruppe ausgewählt hat: Oxo-, Carboxy1- und Fydroxylreste , gesättigte oder ungesättigte' geradkettige oder verzweigte aliphatische C, ,--Reste , aromatische Cg_₁₀-Reste , monocyclische aliphatische V-z^q-'Reste , aromatisch-aliphatische· C, ....-Reste , C₁^-AIkoxylreste , C, ,--Thioalkoxylreste , C, g-Carboalkoxylreste, C₁ c-Acylreste , C₂ g-Acyloxyreste und heterocyclische C₁ q-Reste ; worin R¹ die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme jener Reste hat, worin das ungesättigte Kohlenstoffatom oder das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an 0 oder t

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. 13001S/07Q1

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gebunden ist;) worin R₂ ein Wasser stoff atom bedeutet oder zusammen mit T₁ eine Bindung zwischen C und 0 in einem Lactonring ergibt; T^ einen OH-Rest bedeutet oder zusammen mit R₂ eine Bindung zwischen C und 0 in einem Lactonring ergibt; R. ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit T₂ eine Bindung zwischen 0 und 0 in einem Lactonring ergibt und T₂ einen OH-Rest bedeutet oder aasammen mit R^, eine Bindung zwischen C und 0 in einem Lactonring ergibt.

Bei der Untersuchung vieler Kulturen von Mikroorganismen auf der Suche nach neuen Mitteln gegen Magengeschwüre wurde folgenes festgestellt: Wenn man den Stamm AI-77, den man neuerdings aus Erde abgetrennt bzw. gewonnen hat und als ein Bacillus pumilus identifiziert hat, aerobisch auf' einem Medium kultiviert, sammelt sich eine Substanz mit starker Aktivität gegen Magengeschwüre in der Kultur an. Es zeigte sich, daß^:die Substanz sieben Verbindungen, A, B, C, D, E, P und G- umfaßt, die nachstehend beschrieben sind^r und welche die Erfindung betrifft. '

Nachstehend wird die Erfindung durch Figuren näher erläutert. Es zeigen

- Figuren 1 und 2 das H-NMR-Sρektrum bzw. das IR-Absorp

tionsspektrum von Verbindung A.

- Figuren 3 und 4 das H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorp-

tionsspektrum von Verbindung B.

- Figuren 5 und 6 das H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorp-

tionsspektrum von Verbindung C.

- Figuren 7 und 8 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorp

tionsspektrum von Verbindung D.

- Figuren 9 und 10 das H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Absorp-

tionsspektrum von Verbindung F.

- Figuren 11 und 12 das ¹H-NMR-Spektrum bzw. das IR-Ab-

sorptionsspektrum von Verbindung G.

- Figur 13 ein IR-Absorptionsspektrum von Verbindung E.

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-'- 30262U

•/10·

Die neuen AI-77-Verbindungen gemäß der Erfindung werden duroh die genannten Formeln I und II dargestellt, worin R einen der nachstehenden Reste bedeutet: einen gesättigten geradkettigen C^_^„-Alkylrest, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Undecyl- oder n-Heptadecylrest; einen verzweigten gesättigten aliphatischen C, ..„-Rest, wie z.B. einen Isopropyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Methylbutyl-, 2-Propylpentyl-, 4-Äthylheptyl- oder 2,6,10-Trimethyltetradecanylrest; einen ungesättigten C« ^-Alkylrest, wie z.B. einen Vinyl-, Allyl-1-propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Pentenyl-, 8-Heptadecenyl-, 2-Methylally1-, 2,6-Dimethyl-2,6-heptadienyl- oder 2,'6,9-Trimethyl-2,6,9-tridecatrienylrest; einen aromatischen C,- ..Q-Rest, wie z'.B. einen Phenyl-, Naphthyl- oder Azulenyirest; einen 0., _1Q-^ Rest vom Käfigtyp, wie z.B. einen Norbornen-, Norbornan-, Campfer- oder Adamantoylrest; einen monocyclischen aliphatischen C, p-Rest, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest; einen aromatisch-aliphatischen C^__^c-Rest, wie z.B. Benzyl-jÄthoxyphenyl-, 2-Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-,' Naphthyläthyl- oder 2,4-Dimethylisopropylazulenylrest; einen heterocyclischen C^ η-Rest, wie z.B. einen Puryl-,* Dihydrofuryl-, Tetrahydrofuryl-, Pyranyl-, Dihydropyranyl-, Thionyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Chinolyl-, Indolyl-, Indolinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Pyridyl-, . Oxazolyl-, Oxazo lid inyl-, Thiazolyl- oder Thiazolidinylrest, wobei die stickstoffhaltigen heterocyclischen Reste mit einem tertiären Stickstoffatom, das durch Kohlenstoffatome substituiert ist, unter den stickstoffhaltigen heterocyclischen Resten bevorzugt sind. Die genannten Reste können mindestens einen Substituenten tragen. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, wie z.B. Chlor-, Brom- und Fluoratome; Oxo-, Carboxyl- und Hydroxylreste; gesättigte und ungesättigte geradkettige und verzweigte ali-

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phatische C^-Reste, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Isopropyl-, 3-MethyIbutyl-, Isobutylen-, Propylen- und Acetylenreste; aromatische Cg_₁₀-Keste, wie z.B. Phenyl-, Naphthyl-, Azulenyl- oder 3-Hydroxy-1-oxo-2-phenylpropyl- bzw. Tropoylreste; monocyclische aliphatische C^g-Reste, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyoloheptyl- oder Cyelooctylreste; aromatisch-aliphatische C„ ^-Reste, wie z.B. Benzyl-, Äthoxyphenyl-, 2-Phenylpropyl-, Naphthylmethyl- und p-(3-Methyl)-butylphenylreste; C₁ c-Alkoxylreste, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Pentoxy-, 3-Methylbutoxy- und 3-

Methyl-2-butenoxyreste; C, [--Thioalkoxylreste, wie z.B. Methylthio-, Äthylthio-, 3-Methylbutylthio- und Pentyl- · thioreste; C^g-Carboalkoxylreste, wie z.B. Methoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl- und Isobutoxycärbonylreste; ^n-G" Acyloxyreste, wie z.B. Acetyloxy-, Propionyloxy-, Penta-" noyloxy- bzw. Valeryloxy-, Hexanolyloxy- bzw. Hexanoyl- ' oxy- bzw. Capronylbxy- und Crotonoyloxy- bzw. Crotonyloxyreste; C^c-Acylreste, wie z.B. Acetyl-, Propionyl-, Hexanoyl-* bzw. Capronyl- und 3-M_ethylbutanoylreste; und heterocyclische Cj^-Reste, wie z.B. Furyl-, Dihydrofuryl-, Tetrahydrofuryl-, Pyranyl-, Dihydropyranyl-, Thionyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Chinolyl-, Indolyl-, Indolinyl-, Piperidin-, Morpholin-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Oxazolidinyl-, Thiazolyl- und Thiazolidinylreste. Bevor-" zugte Substituenten an den geraden Alkylketten sind Halogenatome, Oxo-, Carboxy-, Alkoxy-, ThioalTroxy-, Carboalkoxy- und Acyloxyreste, monocyclische aliphatische, aromatisch-aliphatische, aromatische und-heterocyclische Reste. Bevorzugte Substituenten für die verzweigten Alkylreste sind Halogenatome, Alkoxy- und Thioalkoxyreste. Bevorzugte Substituenten für die aromatischen Reste sind Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkoxy-, Hydroxyl-, Acyloxy- und Carboalkoxyreste, und diese Reste sind auch als Substituenten für den aromatischen Teil der aromatisch-aliphatischen Reste bevorzugt. Bevorzugte Substituenten für die monocyclischen aliphatischen Reste sind Oxo-, Carboxyl-,'

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Alkyl-, Alkoxy1-, Carboalkoxyl- und Acyloxyreste. Bevorzugte Substituenten für die heterocyclischen Reste sind Alkyl-, Alkoxy1-, Acyl- und Carboxylreste.

Die genannten AI-77-Verbindungen kann man ferner in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwenden, wie z.B. als Salze von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Dodecylschwefölsäure bzw. Laurylschwefeisäurβ.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Mittel gegen Magengeschwüre, entzündungshemmende Mittel, cholesterinabsenkende Arzneimittel, Mittel gegen Arrhythmie", Mittel zur Blutgefäßerweiterung und als Zwischenstufe bei der Herstellung derartiger Arzneimittel verwendbar.

Typische AI-77-Verbindungen kann man mit den nachstehen-' den Formeln darstellen,und man kann sie als Produkt einer Fermentationsmethode erhalten.

Wie die Verbindungen A, B, C, D, F uid G- kann man die Verbindung E als Fermentationsprodukt erhalten, und sie weist die nachstehenden charakteristischen Eigenschaften auf: Ef = 0,55 bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) " an Kieselgel (z.B. D 5714 von Merck &'Co., Inc.) unter Verwendung von Äthylacetat als Enitwicklersystem; UV-Absorptionsmaxima in Methanol = 246 und 314 nm; IE-Absorptionsspitzen unter Verwendung einer KBr-Tablette bei 1755, 1645 und 1540 cm"¹. ^]

Andere Verbindungen der Formeln I und II kann man aus den genannten Verbindungen A bis G als halbsynthetisches Produkt ableiten bzw.'gewinnen.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindun-

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1 3OQ 1 S/0701 ,-

0OH

30262U

OH

OH

COOH

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NHCOCH₂CH₃

AI - 77 - G :

OH

'COOH OH

OH

OH

COOH

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13001 δ/0701

30262Η

AS

gen A bis G sind in den nachstehenden Tabellen gezeigt. Tabelle I zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-Absorption, der IR-Absorptlon, der kernmagnetischen Resonanz (IiMR) und andere charakteristische Eigenschaften des Hydrochlorides von Verbindung A. Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylaulfoxid leicht löslich, in einem niederen C₂ «-Alkohol und Dioxan wenig löslich, und in Äthylacetat, Chloroform, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Die Verbindung ist gegenüber Wärme und Alkali sehr instabil.

Tabelle 1:

AI - 77 - A

HC £

OH

OH

COOH

Massenspektrum: FD-Masse (M+1)⁺ = 424. Molekülformel bzw. Summenformel:

MeOH

.HCl

Amax '
KBr

246nm

5,77 10³) 314nm (e - 4,1IxIO³)

vmax · ^{1674 cm}~^l> !643 cfli"¹ , 1540 cm"¹,

(she. Figur 2) ¹H-NMR (in CD₃OD (TMS)) :(she. Figur 1):

Asahi-P2OO68O

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H- 3¹ \ H- 4' '

' 30262H

A(b ·

δ ppm und J (H_z)

Η" I' j 0,92 (3H, d), J_{lfoder2f> 3}.-

H- 2' 3 0,96 C3H, d), J_{lfodep2f> 3}.-

1,14 * 2,0 C3H, m)

H- 5« 4,36 (IH, m)

H- 8« ' 4,19 ClH, d) J₈, ₇, -

H- 9· 4,01 ClH, dd) J₉,_fl(f

H-IO' 3,70 ClH, m)

H-Il' 2,4 «υ 2,9 C2H, m)

H- 3 4,70 ClH, m)

H- 4 3,04 C2H, m)

H- 5 I

_h_ ₇ j 6,77 ClH, d) 6,85 (IH. d)

H- 6 7,47 C-IH dd)

NH 7,74 4 J = 8 Cin d₆ - DMSO)

NH 7,82 d J = 9 (in d_e - DMSO)

C	NMR	Cin	d6-DMSO):	3 9,0	δ	ppm	81,	0	ί	8
				48,2		108,	4	140,	0
		21	,4					161,
		23	,3

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130015/0701

- K-

302621

ο ppm (Fortnetzung)

24,0	49,8	115,4	169,2
29,0	71,2	118,7	177,5
32,1	71,6	136,6	177,7

Tabelle 2 zeigt die Daten des Massenspektrums, äer UV-Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Sρektrums und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung B. Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löslich, in anderen niederen Alkoholen, Dioxan und Tetrahydrofuran wenig löslich und in Äthylacetat, Chloroform, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Eine wässerige Lösung der Verbindung ist gegen Alkali instabil, worin die Hydrolyse des Lactone sogar bei Raumtemperatur langsam fortschreitet, wodurch sich AI-77 G bildet.

Tabelle 2

AI - 77 - B

OH

.0H

COOH

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30262U

Massenspektrum: FD-Masse (Hochauflösung) (M+1)⁺ = 425,1938 Summenf orniel: ^σ20^Η28^Ν2°8

MeOH. 246nm (e « 6,25 * ΙΟ³) 314nm (ε = 4,45 χ 1

CD. MeOH: ^Δε325 = -0,42, Ae₃₀₆ = -0,67, ^Δε257- -3,3 I.R. jjj^J: 1660 cm"¹, 1640 cm"¹, 1520 cm"¹ (she. Figur 4) ¹H-NMR (in CD₅OD (TMS)): (she. Figur 3)

6 ppm und J (Hz)

Τ 0,90 (3H,d) 0,95 (3H,d)
H- 2^f '

H- 3' }

) 1,1 * 2,0 (3H, m)
H- 4' )

H- 5» 4,30 (IH, m)

H- 8' 4,14 (IH,-: d) J₈, _{t 9}, - 7 .

H- 9' 3,92 (IH, dd) J₉, _{f 10}, - 4·

H-IO¹ 3,62 (IH, m)

H-Il' 2,55 (2H, m) J_n, ^ _11It - 16

H- 3 4,62 (IH, m)

H- 4 3,0 (2H, m)

\ 6,75 (IH, d) 6,81 (IH, d) J- _Λ

H- 7 > ^bfÖ

H- 6 7,42 (IH,, dd)

-NH- 8,07 d J = 8 (in d_e - DMSO)

¹³C N.M.R:

ppm

in d₆ - DMSO in CD₃OD

22,6 39,6 82,0 141,7 21,3 40,0 81,8 140,4

24,4 49,7 109,1 161,9 23,0 49,3 108,5 162,3 Asahi-P200680

• 130015/0701

COPY

	d	c-DMSO D	5	116;	O ppm	I	(Portsetzung)	25	in	,1	CJD.	5	30262.	1	4	170,	2
	1	51,	5	119;				30	,0	51,	7				174,	0
in	1	72,	5	137,	170		,1	32	,4	71,	0				174,	0
25,	5	72,			173	,8		73,	116,0
30,					175	,7			118,8
34,							136,8
		>3
	>5

Tabelle 3 zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrums und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung C. Die Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und JJioxan leicht löslich, in Chloroform und Äthylacetat wenig löslich und in Wasser, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Sie ist ferner gegen Alkali ebenso instabil wie AI-77-B.

AI - 77 - C OH 0

Tabelle 3

OH

NHCOCH₃

Summenformel

U.V.
I.R.

MeOH Xmax

KBr ν max

246 nm

314 nm

1765 cm"¹, 1653 cm"¹, 1535 cm"¹

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COPY

■30-

(she. Figur 6) ¹H-KMR (in dg-DMSO (TMS)): (she. Figur 5)

H- 1' H- 2· H- 3« H- 4' H- 5¹ H- 8· H- 9¹ H-IO¹ H-ll^f ] H-Il"J H- 3 H- 4 H- , j H- 7 J H- 6 OH- C₈, NH-C₁₀/ NH- 6^f · OH- C

S ppm und J

CH₃CONH-C₁₀,

0,82 C3H, d) J_roder2,._>3,-0,82 (3H, d) J_iv>der2f>3.-

1,0 λ. 1,90 (3H, m)

4,18 ClH, m)

4,28 ClH, d) J₈I^g₁-S

4,61 ClH, )

4,32 ClH, m)

2,23 ClH, dd) J_n,_il0,- 2 J_n,_)Um-

2,90 ClH, dd) J₁₁,, ₁₀,-

4,66 ClH, m)

2,90 C2H, d) J_{4 3}-

6,77 ClH, d) J₅₆₄₆₁₇^₆-

6,81 ClH, d) J₅₀^_{117 6}" 9-

7,44 ClH, dd)

d J₈, _0H-

d J -

d J »

s 1,69 C3H, s)

6,18 7,85 8,36

10,74

Aeahi~P200680

130015/0701

30262H

Tabelle 4- zeigt die Daten des Massenspektrums, der UV-Absorption, der IR-Absorption, des NMR-Spektrutns und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung D. Die Verbindung ist in niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Chloroform und Äthylacetat löslich und in Wasser, Äther, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Sie ist ferner gegen Alkali ebenso instabil wie AI-77-B.

Tabelle 4

AI - 77 - D

Summenformel:
ι, ,, MeOH

Amax

^{: 246 nm}' ^{314 nm}

: 1790 cm"¹, 1645 cm"¹, 1540 cm"¹

(she. Figur 8)
¹H-NMR (in dg-DMSO (TMS)): (she. Figur 7)

Asahl-P200680

130015/0701

30262H

H- 1'
H-.2· H- 3 ·
H- 4'
H- 5'
H- 8'
H- 9»
H-IO'
H-Il¹I
H-Il")

H- 3
H- 4
H-S,
H- 7 )
H- 6

OH-C8'

NH-ClO')

NH- 6· J

OH-C 8

CH₃Ci₂CONH-CH₃CH₂CONH

0,82 0,82

ppm und J (Ήζ)

• C3H, d) J_lbder2V,

<^3H> ^d> ^Jrodex2',3 1,0 -v 1.90 (3H, m) (3H, m)

4,18

4,28

4,6

4,32

2,23

2,90

4,66 2,90 6,77 6,81 7,44 6,18 7,85 8,36 10,74 1,94 0,88 (IH, m) ClH, d) J₈,_f9, - 3

(IH ) ClH, m) ClH, dd) J_n,_fl0,-2 J₁₁

ClH.dd) J₁₁₁₁^_101-9 (IH, m) C2H, d) J₄^₃ =

^C1H' ^{d) J}5oder7,6 "

ClH, dd)

	d	J8·	,OH
	d	J -	8
	d	J -	7
	S
C2H,	q)	J *	8
C3H,	t)

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. 33-

Tabelle 5 zeigt die UV-Absorption und IR-Absorption der Verbindung E. Die Verbindung ist in Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löaliekj in niederen Alkoholen und Dioxan wenig löslioh und iü Wasser, Hexan und Benzol praktisch unlöslich.

Tabelle 5

MeOH λ max

246 nm

314 nm

CHCA vmax

³: 1790 cm'¹, 1765 cm'¹, 1730 cm"¹; 1680 cm'¹, 1525 cm'¹

(she. Figur 13).

Tabelle 6 zeigt das Massenspektrum, die UV-Absorption, die IR-Absorption und das NMR-Spektrum der Verbindung F. Die Verbindung ist in Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löslich, in niederen Alkoholen und Dioxan wenig löslich und in Wasser, Hexan und Benzol praktisch unlöslich. Die Verbindung ist gegenüber Alkali ebenso instabil wie AI-77-B.

AI - 77' - F

Asahi-P200680

Tabelle 6

OH 0

OH

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Masaenspelctrum: Masse (Hochauflösung) M⁺: 389,1474 Sumraenformel: ^C2o^H23^N1^7

^Ü<V· Xmax ^{: 243 nm}' ^{312 nm} CElDioxan : ^Δε327 ⁼ '°>^{31 Δε}303 ⁼ ~°>^{47 Δ X}*^R· vmax ^{: 1790 cm} ~^λ' ^{1755 cm:1}' ^{1670 cm lj 1535 cm}

(she. Figur 10) ¹H-NMR (in d^-DMSO (TMS)): (she. Figur 9)

S .(ppm) und J (Hz)

H- I¹V
H- 2' >

0,85 (3H, d) 0,91 (3H, d)

H- 3' ϊ H- 4« j	1.11	* 1,90 (3Η	nü	J8· J9,	,9' * 3 J8',-OH " 6 ,10' M 2
H- 5·	4,18	(IH,	dd) dd)	J10	Ml· " 6
H- 8· H- 9·	4,40 5,35	(IH, (IH,	dd)
H-IO'	6,24	(IH,	d)	Js,	4-8 ■
H-Il'	7,55	(IH,	dd)
H- 3	4,68	(IH,	d)		6» J6, 7 = 8
H- 4	2,97	(2Η,	d)
H- S ") H- 7 j	6,80	(2Η,	dd)	JNH	,5' - 10>5
H- 6	7,50	(IH,
NH OH-Cg'	7,78 6,17	d d		c / r	I1JfIi
OH-Cg	10,75	S	) η η 1
Asaki-P200680	1 '

as

C NMR (in d₆ - DMSO)

30262U

ppm

21,16 48,48 115,56 154,73

23,24 70,81 118,76 161,09

24,02 80,91 121,87 . 169,10

29,07 84,26 136,67 170,12

38,77 108,43 140,32 173,22

Tabslle 7 zeigt die Summenformel, die UV-Absorption, die IR-Abaorption und andere charakteristische Eigenschaften der Verbindung G. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich \mä in organischen Lösungsmitteln wenig löslich. Sie is-"; in wässeriger Lösung relativ stabil.

Tabelle 7

77 - G

)H

COOH

Asahi-P200680

1 300 1 B/0701

30262U

- aer-

Xmax ^{: 245 nm} ^^s^ ^{300 nm}

: 1650 cm , 1583 cm

(she. Figur 12) ¹H-NMR: (she. Figur 11)

Alle gemessenen Werte in den Tabellen 1 bis 7 sind die vor der Korrektur erhaltenen Werte. Die Rf-Werte der Verbindungen A bis G- bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) sind in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle

TLC-Analyse von AI-77-A, B, 0, D, F, G und E Entwicklungsplatte: Kieselgelplatte (5714 von Merck & Co.,

Inc.) Entwicklungssystem:

(1) Äther:Äthylacetat =7:3 (Volumenbasis)

(2) Äthylacetat

(3) Chloroform:Methanol =1:1 (Volumenbasis)

(4) n-Butanol:Aceton:Wasser = 4:5:1 (Volumenbasis)

Asahl-P200680

130015/0701

30262H

- 2Τ -

Il	0,43	0,27
0,28	0,85	0,94
0,47	0,85	0,94
0,55	0,85	0,94

Tabelle:

Entwicklungssystem * Verbindung (1) (2) (3) (4)

A keine Plazierungspunkt 0,11 0,52

"3 "

C 0,09

S 0,22

E 0,26

r 0,48 0,68 0,92 0,96

G keine Plazierungspunkt 0,35 0,39

^:'· (Wanderung des Lösungsmittels = 1,00)

Man stellt eine neue A-77-Verbindung gemäß der Erfindung üurch Kultivierung des genannten Stammes AI-77 her, man lcaö.i sie jedoch ferner als Isolierungsprodukt aus der Kialtur eines anderen Mikroorganismus erhalten, der A-77-1/srbindungen erzeugt und zu Bacillus gehört. Man kann sich £uf die üblichen Kenntnisse der Kultivierung von Bacillus-Mikr-oorganismen bei der Kultivierung des Stammen AI-77 mi& anderer Bacillus-Mikroorganismen verlassen, die A-77-"verbindungen erzeugen. Man kann also diese Mikroorganismen aarobisch bei etwa 25 bis 40 ⁰C auf einem Medium kultivieren, das eine Stickst off quelle, eine Kohlenstoff quelle, sin anorganisches Salz, Vitamin, Aminosäure, eine mit ITücloinsäure verwandte Substanz und eine beliebige andere Substanz enthält, die für das Wachstum derartiger Mikroorganistaen nötig ist. Eine Kultivierung in großem Maßstab fakrl; man zwackmäßig unter Belüftung und Rühren durch.

Di® aykologischen Eigenschaften von Stamm AI-77 (PERM.P Ir. 4066, ATCC Nr. 31650) sind nachstehend angegeben:

Ideologische Eigenschaften:

(a) Waehstumsart auf den nachstehenden verschiedenen

Modien:
i!saki~P20068Q 130015/0701

30262U

• a*·

(1) Bouillon: Das Medium wird praktisch durchgehend trüb und bildet keinen PiIm.

(2) Bouillon/Agar-Plattenkultur: Die Kolonie ist im allgemeinen glatt und manchmal bildet sich eine rauhe flache Kolonie. Opak oder durchscheinend. Zuerst elfenbeinfarbig, danach weiß, schließlich cremefarben. Es bildet sich kein Pigment.

(3) Glucose/Bouillon/Agar-Medium bzw. Gluclose/Bouillon/ Agar-Medium: Der Mikroorganismus wächst auf diesem Medium besser als auf Bouillon/Agar-Medium. Das Aussehen der Kolonie ist das gleiche wie auf dem Bouillon/ Agar-Medium.

(4) Gelatinemedium: Die Gelatine wird langsam flüssig.

(5) Pepton/Wasser: Das Wachstum des Mikroorganismus ist leicht gehemmt, und das Medium wird leicht trüb.

(6) Lackmus/Milch: Der Mikroorganismus koaguliert oder peptonisiert Milch nicht. Man beobachtet keine Veränderung des Lackmus.

(7) Kartoffelmedium: Der Mikroorganismus breitet sich in einer gelbbraunen Kolonie mit kleinen Runzeln aus.

Die morphologischen Eigenschaften des Mikroorganismus auf einem Glucose/Bouillon/Agar-Medium sind derart, daß die Zelle ein kurzes Stäbchen von 0,5 bis 0,9 x 0,5 bis 2,0 ^m Größe ist, Gram-variabel ist und elliptisch bis zylinderförraig geformte Sporen bildet, die im allgemeinen im Zentrum der Zelle angeordnet sind, und deren Seiten nicht merklich auswärts ausgebuchtet sind.

(b) Physiologische Eigenschaften:

(1) Optimale Wachstumsbedingungen: pH-Wert von 5 bis 8, 27 bis 35 ⁰C, äerobisch.

(2) Wachstumsbedingungen: pH-Wert 5,0 bis 10,0, 10 bis '55 ⁰C »

(3) Gram-Färbung: variabel

(4) iJäurebeständigkeit: keine

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BAD ORIGiMAL

30262U

(5) Methylrottest: positiv

(6) Voges-Proskauer-Reaktion: positiv (!) Keine Bildung von Indol beobachtet.

(B) Geringe Bildung von Hydrogensulfid beobachtet. (9; Keine Bildung von Ammoniak beobachtet. (10) Keine Reduktion von Mtratsalz beobachtet. (1'i) Alctive Bildung von Catalase.

(12) Verflüssigt nach und nach Gelatine.

(13) Hydrolysiert nicht Stärke.
C'Hj Verwendet Zitronensäure.

(15) Wächst auf IfeCl-Mediura (7 °/>).

(16) Reduziert nicht Methylenblau.

(17) Verwendet sehr wenig Harnstoff.

(c) Verwendung von Kohlenstoffquellen:

Dar Mikroorganismus bildet eine Säure unter Verwendung von FiC-UGtOSe₉ Saccharose, Glucose und Mannit. Er verwendet S'jwas Mannose und Trehalose und bildet eine Säure. Er ver- 'S]QiViQt nicht Arabinose, Xylose, Galactose, Lactose, Maltose, Raffirjose, Sorbit, Inosit, Glycerin, alpha-MethyLglycosit, Inul:Laj Dextrin, Stärke oder Cellulose. Keine de:- Kohlenstoff quellen erzeugt ein feststellbares Gas.

DiQ Überprüfung der genannten Eigenschaften anhand von Βθγ^®3?«θ Manual of Determinative Bacteriology, 7. und 8. As.isfabQj, zeift, daß der untersuchte Mikroorganismus Eigenschaften aufweist, die allgemein mit jenen von Bacillus pumilus trots geringer Unterschiede übereinstimmen (beispielsweise bildet er keine Säure aus Arabinose oder Xylose y,nd peptonisiert oder koaguliert Milch nicht). Daher id©tT'jifizierte man den Mikroorganismus als einen Stamm, ü'ST ξ ι?. Bacillus pumilus gehört und nannte ihn Bacillus pumilus AI-77, da es keinen bekannten Stamm gibt, der mit IhQ identisch ist. Der Mikroorganismus wurde beim Fermentatioü Research Institute, Agency of Industrial Science ©ad Technology,Japan, unter PERM P Nr. 4066 am 20. Mai 1977

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30262U

• 30 ·

hinterlegt und wurde ferner bei der American Type Culture Collection, USA, als ATCC Nr. 31650 am 16. Juni 1980 hinterlegt. Alle natürlichen und künstlichen Varianten von Bacillus pumilus AI-77, die AI-77-Verbindungen herstellen können, kann man erfindungsgemäß verwenden.

Die Herstellung der Verbindungen A bis G durch Kultivierung und ihre Gewinnung aus der Kultur führt man mit den speziellen Maßnahmen durch, die nachstehend beschrieben sind. Wenn man Mikroorganismen, die die Verbindungen A bis G erzeugen, aerobisch eine Zeit lang auf einem flüssigen Medium kultiviert, das Nährstoffquellen enthält, die die Mikroorganismen brauchen, sammeln sich die Verbindungen A bis G in der Kultur an. Die Verbindungen gewinnt man aus der Kultur durch Kombination von Reinigungsmaßnahmen, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen ausnützen. Nährstoffquellen, die man bei der Fermentation verwendet, sind sowohl Kohlenstoffquellen, Stickstoff quellen und anorganische Salze, als auch Vitamine und Aminosäuren (gegebenenfalls) und andere Nährstoffgrundbes"fandteile, die für das Wachstum des verwendeten Mikroorganismus nötig sind. Beispiele für die Kohlenstoffquelle sind Glucose, Saccharose, Fructose, Mannit, organische Säure, Melasse, Stärke und Glycerin. Beispiele für die Stickstoffquelle sind Maiswasser, Sojabohnenmehl, Phaimamedium (pharmamedia), Hefeextrakt, Fleischextrakt, Proteinhydrolysate, wie z.B. Pepton und Cm-oinh.ydrolysat (Casamino acid), Aminosäure und Ammoniumsalz. Beispiele für das anorganische Salz sind sowohl jene Salze, die Metallionen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-oder Eisen ionen enthalten, als auch ionenhaltige Salze, von beispielsweise Ammoniak, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder Carbonsäuren. Das Medium muß Cerner essentielle Nährstoffgrundbestandteile enthalten, die für das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus nötig sind. Vitamine, Aminosäuren und mit Nuclein-

AsahL-P2OO68O

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BAD

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säure verwandte Grundbestandteile arbeitet man in das 14©älum im benötigten Maß ein. Mikroorganismen, die A1-77-Verbindungen erzeugen, wachsen unter verschiedenen Bedingungen. Beispielsweise können sie auf einer Vielzahl τγοώ Medien wachsen, die einen weiten Bereich von AnfangspH-Viferten aufweisen. Das Medium des Fermentationsbeginns weist jedoch einen pH-Wert von 6 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 auf, und der pH-Wert des Mediums variiert im allgemeinen in einem engen Bereich, wenn der Mikroorganismus wächst. Die Kultivierung führt man aerobisch bei 25 bis 40 ⁰O für einen Zeitraum von 12 bis 168 h durch. Die lüfcubationsperiode wählt man geeignet aus, Je nachdem, welche Verbindung man herstellen will. Welche Irikubationsperiode für welche spezielle Verbindung geeignet ist, ist nachstehend gezeigt. Den Mikroorganismus,' der A3-77-Verbindungen erzeugt, kann man auf einem Schrägagai, in einem Sehüttelkolben oder in einem mittelgroßen oder großen Fertnentationsbehälter inkubieren. Die Fermentation unter Belüftung und Rühren bevorzugt man für eine Herstellung im großen Maßstab. Für die Inkubation unter Belüftung und Rühren unter aerobischen Bedingungen kann man ein Antischaummittel, wie z.B. Silikon oder ein Silikonderivat oöer Polypropylenglycolderivat vorteilhaft zum Medium angeben, und das bewirkt, daß man eine größere Konzentration der Verbindungen A bis G- erzielt. Die Gesamtkonzentration der Verbindungen A bis G kann man durch den Anstieg der W-Absorption im Filtrat der Kultur bei 31-4 "in verfolgen bzw. kontrollieren. Die Produktion jeder der Verbindungen A bis G kann man verfolgen bzw. kontroLiieren, indem man Dünnschichtchromatographie (TLC) oder iochdruck-Flüssiglceitschromatographie (HPLC) am Filtrat der Kultur oder ihrem organischen Extrakt durchführt.

Di© Verbindungen A bis G, die man unter aerobischen Fermentationsbedingungen hergestellt hat, kann man aus der Fermentationsbrühe durch Kombination geeigneter Maßnahmen im wesentlichen isolieren, wie z.B. mit einem Ionenaus-

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BAD Q

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tauscherharz, einem makroretikularen Harz, einem Gelfiltrationsniittel, durch Chromatographie an einem Adsorptions mittel oder Lösungsmittelextraktion, wobei man die jeweili gen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen ausnützt. Die Verbindung A isoliert man folgendermaßen: Das Filtrat der Kultur, die man durch eine Inkubation von 12 bis 48 h unter aerobischen Bedingungen gewonnen hat, adsorbiert man an einem schwach-sauren Kationenaustauscher harr;, z.B. IBC-50 (Typ H) von Rohm and Haas, eluiert mit einer verdünnten Säure, adsorbiert das Eluat an einem makroretikularen Harz, z.B. Amerblite XAD-2 oder XAD-4 von Rohm and Haas, oder Dia-ϊοη HP-Harzen von Mitsubishi Chemical Industries limited, und eluiert mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon. Geeignete organische Lösungsmittel sind jene mit einer Affinität für Wasser, wie z.B. C₁ ,-Alkohole, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Verbindung A kann man von dem makroretikularen Harz mit Wasser desorbieren, das mehr als 10 io Methanol enthält. Danach kann man durch Einengen des JSluates im Vakuum und Gefriertrocknen des Konzentrates die Verbindung A als weißes Pulver in Form des Salzes der oäure erhalten, die man bei der Eluierung des Ionenaus tauscherharzes verwendet hat. Wiederholte Reinigung mit dem Diakroretikularen Harz ergibt die Verbindung A in höhe?· rer !'einheit. Die Verbindungen B bis G werden folgendermaßer isoliert: Das Piltrat der Kultur, die man durch eine Inkubation von 24 bis 168 h unter aeroben Bedingungen erhalten hat, adsorbiert man an einem makroretikularen Harz und unterwirft es einer Gradient-Eluierung mit einer Mischung von Wasser und steigenden Konzentrationen eines organischen Lösungsmittels. Das makroretikulare Harz und das organische Lösungsmittel, die man verwendet, können die gleichen sein, wie man bei der Gewinnung der Verbindung A verwendet. Die Verbindung G wird am leichtesten vom makroretikularen Harz desorbiert, danach kommt die Verbindung B, und danach folgen die Verbindungen C, D, E und F in dieser Reihenfolge. Daher kann man die jeweiligen Asahi-P200680 130015/0701

BAD ORIGINAL

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- 3T -

• 33-

Verbindungen durch geeignete Auswahl der Polarität des makroretlkularen Harzes und des eluierenden Lösingsmittela isolieren und reinigen. Insbesondere desorbiert man die Verbindung G mit Wasser, das 0 bis 10 $> eines organischen Lösungsmittels enthält; B desorbiert man mit Wasser, das 20 bis 40 % eines organischen Lösungsmittel« enthält; und die Verbindungen C bis P eluiert man nacheinander mit höheren Konzentrationen des Lösungsmittels. Die Eluate, die die Verbindungen G und B enthalten, chromategraphiert man erneut und erhält die jeweiligen Verbindungen getrennt. Eine andere wirksame Methode zur Isolierung der Verbindungen C bis F besteht darin, daß man zuerst alle zusammen von einem makroretikularen Harz mit mindestens 80 "/> eines organischen Lösungsmittels eluiert, das Eluat zu einem Pulver einengt, das man danach mit einer Säule eines Adsorptionsmittels chromatographiert, wie z.B. Kieselgel oder Magnesiumsilikat. Beispiele für die eluierenden Lösungsmittel sind Äthyläther, Acetatester, Chloroform und Alkohole; man mischt sie in geeigneten Anteilen, und durch allmähliche Steigerung der Polarität des Lösungamittelsysteras erzielt man einzelne bzw. ungemischte EIuierungsfraktIonen der Verbindungen F, E, D und C. Das Einengen der jeweiligen Fraktionen ergibt die Verbindungen F bis C. Ss sei darauf hingewiesen, daß man diese Verbindungen getrennt voneinander durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) oder präparative Hochdruckflüssigkeitschrotnatographie (HPLC) aufgrund de« gleichen Arbeitskonzeptes isolieren kann.

Nachstehend werden Methoden der Synthese von weiteren Verbindungen der Formel I beschrieben, die nicht die Verbindungen A, B, C, D, F und G- sind. Zuerst werden die Methoden (1) bis (23) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, worin der Rest X ein Sauerstoffatom ist. Die Methoden (1) bis (21) ergeben Verbindungen der Formel HIa, worin E₁, R* und R₁- die gleiche Bedeutung wie

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- 2S-

oben haben.

[Illa] NHR₅

(1) Eine Verbindung der Formel IIIa-1, worin R₁ und R,

in der Formel IHa jeweils ein Wassers toff atom bedeuten und Er einen RCO-Reat bedeutet, erhält man, indem man die genannte Verbindung AI-77-B gemäß einer üblichen Acylierungsmethode acyliert. Das Produkt kann man typischerweise identifizieren, indem man die Daten der UV-Absorption, IR-Absorption, des NMR-Spektrums und des Massenspektrums des Ausgangsstoffes mit dem des Produktes vergleicht. Diese Idenfcifizierungsmethode wendet man ferner bei den Synthesemethoden an, die nachstehend beschrieben sind. Bei einer typischen Methode der Acylierung verwendet man ein Säureanhylrid, (RCO)₂O, oder ein Säurechlorid, RCOCl, oder sowohl eine Säure, RCOOH, als auch ein wasserentziehendes Kondensationsmittel, z.B. Dicyclohexylcarboimid. Die Reaktion bei 0 bis 25 ⁰C unter Verwendung der ein- bis zweifachen molaren Menge eines Acylierungsmittels erlaubt die Einführung eines Acylrestes in Stellung Rj- mit hoher Selektivität.

(2) Eine Verbindung der Formel IIIa-2, worin R^ in der Formel IHa ein Wasserstoff atom bedeutet, R~ einen RCO-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, erhält man durch Reaktion bei 25 bis 80 ⁰C in einem Pyridin-Lösungsmittel, das einen Überschuß (5 bis 20 Mol/Mol der Verbindung IIIa-1) eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, enthält, in

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. 3S-

Gegenwart einer Lewis-Säure.Wenn man ein Säurecblorld als Acylierungsmittel verwendet, führt man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 40 ⁰G unter Verwendung von 1 bis 5 Mol des Chlorides (bezogen auf 1 Mol der Verbindung IIIa-1) in einem Pyridin-Lösungsmittel durch.

(3) Eine Verbindung der Formel IIIa-3, worin R₁, R₅ und R^ in der Formel IHa jeweils einen RCO-Rest bedeuten, erhält man durch Acylierung der Verbindung IIIa-2 unter energischeren Bedingungen als bei Methode (2). Man setzt also die Verbindung IIIa-2 mit der 1- bis 30-faohen molaren Menge eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, oder eines Säurechlorides, RCOCl, bei 40 bis 100 ⁰C in einem Lötiungsmittelsystem um, das eine Mischung von Pyridin oder einem tertiären Amin mit einem protonfreien Lösungsmittel enthält.

Wie in der Beschreibung der Methoden (1) bis (3) gezeigt wurde, führt man einen Acylrest in Stellung R₅ der Verbindung IHa schneller ein als in Stellung R₅, und führt ihn in Stellung R, schneller ein als in Stellung R-, und in jedem Fall ist die Selektivität der Einführung des Acylrestes bzw. Acrylrestes hoch.

(4) Eine Verbindung der Formel IIIa-4, worin R₁, R, und Rf- in der Formel IHa einen RCO-Rest, ein Wasserst off atom bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man folgendermaßen her: Die Verbindung IIIa-1 löst man in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung aus eine'·¹ protonenfreien polaren Lösungsmittels und Pyridin oder einem tertiären Amin, gibt 1,5 bis 15 Mol Carbobenzoxychlorid zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 80 C. Dadurch führt man einen Carbobenzoxyrest in den alkohollochen OH-Rest mit hoher Selektivität ein. Das Produkt acyliert man danach auf übliche Weise; beispielsweise setzt man es mit einem Überschuß (der 1- bis 30-fachen molaren Menge) eines Säureanhydrids, (RCO)₂O, bei 40 bis 100 ⁰C in Pyridin oder

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einem tertiären Amin und einem protonfreien Lösungsmittel um. Das acylierte Produkt unterwirft man einer Üblichen krataIytischen Reduktion und entfernt den Carbobenzoxyrest, wodurch man die Verbindung IIIa-4 erhält.

(5) Eine Werbindung der Formel IIIa-5, worin R₁, R, und Rc in der Formel IHa einen R'- oder -CHpR-Rest, ein Wasser« toff atom bzw. einen RCO-Rest bedeuten, stellt man fol£;enderweise her: Die Verbindung IIIa-1 löst man in einem inerten Lösungsmittel, das gegebenenfalls eine geringe Menge Alkohol enthält, setzt sie mit einem Überschuß einer Dia 7 ο verbindung, R¹K₂ oder RCH₉Ii₂J um und führt mit hoher Selektivität einen Rest R' bzw. RCH₂ in einen phenolischen OH-F.est in Abwesenheit eines Katalysators ein. Verwendbare Diaroverbindungen sind in Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 383 bis 407 (Alfred T. Blomquist, Academic Press, Few York and London) beschrieben. Die Verbindung R¹Fp bzw. RCHpF₂ kann man auch auf bekannte Weise herstellen.

(6) Eine Verbindung der Formel IIIa-6, worin R.. in der Formel IHa einen R^f- oder -CH₂R-ReSt bedeutet, R, einen RCO-.iest bedeutet und R,- einen RCO-Rest bedeutet, erhält man durch Umsetzung der Verbindung IIIa-2 mit einer Diazoverbindung, R'N₂, auf gleiche Weise wie bei Methode (5) oder durch Acylierung der Verbindung IIIa-5.

(7) Eine Verbindung der Formel IIIa-7, worin R₁ der Formel IHa einen R¹- oder -CH₂R-ReSt bedeutet, R, einen R¹- oder -CHpR-Rest bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man durch Einführung eines Alkylrestes in den alkoholischen OH-Rest der Verbindung IIIa-5 durch Reaktion mit einer Diazoverbindung, R¹N₂ oder RCH₂N₂, in Gegenwart eines Katalysators (Borfluoridätherat).

Wie bei der Beschreibung der Methoden (5) und (7) gezeigt wurde, verwendet man die Diazoverbindung, R¹F₂ bzw. RCH₂F₂, um einen Alkylrest in den phenolischen OH-Rest der Verbindung IIIa-1 mit hoher Selektivität einzuführen, und danach

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BAD ORIGJNAL

verwendet man sowohl die Diazoverbindung als auch den Katalysator (Borfluoridätherat), um einen Alkylrest in den alkoholischen OH-Rest einzuführen.

(8) Eine Verbindung der Formel IIIa-8, worin R₁ in der Formel IHa ein Wasserstoffatom bedeutet, R~ einen R'- oder RGH₂-ReSt bedeutet und R₅ einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man folgenderweise: Zuerst verwendet man Phenyldiazomethan zur Einführung eines schützenden Benzylrestes in den phenolischen OH-Rest der Verbindung IIIa-1 durch die Reaktion, die bei Methode (5) beschrieben wurde, führt einen Alkylrest in den alkoholischen OH-Rest durch die Reaktion von Methode (7) ein und entfernt den Benzylrest durch übliche katalytische Reduktion.

(9) Eine Verbindung der Formel IIIa-9, worin R₁ in der Formel IHa einen RCO-Rest bedeutet, R, einen R'-oder RCHp-Rest bedeutet und R₁- einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man durch Acylierung des phenolischen OH-Hestes der Verbindung IIIa-8 gemäß der Reaktion von Methode (4) bzw. (3).

(10) Eine Verbindung der Formel IIIa-10, worin R₁, R, und Er in der Formel IHa ein Wasserstoffatom, eineri RCO-Rest bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Die Verbindung AI-77-B setzt man mit der 3-bis 3-fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur um und erzielt eine Verbindung, worin R^ einen Ph-CHg-OOC-Rest bedeutet. Die Verbindung unterwirft man der Reaktion, die bei Methode (2) bzw. (3) beschrieben wurde und stellt eine Verbindung her, worin der alkoholische OH-Rest acyliert ist, R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R, einen RCO-Rest bedeutet und R_c einen Ph-CH_o-00C-Rest bedeutet; die erhaltene V_erblndung unterwirft man einer katalytischen Reduktion.

(11) Eine Verbindung der Formel IIIa-11, worin R₁, R^ und Rj- in der Formel IHa einen RCO-Rest, einen RCO-Rest bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Das Zwischenprodukt, das man durch Methode (10) erhalten hat, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet,

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•3?·

R-, einen RCO-Rest bedeutet und R_c einen Ph-GH₀-OOC-ReSt

p- w ^UCU ill^UlIo

bedeutet, unterwirft man der Acylierung des Restes R₁ auf gleiche Weise wie bei Methode (4) und unterwirft das acylierte Produkt der katalytischem Reduktion.

(12) Eine Verbindung der Formel IIIa-12, worin R₁, R, und Rc in der Formel IHa einen -COR-Rest, ein Wasserstoffatom bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten,, synthetisiert man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30-fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80 ⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins um und bildet eine Verbindung, worin R, und R,- jeweils einen -COCHpPh-Rest bedeuten. Den Rest R₁ der Verbindung acyliert man auf gleiche Weise wie bei Methode (4), führt danach die katalytische Reduktion durch und erzielt das Endprodukt. Gemäß einer zweiten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 5- bis 30-fachen molaren Menge Trichloracetylchlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80 ⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins um und bildet eine Verbindung, worin R₁, R, und Rr ein Wasserstoffatom, einen -COGCl,- bzw. einen -COCCl^-Rest bedeuten. Den Rest R₁ der Verbindung wandelt man in einen -COR-Rest auf gleiche Weise wie "bei Methode (4) um und hydrolysiert danach mit Alkali in einem kontrollierten pH-Bereich von 8 bis 12 bei Raumtemperatur 2 bis 24 h lang. Danach lactonisiert man die Verbindung unter den Bedingungen von Methode (24) (nachstehend beschrieben) und erhält durch Abdestillieren . des Lösungsmittels unter sauren Bedingungen das Endprodukt IIIa-12.

(13) Eine Verbindung der Formel IIIa-13, worin R₁ in der Formel IHa einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet, R« ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt man beispielsweise auf folgende Weise her: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion gemäß Methode (1), führt einen-COCCl^-Rest in Stellung R^ ein, unterwirft danach das erhaltene Produkt der Reaktion gemäß Methode (5) und führt einen R'-Rest in Stellung R₁ ein

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30262H '39-

und unterwirft die erhaltene Verbindung der alkalischen Hydrolyse und Laotonisierung, die die zweite Stufe der genannten zweiten Methode (12) darstellt. (H) Eine Verbindung der Formel IIIa-14, worin R₁ in der Formel IHa einen R'~ oder RCH₂-ReSt bedeutet, H, einen RCO-Rest bedeutet und R₁- ein Wasserstoff atom bedeutet, synthetisiert man durch eine der nachstehenden aw-ei Methoden: 1. Methode: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion von Methode (1) und führt einen-COCCl-z-Rest in Stellung E, bzw. R- ein^unterwirft danach die erhaltene Verbindung der Reaktion gemäß Methode (2) und führt einen RCO-Rest in Stellung R^ ein und unterwirft die erhaltene Verbindung der Reaktion von Methode (6) und führt einen R¹- oder RCHg-Rest in Stellung R- ein. Die erhaltene Verbindung, worin R₁ einen R^f- oder RCH_?-Rest bedeutet, R, einen RCO-Rest bedeutet und R, bzw. R,- einen Cl^CCO-Rest;oedeutet, unterwirft man einer alkalischen Hydrolyse und Laetonisierung auf gleiche Weise wie bei Methode (13). 2. Methode: Die Verbindung, die man als Zwischenstufe bei Methode (10) erhalten hatte, und worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R, einen RCO-Rest bedeutet und R,- einen Ph-CH₂-OOC-ReSt bedeutet, unterwirft man der Reaktion gemäß Methode (6) und führt einen R'- oder RCHg-Rest in Stellung R₁ ein; die erhaltene Verbindung reduziert man katalytisch und erhält das Endprodukt.

(15) Eine Verbindung der Formel IIIa-15, worin R₁ in der Formel IHa einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet, E, einen R'- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt man beispielsweise mit der nachstehenden Methode her: Die Verbindung AI-77-B unterwirft man der Reaktion von Methode (1) und führt einen -COCClj-Rest in Stellung R₅ ein, unterwirft die erhaltene Verbindung danach der Reaktion von Methode (5) und führt einen R¹- oder RCH₂-ReSt in Stellung R₁ ein und unterwirft das erhaltene Produkt schließlich der Reaktion von Methode (7) und führt einen R¹- oder RCH₂-R_est in Stellung R₅ ein. Die erhaltene Verbindung hydrolysiert man mit Alkali in einem Asahi-P200680

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EAD ORiGiMAL

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kontrollierten pH-Bereich von 8 bis 12 bei Raumtemperatur 2 bis 24 h lang. Danach lactonisiert man die Verbindung unter den Bedingungen von Methode (24) (nachstehend beschrieben), und man erhält durch Abdeetillieren des Lösungsmittels unter sauren Bedingungen das Endprodukt der Formel IIIa-15.

(16) Eine Verbindung der Formel IIIa-16, worin R* der Formel IHa ein Wasserstoffatom bedeutet, R, einen R'- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R₁- ein Wasserstoff atom bedeutet, kann man folgenderweise synthetisieren: Gemäß einer ersten Methode setzt man die Verbindung AI-77-B mit der 2- bis 3-fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins um und führt einen Ph-CH₂-OOC-ReSt in Stellung Rc ein, setzt danach mit einem Überschuß an Pheny !diazomethan um und führt einen Benzylrest in Stellung R^ ein, setzt die Verbindung mit einer Diazoverbindung, R¹N₂ oder RCH₂IT₂, in Gegenwart von Borfluoridätherat um und führt einen R¹- oder RCH₂-ReSt in Stellung R, ein, reduziert die Verbindung katalytisch und entfernt denBenzylrest und den Carbobenzoxyrest. Gemäß einer zweiten Methode unterwirft man die Verbindung AI-77-B der Reaktion von Methode (4-) und führt sowohl in Stellung R. als auch in Stellung R₁- einen Trichloracetyl- bzw. Trichloracetylatrest ein, setzt mit einer Diazoverbindung, R¹Ii₂ oder RCH₀Ii₂, in Gegenwart von Borfluor idätherat um und führt einen R¹- oder RCH₂-ReSt in Stellung R, ein, hydrolysiert die erhaltene Verbindung mit Alkali und erhält das Endprod ukt.

(17) Eine Verbindung der Formel IIIa-17, worin R₁ in der Formel IHa einen RCO-Rest bedeutet, R, einen R¹- oder RCHo-Rest bedeutet und R_c ein Wasserstoffatom bedeutet,

c Z>

synthetisiert man folgendermaßen: Gemäß einer ersten Methode synthetisiert man eine Verbindung, worin R- einen RCO-Rest bedeutet, R, einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R₅ einen -COCCl^-Rest bedeutet, durch Methode (9), hydrolysiert die Verbindung mit Alkali und lactonisiert sie wie bei Methode (15) beschrieben wurde. Gemäß einer

1-P200680 130 015/0701

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zweiten Methode setzt man die Verbindung IIIa-16 mit der 2- bis 3-fachen molaren Menge Carbobenzoxychlorid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins um, führt einen Carbobenzoxyrest in Stellung Rc ein, unterwirft danach die erhaltene Verbindung der Reaktion von Methode (3) und führt einen Acylrest in Stellung R₁ ein, reduziert schließlich die Verbindung katalytisch und entfernt den Carbobenzoxyrest.

(18) Eine Verbindung dar Formel IIIa-18, worin R₁, R₅ und Rc in der Formel IHa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom bzw. eInBn-CH₂R-ReSt bedeuten, synthetisiert man aus der Verbindung IIIa-1 auf folgende Weise: Eine Lösung oder Dispersion der Verbindung IIIa-1 in Dichlormethan mischt man mit der 1- bis 2-fachen molaren Menge einer Lösung von Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormefchan und läßt die Mischung bei Raumtemperatur 1 bis 24 h lang stehen, worauf sich der Iminoäther im Amidteil des Restes Rc mit hoher Selektivität bildet. Das Lösungsmittel Dichlormethan ersetzt man durch trockenes Äthanol, nachdem man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung isoLiert hat. 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2 Mol Uatriumborhydrid pro 1 Mol des zugegebenen Triäthyloxoniumtetrafluorborates gibt man unter Kühlen mit Eis zu, läßt die Reaki;ionsmischung 5 bis 30 min lang stehen und behandelt mit einer Mineralsäure, um anzusäuern.

Das erhaltene Produkt ist eine Verbindung der Formel IIIa-18. Es ist höchst erstaunlich, daß bei der Reaktion zwischen der Verbindung IIIa-1 und Triäthyloxoniumtetrafluorborat die gewünschte Reaktion im Amidteil öes -IfHCOR-Restes mit hoher Selektivität trotz der Anwesenheit zweier Amidreste eintritt. Ferner wurde bestätigt, daß die Reaktion keine Einführung einer Schutzgruppe für den phenolischen OH-Rest oder den alkoholischen OH-Rest benötigt.

(19) Verbindungen der Formeln IIIa-19 bis IIIa-26, worin R₅ in der Formel IHa einen R-CHg-Rest bedeutet, kann man durch die Reaktion der Methode (18) aus den jeweiligen Verbindungen IIIa-2 bis IIIa-9 synthetisieren, worin R₁

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30262U

III·

und R, die gleiche Bedeutung wie in den Endprodukten haben und R₅ einen RGO-Rest bedeutet.

Tabelle 9

Verbindung	- 39	R1	ej	B5
IHa	- 20	H	RCO-	E-OHp
IHa	- 21	RCO-	RCO-	R-CH2
IHa	- 22	RCO-	H	R-CH7
IHa	- 23	ROderRCH2	H	R-CH2
IHa	- 24	R OderRCH9	RCO-	R-CH2
HIa	- 25	ROderRCH2	R Oder RCH2	R-CH2
HIa	- 26	H	R Oder RCH2	R-CH2
HIa	RCO- '	R 'oder RCH2	R-CH2
(20)	Eine Verbindung der	Formel IIIa-27.	worin R.,,

Er in der Formel IHa ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom bzw. einen R¹-Rest bedeuten, synthetisiert man folgendermaßen: Die Verbindung JlI-77-B löst man in einem protonfreien polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, gibt die 2,5- bis 30-fache molare Menge von RW (worin W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom bedeutet) zu der Lösung zu und erwärmt die Mischung bei 0 bis 70 ⁰C.

(21) Andere Verbindungen, worin R,- in der Formel IHa einen R-Rest bedeutet, kann man auf gleiche Weise wie bei Methode (20) synthetisieren: Die Verbindungen IIIa-28 bis IIIa-35 der nachstehenden Tabelle 10 synthetisiert man aus den jeweiligen Verbindungen IIIa-10 bis IIIa-17, worin R₁ und R, die gleiche Bedeutung wie in den Endprodukten haben und

ein Wasserstoffatom bedeutet.

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30262U

	28	•Μ Tabelle	R1	R1	* 10	R5	Ausgangs stoff
	29	H	R1	R3	R1	IHa ■
Verbindung	30	RCO	R1	RCO	R.·	IHa
IHa -	31	RCO	RCO	R'	IHa ·
HIa -	32	Rbder RCH2	H	R'	IHa ·
IHa -	33	Rbder RCH2	H	R»	IHa ·
HIa -	34	Rbder RCH2	RCO-	R1	IHa -
IHa -	35	H	oderRCH2	R1	IHa -
IHa -	RCO-	oderRCH2	R1	HIa -
HIa -		oderRCH		- 10
IHa -				- 11
	- 12
	- 13
	• 14
	■ 15
• 16
• 17

Beispiele für die Synthese von Verbindungen der Formel IVa (worin X in der Formel I ein Sauerstoffatom bedeutet, Z zusammen mit γ eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt und R₁ und R, die gleiche Bedeutung wie oben haben):

[IVa]

Die Herstellung der Verbindung AI-77-F (she. die nachstehende Methode (22)) und einer Verbindung der Formel IV, worin R₁ und R₂ die gleichen Bedeutungen wie oben haben (she. die nachstehende Methode (23)) ist nachstehend beschrieben:

Asahi-P200680

130015/0701

30262H

(22) Die Verbindung AI-77-F erhält man leicht durch Erwärmen einer Mischung von AI-77-B mit einem Alkylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel: Die Verbindung AI-77-B löst man oder suspendiert man in einem polaren lösungsmittel, wie z.B. NjN-Dimethylforinamid, N,N-Dimethylacetamid, ΪΓ-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphortriamid, man gibt einen großen Überschuß (d.h. die 10- bis 100-fache äquivalente Menge der Verbindung AI-77-B) eines Alkylhalogenides zu, wie z.B. Methyljodid oder Äthyljodid und erwärmt die Mischung über Nacht bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70 ⁰C. Die Reaktion kann man durch HochdruckflüssigkeitsChromatographie oder Dünnschichtchromatographie überwachen. Nach der Reaktion adsorbiert man ' die Reaktionsmischung an einem makroreti-

kularen Harz, wäscht sorgfältig, eluiert mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Tetrahydrofuran, und engt danach ein.

(25) Eine Verbindung der Formel IVa-1, worin R₁ und R, in der Formel IVa ein Wasserstoffatom bzw. einen RCO-Rest bedeuten, synthetisiert man aus der Verbindung AI-77-F, indem man einen RCO-Rest in Stellung R» durch die Reaktion der Methode (2) einführt;

Eine Verbindung der Formel IVa-2, worin R₁ und R, in der Formel IVa Jeweils einen RCO-Rest bedeuten, synthetisiert man aus der Verbindung IVa-1, indem man den Rest R₁ mit der Reaktion der Methode (3) acyliert;

Eine Verbindung der Formel IVa-3, worin R₁ und R, in der Formel IVa einen RCO-Rest bzw. ein Wasserstoffatom bedeuten, synthetisiert man aus der Verbindung AI-77-F, indem man den Rest R₁ gemäß dem Syntheseweg von Methode (4) acyliert;

Eine Verbindung der Formel IVa-4·, worin R₁ einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, synthetisiert man aus der Verbindung AI-77-F, indem man

Aeahi-P200680 130015/0701

- 30262U

• kS>

einen R¹- oder RCH₂-Rest in Stellung R₁ gemäß der Reaktion von Methode (5) einführt;

Eine Verbindung der Formel IVa-5, worin R₁ einen R'- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R, einen RCO-Rest bedeutet, synthetisiert man durch Umsetzung der Verbindung IVa-1 mit einer Diazoverbindung gemäß dem Reaktionsweg der Methode (6), wodurch man einen R¹- oder RCHg-Rest in Stellung R- einführt;

Eine Verbindung der Formel IVa-6, worin R- einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet und R, einen R^f- oder RCHg-Rest bedeutet, synthetisiert man, indem man die Verbindung IVa-4 der Reaktion von Methode (7) unterwirft und einen R'- oder RCH₂-ReSt in Stellung R, einführt;

Eine Verbindung der Formel IVa-7, worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und R, einen R¹- oder RCH₂-ReSt bedeutet, synthetisiert mau, indem man die Verbindung AI-77-F der Reaktion von Methode (8) unterwirft und einen R'- oder RCH₂-ReSt in Stellung R- einführt;

Eine Verbindung der Formel IVa-8, worin R₁ einen RCO-Rest bedeutet und R~ einen R^f- oder RCHg-Rest bedeutet, synthetisiert man aus der Verbindung IVa-7, indem can den Rest R₁ durch die Reaktion der Methode (3) acyliert. (24-) Wie in Formel I gezeigt wurde, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung der Bildung oder öffnung eines Lactonrings zwischen T₁ und R₂ oder zwischen T₂ und R^ unterworfen. Eine derartige Veränderung im Zustand der Verbindung kann leicht eintreten.

_Asahi-P2OO68O 130015/0701

30262U

OR₁ 0

[IIIc]

Die gleiche Veränderung kann sowohl in den Verbindungen eintreten, worin der Rest X kein Sauerstoffatom bedeutet, als auch in Verbindungen, worin X zusammen mit Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt. Das Verhältnis zwischen den Formeln Ilia, IHb und IIIc ist nachstehend beschrieben.

Die drei Zustände jeder Verbindung werden folgendermaßen bezeichnet: Die Verbindungen, worin T₁ und R₂ (und ebenso T₂ ^URä R4.) ^ⁿ ^er Formel I zusammen eine Bindung in einem Lactonring ergeben, werden hier mit einer römischen Ziffer (was eine Gruppe spezieller Verbindungen anzeigt) bzw. einem Buchstaben A, B oder F bezeichnet, auf die das Suffix (a) folgt; die Verbindungen, worin T₁ und R₂ in der Formel I zusammen eine Bindung in einem Lactonring ergeben und T₂ einen OH-Rest bedeutet und R. ein Wasserstoffatom bedeutet, werden mit der gleichen Schreibweise mit der Ausnahme bezeichnet, daß das Suffix (b) ist; die Verbindungen, worin T₁ und T₂ in der Formel I jeweils einen Asahi~P200680

130015/O¹ZOI

30262H

OH-Rest bedeuten und E₂ ^{und r}a jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, werden mit der gleichen Schreibwaise mit der Ausnahme bezeichnet, daß das Suffix (c) ist.

Die Verbindungen der Formel IHb stellt man her, indem man die Verbindungen der Formel lila mit einem schwach alkalischen Reagenz behandelt, ihren pH-Wert auf ein en Bereioh von 7 bis 9 bringt, danach neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockenen abdampft.

Die Verbindungen der Formel IHc erhält man folgendermaßen: Eine Verbindung der Formel IHb oder IHa rührt man in Wasser oder in wässeriger alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur unter Verwendung eines üblichen alkalischen Reagenzes (z.B. Natriumhydroxid)und regelt den pH-Wert so, daß er im Bereich von 9 bis 13 liegt; nachdem man die Beendigung der Reaktion durch die Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder die IR-Spektralanalyse bestätigt hat, adsorbiert man das Produkt an einem makroretikularen Harz unter Kühlen, wobei man den pH-Wert bei 7 mit einer üblichen Säure, wie z.B. Salzsäure,hält, danach wäscht man sorgfältig mit Wasser, eluiert mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, wie z.B. C, .-Alkoholen oder Tetrafuran»und engt ein. Die Verbindungen der Formel IHa erhält man, indem man die Verbindungen der Formel IHb oder IHc in einem trockenen organischen Lösungsmittel löst, wie z.B. in Alkoholen oder Tetrahydrofuran, und danach daa Lösungsmittel unter sauren Bedingungen abdestilliert.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X einen NRg-Rest bedeutet, ist nachstehend beschrieben (Methoden (25) und (26)).

(25) Eine Verbindung der Formel I, worin R₁, R₅ und R₅ Jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und X einen NR-Rest bedeutet, kann man aus der Verbindung AI-77-A durch Umsetzung mit einem großen Überschuß (der 1,5- bis 100-fachen molaren Menge) eines Amins, RNH₂, folgendermaßen ayntheti-

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sieren: Wenn das Amin eine Flüssigkeit ist, verwendet man es auch als Lösungsmittel, und wenn es fest ist, löst man die Reaktionsmischung in einer möglichst kleinen Menge eines protonfreien polaren Lösungsmittels; die Reaktionsmisohung erwärmt man danach auf 40 bis 100 ⁰C (im Vakuum, wenn nötig) 10 min bis 5 h lang. Dadurch stellt man Verbindungen der Formel Vb-1 her, die nicht die Verbindung AI-77-A sind.

OH NH₂

NR I OOOH

(Salz) OH

(26) Verbindungen der Formeln Va-1 bis Va-27 kann man aus der Verbindung AI-77-Ba, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, wie auch aus den Verbindungen IIIa-10 bis IIIa-35 mit der nachstehenden Reaktion synthetisieren: Einen entsprechenden Ausgangsstoff löst man oder dispergiert man in Dichlormethan, gibt die 3- bis 6-fache molare Menge Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan zu der Lösung oder Dispersion zu und erwärmt die Mischung bei Raumtemperatur 1 bis 24 h lang. Nach Abdestillieren des Dichlormethans setzt man den zurückgebliebenen Iminoäther mit der 1,5- bis 100-fachen molaren Menge Ammoniak oder eines primären Amins, NHpR, um, indem man die Mischung bei Raumtemperatur 2 bis 5 d lang in Gegenwart eines Lösungsmittels in der benötigten Minima !.menge rührt und sowohl die Amine als auch die Iminoäther löst. Anstelle das Lösungsmittel zu verwenden, kann man das primäre Amin direkt zu dem Reaktionssystem zugeben. Als Ergebnis bilden sich

Asahi-P200680 13 0 015/0701

kV

die entsprechenden Verbindungen Va-1 bis Va-27. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein protonfreies polares Lösungsmittel, und man kann Alkohole Je nach dem vorliegenden Fall verwenden.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen Vb-1 bis Vb-27 aus der Verbindung AI-77-B und den Verbindungen mit den Formeln IIIb-10 bis IIIb-35 synthetisieren, und man kann die Verbindungen Vc-1 bis Vc-27 aus der Verbindung A-77-Bc bzw. AI-77-Bc (AI-77-G) und aus den Verbindungen der Formeln IIc-10 bis IIc-35 bzw. IIIc-10 bis IIIc-35 synthetisieren. Auf identische Weise kann man die Verbindungen VIa-1 bis VIa-9 aus der Verbindung AI-77-F und aus den Verbindungen IVa-1 bis IVa-8 syathetisieren, die Verbindungen VIb-1 bis VIb-9 aus der Verbindung AI-77-Fb und aus den Verbindungen IVb-1 bis IVb-8 synthetisieren und die Verbindungen VIc-1 bis VIc-9 aus der Verbindung AI-77-Fc und aus den Verbindungen IV-C-1 bzw. IVc-1 bis IVc-8 synthetisieren. Diese Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 11 gezeigt.

In Tabelle 11 sind die römischen Ziffern III, IV, V und VI jeweils ein allgemeines Symbol für die drei Zustände der Verbindungen mit den jeweiligen Formeln, d.h. Ilia, IHb und IHc; IVa, IVb und IVc; Va, Vb und Vc und Via, VIb und VIc. Das Symbol R bedeutet ein Wasserstoff atom oder einen R-Best.

(27) Die Reaktionsendprodukte derMethoden (1) bis (26) kann man mit den folgenden Arbeitsgängen rein igen; das flüssige Reaktionsendprodukt engt man ein, löst in getrocknetem Methanol oder getrocknetem Äthanol, durch welches man Chlorwasserstoffgas durchgeleitet hat, und man engt die Lösung zur Trockenen ein. Die mehrfache Wiederholung dieser Arbeitsweise ergibt eine Lactonverbindung der

Formel HIa, die man danach an einer Säule eines makroretikularen Harzes adsorbiert, wie z.B. Amberlite XAD-2 (von Rohm & Hass Co.) und unter Verwendung eines eluierenden

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30262H

	1	H	. so-	R5	X	Ausgangs stoff	10
	2	H	Tabelle 11	H	NR6	B	•11
	3	RCO	R3	H	NR6	III -	12
	4	RCO	H	H	NRg	III -	13
	5	R»oder RCH2	RCO	H	NRg	III -	14
	6	R'oder RCH2	RCO	H	NR6	III -	15
Verbindung Rl	7	R'cfler RCH2	H	H	NRg	III -	16
V -	8	H	H	H	NR6	III -	17
V -	9	RCO	RCO	H ·	NR6	III -	18
V -	10	H	R' oder RCH2	H	NRg	III -	19
V -	11	H	. R' oder RCH2	RCH2	NRg	III -	20
V -	12	RCO	R1 oder RCH2	RCH2	NRg	III -	21
V -	13	RCO	H	RCH2	NRg	III -	22
V -	14	R1OdOTRCH2	RCO	RCH2	NRg	III -	23
V -	15	R'oder RCH2	RCO	RCH2	NRg	III -	24
V -	16	R'oder RCH2	H	RCH2	NR, O	III -	25
V -	17	H	H	RCH2	NR6	III -	26
V -	18	RCO	RCO	RCH2	NR6	III -	27
V -	19	H	R' oderRCH2	RCH2	NRg	III -	28
V -	20	H	R' oder RCH2	R'	NR6	III -
V -			R1 OdSrRCH2	R"	NR6	III -
ν -	H	(Fortsetzung)
V -	RCO
V -
V -
V -
V -

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130015/0 701

	- 21'	R	Rl	-SA-	R5	•	X	3026214	29
	- 22	R	RCO	■ R3	R'		NRg		30
	- 23	R	RCO	RCO	Rf	NRg		31
	- 24		»oder RCH2	H	R'	NRg	Ausgangs stoff	32
Verbindung	- 25		'odec RCH2	H	R'	NRg	III -	'33
V	- 26		»oder RCH2	RCO	R1	NR6	III -	34
V	- 27		H	R Od er RCH2	R'	NR6	III -	35
V	- 1		RCO	R'oder RCH2	R'	NR6	III -
V	- 2		H	R Oder RCH2	-	NRg	III -	1
V	- 3	R	H	H	-	NRg	III -	2
V	- 4	R	RCO	RCO	-	NRg	III -	3
V	- 5	R	RCO	RCO	-	NRg	F	4
VI	- 6		Oder RCH2	H	. -	NR6	IV -	5
VI	- 7		♦oder RCH2	H	-	NR6	IV -	6
VI	- 8		' oder RCH2	RCO	-	NR6	IV -	7
VI	- 9		H	R'oder RCH2	-	NR6	IV -	8
VI		RCO	R »oder RCH2	-	NR6	IV -
VI			R »oder RCH2	IV -
VI			IV -
VI			IV -
VI

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Lösungsmittels chromatographiert, das Wasser oder ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, das vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran ist, oder eine Mischung davon mit Wasser umfaßt.

Die Verbindungen, die man mit den Methoden (25) und (26) synthetisiert hat, und die Verbindungen, die man mit der Methode (24) ineinander umgewandelt hat, kann man aus dem flüssigen Reaktionsprodulct rein gewinnen, indem man sie an einer Säule eines makroretikularen Harzes adsorbiert, z.B. XAD-2, und eine Chromatographie durchführt, wobei man ein eluierendes Lösungsmittel verwendet, das einen C. ,-Alkohol oder !Tetrahydrofuran oder eine Mischung eines derartigen organischen Lösungsmittels mit Wasser umfaßt.

Die Synthese der Verbindungen der Formel II wird nachstehend beschrieben. Die Synthesemethode für eine Verbindung der nachstehenden Eormel VII (worin R.., R,, R,- und R₇ die gleiche Bedeutung wie oben haben) wird zuerst beschrieben (Methode (28)). Danach wird die Synthesemethode für eine Verbindung der nachstehenden Formel VIII beschrieben (worin die gleiche Bedeutung wie oben haben) (Metho

R, und

de (29)).

[VII]

OH CONHR₇

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-47-

.53.

[VIII]

(28) Eine Verbindung der Formel IHa setzt man mit Ammoniak oder einem getrokneten primären Amin, NHpR^, um. Zur Umsetzung der 1,5- bis 100-fachen molaren Menge an freiem Amin oder der 2,5- bis 100-fachen molaren Menge eines A_minsalzes verwendet man ein flüssiges Amin als Lösungsmittel oder löst ein gasförmiges oder festes Amin in einem protonfreien Lösungsmittel (oder einem Alkohol, falls es nötig ist), das sowohl die Verbindung als auch das Amin löst. Durch Erwärmen der Reaktionsmischung bei 0 bis 30 ⁰G unter Rühren 1 bis 72 h lang gewinnt man eine Verbindung der Formel VII, worin das Amin mit einem 5-glieörigen Lacton reagiert hat.

(29) Eine Verbindung der Formel VIII stellt man aus einer Verbindung der Formel 'IVa unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Methode (28) her, wobei man ein protonfreies polares Lösungsmittel verwendet, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Wahlweise kann man eine Verbindung der Formel VIII aus einer Verbindung der Formel IV oder V synthetisieren, indem man ein 6-gliedriges Lacton in einer schwach alkalischen Lösung hydrolysiert.

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'Sk-

Die Verbindungen, die man mit den Methoden (28) und (29) hergestellt hat, wie auch die Ausgangsstoffe, aus denen man sie abgeleitet hat, sind in der nachstehenden Tabelle 12 gezeigt.

Typische Beispiele für die Verbindungen, die man mit den Methoden (1) bis (29) synthetisiert hat, sind in Tabelle gezeigt. Wie bereits erwähnt wurde, zeigen diese Verbindungen eine wahrnehmbare pharmazeutische Wirkung. Die Tabellen 13, H und 15 zeigen die Wirkung dieser Verbindungen, das Auftreten von Magengeschwür und Ödem zu hemmen. Die magengeschwürhemmende und ödemhemmende Aktivität der Verbindungen bewertete man in den nachstehenden Wirksamkeit^ tests. Die ersten beiden Symbole, die in jeder der Verbindungsbezeichnungen in den Tabellen 13 und 15 auftauchen, stellen die Verbindungen dar, die man gemäß den Methoden (1) bis (29) synthetisiert hat; beispielsweise bedeutet der Bezeichnungsteil IIIa-1 in der Verbindungsbezeichnung IIIa-1-1 die Verbindung IIIa-1.

Test 1: Test der Magengeschwürhemmung:

Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 15Og fütterte man 24· h lang vor dem Test nicht. Danach wurde eine Lösung oder Suspension einer vorbestimmten Konzentration der Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung ihnen intraperitonal verabreicht. 1 h nach der Verabreichung schloß man jede Ratte in einen Netzkäfig ein und tauchte sie in einem Wasserbad (21⁰C) vom Schwanz bis zumXiphisterhumbzw. Xiphistrenun 6h längunter.Die Testtiere tötete man danach (durch Dislokation der Halswirbel), entfernte den Magen, schnitt ihn entlang der Curvature Ventriculi Major auf und untersuchte die Innenwand des Magens pathologisch unter mikroskopischer Beobachtung. Ratten bei denen man ein Auftreten einer Magengeschwürsbildung praktisch nicht beobachtete, bewertete man mit 0, während man andere mit 0,5, 1, 2 oder 3 bewertete, je naoh der Schwere der Magenge-

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.- 1

R1

Rl

•

55-

R2

R4

•

R3

R1

Ausgangs stoff

- 10

- 2

R1

H

Tabelle 12

H

H

Hoder

R'

AI-77-Ba

- 11

- 3

Rf

H

RCO

H

Hoder

R1

HIa

- 12

- 4

RCO

RCO

.H

H octer

R'

IiIa

- 13

Verbindung

- 5

RCO

H

H

Hods·

R1

IHa

- 14

VII

-' 6

od er RCH2

H

H

Hoder

W

HIa

- 15

VII

- 7

oder RCH2

RCO

H

H oder

R1

IHa

- 16

VII

- 8

oder RCH2

oder RCH2

H

H ode?

R1

IHa

- 17

VII

- 9

H

oderRCH2

H

Hoder

R1

IHa

- 18

VII

- 10

R1

RCO

R1

oder RCH2

H

Hoder

R'

IHa

- 19

VII

- 11

R'

H

. R1

H

RCH2

Hoder

Rf

HIa

- 20

VII

- 12

R'

H

R'

RCO

RCH2

H oder

Rf

HIa

- 21

VII

- 13

RCO

RCO

RCH2

H oder

Rf

IHa

- 22

VII

- 14

RCO

H

RCH2

H oder

R'

IHa

- 23

VII

- 15

oder RCH2

H

RCH2

Hoder

R'

IHa

- 24

VII

- 16

oder RCH2

RCO

RCH2

Hodar

R'

IHa

- 25

VII

- 17

oder RCH2

OdO-RCH2

RCH9

H oder

R'

HIa

- 26

VII

- 18

H

oderRCH2

RCH2

H oder

R'

HIa

- 27

VII

- 19

RCO

R'

cderRCH2

RCH2

Hcder

R1

IHa

- 28

VII

- 20

H

Rf

H

R1

H odar

R'

IHa

- 29

VII

- 21

H

R1

RCO

R'

Hcder

R1

HIa

- 30

VII

- 22

RCO

RCO

R1

Hocfer

R1

IHa

VII

RCO

H

R'

Heuer

HIa

VII

VII

VII

VII

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	23	R	Rl	R2 ·	R4	R3	3026214	31	AI-77-F	1
	24	R	'oder RCH2	H	R1	Hcdar R'		32	IVa -	2
	25	R	•oder RCH2	RCO	R1	HoäerR'		33	IVa -	3
	26		•oder RCH2	R'oder RCH2	R1	Hoder Rf	Ausgangs stoff	34	IVa -	4
	27		H	R'ode- RCH2	R'	HodsrR'	IHa -	35	IVa -	5
	28		RCO	R'oder RCH2	R1	Hoder R'	IHa -	1	IVa -	6
Verbindung	29		H	H	RCO	Hoder R'	IHa -	2	IVa -	7
VII -	30		H	RCO	RCO	H ode: R'	IHa -	3	IVa -	8
VII -	31		RCO	RCO	RCO	Hoder Rf	IHa -	4	IVa -
VII -	32	R	RCO	H	RCO	H oder R1	HIa -	5
VII -	33	R	1 oder RCH2	H	RCO.	Hoder R1	HIa -	6
VII -	34	R	1 oder RCH2	RCO	RCO	Hodec V	IHa -	7
VII -	35		'Oder RCH2	R1OdOTRCH2	RCO	H oder .V	IHa -	8
VII -	36		H	R · oder RCH2	RCO	H oder R'	IHa -	9
VII -	1		RCO	R»oder RCH2	RCO	Hodec R'	IHa -
VII -	2		H	H	-	H oder R ·	IHa -
VII -	3		H	RCO	-	HodecR1	IHa -
VII -	4		RCO	RCO	-	HcderR1	IHa -
VII -	5	R1	RCO	H	-	HoderR·
VII -	6	R1	•oder ICH2	H	-	Hoäec R1
VII -	7	R1	oder RCH2	RCO	-	Hoäer R'
VIII-	8		oder RCH2	R · oder RCH2	-	• HoderR·
VIII-	9		H	Rf cdac RCH2	-	HodarR'
VIII -		RCO	R1 oder RCH,		HodecR1
VIII -
VIII -
VIII -
VIII -
VIII -
VIII -

Aeahi-P200680

130015/0701

30262U

schwürsentwicklung. Die prozentuale Hemmung des Magengeschwürs berechnete man mit der nachstehenden formel: Prozent Magengeschwürhemmung =

100 - (jf^e3anrt^3umme der Bewertungen der Testtiere ₁₀₀ " ö-esamtsumme der Bewertungen der Vergleichstiere

Tabelle 13 zeigt die prozentuale Magengeschwürshemmung für jede Verbindung, wenn man sie intraperitonal in einer Dosis von 50 mg/kg verabreichte.

Test 2: Test der Ödemhemmung:

Männliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 150 g ließ man über Nacht vor dem Test hungern. Man verabreichte ihnen danach oral 100 mg/kg der Testverbindung. 1 h später injizierte man in den Ballen eines Hinterfußes des Tieres 1 mg Carrageenan. Das Volumen der Pfote maß man sowohl vor der Injektion von Carrageenan als auch 3 h nach der Injektion. Die prozentuale Ödemhemmung der Testverbindung berechnete man aus dem Verhältnis des Volumanatieges der angegriffenen Pfote der Testtiere zum Volumenanstieg der angegriffenen Pfote der Vergleichstiere. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt.

Die Verbindungen AI-77-A und AI-77-B der Formel Γ wie auch ihre Derivate bevorzugt man hinsichtlich ihrer hohen Aktivität gegen Magengeschwüre. Besonders bevorzugte Verbindungen sind AI-77-A, Vb-1, Vb-5, Vb-10, Vb-H, Vb-19 und Vb-23, wie auch AI-77-B, IIIa-13, IIIa-18, IIIa-22, IHa-27 und IIIa-31 und die Verbindungen der Formeln VII-1, VII-10 und VII-19.

Die Verbindungen der Formeln IIIa-18, IIIa-22 und IIIa-27 zeigen eine besonders starke Ödemhemmende Wirkung.

Asahi-P₂00680 _130016/0701

ORIGINAL

Verbindung Nummer:

Tabelle 13

% Magengeschwüre hemmung

50mg/kg l.t

IIIa-1- 1 IIIa-I- 2 IIIa-1- 3 IIIa-I- 4 IIIa-1- 5 IIIa-1- 6 IIIa-I- 7 IIIa-1- 8 IIIa-1- 9 IIIa-1-10 IIIa-1-11 IIIa-1-12

IIIa-1-13

IIIa-1-14 IIIa-1-15

IIIä-1-16

H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H

H H

CH₃CO
CH₃CH₂CO
CH₃(CH₂)₂CO
(CH₃)₂CHCO
(CH₃)₂CHCH₂CÖ
CH₃(CH₂)₃CO
CH₃(CH₂)₄CO
CH₃(CH₂)₅CO
CH-(CH₉),CO
CH₃(CH₂)₁₀C0
CH₃(CH₂)₁₆C0
CCJl₃ CO

HC(₉H₂)₇CH₃

66 66 66 66 66

, 66

ι ⁶⁶

66 66 66 44 66

44

56 44

56

Asahi-P20068O (E'ortsetzung)

130015/0701

30262H

Verbindung Nummer:

IIIa-1-17

IIIa-1-18 IIIa-1-19

IIIa-1-20

IIIa-1-21

Ri

.

-CO

I O-C-CH,

CH₂CH₂CH₂CO

$> Magen-

geaohwüre-

hetnmung

i.p. U)

66

66

; 66

I i

66

56

IIIa-1-22 IIIa-1-23 IIIa-1-24 IIIa-1-25

^•0-^CH

CO

• I

66

ϊ 66

66

66

IIIa-1-26

IM

66

(Portsetzung)

Aeahi-P200680 130015/0701

	Ri	•	- -	6>0-	Rs	CO	30262U
Verbindung N ummer:	H	• Rs		N-N	N-C-CH.	% Magen ges chwüi Hemmung
IIlA-l-27		H		I CH3	ι 66
	H
IIIa-1-28	H		■ 66

IIIa-1-30 IIIa-1-31 IIIa-1-32 IIIa-1-33

kria-1-34

I IIIa-1-35

A8Bhl-?200680

i-.

CHi

co

BrCH₂CH^CH₂CO

O ,CH₇C-CO

CC

)qJ/ \\-C0

HC

(Fortsetzung)

π ; 66

130015/0701

30262U

Verbindung
Nummer: R₁

IIIa-l-36 H

IIIa-1-37 H H

IIIa-1-38 H H

IIIa-1-39 H H

64*

CH₀COOCH₀CH-j 2 2

CH₂CO CH₀COOH

I ²

CH₂CO

\V- CO

CH,

CH,

C0

Magengeschwürshemmung 50mg/kg l.p.

(X) 66

66

" 66

56

IIIa-1-40 H

IIIa-1-41 H H

CH,

CH, 66

IIIa-1-42 H

^CH3°>

CH, 66

IIIa-1-43 H H

r. ι

IIIa-l-44 H H

IIIa-1-45 H H

{

CH₃(CH₂)_A0 "CHCH₂CO

CH,

CH₃SCH₂CO

CH₃(CH₂) (Fortsetzung)

66

66 66

Asahi-P200680

130015/0701

30262H

Verbindung Nummer;

Rs

% Magengeschwür hemmung

50mg/kg

IIIa-1-46 H

IIIa-1-48 H

ilIa-1-49 H

co

IIIa-1-47 H H CH₃(CH₂).

CO

CH₃COO

,CHCH₂CO

CH.

CHCH₂CO

CH, 66

56

66

56

IIIa-l-5O

IIIa-1-51

t
IIIa-1-52

tll*-l~53

H H

H H

CH₃OOC-// \\-C0 '

CH₃(CH₂) -

CH = C-CO

^CH3,

CH,'

66

44 66

IIIa-1-54

illa-l-

55 H

CH,

CH.

έ ^)C-CHCH₂CH₂C »

CH-CO

66

66

IIIa-1-56 H

H CH-CH₀CHCH-CH₀CH-CH-Co

3 2, 2 2 2-

ι ^OT3 ί

(Fortsetzung) 66

Asahl-P200680

130015/0701

30262H

Verbindung Nummer:	H	Ra
IIIa-l-57	H	H
IIIa-1-58	H	H
IIIa-1-59		H
Ί	H
i IIIa-1-60	H	I H
IIIa-1-61		H
3	H
IIIa-1-62		H
I	H
IIIa-1-63	H	H
i IIIa-1-64	i. H

. 63

CH-CHCO

CH₂CO

Q.

CO
HOOC

-CO.

CH₃

OOH
CO

co

I₂CH₂CO

CH₂CO

% MagengeschwUre hemmung 50mg/kg i.p.

56

66

|66

*66

IIIa-1-65 H H

\\-CH-CO

IIIa-1-66 H H CH,

\^J J

CH, CH.

J ,3

CH,

CHCH₂CH₂CH₂CHCH₂CH₂CH₂CHCH₂CH₂Ch₂CO

66

(Fortsetzung)

Aeahi-P200680

130015/0701

30262H

Verbindung N ummer χ	IIIa-l-67	Ri	H	Γ3	y> Magen- geechwUi hemmung 50mg/kg i,
-				CH3 CH2CH2C - CH, CH0CH0C - C X x-	I CH2CH2CO
	H		CH3 H	C H 66
ΐ|ΐΙ·-1-68		H	CH3 COC-/ Vco
IIIa-1-69		H
H		I ί 66
H	66

IIIa-1-70 H H

IIIa-1-71 H H 1

IIIa-1-72 H H

IIIa-1-73 H H

Asahi~P200680

CH,

CH„ CO

CH₃CH

CH,

CH,

CH

CO

(Fortsetzung)

130015/0701

Verbindung

Nummer; Ri R₃

ΙΙΙ·-1-75 Η

IIIa-1-74 H H CH.

R₈

CO

N -

# Magengeschwüre hemmung 50mg/kg i.p.

(Z) 66

66

IIIa-1-76 H

H CH₃ (CH₂ )₄-</ N^

66

IIIa-1-77

H H CH,CH-CH.CH-CH-(\ .VCO

66

IIIa-1-78
\

H H

HOCH₂(CH₂) 66

IIIa-1-79 H H

66

flIa-1-80
IIIa-1-81

IIIa-1-82

H H

H H

Br(CH₃)C-C(CH₃)CO^C

(CH₃)₂C-CHCO ' SCH₀

CH,-C-CH,CQ 3 ₍ 2

CH₃

OCH, 66 66

66

IIIa-1-83 H H

CH₃-C-CR₂CO

CH.,

(Portsetzung) 66

Asahi-P200680 13 0015/0701

6(b·

Verbindung Nummer:	Rl	Rs	]	CCJl3CO
IIIa-2- 1	H	CCZ3CO	CH3CO
IIIa-2- 2	H	CH3CO	(CH3)2CHCH2CO
IIIa-2- 3	H	CH3CO	CH3(CH2)16C0
IIIa-2- 4	H	CH3CO	HC(CH2)7CH3 HC(CH2)-CO i
lIIa-2- 5	H	Il Γ

30262H

$> Magen· geachwü: hemmung

50mg/kg i

33

IIIa-2- 6 H

CO 44

f IIIa-2~ 7

CH

CH,

CHCH₂CO 44

llIa-2-

IIIa-2- 9 I

IIIa-2-10

ilIa-2-11 IIIa-2-12

H H H

CH₃CH₂CO

CH

CH.

CH₃CO

CH₃CH₂CH₂CO CH₃CH₂CH₂CO

CH₃CH₂CO

CCA₃CO 44 33

44 33 44

(Fortsetzung)

As«hl-F200680

130015/0701

■30262H

Verbindung Nummer:

IIIa-3- 1 IIIa-3- 2 IIIa-3- 3 IIIa-3- 4

IIIa-3- 5

Ri

CH₃CO

CH₃CO CH₃CO

(CH₃)₂CHC0 CH₃CH₂CO CH₃CO

CH₃CO CH₃CO (CH₃)₂CHCH₂CO

CH₃(CH₂)₁₆C0

HC(CH,)-CH

Il

HC(CH₂) ₇C0 % Magen-

geeohwUra

hemmung

33 33 33

22

22

IIIa-3- 6

CO 33

IIIa-3- 7

CH₃O " CHCH₀CO

33

C
IIIa-3- 8

» 33

IIIa-3- 9

CH

CH, 22

IIIa-3-10 CH₃CO CCA₃CO CCA₃CO

33

(Portsetzung)

130015/0701

EAeahi-P2OO68O

(Fortsetzung)

Asahl-P200680

130015/0701

Verbindung, Nummer:

R₃

- 6-2 ■

. 6$ % Magengeschwür hemmung

IIIa-4- 1 CH₃CO H CH₃CO

IIIa-4- 2 IIIa-4- 3

IIIa-4- 4

IIIa-4- 5

!. IIIa-4- 6

H H

CHCO

HC(CH₂) HC(CH₂)₇CO

CO

.CHCH₂CO 44 44 33

33 33

44

CH,

IIIa-4- 7 I

CIIa-4- 8

CH,

CH-

CO

33

< 33

fIIa-4- 9 CCÄ3CO H CCi₃CO

33

COPY

• SfS -

Verbindung,

Nummer:

IIIa-5- 1 IIIa-5- 2 lila-5- 3 IIIa-5- 4 IIIa-5- 5 IIIa-5- 6 fIIa-5- 7

IIIa-5- 8

IIIa-5- 9 IIIa-5-10 tIIa-5-11 JIIa-5-12 £IIa-5-13

IIIa-5-14

Ri

CH₃CH₂ CH₃CH₂

CH₃(CH₂J₂CH₂ (CH₃J₂CHCH₂

CH₃

CH₃(CH₂J₅CH₂

CH₃

HC(CHO₇CH,

HC(CH₂J₇CH₂

CH₃(CH₂J₁₀CH₂

(CH₃J₂CHCH^

CH₃(CH₂J₆CH₂

CH₃(CH₂J₁₆CH₂

CH₃CH₂ I

CH₃CH₂

IIIa-5-15	CH3CH2
I
lLIIa-5-16	CH3CH2
I
IIIa-5-17	CH3CH2

H H

H H H H H

H H H H H

H H H

CH₃CO

(CH₃J₂CHCH₂CO

CH₃CO

(CH₃J₂CHCO

CH₃CO

CH₃(CH₂J₁₆

CCJl₃CO

CO

CH₃CO

CH₃CO CH₃CO CH₃CO

CH₃(CH₂J₅CO CCJi₃CO ■ <

HC(CHO₇CH

% Magen-

geechwüre-

hemmung

50mg/kg I₁O.

(Z)

44 44 44 33 44

33 j 44

33

33 44 44 33 33

' 33

33

33 33

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

13O015/07O1

- COPY

Verbindung Nummer:	Ri	R3
IIIa-5-18	CH3CH2	H
IIIa-5-19	-	Il
IIIa-5-20	Il	•1
IIIa-5-21	Il	Il
IIIa-5-22 I	Il	Il
IIIa-5-23 r	Il	Il
IIIa-5-24	Il	Il
IIIa-5-25	•1	Il
.1 IIIa-5-26	•1	Il

TO

H₂CO

^υ CO

\_nA_ra

O CH₀CO

co

30262U

Magengeechwüj Hemmung

50mg/kg l (Z)

Ok.

33 44 44 44

44 33

IIIa-5-27 JIIa-5-28

Aeahi-P200680

N. M
■ JM

ti 1

^XN CO

CH,

CO

(Fortsetzung)

130 015/0701

44

44

30262U

Verbindung Nummer: R₁

IIIa-5-29 CH₃CH₂ H

IIIa-5-30	Il
IIIa-5-31	Il
j;iIa-5-32	Il
IIIa-5-33	•1
IIIa-5-34	Il
t
IIIa-5-35 r	•1
IIIa-5-36	Il
IIIa-5-37	Il
i IIIa-5-38	Il
ί I IIIa-5-39	Il
Ϊ
IIIa-5-40	Il

R₅

BrCH₂CH₂CH₂CO

0 J

CH₃CH₂C-CO

CH₂COOCH₂CH₃

CH₂CO

CH.

CH,

CH

% Magen-

geechwtire

hemmung

50mg/kR i.p.

33

33

44

44

44

44

44

44

33

44

33

Asahi-P200680 1

(Fortsetzung)

130015/0701

Verbindung Nummer:

IIIa-5-41

66-

Ri Ra

R₈

CH₃CH₂ H

CH₃O.

CH, *

Magengeschwür hemmung

50mg/kg

33

IIIa-5-42

CH₃(CH₂)₄0

Il Il

CH₄

CHCH₂CO

33

IIIa-5-43 IIIa-5-44

Il M

Il Il

CH₃SCH₂CO

CH₃(CH₂)

44

33

jila-5-45

co

33

IIIa-5-46

IIIa-5-47

M Il

Il Il

CH

CH₃COO

.CHCH₂CO

33

IIIa-5-48

CH₃(CH₂)₃CH₂COO

Il Il

CH

CH₂CO

CH,

33

IIIa-5-49

33

IIIa-5-50

Il Il 33

IIIa-5-51

■I Il

CH 5 C-CO

44

(Fortsetzung)

Aeahi-P200680

130015/0701

Verbindung

Nummer; R₁ R₃

IIIa-5-52 CH₃CH₂ H R₅

CHCH₀CH₀-/' ' ^X>CHCO
/ I

CH, I CH,

30262U

i> Magen-

gesohwUre

hemmung

50mg/kK i.p.

33

IIIa-5-53

IIIa-5-54

ti Il

I· Il

CH, CH,

.C-CHCH₀CH₉C - C

33

33

IIIa-5-55

It Il

CH, 33

IIIa-5-56

Il Il

-CH-CHCO

IIIa-5-57

I
IIIa-5-58

It Il

Il Il

CH₂CO

α.

33

44

J IIIa-5-59

II It

HOOC. ^CO

•0-

44

IIIa-5-60

Il It

co 44

] IIIa-5-61

ι· ι·

PVCHCH

I / ^Δ

,co

33

(Fortsetzung)

Asahi~P200680

130015/0701

Verbindung N ummeri

3Q262U

- 6er-

Ri Rj

R₅

Magengeachwüi hemmung

50mg/kg 1,

IIIa-5-62 CH₀CHL H

ΙΙΙ·-5-63

It M

CH₂CO

CO

33

33

IIIa-5-64

Il Il

«3,

CH_n

CH,

CH,

. 33

ΙΙΙ·-5-65

H Il

CH₃

CH, ,CH₉CH₀CO ,3/22

CH, CH-CH-C-C_V ,3/2 2 s

CC

33

IIIa-5-66

IIIa-5-67

Il Il

n ti

CH₃OO

lpe-/ Vco

CH₃

CH₃"

W/

44

IIIa-5-68

IIIa-5-69

Il Il

it it

33

33

ΙΙΙ·-5-70

Il Il

33

(Ports et smug)

Aeahi-P200680

130015/0701

N-N

OCH„

(Fortsetzung)

Ae«hi-P200680

13001.5/0701

Verbindung N ummer:

TS

III*-5-71 CH₃CH₂ H CH₃O-< VCO

$> Magengesohwürehe tarnung

50mg/kg l.p. (X)

33

ΙΙΙ·-5-72

44

flIa-5-73

CH₂CO

¹¹ CH₃(CH₂)^ v\

44

IIIa-5-74

IIIa-5-75

r IIIa-5-76

" HOCH₂(CH₂)

,CO 33

33

IIIa-5-77 ;iIa-5-78

It Il

Br(CH₃)C-C(CH₃VCO

(CH₃)₂C-CHCO 44

44

1-5-79

SCH₃

CH- - C - CH-CO

I CH₃ 44

IIIa-5-80

Il Il

CH, - C - CH₀CO

³ 1

CH-, 44

	Ri	CH3	Rs	Rs	30262H	)2C0 44
Verbindung N ummer:		CH3CH2			% Magen geschwüre hemmung 50mg/kR i.p	44
	CH3(CH2)2CH2	H	CH3(CH2	(X	44
IIIa-5-81	(CH3)2CHCH2CH2	Il	•1	33
IIIa-5-82	CH3(CH2J16CH2	Il	Il	33
IIIa-5-83	CACH2CH2	Il	Il	; 44
IIIa-5-84	HC(CH9) 7CH, j -2 7 3	•1	Il	U 8 33
IIIa-5-85		Il .	Il
IIIa-5-86	J.	Il
llla-5-87

HC(CH₂)₇CH₂

[lla-5-

IlIa-5-89 j IIIa-5-90	V	-CHj	Il It
lila-5-91	Of™,	I
IIIa-5-92 1	Or*	Ϊ Il
IIIa-5-93		•1
IIIa-5-94		11
1 IIIa-5-95 I		Il (Fortsetzung)
I J)
^CH2
Cl ^ O^ CH2CH2

33

33 44 44 44 44 44 33

Asahl-?200680

130015/0701

30262U

Verbindung: N u miner:

IIIa-5-96 CH₃CON /"^CH ₂

η-

Rs Rs

ia Magen-

geachwUre-

hemmung

l.p.

(Z)

H CH₃(CH₂)₂C0 33

IIIa-5-97

IIIa-5-98

CH₂CH₂ 33

33

IIIa-5-99 44

IIIa-5-100

ο 1

CH₂

IIIa-5-101

IIIa-5-102

CH,

CH,

33

IIIa-5-103

33

CH,

IIIa-5-104

CH,

33

IIIm-5-105

CH₃O

CH,

CHCH₂C

IH, 33

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung! Nummer:

IIIa-5-106

CH₃(CH₂)

CH-

IIIa-5-107

CH₃COO

CH₃

Ri

w-

CH₃(CH₂)₃CH₂COO IIIa-5-108 ^, CHCH₂CH₂

CH₃

IIIa-5-109

CH.

CH,

30262H

Ι» Magenge βohwür hemmung

Rs 50mg/kg

H CH₃(CH₂)₂CO 33

44

\ ³³

IIIa-5-110

CH₃CH₂CH(CH₂ CH, 33

IIIa-5-111

CH-CHOH_n

IIIa-5-112

IIIa-5-113 33

IIIa-5-114

CH, 44

(Fortsetzung)

Aeehi~P200680

13001-5/0701

30262U.

Verbindung Nummer:

IIIa-5-115

CH- CH, CH-

³S. I ³ I

^CH(CH-),CH(CH₉),CH(CH,).CH₀

CH, ^{2 3} ^ ^{3 Z 3 Z}

$ Magengeschwüre- hemmung 50mg/kg l.p.

(Z)

H CH₃(CH₂)₂CO 33

CH- CH I ³/

CH₀ CH-CH-C-C I 3/ 2 2 s

IIIa-5-116 CH, CH-CH-C-C H

J_n / t ί \

C-C . H

* \ CH₃ H

44

IIIa-5-117

CH„

CH_r

33

IIIa-5-118

IIIa-5-119

CH

33

IIIa-5-120

IIIa-5-121

CH₃

CH,

CH

33

33

IIIa-5-122

CH₃CH₂ H CH₃COO

33

IIIa-5-123

III'a-5-124

V-CH₂CH₂CH₂ H CCÄ3CO

H CCiIiCO

(Fortsetzung)

33

33

Asahi-P200680

130015/0701

30262H

- vt-

• ίο

Verbindung N u aimer:

Ri

Rs Rs

% MagengeschwU; hemmung 50mg/kg i

IIIa-5-125

CH-CH₉ C CH₇

³. η ^z

H CCi₃CO

33

IIIa-6- 1

CH₃CH₂ CCA₃CO CCJl₃CO

33

IIIa-6- 2

CH

CH CH, CH-CO /23

IIIa-6- 3 CH₃CH₂

CH₃CO CH₃CO

CH.

CH, "CHCH₂CO

33

33

IIIa-6-	4	CH3CH2
IIIa-6-	5	CH3CH2
IIIa-6-	6	CH3(CH2

CH₃CO

CH₃CO

,CO CH₃(CH₂)₁₆C0

HC(CH₉) .,CH, HC(CH₂)₇C0

CO

Illa-6- 7 CH₃CH₂

CH₃CO

CH₃O

CH. 33

IIIa-6- 8 CH₃CH₂

CH₃CO

C0

22

IIIa-6- 9 CH₃CH₂

CH₃CO

CH,

co

22

iiia-6-10

CH-CH₀CO CHoCO 3 Z 3 v 33

(Fortsetzung)

Aeahl-P200680

130015/0701

30262H

Verblnduo* Nummer:.

R₁

IIIa-6-11 [J j R₃

R₅

CHjCHjCHjCO CHjCHjCHjCO

% Mapengeschwtirahemmung 50mR/kR i.p.

(X) 33

IIIa-6-12 CH,

IIIa-6-13

CHjCHjCO CHjCO CHjCHjCO CCÄ3CO

33 33

IIIa-7- 1 CH-CH, CH,

CH₃CO

33

IIIa-7- 2 CH₃CH₂ CH₃CH₂ CH₃CO

'' 33

IIIa-7- 3 CH₃CH₂ CH-CH- ^: ^CHCH₀CO ^₃

IIIa-7- 4 CH₃(CHj)₅CHj

CHjCHj

22

IIIa-7- 5 CH₃CHj CH₃CH₂

HC(CH^)₇CH, _!( 2 7 3

HC(CH₂)₇CH₂

22

IIIa-7- 6 CH₃CH₂ CH₃

—1—

co

22

ilIa-7-	7	CH3CH2	CH3	CH-O	CHCH2CO
				CH3-
IIIa-7-	8	CH3CH2	CH3CH2CH2CH2	! CH	3O

•co

33

22

IIIa-7- 9 CH₃CH₂ CH,

CH.

CH₃"

(Fortsetzung)

Asahi-?200680 130015/070 1

Verbindung Nummer:

IIIa-7-13 IIIa-7-14 IIIa-7-15

lila-7-16 IIIa-7-17

Ri

IIIa-7-10 CH,

IIIa-7-11

IIIa-7-12

CH₃ (CH₂ )₃CH₂COO, Rs

CH

CH

CHCH₂CH₂ CH₃

CH₃CH₂ CH₃CH₂CH

₃CH₂CH₂

R5	% Magen geschwür hemmung 50 mg/kg i	33
CH3CH2CH2CO	33	33
CH3CH2CH2CO	33	33
CH3CH2CH2CO	33 i,	33
	1	33
	r
CH3CH2CH2CO
CH3CH2CH2CO
CH3CH2CH2CO
CH3CO
CCAaCO

IIIa-8- 1 lkla-8- 2 IIIa-8- 3 IIIa-8- 4

H H H

IIIa-8- 5 H

CH3CH2CH2C^	CH3CO	56
··	(CHj)2CHCO	56
Il	CH3(CH2)16C0	44
Il	HC(CH2)7CH3	44

HC(CH₂)₇

CO

(Portsetzung)

44

As«hi-P200680

130015/0701

30262U

Verbindung Nummer:

JIIa-9- 5

lIIa-9- 6

-9- 7

IIIa-9- 8

IIIe-9- 9

IIIa-8- 6 H

IIIa-8- 7 H

IIIa-8-	8	1	H
IIIa-8-	9	2	H
IIIa-8-10	3	H
ilIa-9-	4	CH3CO
IIIa-9-	CH3CO
IIIa-9-	CH3CO
IIIa-9-	CH3CO

-Vf -

. S3

Rs

R₈

CH₃O. CH, '

;CHCH₂CO

CO

CH,

CH,

CH₃

3 CH₃CH₂CH₂CH₂

CH₃(CH₂)₁₆CO

CH₃(CH₂)₁₆CO

CH₃(CH₂)₁₆C0 (CH₃)₂CHC0 CH₃CO

CCiI₃CO

CH₃CO

(CHj)₂CHCO

CH₃(CH₂)₁₆CO

CH₃CO

HC(CH,)_CH,

„ , 2 7 .

HC(CH₂)₇CO

CHCH₂CO

# Magengeschwüre** hemmung

30 mg/kg l.p. (X)

56

CH, CH₃CO

44

"56 Ί

56 33 33

22 22

« 33 22

33

22 33

(Portsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung Mummer:	Ri
Illa-lO- 1	H
IIIa-IO- 2	H
IIIa-10- 3	H
IIIa-10- 4	H
IIIa-10- 5	H
IIIa-10- 6	H
IIIa-10- 7	H
IIIa-10- 8	H
llIa-10- 9	H
tlIa-10-10	H
tIIa-10-11	H
tIIa-10-12	H
I
tlIa-10-13	H
1 ΙΙΙ·-10-14	H

ilIa-10-15

ilIa-10-16

tlIa-10-17

CH₃CO CH₃CH₂CO

CH₃(CH₂)₂C0 CH₃(CH₂)₃C0 CH₃(CH₂)₄C0 CH₃(CH₂)₅CO CH₃(CH₂)₆C0

CH₃(CH₂)₁₆CO (CH₃)₂CHCO (CH₃)₂CHCH₂CO

HC (CH,) .,CH, j 2 7 3

HC(CH₂)₇C0

CCJl₃CO

CH,

CH, ³

C-CHCH,CH,C - C 2 2

CH

CO

CHCH₂CO

30262U	% Magen- geaohwtlr hemmung
R5	66
H	66
H	66
H	66
H	66
H	' 66
H	r 66 η 66
H H	56
H	66
H	66
H	56
H

66

66

66

66

66

(Portsetzung)

Asahl-P200680

130015/0701

COPY

30262H

Verbindung Nummer: _Rl

9 . £5

IIIa-10-18

IIIa-11- 1 CH₃CO IIIa-11- 2 CH₃CO IIIa-11- 3 (CH₃J₂CHCO IIIa-11- 4 CCJl₃CO

IIIa-11- 5 CH₃CH₂CO

IIIa-11- 6 CH₃(CH₂)₂C0 IIIa-12- 1 CH₃CO IIIa-12- 2 (CH₃)₂CHC0

R3

CH- H X H CO	CHCO
CH3CO	CHCO
(CH3)2
(CH3J2	)7CH3
CCJl3CO	)7co
HC(CH0 U
HC(CH2
CH3CO

IIIa-12- 3

2'l6

H H H Rs

H
H
H
H

H
H
H
H

% Magengeschwürshemmung

50mg/kg l.p. (Z)

66

56 56 56 56

44

56 78 78 66

HC(CH₀) CH IjTIa-12- 4 \ '

HC(CHj)₇CO

IIIa-12- 5

IIIa-12- 6

IIIa-12- 7

'CO

CH₃O_n CH,

Asahi-P200680

.CHCH₂CO H

(Fortsetzung)

'■ 130 01'5/O 72

78

78

CGFY

	m Ri	Vitt«	se - Rs	(Fortsetzung)	30262U	$> Magen geschwür hemmung 50mg/kR i.
Verbindung· Nummer:		Z		Rs
•	CHCH2CH2O-//		M-CO H •z/		72
IIIa-12-8	CCA3CO	H	H	66
IIIa-12-9	CH3	H	H	100
IIIa-13- 1	CH3CH2	H	H	1 9A
IIIa-13- 2	CH3(CH2)2CH2	H	H	'lOO
IIIa-13- 3		H	H	j 100
IIIa-13- 4	CH2(CH2)16CH2	H	H	72
IIIa-13- 5	CHCH2CH2 :	H	H	94
IIIa-13- 6	HC(CH9)-CH, II HC(CH2)7CH2	H	H	72
IIIa-13- 7		H	H	89
IIIa-13- 8		H	H	89
IIIa-13- 9	Δ" '	H	H	94
IIIa-13-10	Q-CH2	H	H	78
IIIa-13-11	<v y-CH2CH2	H	H	89
IIIa-13-12		H	H	89
III.-13-13		H
	U
	f

Aeahi~P200680

130015/0 7 01

30262U

Verbindung Nummer:

IIIa-13-14 IIIa-13-15

IIIa-13-16 flla-13-17

IIIa-13-18 IIIa-13-19

IIIa-13-20

IIIa-13-21

IIIa-13-22

iIIa-13-23

IIIa-13-25

CH₂CH₂

CH₃CON /""CH₂

CH₂CH₂

BrCH₂CH₂CH₂

0< CH₃CH₂CCH₂

CH,

CH,

CH₃O-//

CH,

μΐβ-13-24 CHCH₂CH₂O-Zv /VcHj

CH-O

CH,

CHCH₂

CH, Rs

% Magen-

gesohwüra-

hemoung

50ffiR/kg l.p.

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

(X)

89

94

89

72

72

100

100

89

72

72

72

89

(Portsetzung)

Asahi-P200680

^: 130015/0701

Verbindung Nummer:

IIIa-13-26

Ri

CH,

30262U

fo Magengeschwür hemmung

R₃ R₅ 50mg/kg

89

CH₃COO

IIIa-13-27 CHCH₂CH₂

CH₄

H H

89

i;iIa-13-28

CH₃(CH₂)₃CH₂COO CH,

H H

72

ilia-

CH

13-29

CH,

- C

CH₂

H H

89

ΠΙ·-13-30 CH-CH₀CH(CH₀). CH₀

r. ·* ^Δ\ τ * ^l

CH₃

H H

94

IIIa-13-31

IlIa-13-32

IIIa-13-33

III*-13-34

IIIa-13-35

a-13-36

CH,

CH,

CH.

CH₄

■* CH

3 ^CH3

I 3/ CH₂CH₂CC

CH₃ CH₂CH₂CH₂

² \

H H

H H

H H

H H

H H

(Portsetzung)

100

89 100

89

H H ■ 89

94

:Aeahi-P200680

130015/0701

30262H

Verbindung Nummer:

ΙΙΙ·-13-37

Rl

CH,

CH.

.CH- Rs

$> MagengeschwUrshemmung

Rs 50mg/kg l.p. OO

72

IIIa-13-38

IIIa-13-39 CH

IIIa-13-40

tlIa-13-41

^CH3

CH,

72

►· 72

ι 72

100

IIIa-14- 1 CH₃CH₂ IIIa-14- 2 "

a-14- 3 "

IIIa-14- 4

IIIa-14- 5

CH₃CO CHC0

CH₃(CH₂)₁₆C0

HC(CH₉)-CH, Ii ^{2 7 3} HC(CH₂)₇C0

H
H
H

H
H

56 56 44

44 56

IIIa-14- 6

IIIa-14- 7

IIIa-14- 8 "

CH, :CHCH₂CO

CH₃-Iy ¹^-CO

CH_n

CH,

₂««_2νΛ/ VCO H

56

44

44

IIIa-14- 9

Asahi-P200680

CH₃CH₂CO

(Fortsetzung)

130015/0701 56

Verbindung Nummer:	r I	Ri	CH3
IIIa-15-l	IIIa-15-4	CH3(CH2)2CH2
IIIa-15-2	<Wl7
IIIa-15-3	HC(CH2)7CH3
I

HC(CH₂) Rs

Il

Magengeschwürehemmung

50mg/kg i.p.

CH₃CH₂CH₂CH₂ H 56

56

44

44 ,

IIIa-15-5

56

IIIa-15-6

^CHCH₂CH₂

56

IIIa-15-7

44

IIIa-15-8 CH

:₃CH₂

CH 3^CH2^CH2

56

(Portsetzung)

Aeahi-P20068O

130015/0701

Verbindung Nummer:

IIIa-16-1

Ri

-89 Rs

30262H

$> Magen-

geeohwüre-

hemmung

i.p.

Cl) 72

IIIa-16-2

CHCH₉-

66

IIIa-16-3

IIIa-16-4

IIIa-16-5 II14-16-6

IIIa-16-7

IIIa-17-1 IIIa-17-2 IIIa-17-3

,(CH₂)₁₇- H

CH

₃(CH₂J₁₆CO HC(CH₇)-CH,

HC(CH₂)₇CH₂-

CHO

CHCH₉CH₀-

CH₃ CH₃CH₂

CH₃ CH₃ CH₃CH₂

H
H

H
H
H

56 56

56 66

56 44 56

IIIa-17-4

IIIa-17-5 IIIa-17-6

CH

CHjCH₂C(S

CCAlCO CH₃CH₂ · H

CH₃

CH₃CH₂ H
H

(Fortsetzung)

56

44 56

Aeahl-P200680

^:I 130015/0701

. B/D ORIGINAL

30262H

Verbindung Nummer:	Ri	Ra	- 06 - . 9a.	Rs	CH3CH2	ia Magen geschwüre- Hemmung 50mg/kg i.p.	100
•				CH3CH2CH2	(X)	100
IIIa-18- 1	H	H	CH3(CH2)2CH2	100
IIIa-18- 2	H	H	lün3 ) 2 UnLtCi2	94
IIIa-18- 3	H	H	(CH3)2CHCH2CH2	100
IIIa-18- 4	H	H	CH,(CH,),CH,	94
IIIa-18- 5 I'	H	H	CH3(CH2)4CH2	100
'lIIa-18- 6	H	H	CH3(CH2)5CH2	94
IIIa-18- 7	H	H	CH3(CH2)6CH2	94
IIIa-18- 8	H	H	CH3(CH2)10CH2	94
IIIa-18- 9	H	H	CH3(CH2)16CH2	83
IIIa-18-10	H	H	CCi3CH2	94
IIIa-18-11	H	H	HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2	83
' IIIa-18-12	H	H	V/~CH2	89
IIIa-18-13	H	H	C CH	83
IIIa-18-14	H	H	rl·	89
IIIa-18-15	H	H	2
IIIa-18-16	H	H	Ί

Asahl-P200680

(Fortsetzung)

13OtM "B/0701

30262H

Verbindung Nummer:

IIIa-18-17 H

III*-18-18 H

IIIa-18-19 H

- 87 -•»3-

R₈

ΙΓ" "»

O-C-CH.,

i» Magen-

geschwtlrs-

hemmung

23mg/kg l.p. (X)

83

89

94

IIIa-18-20 H

IIIa-18-21

(f VWCH₂CH₂

89

83

IIIa-18-22 H

CH₂

89

IIIa-18-23 H

IIIa-18-24 H

89

94

IIIa-18-25 H

IIIa-18-26 H

II1.-18-27 H

,Asalii-P200680

	^ ca.
H	' Λ[ ί Vc-CH. — / A Λ
	U O
H	BrCH2CH2CH2CH2
H	O CH3CH2CCH2 f
	(Fortsetzung)
1 30 C	) 1 5/0701

89

94

94

Verbindung Nummer:

IIIa-18-28 IIIa-18-29 IIIa-18-30 IIIa-18-31

IIIa-18-32

IIIa-18-33

flla-

18-34

I IIIa-18-35

IIIa-18-36

IIIa-18-37

r IIIa-18-38

IIIa-18-39

H H

Rs

H H

H CH₂COOCH₂CH₃

3Λ —

^

CHCH₂CH₂

CH₃O,

CH-(CH₂) O

CH-

CH₃SCH₂CH₂

CH₃(CH₂)₃CH₂SCH₂CH₂

(Fortsetzung)

30262Η

i> Magenge schwürehemmung

mg/kg i.ρ

89

94

89

100

ι 89

i 89

89

\ 94

94

i 94

9*4

Aeahi-P20O680

130015/0701

IHBPECTED

Verbindung Nummer: Ri

IIIa-18-40 H H

IIIa-18-41 H H

IIIa-18-42 H H

IIIa-18-43 H H

IIIa-18-44 H H

IIIa-18-45 H H

IIIa-18-46 H H

IIIa-18-47 H H

99. Rs

CH₃COO.

CHCH₂CH₂

CH,

CH-(CH,),CH₉COO

CH₃(CH₂)₃CH₂00c CH =C - CH,

CH. *CHCH,CH,-</ ^M-CHCH₀

\j ^l

% Magen-

geechwüre-

hemmung

mg/kg i.p.

94 89 94

89 100

IIIa-18-48

lfla-18-49 H lila-18-50 H

^OT3. /^H

^C - C

H CH«,

I
C-CHCH₉CH₉C -C

CH,

'89

94

Asahl-P200680

(Portsetzung)

130015/0701 ORIGINAL INSPECTED

IIIa-18-51 H IIIa-18-52 IIIa-18-53

IIIa-18-54

IIIa-18-55

Verbindung

N ummer: R₁ r.

CH-CHi

H HOCH₂(CH₂)₃CH₂

■ α

HCOC H

H H CH

IIIa-18-56 H H

flIa-18-57 H H

IIIa-18-58 H

IiIa-18-59 H

CH₂CH₂CH₂ % Magengeschwür hemmung 23

89 94 89

; 89

ο ' 83

89 94

83

■: 89

IIIa-18-60 H H

CH ^3 ^CH3

CH₃^ j 3 ,3

_/CH(CH₂)₃CH(CH₂)₃CH(CH₂)₃CH₂ CH«

89

[14-18-61 H H CH,

CH

iAeahi-P200680

CH_n

f^H3 Ji

- C

(Porteetzung)

130015/0701 89

30262H

Verbindung. N ummer t

IIIa-18-69
IIIa-18-70

IIIa-18-72

IIIa-18-62 H

IIIa-18-63 H

IIIa-18-64 H

IIIa-18-65 H

IIIa-18-66 H

IIIa-18-67 H

ΙΙΙ·-18-68 Η

IIIa-18-71 H

Asahi-P200680

Rs

Rs

CH₃OOC

CH,

CH,

CH₃ (CH₂ )Λ yCH

H	Br(CH3)C - C(CH3)CH2
H	VvIImJ aL ™ Ι» Π. LtEl η JZ Z
H	SCH3 ; CH3-C- CH2CH2.
	CH3
	OCH- I
H	CH3-C- CH2CH2
	CH,
	(Portsetzung)

% Magen-

geschwüro-

hemmung

mg/kg i.p. CX)

89

83

^c 83

^r 83

Il

89 94

89

89

30 0 1 B /0 701

Verbindung
Nummer: Ri

Ri $> Magenges ohwUr hemmung mg/kg i

IIIa-19- 1 H

IIIa-19- 2 H

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CH₂

CH.

66

66

IIIa-19- 3 H

IIIa-19- 4 H

IIIa-19- 5

CH₃CO

CH₃CO

H CH₃CO

HC(CH₇)₇CH, „273

HC(CH₂)₇CH₂

56

56

66

CH„

IIIa-19- 6

H CH₃CO

;CHCH₂CH₂

CH,

66

Γ
IIIa-19- 7

H CH₃CO

66

IIIa-19- 8

H CH₃CO

CH.

56

IIIa-19- 9 IIIa-19-10

H CH₃CH₂CO H CH₃CH₂CH₂CO

CH₃CH₂ CH₃CH₂CH₂CH₂

66 66

(Fortsetzung)

Ae«hi-P200680

130015/0701

30262Μ

Verbindung Nummer:

Ri

IIIa-20- 1 CH₃CO

CH₃CO CH₃CH₂

IIIa-20- 2 (CH₃)₂CHCO CH₃CH₂CO CH₃CH₂

IIIa-20- 3	CH3CO	CH3CO	(CHn/ nCHCHnCHn	■ .1
IIIa-20- 4	CH3CO	CH3CO	CH3(CH2)16CH2	(Portsetzung)
IIIa-20- 5 r	CH3CO	CH3CO	HC(CH,)-CH- fl 2 7 3 HC(CH2)?CH2
IIIa-20- 6 L	CH3CO	CH3CO	^0 CH2
IIIa-20- 7 I	CH3CO	CH3CO	0^ CHCH CH ch/
r IIIa-20- 8	CH3CO	CH3CO	CH3^CH2
I IIIa-20- 9	CH3CO	CH3CO	CH3
! [.			VUm
hla-20-10	CH3CO	CH3CO	VWW3*U*
I
I

ft MagengeeohwUrehemmung 50mg/kg i.p.

(X) 56

56 56

, 44

1, 44

44

56

44

44

56

Aeahl-?200680

130015/0701

(Fortsetzung)

A»«hi-P20068O

130015/0701

Verbindung Nummer:

Rs

XXIa-21-1 CH₃CO H

- ΛΟΟ-

CH₃CH₂

Magengeschwürehemmung

50ag/kg i.p. (X)

78

ΙΙΙ·-21-2 72

CH₃ (CH₂) ₁₆ CH₂

66

IIIa-21-4

HCCCH₉)₇CH,

HC(CH₂)₇CH₂

IIXa-21-5

CH₂ CHCH₂CH₂

72

CH,

IH*-21-7

CH₃/ V₂

66, ■

'ν

66

IIIa-21-9 CH₃CH₂

CO

CH₃CH₂ 66

	Ri	CH3CH2	• R,	f\JC	30262U
Verbindung Nummer:	CH3CH2	H	/HM- Rs	io Magen- geachwUrs- hemmung 50mg/kg i.p.
IIIa-22- 1	CH3(CH2)2CH2	Il	CH3CH2	(X) 94
IIIa-22- 2	(CHj)2CHCH2	Il	CCHj)2CHCH2CH2	94
IIIa-22- 3	CH3	Il	CH3CH2	94 •
IIIa-22- 4	CH3(CH2)3CH2	•I	(CH3)2CHCH2	94
IIIa-22- 5	CH3	Il	CH-CH,	94
IIIa-22- 6	HC(CH,)7CH- HC(CH2)7CH2	•I	CH3(CH2)^CH2	72
IIIa-22- 7	CH3(CH2)10CH2	Il	CCZsCH2	78
IIIa-22- 8	(CH3)2CHCH2	• 1	CH3CH2	78
IIIa-22- 9	CH3(CH2)6CH2	Il	CH3CH2	83
IIIa-22-10	CH3(CH2)gCH2	Il	CH3CH2	83
IIIa-22-11	CH3CH2	Il	CH3CH2	83
IIIa-22-12	CH3CH2	Il	CH3(CH2)5CH2	72
IIIa-22-13			CCZ3CH2	78
IIIa-22-14	HC(CH,),CH- HC(CH2)7CH2	78

ΙΙΙ·-22-15 CH₃CH₂

CH„

(Portsetzung)

Asahi-?200680

130015/0 701

30262U

Verbindung Nummer:

IIIa-22-16 CH₃CH₂

IIIa-22-17 "

402

% Magengeschwüre hemmung 50ng/kg i.p

83

89

IIIa-22-18

IIIa-22-19 IIIa-22-20

IIIa-22-21

IIIa-22-22 " IIIa-22-23 IIIa-22-24

ty CHn CHa CHa

v>_CH₂

CH₂

CH₂ ,-C-CH,

94

89

89

83

83

89

IIIa-22-25 89

IIIa-22-26 " Sch,

94

IIIa-22-27 "

83

(Fortsetzung)

rAsahl~P200680 Aaahi

130015/0701 .

Verbindung Nummer: IIIa-22-28 CH₃CH₂ H

- ti

•/!03

CH.

N — C ~ CH- -^ O

30262U

i> Magengeschwüre' hemmung

83

IIIa-22-29 "

IIIa-22-30

if ti

ΠΙ

COCH, CH₂-

83

72

IIIa-22-31

» HO//

CH_n

IIIa-22-32

CH₉COOCH₀CH-

Il I *■ ti

83

IIIa-22-33

IIIa-22-34 "

CH

78

78

IIIa-22-35

CH₃O-// 78

IIIa-22-36

CH₃

CH„

78

IIIa-22-37

ch (Fortsetzung)

89

Aeahi-P200680

130015/07

Verbindung Nummer:

IIIa-22-38 CH₃CH₂ H

AOk-

Rs

CHCH₂CH₂

CH,

30262H

% Magengeschwürshemmung

50mg/kg l.p« (Z)

83

IIIa-22-39

IIIa-22-40

IIIa-22-41 IIIa-22-42

IIIa-22-43

CH_nSCH_nCH

3SCH₂CH₂

CH₃(CH₂) CH₃S-//

(CH₂)

. CH₃COO

94 94

f 78

1 78

83

IIIa-22-44 CH₃

IJLIa-22-45

IIIa-22-46 IIIa-22-47

CH =C - CH„

78 78

94

IIIa-22-48

IIIa-22-49

CH.

CH.

CH₂-^/

CH.

(Ports et ss ung)

83

Aeahi-P200680 130015/0701

■Λ05

Verbindung Nummer ι

R₃

IIIa-22-50 CH₃CH₂ H

CH, CH₃ CH₃

- CHCH₂CH₂C - C CH, H

% Magengeschwürehemmung 50mg/kg i.p.

78

IIIa-22-51 "

78

J.IIa-22-52

IIIa-22-55

Il Il

IIIa-22-54 "

IIIa-22-56 "

IIIa-22-57 "

IIIa-22-58 "

IIIa-22-59 "

IIIa-22-60

IIIa-22-61 "

Aeahi-P200680

-CH-CHCH,

IIIa-22-53 " " HOCH₂(CH₂).

<r ^ CH-

HOOC

•I II Ii ti CH,

L> CH₂CH₂CH₂

CH,

»ν. CH₂CH₂

CH, CH,

J ³ J ³

CH, (Porteetzung)

78

78

•78

78

89

83

83

83

130015/0701

30262H

ym -Λ06

Verbindung

Nummer: R₁ R₃

Rs

i> Magengeschwtii hemmung

IIIa-22-62 CH₃CH₂ H CH₃CH₂CH₂CH_{2 f}H_3/CH₂CH₂C-C CH- CH₂CH₂C-C_x *

>c

>c

CH₃ H

IIIa-22-63

III*-22-64

Il Il

CH. CH,

.IIIa-22-65

III*-22-66

III*-22-67

IIIa-22-68

Il Il

M -If

ti ι·

H Il

•I Il

CH ₃COO-/ V

CH₂

IIIa-22-69 " " CH₃CH₂CH₀CH-

■n\O—\taryJ *\~ CHm

^: 78

IIIa-22-70 ^M

:ch

83

IIIa-22-71 ^M

Br(CH₃)C-C(CH₃)CH₂

(Fortsetzung)

89

Aaahi-P200680

1300 15/0701

30262H

Verbindung Nummer:

Ri

IIIa-22-72 IIIa-22-73

IIIa-22-74 IIIa-22-75

IIIa-22-76 CH,

CH₃CH₂

CH₃ CH₃CH₂

IIIa-22-77 (CH₃)₂CHCH₂CH₂ IIIa-22-78 CH₃ (CH₂) ^CH₂ IIIa-22-79

IIIa-22-80 IIIa-22-81

IIIa-22-82

IIIa-22-83

a-22-84

HC(CH₂) HC(CH₂)

- y>i -

Rs

CCH₃)₂C-CHCH₂

CH- - C - CH₉CH-

³I ^{2 2}

• CH,

CH₃(CH₂)₂CH₂ CH₃(CH₂)₂CH₂

CH₃(CH₂)₂CH₂

Il

Il

% Magen-

geschwüra-

hemmung

50mg/kg i.p. (Z)

94

83

100

94 94 72 94

78 72

83 83

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701 '

Verbindung Nummer:

Ri

30262H

% Magengeschwüre hemmung 50mg/kg i.p.

IIIa-22-85

/ y-CH₂CH₂ H CH₃(CH₂)₂CH₂ 89

III*-22-86 J IIIa-22-87 μΐ.-22-ββ

CH₂

CH₂CH₂

lIIa-22-89 CH₃CON V

CH₀CH.

ΙΙΙ·-22-91

IIIa-22-92

IIIa-22-93 CH₃CH₂CCH₂

IIIm-22-94 ΙΙΙ·-22-95

CH₄

CH,

ΙΙΙ·-22-96

(Fortsetzung)

83 83 »89 83 78

83 94

94 83 78

78

Aeahi-P200680

130015/0701

30262U

/109

Verbindung N ummer:

CH,

IIIa-22- 97 CHCH₂CH₂O-A Λ CH,

Magen-

geschwUra-

hetmnung

50mg/kg i.p.

(Z)

72

IIIa-22- 98	CH3On-*	^CHCH2CH2
	CH3^
IIIa-22- 99	CH3(CH2)4O ^CHCH2CH2 CH3
JIIa-22-100	CH3COO^ / 2 2 CH3
	vmm VvILm / aviIm UUU
tIIa-22-101

89

83

89

83

ilIa-22-102

CH

- C

IIIa-22-103	Λίτ ^^%X ^*ΊΧ {^^Χϊ ^ ^^U 3 2 j Z 4 2	Aeahi-P200680	Il
	CH3
IIIa-22-104	^ CHCHCH2	Il
IIIa-22-105	Q-CH2	•1
ilIa-22-106	I VcH CH CH I Γ 2 2 2	Il
-		(Fortsetzung)

89

89

94

, 130015/0701

MO-

Verbindung Nummer: Magengeschwür hemmung

50mg/kg

ΙΙΙ·-22-107

^CH3 \ /

H CH₃(CH₂)₂CH₂ 83

CH„

IIIa-22-108 ^CH(CH₂) ₃CHCCH₂)₃CH(CH₂)₃CH₂

72

ΙΙΙ·-22-1Ο9

CH. CH-CH₀C-C j 3/ 2

CH, CH,

I, CH₀CH₉C-C

C-C *

CH₃ H

72

ΙΙΙ·-22-110

CH,

CH,

CH.

IIIa-22-111

78

III*-22-112

111^-22-113

78 78

^OT3_N IIIa-22-114 ^CH

CH,

Ae«hi-P2OO68O

(Portsetzung)

1300T5/0701

COPY

30262U

Verbindung N ummer:

IIIa-23- 1

Ri

CH

CH₃

Άήή- Ri

CH₃CO Rs

CH

₃CH₂

°fo Magengeschwüre hemmung 50mg/kg i.p.

44

IIIa-23- 2 CH₃CH₂

CH₃ CHCH₂CH₂

44

IIIa-23- 3 CH₃CH₂ CH₃(CH₂)₁₆CH₂

IIIa-23- 4 CH₃CH₂ HC(CH,)₇CH,

Il
HC(CH₂J₇CH₂

44

IIIa-23- 5

IIIa-23- 6 CH₃CH₂ CH₂

CH₃O

CH₃ 56

IIIa-23- 7 CH₃CH₂

'56

IIIa-23- 8 CH₃CH₂

CH,

CHCH

CH.

IIIa-23- 9 / N-CH₂ CH₃CH₂CO CH₃CH₂ 44

56

IIIa-23-10

IIIa-23-11 CH, CH₃CH₂CH₂CO CH₃CH₂CH₂CH₂

CHn

CH₃CH₂CO CH₃CH₂

56

56

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701 COPY

30262H

Verbindung Nummer:

Ri Ri

Rs

$> Magengeschwürs hemmung

50mg/kg i.p.

IIIa-24- 1 CH₃CH₂

IIIa-24- 2 CH₃CH₂

CH₃

CHjC CHjCHj

CHjCHj

56 56

IIIa-24- 3 CH₃CHj CHjCHj

CHCHj

CHj

56

IIIa-24- 4 CH₃(CHj)₅CHj CH₃CH₂

44

IIIa-24- 5 CH₃CH₂

CHjCHj HC(CH₀)_CH, Il ^{Z 7 3}

HC(CHj) CHj

44

IIIa-24- 6 CHjCHj

CH. 56

IIIa-24- 7 CH₃CHj CH₃

IIIa-24- 8

CH CHjO

CHCHjCHj

56

IIIa-24- 9 CH₃CH₂

CH

56

IIIa-24-10 CH,

CH₃CHjCH₂CH₂ CH₃CH₂CH₂CHj

56

IIIa-24-11

CH,

'N.

CH,

CH CH₃CH₂CH₂CH₂

44

IIIa-24-12 ( V

CH₂

CH,

CH₄ ,CH CH₃CHjCH₂CH₂

(Fortsetzung)

44

Aeahl-?200680

130015/0701

Verbindung N ummer;

IIIa-24-13

IIIa-24-14

Ri

IIIa-24-16 CH₃ (CHj)jCHj

llla-25- 1

IIIa-25- 2

!
IIIa-25- 3

IIIa-25- 4

IIIa-25- 5 IIIa-25- 6

IIIa-25- 7

/M3.

Magengeechwürehemmung 50mg/kg i.p.

44

44

44

H3	CHjCH2	\ 56
CHj(CHj)2CH2	Il	66
•ι	(CHj)2CHCH2	66
•I	CHj(CH2)16CH2	56
. Il	HC(CH2)?CH3 HC(CH2)?CH2	56
•I		66
Il	CH-O J ^- CHCH2CH2 CH- y	66

66

(Forts ttssung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung Nummer:

1ΙΙ·-25- 8

Rs

Rs

30262U

Magengeschwüre hemmung

50mg/kg i.f

IIIa-25- 9

IIIa-25-10

IIIa-26- 1 CH₃CO

IIIa-26- 2 "

IIIa-26- 3 "

IIIa-26- 4 "

IIIa-26- 5 CH₃(CHj)₁₆CO

IIIa-26- 6 "

CH₃ CH₃CH₂

ΙΙΙ·-26- 7

IIIa-26- 8

CCJt₃CH₂

CH₃CH₂CH₂CH₂ CH₃CH₂

' ti (CH₃)₂CHCH₂

CX

CH₃CH₂

HC(CH^)₇CH,

Ii HC(CH₂)₇CH₂

CH₃C

CH-

;CHCH₂CH₂

66 66

^!56

56 44

56 56

IIIa-26- 9 (CH₃)₂CHC0 _t CH,

CH₃CH₂

56

44 56

(Fortsetzung)

Aeahl~?200680

130015/0.701

	Ri	Ri	CHjCO	H	CH3	30262U	100
Verbindung N ummer ζ			(CHj)2CHCH2CO		CH, ^CH CH3	% Magen- geeohwüre- hetamung 50mg/kg l.p.	94
	H	H	CCiIsCO		CH3	(Z)	* 66
IIIa-27-1	H	H	CHjCO		Il	66
IIIa-27-2	H	CH3(CH2)16C0	•1	66
IIIa-28-1	H	CHjCO	(CHj)2CH	56 j
IIIa-28-2	H	CHjCO	(CHj)2CH	56
IIIa-28-3	H *	CHj	56
IIIa-28-4	H	CHj^	56
IIIa-28-5	CHjCO	CH.	78
IIIa-29-1	CHjCO
IIIa-29-2	CH4CO
IIIa-30-1

IIIa-30-2

(CHj)₂CHCO

CH₄

CH,

;cH

IIIa-31-1	CHj	H
IIIa-31-2	CHjCHj	H
IIIa-31-3	CHj(CHj)16CH2	H
IIIa-31-4	(CHj)2CHCH2CH2	H

CH₃

Aaahi-P200680

(Fortsetzung)

13 0 015/0701

Verbindung N ummer:	Ri
IIIm-31- 5	HC(CH2)7CH3 HC(CH2)7CH2
IIIe-31- 6	CH3
IIIa-31- 7	CH3CH2
IIIa-31- 8 1	CH3(CH2)16CH2
IIIa-31- 9	CCH ^ ) λ CHCH9 CH« J L· it Sm
IHa-31-10	HC(CH„)7CH_ B 2 7 3, HC(CH2)7CH2
ϊΐΙΑ-31-ll	\/~Οΐ2
IIIa-31-12
	O CH2CH2
IIIa-31-13

Magengeschwüre-Hemmung

Rs 50mg/kg i.p.

(Z)

CH, 78

CH.

CH,

*CH 78

83 72 83

72

CH. 83

89

89

ΙΙΙ·-31-14

CH„

CH,

¹S.

CH

(Portsetzung)

94

Aaahi-P2OO68O

130015/0701

Verbindung: N (immer:

IIIa-32- 2

IIIa-32- 1 CH₃CH₂

•I

-/Ϊ1 -

CH₃CO

Rs

# Magengeschwürshemmung 50mg/kg i.p.

CH₄

(CH₃)₂CHCO CH₃

56

44

IIIa-32- 3 CH₃CO

»V

.CH A4

CH₄

IIIa-33- 1 CH, CH.

56

IIIa-33- 2 CH.

CH₄'

,CH

IIIa-33- 3

CH₃(CH₂) CH₄

56

IIIa-34- 1

CH,

CH₄

66

IIIa-34- 2 CH₄

CH₄

:CH

IIIa-34- 3 CH₄

66

IIIa-35- 1

IIIa-35-2

CH₃

CO CH,

CH₄

CH₄

CH₄

CH₄

56

.CH

(Fortsetzung)

Asahl-P200680 13001-5/0701

Vtrbiodung Nummtrt	Ri	- -rf* λ "•/Mi ni	30262H $> Magen· gesohwUre- hemmung 50mg/kg i.p.	44
φ			(X)	44
IVa-I- 1	H	CHjCO	44
IVa-I- 2	It	CHjCHjCO	44
IVa-I- 3	Il	CHj (CHj) jCO	44
IVa-I- 4	It	(CHj)2CHCO	44 *
IVa-I- 5	Il	(CHj)2CHCH2CO	44
IVa-I- 6	Il	CHj(CHj)jCO	33
IVa-I- 7	Il	CHj(CHj)4CO	33
IVa-I- 8	Il	CHj(CHj)5CO	33
IVa-I- 9	Il	CHj(CHj)6CO	33 44
IVa-1-10	Il	CH3(CHj)10CO	33 .
IVa-1-11 IVa-1-12	•I Il	CHj(CHj)16CO CCJl3CO
IVa-1-13	Il	HC(CH,) -CH, ' ,1 2 7 3 HC(CHj)7CO ·

IVa-1-14 IVa-1-15 IVa-1-16

(Fortsetzung)

Αβ·η1-Ρ200680

13 0 015/0701

verbindung Nummer:	Ri
IVa-1-18	H
IVa-1-19	ti
IVa-1-20	Il
IVa-1-21	Il
IVa-1-22	•1
IVa-1-23	ti
IVa-1-24	Il
IVa-1-25	•I
IVa-1-26	•1
IVa-1-27	•1

IVa-1-28 Aeahl-?200680

- /13 ■

• /H9

CH₂CO

CO

CH₀CO

L

I

CH₂CH₂CH₂CO

N-N

II Il

N CO

CH₃

CO

JH-C-CH, 0

30262H

Magengeschwüre· hemmung 30mg/kg i.p.

(Fortsetzung)

(X)

33 44 44 44 33 33 44 33

33 33

33

130015/0701

Verbindung N ummer:

IVa-1-29

IVa-I-30

IVa-I-31

Rs"

BrCH₂CH₂CH₂CO

Magengeschwürshemmung 50mg/kg i.p.

(Z)

33

33

44

IVa-I-32 "

IVa-1-33 "

IVa-1-34 "

IVa-1-35 "

IVa-1-36 "

IVa-1-37 "

IVa-1-38

IVa-1-39

Ab«M-F200680

O CH₃CH₂C-CO

CO

CH₃C

HO-// V^-CO CH₂COOCH₂CH₃

CH₂CO

CH₂COOH

CH₂CO

CH.

'"S

CH₄

44

44

33

V ^O

(Fortsetzung)

33

130015/0701

Verbindung Nummer:

IVa-1-40

IVa-1-41

-Mti. -

CH₃

CHCH-CH-O

^{L 2}

30262H

i» Magengeschwürshemmung 50mg/kg i.p.

(X) 33

33

IV»-l-42

IVa-I-A3

CHCH₂CO

ch;

CH₃CCH₂)₄0

ch;

: CHCH₂CO

44

IVa-1-44 lVa-1-45 CH₃SCH₂CO
CH₃CCH₂)₃C

44 44

IVa-1-46 33

IVa-1-47 IVa-1-48

IVa-1-49

CH-COO

/CHCH-CO CH₃

CH-CCH,)-CH₉COO

33

44

IVa-1-50 CH₃OOC-//

IVa-1-51

CH₃CCH₂ )₃CH₂OOC-<V ¹

33¹

(Fortsetzung)

Aa«hi-P200680 130015/0701

Verbindung Nummer:

IV*-l-52

- yrfc-

CH = C - CO

30-262Η

% Magengeschwüre hemmung 50mg/kg i.p.

(X) 44

IV*-l-53

"CHCH₂CH₂

(/ VV-CHCO

— / I

CH,

33

IV*-l-54

.H

44

IV*-l-55

CH-. CO

- CHCH₂CH₂O « O

33

IV«-l-56

33

iya-1-57

IV*-l-58 IV«-l-59 IVa-1-60 IVa-l-61 CH^CHCO

α.

HOOCL

CH₃

44

44

33

33

33

Ae«hi-P200680 (Fortsetzung)

130015/0701

30262H

Verbindung Nummer;

IVa-l-62 H

■ VI

R,

^ Magen-

gesohwUre·«

Hemmung

30mg/kg i.p. (X)

33

IVa-1-63

IVa-1-64 "

IVa-1-65

IVa-1-66

IVa-1-67

IVa-1-68 IVa-1-69

IVa-1-70

IVa-1-71 "

;Aeahi-P200680

CH,

CE.

CH₄

CH.

L>

CH₂CO

44

44

33

CH. CH₉CH-C - C' H.

CH₃OOC-/ VCO

CH- CH₀CH₀CO 3 / 2 2

CH,

CH₃

CO

(Fortsetzung)

130015/0701

44

33

33

33

33

ORiGfMAL

Verbindung Nummer:

IVa-1-72

IV*-l-73 IV*-l-74

IV«-l-75

IVa-1-76

IV*-l-77 IV*-l-78

IV*-l-79

IV*-l-80 IVä-1-81

- VfQ -

CH^C

N-N

η Ii

CH₂CO

00-/ \-cc

30262Η

<$> Magenges chwürahemmung 50mg/kg i.p.

33

33

33

CH3CH2CH2CH-CH-// y-CO	ψ	33
HOCH2CCH2)3CO		33
λ- CH2CO
/λ		33
BrCCH3)C-CCCH3)CO		33
CCH3)2C-CHCO		33
(Fortsetzung)

Ae«hl-P200680 13001S/0701

Verbindung Nummer:

Ri

y
'/17.5- Rs

SCH, 30262H

% Magengesohwürehemmung 50ng/kg i.p.

(X)

IVa-1-82

CH- - C - CH-CO 3 j 2

CH_n 33

IVa-1-83

OCH

CH- - C - CH-CO

1

CH, 33

IVa-2- 1	CH3CO	CH3CO
IVa-2- 2	CH3CH2CO	•1
IVa-2- 3	CH3(CH2)16CO
IV*-2- 4	CH3CO	CH3CC

CO

33 33

33 33

(Fortsetzung)

Aeahl-P200680

130015/0701

Verbindung Nummert	1
IVa-3-	2
IVa-3-	3
IVa-3-	4
IVa-3-	5
IVa-3-	6
IVa-3-	7
IVa-3-	8
IVa-3-	9
IVa-3-	IVa-3-10
IVa-3-11

IVa-3-12

IVa-3-13

IVa-3-14

CH.

CH₃CO

CH₃CH₂CO

CH₃(CH₂)₂CO

CH₃(CH₂)₃CO

CH₃CCH₂)₄CO

jCO

CH₃(CH₂)₁₆CO CCH₃)₂CHCO CCH₃)₂CHCH₂CO

„273 HCCCH₂)₇CO

CCJl₃CO

CH₃ ^C-CHCH₂CH₂C - C

	30262H	44
	ft Magen- geschwUrs- hemmung 50mR/kR i.p.	44
	(X)	44
H	33
Il	33
Il	33>
Il	Ί 33
Il	33
• 1	33
Il	44
Il	44
•1	t
•1	33 1
Il
Il

co

33

IVa-3-15

IVa-3-16

IVa-3-17

Aeahi-P200680

VCH₂CH₂CO

CH₃O,

CH- '

:CHCH₂CO (Fortsetzung)

130015/0701 3)

33

i 3?

ORIGINAL INSPECTED

Verbindung Nummer:

IVa-3-18

Ri

CH-³ H

JL

CO

30262U

$> MagengesohwUrehemmung _ 30mg/kg i.p.

(X) 33

IVa-4- 1 IVa-A- 2 IVa-4- 3 IVa-4- 4 IVa-4- 5 iVa-4- 6

IVa-4- 7

IVa-4- 8

IVa-4- 9

IVa-4-10

IVa-4-11

IVa-4-12

CH₃

CH₃CH₂

CH₃CCH₂)₂CH₂

(CH₃)₂CHCH₂CH₂

CH₃(CH₂)₁₆CH₂

HC(CH₉)-CH '

Il

HC(CHj)₇CH₂

CH-,

O-CH₂CH₂

44 44

⁴I

33

\ U

si

33

■ι 33

44

IVa-4-13

Asahl-P200680

(Fortsetzung)

130015/0701

33

Verbindung Nummer:

IV*-4-15

IVa-4-16

Ri

^O ^

CH₂CH₂

CH₃CON V-

% Magengeschwürr» hemmung 50mg/kg i.p.

(X) 33 44

33

IV«-4-17 IV*-4-18 IVa-4-19

CH₂CH₂

•BitCH.aCHaCHa 33

44

IVa-4-20

CH₃CH₂CCH₂

IV*-4-21

IV*-4-22

CH₄

CH.

f 33

IVa-4-23 IVe-4-24

CH

33

33

Aeahl-F2OO68O

(Fortsetzung)

1300T5/Q701

ORIGINAL INSPECTED

	·.' " " * ti*" t	R}	30262U
Verbindung N ummer:		H	$> Magen- geaohwlira- hemmung 50mg/kg i.p.
IVa-4-25	CH-O ^CHCH2CH2	Il	33
IVa-4-26	CH3(CHj)4O^ CH3^	Il	33
IVa-4-27	CH-COO ^CHCH2CH2 CH3	Il	33, f
IVa-4-28	CH-CCH-)-CH-COO. -CHCH-CH-	33

CH₃

IVa-4-29

CH- CH- CH₉

^C-CHCH-CH-C - C. CH ^{l l} ^H

33

IVa-4-30

CH,

33

IVa-4-31

CH

CHCH₂

IVa-4-32

x-y

IVa-4-33

44

IVa-4-34

IVa-4-35

CH_n

V)-CH₂CH₂

CH- CH,

33 33

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung Nummer:

- 1/4" -

/Ι30

Ri

30262H

ia Magenges chwürshemmung

50mg/kg l.p.

(X)

IVa-A-36

IV*-4-37

CH₃CH₂Ca₂CH₂ CC

CH, CH₉CH₇C-C.

CC

^C-C

CH

CH₄

33

33

IVa-4-38

33

IVe-4-39 CH₃(CH₂)₄·/ X

33

IV«-4-A0 CH₃CH₂CH₂CH-CH-// ν

IVa-4-41

CH,

CH₄

,CH 33

44

IVä-5- 1	CH3 .	CH3CO
IVa-5- 2	CH3CH2	CH3CH2CO
IVa-5- 3		CC&3CO
IVa-5- 4	HC(CH2)-CH- H HC(CH2) CH2	(CH3)2CHC0
		(Fortsetzung)

33 33

33 33

Aeahi-P200680

13001S/0701

	IVa-6- 1	Ri	•	Rj	3026214	33
Verbindung M ummer:	IVa-6- 2			i> MaRen- geschwüxe- hemmung 5Omg/kR i.p.	33
-	IVa-6- 3	CHj	CHj	(X)	33
IVa-6- 4	CHjCHj	CHjCHj	33
IVa-6- 5	CHjCCHj)2CHj	CHjCHj	33
IVa-7- 1	es	"^CHCHj	44
IVa-7- 2	t CHjCHj	CH3CCHj)2CH2	44
IVa-7- 3	H	CH3	44
IVa-7- 4	Il	CHjCHj	33
IVa-7- 5	Il	CCHj)2CHCH2CH2	33
IVa-7- 6	•1	HC(CHj)7CH3 HCCCHj)7CHj	33
IVa-7- 7	Il	O	44
IVa-7- 8	•I	[—1 ^O CH2	33
	•1	0 ti CHjCH2CCH2
•1	Cch.)-chch1

(Fortsetzung)

Asahl-P2OO68O

130015/0701

	IV*-8-l	Ri	-1*6	Rs	3026214	33
Verbindung N ummer:	IV*-8-2				• $> Magen geschwüre hemmung 50mg/kg i.p.	33
•	IV*-8-3	CH3CO		CH3	(Z)	■ 33
IV*-8-4	CH3CH2CO		CH3	33
IV*-8-5	CH3CO		CH3CH2	33
	CiCH2CO		QCH2
CH3CO .		(CH3)2CHCH2

(Fortsetzung)

Aeahl-P200680

130015/0701

Verbindung Nummer:	1	Ri
Vb-I-	2	H
Vb-I-	3	it
Vb-I-	4	η
Vb-I-	5	η
Vb-I-	6	··
Vb-I-	it

Vb-I-

Vb-I- 8 Vb-I-

Vb-I-IO Vb-I-Il Vb-1-12 Vb-1-13 Vb-1-14

Ra

/133

CH₃

CH_n

CH,

30262U

^ Magengeschwüre« hemmung . 50ag/kK i.p.

100

π	CH3CH2	100
Il	CH3CCH2)2CH2	100
ti	(CH3)2CHCH2CH2	• 100
η	CH3(CH2)16CH2	78
ti	CACH2CH2	100.
M	HC(CH2)7CH3 HC (CH2KCH2	89

89 89

89 89*

94

J 89

"89

(Porteetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

I -

Verbindung Nummer: Vb-l-15

H H

O ^- CH₂CH₂

% Magenges chwürehemmung 50mg/kg i.p.

94

Vb-1-16

Vb-1-17

It Il

Il

CH₁CON VcH₉ \ / ²

CH„

89

89

Ae«hl-P200680 (Fortsetzung)

130015/0701

I' 4

302621

Verbindung Nummer: Ri Ri Rs

Vb-1-18

Vb-1-19

HH H

it it it

CH₂CH₂

$> MagengeechwürB-hemmung 50mg/kg l.p.

(X) 89

100

Vb-1-20

η it ti

Il

CH₃CH₂CCH₂

100

Vb-1-21

Vb-1-22

Il Il Il

Il It Il

CH_n

CH_n

/)-^CH2

Vb-1-23

Vb-1-24

Il Il Il

Il Il Il

CH.

CH_n

CHCH_nCH,

Vb-1-25

•I It ti

CH₃

CHCH-CH,

100

Vb-1-26

It Il Il

CH₃(CH₂KO

CH,

Vb-1-27

ti Il Il

CH₃COO

CH,

* wfivjCi«% w Il a

Vb-1-28

Il H Il

CH₃CCH₂)₃CH₂COO.

CH.

.CHCH₂CH₂

(Fortsetzung)

Aeahi-P200680

130015/0701

Verbindung N ummer ι Ri

Vb-1-29

Rs Rs

HHH /136

R₆

f³

f³ /^CH2 jC-CHCH,CH,C - C

^{Z l X}H

$> MagengeschwUrehemmung 50mg/kg i.p.

89

Vb-1-30

It Il

100

Vb-1-31

Il Il H

100

Vb-1-32

H Il It

89

Vb-1-33

It Il Il

N-CH₂CH₂CH₂

100

Vb-1-34

It Il Il

Vb-1-35

H It Il

ra

CH₄

, CH-

» ³

Vb-1-36

η ·· it

^CH3>

CH I

CH₀C-C ²

CH₂CH₂

CH₂

S N

CH₄ H

Vb-1-37 CH₄

It It It

CH-

v\ /r*t

(Fortsetzung)

Aeahi-P200680 130015/0701

Verbindung. Nummer: R₁

Vb-1-38

HHR

Magengeschwüre« hemmung

50mg/kg i.p.

83

Vb-1-39

η it

CH

89

Vb-1-40

it η ι·

Vb-1-41

η η ti

CH_n

,CH

89

Vb-1-42

Vb-1-43

Il Il M

•I Il Il

-«ö

83

83

Vb-1-44

Vb-1-45

Il Il Il

Il Il Il

O N-CH₉CH,

\ ^{2 2}

{ N-CH₂CH₂

94

94

(Porteetzung)

Asahi-P20O680

•130015/0701

Verbindung Nummer:	Vb-2-l	Ri	- A* - •/13*- Ri- Rs	Rs	30262H i° Magen geschwürs- hemmung 50mg/kg i.p.	66
•	Vb-2-2				(X)	56
Vb-2-3	H	CH3CH2CO H	H	166
η	VCH2CH2CO "	it
Il	CH, Ά 3X · H CO	•1

Vb-3-1 Vb-3-2

CH₃CO (CH₃)₂CHC0

CH₃(CH₂)CO CHj

CO

Vb-A-I Vb-4-2

Vb-4-3

(CH₃)₂CHC0 CH₃ (CH₂)₁₆C0

CH-O

^CHCH₉CO CH₃

Vb-5-1 Vb-5-2

Vb-5-3

Vb-6-1 Vb-6-2 Vb-6-3

C₂H₅

C₂H₅

^C2^H5

CH₃CH₂ CH₃CH₂ CH₃CH₂

CH₃ (CH₂ )₂CH₂

CH₃CO

(CHj)₂CHCO " CH₃CH₂CO ^M

. H

(Fortsetzung)

Aeahi-P200680

1300ΊB/0701

Λ ι

Verbindung Nummer:

Vb-7-1

Vb-7-2

Vb-7-3

Ri

/!39

Rs

Vb-8-1	H	CHj
Vb-8-2	H	HCCCH9),CH- Ij HC(CHj)7CHj
Vb-8-3	H	CHjCHj
Vb-9-1	CHjCO	CHj
Vb-9-2	CHjCHjCHjCO	CHjCH2

Rs

	72
	66
30262U	56
% Magen- geöohwürB- ViAmmnn rr	78
Rl 50mg/kg l.p.	56
H
Il
Il
··
•1

78

66 66

Vb-9-3

CH

CHj

:hch₂ch₂

Vb-10-1	H	H	CH3CH2	H	94
Vb-10-2	•1	.11	CHj(CH2)2CH2	H	100
Vb-10-3	Il	Il	Il	CE3(0B2,2C.	I2 89
Vb-11-1	Il	CH-CO	CH-CHn	H	78

Vb-11-2

CH ^CT3^C0 CH.

CHCH

jCH_{2 H}

66

Asahi-P200680 (Fortsetzung)

130015/0701

ORIGJNAL INSPECTED

	H	R3	K)-	CH3CH2	Re	30262U
Verbindung Nummer:	(CH3) 2CHCO	CH3 CCHj)2CO			H	°/o Magen geschwürs hemmung 50mg/kg i.p
. · Vb-11-3	CH3CO	CH3CH2CO	CH3^2	Il	72
Vb-12-1	11	CH3CO	CH3CH2	ti	56
Vb-12-2	Il	Il	CCH3)jCHCHj	•ι	56
Vb-12-3	Il	H	CH3CH2	Il	44
Vb-13-1	CH3CH2CO	Il		ti	78
VB-13-2		•1	Il	72
Vb-13-3		78

Vb-14-1

Vb-14-2 Vb-14-3

Vb-15-1 Vb-15-2

CH

CH₃C

₃CH₂

CH CH

CHCH₂ CH₃CO

CH₃CH₂ CH₃CO

CH₃CH₂

CH₃CH₂

CH₂ "

Vb-15-3

(Fortsetzung)

Asahl~?200680

130015/0701

Verbindung Nummer:

Vb-16-1

Vb-16-2

Ri

CH₃CH₂

V55-

AkA

Rs

CH₃

Rs

CH₃CH₂

Magengeschwürshemmung Rg 50mg/kg i.p.

66

56

Vb-16-3

CH₄Cl

₃CH₂

56

Vb-17-1	H
Vb-17-2	•I
Vb-17-3	•1
Vb-18-1	CH3CO
Vb-18-2	CH3(CH2)lfiCO
Vb-18-3	(6h,)»chco

CH₃(CH₂).

CH₃

CH CH₃CH₂

CH₃(CH₂)

CH₃CH₂

CH₃CH₂

CH₃

CH₃CH₂

72 56 72

66

44 56

Vb-19-1 Vb-19-2

CH₄

CH,

CH,

,CH

100

100

Vb-19-3

CH.

CH.

.CH

89

(Fortsetzung)

ABahi-P200680

130015/0701

	Ri	: " -	-	3	Re	30262U	72
Verbindung Nummer:		Rs	Rs	VCH		°/o Magen- geschwürs- hemmung 50mg/kK i.p.	72
	H				H	iX)	•72
Vb-20-l		CH3CO	CH3	Il
Vb-20-2	H	CCH3)2CHCH2CO	CH3	M	56
Vb-20-3		CH3CO			66
	CH3CO	•	CH3	•1
Vb-21-1	Il	CH3CO	Il
Vb-21-2	η

CH_n

Vb-22-1

CH₄

Vb-22-2 CCH₃)₂CHCO "

CH

CH₄

Vb-23-1 Vb-23-2 Vb-23-3

CH

:₃ch₂

CH₄

CH₃(CH₂),

Vb-24-1 Vb-24-2

Vb-24-3

Aeahi-P200680

CH₃CO

chco

CH₃

CO

-CH

(Fortsetzung)

130015/0701

ι..

Verbindung Nummer; Ri

Vb-25-1 ■ CH,

• AkZ-

Rs

Rs

CH

CH₃

30262H

$> Magengesohwüre-r hemmung 50mg/kg i.p.

66

Ci)

Vb-25-2

CH₃CCH₂)CH₂

66

Vb-25-3 CH₃CCH₂)jCHj

CH₃

66

Vb-26-1

CH.

78

Vb-26-2

CH₃CCHj)₁₇

56

Vb-26-3

Vb-27-1

Vb-27-2

CH₃CO

Asahi-P200680

CH₄

.CH

CH₃

,CH

(Portsetzung)

130015/0701 78

66

66

ORiQIMAL !Γ-ISFECTED

Verbindung Nummer:

VI-1-1 VI-1-2 VI-1-3

VI-1-4 VI-1-5 VI-1-6 VI-1-7 VI-1-8

VI-1-9 VI-1-10

- Mi

Rs

R₆

CH₃

J I

CH₂CH₂

CH,CON V-CH^

$ Magengeschwürshemmung

i.p. (Z) 56

44 33

44 44 44 44 56

44 56

VI-2-1 VI-2-2

VI-2-3

CH₃CO CH =■ C-CO

Q-CO

(Fortsetzung)

44 56

.44

Aeahl~?200680

130015/0701

	VI-3-1	Ri	: : :	•	I Rc	30262U	44
Verbindung Nummer:	VI-3-2		* AkS- Rs ·		fo Magen geschwürs- hemmung 50mg/kg i.p.	44
*	VI-3-3	CHjCO		H	(X)	44
VI-4-1	CHjCH2CO	CHjCO	Il	56 '
	CHjCO	If	BrCH2CH2CH2
CHjCO	Il	H
H

VI-4-2

VI-4-3

VI-5-1 VI-5-2

VI-5-3

VI-6-1 VI-6-2 VI-6-3

VI-7-1 VI-7-2

VI-7-3

CH

CO

CH, H

CO

CHj

CH₂CH₂

CHj	CHjCO
Il	Il
CHjCH2	CHjCH2CO

CH

CHj

:₃(ch₂)₂

CH₂

CH

jCH₂

CHj

CHCH₉

(TX

CH.

Il

CHj

44 33 44

44 44

33

(Fortsetzung)

A_eahi-P200680

130015/0701

Verbindung
Nummer:

VI-8-1

VI-8-2

Ri

- l*o -.

-Ra

QCH₃ Ri

30262U

$> Magengeschwürshemmung 50mg/kg l.p.

CO 56

56

VI-8

CH₃CH₂CCH₂ 44

V -9-1	CH3CO
VI-9-2	CACH2CO
yi-9-3	CH3CO

CH₃

44

44

Aeahl-P200680

(Fortsetzung)

130015/0701

OR!G!NAL INSPECTED

30262H

Verbindung Nummer:	Ri	Rs	- yn Rs	R?	H	% Magen- geschwüra- hemmung 25mR/k.R l.p.
VII-I- 1	H	H	H	CH3	100
VII-I- 2	H	H	H	CH3CH2	100
VII-I- 3	H	H	H	CH3(CH2)2CH2	100
VII-I- 4	H	H	H	CCHj)2CHCH2CH2	100
VII-I- 5	H	H	H	CH3CCH2)16CH2	100
VII-I- 6	H	H	H	CACH2CH3	89
VII-I- 7	H	H	H	HCCCH,)7CH« ' Il	100
VII-I- 8	H	H	H	89

HC(CH₂)-CH,

VII-I- 9 VII-1-10 VII-1-11

VII-1-12

VII-1-13

CH-

VII-1-14

(Portsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

30262U

Verbindung Nummer:

VlI-1^15 VII-1-16 VU-1-17 VII-1-18 VII-1-19 VII-1-20

Ri

H H

H H

H H

H H

• AH?-

Rl Rs

H H

H CH

CH₂CH₂

jCON V-CH₂

fo Magengeschwürshemmung 25mg/kg i.p.

(X) 89

94

83

78

78

94

VII-1-21 VII-1-22 VII-1-23

H H

H H

H H

CH₃CH₂CCH₂

/r^a2

100

83

83

VII-1-24

VII-1-25

H H

H H

83

⁸³

Asahi-P200680 (Fortsetzung)

130015/0701

Verbindung
Mummer:

Ri Ri

- 1/3-

• AW

R?

30262H

°ß> Magengeschwürshemmung 25mg/kg i.p.

VII-1-26

HHH CH₃O CH₃

94

VII-1-27 HHH

VII-1-28 HHH

CH₃COO CH_n

,CHCH₂CH₂

VII-1-29 HHH

CH₃(CH₂)₃CH₂COO

CH

VII-1-30 HHH

^CH3

.C-CHCH₉CH₉C -

VII-1-31

HHH 83

CH,

VII-1-32

VII-1-33

HHH

H H

CH-

CHCH₂

■ Ο

CH₂

83

VII-1-34

HHH 83

Vn-1-35

HHH X y-CH₂CH₂

83

(Fortsetzung)

Asahi-P200680

13001.5/0701

Verbindung
Nummer:

- Vft -

- A50-

CH,

CH, CH

VII-1-36 HHH CH CCH₂) 3CHCCH₂) 3CHCCH₂)

CH₄ Magengeschwürs· hemmung

25mg/kg i.p (Z

83

VlI-1-37 HHH

	CH2C	CH, * A	CH
	H	ψ \	I / ,CH2CC
CH3			]

94

VII-1-38 H H H

CH,

CH,

VII-l-39 H HH

83

VII-1-40 HHH CH

94

VII-1-41 HHH CH^CH₂CH₂CH-CH-// V^

VII-1-42 HHH

CH,

CH,

-CH 83

94

VI1-1-4 3 H H H CH.

VII-l-44 HHH CH₃CH₂

94

94

(Portsetzung)

Asahi-P200680 130015/0701

OR5GSNAL INSPECTED

Verbindung Nummer:	Rl	R3	R5	- 1^5. - R7	3026214 • °ß> Magen- geeohwüre- hemmung 25me/kR i.p.	94
				/■' \	(Z)	94
VII-1-45	H	H	H	/ \ O N-CH2CH2	94 '
VII-1-46	H	H	H	/ N-CH2CH2
VII-1-47	H	H	H

(Fortsetzung)

Aeahi-P2OO68O

130015/0701

Verbindung Nummer:

VII-2-1

Ri

/ISA-

Ri

CH₃

30262H

io Magengeschwürs— hemmung

25mg/kg i.p. (X)

78

VII-2-2	H	CHjCO	■»•^W OTT f Λ	H	H	78
VII-2-3	H	CHj(CH2)2C0	^jC-C H CO	H	H	78
VII-2-4	H	CHjCO	HC(CH2)7CHj HC(CH2)7C0	H	H	66
VII-3-1	(CHj)2CHCO	(CHj)2CHCO	H	H	78
VII-3-2	CHj(CH2)16CO CHO ^CHCHjCO	CHjCO	H	H	78
VI1-4-1		H	H	CHj	83
VII-4-2	H	H	H	89
VII-4-3 VII-4-4	H H	H H	H H	78 89

CH

VII-5-1	CH3	H
VI1-5-2	C2H5	H
VII-5-3	CjH5	H
VII-5-4	C2H5	H

HH 78

H-H 78

H CHj(CHj)₂CHj 78

(Porteetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung Nummer:

VII-5-5

VII-5-6

Ri

CH₃CH₂C-CH₂ R»

Rs

30262H

fo Magengeschwtirs hemmung 25mg/kg l.p.

78

83

VII-5-7

VII-6-1

VII-6-2 VII-6-3

VII-7-1 VII-7-2

VII-7-3 VII-7-4

CH

CH.

CH₂

CH

₃CH₂

CH₃CO

78

CCH3) 2CHCO	H	H	66
CHaCHaCO	H	H	66
CH3CH2CH2CH2	H	H	89
Il	H	H	72
CH3 CCH2)2CH2	H	H	72
CH3CH2CH2	H	CH3CCH2)2CH2	66

VII-8-1 H

VII-8-2 H

VII-8-3 H

CHi

HCCCH^)₇CH-

CH₃CH₂ H H

(Portsetzung)

89

66

89

Asaht-?200680 130015/0701

Verbindung
N ummer:

VII- 9-1 CH₃CH₂CO

VII- 9-2 CH,(CH,).,CO 3 Z Io

VII- 9-3 CH₃CO

VII- 9-4 CH₃CH₂CH₂CO

CHO VII- 9-5 ^CHCH₉CH-

CH„

CH

	R7	3Q262H
R5	CH3CH2	io Magen- geschwürs- hemmung 25mg/kg i.p.
H	H	(X) 66
H	H	56
H	H	72
H	78

78

VII-10-1	H
VII-10-2	H
VII-10-3	H
VI1-10-4	H
VII-10-5	H
VII-11-1	H
VII-11-2	H
VII-11-3	H
VII-11-4	H

H H H

H H

CH₃CO

CHoCH

₃CH₂CH₂

CH₃(CH₂)₃CH₂
CH₃(CH₂)₆CH₂

H
H
H

CH₃ CCH₂)₂C0 CH₃CCH₂)₂CH₂ CH₃CH₂CO CH₃CH₂ CH₃(CH₂)₂CH₂ CH₃(CH₂)₂CH₂

\ -TU U

H
H

H
CJlCH₂CH₂

CH₃CH₂ CH* ₃ ^CHCH₂CH₂

CH 94 94 94

72 89

72 72

66 56

(Fortsetzung)

' Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung N u miner:

Ri

Vf 9 -

/ISS-

VII-12-1 ' CCHj)jCHCO CHjCHjCO

CH

30262H

i° Magen-

geschwüra-

hemmung

R? 25mg/kg i.p.

56

VII-12-2	CHjCO	CHjCO	^^ Λ ^^**^ /WMt V WU.O	H	56
VII-12-3	Il	Il	CT3 \ /^2	H	56
VII-13-1	Il	H	CHjCH2	H	83
VII-13-2	Il	H	(CHj)2CHCH2	H	83
VII-13-3	CH3CH2CO	H	CHjCH2 .	H	83

VII-14-1 CHj(CH₂)₂CH₂ H

VI1-14-2 CH, VI1-14-3 CH

3CH₂

HC (CH₉ KCH,

Il

HC(CH₂)₇CHj

CH,

72 83

50

VII-14-4

(CH₂)

VII-14-5

VII-14-6 VII-14-7 VII-14-8

Aeahi-P200680

CHjCHj

O.

CH

3\ —

jCH₂CH₂CHj CHj

CH₂

(Fortsetzung)

130015/0701

50 56 72

Verbindung N ummer:

.CH₃

VII-15-1

CH₃

VII-15-2 CH

₃CH₂

	R3	-/156-	■	30262H	■ ia Magen geschwürs- hemmung	50
-					25mg/kg i.p
CH3CO	■	R5	R7	(Z
CH3CH2	H

CH₃

CH.

VII-15-3	CH3	CH3CH2CH2CO	CH3CH2CH2CH2	H	50
VII-15-4	CH3CH2	CH3CH2CO	CH3CH2	CH3CH2	44
VII-16-1		CH3	Il	H	56

VII-16-2

CH₃(CH₂)₂CH₂ H

VII-16-3 CH₃CH₂

VII-16-4 CH₃(CH₂)₂CH₂

,,...CH₃CH₂ CH₃CH₂ 44

VII-17-1	H	CH3(CH2)2CH2	Il	H	78
VII-17-2	H	H	CH3(CH2)16CH2	H	56
VI1-17-3	H	CH3	CH3CH2	H	89
VII-18-1	CH3CO	CH3(CH2)2CH2	Il	H	66

VII-18-2 CH₃(CH₂)₁₆C0

VII-18-3 (CH₃)₂CHCO

CX

CH₃CH₂ (Portsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

Verbindung N ummer:

VII-19-1 VII-19-2

Rs

CH.

CH.

°/a Magen-

geschwürs-

hemmung

R7 2Smg/kR i.p.

CO H 100

H 89

VI1-19-3

66

VII-20-1 VII-20-2

VII-20-3

H H

CH₂

CO CH,

₂CHCH₂CO

CH₂CO

H H

89 66

78

VI1-21-1 CH₃CO

66

VII-21-2 'V.

CH H

66

VII-22-1

VII-22-2 CCHj)₂CHCO H

CH,

78

66

VI1-23-1	CH3CH2	H	CH3 H	89
VII-23-2	•1	H		66
			(Fortsetzung)

Aeahl-P200680 13 0015/0701

	Ri	Rs	- 1/2 - -ASS- R5	R?	H	30262U
Verbindung N immer:	CH3CH2	H	CH-		H	i» Magen ge schwur e- hemmung 25mR/k.R i.p.
VII-23-3	ß	H	Il		CO 66
VII-23^4	CH.	H	Il	66
VII-23-5	CH3CH2	CH3CO	CH3	89
VII-24-1				66

VII-24-2

(CH₃)₂CHCO

VII-24-3

CH₃CO

CH,

CH,

.CH

VII-25-1 CH,

CH

66

VII-25-2

CH₃

CH

CH,

56

VII-25-3

CH₃

56

VII-26-1

89

VII-26-2

CH₃(CH₂)

CH,

CH,

.CH

56

VII-26-3

CH,

89

(Portsetzung)

Aeahi-P200680 13 0 015/0701

Verbindung N u aimer:

VII-27-1 CH₃CO

Rs

CH,

30262H

# Magengeaohwürshe tarnung 25mg/kg l.p.

66

VII-27-2

.CH

66

VII-28-1	H
VII-28-2	H
VII-28-3	H
VII-28-4	H
VII-29-1	H

H H H H

CH

CH3CO	H	78
H3)2CHC0	H	78
,CCH^CO	H	66
3CCH2>16CO	CH3CH2	66

CH„CO

CH.

66

VII-30-1 (CH₃)₂CHCO CH₃CH₂CO

- CH₃(CH₂)₂CH₂ 44

VII-31-1 CH₃CO

89

VII-32-1 CH₃(CH₂)₂CH₂

VI1-33-1 CH.

CH₃CH₂CO

VII-34-1 CH₃(CH₂)₂CH₂ CH₃ VII-35-1 H CH,

VII-36-1 (CH₃)₂CHCO

CH, CH₃CH₂

CH₃CH₂

(Fortsetzung)

66

66 66 66 66

Asahl-?200680

130015/0701

Verbindung Nummer:	Ri	Rs	CH3	30262H fo Magen- geschwüra- hemmung 50mg/kg i.p.
# VIII-I- 1	H	H	CH3 CCH2)3CH2	56
VIII-I- 2	H	H	CW16CH2	56
VIII-I- 3	H	H		44
VIII-I- 4	H	H		44
VIII-I- 5	H	H		44
VIII-I- 6	H	H	■1	44
VIII-I- 7	H	H		44
VIII-I- 8	H	H	«^""\| CH„ ^O-^CH2CH2	56
VIII-I- 9	H	H	CH3CON V-CH2	33
VIII-1-10	H	H	COT20112	56
VIII-2- 1	H	CH3CO	CH3CH2CH2	44
VIII-2- 2	H	CH Ξ C-CO	H	44
VIII-2- 3	H		H	33
	H

(Fortsetzung)

Aeahl-P200680

130015/0701

	Ri	- /UoA- Rs	"""	30262H	22
Verbindung N umtner:			R?	% Magen- geschwüre- hemmung 50mg/kg i.p.	22
•	CHjCO	CH3CO		(Z)	17
VIII-3-1	CHjCH2CO	Il	H	U
VIII-3-2	CHjCO	•I	H	44
VIII-3-3	Il	H	CH3CH2C2
VIII-4-1	CHj(CH2)jCO	H	H	44
VIII-4-2	CHj H		ο**	56
	H ' VCO	H		33
VIII-4-3		H	■ H	44
VIII-5-1	QHa2CH2	H	H	33
VIII-5-2	α 0 CH2CH2	H	H	22
VIII-5-3	CHj	CH3CO	H	33
VIII-6-1	Il	Il	H
VIII-6-2	CH3CH2	CH3CH2CO	CH3
VIII-6-3			k H
		(Fortsetzung)

Asahi-P200680

130015/0701

	-	Ri	- /IW- R, ■	R7	30262H
Verbindung N umraer:	CH3	CHj	H	% Magen geschwürs- hemmung 50mg/kg i.p.
VIII-7-1	CHj CCH2) 2CH2	CHjCH2	.H	CX) 33
VIII-7-2	£>4	^CHC2	H	33
VIII-7-3			22

CH

VIII-8-1	H	CHj
VIII-8-2	H	O
VIII-8-3	H	0 Il CHjCH2CCH2
VIII-9-1	CHjCO	CHj
VIII-9-2	CiCH2CO	O
VIII-9-3	CHjCO	(CHj)2CHCH

H H

44 33

33

22 22

Asahl-P200680

130015/0701

30262U

	Tabelle 14
Verbindung Nr.	°fo Magengeschwürshemmung 50 mg/lcg i.p.
A	100
B	100
C	66
D	66
E	44
F	44
6	33

Asahi-P200680

130015/0701

'■teu

Verbindung Nr.

IIIa-18- 1 IIIa-18- 2 IIIa-18- 3 IIIa-18- 4 IIIa-18- 5 IIIa-18- 6 IIIa-18- 7 IIIa-18- 8 IIIa-18- 9 IIIa-18-10 IIIa-18-11 IIIa-18-13 IIIa-22- 1 IIIa-22- 2 IIIa-22- 3 IIIa-22- 5 IIIa-22- 8 IIIa-22-74 IIIa-22-75 IIIa-22-114 IIIa-27- 1 IIIa-27- 2

Tabelle 15

fo Ödemliemmung

mg/kg p.o. .(nach jj h)

38

38

42

47

47

50

51

50

43

43

35

35

37

38

37

31

45

48

48

38

42

Asahi-P200680

130015/0701

Die Erfindung betrifft also AI-77-Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei diese Verbindungen die nachstehenden Formeln haben:

0 OH CONHR

(D (Π)

worin X ein NR,-Rest oder ein Sauerstoffatom bedeutet; Y einen

NHR^-Rest bedeutet oder zusammen mit Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; Z ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit Y eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁, R₃ und R_n. jeweils ein Wasserstoff atom, einen R¹-, -CH₃R-, oder -COR-Rest bedeuten; R, ein Wasserstoffatom oder einen Rest R bedeu-

tet; R_ ein Wasserstoffatom, einen R- oder CH-R-Rest bedeutet; R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der aus einem gesättigten oder ungesättigtem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C. _...,-Rest, einem aromatischen C, ., -Rest, einem C_ ₁ _-Rest vom Käfigtyp, einem monoeyclischen aliphatischen C-. __fi-Rest oder einem aromatischaliphatischen C_ ₁„-Rest besteht, oder einen heterocyclischen C* q~ Rest bedeutet, worin die genannten Kohlenwasserstoffreste mit' einem oder mehreren Resten substituiert sein können, die aus der aus Halogenatomen, Oxo-, Carboxyl- oder Hydroxylresten, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen

Asaiii-P200680

130015/0701

30262U

C, (.-Resten, aromatischen C,-.. „-Resten, monocyclischen aliphatisch C, _Q-Resten, aromatisch-aliphatischen C_ ..-Resten, C₁ .--Alkoxy-

J — Ö /—II I —j

resten, C._,--Thioalkoxylresten, C. ,-Carboalkoxylresten, C. ,-Acyl resten, C__fi-Alcyloxyresten und heterocyclischen C._q-Resten gebil de ten Gruppe ausgewählt sindjE¹ die gleiche Bedeutung wie Emit Ausnah jener Gruppen hat, worin das ungesättigte Kohlenstoffatom oder tertiäre Kohlenstoffatom direkt an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden ist; R_ ein Wasserstof f-atom bedeutet oder zusammen mit T eine Bindung zwischen Kohlenstoff und Sauerstoff in einem Lactonring ergibt; T. einen OH-Rest bedeutet oder zusammen mit R„ eine Bindung zwischen Kohlenstoff und Sauerstoff in einem Lactonring ergibt; R, ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit T» eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt; und T~ einen OH-Rest bedeutet oder zusammen mit R. eine Bindung zwischen C und ( in einen Lactonring ergibt; die Erfindung betrifft ferner ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, wobei alle Prozentangaben auf Gewichtsbasis bezogen sind, mit Ausnahme der Prozentangaben und Verhältnisse bei gemischten Lösungsmittelsystemen, die auf Volumenbasis bezogen sind.

Beispie] 1:

Einen üblichen Schrägagar impfte man mit Bacillus

pumilus AI-77 (ATCC Nr. 31650), den man bei 30° C 1 d lang inkubierte, um eine Keimkultur bzw. Impfkultur zu erzielen. In einen 500 ml-Schüttelkolben mit Ansätzen bzw. Absätzen setzte man 100 ml eines Nährmediums der nachstehenden Zusammensetzung ein. Die Impfkultur impfte man in das Medium und unterwarf sie einer Kultivierung unter hin- und hergehender Schüttelbewegung bei 30° C 1 d lanc Den inkubierten Mikroorganismus verwendete man als Impfkultur in den nachstehenden Beispielen.

Asahi-P200680

130015/0701

- ¹A,-

30262H

Glucose 1,0 (%)

Polypepton ,0

Fleischextrakt 0,5

NaCl 0,5

Antischaummittel (KF-96 von Shinetsu Chemical Industry

Co., Ltd.) 0,1

Beispiel 2: Herstellung der Verbindung A:

In einen 20 1-Rü.hrf ermenter-, der 10 1 eines Nährmediums der nachstehenden Zusammensetzung enthielt, impfte man 5 00 ml der Impf.kultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30° C 1 d lang durch (1 v/v/m (Volumen der durchfließenden Luft (1) /Volumen der Ferme.ntationslösung (l)/min) bei 300 Umdrehungen/min).

Pharmamedium 2,0 (%)

Melasse 5,0

MgSO₄.7H₂O 0,05

K₃HPO₄ 0,2

NaCl 0,3

Antischaummittel von Beispiel 1 (KF-96) 0,1

Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und sterilisierte danach das Medium bei 120° C 20 min lang.

Nach Beendigung der Fermentation zentrifugierte man kontinuierlich die Kultur, führte das Filtrat durch eine Säule, die mit 500 ml schwachsaurem Kationenaustauscherharz Amberlite IRC-50 (Η-Typ) gepackt war. Die Säule wusch man mit 5 1 Wasser und eluierte die Verbindung A mit 10 1 0,05 η wässriger Salzsäure. Das Eluat führte man durch eine Säule, die mit 200 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gefüllt war. Die: Säule wusch man mit 2 1 Wasser und eluierte die Verbindung A mit 4 1 Wasser, das 10 % Methanol enthielt. Das Eluat engte man ein, unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 380 mg eines blaßgelben Pulvers der Verbindung A als Hydrochlorid.

Asahi-P200680

130015/0701

- 30262U

Das Pulver löste man in 20 ml Wasser und adsorbierte es an einer Säule, die mit 100 ml makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war. Nachdem man die Säule mit 1 1 Wasser gewaschen hatte, eluierte man die Verbindung A mit 2 1 Wasser, das 10 % Methanol enthielt. Das Eluat engte man ein und unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 285 mg eines weißen Pulvers von Verbindung A als Hydrochlorid Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung A entsprachen.

Beispie]. 3. Herstellung der Verbindung A:

In einen 200 1-Fermentationsbehälter setzte man 100 1 eines Mediums der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte 3 1 der Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30° C 20 h lang durch dv/v/m, 300 Umdrehungen/min).

Entfettetes Sojabohnenmehl. 2,0 (%)

Glucose 2,0

K₂HPO₄ 0,2

MgSO₄.7H₂O 0,05

NaCl 0,3

Antischaummittel von Beispiel 1
(KF-96) 0,1

Den pH-Wert vor der Sterilisation stellte man auf 7,0 ein und· steri lisierte danach das Medium bei 120° C 40 min lang. :

Die Kultur filtrierte man durch ein Hohlfaser-Ultrafilter. Das erhaltene Filtrat führte man durch eine Säule, die mit 9 1 eines schwachsauren Kationenaustauscherharzes Amberlite IRC-50 (H-Typ) gepackt war. Die Säule wusch man mit 45 1 Wasser und eluierte die Verbindung A mit 160 1 0,05 η wässriger Salzsäure. Das Eluat führte man durch eine Säule, die mit 3,5 1 eines makroretikularen Harzes Amberlite XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 18 1 Wasser und eluiorte die Verbindung A mit 60 1 Wasser, das 10 % Methanol enthielt- Das Eluat engte man auf 5 1 im Vakuum ein und führte es

Acahi-P200680

130015/0701

30262U

durch ein makroretikulares. Ffe rz AmberIite XAD-2 zur weiteren Reinigung. Das Eluat der Verbindung A engte man ein und unterwarf es der Gefriertrocknung und erhielt 4,3 g eines weißen Pulvers von Verbindung A als Hydrochlorid. Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung A entsprachen.

Beispiel 4: Herstellung der Verbindungen B, C, D, E, F und G:

In einen 200 1-Fermentationsbehälter setzte man 100 1 eines Mediums der nachstehenden Zusammensetzung ein und impfte es mit 3 1 der Impfkultur von Beispiel 1. Die Fermentation führte mein bei 50⁰C 4 d lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min).

Entfettetes Sojabohnenmehl 1 (i.)

Maiswasser 1

Saccharose 2

K₂HPO₄ 0,2

MgSO₄.7H₂O 0,05

NaCl 0,3

Antischaummittel von Beispiel 1 (KF-96) 0,1

Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfaser-Ultrafilterzelle. Das erhaltene Filtrat führte man durch eine Säule, die mit 5 1 makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 15 1 Wasser und eluierte die Verbindung G mit 20 1 Wasser. Die Fraktion engte man ein und trocknete sie, und erhielt 4,8 g eines rohen Pulvers von Verbindung G. (Das Pulver konnte man mit der Methode weiter reinigen, die in Beispiel 6 beschrieben ist). Der Säule führte man 50 1 wässrige Methanollösung (10 %) zu, entfernte den unerwünschten Anteil und eluierte die Verbindung B mit 150 1 einer wässrigen Methanollösung (30 %). Nach Einengen des Eluates im Vakuum erhielt man 42 g einer rohen Probe von Verbindung B. Die Probe löste man in 2 1 kochendem Wasser, ließ abkühlen und erhielt 23 g eines weißen Kristalles eines Tetrahydratsalzes von Verbindung B. Den Kristall trocknete man über Phosphorpentoxid im

AS3M-P200680 _130015/0?01

Vakuum bei 60° C 6 h lang. Der getrocknete Kristall wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischer Jjfiten der erf indunr^rgemäßen Verbindung B entsprachen. Nach dem Eluieren der Verbindung B führte man 15 1 wässriges Methanol (80 %) durch die Säule des makroretikularen Harzes XAD-2 und eluierte gemeinsam die Verbindungen C bis F. Nach dem Einengen im Vakuum erhielt man 5,6 g eines Pulvers, das die Verbindungen C bis F enthielt. Wie in Beispiel 7 beschrieben ist, konnte man die Verbindungen C bis F im Pulver voneinander trennen.

Beispiel 5: Herstellung der Verbindungen B bis F:

In einen 20 1- RührTermenter· setzte man 10 1 eines Mediums ein, das mit jenem von Beispiel 1 identisch war und impfte 500 ml der Impfkultur von Beispiel 1 ein. Die Fermentation führte man bei 30° 1 d lane? durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 200 1-Fermentationsbehälter, in den man 125 1 eines Mediums eingesetzt hatte, das mit jenem von Beispiel 1 identisch war, impfte man 7 1 der Kultur als Impfkultur ein. Die Fermentation führte man bei 30° 18 h lang durch (0,5v/v/m, 300 Umdrehungen/min). In einen 5-m Fermentationsbehälter, in den man 2,5 m eines Mediums eingesetzt hatte, das mit jenem von Beispiel 3 identisch war, impfte man eine Impfkultur ein, die die gesamte erhaltene Kultur enthielt. Die Fermentation führte man bei 30° C 4 d lang durch (0,5v/v/m, 170 Umdrehungen/min). ^!

Nach der Fermentation filtrierte man die Brühe durch eine Hohlfasei Ultrafilterzelle. Das Filtrat führte man durch eine erste Säule, die mit 130 1 makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen der Säule mit 2,6 m wässrigem Methanol (10 %) führte man 2,6 m wässriges Methanol (30 %) durch die Säule und eluierte die Verbindung B. Das Eluat mischte man mit einer gleichen Menge Wassei und führte es kontinuierlich durch eine zweite Säule, die mit 80 1 makroretikularem Harz XAD-2 gepackt war und adsorbierte die Verbindung B wieder an der Säule. Nach dem Waschen der Säule mit 1,6 m wässrigem Methanol (20 %) eluierte man die Verbindung B mit 180 1 100 %-igem Methanol.
Asahi-P200680 ' 130 015/0701

Das Einengen des Methanol-Eluates ergab 650 g eines Tetrahydratsalzes der Verbindung B. Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie zeigte sich, daß die Probe eine Reinheit von 98 % aufwies. Man konnte sie weiter durch Umkristallisieren aus kochendem Wasser reinigen.

Nach dem Eluieren der Verbindung B mit wässerigem Methanol (30 %) führte man der ersten Säule 26 0 1 wässeriges Methanol (80 %) zu und erhielt ein Eluat, das die Verbindungen C bis F enthielt. Gegebenenfalls konnte man die Verbindungen C bis F voneinander trennen, indem man ein eingeengtes Eluat der Methode von Beispiel 7 unterwarf.

Beispiel 6: Reinigung der Verbindung G:

2 g des rohen Pulvers der Verbindung G von Beispiel 4 löste man in Methanol, adsorbierte es auf einer Serie von 12 präparativen Kieselgelplatten (5717 von Merck & Co., Inc.) und entwickelte- mit einem Lösungsmittelsystem, das gleiche Volumina von Chloroform und Methanol enthielt. Absorbierende bzw. adsorbierende Anteile mit einem Rf-Wert von 0,35, die man unter einer UV-Lampe bestimmt hatte, kratzte man von den Platten und extrahierte sie mit Methanol. Den Extrakt filtrierte man durch ein hochporoses Membranfilter Millipore FIILPO 13OO fvonMillipore^Corporation),engte im Vakuum ein und unterwarf der Gefriertrocknung und erhielt 418 mg eines weißen Pulvers von Verbindung G. "Das Pulver wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung G entsprachen.

Beispiel 7: Trennung der Verbindungen C bis F:

3 g des Pulvers, das die Verbindungen C bis F enthielt, und das man in Beispiel 4 erhalten hatte, löste man in Methanol, adsorbierte es an 5 g Kieselgel (extrareines Kieselgel einer Korngröße von 0,074 bis 0,21 mm, Silica 60 Extra Pure mit 70-200 mesh von Merck & Co., Inc.) und destillierte das Methanol ab. Eine Suspension von 600 g

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KiesGlgel (das gleiche wie oben verwendet wurde) in Äthyläther füllte man in eine Säule. Das Kieselgel, auf dem das Pulver mit einem Gehalt an den Verbindungen C bis F adsorbiert war, suspendierte man in Äthyläther und bildete einen Brei, den man oben in die Säule gab. Die Eluierung führte man durch, indem man drei entwikkelnde Lösungsmittel, (1) Äthyläther, (2) eine Mischung von Äthyläther und Äthylacetat (7:3 auf Volumenbasis) und (3) Äthylacetat, nacheinander durch die Säule leitete. Den Arbeitsgang der Eluierung regelte man, indem man die Eluate mit Dünnschichtchromatographie an Kieselgel verfolgte: die Eluierung mit dem Lösungsmittel (1) setzte man fort, bis die UV-absorbierende Substanz, die sich zur Spitze eines Kieselgels (5714 von Merck & Co, Inc.) bei der Dünnschichtchromatographie bewegte, bei der man jenes Lösungsmittel als entwickelndes Lösungsmittel verwendete, nicht weiter eluiert wurde; die Eluierung mit dem Lösungsmittel (2) setzte man fort, bis die UV-absorbierende Substanz, die bei einem Rf-Wert von 0,48 (F) bei der Dünnschichtchromatographie lokalisiert war, bei der man jenes Lösungsmittel als Entwicklungssystem verwendete, nicht langer eluiert wurde; die Eluierung mit dem Lösungsmittel (3) setzte man fort, bis die UV-absorbierenden Substanzen, die bei den Rf-Werten von 0,55 (E), 0,47 (D) und 0,28 (C) bei der Dünnschichtchromatographie lokalisiert waren, bei der man jenes Lösungsmittel als Entwicklungssystem verwendete, nicht langer eluiert wurden. Dio oluierten Fraktionen der jeweiligen Verbindungen nach der Dünnschichtchromatographie bzw. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie TLC vereinigte man und engte sie im Vakuum ein. Als Ergebnis erhielt man 112 mg eines kristallinen Pulvers der Verbindung E, 36 mg eines weißen Pulvers der Verbindung D und 105 mg eines weißen Pulvers der Verbindung C. Die erhaltenen Verbindungen C bis F wiesen physikaliscl· chemische Eigenschaften auf, die den physikalisch-chemischen Daten der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprachen.

Beispiel 8:

Zu einer Lösung von 8,48 g (20 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 36 ml Pyridin gab man tropfenweise 4,08^! g (4 0 mMol) Essigsäurenahydrid bei Raumtemperatur und rührte danach 3 h lang. Die Reaktion verfolgte man durch Dünnschichtchromatbgra-Asahi-P200680 ' 130015/0701

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phie (z.B. auf Kieselgel für Dünnschichtchromatographie TLC 5714 von Merck & Co., Inc. unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-Mischung (10:1) als entwickelndes Lösungsmittel). Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Den Rückstand löste man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 50 % Methanol) und führte die Lösung durch eine Säule, die mit 1 1 rnakroretikularem Harz Amber lite XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 5 1 Wasser und eluierte mit einem Lösungsmittelsystem, das 85 % Methanol und 15 % Wasser umfaßte. Die Eluierungsfraktionen vereinigte man, engte sie ein, trocknete sie und erhielt 7,5 g einer Verbindung. Mit der IR-und UV-Analyse, NMR-Spektralanalyse und der Analyse des FD-Massenspektrums identifizierte man die Verbindung als das Endprodukt IIIa-1-1. Die gleichen Identifizierungsmaßnahmen wandte man bei den nachstehenden Beispielen an.

Beispiel 9:

Zu einer Lösung von 30 g (71 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 500 ml Pyridin gab man 38,2 g (142 mMol) Caprylsäureanhydrid bei Raumtemperatur. Danach rührte man 3 h lang bei Raumtemperatur und destillierte danach das Pyridin im Vakuum ab. Das getrocknete Produkt löste man in 400 ml Methanol und mischte mit Methanol, das mit HCl gesättigt war, bis man einen pH-Wert von

1 erhielt. Die saure Lösung engte man im Vakuum zur Trockenen ein. Das Konzentrat löste man in 200 ml Methanol, mischte es mit 1 η wässrigem Natriumhydroxid und erhielt einen pH-Wert von 5. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20° C stehen und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den abfiltrierten Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 5 0 % Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule', die mit 3 1 makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Die Säule wusch man mit 15 1 Wasser, vereinigte die Fraktionen, die man'durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem erhalten hatte (85 % Methanol und 15 % Wasser), engte ein, trocknete und erzielte 29,78 g des Endproduktes IIIa-1-9.
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Beispiel 10:

Zu einer Lösung von 2,1 g (4,95 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 25 ml Pyridin gab man 3,3 g (6 mMol) Stearinsäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 100 ml Wasser zu dem Rückstand. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das feste Produkt wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml Das Produkt löste man in 150 ml Chloroform, gab 330 ml p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung zu und rührte 2 h lang. Zu der Lösung gab man 100 ml Wasser, bildete getrennte Schichten, trennte die Chloroformschicht von der wässrigen Schicht und trocknete mit Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfates und Einengen der Chloroformschicht erhielt man 2,29 g des Endproduktes IIIa-1-11.

Beispiel 11:

Zu einer Lösung von 8,01 g (18,9 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 3 0 ml Pyridin gab man 5,97 g (37,8 mMol·) Isobuttersäureanhydrid bei Raumtemperatur und rührte danach 3 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 400 ml Wasser zu. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete ihn sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 80 ml Tetrahydrofuran, gab 900 mg p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung 1,5 h lang. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, löste den Rückstand in 20 0 ml Chloroform, gab 30 0 ml Wasser zu der Lösung zu und bildet getrennte Schichten. Die Chloroformschicht trennte man von der wässrigen Schicht ab und trocknete sie mit Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats engte man die Chloroformschicht ein und erhielt 8,52 g des Endproduktes IIIa-1-4.

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Beispiel 12:

Zu einer Lösung von 5g (11,8 mMol) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B in 20 ml Pyridin gab man 2,19 g (12 mMol) Trichloracetylchlorid unter Eiskühlung, rührte danach 4 h lang unter Eiskühlung. Nach dem Abdestillieren des Pyridins im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Äthanol. Als man die Lösung zu 100 ml Eiswasser zugab, erhielt man ein Pulver. Das Pulver filtrierte man ab, wusch zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml), trocknete und erhielt 4,54 g der Verbindung IIIa-1-12.

Beispiel 13:

2 ntfiol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 4 ml Pyridin und gab 30 mMol Propionsaureanhydrid zu der Lösung. Nach Zugabe von 2 0 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/ Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 50 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte.Nachdcsm man die Säule mit 500 ml Wasser gewaschen hatte,erhielt man Fraktionen durch Eluieren unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems, wobei man bei aufeinanderfolgenden Waschungen die Konzentration an Tetrahydrofuran durch eine jeweilige Zunahme von 10 % gesteigert hatte, beginnend mit 10 % Tetrahydrofuran. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte sie ein und erhielt 700 mg der Verbindung IIIa-2-10.

Beispiel 14:

2 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 5 ml Asahi-P200680

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Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu der Lösung zu und rührte danach 1,5 h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml). Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 50 % Tetrahydrofuran) und leitete die Suspension durch eine Säule, die man 100 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 m Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem von 7 0 % Tetrahydrofuran und 30 % Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 680 mg der Verbindung IIIa-2-1 auf gleiche Weise wie in Beispiel 13.

Beispiel 15:

Die Verbindung IIIa-2-10 (1,5 mMol) vom Beispiel^ löste man in 4 m Pyridin, und nachdem man 20 mMol Isobuttersäureanhydrid tropfenweis zugegeben hatte, rührte man die Lösung bei 50° C 4 h lang. Nach Abdesti liieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml Wasser vereinigte man die Fraktionen,die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem von 7 0 % Tetrahydrofuran und 30 % Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 712 mg der Verbindung IIIa-3-2 auf gleiche Weise wie in Beispiel 13.

Beispiel 16:

Die Verbindung IIIa-2-1 (1,5 mMol) von Beispiel 14 löste man in 4 m Pyridin, und nachdem man 20 mMol Essigsäureanhydrid tropfenweise zu

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qoyobcn hatte, rührte man die Lösung bei 50° C 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Rückstand wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml Wasser vereinigte man die Fraktionen, die man durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem von 70 % Tetrahydrofuran und 30 % Wasser erhalten hatte, engte ein und erhielt 670 mg der Verbindung IIIa-3-10 auf gleiche Weise wie in Beispiel 13.

Beispiel 17:

1 mMol der Verbindung IIIa-3-2 von Beispiel 15 löste, man in 10 m] Methylenchlorid, das frisch destilliert war. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand unter Eiskühlung. 2 mMol Natriumborhydrid gab man zu und nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach Abdampfen zur Trockenen im Vakuum suspendierte man das orhaltcMio feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen,'die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 150 mg der Verbindung IIIa-20-2.

Beispiel 18:

Die Verbindung IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Beispiel 13 löste man' in 10 ml Methylenchlorid, gab 15 mMol Diazomethan in Äther zu und

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rührte.danach · die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockenen ein. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 6 0 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amber-Iite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluier te man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 630 mg IIIa-6-12.

Beispiel 19:

1 mMol der Verbindung IIIa-6-12 von Beispiel 18 löste man in 10 ml Methylenchlorid, gab 1,5 mMol TriäthyloxoQiumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff· gas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockenen im Vakuum suspe: dierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 6 0 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 300 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 6 0 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 85 mg der Verbindung IIIa-23-11 .

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Beispiel 20:

Die Verbindung IIIa-2-10 (1,5 mMol) von Beispiel 13 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und Zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockenen in Vakuum suspendierte man das feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 325 mg der Verbindung IIIa-19-9.

Beispiel 21:

3 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 50 ml Methanol, gab 30 mMol Diazobutan in Äther bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung über Nacht. Den Überschuß an Diazobutan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das getrocknete Produkt, löste man in 5 ml Methanol und setzte je einen Flecken der Lösung auf 24 Kieselgclplatten (PSC-Fertigplatten für Dünnschichtchromatographie Kieselgel 60F-254 von Merck & Co., Inc., Artikel 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm) und entwickelte mit einem Methanol/Chloroform-Lösungsmittelsystem (10:1), Die Anteile mit einem Rf-Wert von 0,52 (wobei man UV-Absorption beobachtete, jedoch keine Fluoreszenz beobachtete) vereinigte man, löste sie in 500 ml Methanol und rührte 30 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 800 mg der Verbindung IIIa-5-3.

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Beispiel. 22:

5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 1-2 löste man in einem Lösungsmittel, das 20 ml Methanol und 80 ml Chloroform enthielt. Nach Zugabe von 3 0 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur rührte man die Lösung 1 h lang. Nachdem man den Überschuß an Diazoäthan mit Essigsäure entfernt hatte, destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab und suspendierte den Rückstand in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 50 % Methanol) Die Suspension führte man durch eine Säule,die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mi 1 1 Wasser wusch man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittelsystems ,wobei man bei aufeinanderfolgenden Waschungen die Konzentration an Methanol jeweils um eine Zunahme vo 10 % erhöht ha.tte, beginnend mit 10 % Methanol. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 90 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein, trocknete und erhielt 2,72 g der Verbindung IIIa-5-13.

Beispiel 23:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-3 von Beispiel 21 löste man in 15 ml Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazomethan in Äther zu, gab danach 0,5 ml eines Bortrifluoridätherates (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Uberschus ses von Diazomethan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltene Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesan menge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man ir einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (4 0 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule ve 7 0 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems wie in Beispiel 13. Die FraJ tionen, die man bei einer Konzentration von 65 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 632 mg der Vei bindung IIIa-7-16.

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Beispiel 24:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-13 von Beispiel 22 löste man in 1¹J ml Methylenchlorid, gab 1,2 mMol Diazopropan in Äther zu und gab danach 0,5 ml Bortrifluoridätherat (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), das man frisch destilliert hatte, zu der Lösung zu. Die Lösung rührte man danach über Nacht. Nach dem Entfernen des Überschusses von Diazopropan mit Essigsäure schüttete man die Reaktionsmischung in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml). Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/ Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran)und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 65 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 670 mg der Verbindung IIIa-7-17.

Beispiel 25:

1 mMol der Verbindung IIIa-7-16 von Beispiel 23 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol Triathyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu, und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nachdem man das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert hatte, gab man 10 ml trockenes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte . 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Abdampfen zur Trockenen in Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittel-

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systems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die ma bei einer Konzentration von 7 0 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-24-16.

Beispiel 26: ·

4 mMol der Verbindung IIIa-5-5, die man mit der Methode von Beispiel 21 hergestellt hatte, löste man in 40 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 6 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 40 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 mi lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampί zur Trockenen im Vakuum suspendierte man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80 % Wasser und 20 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, diö man m 200 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach den Waschen mit 2 1 Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispj 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Methane eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 500 mg IIIa-22-

Beispiel 27:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-3 von Beispiel 21 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gal man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanc zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriümborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindnmpfen zur Trockenen in Vakuum suspendierte man das erhaltene

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feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (80 % Wasser und 20 % Methanol) und führte die Suspension durch eine SMuIe, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 103 mg der Verbindung IIIa-22-3.

Beispiel 28:

10 mMol der Verbindung IHa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 200 ml Methanol. Zu der Lösung gab man 20 mMol Pheny!diazomethan bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Pheny1-diazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockenen im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 20 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das getrocknete Produkt in 200 ml Methylenchlorid. Zu eier Lösung gab man zuerst 50 mMol Diazomethan in Äther und danach 5 ml Bortrifluoridätherat (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte? das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete sorgfältig den Rückstand. Den getrockneten Feststoff löste man in 30 ml Methanol, gab 500 mg Pd-C (10 %) zu, schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule/ die mit 30 0 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 820 mg IIIa-8-9.

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üoispiel 29:

1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 5 ml Pyridin, gab 20 mMol· Isobuttersäureanhydrid tropfenweise zu, und rührte danach die Lösung bei 50° C 4h lang. Nach dem Abdestillieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und suspendierte den Rückstand in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran). Die Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 100 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 70 % Tetrahydr furan und 30 % Wasser auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die erhaltenen Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 420 mg IIIa-9-9.

Beispiel 30:

Die Verbindung IIIa-9-9 (o,7 mMol) von Beispiel 29 löste man in 7 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1 mMol Triathyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 7 ml getrocknetes Äthanol zum Rückstand, gab unter Eiskühlung 1,4 mMo-l Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gas gesättigt war. Nach Eindampf ι zur Trockenen im Vakuum suspendierte man das erhaltene Festprodukt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, dii man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nac dem Waschen mi t 400 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 120 mg IIIa-26-9.
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Beispiel 31:

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1 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang.Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff Ras gesättigt war .N:\c.\i dom Eindampfen zur Trockenen im Vakuum suspendierte man das feste Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 180 mg IIIa-25-9.

Beispiel 32:

10 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 gab man in 30 ml Pyridin und gab 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung. Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Danach wusch man mit 50 ml Äther und trocknete sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 40 ml Pyridin, gab tropfenweise 100 mMol Propionsiiureanhydrid zu und rührte danach die Lösung bei 50° C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Rückstand wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 300ml Wasser (je 100 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste 'man in 30 ml Methanol, gab 550 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danacn die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.

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Die Reaktion war in 1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 300 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer 'Konzentration von

4 0 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 2,3 g IIIa-4-1.

Beispiel 33:

5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 gab man in 15 ml Pyridin und gab 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu der Mischung. Die Lösung rührte man bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung überführte man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 ml Wasser (je 30 ml). Danach wusch man ihn mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Fest stoff löste man in 25 ml Pyridin, gab 50 mMol Trichloracetylchlorid tropf enwed ne zu und rührte danach die Lösung bei I)O⁰C ^;ih Ιηηκ- Nnohdfin ma: das Pyri din im Vakuum abdestilliert hatte, gab man denjäückfltand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methan« gab 300 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasse: stoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war ii

1 h beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 50 ml Chloroform.

Zu der Lösung gab man zuerst 20 mMol Diazomethan in Äther, danach

2 ml Bortrifluoridätherat (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungs mittel im Vakuum. Den Rückstand suspendierte man in einem Lösungs-

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mittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt und gab 1 η wüssrigos Natriumhydroxid zu der Lösung, bis der pH-Wort 12 betrug. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niederiger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte.Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 η Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol,das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man Lm Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 920 mg der Verbindung IIIa-16-1.

Beispiel 34:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-1 von Beispiel 8 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach dom Abdestil-1 leren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen.zur Trockenen im Vakuum löste man das erhaltene feste Produkt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1:4) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehalt an 10 % 1 η Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 45 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 220 mg der Verbindung IIIa-18-1. AnahL-P200680 130015/0701

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Beispiel 35:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-2 von Beispiel 8 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockenen im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittel (1:4) und führte danach die Lösung durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Wasche mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10 % 1 η Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-2.

Beispiel 36:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-6, die man mit der Methode von Beispiel 8 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumf luorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockenen im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1:4) und führte die Lösung durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittels (Wasser mit einem Gehal

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an 1O % 1 η Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 55 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 215 mg der Verbindung IIIa-18-6.

Beispiel 37:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-9 von Beispiel 9 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestiliieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrockentes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach dem Eindampfen zur Trockenen im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1:4) und führte die Lösung durch eine Säule, die mit 7 0 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10 % 1 η Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 250 mg der Verbindung IIIa-18-9.

Beispiel 38:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-11 von Beispiel 10 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestiliieren des Methylenchlorides im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu dem Rückstand, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nach demEindampf en zur Trockenen im Vakuum löste man das erhaltene Festprodukt in einer Wasser/Methanol-Lösung (1:4) und führte die Lösung

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durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tretrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems (Wasser mit einem Gehalt an 10 % 1 η Salzsäure) auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-18-11.

Beispiel 39:

1 mMol der Verbindung IIIa-7-17 von Beispiel 24 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt,und gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Suspension,Mr der pH-Wert 12 betrug. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis der pH-Wert 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 η Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte mar durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte mar die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsysten auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war,und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 370 mg der Verbindung IIIa-15-8.

Beispiel 40:

5 mMol der Verbindung IIIa-5-13 von Beispiel 22 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässeriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis mai einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemp« ratur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreicht«

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Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 η Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 1,89 g der Verbindung IIIa-13-2.

Beispiel 41 :

1 mMol der Verbindung IIIa-6-13, die man mit der Methode von Beispiel 18 hergestellt hatte, unterwarf man der Reaktion der Abspaltung des Trichloracetylrestes gemäß Beispiel 39. Das Reaktionsprodukt reinigte man mit der Methode von Beispiel 39, vereinigte die Fraktionen, die man bei einer Methanolkonzentration von 70 % eluiert hatte und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 320 mg der Verbindung IIIa-14-9.

Beispiel 42:

5 mMol der Verbindung IIIa-1-12 von Beispiel 12 löste man in 100 ml Methanol. Zu der Lösung gab man 10 mMol Pheny!diazomethan bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Pheny]-diazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockenen im Vakuum ein und wunch den Rückstand mit 15 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das getrocknete Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst 25 mMol Diazomethan in Äther, danach 2,5 ml Bortrifluoridätherat (Wako Pure Chemical Indsutries, Ltd.) und Asahi-P200680

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rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge an 50 ml Wasser (je 25 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Den getrockneten Feststoff löste man in 15 ml Methanol, und nach Zugabe von250 mg Pd-C (10 %) schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min beendet, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste ihn in 15 ml Pyridin. Nachdem man 100 mMol Propionsäureanhydrid tropfenweise zugegeben hatte, rührte man die Lösung bei 50° C 4h lang. Das Pyridin destillierte man im Vakuum ab und gab den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Wasser (je 150 ml). Den Niederschlag suspendierte man danach in einem Lösungsmittel, das 10 ml Methanol und 20 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Suspension ,bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab , bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter Λ2 fin!, gab man 1 η Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 830 mg der Verbindung IIIa-17-5.

Beispiel 43:

1 mMol der Verbindung IIIa-2-1 von Beispiel 14 suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt und

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gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleic-he Alkali weiter zugab, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 fiel, gab man 1 η Salzsäure zu der Suspension zu und stellte ihren pH-Wert auf 7 ein. Die erhaltene Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/ Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 2 ml Methanol, das man mit Chlorwasserstoff gesättigt hatte, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 400 mg der Verbindung IIIa-12-1.

Beispiel 44:

5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nach Zugabe von 20 mMol Benzyloxycarbonylchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 1,5h lang. Die Reaktionsmischung gab man in nc große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 100 ml Wasser (je 50 ml). Man wusch ihn danach mit 50 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 4 0 ml Pyridin und rührte nach Zugabe von 50 mMol Trichloracetylchlorid die Lösung bei 50° C 4 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 150 ml Wasser (je 50 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol, gab 280 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 2 h beendet, man Aaahi-P?00680

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filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man engte ein und erhielt 1,02 g der Verbindung IIIa-12-9.

Beispiel 45:

5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 10 ml Pyridin. Zu der Lösung gab man 10 mMol Benzyloxycarbonylchlorid bei Raumtemperatur und rührte die Lösung 3 h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 20 ml Wasser (je 10 ml). Man wusch ihn danach mit 30 ml Äther und trocknete ihn sorgfältig. Den trockenen Feststoff löste man in 100 ml Methanol und rührte nach Zugabe von 10 mMol Phenyldiazomethan bei Raumtemperatur die Lösung 3 h lang. Den Überschuß an Phenyldiazomethan wandelte man zu Benzylacetat mit Essigsäure um. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockenen im Vakuum ein und wusch den Rückstand mit 10 ml Äther. Den Rückstand trocknete man sorgfältig und löste das trokkene Produkt in 100 ml Methylenchlorid. Zu der Lösung gab man zuerst 10 mMol Diazoäthan in Äther, danach 2,5 ml Bortrifluoridätherät (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand gab man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 50 ml Wasser (je 25 ml) und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 15 ml Methanol und gab danach 280 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 2 h vollständig, man entfernte das Pd-C und

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destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran)und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 150 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 1,21 g der Verbindung IIIa-16-7.

Beispiel 46:

1 mMol der Verbindung IIIa-16-7 von Beispiel 45 gab man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn danach mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab an in' 4 ml Pyridin, gab 10 mMol Trichloracetylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei 50° C 4h lang. Nachdem man das Pyridin im Vakuum abdestilliert hatte, gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 3 ml Methanol. Nach Zugabe von 50 mg Pd-C (10 %) schüttelte man die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 Ii vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte daa Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-17-6.
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Beispiel 47:

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1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 itiMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Den Niederschlag löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 30 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 230 mg der Verbindung IIIa-10-1.

Beispiel 48:

1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte danact die Lösung bei Raumtemperatur 3h lang.Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wusch ihn mit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktions-

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mischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag wusch man zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin, gab 10 mMol Buttersäureanhydrid zu und rührte die Lösung bei 50° C 4 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 270 mg der Verbindung IIIa-11-6.

Beispiel 49:

1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 4 ml Pyridin, gab 2 mMol Benzyloxycarbonylchlorid zu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wusch man den Rückstand zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml). Man wuschihnmit 6 ml Äther und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt gab man in 4 ml Pyridin und gab 15 mMol Essigsäureanhydrid zu. Nach Zugabe von 10mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Man wusch ihn zweimal mit einer Gesamtmenge von 4 ml Wasser (je 2 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in einem Lösungsmittel, das 4 ml Methanol

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und 16 ml Chloroform enthielt. Nach Zugabe von 6 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur rührte man die Lösung 1 h lang. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 3 ml Methanol, gab 50 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mi.t Wasserstoff gas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 1 h vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Die Säule eluierte man unter Verwendung eines Tetrahydiofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 273 mg der Verbindung IIIa-14-1.

Beispiel 50:

2 mMol (848 mg) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung AI-77-B. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weiter 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man wieder in einer Menge von 10 mMol zu;nach heftigem Schütteln des Behälters 24 h lang destillierte man das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylf ormamid und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (PSC Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr.5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,38 aufwiesen (man beobachtete UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren des

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Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 72 mg der Verbindung IIIa-27-1.

Beispiel 51:

Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (1,2 mMol) löste man in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, gab 3 mMol Äthyliodid zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. 3 mMol Äthyliodid gab man viermal im Abstand von je 1 h zu. Das LösungmLttel und den Überschuß an Äthyliodid destillierte man aus der Reaktionsmischung im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für die Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co, Inc. Art. Nr. 5717 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die ein Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion)» gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 70 mg der Verbindung IIIa-18-1.

Beispiel 52:

2 mMol (778 mg) der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-F löste man in 4 ml Pyridin und gab 40 mMol Essigsäureanhydrid zu der Lösung. Nach Zugabe von 20 mg Zinkchlorid rührte man die Lösung bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in eine große Menge Eiswasser und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Man wusch ihn zweimal mit einer Gesamtmenge von 10 ml Wasser (je 5 ml) und trocknete ihn. Das trockene Produkt löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (30:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Nach Abfiltrieren des Kieselgels Asahi-P200680

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engte man die methanolische Lösung ein und erhielt 520 mg der Verbindung IVa-1-1.

Beispiel 53:

Die Verbindung IVa-1-12 stellte man her, indem man die Methode von Beispiel 52 mit der Ausnahme wiederholte, daß man das Essigsäureanhydrid durch Trichloracetylchlorid ersetzte. 2 mMol der Verbindung löste man in 4 ml Pyridin, gab 26 mMol Essigsäureanhydrid zu und rührte danach die Lösung bei 50° C 3h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum überführte man den Rückstand in eine große Menge Eiswasser. Den erhaltenen Niederschlag wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 30 ml Wasser (je 10 ml) und trocknete. Das trockene Produkt suspendierte man mit einem Lösungsmittel, das 4 ml Methanol und 8 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Lösung zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Lösung bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niederer als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erzielen. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 abfiel, gab man 1 η Salzsäure zu und stellte einen pH-Wert von 7 ein. Die Lösung führte man danach durch eine Säule, die man mit 60 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 200 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 4 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 530 mg der Verbindung IVa-3-1.

Beispiel 54:

1 mMol der Verbindung IVa-1-1 von Beispiel 52 löste man in 2 ml Pyridin, <jab 13 mMol Propionsäureanhydrid zu und rührte danach die Lösung bei 50° C 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Asahi-P200680

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Vakuum löste man den Rückstand in 1 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (50:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,6 0 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab cie in 50 tnl Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 305 mg der Verbindung IVa-2-2.

Beispiel 55:

1 mMol der Verbindung IVa-1-1 von Beispiel 52 löste man in 5 ml Chloroform, gab 10 mMol Diazomethan in Äther bei Raumtemperatur zu und rührte die Lösung über Nacht. Den Überschuß an Diazomethan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmii;chung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt löste man in 1 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Me>thanol (50:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,60 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 50 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 27 0 mg der Verbindung IVa-5-1.

Beispiel 56:

2 mMol (778 mg) sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-F löste man in 10 ml Chloroform, gab 15 mMol Diazoäthan in Äther bei Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 1 h lang. Den Überschuß an Diazoäthan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein.Das trockene Produkt löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von

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Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (40:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 680 mg d€>r Verbindung IVa-4-2.

Beispiel 57:

1 mMol der Verbindung IVa-4-2 von Beispiel 56 löste man in 10 ml Methylenchlorid, gab zu der Lösung zuerst 5 mMol Diazobutan in Äther und danach 0,5 ml Bortrifluoridätherat (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und rührte die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Den Überschuß an Diazobutan entfernte man mit Essigsäure und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt löste man in 1 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 1 0 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (50:1)/ vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption) , gab sie in 50 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 290 mg der Verbindung IVa-6-5.

Beispiel 58:

2 mMol der Verbindung IVa-6-4, die man mit der Methode von Beispiel 57 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methanol, gab 10 mg Pd-C (10 %) zu und schüttelte danach die Lösung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärondruck und Raumtemperatur. Die Reaktion war in 20 min vollständig, man filtrierte das Pd-C ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kj.eselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co, Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit Aaahi-P20()680

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einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (30:1),voreinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,65 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 520 mg der Verbindung IVa-7-8.

Beispiel 59:

1 mMol der Verbindung IVa-7-8 von Beispiel 58 löste man in 4 ml Pyridin, gab 10 mMol Essigsäureanhydrid zu und rührte danach die Lösung bei 50° C 3 h lang. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 10 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (50:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,7 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 50 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 240 mg der Verbindung IVa-8-5.

Beispiel 60:

2 mMol der Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 löste man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug. Als man die Lösung rührte, wurde der pH-Wert niedriger als 10, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 10 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 10 absank, gab man 1 η Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein, und reinigte die erhaltene Lösung an einer Säule von makroretikularem Harz Amberlite XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluier-Asahi-P200680

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te man die Säule mit einem Lösungsmittel aus 50 % Methanol und 50 Ί Wasser (öffnung des gamma-Lactonringes). Die Eluate engte man ein und erhielt 820 mg der Verbindung IIIb-18-1. Das Konzentrat löste man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 5 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässriges Hydroxid zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Lösung rührte, sank der pH-Wert unter 12 ab, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 η Salzsäure zu und stellte den pH-Wert auf 7 ein und reinigte die erhaltene Lösung an einer Säule von makroretikularem Harz Amberlite XAD-2. Nach sorgfältigem Waschen mit Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittel aus 30 % Methanol und 70 % Wasser Die Eluate engte man ein und erhielt 810 mg der Verbindung IIIc-18-' 1 mMol der Verbindung IIIb-18-1 löste man in 5 ml Methanol, gab 1 m. Methanol zu, das mit Wasserstoff gesättigt war,und rührte die Lösun<

1 h lang unter Eiskühlung. Als man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man 400 mg der Verbindung IIIa-18-1. Indem man 1 mMo] der Verbindung IIIc-18-1 der gleichen Behandlung unterwarf, bildete man 380 mg der Verbindung IIIa-18-1.

Beispiel 61:

2 mMol sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter. Nachdem man 24 mMol p-Toluidin zugegeben hatte, schloß man den Behälter und rührte die Lösung 10 min lang bei 100° C Die ReaktLonsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnsehichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einen Lösungsmittel system aut; Chloroform und Methanol (8:1), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,20 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 300 mg der Verbindung Vb-1-42.

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Beispiel 62:

1 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Als man die Lösung 1 h bei Raumtemperatur rührte, wurde sie durchscheinend, und nachdem man über Wacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel Methylenchlorid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol zu, das mit Ammoniak gesättigt war. Nach dreistündigem Rühren brachte man die Temperatur der Lösung zurück auf Raumtemperatur, bei der man die Reaktion 3 d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem von 10 % Methanol und 90 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man und engte sie ein und erhielt 300 mg der Verbindung AI-77-A.

Beispiel 63:

1 mMol der Verbindung IIIa-4-1 von Beispiel 32 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, gab 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte danach die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieron des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu, gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu, rührte 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das man mit Chlorwasserstoffgas gesättigt hatte. Die Reaktionsmischung dampfte man zur Trockenen ein, suspendierte das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlito XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 160 mg der Verbindung IIIa-21-9.

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Beispiel 64:

2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung IIIa-10-1 Von Beispie 47 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 1OmM Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter hefti» 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,4 0 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 2 00 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Nach dem Abfiltrieren des Kieselgels und dem Einengen der methanolischen Lösung bildeten sich 80 mg der Verbindung IIIa-28-1.

Beispiel 65:

2 mMol der Verbindung IIIa-11-1 von Beispiel 48 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid .schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Man gab weitere 10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographxe 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm),

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entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:20), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,50 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 92 mg der Verbindung IIIa-29-1.

Beispiel 66:

2 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylförmamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,38 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorprtion und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 76mg der Verbindung IIIa-30-1.

Beispiel 67:

2 mMol der Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur.

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Weitere 1 O mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menqe von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethy1formamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Losungsmittelsystem von Methanol und Chloroform (1:10) , vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,52 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Al:5 man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 85 mg der Verbindung IIIa-31-2.

Beispiel 68:

2 mMol der Verbindung IIIa-14-1 von Beispiel 41 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste; die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte'ihn heftig 1 h bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Man gab Methyliodid erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter heftig 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, gab Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Losungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:30), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,60 aufwiesen (man beoachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 98 mg der Verbindung IIIa-32-1.

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Beispiel 69:

2 mMol der Verbindung IIIa-15-1, die mem mit der Methode von Beispiel 39 hergestellt hatte, gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h und destillierte danach das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20cm x2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:30), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,50 aufwiesen (man beobachtete ein UV-Ab^orption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 95 mg der Verbindung IIIa-33-1.

Beispiel 70:

2 mMol der Verbindung IIIa-16-1, die man mit der Methode von Beispiel 45 hergestellt hatte, gab man in einen 50 ml-Druckbehalter aus Glas, gab 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte ihn heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyliodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für DünnSchichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co.,

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Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-34-1.

Beispiel 71:

2 niMol der Verbindung IIIa-17-1, die man mit der Methode von Beispiel 42 hergestellt hatte, gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas, gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyliodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Man gab weitere 10 mMol Methyliodid zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Mnthyliodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylformamid, und nicht umgesetztes Methyliodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 2 0 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:20), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot in der Ninhydrinreaktion) , gab sie in 20 0 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Durch Abfiltrieren des Kieselgels und Einengen der methanolischen Lösung erhielt man 90 mg der Verbindung IIIa-35-1.

Beispiel 72:

Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (4,95 mMol bzw. 2,1 g) löste man in 25 ml Pyridin, gab 6 mMol Oleinsäureanhydrid bei Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 4 h lang bei Raum-

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temperatur. Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum gab man 100 ml Wasser zu der Lösung. Den erhaltenen Niederschlag filtrierte man ab und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt wusch man dreimal mit einer Gesamtmenge von 450 ml Hexan (je 150 ml) und trocknete sorgfältig. Das trockene Produkt löste man danach in 150 ml Chloroform, gab 330 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührte die Lösung 2 h lang. Zu der Lösung gab man 100 ml Wasser und bildete Schichten. Die Chloroformschicht trennte man ab und trocknete sie mit Natriumsulfat. Als man das Natriumsulfat abfiltriert hatte und die Chloroformschicht eingeengt hatte, erhielt man 2,10 g der Verbindung IIIa-1-13.

Beispiel 73:

Sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B (7,1 mMol bzw. 3 g) löste man in 50 ml Pyridin, gab 14 mMol Benzoesäureanhydrid bei Raumtemperatur zu und rührte danach die Lösung 3 h lang bei Raumtemperatur. Das Pyridin destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig. Das trockene Produkt löste man in 40 ml Methanol, gab Methanol,das mit Chlorwasserstoff gesättigt war,zu der Lör.unp; zu und erzielte einen pH-Wert von 1. Die saure Lösung engte man zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt löste man in 20 ml Methanol, gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Lösung zu und erhielt einen pH-Wert von 5. Die Lösung ließ man über Nacht bei -20° C stehen und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab. Den Niederschlag suspendierte man in einem Wasser/Methanol-Lösungsmittelsystem (50 % Wasser und 50 % Methanol) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 30 0 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 1,5 1 Wasser eluierte man die Säule mit einem . Losungsmittelsystem aus 85 % Methanol und 15 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein, trocknete und erhielt 2,51 g der Verbindung IIIa-1-14.

Beispiel 74:

2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol 4-Cyclohexyl-

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buttersäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc./ Art.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsniittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,65 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 730 mg der Verbindung IIIa-1-19.

Beispiel 75:

2 mMol dor sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform. Nach der Zugabe von 10 mMol N-Methyltetrazolcarboasäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungs· mittels Lm Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 2 0 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselge. für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., ArL.Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsm.i ttelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,51 aufwiesen (man beobachtete eine UV-jibsorption) , gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 Irin lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 520 mg der Verbindung IIIa-1-27.

Beispiel 76:

Die Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 unterwarf man der öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-22-5 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension. Nach Rühren 1 h lang bei Raum-

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temperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei welcher man die Reaktion 3 d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15 % Methanol und 85 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-14-1.

Beispiel 77:

Die Verbindung IIIa-18-1 von Beispiel 34 unterwarf man der Offnunq dem (jamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 niMol der erhaltenen Verbidnung IIIb-18-1 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren brachte man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3 d lang fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15 % Methanol und 85 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-10-1.

Beispiel 78:

Die Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 unterwarf man der öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der

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Verbindung IIIb-27-1 suspendierte man in 1O ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatuj wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren ging die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3 d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 10 % Methanol und 90 % Wasser- Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 290 mg dor Verbindung Vb-19-1.

Beispiel 79:

Die Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 40 unterwarf man der öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 60. 1 mMol der erhaltenc-n Verbindung IIIb-1 3-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 mMol Triäthy1-oxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3 d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte dia Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Har:'. Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschenmit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 15 % Methanol und 85 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte ein und erhielt 290 mg der Verbindung Vb-5-1.

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Beispiel 80:

Die Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 unterwarf mai der öffnung des gamma-Lactonringes mit der Methode von Beispiel 6). 1 mMol der erhaltenen Verbindung IIIb-31-2 suspendierte man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte, und gab 3 iiMol Triäthyloxoniumfluorborat zu der Suspension zu. Nach einstund l.gem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension durchscheinend. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, destillierte man das Lösungsmittel, Methylenchlorid, im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 10 ml Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 ml Äthanol, das man mit Ammoniak gesättigt hatte, zu der Lösung zu. Nach zweistündigem Rühren kehrte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur zurück, bei der man die Reaktion 3 d fortsetzte. Den Rückstand löste man in Wasser und führte die Lösung durch eine Säule, die man mit 50 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 100 ml Wasser eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem aus 20 % Methanol und 80 % Wasser. Die aktiven Fraktionen vereinigte man, engte sie ein und erhielt 310 mg der Verbindung Vb-23-1.

Beispiel 81:

2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol Cyclohexanon-2-carbonsäure und 8 mMol Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte danach dir» Suspension 4 h* lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, set:z.te Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplattnn Kiesclqel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,70 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption) , gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man^iO mg der Verbindung IIIa-1-33·

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Beispiel 82:

2 mMol sorgfältig getrocknete Verbindung AI-77-B suspendierte man in 10 ml Chloroform, gab 10 mMol 4-Methylthiobenzoesäure und 8 mMo Dicyclohexylcarbodixmid zu und rührte danach die Suspension 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löste man den Rückstand in 2 ml Methanol, setzte Flecken . der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für DünnSchichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:30), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption) , gab sie in 200 ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Danach filtrierte man das Kieselgel ab, engte die methanolische Lösung ein und erhielt 700 mg der Verbindung IIIa-1-46.

Beispiel 83:

1 mMol der Verbidnung IIIa-1-13 von Beispiel 72 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Nachdom man 1,5 mMol Trjäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zugegeben hatte, rührte man die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Auflösen des Methylenchlorids im Vakuum bzw. nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Die Mischung rührte man 10 min lang und zersetzte danach den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nachdem man die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum eingedampft hatte, suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser, 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makrotretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise

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wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-13.

Beispiel 84:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-14 von Beispiel 73 löstt! man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triathyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Nairiumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Nachdem man die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum eingedampft hatte, suspendierte man das trockene Produkt in einem Wisser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (4 0 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man n>it 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, sammelte man und erhielt daraus 250 mg der Verbindung IIIa-18-14.

Beispiel 85:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-19 von Beispiel 74 löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triathyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum gab man 10 ml getrocknetes Äthanol zu und gab 2 mMol Natriumborfluorid bzw. Natriumborhydrid unter Eiskühlung zu. Nach 10 min Rühren zersetzte man den Überschuß an Natriumborhydrid mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoff

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gesättigt war. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trocke nen im Vakuum suspendierte man das trockene Produkt in einem Wasse Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofura und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 170 mg der Verbindung IIIa-18-19.

Beispiel 86:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-59, die man mit der Methode von Beispiel 74 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre zu und rührte die LÖFung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwa:3serstoffgas gesättigt war und dampfte die Reaktionsmischung ;:ur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tertrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 '.', Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 190 mg der Verbindung IIIa-18-53.

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Beispiel 87:

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1 mMol der Verbindung IIIa-1-16, die man mit der Methode von Heispiel 72 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach AbdestiLiieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol N itriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Roaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein.Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmi^!:telsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte dio Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/ Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 6 0 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 210 mg der Verbindung IIIa-18-16.

Beispiel 88:

1 mMol der Verbindung IIIa-1-38, die man mit der Methode von Beispiel 73 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zur Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in

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einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 'f. Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-LÖsungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 40 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 260 mg der Verbindung IIIa-18-3

Beispiel 89:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-14, die man mit der Methode von Beispiel 21 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab untei Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und man dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 50 0 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 220 mg der Verbindung IIIa-22-14.

Beispiel 90:

1 mMol dor Verbindung IIIa-5-16, die man mit der Methode von Beispiel 21 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid,

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das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung zu, die man 10 min rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in oinem Wasser/ Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml'Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 240 mg der Verbindung IIIa-22-15.

Beispiel 91 :

;
t

1 mMol der Verbindung lila-5-23, die man mit der Methode von Beispiel 21 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat in einer Argonatmosphäre und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 4 h lang. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakumm löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und man dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein.Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelsystem (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule,die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-

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Lösungsmittelsystem auf gleiche Weise wie in Beispiel 13. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 200 mg der Verbindung IIIa-22-22.

Beispiel 92:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-19, die man mit der Methode von Beispiel 21 hergestellt hatte, löste man in 10 ml Methylenchlorid, das man frisch destilliert hatte. Zu der Lösung gab man 1 ,5 mMol Triäthyloxoniumfluorborat und rührte die Lösung 4 h lang bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum löste man den Rückstand in 10 ml getrocknetem Äthanol und gab unter Eiskühlung 2 mMol Natriumborhydrid zu der Lösung, die man danach 10 min lang rührte. Den Überschuß an Natriumborhydrid zersetzte man mit Äthanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Das trockene Produkt suspendierte man in einem Wasser/Tetrahydrofuran-Lösungsmittel (40 % Wasser und 60 % Tetrahydrofuran) und führte die Suspension durch eine Säule, die man mit 70 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Tetrahydrofuran/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 13'. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 70 % Tetrahydrofuran eluiert hatte, vereinigte man, engte ein und erhielt 190 mg der Verbindung IIIa-22-18.
t

Beispiel. 93:

1 mMol der Verbindung'lIIa-5-123, die man mit der Methode von Beispiel 22 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und

4 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässriges Natriumhydroxid zu der Suspension zu, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab und einen pH-Wert von 12 erreichte. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 η Salzsäure zu und stellte den . ™«_Λ 130015/0701

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pH-Wert der Suspension auf 7 ein. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 80 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man ab, trocknete sorgfältig den Rückstand und erhielt 380 mg der Verbindung IIIa-13-8.

Beispiel 94:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-7, die man mit der Methode von Beispiel 22 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 η

t ι

wässriges Natriumhydroxid zu der Suspension, bis man einen pH-Wert von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde ihr pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erzielen. Als der pH-Wert nicht mehr unter. 12 absank, verwendete man 1 η Salzsäure, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in' Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 50 % Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 350 mg der Verbindung IIIa-'i3-1.

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Beispiel 95: '

1 mMol der Verbindung IIla-5-124, die man mit der Methode von Beispiel 22 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässeriges Natriumhydroxid zu, bis man einen pH-Wert der Suspension von 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde der pH-Wert niedriger als 12, so daß man das gleiche Alkali weiter zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 η Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so behandelte Suspension führte man durch eine Säule, die man mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Fach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule¹ unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 ^oß> Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Y_akuum ab und trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 300 mg der Verbindung IIIa-13-33.

Beispiel 96:

1 mMol der Verbindung IIIa-5-125, die man gemäß der Methode von Beispiel 22 hergestellt hatte, suspendierte man in einem Lösungsmittel, das 2 ml Methanol und 4 ml Wasser enthielt, und gab 1 η wässeriges Natriumhydroxid zu der Lösung, bis ihr pH-Wert 12 erreichte. Als man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, wurde der pH-Wert geringer als 12, so daß man das gleiche Alkali-zu der Suspension zugab, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten. Als der pH-Wert nicht mehr unter 12 absank, gab man 1 η Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die so erhaltene Suspen-Asahi-P200680

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sion führte man durch eine Säule, die mit 30 ml makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser eluierte man die Säule unter Verwendung eines Methanol/Wasser-Lösungsmittelsystems auf gleiche Weise wie in Beispiel 22. Die Fraktionen, die man bei einer Konzentration von 60 $ Methanol eluiert hatte, vereinigte man und engte ein. Das Konzentrat löste man in 10 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, und rührte die Lösung 30 min lang unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel destillierte man im Vakuum ab, trocknete den Rückstand sorgfältig und erhielt 280 mg der Verbindung IIIa-13-20.

Beispiel 97:

2 mMol der Verbindung IIIa-13-1 von Beispiel 94 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Diraethylformamid zu und Iö3te die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol.Methyljodid schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyljodid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyljodid gab man erneut in einer Menge vdn 10 mMol zu, schüttelte heftig den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, Ν,Ν-Dimethylformaraid, und nicht umgesetztes Methyljod id im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLOPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 6OF-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloro-* form (1:15), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,40 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion), gab sie in 200'ml Methanol und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das Kie3elgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 70 mg der Verbindung IIIa-31-1.

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Beispiel 98:

2 mMol der Verbindung IIIa-13-8 von Beispiel 93 gab man in einen 50 ml-Druckbehälter aus Glas und gab 10 ml N,N-Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nach Zugabe von 10 mMol Methyljod id schloß man den Behälter und schüttelte heftig 1 h lang bei Raumtemperatur. Weitere 10 mMol Methyl;]odid gab man zu und führte die Reaktion auf gleiche Weise durch. Methyljodid gab man erneut in einer Menge von 10 mMol zu, schüttelte den Behälter 24 h lang und destillierte danach das Lösungsmittel, N,N-DimethyIformamid, und nicht umgesetztes Methyljodid im Vakuum ab. Den Rückstand löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 20 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 6OF-254- von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Methanol und Chloroform (1:10), vereinigte die Anteile, die einen Rf-Wert von 0,52 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption und ein Purpurrot bei der Ninhydrinreaktion, gab sie in 200 ml Methanol)und rührte die Lösung 30 min lang. Als man das * Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 82 mg der Verbindung IIIa-3T-13.

Beispiel 99:

2 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter, gab 50 mMol Äthylamin zu, schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min lang bei 100 ⁰C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml ' Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 6OF-254 von Merck & Co., Inc.,Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm x 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (7:1), vereinigte die Anteile, die einen Ef-Wert von 0,15 aufwiesen (man beobach-Asahi-P200680

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tete eiae UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 200 mg der Verbindung Vb-1-2.

Beispiel "100:

2 mMol sorgfältig getrockneter Verbindung AI-77-A gab man in einen Druckbehälter, gab 40 mMol Isopropylamin zu, schloß danach den Behälter und rührte die Mischung 10 min lang bei 100 ⁰C. Die Reaktionsmischung löste man in 2 ml Methanol, setzte Flecken der Lösung auf 15 Kieselgelplatten (TLCPSC-Fertigplatten Kieselgel für Dünnschichtchromatographie 60F-254 von Merck & Co., Inc., Art. Nr. 5717, 20 cm χ 20 cm χ 2 mm), entwickelte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol (7:1), vereinigte die Anteile, die einen Ef-Wert von 0,30 aufwiesen (man beobachtete eine UV-Absorption), gab sie in 100 ml Methanol und rührte die Lösung 20 min lang. Als man das Kieselgel abfiltriert hatte und die methanolische Lösung eingeengt hatte, erhielt man 230 mg der Verbindung Vb-1-41.

Beispiel 101:

30 g der Verbindung' AI-77-B gab man in einen Druckbehälter aus Glas und gab 150 ml Dimethylformamid zu und löste die Verbindung. Nachdem man 300 ml Methyl jod id zugegeben hattte, rührte man die Lösung über Wacht bei 50 ⁰C. Dimethylformamid und den Überschuß an Methyl j od id destillierte man im Vakiium ab und löste den Rückstand in einem Lösungsmittel, das 50^; ml Methanol und 50 ml Wasser enthielt. Die Lösung führte man^: durch eine Säule, die man mit 2 1 makroretikularem Harz Amberlite XAD-2 gepackt hatte. Nach sorgfältigem Waschen mit einem Lösungsmittel, das 50 "/> Methanol und 50 % Wasser enthielt, eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittel, A_sahi-P200680

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das 80 ^r/i Methanol und 20 ^c/> Wasser enthielt (enthaltend 10 ^e/o 1 η Salzsäure). Als man die Eluate eingeengt hatte, erhielt man 20 g der Verbindung AI-77-F als weißen kristallinen Niederschlag. Den Niederschlag trocknete man durch Wasserentziehung mit Phosphorpentoxid bei 50 ⁰C über Nacht im Vakuum. Der trockene Feststoff wies physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die mit den physikalischchemischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindung AI-77-F übereinstimmten.

Beispiel 102:

10 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-B löste man in 100 ml einer Mischung von 1 η Salzsäure und Äthanol auf einem Eisbäd. Unmittelbar danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum (Badtemperatur: 20 bis 30 ⁰C) und verwendete danach eine Vakuumpumpe, um den. Rückstand sorgfältig zu trocknen. Den trockenen Rückstand löste man in 50 ml einer Lösung, die 0,5 mMol Natriumbicarbonnt enthielt und extrahierte nie mit 600 ml Äthylacetat. Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gab man Natriumsulfat zu der Schicht und ließ sie über Nacht stehen. Als man das Natriumsulfat abfiltriert hatte und das Äthylacetat im Vakuum entfernt hatte, erhielt man 3,98 g des gamma-Lactons der Verbindung AI-77-B (AI-77-Ba) (Ausbeute 98 #).

Beispiel 103:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und rührte 2 h lang. Das Lösungsmittel entfernte man im Vakuum und löste den Rückstand in 50 ml Methanol. 5 g Filtrierhilfsmittel (Super-Cel) gab man zu der Lösung, rührte 3ie, entfernte danach das Lösungsmittel im Vakuum und trocknete Asahi-P200680

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danach den Rückstand. Den Rückstand zerteilte man in feine Teilchen in einem Mörser und gab die Teilchen Ob(Vi in eine Kieselgelsäule (200 g), die mit Chloroform gefüllt war. Zuerst wusch man die Säule mit 500 ml Chloroform und eluierte sie danach mit 500 ml eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (3:1). Die Fraktionen 51 bis 150 vereinigte man und engte sie zur Trocknen ein. Eine geringe Menge Methanol gab man zu dem Rückstand und ließ die Mischung stehen, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Den Niederschlag wusch man mit Äthylacetat, destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhielt 0,51 g des Endproduktes VII-1-1.

Beispiel 104:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 70 ml Monomethylamin (40 fi-ige wässerige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monomethylamin in einer Falle, die man mit Trockeneis kühlte. Das in der Falle gesammelte Monomethylamin verdampfte man auf einem Wasserbad (10 bia 20 ⁰C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war und ließ es durch die vorher hergestellte Lösung der Verbindung AI-77-Ba in Methanol durchperlen. Die Reaktion führte man auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) 3 h lang durch und dampfte die Reaktionsmischung zur Trockenen im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in 20 ml Chloroform und gab ihn oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit' Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (4:1). Nach dem ,Eindampfen der aktiven Fraktionen zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,3 g des Endproduktes VII-1-2.

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Beispiel 105:

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5 mMol öler Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml trockenem Methanol, gab 50 mMol n-Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C). Nach der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel und den Überschuß an n-Butylamin ab und engte zur Trockenen im Vakuum ein. Den erhaltenen Niederschlag löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war, Fach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2,5 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (7:1). Als man die aktiven Fraktionen zur Trockenen im Vakuum einengte, erhielt man 1,2 g des End-' Produktes VII-1-4.

Beispiel 106:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Octadecylamin zu, verschloßdanach das Reaktionärstem und rührte 20 h lang bei Raum- * temperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 oil Chloroform und gab 'die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 4 1 eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (50:1). Durch Einengen der aktiven Fraktionen zur Trockenen erhielt man 0,45 g des Endproduktes VII-1-6.

Beispiel 107:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Tetrahydrofurfurylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang be£ Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hatte, verwendete man eine Hochvakuumpumpe, um das

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Tetrahydrofurfurylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab di· Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mic Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittels (9:1). Mach dem Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,63 g des Endproduktes VII-1-15.

Beispiel 108:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol, gab 50 mMol Oleylamin zu, verschloß danach" das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur, Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Yakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 ^fcl eines Chloroform/Methanol-Lösungsmittelsystems (50:1), engte die Eluate zur Trockenen ein und erhielt 0,38 g des Endproduktes VII-1-8.

Beispiel 109: ' ' ^:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste dan in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Benzylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 10 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Benzylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Chloroform/ Methanol-Lösungsmittelsystems (15:1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,71 g der Verbindung VII-1-10. ^% ■

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Beispiel 110:

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5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Purylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 16 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Purylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Chloroform/ Methanol-Lösungsmittelsystems (12:1), und nach dem Einengen der üJluate zur Trockenen erhielt man 0,55 g der Verbindung VII-1-H.

Beispiel 111:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 2-Aminoäthyltetrahydropyran zu, Verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 13 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das 2-Aminoäthyltetrahydropyran zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösun'g 'oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit einem Lösungsmittelsystem, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (9:1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,67 g der Verbindung VII-1-16.

Beispiel 112:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 2-Naphthalinmethylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 48 h lang

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bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung obeii in eine Kieselgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 7 1 eines Lösungsmittelsystems, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (60:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,08 g der Verbindung VII-1-18.

Beispiel 113:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol 3-Methoxybutylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 12 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das 3-Methoxybutylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems, das eine Mischung von Chloroform und Methanol enthielt (8:1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,14 g^c der Verbindung VIli-1-26.

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Beispiel 114:

5 mM_ol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Geranylamin zu, verschloß aa^ nach das Reaktionssystem und rührte 20 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuumpumpe, um das Geranylamin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste^r man in Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die'mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit

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2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Nach dem Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,58 g der Verbindung VII-1-30.

Beispiel 115:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 48 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieielgelsäule (300 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Als man die Eluate zur Trockenen eingeengt hatte, erhielt man 1,03 g des Endproduktes VII-1-43.

Beii.piel 116:

5 mMol der Verbindung AI-77-Ba löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 15 h lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendete eine Hochvakuum- · pumpe, um das N-(2-Aminoäthyl)-piperidin zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform und gab die^; Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 200 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (12:1). Als man die Eluate zur Trockenen eingeengt hatte, erhielt man 0,53 g der Verbindung VII-1-46.

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Beispiel 117:

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5 mMol der Verbindung IIIa-10-1 von Beispiel 47 löste man in 50 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 6,5 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion für einen Zeitraum von 48 h durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösun^smittelsystems aus Chloroform und Methanol (10:1). Als man die Eluate zur Trockenen im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,19 g der Verbindung VII-2-1.

Beispiel 118:

5 mMol der Verbindung IIIa-11-6 von Beispiel 48 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10bis15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang ' durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15t1). Durch Einengen der ' Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,27 g der Verbindung VII-3-2. '

Beispiel 119:

5 mMol der Verbindung IIIa-12-1 von Beispiel 43 löste man

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in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7,0 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10:1). Als man die Eluate zur Trockenen im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,26 g der Verbindung VII-4-1.

Beispiel 120:

5 raHol der Verbindung IIIa-13-2 von Beispiel 4-0 löste man in 30 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu', verschloß das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C). Fach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt' war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,41 g der Verbindung VII-5-3.

Beispiel 121:

Zu 5 mMol der Verbindung HIa--13-2 (Hydrochlorid) aus Beispiel 40 gab man 100 ml 0,5 m wässeriges NatriumbicarboJ· nat (0,5οMol/l) und extrahierte die Mischung mit 300 ml Äthylacetat in drei Stufen. Nach dem Waschen der Äthylacetatschicht mit gesättigtem wässerigen Natriumchlorid trocknete man die Schicht mit Natriumsulfat. Durch Abfiltrieren

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des Natriumsulfats und Entfernen des Äthylacetats im Vakuum erhielt man 2,3 g der "Verbindung IIIa-13-2 (frei von Salzsäure). Den Rückstand löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol p-Toluidin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 d lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum, löste den Rückstand in 50 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (4-00 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 5 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch. Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,4 g der Verbindung VII-5-4.

Beispiel 122:

5 mMol der Verbindung IIIa-14-9 von Beispiel 41 löste mein in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 6 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch, die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand ^l löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,31 g der Verbindung VII-6-3/

Beispiel 123:

5 mMol der Verbindung IIIa-15-8 von Beispiel 39 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 5 mMol Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 5 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 16 ⁰C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloro-Asahi-P200680

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form und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (25:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,58 g der Verbindung VII-7-4.

Beispiel 124-:

5 mMol der Verbindung IIIa-16-1 von Beispiel 33 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 30 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Was-* serbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand; löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-8-1.

Beisniel 125:

5 mMol der Verbindung IIIa-18-2 von Beispiel 35 löste man in 100 ml trockenem Methanol und ließ' bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C)-durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte' man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trocke-

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ήβη im Vakuum erhielt man 1,18 g der Verbindung VII-10-1.

Beispiel 126:

5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Losung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,21 g der Verbindung VII-10-2".

Beispiel 127:

5 mMol der Verbindung IIIa-18-6 von Beispiel 36 löste ma\i in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin z\a, verschloß danach d^fas Reaktionssystem und rührte 3 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 16 ⁰C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die ' mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,39 g der Verbindung VII-10-4.

Beispiel 128:

5 mMol der Verbindung IIIa-20-2 von Beispiel 17 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu ' Asahi-P200680

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7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verEJchloß man und führte die Reaktion 4-8 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäüle (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,29 g der Verbindung VII-12-r1.

Beispiel 129:

5 mMol der Verbindung IIIa-21-9 von Beispiel 63 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar'nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Mach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und'Methanol (15:1). Dänach engte man die⁽ Eluate zur Trockenen im Vakuum ein und erhielt 0,18 g der Verbindung VII-13-3.

Beispiel 130:

5 mMol der Verbindung IIIa-22-5 von Beispiel 26 löste man¹ in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Un-

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mittelbar nach der Reaktion destillierte man da.? lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems auis Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,36 g der Verbindung VII-14-2.

Beispiel 13I:

5 mMol der Verbindung IIIa-22-15 von Beispiel 90 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ^DC) durchperlen. Das Reaktionsaystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Unmittelbar nach der" Reaktion entfernte' man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war.

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Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,38 g des Endproduktes YII-14-5.

Beispiel 132:

5 mMol der Verbindung IIIa-23-11 von Beispiel 19 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70 $-ige wässerige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20'bis 30 ⁰C), trocknete es durch ein Rohr,'das mit kaustischer Soda gefüllt war und ließ bis zu 7 mMol derartiges Monoäthylamin durch die vorher hergestellte Lösung der Verbindung IIIa-23-11 in Dimethylformamid durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und rührte 48 h lang. Nach der Reaktion destillierte' man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung *■ oben in eine Kieseigelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch ' Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,35 g der'· Verbindung VII-15-4.

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Beispiel 133: *

5 mMol der Verbindung IIIa-24-16 von Beispiel 25 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man durch 30 ml Monoäthylamin (70 ^-ige wässerige Lösung) durchperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt wurde. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin· verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30 ⁰C), trocknete es durch

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ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 50 mMol derartiges Monoethylamin duroh die vorhin hergestellte Lösung der Verbindung IIIa-24-16 in Methanol durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und rührte 3 h lang. Danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum, löste den erhaltenen Rückstand in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,51 g der Verbindung VII-16-4.

Beispiel 134:

5 mMol der Verbindung IIIa-25-9 von Beispiel 31 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol ' getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 20 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im ^r Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man ° in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war- Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einehgen der Eluate zur Trockenen im Vakuufo erhielt man 1,25 g*des Endproduktes VII-17-3.

Beispiel 135:

5 mMol der Verbindung IIIa-26-9 von Beispiel 30 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf ' einem Wasserbad durchperlen (10 bis 15 ⁰C). Man verschlo'S das Reaktionssystem und führte die Reaktion 4-8 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das ' Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rück-*

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- Abstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,22 g der Verbindung VII-18-3.

Beispiel 136:

5 mMol der Verbindung IIIa-27-1 von Beispiel 50 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 500 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 einen Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10:1). Durch Einengen der Eluate zur'Trockenen im Vakuüb erhielt man 1,57 g" der Verbindung VII-i-19-1.

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Beispiel 137:

5 mMol der Verbindung IIIa-28-1 von Beispiel 64 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wassferbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktibnssystem und führte die Reaktion 40 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man ¹In 10 ml Chloroform und gab die Lösung o"ben in eine Kieselgelsäule (lOOg), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol

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(12:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,19 g der Verbindung VII-20-1.

Beispiel 138:

5 mMol der Verbindung IIIa-29-1 von Beispiel 65 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,23 g der Verbindung VII-21-1.

Beispiel 139:

5 mMol der Verbindung IIIa-30-1 von Beispiel 66 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis Ί5 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das * Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lanf; durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den¹ erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,18 gder Verbindung VII-22-1.

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Beispiel 140:

5 mMol der Verbindung IIIa-31-2 von Beispiel 67 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol, gab 50 mMol Butylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 3 h lang auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C). Bach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Butylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 100 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Fach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 4 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 1,48 g der Verbindung VII-23-2.

Beispiel 141:

5 mMol der Verbindung IIIa-31-1 von Beispiel 97 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniak durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (10:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im ^Ί Vakurm erhielt man 1,29 g der Verbindung VII-23-5.

Beispiel 142:

5 mMol der Verbindung IIIa-32-1 von Beispiel 68 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß Asahi-P200680

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das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 Ii lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chlorolorm eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,30 g der Verbindung VII-24-1.

Beispiel 143:

5 mMol der Verbindung IIIa-33-1 von Beispiel 69 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu '50 mMol ' getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 °C)^Jdurchperlen. Man verschloß dan Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im ^: Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand lötite man ■ in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,27 g'der Verbindung VII-25-1.

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Beispiel 144:

5 mMol der Verbindung IIIa-34-1 von Beispiel 70 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol und ließ bis zu 50 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 2 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im ^: Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Niederschlag löste ^J

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man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (9:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 1,11 g der Verbindung VII-26-1.

Beispiel 14-5:

5 ml^Iol der Verbindung IIIa-35-1 von Beispiel 71 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 ml-lol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 °C) durchperlen.'Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,16 g der Verbindung VII-27-1.

Beispiel 14-6:

5 mMol der Verbindung IIIa-1-4- von Beispiel 11 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einen Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das I'eaktionssystem und führte die Reaktion . 48 h lang durcl . Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vgkuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in'10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate Asahi-P200680

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zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,34 g der Verbindung VII-28-2.

Beispiel 147:

5 mMol der Verbindung IIIa-1-11 von Beispiel 10 löste man in 100 ml getrocknetem Äthanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70 ^-ige wässerige lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit [Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad' (20 bis 30 ⁰C), trocknete es durch ei%i Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in die Lösung der Verbindung IIIa-1-11 in Äthanol einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion unter Rühren 3 h lang durch. Fach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in ' eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems¹ aus Chloroform und Methanol (50:1). Durch Einengen der * Eluate zur Trockenen erhielt man 0,9 g der Verbindung VII-28-4.

Beispiel 148:

5 mMol der Verbindung IIIa-2-10 von Beispiel 13 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid. Getrocknetes Wasserstoff gas liaQ man in Monomethylamin (40 ^-ige wässerige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monomethylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gefüllt war. Das in der Falle gesammelte Monomethylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad *(20 bis 30 ⁰C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 7 mMol des getrockneten Monomethylamins in die Lösung der Verbindung IIIa-2-10 in Dimethylformamid einperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion unter Asahi-P200680

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30262H

Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Ils man die Eluate zur Trockenen eingeengt hatte, erhielt man 0,35 g der Verbindung VII-29-2.

Beispiel 149:

5 mMol der Verbindung IIIa-4-1 von Beispiel 32 löste man in ;»0 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1)· Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,17 g der Verbindung VII-31-1.

Beis )iel I5O2

5 mMol der Verbindung IIIa-5-3 von Beispiel 21 löste man in 100 ml getrocknetem Methanol. Getrocknetes Stickstoffgas ließ man in 30 ml Monoäthylamin ('70 $-ige wässerige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene Monoäthylamin in einer Falle, die mit Trockeneis gekühlt war. Das in der Falle gesammelte Monoäthylamin verdampfte man auf einem lauwarmen Wasserbad (20 bis 30 ⁰C), trocknete durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ es in die Lösung der Verbindung IIIa-5-3 in Methanol einperlen. Asahi-P200680

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-2*5- 30262U

Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion 3 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 20 ml Chloroform und gab die lösung oben in ο ine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (8:1). Als man die Eluate zur Trockenen eingedampft hatte, erhielt man 1,1 g der Verbindung 711-32-1.

Beispiel 151:

5 mMol der Verbindung IIIa-6-12 von Beispiel 18 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) einperlen. Das Reaktionnsystem verschloß man und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Als man die Eluate zur Trockenen im Vakuum eingedampft hatte, erhielt man 0,26 g der Verbindung VII-33-1.

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Beispiel 152:

5 mMol der Verbindung IIIa-7-16 von Beispiel 23 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas durch die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) durchperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,28 g der Verbindung VII-34-1.

Beispiel 153:

5 mMol der Verbindung IIIa-8-9 von Beispiel 28 löste man in 30 ml trockenem Dimethylformamid. Getrocknetes Stick-' stof.fgas ließ man in 30 ml Monoäthylamin (70 %-ige wässerige Lösung) einperlen und fing das mitgerissene MonoäthyLamin in einer Falle, die man mit Trockeneis kühlte. Das Ln der Falle gefangene Monoäthylamin verdampfte man ^r auf einem lauwarmem Wasserbad (20 bis'3O ⁰C), trocknete es durch ein Rohr, das mit kaustischer Soda gefüllt war, und ließ bis zu 7 mMol des getrockneten Monoäthylamins durch die Lösung der Verbindung IIIa-8-9 in Dimethylformamid durchperlen. Das Reaktionssystem verschloß man und führte die Reaktion unter^; Rühren 48 h lang durch. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum. Den erhaltener Rückstand löste man in 30 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Die Säule eluierte man mit 3 1 eines Lösurgsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (15:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,24*g Aaahi-P200680

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BAD ORIGINAL

. _2J¥? _ 30262U

der Verbindung VII-35-1.

Beispiel 154·:

5 mMol der Verbindung IIIa-9-9 von Beispiel 29 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid und ließ bis zu 7 mMol getrocknetes Ammoniakgas in die Lösung auf einem Wasserbad (10 bis 15 ⁰C) einperlen. Man verschloß das Reaktionssystem und führte die Reaktion 48 h lang durch. Unmittelbar nach der Reaktion destillierte man das Losungsmittel im Vakuum ab. Den erhaltenen trockenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule(iOO g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 300 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 3 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (20:1). Als man die Eluate zur Trockenen im Vakuum eingeengt hatte, erhielt man 0,33 g der Verbindung VII-36-1.

Beispiel 155:

5 mMol der sorgfältig getrockneten Verbindung AI-77-F (Beispiel 7) löste man in 100 ml getrocknetem Dimethylformamid, gab 7,5 mMol Benzylamin zu, verschloß danach' das Reaktionssystem und rührte 3 d lang bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Benzylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 20 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 100 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2,5 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (7:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen im Vakuum erhielt man 0,32 g der Verbindung VII-1-2.

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" 30262U

-asu-

Beispiel 156:

5 mMol der Verbindung IIIa-3-2 von Beispiel 15 löste man in 30 ml getrocknetem Dimethylformamid, gab 7,5 mMol Benzylamin zu, verschloß danach das Reaktionssystem und rührte 2 d lang auf einem Wasserbad (10 bis 16 ⁰C). Nach der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel und das Benzylamin im Vakuum. Den erhaltenen Rückstand löste man in 10 ml Chloroform und gab die Lösung oben in eine Kieselgelsäule (100 g), die mit Chloroform gefüllt war. Nach dem Waschen mit 150 ml Chloroform eluierte man die Säule mit 2 1 eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform und Methanol (30:1). Durch Einengen der Eluate zur Trockenen erhielt man 0,27 g des Endproduktes VII-30-1.

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.

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Claims (1)

1. 30262H

   Patentansprüche:

   --'" ^ Salicylsäure-Derivste

   1* d, gekennzeichnet duroh die nachstehenden Formeln I und II:

   OR,

   (D

   OH CONHR,

   (II)

   worin:

   X einen NRg-Rest oder ein Sauerstoffatom bedeutet; Y einen NHRc-Rest bedeutet oder zusammen mit Z eine Bindung zwisohen zwei Kohlenstoffatomen ergibt;

   Aeahi~?200680

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   £RE1CHT{

   Z ein Waββerstoffatom bedeutet oder zusammen mit T eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; R₁, R^ und Rc jeweils ein Wasserstoffatom, einen R¹-, -CH₂R- oder -COR-Rest bedeuten;

   Rg ein Wasserstoffatom oder einen Rest R bedeutet; Ry ein Wasserstoffatom, einen Rest R oder einen-CH₂R-ReBt bedeutet; wobei

   R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der aus einem gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C^^-Rest, einem aromatischen Cg_-I₀" Reet, einem C, ₁₀-Rest vom Käfigtyp, einem monocyclischen aliphatischen C, _Q-Rest oder einem aromatIsch-allphatieohen C, .jc-Reet besteht, oder einen heterocyclischen C_1-Q-ReBt bedeutet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste und heterocyclischen Reste mit einem oder mehreren Resten substituiert sein können, die aus der aus Halogenatomen, Oxo-, Carboxyl- und Hydroxylresten, gesättigten und ungesättigten geradlcettigen oder verzweigten aliphatischen C«· ,--Resten, aromatischen Cg «_Q-Resten, monocyclischen aliphatischen C, g-Resten, aromatisch-allphatischen C- ^-Resten, C₁ c-Alkoxylresten, C₁ c-Thloalkoxylreeten, C^g-Carboalkoxylresteu, C« c-Aeylresten, C₂_g-Acyloxyresten und heterocyclischen C₁ „-Resten gebildeten Gruppe ausgewählt sind;

   R' die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme jener Reste hat, worin ein ungesättigtes Kohlenstoffatom oder tertiäres Kohlenstoffatom direkt an ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom gebunden 1st;

   R₂ ein Wasserstoffätom bedeutet oder zusammen mit T₁ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt; T₁ einen OH-Rest bedeutet oder zusammen mit R₂ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt; R₄ ein Waseerstoffatom bedeutet oder zusammen mit T₂ eine Bindung zwischen C und O in einem Lactonring ergibt; und T₂ einen OH-Rest bedeutet oder zusammen mit R, eine Bindung zwischen C und O in einem Laotonrlng ergibt; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze«. Aeahi-P200680

   MACH ERaOHT)

   30262H

   Salicylsäure-Derivate

   2, -"e der Formel I naoh Anspruch 1,

   gekennzeichnet durch ein Sauerstoffatom als Rest X In der Formel I gemäß Anspruch 1, und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

   Salicylsäure-Derivate

   3. --ee der Formel I nach Anepruoh 1,

   gekennzeichnet duroh die nachstehende Formel:

   worint

   R₁, R

   ₂, R-,

   R,, R

   und T

   Bedeutung wie

   ,, Rg, In Anspruch 1 haben;

   V einen NHR_Q-Rest bedeutet oder zusammen alt Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; Z ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen alt Y eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ergibt; Rg ein Wasserstoffatom, einen R¹- oder -CH₂R-ReBt bedeutet, worin R* und R die gleichen Bedeutungen wie In Anspruch 1 haben; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

   Salicylsäure-Derivate

   4. --e na oh Anspruch 1., gekennzeichnet

   duroh die Formel II gemäß Anspruch 1 und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

   Salicylsäure-Derivate

   5. ee der Formel I nach Anepruoh 1,

   dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit einer Fermentationsmethode erhalten hat, und ihre pharmazeutisch ver-Asahi-P200680

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   NAC -T.REIOHT]

   trag Hohen Salze.

   Salicylsäure-Derivate 6. ' e e der Formel I naoh Aneprnoh t, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

   und Ihr· pharmazeutisch rerträgllohen Salse.

   Salicylsäure-Derivate · 7. --ee der Formel I naoh Anepruoh 1, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

   OH

   0OH

   and Ihr· pharmaeeutieoh rerträgliohen Sals·.

   Aeahi-P200680

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   { NACH EREIOKTJ

   .5-

   Salicylsäure-Derivate 8. --ee der Pormel I nach Anspruoh 1,

   gelcenn ze lohnet durch die nachstehende Formel:

   OH

   worin Ε« einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet; und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

   Salicylsäure-Derivate 9. ·ede der Formel I nach Anepruoh 1, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

   OH

   und ihre pharmazeutisch Tertrttgllohen Sals·.

   Salicylsäure-Derivate 10. ge der Formel I nach Ansprach 1, gekennzeichnet durch die nachstehende Formel:

   Asahi~?200680

   130015/0701

   OH

   und ihre pharraaseutieoh verträglichen Seize.

   Salicyl'säure-Derivatefl

   11. Verfahren zur Herstellung von --e

   gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur eines Ba ο 111 us-Mikroorganismus kultiviert, der AI-77-Verblndungen erzeugt, und die Verbindung aus der Kultur gewinnt.

   Salicylsäure-Derivaten

   12. Verfahren zur Herstellung von --ee

   gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kultur von Bacillus pumilus AI-77 (PERM P Nr. 4066, ATCC Nr. 31650) kultiviert und die Verbindung aus der Kultur gewinnt.

   Aeahl-?200680

   130015/0701