HUT77517A - Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77517A
HUT77517A HU9702289A HU9702289A HUT77517A HU T77517 A HUT77517 A HU T77517A HU 9702289 A HU9702289 A HU 9702289A HU 9702289 A HU9702289 A HU 9702289A HU T77517 A HUT77517 A HU T77517A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU9702289A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen J. Duplantier
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT77517A publication Critical patent/HUT77517A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
KIVONAT
A találmány új biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezeknek a vegyieteknek IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) vagy tumor nekrózis faktor (a továbbiakban TNF) vonatkozásában szelektív inhibitor hatást kifejtő, így többek között asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továbbá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 hidrogén, alkil, alkenil, cikloalkil vagy cikloalkil-metilén, X oxigén vagy két hidrogén, míg R2 és R3 különböző szerves csoportok.
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
BlCIKLUSOS TETRAHIDRO-PIRAZOLO-PIRIDIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS ILYEN VEGYÜLETEKET
TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány új biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezeknek a vegyieteknek IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) vagy tumor nekrózis faktor (a továbbiakban TNF) vonatkozásában szelektív inhibitor hatást kifejtő, így többek között asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továbbá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására vonatkozik.
Mióta felismerték, hogy a ciklusos AMP egy intracelluláris szekunder messenger molekula [Sutherland, E. W. és Rali, T. W.: Pharmacol. Rév., 12, 265 (1960)], a foszfodieszterázok inhibitálása a kutatások tárgya volt, illetve a legkülönbözőbb megbetegedéseknél kísérleteztek terápiás kezelési módok kia85446-4231/MR-Ko
-2lakítására az említett mechanizmus alapján. A legutóbbi időkben felismerték a PDE különböző típusait [Beavo, J. A. és Reifsnyder, D. H.: TiPS, 11. 150, (1990)] és megállapították, hogy ezek szelektív inhibitáló képessége hasznosítható a terápiában [Nicholson, C. D., Challiss, R. A. és Shahid, M.: TiPS. 12, 19, (1991)]. Közelebbről felismerték, hogy a IV. típusú PDE inhibitálása a gyulladásokat közvetítő anyagok termelésének gátlásához [Verghese, M. W. és munkatársai: J. Mól. Cell, Cardiol., 12. (II. kiegészítés), 61 (1989)] és a légúti simaizomzat elernyedéséhez vezet [lásd Torphy, T. J. cikkét a Directions fór New Anti-Asthma Drugs című könyv 37. oldalán, mely könyv 1988-ban a Birkhauser-Verlag kiadó gondozásában, illetve O'Donnel, S. R. és Persson, C. G. A. szerkesztésében jelent meg], így tehát azok a vegyületek, amelyek a IV. típusú PDE-t gátolják, ugyanakkor más PDE típusokkal szemben csak gyenge hatást fejtenek ki, gátolják a gyulladásos folyamatok közvetítő anyagának termelését és a légúti simaizomzatra elernyesztő hatásúak anélkül, hogy cardiovaszkuláris vagy trombocitaromboló hatást fejtenének ki.
Ismeretes, hogy a TNF számos fertőző és autoimmun megbetegedésben részt vesz [Friers, W., FEBS Letters, 285, 199 (1991)]. Az is ismertetésre került, hogy a TNF a szepszis és szeptikus sokk esetén a gyulladásos jelenségek elsődleges mediátora [Spooner, C. E. és munkatársai: Clinical Immunology and Immunopathology”, 62, 11, (1992)].
Felismertük, hogy az új (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatásúak. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3 - 5 szénatomot tartalmazó cikloalkil• ·
-3vagy (3-5 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-metiléncsoport, mimellett az említett alkil- vagy alkenilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek legfeljebb 3 halogénatommal vagy legfeljebb kettő 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal;
X jelentése oxigénatom vagy kettő hidrogénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül a következő: hidrogénatom; halogénatommal vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-14 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport; 1-14 szénatomot tartalmazó alkoxi csoport; naftalilesöpört; 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-(3 -7 szénatomot tartalmazó)cikloalkilcsoport; (3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(1 - 4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; oxigénatomot és 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; kénatom; szulfonilcsoport; -NR5 általános képletű csoport, ahol a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; (4-7 szénatomot tartalmazó)heterocikloalkil-(W)d- általános képletű csoport, ahol a 4 - 7 szénatomot tartalmazó heterocikloalkilcsoport egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot vagy szulfonilcsoportot vagy -NR5 általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, d értéke 0 vagy 1 és W jelentése 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, karbonil- vagy szulfonilcsoport; -CONR10R11 általános képletű csoport, ahol a képletben R10 és R11 egy• ·
-4mástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, (1-5 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-(1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil- (1-5 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-(1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-5 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent; -R12R13N (1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil általános képletű csoport, ahol a képletben R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy (II) általános képletű csoport, ahol a képletben a értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, b és c értéke 0 vagy 1, R4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 3 - 6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, halogén-, trifluor-metil-, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R7, -CONHOH, -CN, -NO2 vagy -SO2NR6R7 csoport és az utóbb említett csoportokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá Y jelentése 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy legfeljebb kettő 1 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált, 2 - 5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy karbonil-, szulfonil- vagy -NR8 csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy (XI) általános képletű csoport, ahol a képletben p értéke 1, 2 vagy 3, W jelentése hidroxilcsoport és R9 jelen-5tése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mimellett az előzőekben említett alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-14, előnyösen 1 - 5 halogénatommal vagy trifluor-metil- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal; vagy (XII) általános képletű csoport, ahol a képletben m, n és p értéke 1 vagy 2; vagy (XIII) általános képletű csoport, ahol a képletben Q jelentése hidroxilesöpört vagy (XIV) képletű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése 4-metil-fenilcsoport, akkor R3 jelentése hidrogénatomtól vagy metil-, fenil-, 4fluor-fenil- vagy 2-piridilcsoporttól eltérő, továbbá ha R2 jelentése 4metil-fenil- és R3 jelentése 4-fluor-fenilcsoport, akkor R1 jelentése fenil-, metil- vagy n-propilcsoporttól eltérő, továbbá ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése fenilcsoport, akkor R3 jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenilvagy 4-metil-fenilcsoporttól eltérő, továbbá ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése 4-metoxi-fenilesöpört, akkor R3 jelentése 4-fluor-fenilcsoporttól eltérő, továbbá ha W jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, akkor d értéke 1;
azzal a további megkötéssel, hogy R2 és R3 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, 1-14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 1-14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, 2 - 7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot vagy olyan, 4 - 7 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, amely oxigén- vagy kénatomot vagy szulfonil- vagy -NR5 általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (II) általános
-6képletű csoportot - ebben a képletben a értéke 0,1,2,3,4 vagy 5, b és c értéke 0 vagy 1, R4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, halogén-, trifluor-metil-, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R7, -CONHOH, -CN, -NO2 vagy -SO2NR6R7 csoport és az utóbb említett csoportokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá Y jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénvagy legfeljebb kettő 1 - 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy karbonil-, szulfonil- vagy -NR8 csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - vagy (XI) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben p értéke 1,2 vagy 3, W jelentése hidroxilcsoport és R9 jelentése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mimellett az előzőekben említett alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-14, előnyösen 1 - 5 halogénatommal vagy trifluor-metilvagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
Az előzőekben említett megkötések arra szolgálnak, hogy a PCT/IB/94/00156 számú PCT szabadalmi bejelentés tárgyától a jelen bejelentést elhatároljuk.
• « · ·
-7Előnyösen az (I) általános képletben R1 jelentése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, szulfonilcsoportot tartalmazó, 4-7 szénatomos heterociklusos csoport vagy (III) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben a értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, míg R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános, képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése etil- vagy izopropilcsoport; R2 jelentése fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, ciklopropil-metil-, benzil-, izobutil-, izobutenil-, 2-etilfenil-, naftalenil-, 2-klór-fenil-, 3-metil-butil-, dimetil-karbamil-, 1-metil-benzil-, izopropil-, 1-pikolil-, 2-pikolil-, 3-pikolil-, 2-metil-5-klór-fenil-, 2-klór-tiofén-5-ilmetil-, 2-hidroxi-5-metil-fenil-, 3,5-dimetil-izoxazol-4-il-metil-, 3-klór-benzil-, tiofén-2-il-metil-, 2-hidroxi-5-klór-fenil-, tiofén-2-karbonil-, tetrahidro-furfuril-, 3ciano-benzil-, morfolin-4-karbonil- izopropil-szulfonil-, 4-metoxi-fenil-szulfonilvagy 3-(trifluor-metil)-fenilcsoport, és R3 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 3-szulfolanil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenilcsoport.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek elsősorban a IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) és a tumor-nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására, és így asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továbbá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelésére alkalmasak. A » ·
-8találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) és tumor-nekrózis faktor (TNF) képződését gátló gyógyászati készítmények előállításában.
A találmány szerinti vegyületekkel, illetve gyógyászati készítményekkel emlősöknél gyulladásos állapotok kezelhetők úgy, hogy az emlősnek a gyulladás ellen hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be. Ugyanígy használhatók fel a találmány szerinti vegyületek asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továbbá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a halogénatom kifejezés alatt - ha csak másképpen nem jelezzük - klór-, fluor- és brómatomot értünk. Ha csak másképpen nem jelezzük, a korábbiakban említett alkil-, alkoxiés alkenilcsoportok alatt egyenes vagy - ha három vagy több szénatomot tartalmaznak - elágazó láncú, illetve gyűrűs vagy gyűrűs és elágazó vagy egyenes láncú csoportok kombinációit értjük.
A gyulladásos megbetegedés kifejezés alatt többek között asztmát, krónikus elzáródásos tüdőmegbetegedéseket, bronchitist és arthritist értünk.
« ·
-ΘΑ következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítására mutatunk be néhány eljárást. Ennek során R1, R2 és R3 jelentése - ha csak másképpen nem jelezzük - az (I) általános képletnél megadott.
A találmány szerinti vegyületek közül az (X) általános képletű vegyületek előállítását az 1. és 2. reakcióvázlatokban mutatjuk be.
Az 1. reakcióvázlat 1. lépésében a (IV) képletű 2-pirrolidinont egy megfelelő (V) általános képletű N-(aril)-2-pirrolidinon-származékká -a képletben aril megfelel a (II) általános képletű csoportnak - alakítjuk át úgy, hogy a (IV) képletű vegyületet egy aril-halogeniddel reagáltatjuk oldószer alkalmazása nélkül rézpor és kálium-karbonát jelenlétében. Aril-halogenidként használhatunk például 1-jód-vagy 1-bróm-4-metoxi-benzolt, -3-metoxi-benzolt, -2-metoxi-benzolt, -3-metil-benzolt, -4-metil-benzolt, -2-metil-benzolt, -3-(trifluor-metil)-benzolt, -2-(trifluor-metil)-benzolt, -3,4-dimetoxi-benzolt vagy -3-ciklopentoxi-4-metoxi-benzolt. A reakcióhőmérséklet általában 110 °C és 170 °C közötti, előnyösen 150 °C körüli, illetve a reakcióidő 14 óra és 22 óra közötti, előnyösen 18 óra körüli lehet inért reakciókörülmények között.
Az 1. reakcióvázlat 2. lépése értelmében magnéziumnak vízmentes aprotikus oldószerrel készült szuszpenziójához egy R1-halogenid vegyületet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a magnézium teljes mennyisége elfogy. Ezt követően a reakcióelegyet -15 °C és 15 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd ezután hozzáadunk egy (V) általános képletű N-(aril)-2-pirrolidon-származékot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, miközben 1,5 óra és 2,5 óra közötti, előnyösen 2 óra körüli időn át keverjük. Al-10kil-halogenidként használhatunk például bróm-metánt, bróm-etánt vagy bróm-propánt. Előnyös vízmentes aprotikus oldószer a vízmentes dietil-éter. A reakció befejeződése után az előállítani kívánt köztiterméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor könnyen elkülöníthető formájú csapadékként fehér színű anyagot kapunk.
Az így kapott csapadékot ezután egy megfelelő (VI) általános képletű 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékká alakítjuk úgy, hogy a csapadékot egy apoláros aprotikus oldószer és egy bázis keverékében diszpergáljuk, majd a kapott diszperzióhoz intenzív keverés közben etil-oxalil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra és 4,5 óra közötti, előnyösen 3 óra körüli időn át forraljuk. Az előnyös apoláros aprotikus oldószer a benzol, illetve az előnyös bázis nátrium-hidroxid. A reakció befejeződése után az oldószereket eltávolítjuk, majd a kapott maradékhoz egy nátrium-alkoholát etanolos oldatát adjuk. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra és 3 óra közötti időn át, előnyösen 1,5 óra körüli időn át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk.
Az 1. reakcióvázlat 3. lépésében egy (VI) általános képletű vegyületet egy megfelelő (VII) általános képletű 3-metoxi-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékká alakítunk át úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyület és 3-metil-1-(p-tolil)-triazin egy aprotikus oldószerrel alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Előnyös aprotikus oldószer az 1,2-diklór-etán. A reakció
- 11 rendszerint 30 perc és 120 perc közötti időn belül, előnyösen 45 perc körüli időn belül teljes.
A 2. reakcióvázlat 1. lépésében egy (Vili) általános képletű 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékot - a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - egy megfelelő (IX) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]-piridin-származékká alakítunk úgy, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet egy R3HNNH2 általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatjuk. Mind a kétféle (Vili) általános képletű vegyület, azaz a 3-hidroxi- és a 3-metoxi-származék felhasználható kiindulási anyagként a következőkben ismertetett háromféle reakciókörülmény-együttes valamelyike esetében.
Az egyik ilyen reakciókörülmény-együttes esetében egy (Vili) általános képletű 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékot úgy alakítunk a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet egy hidrazin-hidrokloriddal és egy nátrium-alkiláttal reagáltatjuk vízmentes poláros protikus oldószerben. Előnyös nátrium-alkoholát a nátrium-metilát, illetve előnyös vízmentes poláros protikus oldószer a vízmentes etanol. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 9 óra és 15 óra közötti időn át, előnyösen 12 óra körüli időn át forraljuk.
Egy második reakciókörülmény-együttes értelmében a (Vili) általános képletű 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékot úgy alakítjuk a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet hidrazino-benzoesavval reagáltatjuk vízmentes poláros protikus oldószerben, előnyösen etanolban. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 16 óra és 24 óra közötti időn át, előnyös 20 óra körüli időn át forraljuk. Az így kapott (IX) álta-12lános képletű vegyület azután tovább reagáltatható a megfelelő 1 -(4-benzamido)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-származékká úgy, hogy a (IX) általános képletű vegyületet nátrium-metiláttál reagáltatjuk poláros protikus oldószerben, előnyösen metanolban 15 perc és 45 perc közötti időn át, előnyösen 30 percen át. Ezután a poláros protikus oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a szilárd maradékot egy apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban szuszpendáljuk, ezt követően pedig az apoláros oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott száraz szilárd anyagot hideg dietiléterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz oxalil-kloridot és N,N-dimetilformamidot adunk. Az így kapott keveréket ezután 30 perc és 90 perc közötti, előnyösen 60 percen át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a nyers maradékot vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk keverés közben -10 °C és 10 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten vizes ammónium-hidroxid-oldathoz.
Egy harmadik reakciókörülmény-együttes szerint a (Vili) általános képletű 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékokat úgy alakítjuk át a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekké, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet egy hidrazin-hidrokloriddal reagáltatjuk poláros protikus oldószerben, előnyösen metanolban. A reakcióelegyet 70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 °C körüli hőmérsékleten melegítjük gyenge nitrogéngáz-áramban addig, míg az oldószer teljes mennyisége eltávozott. A maradékot ezután 120 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten 30 perc és 90 perc közötti időn át, előnyösen 60 percen át melegítjük.
• ·
- 13Az így előállított (IX) általános képletű vegyületek ezután a megfelelő 6-R2-4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-származékokká - a képletben R2 jelentése (II) általános képletű csoporttól eltérő - alakíthatók úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületnek egy poláros aprotikus oldószerrel, előnyösen acetonitrillel készült oldatát ammónium-cérium(IV)-nitrát vizes oldatával reagáltatjuk -15 °C és 15 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten 20 perc és 50 perc közötti, előnyösen 35 perc körüli időn át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk,, majd etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk. Az így kapott vegyületnek egy poláros aprotikus oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához nátrium-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 perc és 60 perc közötti időn át, előnyösen 45 percen át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékletre visszahűtjük, majd egy R2-halogenid általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, de (II) általános képletű csoporttól eltérő -reagáltatjuk. Ennek során a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra és 20 óra közötti időn át, előnyösen 16 órán át forraljuk.
A 2. reakcióvázlat 2. lépésében a (IX) általános képletű 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-származékokat a megfelelő (X) általános képletű származékokká alakítjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen dietil-éterben. A reagáltatást keverés
-14közben 12 óra és 20 óra közötti, előnyösen 16 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyhez vizet és egy bázist, előnyösen nátrium-hidroxidot adagolunk, majd az így kapott vizes elegyet 1,5 óra és 2,5 óra közötti időn át, előnyösen 2 órán át keverjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva fehér színű szilárd anyagot kapunk.
A találmány szerinti vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik IV. típusú foszfodieszteráz (PDEiv) gátlásában kifejtett képességét és így gyulladásos megbetegedések kezelésében mutatott hatékonyságát a következő in vitro vizsgálatban mutatjuk be.
Biológiai vizsgálat (humán tüdő PDE,V)
Humán tüdőszövetből 30 - 40 g-ot hozzáadunk 50 ml 7,4 pH-értékű Trisz/fenil-metil-szulfonil-fluorid (PMSF)/szacharóz-pufferhez, majd 30 másodpercen át teljes sebességgel Tekmar Tissumizer típusú homogenizáló berendezéssel (gyártója a Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249, Amerikai Egyesült Államok) homogenizálást végzünk. Ezt követően a homogenizátumot 4 °C-on 70 percen át 48000.g értéknél centrifugáljuk, majd a felülúszót kétszer átszűrjük 0,22 pm lyukméretű szitán. A kétszer szűrt anyagot ezután felvisszük egy, előzetesen 7,4 pH-értékü Trisz/PMSF-pufferrel ekvilibrált Mono-Q-FPLC oszlopra (szállítója: Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854, Amerikai Egyesült Államok). A mintának az oszlopra való felvitele során 1 ml/perc értékű átfolyási sebességet alkalmazunk, majd az ezt követő mosás és eluálás során 2 ml/perc átfolyási sebességet. Az eluálást szakaszonként növekvő nátrium-klorid-gradienssel végezzük 7,4 pH-értékű Trisz/PMSF-pufferben. 8 ml-es frakciókat gyüj-15tünk. A frakciókat vizsgáljuk specifikus PDEiv aktivitásra, éspedig [3H]cAMP hidrolízist végzünk és meghatározzuk egy ismert PDE|V inhibitornak, például a rolipram-nak e hidrolízisben kifejtett gátló hatását. A megfelelő frakciókat öszszeöntjük, majd etilén-glikollal hígítjuk (2 ml etilén-glikolt alkalmazva 5 ml enzim-készítményre), és ezután a hígításokat felhasználásig -20 °C hőmérsékleten tároljuk.
A kísérleti vegyületeket feloldjuk dimetil-szulfoxidban 10 mmól koncentrációban, majd 1 : 25 térfogatarányban vízzel hígítást végzünk (400 pmólos oldatokat kapunk, amelyek 4 % dimetil-szulfoxidot tartalmaznak). Ezt követően sorozathígításokat végzünk 4 %-os dimetil-szulfoxiddal a megfelelő koncentrációk biztosítása céljából. A kísérleti csőben a dimetil-szulfoxid végső koncentrációja 1 %. Duplikát kísérletsorozatként a következőket mérjük be a megadott sorrendben egy 12.75 mm méretű üvegcsőbe (a megadott koncentrációk ebben a csőben mutatott végkoncentrációk):
i) 25 pl kísérleti vegyület vagy dimetil-szulfoxid (1 %, kontrolihoz és vakminta);
ii) 25 pl 7,5 pH-értékü Trisz-puffer;
iii) [3H]cAMP (1 pmól);
iv) 25 pl PDEiv enzim (a vakminta esetén az enzimet forrásban lévő vízben 5 percen át előinkubáljuk).
A reakciócsöveket a rázatás közben 37 °C hőmérsékletű vízfürdőben 20 percen át tartjuk, majd a reakciót megállítjuk úgy, hogy a csöveket forrásban lévő vízfürdőben tartjuk 4 percen át. Ezután jeges fürdőben mindegyik kísérleti csőbe bemérünk 0,5 ml, 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin-etán-szulfonsavra
-16(HEPES) nézve 0,1 M és nátrium-kloridra nézve ugyancsak 0,1 mólos, 8,5 pHértékű puffért. Ezután mindegyik kémcső tartalmát felvisszük előzetesen az említett összetételű pufferrel ekvilibrált Affi-Gel 601 oszlopra (az oszlop ágytérfogata 1 ml, ún. boronát-affinitás gélt tartalmaz és szállítója a Biorad Laboratories, postafiók 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York 11747, Amerikai Egyesült Államok). A [3H]cAMP-t kétszer 6 ml fentiekben említett öszszetételű pufferrel mossuk és a [3H]5'AMP-t ezután 4 ml 0,25 M ecetsavoldattal eluáljuk. Vortex-berendezésben végzett kezelést követően az eluátumból 1 ml-t hozzáadunk alkalmas kémcsőben 3 ml szcintillációs folyadékhoz, a Vortex-készülékkel újabb kezelést végzünk és ezután mérjük a [3H]-tartalmat.
átlagos percenkénti beütésszám (kísérleti vegyület) - átlagos percenkénti beütésszám(vakminta) %-os gátlás = 1 -átlagos percenkénti beütésszám(kontroll) - átlagos percenkénti beütésszám (vakminta)
Az IC5o érték a kísérleti vegyületnek az a koncentrációja, amely 50 %-os mértékben gátolja a [3H]cAMP specifikus hidrolizálódását [3H]-5'-AMP-vé.
TNF KÉPZŐDÉSÉNEK GÁTLÁSA
A találmány szerinti vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik TNF képződésének gátlásában kifejtett képességét és ezáltal a TNF képződésével járó betegségek kezelésében való hatékonyságát a következő in vitro kísérletben mutatjuk be.
Önkéntesektől perifériális vért veszünk 100 - 100 ml mennyiségekben etilén-diamin-tetraecetsavban (EDTA). A mononukleáris sejteket Ficol/Hypaque segítségével izoláljuk, majd háromszor mossuk inkomplett HBSS segítségével. A sejteket ezután újraszuszpendáljuk 1 . 106 sejt/ml végső koncentrációban előmelegített RPMI-ben, amely 5 % FCS-t, glutamint, pen/step-t és nystatint tartalmaz. 24 lyukú lemezeken 1 ml térfogatban 1 . 106 sejt arányban monocitákat
-17helyezünk el a lyukakban, majd inkubálást végzünk 37 °C hőmérsékleten 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó térben 2 órán át, miáltal a lemezekhez való tapadás következik be. Ezt követően a nem tapadt sejteket óvatos mosással eltávolítjuk. A sejtekhez 10 pl térfogatban hozzáadjuk a kísérleti vegyületeket három-négyszeres koncentrációkban, majd 1 órán át inkubálást végzünk. Ezután a megfelelő lyukakba 10 μΙ LPS-t juttatunk. Ezt követően a lemezeket 18 órán át 37 °C-on inkubáljuk, majd az inkubációs periódus befejeztével TNF-re elemzést végzünk ún. szendvics-ELISA (R & D Quantikine Kit) segítségével. Mindegyik kísérleti vegyület vonatkozásában meghatározzuk az IC50-értéket lineáris regressziós analízissel.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, ecetsavval, glükonsavval, borkősavval, maleinsavval és borostyánkősavval képzett sók. A találmány szerinti, R4 helyén -CO2R6 általános képletű csoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható kationos sóira példaképpen megemlíthetjük a megfelelő, nátriummal, káliummal, kálciummal, magnéziummal, ammóniával, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-glükaminnal, etanol-aminnal és dietanol-aminnal képzett sókat.
Gyulladásos megbetegedések gyógyító vagy profilaktikus kezelése céljából emberek esetében az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik (a következőkben a találmány szerinti hatóanyagként említjük ezeket) orális dózisa általában 0,1 mg és 100 mg közötti naponta átlagos
-18testtömegü felnőtt beteg (70 kg) esetében. így tehát egy ilyen tipikus felnőtt beteg esetében az egyes tabletták vagy kapszulák 0,1 - 50 mg hatóanyagot tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban. Intravénás beadás esetén a dózis jellegzetesen 0,1 mg és 10 mg közötti egyszeri beadással. Intranazális vagy inhalálásos beadás esetén olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely 0,1 vegyes% és 1 vegyes% közötti koncentrációban tartalmaz hatóanyagot. A gyakorlatban az orvos dönti el az aktuális esetben alkalmazott dózist, amely megfelel az adott beteg állapotának, illetve többek között a beteg korától, testtömegétől és a hatóanyagra adott válaszától függ. A fentiekben említett dózisértékek átlagos értékek, így értelemszerűen egyes esetekben alkalmazhatunk kisebb vagy nagyobb dózisokat is.
TNF képződésének meggátlása céljából embereknél különböző beadási módokat, így például orális, parenterális vagy topikális beadást alkalmazhatunk. Általában a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adjuk be napi 0,1 mg/testtömeg kg és 25 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,3 mg/testtömeg kg és 5 mg/testtömeg kg közötti dózisokban. Ezek az értékek azonban változhatnak az adott beteg állapotától függően. A beadásért felelős szakember azonban minden esetben meg tudja állapítani a leginkább megfelelő dózist egy adott személy esetén.
Humán felhasználásra a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban, de általában beadásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt, illetve a beadás tervezett módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően megválasztott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal
-19együtt történik. így például orális beadás esetén olyan tablettákat hasznosítunk, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak. Kapszulák vagy ovulumok esetén a hatóanyag önmagában vagy megfelelő keverék formájában van jelen, míg például elixírek vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ízesítő- vagy színezőszereket. A találmány szerinti hatóanyagok beadhatók parenterális injektálással például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás esetén a leginkább célszerű beadási forma a steril vizes oldat, amely tartalmazhat további adalékanyagokat, például az oldat izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségű sót vagy glükózt.
A találmány tehát kiterjed az ilyen, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítményekre, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
1-Ciklohexil-3-etil-6-(3-metoxi-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]pirídin
Gyenge nitrogéngáz-áramban 0,80 g (2,8 mmól) 3-metoxi-1-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-4-propionil-1,2,5,6-piridin és 0,54 g (3,6 mmól) ciklohexil-hidrazin-hidroklorid 15 ml metanollal készült oldatát 90 °C-on addig melegítjük, míg az oldószer teljes mennyisége eltávozik. Az így kapott maradékot ezután nitrogéngáz-atmoszférában 1 órán át 150 °C körüli hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és dietil-éterben feloldjuk. Az így kapott oldatot 1 N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmen-20tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,20 - 1,52 (m, 6H, beleértve 1,23 értéknél egy triplettet, J=7,6 Hz, 3H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,80 -2,06 (m, 6H), 2,67 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (t, J=6,7 Hz, 2H), 5,13 (tt, J=4,3 és 11,3 Hz, 1H), 6,79 - 6,93 (m, 3H), 7,31 (t, J=8,1 Hz, 1H)
Nagy felbontóképességű tömegspektrum (a továbbiakban: HRMS): számított C2i H27N3O2[M+] értékre: 353,2103 talált: 353,2094.
2.-16. Példák
Az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon egy megfelelő hidrazin-hidroklorid és egy 4-alkanoil-3-metoxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-piridin reagáltatása útján a következő (IX) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
A példa sorszáma R1 R2 R3 O.p. (°C) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (számított C%, H%, N%) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (talált C%, H%, N%)
2. etil 2-metoxi- fenil ciklobutil 123-4 70,13; 7,12; 12,91 69,93; 7,09; 12,81
3. etil 2-metil- -fenil 3-metil- -ciklopen- til olaj [M+] 337,46 MS (m/z) 338
4. etil 2-etil-fenil ciklobutil olaj [M+] 323,44 MS (m/z) 324
5. etil 2-etil-fenil ciklopen- til 106-7 [M+] 337,46 MS (m/z) 337
6. etil 1-naftalén ciklopen- til 188-90 [M+] 359,47 MS (m/z) 360
7. etil 1-naftalén ciklohexil 199-201 [M+] 373,5 MS (m/z) 372
8. etil 2-klór-fe- nil ciklopen- til 100-3 66,37; 6,45; 12,22 66,65; 6,61; 11,92
9. etil 2-klór-fe- nil ciklohexil olaj [M+] 357,88 MS (m/z) 358
10. etil 2-metil- -fenil biciklo- [2.2.1]- hept-2-il 141-2 75,61; 7,79; 12,02 75,74; 7,84; 11,85
11. etil 2-metoxi- -5-metil- fenil ciklopen- til 94-6 71,36; 7,70; 11,89 71,88; 7,71; 11,43
12. etil 5-klór-2- -metil- fenil ciklopen- til 109-11 67,12; 6,76; 11,74 67,30; 7,02; 11,21
13. etil 5-klór-2- -metil- fenil 4-fluor- -fenil 90-2 [M+] 383,85 MS (m/z) 384
14. etil 5-klór-2- -metil- fenil ciklobutil 135-7 66,37; 6,45; 12,22 67,17; 6,81; 11,78
15. etil 5-klór-2- -metoxi- -fenil 4-fluor- -fenil 129-30 63,08; 4,79; 10,51 63,08; 4,86; 10,41
16. etil 2-klór-fe- nil 4-tetra- hidropira- nil olaj [M+] 359,85 MS (m/z) 360)
Átkristályosításhoz használt oldószerek: a etil-acetát/pentán; b dietil-éter/pentán;c diizopropil-éter/pentán;d etil-acetát/petroléter;e etil-acetát;f etil-acetát/hexán.
-2217. PÉLDA
3-Etil-6-(4-fíuor-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin
Keverés közben 0,3 g (0,82 mmól) 3-etil-6-(4-fluor-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin 50 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 33 mg (0,86 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd 16 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,5 ml vizet, majd 1 ml 3 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezután a kivált fehér színű csapadékot Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga paszta-konzisztenciájú anyagként.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,28 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,66 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,84 6,99 (m, 6H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 2H);
MS m/z [M+] 352.
18. PÉLDA
A 17. példában ismertetett módszerhez analóg módon megfelelő 7-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-származékból lítium-alumínium-hidriddel a következő (IX) általános képletű vegyület állítható elő:
A példa sorszáma R1 R2 R3 O.p. (°C) Molekulatömeg Tömegspektrum [M+] (talált)
18. etil izobutil ciklopen- til olaj 275,44 MS (m/z) 276
19. PÉLDA
-Ciklopentil-3-etil-6-benzil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin
0,12 g (0,51 mmól) 1-ciklopentil-3-etil-6-benzil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 32 mg (0,77 mmól) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk és ezután 0,22 g (1,29 mmól) benzil-bromidot adagolunk. 4 óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. Tömegspektrum (a továbbiakban: MS): m/z [M+] 324.
20. - 68. PÉLDÁK
A 19. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva 1-ciklopentil-3-etiI-7-OXO-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridint nátrium-hidriddel reagáltatunk dimetil-formamidban, majd egy megfelelő elektrofilt adagolunk. így a következőkben felsorolásra kerülő, R1 helyén etilcsoportot és R3 helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
A példa sorszáma elektrofil R2 O.p. (°C) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (számított C%, H%, N%) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (talált C%, H%, N%)
20. ciklopropil- -metil-bromid ciklopro- pil-metil olaj [M+] 287,41 MS (m/z) 288
21. ciklopentil- -bromid ciklopen- til olaj [M+] 301,43 MS (m/z) 302
22. izobutil-bro- mid izobutil olaj [M+] 289,42 MS (m/z) 290
23. metallil-bro- mid metallil olaj [M+] 287,41 MS (m/z) 288
24. izoamil-bro- mid 3-metil- -butil olaj [M+] 303,45 MS (m/z) 304
25. etil-2-bróm- -butirát 1-etoxi- -karbonil- -propil olaj [M+] 347,46 MS (m/z) 348
26. dimetil-karba- mil dimetil- -karbamil olaj [M+] 304,39 MS (m/z) 305
27. neopentil- -bromid neopentil olaj [M+] 303,45 MS (m/z) 304
28. etil-4-bróm- -butirát 3-etoxi- -karbonil- -propil olaj [M+] 347,46 MS (m/z) 348
29. 1-bróm-2-fe- nil-etán 2-feníl-etil olaj [M+] 337,41 MS (m/z) 338
30. 1-bróm-1-fe- nil-etán 1-fenil-etil 70-1 74,74; 8,06; 12,45 74,66; 8,22; 12,47
31. N,N-dimetil- -metilén-am- mónium-klo- rid Ν,Ν-di- metil-ami- no-metil olaj [M+] 290,41 MS (m/z) 291
32. izopropil-bro- mid izopropil olaj [M+] 275,40 MS (m/z) 276
33. acetil-klorid acetil olaj [M+] 275,35 MS (m/z) 276
34. 2-bróm-metil- -1,3-dioxolán 1,3-di- oxolán-2- -il-metil 52-3 [M*] 319,41 MS (m/z) 320
35. 3-pikolil-klorid 3-pikolil olaj [M+] 324,43 MS (m/z) 325
36. 2-pikolíl-klorid 2-pikolil olaj [M+] 324,43 MS (m/z) 325
37. 4-pikolil-klorid 4-pikolil olaj [M+] 324,43 MS (m/z) 325
38. benzol-szul- fonil-klorid benzol- -szulfonil olaj [M+] 373,48 MS (m/z) 374
39. izopropil-szul- fonil-klorid izopropil- szulfonil 117-9 56,61; 7,42; 12,38 56,78; 7,43; 12,33
40. 2-klór-5-(klór- -metil)-tiofén 2-klór-tio- fén-5-il- -metil olaj [M+] 363,91 MS (m/z) 364
• · • · · ·
41. 3-klór-metil- -anizol 3-metoxi- -benzil olaj [M+j 353,47 MS (m/z) 354
42. 4-klór-metil- -3,5-dimetil- -izoxazol 3,5-dime- til-izoxa- zol-4-il- -metil 98-9 66,64; 7,65; 16,36 66,46; 7,79; 16,33
43. 3-klór-benzil- -bromid 3-klór- -benzil olaj [M+] 357,89 MS (m/z) 358
44. 2-klór-benzil- -bromid 2-klór- -benzil 68-9 67,12; 6,76; 11,74 67,13; 7,03; 11,90
45. tiofén-2-szul- fonil-klorid tiofén-2- -szulfonil olaj [M+] 379,50 MS (m/z) 380
46. 4-klór-benzol- -szulfonil- -klorid 4-klór- -benzol- -szulfonil olaj [M+] 407,92 MS (m/z) 408
47. metán-szulfo- nil-klorid metán- -szulfonil 55-60 [M+] 311,40 MS (m/z) 312
48. 4-metoxi- -benzol-szul- fonil-klorid 4-me- toxi-ben- zol-szul- fonil 118-126 [M+j 403,50 MS (m/z) 404
49. 3-klór-benzol- -szulfonil-klo- rid 3-klór- -benzol- -szulfonil 89-94 [M+j 407,92 MS (m/z) 408
50. 2-klór-metil- -tiofén tiofén-2- -il-metil olaj [M+j 329,47 MS (m/z) 330
51. 2,5-diklór- -benzol-szul- fonil-klorid 2,5-di- klór-ben- zol-szul- fonil olaj [M+] 442,37 MS (m/z) 442
52. tiofén-2-kar- bonil-klorid tiofén-2- -karbonil 77-8 62,95; 6,16; 12,23 62,87; 6,25; 12,35
53. izobutiril-klo- rid izobutiril olaj [M+] 303,40 MS (m/z) 303
54. tetrahidrofur- furil-klorid tetrahid- ro-furfuril olaj [M+j 317,43 MS (m/z) 318
55. benzoil-klorid benzoil 72-4 [M+j 337,42 MS (m/z) 338
56. izoniko-tinoil- -klorid izoniko- -tinoil olaj [M+j 338,41 MS (m/z) 339
57. nikotinoil-klo- rid nikotinoil 103-5 [M+] 338,41 MS (m/z) 339
58. 2-bróm-etil- -metil-éter 2-metoxi- -etil olaj [M+] 291,39 MS (m/z) 292
59. 3-(bróm-me- til)-benzonitril 3-ciano- -benzil olaj 72,39; 6,94; 16,08 72,19; 6,98; 15,75
60. metil-klór- -formát metoxi- -karbonil olaj 61,84; 7,26; 14,42 61,34; 7,47; 14,23
61. 2-(bróm-me- til)-benzonitril 2-ciano- -benzil olaj 72,3; 6,9; 16,1 72,5; 7,2; 15,3
62. 4-(bróm-me- til)-benzonitril 4-ciano- -etil olaj 72,3; 6,9; 16,1 70,6; 6,9; 15,5
63. 3-bróm-pro- pionitril 2-ciano- -etil olaj 67,09; 7,74; 19,56 66,82; 7,55; 18,92
64. 3-bróm-2-bu- tanon 2-bután- -3-onil 59-61 67,3; 8,31; 13,85 67,1; 8,21; 13,50
65. morfolin-4- -karbonil-klo- rid morfolin- -4-kar- bonil 153-4 [M+] 346,43 MS (m/z) 347
66. etil-klór-for- miát etoxi-kar- bonil olaj [M+] 306,38 MS (m/z) 306
67. 2-(2-bróm- -etil)-1,3-di- oxolán 2-(1,3-di- oxolán-2- -il)-etil olaj [M+] 333,43 MS (m/z) 334
68. 2-(klór-metil)- -tetrahidropi- rán tetrahid- ropirán- -2-il-metil olaj [M+] 331,46 MS (m/z) 332
69. PÉLDA
6-(2-Klór-tiofén-5-il-metil)-3-etil-1-(4-fluor-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]-pirídin
A 19. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva 3-etil-1 -(4-fluor-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridint 2-klór-5-(klór-metil)-tiofénnel reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. MS (m/z) 390.
70. Példa
3-Etil-1 -(4-fluor-fenil)-7-oxo-6-(tiofén-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin
A 19. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva 3-etil-1 -(4-fluor-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridint 2-klór-metil-tiofénnel reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 106 -107 °C; MS (m/z) 356.
• · • · · a a · a · · · · a • · · · a · ·· • · a · ·
-2771. PÉLDA
1-Ciklopentil-3-etil-6-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin
0,32 g (0,91 mmól) 1-ciklopentil-3-etil-6-(2-metoxi-5-metil-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-piazolo[3,4-c]piridin 10 ml, ecetsavval készült 30 %-os hidrogén-bromid-oldattal készült oldatát 95 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáton feloldjuk, majd a kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 0,15 g mennyiségben a 181 - 182 °C olvadáspontú a cím szerinti vegyületet kapjuk.
MS (m/z) 340.
Elemzési eredmények a C20H25N3O2 képlet alapján:
számított: C% = 70,77 H% = 7,42 N% = 12,38 talált: C% = 71,03 H% = 7,49 N% = 12,60.
72. - 78. Példák
A 71. példában ismertetett módszerrel analóg módszer szerint egy megfelelően megválasztott, metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridint jégecettel készült 30 %-os hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk, amikor a következőkben felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk.
[
A példa sorszáma R1 R2 R3 O.p. (°C) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (számított C%, H%, N%) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (talált C%, H%, N%)
72. etil 2-hidroxi- -fenil ciklopen- til 164-5 [M+] 325,41 MS (m/z) 326
73. etil 3-hidroxi- -fenil ciklohexil 178-9 [M+] 339,44 MS (m/z) 340
74. etil 4-hidroxi- -fenil ciklopen- til 228-9 70,13; 7,12; 12,91 69,02; 7,05; 12,79
75. etil 5-klór-2- -hidroxi- -fenil ciklopen- til 124-5 63,41; 6,16; 11,68 63,60; 6,24; 11,56
76. etil 5-klór-2- -hidroxi- -fenil 4-fluor- -fenil 173-4 62,26; 4,44; 10,89 62,41; 4,61; 10,86
77. etil 3-hidroxi- -fenil ciklopen- til 161-2 70,13; 7,12; 12,91 70,18; 7,25; 12,86
78. etil 3-hidroxi- -benzil ciklopen- til 134-9 [M+] 339,44 MS (m/z) 340
79. PÉLDA
6-Acetonil-1-ciklopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin
0,12 g (0,41 mmól) 6-acetonil-1-ciklopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin 25 ml dioxán és 60 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,035 g kálium-karbonátot, majd 2,1 g NalO4 és 0,026 g KMnO4100 ml vízzel készült oldatából 33 ml-t. 1 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,042 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. MS (m/z) 290.
-2980. PÉLDA
1-Ciklopentil-3-etil-6-(2-hídroxi-propil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]pirídin °C hőmérsékleten 30 mg (0,10 mmól) 1 -ciklopentil-3-etil-6-(2-hidroxi-propil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin 2 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 38 mg nátrium-bór-hidridet, majd 15 perc elteltével telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk és a reakcióelegyet dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. MS (m/z) 292.
81. PÉLDA
6-(Aceton-1-il-oxim)-1-ciklopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin
0,15 g 6-acetonil-1-ciklopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin 5 ml vízmentes piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,040 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, majd 20 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 0,10 g mennyiségben a cím sze• · Λ ·· • · · «Λ · · · • · · « · « · • ···· · · · · ··· « ··· ·
-30rinti vegyületet kapjuk 147 - 149 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagként.
MS (m/z) 305.
Elemzési eredmények a C16H24N4O2 képlet alapján:
számított: C% = 63,13 H% = 7,94 N% = 18,41 talált: C% = 62,80 H% = 8,20 N% = 18,55.
82. PÉLDA
6-( O-Amino-karbonil-oxim-acetonil)-1-ciklopentH-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin °C-on 0,10 g 6-(oxim-acetonil)-1-ciklopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 70 mg klór-szulfonil-izocianátot, majd 25 °C-on 1 órán át keverést végzünk és ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az oldatot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. MS (m/z) 348.
83. - 86. PéldAk
A 19. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva 1-ciklopentil-3-eti 1-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridint nátrium-hidriddel reagáltatunk dimetil-formamidban, majd a megfelelő elektrofilt adagoljuk. így a követke-31 zőkben felsorolt, R1 helyén etilcsoportot és R3 helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket kapjuk:
A példa sorszáma elektrofil R2 O.p. (°C) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (számított C%, H%, N%) Tömegspektrum vagy elemzési eredmények (talált C%, H%, N%)
83. izopropil-szul- fonil-klorid izopropil- -szulfonil 108-113 59,05; 8,37; 112,91 58,79; 8,38; 12,51
84. tiofén-2-kar- bonil-klorid tiofén-2- -karbonil olaj 65,62; 7,04; 12,75 62,60; 6,74; 11,84
85. dimetil-karba- mil-klorid dimetil- -kar- bamid olaj [M+] 290,41 MS (m/z) 291
86. 2-klór-5-(klór- -metil)-tiofén 2-klór-tio- fén-5-il- -metil olaj [M+] 349,93 MS (m/z) 350
1. Referenciapélda
4-lzobutiril-3-metoxi-1-fenil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropirídin
Keverés közben 0,16 ml (2,21 mmól) frissen desztillált diizopropil-amin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,85 ml (2,11 mmól) 2,5 M n-butil-lítium-oldatot. 15 perc elteltével a reakcióelegyet -78 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként kanül alkalmazásával hozzáadjuk 0,52 g (2,0 mmól) 4-propionil-3-metoxi-1-fenil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-piridin 4 ml tetrahidrofuránnal készült, előzetesen lehűtött oldatát. Közel 20 perc elteltével az élénk narancsvörös színű oldathoz 0,20 ml (3,0 mmól) metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 2,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes ammónium-kloridoldatba öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térfogatarányú ele-32-
··· · ··· · · · gyét használva. így 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként, illetve 0,1 g mennyiségben átalakulatlan kiindulási anyagot különíthetünk el.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) 1,15 (d, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,47 (heptett, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,21 - 7,45 (m, 5H)
MS (m/z) [M+] 274.
2. - 3. ReferenciapéldAk
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez analóg módon egy megfelelő 3-metoxi-2-oxo-4-propionil-1,2,5,6-tetrahidro-piridint lítium-diizopropil-aminnal és metil-jodiddal reagáltatva a következő (VII) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
A referenciapélda sorszáma R2 O.p. (°C) Molekulatömeg Tömegspektrum [M+]
2. 4-metoxi-fenil olaj 303,36 304
3. 3-metoxi-fenil olaj 303,36 304
4. Referenciapélda
3-Metoxi-1 -(4-metil-fenil)-2-oxo-4-propionil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin 5,9 g (23 mmól) 3-metoxi-1-(4-metil-fenil)-2-oxo-4-propionil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin és 5,1 g (34 mmól) 3-metil-1 -(p-tolil)-triazin 1,2-diklór-etánnal készült oldatát visszafolyató hütő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 6 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 1 N sósavoldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium··* · ·«· * · ·
-33-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kvantitatív hozammal kapott barna színű olaj vékonyrétegkromatográfiás, illetve 1H-NMR vizsgálata szerint tiszta, így további tisztítás nélkül felhasználható.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,71 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,93 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,77(t, J=6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (s, 4H)
MS [M+] 273.
5.-14. Referenciapéldák
A 4. referenciapéldában analóg módon egy megfelelő 3-hidroxi-1 -aril-2-oxo-4-alkanoil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin és 3-metil-1 -(p-tolil)-triazin reagáltatása útján a következő (VI) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
A referenciapélda sorszáma R1 R2 O.p. (°C) Molekulatömeg Tömegspektrum [M+]
5. etil fenil olaj 259,31 26
6. metil 4-metoxi- -fenil olaj 275,30 275
7. etil 4-metoxi- -fenil 81-82 289,33 289
8. n-propil 4-metoxi- -fenil olaj 303,36 303
9. etil 3-metoxi- -fenil 59-60 289,33 289; 290
10. etil 2-metoxí- -fenil olaj 289,33 289
11. etil 3,4-dime- toxi-fenil olaj 319,26 319
12. etil 3-ciklopent- oxi-4-me- toxi-fenil olaj 373,45 373
13. etil 3-metil-fenil olaj 273,33 273
14. etil 3-trifluor- -metil-fenil olaj 327,30 327
15. Referenciapélda
3-Hidroxi-1-(3-metil-fenil)-2-oxo-4-propionil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin Keverés közben 1,9 g (79 mmól) magnézium forgács 30 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 5,9 ml (79 mmól) bróm-etánt. Miután közel 1 ml-t adagoltunk az utóbbi vegyületből, a reakcióelegy lassúbb forrásba kezd. A magnézium teljes mennyiségének elfogyását követően a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd egy adagban hozzáadunk 8,7 g (50 mmól) N-(3-metil-fenil)-2-pirrolidont. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át keverjük, ezt követően pedig jégre öntjük. A jeges elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,
-35vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 8,8 g mennyiségben fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Ezt a szilárd anyagot 40 ml benzol és 86 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében diszpergáljuk, majd a diszperzióhoz intenzív mechanikus keverés közben 7,2 ml (64 mmól) etil-oxalil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át keverés közben forraljuk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor borostyánkő színű olajat kapunk. GCMS [M+] 305.
Az így kapott köztiterméket ezután feloldjuk 20 ml vízmentes etanolban, majd a kapott oldathoz óvatosan hozzáadunk 1,0 g fémnátriumból és 10 ml vízmentes metanolból készült metanolos nátrium-metilát-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd az így kapott vizes elegy pH-értékét 3-ra beállítjuk 6 N sósavoldattal. Ekkor sárga színű csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk, vízzel mosunk, végül pedig 75 ml diizopropil-éterböl átkristályosítunk. így 6,8 g mennyiségben 115 -116 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,74 - 2,82 (m,
4H), 3,85 (t, J=6,8 Hz, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 3H), 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1H)
MS (m/z) [M+] 259.
***» • * 4 · » • · · · ··· · ··
-3616. -29. Referenciapéldák
A 15. referenciapéldában ismertetett módszerrel analóg módon megfelelő 2-pirrolidinon-származékot megfelelő alkil-magnézium-bromiddal reagáltatva, majd etil-oxalil-kloriddal és egy bázissal kezelést végezve a következő (VI) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
A referenciapélda sorszáma R1 R2 O.p. (°C) Molekulatömeg Tömegspektrum [M+]
16. metil fenil olaj 231,25 231
17. etil fenil 140-142 245,28 245
18. etil 4-fluor-fenil 133-135 263,27 263
19. metil 4-metoxi- -fenil olaj 261,28 262
20. etil 4-metoxi- -fenil 121-122 275,30 276
21. n-propil 4-metoxi- -fenil 125-126 289,33 289
22. etil 3-metoxi- -fenil 129-130 275,30 275
23. etil 2-metoxi- -fenil 119-120 275,30 275
24. etil 4-metil-fenil 110-112 259,30 260
25. etil 2-metil-fenil olaj 259,30 259
26. etil 3-trifluor- -metil-fenil 117-118 313,28 313
27. etil 2-trifluor- -metil-fenil olaj 313,28 313
28. etil 3,4-dime- toxi-fenil 179-180 305,33 306
29. etil 3-ciklopent- oxi-4-me- toxi-fenil 133-134 359,42 360
30. Referenciapélda
N-(2-Metoxi-fenil)-2-pirrolidon
Nitrogéngáz-atmoszférában 15,0 g (176 mmól) 2-pirrolidon, 7,6 ml (59 mmól) 2-jód-anizol, 7,5 g (117 mmól) rézpor és 8,1 g (59 mmól) kálium-karbonát keverékét 150 °C-on 18 órán át keverjük, majd 6 . 15 cm méretű szilikagél-szűrőrétegen átszűrjük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor halványsárga színű olajat kapunk, amelyből a reagálatlan reagenseket 0,6 mmHg nyomáson 80- 100 °C hőmérsékleten vég-38zett vákuumdesztillálással eltávolítjuk. így 9,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk mézszerű olajként.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,20 (pentett, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 2H)
MS (m/z) [M+] 191.
31. - 39. Referenciapéldák
A 30. referenciapéldában ismertetett módszerhez analóg módon megfelelő jód- vagy bróm-benzolt 2-pirrolidonnal reagáltatva a következőkben felsorolt (V) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
A referenciapélda sorszáma R Molekulatömeg Tömeg spektrum [M+]
31. 4-metoxi-fenil 191,22 191
32. 3-metoxi-fenil 191,22 191
33. 3-metil-fenil 175,23 175
34. 4-metil-fenil 175,23 175
35. 2-metil-fenil 175,23 175
36. 3-(trifluor-metil)-fenil 229,20 229
37. 2-(trifluor-metil)-fenil 229,20 229
38. 3,4-dimetoxi-fenil 221,26 221
39. 3-ciklopentoxi-4-metoxi-fenil 275,35 275

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3-5 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy (3-5 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-metiléncsoport, mimellett az említett alkil- vagy alkenilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek legfeljebb 3 halogénatommal vagy legfeljebb kettő 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal;
    X jelentése oxigénatom vagy kettő hidrogénatom;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül a következő: hidrogénatom; halogénatommal vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-14 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport; 1-14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; naftali lesöpört; 2 - 7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 - 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-(3 -7 szénatomot tartalmazó)cikloalkilcsoport; (3 - 7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-(1 - 4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; oxigénatomot és 4 - 7 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; kénatom; szulfonilcsoport; -NR5 általános képletű csoport, ahol a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; (4 - 7 szénatomot tartalmazó)heterocikloalkil-(W)d- általános képletű csoport, ahol a 4 - 7 szénatomot tartalmazó heterocikloalkilcsoport egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot vagy szulfonilcsoportot vagy -NR5 általános • · · · • · · • · · · · • · » · « képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, d értéke 0 vagy 1 és W jelentése 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, karbonil- vagy szulfonilcsoport; -CONR10R11 általános képletű csoport, ahol a képletben R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, (1-5 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-(1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-5 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-(1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-5 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(1 -5 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent; -R12R13N (1 - 5 szénatomot tartalmazó)alkil általános képletű csoport, ahol a képletben R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy (II) általános képletű csoport, ahol a képletben a értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, b és c értéke 0 vagy 1, R4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil-, 2 - 5 szénatomot tartalmazó alkenil- 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, halogén-, trifluor-metil-, -CO2R6, -CONR6R7, -NRSR7, -CONHOH, -CN, -NO2 vagy -SO2NR6R7 csoport és az utóbb említett csoportokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá Y jelentése 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy legfeljebb kettő 1 - 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3 - 7 szénatomot tartalmazó ciklo-41 • · · • · · • · · · ·· · * alkilcsoporttal szubsztituált, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy karbonil-, szulfonil- vagy -NR8 csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy (XI) általános képletű csoport, ahol a képletben p értéke 1, 2 vagy 3, W jelentése hidroxilcsoport és R9 jelentése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mimellett az előzőekben említett alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-14, előnyösen 1 - 5 halogénatommal vagy trifluor-metil- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal; vagy (XII) általános képletű csoport, ahol a képletben m, n és p értéke 1 vagy 2; vagy (XIII) általános képletű csoport, ahol a képletben Q jelentése hidroxilcsoport vagy (XIV) képletű csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése 4-metil-fenilcsoport, akkor R3 jelentése hidrogénatomtól vagy metil-, fenil-, 4fluor-fenil- vagy 2-piridilcsoporttól eltérő, továbbá ha R2 jelentése 4metil-fenil- és R3 jelentése 4-fluor-fenilcsoport, akkor R1 jelentése fenil-, metil- vagy n-propilcsoporttól eltérő, továbbá ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése fenilcsoport, akkor R3 jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenilvagy 4-metil-fenilcsoporttól eltérő, továbbá ha R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése 4-metoxi-fenilcsoport, akkor R3 jelentése 4-fluor-fenilcsoporttól eltérő, továbbá ha W jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, akkor d értéke 1;
    azzal a további megkötéssel, hogy R2 és R3 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, 1-14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 1-14 szénatot »
    -42mot tartalmazó alkoxicsoportot, 2 - 7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot vagy olyan, 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, amely oxigén- vagy kénatomot vagy szulfonil- vagy -NR5 általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbi képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (II) általános képletű csoportot - ebben a képletben a értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, b és c értéke 0 vagy 1, R4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó.alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, halogén-, trifluor-metil-, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R7, -CONHOH, -CN, -NO2 vagy -SO2NR6R7 csoport és az utóbb említett csoportokban R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá Y jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénvagy legfeljebb kettő 1 - 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált, 2 - 5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy karbonil-, szulfonil- vagy -NR8 csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - vagy (XI) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben p értéke 1, 2 vagy 3, W jelentése hidroxilcsoport és R9 jelentése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, mimellett az előzőekben említett alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi-alkil- vagy heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva bt ·♦ b ·· · fc · · · b • ···· · · ··· · ··· «
    -43lehetnek 1-14, előnyösen 1 - 5 halogénatommal vagy trifluor-metilvagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, szulfonilcsoportot tartalmazó, 4-7 szénatomos heterociklusos csoport vagy (III) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben a értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, míg R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése etil- vagy izopropilcsoport; R2 jelentése fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 2-metoxi-fenil- 3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, ciklopropil-metilbenzil-, izobutil-, izobutenil-, 2-etil-fenil-, naftalenil-, 2-klór-fenil-, 3-metil-butil-, dimetil-karbamil-, 1-metil-benzil-, izopropil-, 1 -pikolil-, 2-pikolil-, 3-pikolil-, 2-metil-5-klór-fenil-, 2-klór-tiofén-5-il-metil-, 2-hidroxi-5-metil-fenil-, 3,5-dimetil-izoxazol-4-il-metil-, 3-klór-benzil-, tiofén-2-il-metil-, 2-hidroxi-5-klór-fenil-, tiofén-2-karbonil-, tetrahidro-furfuril-, 3-ciano-benzil-, morfolin-4-karbonil-, izopropilszulfonil-, 4-metoxi-fenil-szulfonil- vagy 3-(trifluor-metil)-fenilcsoport, és R3 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 3-szulfolanil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenilcsoport.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, elsősorban a IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) és a tumor-nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására, és így asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továb··
    -44• · t • ···· bá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása IV. típusú foszfodieszteráz (PDE) és a tumor-nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, így asztma, arthritis, bronchitis, krónikus elzáródásos légúti megbetegedések, psoriasis, szénanátha, dermatitis és más gyulladásos megbetegedések, továbbá AIDS és szeptikus sokkok, illetve TNF képződését magába foglaló megbetegedések kezelé-
HU9702289A 1994-10-20 1995-10-06 Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUT77517A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32643494A 1994-10-20 1994-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77517A true HUT77517A (hu) 1998-05-28

Family

ID=23272184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702289A HUT77517A (hu) 1994-10-20 1995-10-06 Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0787132A1 (hu)
JP (1) JPH09511758A (hu)
KR (1) KR970707124A (hu)
CN (1) CN1050129C (hu)
AU (1) AU702105B2 (hu)
BR (1) BR9504491A (hu)
CZ (1) CZ120097A3 (hu)
FI (1) FI954991A (hu)
HU (1) HUT77517A (hu)
IL (1) IL115667A0 (hu)
MX (1) MX9504422A (hu)
NO (1) NO971811L (hu)
NZ (1) NZ292991A (hu)
PL (1) PL319758A1 (hu)
WO (1) WO1996012720A1 (hu)
ZA (1) ZA958839B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2001002304A0 (en) * 1996-05-03 2001-12-31 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
DE69723447T2 (de) * 1996-06-25 2003-12-24 Pfizer Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)
ATE214373T1 (de) * 1997-05-08 2002-03-15 Pfizer Prod Inc Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung substituierter indazolderivate
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
PT1140941E (pt) 1998-12-23 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterociclicos que contem azoto como inibidores do factor xa
US6326495B2 (en) 1999-04-30 2001-12-04 Pfizer Inc. Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein
ATE320800T1 (de) 1999-08-21 2006-04-15 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
NZ524475A (en) * 2000-08-10 2004-11-26 Pharmacia Italia S Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
EP1379244A4 (en) 2001-04-18 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co 1,4,5,6-TETRAHYDROPYRAZOLO-3,4-C] -PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER
WO2002085356A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-[3, 4-c]-pyrid in-7-ones as factor xa inhibitors
WO2002088122A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
MXPA04002526A (es) 2001-09-21 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa.
MXPA05000947A (es) * 2002-07-25 2005-05-16 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2857363B1 (fr) * 2003-07-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c] pyridines substituees compositions les contenant et utilisation
AR045037A1 (es) * 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
TW200736255A (en) * 2005-12-01 2007-10-01 Elan Pharm Inc 5-(Substituted)-pyrazolopiperidines
CA2722938A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Fredrik Almqvist New peptidomimetic compounds
US7741350B1 (en) 2009-01-28 2010-06-22 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
CN102282147B (zh) 2009-01-28 2015-09-30 卡拉治疗学股份有限公司 二环吡唑并-杂环
US10144732B2 (en) 2014-06-06 2018-12-04 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
CN115043768A (zh) * 2022-06-20 2022-09-13 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种酸促进环丙基开环合成n-芳基吡咯烷-2-酮的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365459A (en) * 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) * 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
FR1463883A (fr) * 1964-09-08 1966-07-22 Ciba Geigy Procédé de préparation de triaza-composés bicycliques
CA2166721C (en) * 1993-07-06 1999-07-27 Allen Jacob Duplantier Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707124A (ko) 1997-12-01
ZA958839B (en) 1997-04-21
AU702105B2 (en) 1999-02-11
NO971811L (no) 1997-06-18
IL115667A0 (en) 1996-01-19
FI954991A0 (fi) 1995-10-19
NO971811D0 (no) 1997-04-18
BR9504491A (pt) 1997-05-20
JPH09511758A (ja) 1997-11-25
WO1996012720A1 (en) 1996-05-02
PL319758A1 (en) 1997-08-18
NZ292991A (en) 1999-02-25
CN1161040A (zh) 1997-10-01
FI954991A (fi) 1996-04-21
CN1050129C (zh) 2000-03-08
AU3531795A (en) 1996-05-15
MX9504422A (es) 1997-04-30
CZ120097A3 (cs) 1998-01-14
EP0787132A1 (en) 1997-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77517A (hu) Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2131876C1 (ru) Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
JP5092402B2 (ja) ピラゾロピリジン誘導体
KR0170567B1 (ko) 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
KR100339935B1 (ko) 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도
WO2004035588A1 (en) Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
JPH08269060A (ja) ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品
CZ11996A3 (en) Tri-substituted imidazoles, process of their preparation, intermediates of the process, pharmaceutical preparation and the use of the compounds for various therapeutical applications
WO1997047622A1 (fr) Inhibiteurs de production de cytokines, composes triazepine et intermediaires correspondants
KR20000022516A (ko) 치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
EP1167367A1 (en) Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
JP2013505220A (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
CN103772239A (zh) 新的酰胺和脒衍生物和其用途
US7795256B2 (en) Thieno-pyridinone derivatives as kinase inhibitors
WO1991017162A1 (en) Imidazopyridine paf antagonists
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
PL184195B1 (pl) Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutyczny
HU198199B (en) Process for production of derivatives of imidasolidinon and medical compositions containing these substances
AU2004263278B2 (en) N-[3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto
JP2006528694A (ja) ナフチリジンインテグラーゼインヒビター
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6140325A (en) Thienopyrimidine derivatives, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal