JP2013505220A - Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩類；式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中に定めたものである。これらの化合物を製造する方法、およびＰ２Ｘ７プリン受容体と関連する疾患の処置にこれらの化合物を使用する方法も開示する。
Figure 2013505220

【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体と関連する疾患の処置に有用な化合物、より具体的には自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用できるＰ２Ｘ７調節薬に関する。
Ｐ２Ｘプリン受容体は、７つのサブタイプをもつＡＴＰ活性化イオンチャンネル型受容体である。Ｐ２Ｘ７受容体サブタイプ（Ｐ２Ｚ受容体としても知られる）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、線維芽細胞および上皮ランゲルハンス細胞上にみられるリガンド−ゲートイオンチャンネルである。そのような免疫系細胞上のＰ２Ｘ７受容体が活性化されると、インターロイキン−１ベータが放出される(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７受容体は、ミクログリア、シュワン細胞、および中枢神経系内のアストロサイト上にもみられる(Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007))。
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストはＰ２Ｘ７仲介によるＩＬ−１ベータ放出およびＰ２Ｘ７仲介によるカチオン流出を遮断することが示された(Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006))。Ｐ２Ｘ７受容体を欠如するマウスは機械的刺激および熱刺激に対する炎症性および神経障害性過敏反応の欠如を示す(Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005))。したがって、Ｐ２Ｘ７は炎症反応(Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006))ならびに慢性疼痛の発生および持続(Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b))において役割をもつと考えられる。
したがってＰ２Ｘ７受容体の調節薬は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病およびクローン病などの病状の処置に際して有用性をもつ可能性がある。Ｐ２Ｘ７調節薬は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに炎症プロセスおよび変性状態に関連する疼痛を含めた疼痛の処置にも有用となる可能性がある。
Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001) Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007) Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006) Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005) Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006) Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストを含めてＰ２Ｘ７受容体の調節薬として作用する化合物が求められており、Ｐ２Ｘ７により仲介される疾患、状態および障害を処置する方法も求められている。本発明はこれらおよび他の要望を満たす。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2013505220
またはその医薬的に許容できる塩類を提供する：
式中：
Ｒ１は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ３は下記のものであり：
水素；または
Ｃ１−６アルキル；
Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲａ−；−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＣＲｂＲｃであり、ここでｍは０から２までであり；Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルキル−カルボニルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいはまたＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒に炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素を環原子として含んでもよく；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲｄ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＣＲｅＲｆ−であり、ここでｎは０から２までであり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の使用方法、およびこれらの化合物を製造する方法をも提供する。
定義
別途記載しない限り、明細書および特許請求の範囲を含めて本出願において用いる下記の用語は、以下に示す定義をもつ。本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、状況からそうではないと明らかに指示されない限り、複数表記を含むことを留意すべきである。
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子をもつ、一価の線状または分枝した飽和炭化水素部分を意味する。“低級アルキル”は、炭素原子１〜６個のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを表わす。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、それらに限定されない。
“アルケニル”は、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルなどを意味する。
“アルキニル”は、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルなどを意味する。
“アルキレン”は、炭素原子１〜６個の線状の飽和二価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
“アルコキシ”と“アルキルオキシ”は互換性をもって使用でき、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキル部分である。アルコキシ部分の例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、それらに限定されない。
“アルコキシアルキル”は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、式中のＲａは本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである。アルコキシアルキル基の例には、たとえば２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
“アルコキシアルコキシ’は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
“アルキルカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルコキシカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルコキシである。
“アルキルカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“アルコキシカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
“アルコキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
“ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
“アルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はアルキルである。
“アルキルアミノアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“ジアルキルアミノアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はアルキルである。
“アルキルスルホニル”は、式−ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルキルスルホニルアルキル”は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はアルキルである。
“アルキルスルホニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“アミノ”は、式−ＮＲＲ’の部分を意味し、式中のＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または本明細書中で定義するアルキルである。したがって、“アミノ”は“アルキルアミノ（ＲおよびＲ’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である）および“ジアルキルアミノ”（ＲおよびＲ’は両方ともアルキルであるを含む。
“アミノカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアミノである。
“アルコキシアミノ”は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中のＲは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
“アルキルスルファニル”は、式−ＳＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アミノアルキル”は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアミノであり、Ｒはアルキレンである。“アミノアルキル”にはアミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。“アミノアルキル”のアミノ部分は、アルキルで１または２回置換されて、それぞれ“アルキルアミノアルキル”および“ジアルキルアミノアルキル”となっていてもよい。“アルキルアミノアルキル”にはメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。“ジアルキルアミノアルキル”にはジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
“アミノアルコキシ”は基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアミノであり、Ｒはアルキレンである。
“アルキルスルホニルアミド”は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中のＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
“アミノカルボニルオキシアルキル”または“カルバミルアルキル”は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“アルキニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
“アリール”は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。アリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど；その部分水素化誘導体を含む；それぞれ場合により置換されていてもよい。
“アリールアルキル”と“アラルキル”は互換性をもって使用でき、基−ＲａＲｂを意味し、式中のＲａは本明細書中で定義するアルキレン基であり、Ｒｂはアリール基である；たとえばフェニルアルキル、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどはアリールアルキルの例である。
“アリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアリールである。
“アリールオキシ”は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアリールである。
“アラルキルオキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
“カルボキシ”または“ヒドロキシカルボニル”は互換性をもって使用でき、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
“シアノアルキル”は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はシアノまたはニトリルである。
“シクロアルキル”は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、置換されていないか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際、各置換基は、別途特に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど；その部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む。
“シクロアルキルアルキル”は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである。
“シクロアルキルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はシクロアルキルである。
“ヘテロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において１、２または３個の水素原子が独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択される置換基で置き換えられたものを意味する；ヘテロアルキル基の結合点は炭化水素によるものであると理解され、式中のＲａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合にはＲｄは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合にはＲｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなど。
“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである少なくとも１つの芳香環をもつ、環原子５〜１２個の単環式または二環式の基を意味する；ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：場合により置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど；その部分水素化誘導体を含む；それぞれ場合により置換されていてもよい。
“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
“ヘテロアリールスルホニル”は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
“ヘテロアリールオキシ”は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
“ヘテロアラルキルオキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
用語“ハロ”、“ハロゲン”および“ハロゲン化物”は互換性をもって使用でき、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
“ハロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキルにおいて１個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられたものを意味する。ハロアルキルの例には−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（たとえば、−ＣＦ３）などが含まれる。
“ハロアルコキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するハロアルキル部分である。ハロアルコキシの例はジフルオロメトキシである。
“ヘテロシクロアミノ”は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。
“ヘテロサイクリル”は、１〜３つの環からなり、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロサイクリル環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロサイクリル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなど。
“ヘテロサイクリルアルキル”は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロサイクリルである。
“ヘテロサイクリルオキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロサイクリルである。
“ヘテロサイクリルアルコキシ”は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロサイクリルである。
“ヒドロキシアルコキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヒドロキシアルキルである。ヒドロキシアルコキシの例には、たとえば３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピルが含まれる。
“ヒドロキシアルコキシアルキル”は、式−ＲＯＲ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルであり、ＲもしくはＲ’または両方がヒドロキシで置換されている。
“ヒドロキシアルキルアミノ”は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシアルキルアミノアルキル”は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシカルボニルアルキル”または“カルボキシアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
“ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
“ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル”または“ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中の各Ｒはアルキレンであり、同一でも異なってもよい。
“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル部分が１以上、好ましくは１、２または３つのヒドロキシ基で置換されたものを意味する；ただし、同一炭素原子が１より多いヒドロキシ基を保有することはない。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル。
“ヒドロキシシクロアルキル”は、本明細書中で定義するシクロアルキル部分において、シクロアルキル基中の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられたものを意味する。代表例には２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されない。
“アルコキシヒドロキシアルキル”と“ヒドロキシアルコキシアルキル”は互換性をもって使用でき、本明細書中で定義するアルキルがヒドロキシで少なくとも１回、およびアルコキシで少なくとも１回、置換されたものを意味する。したがって、“アルコキシヒドロキシアルキル”および“ヒドロキシアルコキシアルキル”には、たとえば２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどが含まれる。
“ウレア”または“ウレイド”は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’の基を意味し、式中のＲ’、Ｒ”およびＲ”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“カルバメート”は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“カルボキシ””は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
“スルホンアミド”は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲ’、Ｒ”およびＲ”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“場合により置換されていてもよい”は、“アリール”、“フェニル”、“ヘテロアリール”、“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”と関連して用いる場合、場合により独立して下記のものから選択される１〜４つの置換基、好ましくは１または２つの置換基で置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルを意味する：アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）。“アリール”、フェニル”、“ヘテロアリール”“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”について好ましい特定の任意置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基はメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。
“脱離基”は、有機合成化学においてそれに一般的に関連する意味をもつ基、すなわち置換反応条件下で排除できる原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されない。
“調節薬”は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には本明細書中で定義するアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、それらに限定されない。
“任意の”または“場合により”は、その後に記載する事象または状況が起きる可能性があるけれども起きる必要はないこと、ならびにその記載はその事象または状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。
“疾患”および“病状”は、いずれかの疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。
“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、その溶媒がそれと結びつけて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。そうではないと明記しない限り、本発明の反応に用いる溶媒は不活性溶媒である。
“医薬的に許容できる”は、一般に安全で無毒性であって生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に際してそれが有用であることを意味し、それが動物用医薬用途にもヒトの医薬用途にも許容できることを含む。
ある化合物の“医薬的に許容できる塩類”は、本明細書に定義したように医薬的に許容できかつ親化合物の目的とする薬理活性を備えている塩類を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：
酸付加塩：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの；または有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などにより形成されるもの；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた際に形成される塩類；または有機もしくは無機の塩基との配位体。許容できる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
医薬的に許容できる好ましい塩類は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩類である。
医薬的に許容できる塩類という表記にはすべて、同じ酸付加塩の本明細書中で定義する溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多型）が含まれることを理解すべきである。
“保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）”は、合成化学において一般にそれに関連する意味で、多官能性化合物中のある反応部位を選択的にブロックし、これによって保護されていない他の反応性部位において選択的に化学反応を実施できるようにする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応体中に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックするために保護基に依存する。たとえば、用語“アミノ保護基”と“窒素保護基”は本明細書中で互換性をもって用いられ、合成操作中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を表わす。窒素保護基の例にはトリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、それらに限定されない。除去の容易さおよび以後の反応に耐える能力について基を選択する方法は、当業者には既知であろう。
“溶媒和物”は、化学量論的量または非−化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある化合物は結晶質固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉して溶媒和物を形成する傾向をもつ。溶媒が水である場合には形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコール類である場合には形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は１以上の水分子と１物質との組合わせにより形成され、その際、水はＨ２Ｏとしてのそれの分子状態を保持し、そのような組合わせは１種類以上の水和物を形成することができる。
“対象”は、哺乳動物および哺乳動物以外を意味する。哺乳動物は、哺乳類のいずれかのメンバーを意味し、これには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒト；ヒト以外の霊長類、たとえばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種；農場動物、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；家畜、たとえばウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物：げっ歯類、たとえばラット、マウス、およびモルモットを含む；など。哺乳動物以外の例には鳥類などが含まれるが、それらに限定されない。用語“対象”は特定の年齢または性別を表わすものではない。
“関節炎”は、身体の関節に損傷を及ぼす疾患または状態、およびそのような関節損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎および痛風性関節炎が含まれる。
“疼痛”には、限定ではなく、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症；外傷後傷害；または過敏性腸症候群関連の疼痛が含まれる。
“療法有効量”は、病状を処置するために対象に投与した際にそのような病状の処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。“療法有効量”は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変動するであろう。
用語“前記に定義したもの”および“本明細書に定義したもの”は、可変事項を表わす場合、その可変事項の広い定義、ならびにあるとすれば好ましい定義、より好ましい定義、および最も好ましい定義を参考として含む。
病状を“処置すること”または“処置”には下記のものが含まれる：
（ｉ）病状を予防すること、すなわちその病状に曝露される可能性があるかまたはその素因をもつけれどもまだその病状の症状を発症または提示していない対象において、それの病状の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）病状を阻止すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状の発達を停止させること；あるいは
（ｉｉｉ）病状を緩和すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状を一時的または永久的に退行させること。
用語“処理すること”、“接触させること”および“反応させること”は、化学反応について述べる場合、指示した生成物および／または目的生成物を製造するのに適した条件下で２以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示した生成物および／または目的生成物を製造する反応が必ずしも最初に添加した２試薬の組合わせから直接に得られる必要はないことを認識すべきである；すなわち、混合物中に１以上の中間体が生成し、それにより最終的に指示した生成物および／または目的生成物が形成されることもありうる。
命名法および構造
一般に、本出願に用いた命名法はＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、すなわちＢｅｉｌｓｔｅｉｎ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＩＵＰＡＣ系統命名法の作成のためのコンピューター化システムに基づく。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２．を用いて作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上にあるいずれかの開放原子価は、別途指示しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環を窒素原子上に開放原子価をもつ状態で示し、かつＲａ、ＲｂまたはＲｃなどの可変基をヘテロアリール環上に示す場合、そのような可変基は開放原子価窒素に結合または連結することができる。構造中にキラル中心が存在するけれどもそのキラル中心について特定の立体化学構造を示していない場合、そのキラル中心に関連する両方の鏡像異性体がその構造に含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性体形態で存在する可能性がある場合、そのような互変異性体はすべてその構造に含まれる。
本明細書中に示すすべての特許および刊行物を全体として本明細書に援用する。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2013505220
またはその医薬的に許容できる塩類を提供する：
式中：
Ｒ１は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ３は下記のものであり：
水素；または
Ｃ１−６アルキル；
Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲａ−；−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＣＲｂＲｃであり、ここでｍは０から２までであり；Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルキル−カルボニルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいはまたＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒に炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素を環原子として含んでもよく；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲｄ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＣＲｅＲｆ−であり、ここでｎは０から２までであり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３は水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３はメチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は置換されたフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい。
式Ｉの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい；あるいはＲ１はキノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；フタリジニル；インドリル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ、場合により独立してＣ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピラゾリルおよびピリダジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており、これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ピロール−１−イル；２−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；５−エチル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４−５−ジヒドロ［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−ピラゾール−３−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；または５−メチル−イソオキサゾール−３−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ピロール−１−イル；２−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；５−エチル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４−５−ジヒドロ［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−ピラゾール−３−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；または５−メチル−イソオキサゾール−３−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換され、好ましくは１、２または３回、置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；３−オキソ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−４−イル；または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−５−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２位においてハロまたはＣ１−６アルキルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されている：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２位においてハロまたはＣ１−６アルキルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されている：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２位においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されている：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、
２−位において、メチルまたはハロで置換され；
場合により３−位において、ハロまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく；かつ
４−位において、下記のもので置換されている：Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、
２−位において、メチルまたはハロで置換され；
場合により３−位において、ハロまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく；かつ
４−位において、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；３−オキソ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−４−イル；または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−５−イルで置換されている。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２位においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されている：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２位においてメチルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されている：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；
４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；
５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；
５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチルフェニル；３，５−ジメチルフェニル；４，５−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，３−ジメトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェニル；２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−フェニル；５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチル−４−クロロ−フェニル；５−アミノメチル−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（メチルカルボニルアミノメチル）−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル；３−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−３，４−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル））；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−メチル−３−メチルアミノカルボニル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル；２−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；４，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジメチル−フェニル；２−クロロ−３−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−フェニル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニル；２−エチル−フェニル；２−プロピル−フェニル；５−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル；および３−（ヒドロキシカルボニルメチル）−２−メチル−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；または２，４−ジメチル−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；または２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；または３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−５−イル）−フェニル；２−クロロ−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−イル）−フェニル，または２−メチル−４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン］−イル−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−［５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−［５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−５−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−クロロ−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２，５−ジメチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：メチル；メトキシ、クロロ；ブロモ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；または２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、
２−位において、Ｃ１−６アルキルまたはハロで置換され；
４−位において、水素；Ｃ１−６アルコキシ；またはハロで置換され；かつ
５−位において、下記のもので置換されている：Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、
２−位において、メチル；ハロ；またはブロモで置換され；
４−位において、水素；メトキシ；またはクロロで置換され；かつ
５−位において、下記のもので置換されている：メトキシ；ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；または２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はキノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；フタリジニル；インドリル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はキノリニル；イソキノリニル；フタリジニル；インドリル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はキノリニル；イソキノリニル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：６−メチル−キノリン−５−イル；２，６−ジメチル−キノリン−５−イル；６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；または２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：５−エチル−キノリン−６−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；キノリン−５−イル；２−メチル−キノリン−５−イル；７−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−４−イル；２−オキソ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−５−イル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換されていてもよいフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されていてもよいフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されていてもよいフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；またはメタンスルホニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、場合によりハロで１または２回置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、フルオロで１または２回置換されたフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は下記のものである：フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；または３−シアノ−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は下記のものである：フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；または３，５−ジフルオロ−フェニル。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は４−フルオロ−フェニルまたは３−フルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は４−フルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は３−フルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は３，４−ジフルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりハロで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりハロで１または２回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりフルオロで１または２回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｍ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｘは−ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の態様において、ｍは０である。
式Ｉの特定の態様において、ｍは１である。
式Ｉの特定の態様において、ｍは２である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはメチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはアセチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒｂは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲｂはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
式Ｉの特定の態様において、Ｙは−ＣＲｄＲｅである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒｄは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲｄはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒｅは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲｅはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒｆは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲｆはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、ｎは０である。
式Ｉの特定の態様において、ｎは１である。
式Ｉの特定の態様において、ｎは２である。
式Ｉの特定の態様において、式Ｉの化合物はより具体的には式ＩＩのものであってもよい：
Figure 2013505220
式中：
ｐは、０から３までであり；
各Ｒ５は、独立してハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものであり：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、ここでフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ；ハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；
ＸおよびＲｃは、本明細書中で式Ｉについて定めたものである。
式ＩＩの特定の態様において、本発明化合物はより具体的には式ＩＩａまたは式ＩＩｂのものであってもよい：
Figure 2013505220
式中、Ｘ、ｐ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｄは、本明細書中で定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩａのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩｂのものである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素ではない。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも２つは水素ではない。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも３つは水素ではない。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち１つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち他はそれぞれ独立して下記のものから選択される：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；およびヒドロキシプロポキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち他は下記のものから選択される：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；およびヒドロキシプロポキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して下記のものである：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；またはヒドロキシエチル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ７およびＲ８は水素である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：水素；ハロ；またはＣ１−６アルキル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ハロ；またはＣ１−６アルキル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ハロ；またはメチル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ブロモ；クロロ；またはメチル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ブロモ；またはメチル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素；メトキシ；またはハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；シクロプロピルメチル；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピラゾリルおよびピリダジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−５−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル；または６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−イル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；または４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン］−１−イル。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは０、１または２である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１または２である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１である。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、各Ｒ１１は独立して下記のものである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシ。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、各Ｒ１１は独立してフルオロまたはメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はフルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１または２であり、Ｒ１１はハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は３−ハロまたは４−ハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は３−フルオロまたは４−フルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は４−フルオロである。
式Ｉの特定の態様において、式Ｉの化合物はより具体的には式ＩＩＩのものであってもよい：
Figure 2013505220
式中、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、本明細書中で定めたものである。
式ＩＩＩの特定の態様において、本発明化合物はより具体的には式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂのものであってもよい：
Figure 2013505220
式中、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、本明細書中で定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩＩａのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩＩｂのものである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ハロ；メチル；またはエチル。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はメチルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はエチルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はブロモである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して下記のものである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはヒドロキシプロポキシ。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は下記のものである：水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシ。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は下記のものである：水素；メトキシ；またはハロ。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はクロロである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はフルオロである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−ヒドロキシ−エトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メトキシ−エトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−ヒドロキシ−エチルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピロリルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピラゾリルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はトリアゾリルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリジニルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリミジニルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピラジニルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリダジニルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はトリアジニルであり、場合により独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；または４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン］−１−イル。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピラゾリルまたはピリダジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合により、独立してオキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−５−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル；または６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−イル。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は下記のものである：ブロモ；またはメチル。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチル。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はハロである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はフルオロである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅのいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、それらのアルキルは好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルであり、多くの態様においてＣ１−Ｃ４アルキルである。
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体により仲介されるかまたは他の形でそれと関連する疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、炎症状態、呼吸器状態または糖尿病状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を有効量のＰ２Ｘ７阻害薬と一緒に投与することを含む方法をも提供する。
疾患は炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病であってもよい。
疾患は、疼痛状態、たとえば炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症；外傷後傷害；または過敏性腸症候群関連の疼痛であってもよい。
疾患は、呼吸器障害、たとえば慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、もしくは気管支痙攣、または胃腸（ＧＩ）障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性ＩＢＳ、胃腸膨満関連の疼痛であってもよい。
疾患は、糖尿病であってもよい。
本発明は、炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用をも提供する。
本発明は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、もしくは気管支痙攣、または胃腸（ＧＩ）障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性ＩＢＳ、胃腸膨満関連の疼痛の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用をも提供する。
炎症性障害の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用。
炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病の処置に使用するための本発明の化合物。
本発明方法による代表的化合物を表１に示す。
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
Figure 2013505220
合成
本発明の化合物は、以下に提示および記載する合成反応スキームの例に示す多様な方法により製造できる。
これらの化合物の製造に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの供給業者から入手できるか、あるいはたとえば下記の参考文献に述べられた方法に従って当業者に既知の方法により製造される：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。以下の合成反応スキームは本発明の化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変を行なうことができ、本明細書に含まれる開示内容を参照した当業者にはそれらが示唆されるであろう。
所望により合成反応スキームの出発物質および中間体を常法により単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、それらに限定されない。それらの物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む一般的な手段で特性解明できる。
そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、より好ましくは約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃において実施される。
下記のスキームＡは、式ＩにおいてＺが脱離基であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書に定めるものである特定の化合物を製造するために使用できる合成法のひとつを示す。
Figure 2013505220
スキームＡの工程１において、複素環式ケトンａを五硫化リンで処理して対応するチオン化合物ｂにする。工程２において、複素環式チオン化合物ｂはアルキル化剤ＲＺによるＳ−アルキル化を受けて、脱離基Ｚの塩としてのチオイミン化合物ｃが得られる。工程３において、チオイミン化合物ｃをアリールセミカルバジド化合物ｄと反応させて、セミカルバゾン化合物ｅにする。アリールセミカルバジド化合物ｄは、後記の実験例に記載するように対応するアリールアミンをホスゲンまたはクロロギ酸フェニル、続いてヒドラジンで処理することにより製造できる。工程４において、セミカルバゾン化合物ｅはジクロロトリフェニルホスフィンの存在下で環化を受けてトリアゾール化合物ｆになり、これは本発明の式Ｉによる化合物である。
スキームＡの方法に対する多数の変法が可能であり、当業者に自明であろう。本発明化合物の製造についての具体的詳細を後記の実施例のセクションに記載する。
有用性
本発明の化合物は、広範な炎症性の疾患および状態、たとえば関節炎の処置に使用でき、これにはリウマチ性関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ならびに若年性の関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態が含まれるが、それらに限定されない。本発明化合物は、肺の障害または肺の炎症の処置に有用であり、これには成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患が含まれる。
本発明の化合物は、多様な原因による疼痛に関連する疾患および状態の処置に際して鎮痛薬としての有用性があることも予想され、これには炎症性疼痛、たとえば関節炎（リウマチ性関節炎および骨関節炎を含む）に関連する疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害（骨折およびスポーツ損傷を含む）、および機能性腸障害、たとえば過敏性腸症候群に関連する疼痛が含まれるが、それらに限定されない。
さらに、本発明の化合物は呼吸器障害の処置に有用であり、これには慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣などが含まれる。
さらに、本発明の化合物は胃腸障害の処置に有用であり、これには過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性ＩＢＳ、胃腸膨満関連の疼痛などが含まれる。
本発明の化合物は、筋硬化症および糖尿病の処置にも有用である。
投与および医薬組成物
本発明には、少なくとも１種類の本発明化合物、またはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、ならびに場合により他の治療用および/または予防用成分と一緒に含む、医薬組成物が含まれる。
一般に、本発明の化合物は、療法有効量で、類似の用途に用いられる薬剤について許容されたいずれかの投与方式により投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の力価、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに担当する医師の好みおよび経験など多数の要因に応じて、一般に１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１日１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、多大な実験なしに、個人の知識および本明細書の開示内容によって、その疾患についての本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。
本発明の化合物は医薬配合物として投与でき、これには経口（口内および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、または非経口（筋肉内、動脈内、クモ膜下、皮下および静脈内を含む）投与に適切なもの、あるいは吸入または吹入れによる投与に適切な形態のものが含まれる。好ましい投与方法は一般に、好都合な各日投与計画を用いる経口法であり、これは罹病の程度に従って調整できる。
単数または複数の本発明化合物を、１種類以上の一般的な佐剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は一般的割合の一般的成分からなることができ、追加の有効化合物または成分を含むかまたは含まず、単位剤形は使用すべき意図する日用量範囲に対応するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤として経口用に；あるいは坐剤の形で直腸または膣への投与用に；あるいは無菌注射液の形で非経口用に使用できる。したがって、錠剤当たり約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの有効成分を含有する配合物が適切な代表的単位剤形である。
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形で配合できる。医薬組成物および剤形は、単数もしくは複数の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を有効成分として含むことができる。医薬的に許容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入剤としても作用する１種類以上の物質であってもよい。散剤の場合、キャリヤーは一般に微細な有効成分との混合物である微細な固体である。錠剤の場合、有効成分を一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合し、そして希望するサイズおよび形状に圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは約１から約７０％までの有効化合物を含有する。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、それらに限定されない。用語“製剤”は、有効化合物とキャリヤーとしての封入剤との配合物であって、有効成分が（キャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで）それに付随するキャリヤーで囲まれたカプセル剤にしたものを含むものとする。カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形であろう。
経口投与に適した他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液状製剤、または使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中に、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微細な有効成分を粘性物質、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製できる。固形製剤は液剤、懸濁液剤、および乳剤を含み、有効成分のほかに着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する。
本発明の化合物は、非経口投与（たとえば注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）用に配合することができ、アンプル内の単位剤形、充填済み注射器、小容量の注入剤として、または多数回分の容器内に保存剤を添加して、提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）が含まれ、配合用剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水で構成するために粉末状であってもよく、これは殺菌された固体を無菌的に単離することにより、または溶液からの凍結乾燥により得られる。
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を配合することができる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合することができ、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適切な配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効薬剤を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合することができる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。
本発明の化合物は、膣投与のために配合することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤は、有効成分のほかに、適切なことが当技術分野で知られているキャリヤーを含有する。
本発明化合物は、鼻腔投与のために配合することができる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段で、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。これらの配合物は単回または多数回分の形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは適切な前決定容量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧式スプレーポンプにより達成できる。
本発明の化合物は、特に呼吸器にエアゾール投与するために配合することができ、これには鼻内投与が含まれる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下程度の小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段で、たとえば超微粉砕により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスを含む、加圧パック内において提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は、計量式弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形で提供することができる。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ内に、またはブリスターパックとして提供でき、それらから粉末をインヘラーにより投与することができる。
所望により、有効成分の持続放出または制御放出による投与に適合させた腸溶コーティングを備えた配合物を調製することができる。たとえば、本発明の化合物を経皮または皮下の薬物送達デバイス内に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合、および治療計画についての患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性の固体支持体に付着している場合が多い。目的化合物を透過促進剤、たとえばアゾン（Ａｚｏｎｅ）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により真皮下層に皮下挿入する。真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形は、パッケージされた製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤、および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適切な個数のこれらのいずれかがパッケージされた形のものであってもよい。
他の適切な医薬用キャリヤーおよびそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を後記に述べる。
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるように提示される。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきでなく、本発明の例示および代表例にすぎない。
別途記載しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含めてすべての温度は摂氏（℃）である。指示した生成物および／または目的生成物を製造する反応は必ずしも最初に添加した２つの試薬の組合わせから直接に起きるわけではないこと、すなわち混合物中に１以上の中間体が生成してそれが最終的に指示した生成物および／または目的生成物の形成をもたらす場合があることを認識すべきである。以下の略号を製造例および実施例中で用いる場合がある。
Figure 2013505220
製造例１
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
この製造に用いた合成法をスキームＢに概説する。
Figure 2013505220
工程１ （Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン
ＮａＨ（１．１ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における撹拌混合物に、室温でＮ２雰囲気下に（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（５．０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。クロロ酢酸エチル（４．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を残留物に添加した。得られた混合物を、１Ｍ水性ＨＣｌの添加により約６．５にｐＨ調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、２．８７ｇの（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オンを得た。再結晶からの母液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０−７０％酢酸エチル）により精製して、さらに１．０ｇの（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オンを得た。
工程２ （Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
２０グラム（０．１０２５ｍｏｌｅ）Ｒ−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン、７１グラム（１．０３ｍｏｌｅ）１，２，４−トリアゾール、および８６ｍＬ（．６１５ｍｏｌｅ）トリエチルアミンの４８０ｍＬアセトニトリル中における溶液を撹拌し、氷水浴中で冷却した。１９ｍＬ（０．２０５ｍｏｌｅ）オキシ塩化リンの２０ｍＬアセトニトリル中における溶液を、２０分間かけて温度を３０℃下に維持しながら滴加した。反応混合物を次いで１．５時間、還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、３５ｍＬ（．２５ｍｏｌｅ）のトリエチルアミン、続いて４００ｍＬの酢酸エチルを添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を４００ｍＬの酢酸エチルと８０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬの飽和塩化ナトリウムを含有）の間で分配した。有機相を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残留物を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し；この溶液を、５０％酢酸エチル−ヘキサンでスラリーパックした３００ｍＬの中性アルミナのパッドに通した。アルミナをさらに５００ｍＬの酢酸エチルで溶離した。溶出液を減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテルから再結晶して、１７．８４グラムの（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンを得た。m.p. 165-167。
製造例２
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
この製造に用いた合成法をスキームＣに概説する。
Figure 2013505220
工程１ （Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン
ＮａＨ（９００ｍｇ，３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中における撹拌混合物に、室温でＮ２雰囲気下に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。クロロ酢酸エチル（３．３１ｇｇ，２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を滴加し、反応混合物を０℃で２５分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインおよび水の１：１混合物との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、１．７３ｇ（３４％）の（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オンを得た。MP = 119-121℃。
工程２ （Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−チオン
Ｐ４Ｓ１０（６．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．４２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中における撹拌した室温懸濁液に、（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（２．１６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液を徐々に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１０％水性Ｎａ３ＰＯ４（５０ｍＬ）の添加により停止した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：１混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにより１５−３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いてクロマトグラフィー処理して、１．８４ｇ（７８％）の（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−チオンを白色固体として得た。MP = 124-125℃。
工程３ （Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−チオン（１２８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中における室温溶液に、Ｎ２雰囲気でトリフル酸メチル（０．２ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、粗製（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンがトリフル酸塩として得られ、これをさらに精製せずに直接用いた。
製造例３
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン
この製造に用いた合成法をスキームＤに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（１５．４ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機相を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２５．０ｇ（９８％）の［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］を得た。MP = 85-86℃。
工程２ ［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヨード−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィンジクロリド（１．５３ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中における室温溶液に、ヨウ素（１．４８１ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでイミダゾール（６６３ｍｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、加熱還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和水性チオ硫酸ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカによりクロマトグラフィー処理して（５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）、８２０ｍｇ（５８％）の［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヨード−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MP = 138-139℃。
工程３ ［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステル
［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヨード−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、メルカプト−酢酸メチルエステル（１．２４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．２１ｇ，１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中における混合物を、９０分間、加熱還流した。混合物を次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶して、３．３４ｇの［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステルを得た。MP = 61-62℃。
工程４ ５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン
［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステル（３．２３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中における溶液を、５０℃で１０時間撹拌した。この溶液を次いで減圧下で濃縮し、残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２．０ｇの５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−オンを得た。MP = 111-112℃。
工程５ ５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−チオン
五硫化リン（５．１２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における混合物を室温で撹拌した。５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン（２．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液を徐々に添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を１０％ Ｎａ３ＰＯ４水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：４混合物で抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカを通して溶離して（１５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）、１．３６ｇの５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−チオンを得た。MP = 107-108℃。
工程６ ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン
５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−チオン（７１０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における室温溶液に、ヨウ化メチル（１．１ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で暗所において１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、粗製３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジンがヨウ化水素酸塩として得られ、これをさらに精製せずに直接用いた。
製造例４
［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン
この製造に用いた合成法をスキームＥに概説する。
Figure 2013505220
工程１ （３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（７０ｍＬ，１．５Ｍ溶液）混合物中における撹拌した室温溶液に、クロロギ酸ベンジル（４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を５％水性ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をクロマトグラフィー処理して（ヘキサン中の１０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、４．７ｇ（４６％）の（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを無色の油として得た。
工程２ （４−オキソ−１−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
塩化オキサリル（１．６ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中における−５０℃の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（２．８４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を−５０℃で１５分間撹拌し、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．７ｇ，１６．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３５ｍＬ）中における溶液。混合物を−５０℃で１５分間撹拌し、次いでＴＥＡ（１１．５ｍＬ，８２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５０℃で５分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を５％水性ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．７ｇ（１００％）の（４−オキソ−１−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色の油として得た。
工程３ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
ＬｉＣｌ（０．８４ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中における撹拌した室温懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（４ｍＬ，２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでＴＥＡ（２．７６ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで（４−オキソ−１−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると油になり、これをクロマトグラフィー処理して（ヘキサン中の５％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、４．４１ｇ（７９％）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル−酪酸メチルエステルを無色の油として得た。
工程４ ６−フェニル−ピペリジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル−酪酸メチルエステルをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、活性炭上１０％パラジウム（１．１ｇ）を添加した。混合物を４５ｐｓｉ（３．１ｂａｒ）の水素雰囲気下に、室温で２２時間、および６５℃で４時間、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶して、１．８５ｇ（８１％）の６−フェニル−ピペリジン−２−オンを無色結晶として得た。
工程５ ［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン
６−フェニル−ピペリジン−２−オン（０．３５ｇ，２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中における撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下にトリフル酸メチル（０．２３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで無水ヒドラジン（０．５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）中における撹拌した０℃溶液に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで塩化メチレンおよびジエチルエーテルの１：１混合物に注入した。混合物を１．５Ｍ水性炭酸ナトリウムで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．３４ｇ（９０％）の［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンを無色の油として得た。
同様にして［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンを製造した。
製造例５
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン
この製造に用いた合成法をスキームＦに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン
２，６−ジクロロピラジン（２．７５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水とジエチルエーテルの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびメタノールから再結晶して、１．２ｇの２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジンを得た。
工程２ ［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン
２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１．５ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中における混合物を２時間、加熱還流し、次いで冷却し、冷水で希釈した。生成した沈殿を濾過により採集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、０．８５ｇの［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンを得た。
製造例６
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＧに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ５−アミノ−２−クロロ−フェノール
２−クロロ−５−ニトロフェノール（２０．０ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中における溶液に、鉄粉（３２．２ｇ，５７６．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２．１ｇ，５９９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）により精製して、５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ，９６％）を白色固体として得た。
工程２ ５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール
５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ，１１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中における溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（５８．６ｇ，１２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＳＯ３とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／７：３）により精製して、５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（４．３８ｇ，１８％）を白色固体として得た。
工程３ ２−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン
５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（０．３３８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中における溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２２８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエトキシ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．４２４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）により精製して、２−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン（０．５０５ｇ，７８％）を白色固体として得た。
工程４ ５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン
２−ブロモ−４−クロロ−５（２−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシロキシエチル）−オキシアニリン（６．５ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）−水（１２ｍｌ）中における溶液に、Ａｒ雰囲気下で、炭酸カリウム（７．０８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．４０８ｍｌ，１７．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９４ｇ，１．７０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）により濾過した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．６６ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを白色固体として得た。ＥｔＯＡｃから再結晶して、２．３５ｇの白色結晶を得た。
工程５ ５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド
ホスゲン（トルエン中の２Ｍ溶液６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、混合物を０℃で撹拌した。この撹拌溶液に、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（３．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中における混合物を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで無水ヒドラジン（９８％）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における撹拌した室温溶液中へ直接濾過した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．４ｇ（９６％）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジドを白色固体として得た。MP = 136-137℃。
製造例７
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＨに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２，４−ジメチル−５−ニトロアニリン（１．６６２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。温度を２５℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（１当量，６９０ｍｇ）の水（２ｍｌ）中における溶液を添加した。撹拌を３時間続け、混合物を濾過した。濾液を室温で３日間放置し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、得られた混合物を激しく撹拌した。固体生成物を濾過により採集し、冷水で十分に洗浄し、乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１．０３０ｇ（５８．１％）の５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを固体として得た。
工程２ １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（２．２ｍｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を滴加した。混合物を５分間撹拌し、次いで（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．５２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで４時間撹拌しながら室温にまで上昇させた。反応をｐＨ２の緩衝液で停止し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ９：１−４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３４０ｍｇ（５０．７％）の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを白色粉末として得た。
工程３ １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の１：１混合物３０ｍｌに溶解した。この混合物に塩化アンモニウム（１０８ｍｇ）および鉄粉（１０８ｍｇ）を添加した。混合物を次いで還流下で２時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２４０ｍｇ（７８．７％）の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを淡褐色固体として得た。
工程４ １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンセミカルバジド
ホスゲン（０．５ｍＬ，２Ｍトルエン溶液）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中における撹拌溶液を、０℃に冷却した。この撹拌溶液に、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中における溶液を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで無水ヒドラジン（９％）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌した室温溶液中へ直接濾過した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５０ｍｇの１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンセミカルバジドを得た。
製造例８
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＩに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン
JACS 1996, 118, 1028-103０に報告された方法に従って、４−アミノベラトロール（３．０６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物に室温で溶解した。三臭化テトラブチルアンモニウム（１．１５当量，１１．０９ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 １０：１−７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、黄色の油の２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン１．４０３ｇ（３０％）を得た。
工程２ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンセミカルバジド
製造例７の工程４に従って、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンをホスゲン、続いてヒドラジンで処理して、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンセミカルバジドを得た。
製造例９
６−アミノ−５−エチルキノリンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＪに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ６−アミノ−５−エチルキノリン
１８３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２および４．３８ｇ（１３．４４ｍｍｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３のＤＭＦ １３ｍＬ中における混合物に、アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）６−アミノ−５−ブロモキノリン（ＡＣＥＳ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｓｔから市販されている）の溶液を添加した。ヘキサン中のトリエチルボラン（２．９１ｍＬ，１．０Ｍ溶液）を添加し、反応物を５０℃に２２時間加熱し、次いで５０ｍＬの水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると油になった。この油をシリカゲルクロマトグラフィーにより０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、３８６ｍｇ（６５．８％）の６−アミノ−５−エチルキノリンを無色の油として得た。MS (ESI): m/z 173.2 (M+H)+。
工程２ ６−アミノ−５−エチルキノリンセミカルバジド
６−アミノ−５−エチルキノリンセミカルバジドは、製造例７に従って６−アミノ−５−エチルキノリンをホスゲン、続いてヒドラジンで処理することにより製造され、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンセミカルバジドが得られた。
製造例１０
２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＫに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−エタノンおよび（１，１−ジメトキシエチル）−ジメチル−アミンのＤＭＦ中における溶液を９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、０℃の水和ヒドラジン（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中の０−３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、８．５ｇの５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールが黄色固体として得られ、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、８．２ｇの黄色粉末を得た。
工程２ ２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８．２ｇ）をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム（１０％）を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で５時間、大気圧水素化（ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、４１４ｍｇの粗製２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずに直接用いた。
工程３ ２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンセミカルバジド
２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンセミカルバジドを、２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンから前記の製造例７の工程４の方法を用いて製造した。
製造例１１
５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド
この製造に用いた合成法をスキームＬに概説する。
Figure 2013505220
工程１ １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、２−ブロモエトキシ ｔｅｒｔブチルジメチルシラン、Ｃｓ２ＣＯ３およびＮａＩのＮＭＰ中における溶液を、マイクロ波オーブン内において１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中の０−３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、８６７ｍｇの１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールが油として得られ、これは１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メチル−５−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールも副生物として含有していた。
工程２ ５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミン
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８６７ｍｇ）をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム（１０％）を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で５時間、大気圧水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずに直接用いた。
工程３ ５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド
５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンを、前記に製造例７の工程４に記載したように、ホスゲン、続いてヒドラジンで処理することにより、対応するセミカルバジドに転化した。
製造例１２
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＭに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン
JACS 1996, 118, 1028-1030に報告された方法に従って、４−アミノベラトロール（３．０６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物に室温で溶解した。三臭化テトラブチルアンモニウム（１．１５当量，１１．０９ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配 １０：１−７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、黄色の油の２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン１．４０３ｇ（３０％）を黄色の油として得た。
工程２ １−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン
２−ブロモ−４，５−ジメトキシアニリン（４６４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに室温で溶解した。ＤＭＡＰ（１当量，２４５ｍｇ）およびピリジン（１．３当量，０．２２ｍｌ）、続いてホスゲン（１．３３当量，１．３３ｍｌ，トルエン中の２０％溶液）を添加し、混合物を９０℃に４時間加熱した。冷却した時点で混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、１−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン（５４２ｍｇ，定量的）を明るい褐色の油として得た。
実施例１
２−｛２−クロロ−５−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−４−メチル−フェノキシ｝−エタノール
この製造に用いた合成法をスキームＮに概説する。
Figure 2013505220
工程１ （Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン｝セミカルバゾン
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（１．３１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中における混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカによりクロマトグラフィー処理して（３５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．１５ｇ（７７％）の（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン｝セミカルバゾンを得た。
工程２ ｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン｝セミカルバゾン（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ，１０．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロ−トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中における混合物を、３０分間、加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカによりクロマトグラフィー処理して（５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７９０ｍｇ（８２％）の｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを得た。MP = 141-142℃。
工程３ ２−｛２−クロロ−５−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−４−メチル−フェノキシ｝−エタノール
｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン（７００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、６Ｎ水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和水性炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ ５％／７４．７５％／０．２５％）、５２０ｍｇ（９５％）の２−｛２−クロロ−５−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−４−メチル−フェノキシ｝−エタノールを得た。MP = 161-162℃, MS (M+H) = 420。
前記の方法を用いて製造した他の化合物を表１に示す。
実施例２
［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−キノリン−５−イル−アミン
この製造に用いた合成法をスキームＯに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−（５−アミノ−キノリン）セミカルバゾン
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジントリフレート（約２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，製造例２から）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、５−アミノ−キノリンセミカルバジド（１４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，市販の（Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７９２０５）５−アミノ−キノリンから製造）を添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（ＣＨＣｌ３中の３％ ＭｅＯＨ）、１５０ｍｇの５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−（５−アミノ−キノリン）セミカルバゾンを白色固体として得た。
工程２ ［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−キノリン−５−イル−アミン
５−（３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−（５−アミノ−キノリン）セミカルバゾン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、ジクロロ−トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、加熱還流し、次いでさらにＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびジクロロ−トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（クロロホルム中の５％ＭｅＯＨ）、７８．６ｍｇの［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−キノリン−５−イル−アミンを泡状物として得た。MS (M+H) = 362。
前記の方法を用いて製造した他の化合物を表１に示す。
実施例３
２−｛６−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−５−メチル−インダゾール−１−イル｝−エタノール
この製造に用いた合成法をスキームＰに概説する。
Figure 2013505220
工程１ （Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン｝セミカルバゾン
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンセミカルバジド（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を、室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（３５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１２０ｍｇ（５３％）の（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン｝セミカルバゾンを得た。
工程２ ｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン｝セミカルバゾン（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロ−トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中における混合物を、２０分間、加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロロホルム中の３％ ＭｅＯＨで溶離してクロマトグラフィー処理して、１１０ｍｇ（９６％）の｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを得た。
工程３ ２−｛６−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−５−メチル−インダゾール−１−イル｝−エタノール
｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、６Ｎ水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルから再結晶して、７０ｍｇの２−｛６−［（Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルアミノ］−５−メチル−インダゾール−１−イル｝−エタノールを得た。MP = 215-217℃, MS (M+H) = 409。
前記の方法を用いて製造した他の化合物を表１に示す。
実施例４
（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−７，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７ラムダ ＊ ６ ＊ −［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミン
この製造に用いた合成法をスキームＱに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−イル−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミン）セミカルバゾン
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジンヨウ化水素酸塩（３．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における撹拌した室温溶液に、４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミンセミカルバジド（７１０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロロホルム中の２０％ ＭｅＯＨで溶離してクロマトグラフィー処理して、８６０ｍｇ（６６％）の５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−イル−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミン）セミカルバゾンを白色固体として得た。MP = 161-162℃。
工程２ （４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミン
５−（４−フルオロ−フェニル）−チオモルホリン−３−イル−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミン）セミカルバゾン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−トリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５ｍＬ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中における溶液を、８５℃でＮ２雰囲気下に３０分間撹拌した。この溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（クロロホルム中の２％ ＭｅＯＨ）、７３ｍｇの（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミンを淡褐色固体として得た。MP = 165-166℃, MS (M+H) = 401。
工程３ （４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−７，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７ラムダ ＊ ６ ＊ −［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミン
（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および９５％ギ酸（１．０ｍＬ）の混合物に、過酸化水素（０．１ｍＬ，３０％水溶液）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで過酸化水素（０．１ｍＬ，３０％水溶液）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水と１０％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して（クロロホルム中の４％ ＭｅＯＨ）、３４ｍｇ（５２％）の（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−７，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７ラムダ＊６＊−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル］−アミンを淡褐色固体として得た。MP = 226-227℃, MS (M+H) = 433。
実施例５
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン
この製造に用いた合成法をスキームＲに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾン
［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン（０．３４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中における撹拌溶液に、１−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン（０．５２ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理して（クロロホルム中の２％メタノール）、０．４３ｇ（４８％）の［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾンを無色の泡状物として得た。
工程２ （２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン
［６−フェニル−ピペリジン−（２Ｚ）−イリデン］−２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾン（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモ−テトラクロロエタン（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）中における０℃の撹拌混合物に、トリブチルホスフィン（０．２５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．５６ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理すると（ヘキサン（２５−５０％）／ＥｔＯＡｃ中）、無色のガムが得られた。ジエチルエーテルおよび酢酸エチルから再結晶して、２８ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−アミンを白色結晶質固体として得た。MS (M+H) = 430。
前記の方法を用いて製造した他の化合物を表１に示す。
実施例６
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミン
この製造に用いた合成法をスキームＳに概説する。
Figure 2013505220
工程１ ［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］− −２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾン
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］−ヒドラジン（０．８５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中における混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１．７ｇの［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］− −２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾンを得た。
工程２ （２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミン
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−（２Ｚ）−イリデン］− −２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルセミカルバゾン（１．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−テトラクロロエタン（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して、１．１ｇの（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミンを得た。
工程３ （２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミン
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミン（０．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）混合物中における０℃の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１０％水性ＨＣｌの添加により停止した。得られた混合物を１０分間、加熱還流し、次いで冷却し、１Ｍ水性ＮａＯＨの添加により塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、０．１８ｇの（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−アミンを得た。MS (M+H) = 431。
実施例７
配合物
種々の経路により送達するための医薬製剤を、下記の表に示すように配合する。これらの表中で用いる“有効成分”または“有効化合物”は、１種類以上の式Ｉの化合物を意味する。
Figure 2013505220
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを収容するカプセルに分注する；１カプセルはほぼ総１日量となる。
Figure 2013505220
成分を混和し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで配合物を乾燥させ、適切な錠剤機で成形して錠剤（約２０ｍｇの有効化合物を含有）にする。
Figure 2013505220
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を調製する。
Figure 2013505220
有効成分を注射用水の一部に溶解する。次いで撹拌しながら、溶液を等張にするのに十分な量の塩化ナトリウムを添加する。残りの注射用水で溶液の重量を調整し、０．２ミクロンのメンブレンフィルターにより濾過し、無菌条件下でパッケージする。
Figure 2013505220
成分を蒸気浴上で一緒に融解して混合し、総重量２．５ｇを収容する型に注入する。
Figure 2013505220
水以外のすべての成分を混和し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで激しく撹拌しながら、成分を乳化するのに十分な量の約６０℃の水を添加し、次いで約１００ｇの適量の水を添加する。
鼻スプレー配合物
約０．０２５〜０．５パーセントの有効化合物を含有する数種類の水性懸濁液を鼻スプレー配合物として調製する。これらの配合物は、場合により不活性成分、たとえば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有してもよい。塩酸を添加してｐＨを調整することができる。鼻スプレー配合物は、一般に作動当たり約５０〜１００マイクロリットルの配合物を送達する計量式鼻スプレーポンプにより送達できる。一般的な投与計画は４〜１２時間毎に２〜４スプレーである。
実施例８
細胞内カルシウム流量（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物および試薬の調製
化合物の原液を粉末から１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液として調製した。ＤＭＳＯ原液の凍結融解を避けるために、これらの溶液を２週間のこれらの実験期間中、室温に保存した。ＤＭＳＯ原液を適切なアッセイ用緩衝液に１０μＭの濃度で添加し、次いで系列希釈して最終濃度にし、これらを試験した。この過程でいずれの時点においても、観察できる沈殿は形成されなかった。化合物ならびにＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ７６９９）およびＢｚＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｂ６３９６）の水溶液は、各実験当日に新たに調製された。
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ ７ およびＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ ７
全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子を安定発現する１３２１Ｎ１細胞（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）および全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子を安定発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）は、Ｒｏｃｈｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙから入手された。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８を補充した高ブドウ糖ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２で増殖させた。細胞を決して＞７０％周密にならないように***させた。
細胞内カルシウム流量（ＦＬＩＰＲ）
実験の前日、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞またはＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞をカルシウムを含まないＰＢＳ＋Ｖｅｒｓｅｎｅで離脱させて懸濁し、カルシウムを含まないＰＢＳで遠心により洗浄してＶｅｒｓｅｎｅを除去した。細胞を増殖培地に２．５×１０５細胞／ｍＬの密度で再懸濁し、細胞内カルシウム流量実験の約１８時間前に、黒壁、透明底の９６ウェルプレートに播種した（５０，０００細胞／ウェル）。
実験の当日、プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）；１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）および２ｍＭの塩化カルシウムを補充）でＢＩＯ−ＴＥＫ ９６チャネル型プレート洗浄器を用いて洗浄し、２ｍＭのｆｌｕｏ−３色素と共に３７℃で１時間インキュベートした。次いでプレート洗浄により色素を除去し、細胞を室温で２０分間放置してアンタゴニストまたはビヒクル（ＦＬＩＰＲ緩衝液）と平衡化させた。アゴニスト（ｈＰ２Ｘ７については最終濃度１００μＭのＢｚＡＴＰ；ｒＰ２Ｘ７については最終濃度５μＭのＢｚＡＴＰ）をＦＬＩＰＲとオンラインで添加し、１秒間隔で６０秒間、続いて３秒間隔でさらに４分間（合計５分間）蛍光測定を行なった。最後に５μＭのイオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）の添加を行ない、最大ＢｚＡＴＰ誘発蛍光を最大イオノマイシン誘発蛍光に正規化した。
実施例９
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物および試薬の調製
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）中の化合物の１０ｍＭ原液を調製し、新鮮な状態で、または−２０℃で保存した後に使用した。化合物の適宜な（２００×）系列希釈をＤＭＳＯ中に行ない、次いでダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，２１−０３０）で新たに１：２０（１０×）希釈し、従って血液中の最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．５％に等しかった。
３０ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ７６９９）を使用直前に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０）中に調製し、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調整した。
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、採血前の少なくとも２４時間は投薬を受けておらず、かつアルコールまたはカフェインの使用が制限された。血液をヘパリンナトリウムｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ内へ採集し、同日に使用した。
アッセイ法
アッセイに用いたＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−１β ＥＬＩＳＡセット、ＯｐｔＥＩＡコーティング用緩衝液、アッセイ用希釈剤およびＴＭＢ基質試薬セットは、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入された。血液をダルベッコのＰＢＳで１：１希釈し、ＬＰＳ（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）０１２７：Ｂ８，Ｓｉｇｍａ Ｌ３１２９）を最終濃度２５ｎｇ／ｍＬになるように添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ＬＰＳプライミングしたこの血液４８μＬを、９６ウェルポリプロピレン製プレートの適宜なウェル内の５％ ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の１０×化合物６μＬに添加した。血液と化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。６μｌの３０ｍＭ ＡＴＰをこのＬＰＳプライミングした血液＋化合物に添加し、徹底的に混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。９６μＬのＥＬＩＳＡアッセイ用緩衝液を各ウェルに添加し、プレートを４℃、１，２００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を分離し、ＩＬ−１ につきＯｐｔｉＥＩＡキットを用いて製造業者のプロトコルに従ってアッセイした（アッセイ前に血清を− ℃で凍結してもよい）。ＸＬｆｉｔを用いてＩＣ５０を計算した。
実施例１０
喘息および肺機能のインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準免疫化プロトコルで免疫化する。要約すると、マウス（Ｎ＝８／グループ）を０および１４日目にミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μｇ）で腹腔内免疫化する。次いでマウスをエアゾール状ＯＶＡ（５％）で２１および２２日目に攻撃する。動物にビヒクル（経口）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）を、すべて２０日目から投与する。
２３日目にＢｕｘｃｏシステムを用いて肺機能を評価して、エアゾール状メタコリン（ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）攻撃に応答したＰｅｎＨを測定する。次いで試験終了時にマウスを安楽死させ、血漿を採集する。
本発明をその特定の態様について記載したが、当業者は本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更行なうことができかつ均等物と置き換えることができるのを理解するはずである。さらに、個々の状況、材料、組成物、プロセス、単数または複数のプロセス工程を本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改変を行なうことができる。そのような改変はすべて特許請求の範囲の精神に含まれるものとする。

Claims (34)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2013505220
     またはその医薬的に許容できる塩
    ［式中：
    Ｒ１は下記のものであり：
    場合により置換されていてもよいフェニル；または
    場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
    Ｒ２は下記のものであり：
    場合により置換されていてもよいフェニル；
    場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
    場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
    Ｒ３は下記のものであり：
    水素；または
    Ｃ１−６アルキル；
    Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲａ−；−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＣＲｂＲｃであり、ここでｍは０から２までであり；Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルキル−カルボニルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいはまたＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒に炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素を環原子として含んでもよく；
    Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲｄ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＣＲｅＲｆ−であり、ここでｎは０から２までであり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルである］。
  2. Ｒ３は水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は置換されたフェニルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１はフェニルであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシまたはハロで１回または２回、かつピラゾリルおよびピリダジニルから選択される５または６員ヘテロアリールで１回、置換されており、これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換され、好ましくは１、２または３回、置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；３−オキソ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−４−イル；または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−５−イル、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、
    ２−位において、メチルまたはハロで置換され；
    場合により３−位において、ハロまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく；かつ
    ４−位において、下記のもので置換されている：Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；前記のヘテロアリールは、場合により、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、
    ２−位において、メチルまたはハロで置換され；
    場合により３−位において、ハロまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく；かつ
    ４−位において、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル；３−オキソ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−４−イル；または３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−５−イルで置換されている、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−［５−メチル−１−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１−メチル−ピリダジン−５−イル）−フェニル；２−クロロ−５−［５−メチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−３−イル］−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−イル）−フェニル；または２−メチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−イル）−フェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；フタリジニル；インドリル；またはインダゾリルから選択され；これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソから選択される単数または複数の基で１回または２回置換されていてもよい、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、フルオロで１回または２回置換されたフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘは−Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘは−ＮＲａ−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｍ−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｘは−ＣＨＲｂ−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒｂは水素である、請求項１〜１２または１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｙは−ＮＲｃ−である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒｃは水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 化合物が式ＩＩのものである：
    Figure 2013505220
     ［式中：
    ｐは、０から３までであり；
    各Ｒ５は、独立してハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものであり：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、ここでフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ；ハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい；あるいはピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニルから選択される５または６員ヘテロアリール；これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；
    ＸおよびＲｃは、請求項１に記載のものである］
    請求項１に記載の化合物。
  21. ｐは１または２であり、Ｒ１１はハロである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ７およびＲ１０は水素である、請求項２０または２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ６はハロまたはメチルである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ８は水素；メトキシ；またはハロである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいはピラゾリルおよびピリダジニルから選択される５または６員ヘテロアリールであり、これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合によりオキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 化合物が式ＩＩＩのものである：
    Figure 2013505220
     ［式中、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は請求項２０に記載のものである］、請求項２０に記載の化合物。
  27. （ａ）医薬的に許容できるキャリヤー；および
    （ｂ）請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物
    を含む医薬組成物。
  28. 関節炎の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  29. 炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群関連の疼痛から選択される疼痛状態の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  30. 慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣から選択される呼吸器障害の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  31. 糖尿病の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  32. 炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  33. 関節炎などの炎症性疾患、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病の処置に使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 本明細書に記載の発明。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016513698A (ja) * 2013-03-14 2016-05-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター
WO2018074390A1 (ja) * 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US10053462B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10112937B2 (en) 2013-03-14 2018-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators and methods of use
US10150766B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10323032B2 (en) 2013-03-14 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 Modulators
US11597728B2 (en) 2018-09-28 2023-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US11820766B2 (en) 2018-09-28 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US11839663B2 (en) 2019-09-30 2023-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL pet ligands
US11891387B2 (en) 2020-03-26 2024-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN107709299B (zh) 2015-04-24 2021-07-16 盐野义制药株式会社 6元杂环衍生物及含有其的药物组合物
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
CN114478536A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 上海森辉医药有限公司 四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法
CN112500421B (zh) * 2020-12-15 2021-08-24 河南科技大学第一附属医院 一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527306A (ja) * 1998-07-27 2003-09-16 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 血栓症障害の処置のためのトリアゾロピリジン
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
JP2008509985A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
JP2008534581A (ja) * 2005-04-01 2008-08-28 エルジー ライフ サイエンス リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法
WO2008124153A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527306A (ja) * 1998-07-27 2003-09-16 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 血栓症障害の処置のためのトリアゾロピリジン
JP2008509985A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
JP2008534581A (ja) * 2005-04-01 2008-08-28 エルジー ライフ サイエンス リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
WO2008124153A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10703749B2 (en) 2013-03-14 2020-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US11225478B2 (en) 2013-03-14 2022-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10047092B2 (en) 2013-03-14 2018-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
US10053462B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
US10112937B2 (en) 2013-03-14 2018-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators and methods of use
JP2016513698A (ja) * 2013-03-14 2016-05-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター
US10323032B2 (en) 2013-03-14 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 Modulators
US11820770B2 (en) 2013-03-14 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10150765B2 (en) 2013-03-14 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
US10150766B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
JP7038460B2 (ja) 2016-10-17 2022-03-18 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2017345923B2 (en) * 2016-10-17 2021-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic nitrogenated heterocyclic derivative and pharmaceutical composition containing same
WO2018074390A1 (ja) * 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JPWO2018074390A1 (ja) * 2016-10-17 2019-08-08 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US11597728B2 (en) 2018-09-28 2023-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US11820766B2 (en) 2018-09-28 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US11993601B2 (en) 2018-09-28 2024-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US11839663B2 (en) 2019-09-30 2023-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL pet ligands
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