HUT70195A - Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70195A HUT70195A HU9400255A HU9400255A HUT70195A HU T70195 A HUT70195 A HU T70195A HU 9400255 A HU9400255 A HU 9400255A HU 9400255 A HU9400255 A HU 9400255A HU T70195 A HUT70195 A HU T70195A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- piperazin
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- -1 1- C 6 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- VKGVZBMIHDQODH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 VKGVZBMIHDQODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- IMDGHZZMVZALBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCN3C4=CC=CC=C4NC3=O)=CC=CC2=C1 IMDGHZZMVZALBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DLQMAQFNUUYNSO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 DLQMAQFNUUYNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FMQQNJQVKYPVLW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-hexylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C2=CC=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FMQQNJQVKYPVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOMHRDONMAXQEI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZOMHRDONMAXQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJRJNDBQVGAIMW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 NJRJNDBQVGAIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOQXFEWZVKMARY-UHFFFAOYSA-N tris[3-(trifluoromethyl)phenyl]bismuthane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC([Bi](C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZOQXFEWZVKMARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- YEDMDYKUSNYAOP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCC(=O)NCC2)=C1 YEDMDYKUSNYAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGIWEHLWFAHLI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[6-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]hexyl]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC=CC=C2N1CCCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XMGIWEHLWFAHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NVYNJPNJFJSQKA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-5-methoxy-1h-benzimidazol-2-one;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.COC1=CC=C2NC(=O)N(CCBr)C2=C1 NVYNJPNJFJSQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNDCOGLNEQSIJF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 LNDCOGLNEQSIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRKJSHTYJKKPE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=CC=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)CC1 NQRKJSHTYJKKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- KAMRZHLJWBJZSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.COC1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 KAMRZHLJWBJZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVISMSJCKCDOPU-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichlorohexane Chemical compound ClCCCCCCCl OVISMSJCKCDOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENCLFCNPNTFBE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-hexylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)C(=O)N(CCCCCC)C2=C1 BENCLFCNPNTFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBWTMNBGQIOBM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)C(=O)N(C)C2=C1 ZGBWTMNBGQIOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVRHGFZCFLQXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-propan-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)C(=O)N(C(C)C)C2=C1 CVRHGFZCFLQXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSUKCAZGVEGTI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCCl)CC1 BYSUKCAZGVEGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKYQWMLYUGUNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-4-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NIKYQWMLYUGUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKNRDTYLWSCHP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chlorohexyl)-3-ethylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCCCl)C(=O)N(CC)C2=C1 BWKNRDTYLWSCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- CUNQGKJRBAFZDG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-chloro-4-(3-chlorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C(Cl)CCCC1=CC=CC(Cl)=C1 CUNQGKJRBAFZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- VUANMGYRFIKLTK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCCC2)=C1 VUANMGYRFIKLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNSGVLBXVRBTK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSNSGVLBXVRBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCLOTZJCXCJKR-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=CC=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JMCLOTZJCXCJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNSFRHEMOUFKH-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazin-1-ylbutyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCC(N1CCNCC1)NC1=CC=CC=C1N IRNSFRHEMOUFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZAPLFAGBFSKK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-piperazin-1-yl-1H-indole Chemical class N1(CCNCC1)C1=C(NC2=CC=CC=C12)CCCC CTZAPLFAGBFSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)Cl)C2=C1 WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGDDDRBYLRCLO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)NCC(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YRGDDDRBYLRCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRJCUWMBOEABB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCNC(=O)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 FLRJCUWMBOEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCl)C2=C1 SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQSTKXCSXMOAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C=CC1=CC=CC=C1 RBQSTKXCSXMOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEFDNLBCOAMOH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-5-methoxy-1h-benzimidazol-2-one;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.COC1=CC=C2NC(=O)N(CCCCBr)C2=C1 YUEFDNLBCOAMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJJJPMNIFNKCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCCl)C2=C1 HLJJJPMNIFNKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPINKPMBDDALZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chlorohexyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCCCCl)C2=C1 ACPINKPMBDDALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGCQVABMWVYFL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 YRGCQVABMWVYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECZCZKOAPVWBE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 MECZCZKOAPVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFHCAHIEQNMRT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RBFHCAHIEQNMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKLQIVRZLSRAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 XQKLQIVRZLSRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMARDGGKPVOAPE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 DMARDGGKPVOAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONOCSARFHUFNO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(NC3=CC=C(C)C=C32)=O)CC1 LONOCSARFHUFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWCBQJUPQCPEG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2-nitrophenyl)propanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCBr XTWCBQJUPQCPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTLKMNKJYQAMF-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCCC)C2=C1 IDTLKMNKJYQAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=NC2=C1 PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVRHFCPWGXLDQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobenzimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(Cl)=O)C(=O)N(C)C2=C1 GHVRHFCPWGXLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCNCC1 VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOSSYFMRHFCMZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)N)CC1 VNOSSYFMRHFCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZNDKGGNGHSNX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)CC1 CTZNDKGGNGHSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPRQONKUAZUBX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VOPRQONKUAZUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUGKKFAYOEWTO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCC#N)CC2)=C1 LAUGKKFAYOEWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWKKUUCIJPZSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=CC=C(Cl)C=2)N)CC1 HTWKKUUCIJPZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- ANLJUNWYXGCYOJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(NC3=CC=C(Cl)C=C32)=O)CC1 ANLJUNWYXGCYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- QZYKXJSEMIYTJO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QZYKXJSEMIYTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXJRURTMXIFDD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SVXJRURTMXIFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WHEYNZIWQZIXHP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-2-nitroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=CC=C(C)C=2)[N+]([O-])=O)CC1 WHEYNZIWQZIXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sulfuric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány új, gyógyászati hatású benzimidazolon-származékokra, savaddíciós sóikra, előállítási eljárásaikra és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az új vegyületeknek központi szerotonerg hatásuk van és a központi idegrendszer (CNS) rendellenességének kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az IA és 2 szerotonerg receptorok (5-HTia és 5-HT2) az állati szervezetben sok szempontból jelentősek. Például ezeknek a receptoroknak a megváltozott működése magába foglalja a szorongás, depresszió, pszichózis, alvási és étkezési zavarok, elmebetegségek és vérnyomás-változás létrejöttét és/vagy kezelését. Annak ellenére, hogy az
5-HTia receptorok nagyszámú patológiás esetet befolyásolnak, nem világos, hogy némely vegyület az emberi szervezetben az
5-HTia receptoron miért éppen antidepresszáns hatást vált ki, míg egyéb esetekben előnyös vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Ugyanezek a vegyületek 5-HT2 antagonisták is lehetnek. Ez valószínűleg az 5-HT1A és 5-HT2 receptorok - eddig ismeretlen - heterogén jellegzetességeinek köszönhető. Ezért az 5-ΗΤ1Α és 5-HT2 receptorokra ható vegyületek az emberben széles spektrumban alkalmazhatók gyógyászati célokra.
A 2023594 számú angol szabadalmi leírás olyan 1-(szubsztituált alkil)-4-(3-/trifluor-metil-tio/-fenil)-piperazinokat ír le, amelyek szubsztituensként alkilcsoportot és adott esetben 3-szubsztituált benzimidazol-csoportot tartalmazhatnak. A fenti vegyületek központi ideg rendszerre kifejtett hatását állapították meg, amelyet egerek viselkedési tesztjeivel mutattak ki.
A benzimidazolonil-csoportot a központi idegrendszerre ható vegyületek szerkezetileg eltérő csoportjainak előállításában általános szubsztituensként alkalmazzák; ezek példáit találhatjuk a 904945 sz. belga, a 4 954 503 sz. amerikai és a 200 322 sz. európai szabadalmi leírásokban.
A 3 472 854 sz. amerikai szabadalmi leírás olyan benzimidazolil-(rövidszénláncú alkil-szubsztituált)-piperazinokat ismertet, amelyek - egyéb indikációk mellett - trankvillánsként és szedatívumként alkalmazhatók.
A 376 607 sz. európai szabadalmi leírás piperazinil-butil-indol-származékokat - köztük 2-indolonokat - ismertet, amelyekről azt találták, hogy központi szerotonerg aktivitásuk van, főként az 5-HT1A receptorokra vonatkozóan.
A találmány tárgya az általunk szintetizált, az 5-HT1A és 5-HT2 receptorokra affinitást mutató, szerkezetileg eltérő vegyületek új csoportja. Ezek az új vegyületek CNS betegségek kezelésére alkalmazhatók, ilyen betegségek például a mániás-depressziós-pszichózis (például depresszió és bipoláris rendellenességek), szorongás, alvási és szexuális zavarok, pszichózis, skizofrénia, személyiségi zavarok, elmebetegségek és gyermekkori elmezavarok, agresszivitás, korral járó emlékezet-csökkenés. Ezenkívül alkalmazhatók szív és érrendszeri betegségek kezelésére, így magas vérnyomás és trombózis esetén.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sav-
l addíciós és R2 r3
A
B m és n R4 sóira vonatkozik, a képletben jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
1-6 szénatomos acil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, (1-6 szénatomos acil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
jelentése -C0- vagy -CONH- képletű csoport vagy kötést jelent;
jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos szénhidrogénlánc;
értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3;
jelentése egy vagy több halogénatommal, trifluor• · ί ’ • ·
-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy benzodioxanilcsoport.
Gyógyászati célra az (I) általános képletű vegyületek mint ilyenek vagy tautomerjeik vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóik formájában alkalmazhatók. A .savaddíciós sók kifejezés magába foglalja mind a szervetlen, mind a szerves savakkal képzett sókat. Só formában használható fiziológiailag alkalmazható szerves savak példáiként említjük meg a malein-, citrom-, borostyánkő-, fumár-, metánszulfon-, ecet-, benzoe-, borkő-, glükon-, izetion-, glicin-, tej-, alma-, mukoa-, glutamin-, szulfám- és aszkorbinsavat. Alkalmas szervetlen sav a sósav, brómhidrogénsav, salétromsav kénsav és foszforsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhány királis vagy prokirális centrumot tartalmaz és így különböző sztereoizomer formában létezhetnek, pl. (+) és (-) enantiomerek vagy keverékeik formájában. A találmányunk magába foglalja mind az egyedi izomereket, mind keverékeiket .
Nyilvánvaló, amennyiben optikailag aktív izomerek elegyével van dolgunk, az izomereket a különböző fizikai-kémiai tulajdonságaikon alapuló hagyományos rezolválási módszerekkel választhatók szét, például megfelelő optikailag aktív savakkal képzett savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával, alkalmas oldószerek keverékével történő kromatográfiás elválasztással.
Amennyiben az (I) általános képletben Rp R2 és R3 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ezek a csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Példaként említhetjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, η-hexil-, 2-metil-pentil- és hasonló csoportot. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyös halogénatom a fluor-, klór- és brómatom, különösen előnyös a fluor- és a klóratom. Amennyiben R4 és R2 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor ezek lehetnek például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi-csoport. Amennyiben R2 (1-6 szénatomos acil)-oxi-csoportot jelent, akkor ez például acetoxi- vagy propionil-oxi-csoportot jelent. Amennyiben B egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, akkor az lehet például etilén-, propilén-, butilén-, hexilén-, 2-metil-propilén- vagy 2-butenilén-csoport.
Abban az esetben, ha R4 fenil- vagy naftilcsoportot jelent, akkor ezek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek fluor-, klóratomokkal, metoxi-, metil-, trifluor-metil-, etil- és etoxicsoportokkal.
Abban az esetben, ha m és n értéke 1, 2 vagy 3, akkor ezek a metilén-, etilén- és/vagy propiléncsoportok 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt képezhetnek, ilyenek például a piperazino-, imidazolino- és diazepinocsoport.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben A kötést jelent, B je• · ♦
• « ·4 •· · • ···· · lentése 2-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, m és n értéke 2, R4 jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek klóratom, metoxi- és trifluor-metil-csoportok közül választhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok különöbző szintetikus utakon hagyományos módszereket alkalmazva. A találmány további tárgya eljárások az (I) általános képletű vegyületek alábbiak szerinti előállítására:
a) (II) általános képletű benzimidazolon-származékot - a képletben G jelentése megegyezik R3 jelentésével vagy az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkenil-, előnyösen etoxi-karbonil-, α-metil-vinil vagy a-fenil-vinil-csoportok közül választott védőcsoport, A kötést jelent, R4, R2, R3 és B jelentése az előzőekben meghatározott és X kilépő csoportot, például halogénatomot, metil-szulfonil-oxi- vagy '4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben m és n értéke, valamint R4 jelentése az előzőekben meghatározott. A reakció hagyományosan kivitelezhető oldószerekben, így alkoholokban, ketonokban, etil-acetátban, benzolban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, dimetil-formamidban, 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5°C-on vagy az oldószer forráspontján. Egy savakceptor, így nátrium-karbonát, trietil-amin és hasonló jelenléte hasznos lehet. Abban az esetben, ha G alkoxi- vagy aril-oxi védő • a csoportot jelent, akkor ez hagyományosan eltávolítható az eljárás alatt vagy lehasítható az eljárást követően vizes alkáliával, így hígított nátrium-hidroxiddal, hígított kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal, nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonáttal való kezeléssel; abban az esetben, ha G aril-alkenil- vagy alkil-alkenil-csoportot jelent, akkor az eljárást követően savval, így vizes sósavval vagy kénsavval való kezeléssel távolítható el; minden esetben olyan (I) általános képletű vegyületet kaptunk, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
Az előzőekben említett eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyület — a képletben Rx, R2 és G jelentése az előzőekben megadott — alkilén-dihalogeniddel vagy halogén-alkanollal való reagáltatásával állíthatók elő erős bázis, igy nátrium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban vagy szilárd kálium-hidroxid jelenlétében dimetil-formamidban 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten, vagy vizes alkália, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vízben oldhatatlan szerves oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban vagy toluolban és katalitikus mennyiségű fázis-transzfer katalizátor, így kvatener ammóniumsó jelenlétében 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha reagensként halogén-alkanolt alkalmazunk, akkor a kapott termék hidroxilcsoportja metil-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-fenil-szulfonil-kloriddal való kezeléssel metánszulfonil• · · · * · ·· · • « · · · • ··« « · · • · · · · ···· • · ·β ··«« ·
-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoporttá alakulva adja a (III) általános képletű vegyületet. A (IV) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a J. Org. Chem. 28, 3498-502 (1973) szakcikkben lévő példák szerint; vagy
b) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű karbonilszármazékkal reagáltatunk, ebben a képletben Y és Y' azonos vagy eltérő jelentésű, kilépő csoport, mint például halogénatom, halogénezett alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi- vagy heterociklusos csoport. Előnyösen említjük meg a klóratomot, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoportot. A reakció általában aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, etil-acetátban, széntetrakloridban vagy dimetil-formamidban vitelezhetők ki, adott esetben savakceptor, így trietil-amin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében 0°C és 100°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyület — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott — hidrogénnel vagy hidrogpndonorral • 4 a
• V ·4 • ·4 4 ·« • · ·<444 • · « · · «4
- 10 így ammónium-formiáttal, ciklohexénnel, ciklohexadiénnel vagy hidrazinnal való redukálásával állíthatók elő. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük megfelelő katalizátor, előnyösen csontszén vagy Raney-nikkel hordozón lévő 5 % vagy 10 % palládium jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, toluolban, vízben, vagy ezek keverékében. A reakciót előnyösen szobahőfokon és légköri nyomáson végezzük. Ugyanez a reakció elvégezhető hagyományos módon vassal savas közegben, például sósavban, adott esetben FeCl3 jelenlétében, vagy cinkkel ecetsavban vagy sósavban, SnCl2~ -vel sósavban, vagy egyéb redukálószerekkel, így például titán-trikloriddal, vas(II)-szulfáttal, hidrogén-szulfiddal vagy sóival, nátrium-hidrogén-szulfiddal. Abban az esetben, ha A kötést jelent, akkor a (VII) általános képletű vegyület hagyományos módon állítható elő (VIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, a fenti képletekben Rx, R2, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott és Hal kilépő csoportot jelent, így például halogénatomot, előnyösen klóratomot. A reagáltatást hagyományos módon, inért oldószerben, így például butanolban, izopropanolban, etanolban és hasonlókban, vagy oldószerek nélkül végezzük, 50°C és 200°C közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű vegyületek hagyományos módon állíthatók elő, például a megfelelő (X) általános képletű nitril redukálásával, ebben a képletben m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott és B jelentése az előzőekben meghatározott alkiléncsoportnál egy szénatommal rövidebb al- 11 kiléncsoport. A reagáltatást hagyományos módon katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, ammónia vagy savak jelenlétében, így például sósav jelenlétében, katalizátorral, például Raney-nikkellel, platina-dioxiddal és hasonlóval. A (X) általános képletű nitrilek alternatív módon redukálhatok fémhidrinnel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal.
Abban az esetben, ha A karbonilcsoportot jelent, akkor az ilyen (VII) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyület és (XII) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatók elő, ezekben a képletekben Rx, R2, R4, B, m, n és Hal jelentése az előzőekben megadott és A karbonilcsoportot jelent. A reagáltatást aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, toluolban, klór-benzolban, vagy oldószerek nélkül végezzük és adott esetben savakceptor jelenlétében, előnyösen piridinben, 20°C és 100°C, előnyösen 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten .
A (XII) általános képletű vegyületek a technika állásából szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Abban az esetben, ha A -CONH- csoportot jelent, akkor az ilyen (VII) általános képletű vegyületek (XIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatók elő, a (XIII) általános képletben Rx és R2 jelentése az előzőekben megadott. A reagáltatást hagyományos módon aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban, benzol12 bán, ciklohexánban végezhetjük, 0°C és 80°C, előnyösen 5°C és 30°C közötti hőmérsékleten; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A kötést vagy karbonilcsoportot jelent, egy (XIV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (XV) általános képletű vegyülettel, ezekben a képletekben Rp R2> R3, Hal, B, m, n, A és R4 jelentése az előzőekben megadott és M fématomot, így például nátrium- , kálium- vagy lítium-, előnyösen nátriumatomot jelent.
A reagáltatást előnyösen poláros aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy piridinben végezzük, 0°C és 100°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületeket «in situ állítjuk elő a megfelelő hidrogén-származékaikból nátriummal, káliumai, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-terc-butiláttal, butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal, előnyösen nátrium-hidriddel; abban az esetben, ha nátrium- vagy kálium-hidroxid koncentrált vizes oldatát alkalmazzuk, akkor a reagáltatást hagyományos módon egy szervetlen anyagot nem oldó oldószerben, így metilén-kloridban végezzük, egy fázistranszfer katalizátor, például egy megfelelő kvaterner ammóniumsó jelenlétében, 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten. Azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben A kő• ♦ ··· ·♦ ·· · « · · · * · · ·«« 4 4« • » 4 · · ····« ·« ·· «ν·««
- 13 tést vagy karbonil-csoportot jelent, a megfelelő kiindulási vegyületekből a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben A -XONH- csoportot jelent, egy (XVI) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, ezekben a képletekben R1( R2, Rj, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott, L kilépőcsoportot jelent, így például halogénatomot vagy alkoxicsoportot, előnyösen klóratomot, metoxi- vagy etoxicsoportot.
A reagáltatást inért, aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban, acetonitrilben, acetonban végezzük, adott esetben szerves vagy szervetlen savakceptor, igy például trietil-amin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, -10°C és a választott oldószer forráspontja közötti, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XVI) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő a megfelelő kiindulási vegyületből; a (XVI) általános képletű vegyületek példái az EP 309 423 és az US 4 061 861 számú szabadalmi leírásokban és a J. Org. Chem. .38, 3498-502 (1973) publikációban találhatók.
Nyilvánvaló, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek olyan R-p R2, R2 és R4 csoportot tartalmaznak, amelyek más R^, R2, R2 és R4 csoportokká alakíthatók, ···: ,·· • ··· • 9 · * ·<· ·· hasznos új intermedierek. Ezek közül az átalakítások közül néhány az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló intermedierekben fordul elő.
Az ilyen átalakítások néhány példájaként említjük meg — természetesen nem az összes lehetőséget kimerítve — a következőket:
1. ) nitrocsoport redukcióval aminocsoporttá alakít- ható ;
2. ) aminocsoport (1-6 szénatomos acil)-amino-csoport- tá alakítható megfelelő karbonsavszármazékkal való acilezéssel;
3. ) aminocsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált csoporttá alakítható alkilezéssel;
4. ) aminocsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-
-amino-csoporttá alakítható szénsav megfelelő reaktív mono (1-6 szénatomos alkil)-észter-származékával való reagáltatásával;
5. ) karboxilcsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-
-csoporttá vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoporttá alakítható át a megfelelő reaktív karbonsavszármazék alkohollal illetve aminnal való reagáltatásával ;
6. ) karbamoilcsoport dehidratálással cianocsoporttá alakítható át;
7.) 1-6 szénatomos alkil-tio- illetve 1-6 szénatomos • · ·*· »· ··· « * · • · · • ·· ·· ···· · <ί ’ alkil-szulfinil-csoport oxidációval 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- illetve 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttá alakítható át;
8. ) aromás hidrogénatom nitrálással nitrocsoporttá cse- rélhető ;
9. ) hidrogénatom halogénezéssel halogénatomra cserél- hető ;
10. ) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, átalakítható olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R2 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent egy megfelelő alkilhalogeniddel való alkilezéssel, erős bázis, így nátrium-, kálium-hidroxid, nátrium-, kálium-hidrid, vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha nátrium- vagy kálium-hidroxid koncentrált vizes oldatát használjuk, akkor a reakciót hagyományos módon, egy nemoldó szerves oldószerben, így metilén-kloridban végezhetjük fázistranszfer katalizátor, így például egy megfelelő kvaterner ammóniumsó jelenlétében 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten;
11. ) tercier aminocsoport a megfelelő kvaterner ammó- nium-származékává alakítható át, egy megfelelő alkilezőszerrel, így például metil-bromiddal vagy metil-jodiddal való reagáltatással.
• · ·
Ezek az átalakítások a szakemberek számára jól ismertek.
A fenti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek adott esetben átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal nemtoxikus, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sókká, például hagyományos módszerekkel, igy a vegyületek a megfelelő savak alkalmas oldószerrel készített oldatával való reagáltatásával. Nemtoxikus, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sókat képezhetünk például sósavval, salétromsavval, kénsavval, maleinsawal, fumársavval, citromsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, ecetsavval, benzoesawal, borkősavval, glükonsavval, tej savval, glicinnel, almasavval, mukoasawal, glutaminsavval, izetionsawal, foszforsavval, aszkorbinsawal vagy szulfámsavval. Különösen előnyös savak a sósav, maleinsav és fumársav. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
1-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (3. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (4. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-
-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (8. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-
-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület) • · ·
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. sz. ve- gyület)
1-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (18. sz. vegyület)
6-Metoxi-1- [4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (25. sz. vegyület)
1-[4-(4-(1-naftil)-piperazin-l-il)-butil] -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (30. sz. vegyület).
Mint ahogy azt az előzőekben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek érdekes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, aktivitást mutatnak a központi idegrendszer szerotonerg receptorain, különösen az 5-HT1a és 5-HT2 receptorokon. Ezért az új vegyületek kereskedelmi szempontból hasznosak az olyan rendellenességek megelőzésében és kezelésében, amelyekben az előzőekben említett 5-HT1A és 5-HT2 receptorok módosított funkcionalitása szerepel.
A találmány tárgyához tartozó vegyületek biokémiai és farmakológiai sajátosságait az 5-HT1a és 5-HT2 receptorokra vonatkozó affinitásukat értékelve vizsgáltuk és hatékonyságukat az alábbiakban állapítottuk meg:
a) az 5-HT1a receptorok stimulálásának köszönhető jól ismert viselkedési szindróma kialakulásában
b) Az 5-HT2 receptorokkal stimulált quipazin által indukált viselkedési szindróma antagonizmusának értékelése .
Receptor kötési vizsgálatok
A tesztvegyületek affinitásának meghatározására 5-HT1A és 5-HT2 receptorokon végeztünk receptorkötési vizsgálatokat .
5~HTjA receptor
- Szövettenyészet előállítása
Patkányokat (hímnemű Spraque Dawley, 200-250 g-os) alkalmaztunk a vizsgálatokhoz. Ezeknek az állatoknak a Hippocampusait homogenizáltuk 10 térfogatrész jéghideg TRIS-pufferben (pH = 7,4). A homogenizátumot ugyanebben a pufferben hígítottuk 1:400 tömeg/térfogat arányban, így egy 200 μg/ml végső protein-koncentrációt kaptunk, amelyet szűrtünk és használat előtt 10 percen át 37°c-on inkubáltunk.
- Kötésvizsgálat
Kiszorítási vizsgálatokat végeztünk 980 μΐ homogenizátum inkubálásával 10 μΐ [3H]-8-OH-DPAT (1,0-1,5 nM) és 10 μΐ tesztpufferben oldott különböző koncentrációjú tesztvegyület jelenlétében, 15 percen át 30°C-on (végső térfogat: 1 ml).
Nemspecifikus kötést határoztunk meg 10 μΐ 5-HT (100 μΜ) jelenlétében. A [3H]-8-OH-DPAT elválasztását a receptorokhoz való kötődéstől ennek felszabadításában szűrési technikával (WHATMAN-féle GF/B szűrők) végeztük. A jelenlévő radio-aktivitást folyadék-szcintillációs spektrometriával számláltuk.
- Adat analízis
A vegyületekre vonatkozó affinitási értékeket (Ki) az negykötési hely modell alapján kaptuk nemlineáris, legkisebb négyzetek elvén működő regressziós analízissel. Az értékeket a radioligandumoknak a receptorokhoz való kötődése alapján korrigáltuk a következő egyenlet szerint:
Ki = IC5Q/(1+[CJ/KD, ebben [C] és KD felhasznált radioligandumok ([3H]-8-OH-DPAT) koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti.
- 5-HT2 rceptor
A vizsgálatokhoz patkányokat (hím Spraque Dawley, 200-250 g-os) használtunk. Az agykérget 10 térfogatrész jéghideg 0,32 Mólos szacharózban homogenizáltuk. A homogenizátum centrifugálása után (1000 fordulat 10 percen át) a felülúszót újra centrifugáltuk (48000 fordulat 15 percen át). A képződött pelletet 10 térfogatrész 50 mMólos (pH = 7,4) TRIS pufferben újra szuszpendáltuk, 10 percig 37°C-on inkubáltuk és újra centrifugáltuk 48000 fordulat 15 percen át) . A maradékot ezután 10 térfogatrész 50 mmól-os TRIS pufferben (pH = 7,4) űjraszuszpendáltuk.
• · « * · » · • ·»·« · · 4 • « ·· · · ···«
- Kötésvizsqálat
A szövettenyészetet 50 mM TRIS pufferben (pH = 7,4) 1:100 tömeg/térfogat arányban hígítottuk, így végső proteinkoncentrációként 200 μg/ml értéket kaptunk. A kiszorítási kísérleteket 980 μΐ homogenizátumnak 10 μΐ [2H]-Ketánszerin (0,5-1,0 nM) és a vizsgálati pufferben (10 μΐ) oldott tesztvegyületek különböző koncentrációi jelenlétében történő inkubálásával végeztük, 37°C-on 10 percen át (végső térfogat: 1 ml) .
Nemspecifikus kötést határoztunk meg 10 μΐ Methisergide (100 μΜ) jelenlétében. A receptorhoz való kötésből felszabadult [3H]-Ketánszerin elválasztását szűrési technikával (Whatman-féle GF/B szűrők) végeztük. A jelenlévő radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrometriával számoltuk.
- Adatanalízis
A vegyületekre vonatkozó affinitási értékeket (Ki) az «egykötésű hely modellen alapuló nemlineáris legkisebb négyzet elvén számított regressziós analízissel kaptuk. Ezeket az értékeket a receptorokon lévő radioligandum leszorítása alapján korrigáltuk a következő egyenlet szerint:
Ki = IC50/(l+[C]/KD), ahol [C] és KD az alkalmazott [3H]-Ketánszerin radioligandum koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti.
A találmány szerinti vegyületek közül néhánynak az
5-HT1A és az 5-HT2 receptorokra vonatkozó affinitási eredményeit a következő, 1. sz. táblázatban adjuk meg.
1. Táblázat 5_HT1A θΞ 5-ht2 receptorokra vonatkozó affinitás
Vegyület | Ki | (nM) |
sorszáma | 5-HTia | 5-HT2 |
1. | 13 | 36 |
3 . | 50 | 133 |
4 . | 74 | 1,4 |
8. | 53 | 9,5 |
9. | 23 | 14 |
10. | 5 | 30 |
15 . | 80 | 20 |
17 . | 30 | 8 |
18. | 25 | 4 |
22. | 15 | 15 |
24. | 12 | 65 |
25. | 100 | 25 |
30. | 10 | 7 |
Állatkísérletek
Viselkedési szindróma
Az 5-HT1A receptorok stimulálására vonatkozó szindróma, amelyet Goodwin és Green írt le (1985) bágyadtságból, a mellső végtagokkal való tapogatódzásból és a hátsó végtagok összhang nélküli mozgatásából tevődik össze. A kontroll ál» ·
- 22 latok ezt a viselkedést nem mutatják. A teszt a vegyület bejuttatásából és az előzőekben említett tüneteknek a bejuttatástól számított 50 percen belüli regisztrálásából áll. Az eredményeket patkányonként az említett tünetszám összegezésével fejeztük ki (2. táblázat).
2. Táblázat
Az 5-HT|A vonatkozású tünetek elemzése
Vegyület száma | Dózis mg/kg/ip | Teljes ' | tünetszám | |
Kontroll | - | 0 | ||
1. | 8 | 7,3 | + | 0,9 |
3 . | 16 | 5,3 | + | 1,2 |
4. | 8 | 0,8 | + | 0,5 |
16 | 3,3 | ± | 1,0 | |
8. | 8 | 3,0 | ± | 2,7 |
9 . | 8 | 2,0 | ± | 0,6 |
10 . | 8 | 3,0 | + | 0,4 |
17 . | 8 | 1,5 | + | ,7 |
32 | 10,3 | ± | 2,9 | |
18. | 16 | 3,8 | + | 2,2 |
32 | 12,0 | ± | 3,2 | |
22. | 32 | 3,8 | + | 1,3 |
24. | 8 | 4,3 | ± | 1,1 |
25 . | 8 | 2,0 | + | 1,2 |
·*
Az értékek 4 patkányból származó eredmények átlagát jelentik ± szórásokkal kifejezve.
Quipazine-nal kiváltott fejrángási tünetek gátlása.
Az állat fejrángásai az 5-HT2 receptorok stimulálásától függenek (Goodwin and Green [1985]). A teszt a Quipazine-nal kezelt állatokon a tesztvegyület bejuttatásából és a 20 percen belüli fejrángások számának eredményéből áll (3. táblázat) .
3. Táblázat
A Quipazine-nal előidézett tünetek gátlására alkalmazott veyület dózisa (ID5q)
Vegyület | ID50 |
száma | MQ/kg/ip |
1. | 720 |
3 . | 498 |
4. | 250 |
8. | 385 |
9 . | 1720 |
10. | 3300 |
17 . | 178 |
18. | 170 |
22. | 8200 |
24. | 102 |
25. | 1420 |
• ···· »· ·· • · 4 · · • ···* ν«· * · · · · · ···· ♦ · · ·· ·· ·*·· a
- 24 A találmány tárgya továbbá hatóanyagként legalább egy előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény. Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóik a gyógyszer alkalmazás céljára a szokásos, szilárd, folyékony vagy spray formájú gyógyszerkészítményekbe vihetők be. A készítmények alkalmasak lehetnek például orális, rektális, parenterális bejuttatásra vagy nazális inhalációra. Előnyös készítményforma példájaként említjük meg a kapszulákat, tablettákat, bevont tablettákat, ampullákat, végbélkúpokat és nazális spray-ket.
A hatóanyagot a hagyományosan alkalmazott gyógyszerkészítményekbe kötő- vagy vivőanyagokkal juttathatjuk be, ilyenek például: talkum, gumiarábikum, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, gabonakeményítő, vizes vagy nemvizes vehikulumok, poli(vinil-pirrolidon), zsírsavak félszintetikus gliceridjei, benzalkonium-klorid, nátrium-foszfát, EDTA, poliszorbát-80.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazgható sóik oldhatóságának növelése céljára felületaktív anyagok, nemionos felületaktív anyagok, így PEG 400, ciklodextrinek, metastabil polimorfok; inért abszorbensek, így bentonit, vihetők be a készítményekbe. További néhány módszernél, például entektikus keverékek és/vagy szilárd diszperziók előállításánál alkalmazható • ···· · · • · · · · · · · · · • · · ·· ·« ·*·· 4
- 25 mamiitól, szóróitól, szacharóz, borostyánkősav; fizikailag módosított készítmények előállításánál pedig vízoldékony polimerek, PVG, PEG 4000-20000, alkalmazhatók.
A készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő, úgy, hogy mindegyik dózisegység a hatóanyag egyszeri alkalmazásához szükséges dózisát tartalmazza. Az egyes dózisegységek hagyományos módon 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák mutatják be a találmány szerinti néhány új vegyület előállítását és képessé teszik a szakembert a találmány szerinti megoldás teljes megértésére. Természtesen a találmány nem korlátozódik az alábbiakban megadott egyes példákra.
1. Intermedier előállítási példa
1-(6-Klór-hexil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint 1-(fenil-vinil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1,6-diklór-hexán reakciójával állítottuk elő. A védőcsoportot a fenti eljárást követően savas hidrolízissel, sósavval távolítottuk el.
Op.: 80-84°C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2-Klór-etil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 146-148°C;
1-(3-Klór-propil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 113-115°C
- 26 1-(4-Klór-butil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 80-81°C.
2. Intermedier előállítási példa
1-(g-Fenil-vinil)-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. .18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, az analóg vegyületek az 1-es helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmaznak. A címszerinti vegyületet l-(ct-fenil-vinil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1-bróm-hexán reakciójával kaptuk. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
3. Intermedier előállítási példa l-n-Hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, az analóg vegyületek a 3-as helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmaznak. A címszerinti vegyületet l-(a-fenil-vinil)- 3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on-ból sósavval, savas hidrolízissel kaptuk. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
4. Intermedier előállítási példa
1-(4-Klór-butil)-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on * ·· ·♦ ·« «« · • · · ♦ « · · • ·»·· · · · • · ·· · « · · ·· ··« ·· ·« ·«·« ·
- 27 A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán leírtak szerint állítottuk elő 3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1,4-diklór-bután reakciójával.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbiakat:
1-(4-Klór-butil)-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
1-(4-Klór-butil)-3-izopropil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol- 2 -on,
1-(4-Klór-butil)-3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2~on,
1-(6-Klór-hexil)-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on.
A fenti vegyületek mindegyikét további tisztítás nélkül használtuk fel.
5. Intermedier előállítási példa
N-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát g N-(2-nitro-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát (4-metoxi-2-nitro-anilin és etil-klór-formiát reakciójával piridinben, 4 órás reflux során kapott vegyület, op.: 56-59°C)
150 ml vízmentes alkohollal készült oldatát szobahőfokon és légköri nyomáson 0,2 g 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort celit szűrőn át kiszűrtük és az alkoholos oldatot bepároltuk. A kívánt vegyületet (3,8 g) szilárd anyag formájában nyertük, op.: 74-76°C.
6. Intermedier előállítási példa
5-Metoxi-2,3-dihldro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-kar- boxilát • *
- 28 0,5 g N-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát és
0,4 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 0,32 ml triklór-metil-klór-formiát 5 ml diklór-metánnal készült oldatáhz csepegtettük keverés közben 5°C-on. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni és a keverést további egy órán át folytattuk. Ezután vizet adtunk hozzá, majd a terméket diklór-metánnal extraháltuk. Az oldószer lepárlása után a szilárd bepárlási maradékot dietil-éterrel történő mosással tisztítottuk, így 0,2 g kívánt terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 176-178°C.
7. Intermedier előállítási példa
5-Metoxi-3 -(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etil-karboxilát
0,38 g 80 %-os nátrium-hidrid 45 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 3 g 5-metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etil-karboxilátot adtunk apránként. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokon kevertettük egy órán át, majd 1,1 ml 1,2-dibróm-etán 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adtuk hozzá. A keverést további 12 órán át folytattuk szobahőfokon. Ezt követően vizet adtunk a reakcióelegyhez, majd a terméket szűréssel összegyűjtöttük. A szilárd nyersterméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítottuk; eluensként 98:2:0,2 arányú metilén-klorid/metanol és 32 %-os ammónium-hidroxid elegyét alkalmaztuk, igy 1,0 g kívánt terméket kaptunk, op.: 118-120°C.
• ί · R· ·· ·4♦ • « · * « · « • ·«··a · · • · ·· · · 4 · ·· ··· ·« ·· *Μ«·
1,4-Dibróm-butánból kiindulva hasonló eljárással
5-metoxi-3-(4-bróm-butil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-karboxilátot állítottunk elő.
8. Intermedier előállítási példa
1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin
i) Trisz(3-trifluor-metil-fenil)-bizmut
3,1 ml 3-(Trifluor-metil)-bróm-benzol 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát 60 perc alatt óvatosan 0,6 g magnézium 5 ml ugyanazon oldószerrel készült szuszpenziójához adtuk, amelyhez előzőleg egy kis jódkristályt adtunk. A grignard reagens képződését helyi melegítéssel indukáltuk, majd mihelyt a reakció beindult, további 60 percen át folytattuk a refluxáltatást.
Ezután a reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük, de előzőleg
3,5 g száraz bizmut-trikloridot adtunk hozzá apránként, majd a refluxáltatást és a kevertetést további 3 órán át folytattuk. Víz hozzáadása után a képződődött trisz(3-/trifluor-metil/-fenil)-bizmut intermedier vegyületet etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás után az oldószert vákuumban bepároltuk, 3,9 g kívánt vegyületet kaptunk olaj formájában. A vegyület további tisztítását oszlopkromatográfiával, szilikagélen végeztük, eluensként hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegyét használtuk.
2,46 g sárga olajat kaptunk termékként.
MS (C.I.): [M+H]+ 645, 625, 498, 353 m/z.
* 9« «4· • · · ♦ 9 · · * · i 44# T · * · 44 » 414«· • «4 4 44 4 »4 4« ii) 1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperidin-4-on
3,0 g piperidin-4-on monohidroklorid monohidrátot 15 ml vízben oldottunk és 8 ml 10 %-os nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A szabad bázist 150 ml diklór-metánnal négyszer extraháltuk. A rétegek elválasztása után a szerves részt magnézium-szulfáttal szárítottuk.
Egy másik edényben 6 g trisz(3-/trifluor-metil-fenil)-bizmutot 70 ml vízmentes diklór-metánban oldottunk és 1,55 g rézacetátot adtunk hozzá. Az előzőleg kapott piperidin-4-on oldatát ezután szobahőfokon, keverés közben, nitrogén atmoszférában a reakcióelegyhez csepegtettük. Eközben a reakcióelegy színe először világoskék színűvé, majd szürkévé vált. A kevertetést további két napon át folytattuk, majd vizet adtunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, a szerves réteget elválasztottuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. Szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás után - eluensként hexán/etil-acetát 80:20 arányú elegyét használtuk - 1,26 g kívánt vegyületet kaptunk.
MS (C.I.): [M+H]+ 244, 224 m/z.
iii) 1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin-5-on
0,4 g 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-4
-ont 2,5 ml jégecet és 1,5 ml tömény kénsav ele31 gyében oldottunk.. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük és 118 mg nátrium-azidot adtunk hozzá részletekben 8 óra alatt. A kevertetést éjszakán át folytattuk és szilárd nátrium-hidroxid pasztillát adtunk hozzá külső hűtés közben a pH érték 8-10 értékre történő beállásáig. Kevés mennyiségű vizet is adtunk az elegyhez. A kívánt vegyületet kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk és az oldószert lepároltuk, maradékul 0,36 g fehér, szilárd anyagot kaptunk, melynek olvadáspontja 114-115°C.
MS (C.I.): [M+H]+ 259, 239 m/z.
i i i i) 1-(3--/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin
0,36 g 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin-5-on vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,11 g ugyanazon 10 ml oldószerrel készült szuszpenziójához csepegtettük szoahőfokon, keverés közben. A kevertetést további 3 órán át szobahőfokon folytattuk, majd 4 órán át refluxáltattuk az elegyet. Hűtés után óvatosan vizet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet szűrtük; az oldószert vákuumban bepároltuk és a vegyületet oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. 0,11 g olaj szerű terméket kaptunk.
MS (C.I.): [M+H]+ 245, 225 m/z.
• · ··· 4 ·9 • ♦ 4 · 4 4·*«· *·· «4 44 «·««4
9. Intermedier előállítási példa (7-Metoxi-l-naftil)-piperazint a J. Med. Chem. 32, 1921-26. oldalán (1989) leírt módszer szerint állítottunk elő.
1. példa
1-[4-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il/-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (1. sz. vegyület) g 1-(4-klór-butil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-
-on, 2,3 g 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid, 1,88 g nátrium-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 100 ml absz. etanollal készült elegyét 18 órán át refluxáltattuk. A szervetlen sók kiszűrése után az oldatot bepároltuk, a bepárlási maradékot híg sósavban oldottuk és etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 30 %-os nátrium-hidroxiddal erősen lúgosítottuk és a terméket, amely kivált a vizes részből, etil-acetáttal extraháltuk. A szerves rész szárítása után az oldatot bepároltuk vákuumban; termékként fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietil-éterrel kezeltünk, szűrtük és izopropanolból átkristályosítottunk, így 2,1 g kívánt vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 160-161°C.
Analízis C22H28N4°2 összegképlet:
talált % C: 69,00, H: | 7,44, | N: | 14,15; |
számított % C: 69,45, H: | 7,42, | N: | 14,73. |
4H-NMR (CDC13) 9,82 (s, 1H), | 7,1-6,7 | (8H), 3,9 | |
3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), | 2,8-2,5 | (4H) | , 2,45 |
1,9-1,4 (4H).
• te**· ·· ·· te te* · * te te · • - *·· ♦ · te • · · te · · *te·· ··« te* ·· ···· ·
- 33 Az előzőekben ismertetett eljárás szerint végezve a kísérleteket, a megfelelő benzimidazol-2-on-származékból és aril-piperazinból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
1-[4-(3-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (2. sz. vegyűlet) Dihidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 165-170°C
Analízis c20h23c4n4°*2HC1 összegképlet:
talált % | C: 53,48, | H: 5,71, | N: 12,39, | |
számított % | C: 54,13, | H: 5,68, | N: 12,62. | |
4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) | 11,09 (b, | 1H), 10,81 | (s | |
7,3-6,7 (8H), | 4,71 (s, 1H | + HDO) , 3,94 (t, 2H) , | 4, |
(10H), 2,26 (m, 2H).
1-[2-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (3. sz. vegyület)
Dihidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 230-231°C
Analízis C2OH21F3N4°‘HC1 összegképlet:
talált % | C: 56,37, | H: 5,20, | N: | 13,12, |
számított % | C: 56,27, | H: 5,20, | N: | 13,13. |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) | 11,09 (b, 1H) | , 11,04 (s, | ||
7,5-6,9 (8H), | 4,36 (t, 2H) | , 4,1-3,1 | (10H) |
·· ···
1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (4. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 217-220°C.
Analízis C21H25C1N4°·2HC1 összegképlet:
talált % C: 54,87, H: 5,87, N: 12,34, számított % C: 55,09, H: 5,94, N: 12,24.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,01 (b, 1H), 10,92 (s, 1H),
7.3- 6,8 (8H), 4,42 (b, 1H), 4,0-3,8 (4H), 3,50 (d, 2H),
3.3- 3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
1-[2-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (6. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 230-231°C.
Analízis C19H21C1N4°·2HC1 összegképlet:
talált % | C: 53,39, | H: | 5, | 64, | N: 13 , | 06, | ||
számított % | C: 53,10, | H: | 5, | 39, | N: 13 . | 04. | ||
1H-NMR (DMSO-dg) 11,10 (b, | 2H) | t | 7 , 35 | (m, | 1H) | , 7,26 | (m, 1H) | |
7,1-7,0 (4H), | 6,97 (d, 1H) | , 6, | 87 | (d, | 1H) | , 4, | 32 (t, | 2H) , |
4,1-3,0 (10H).
1-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (7. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 241-242°C.
• 4 ·
• 44
- 35 Analízis c20H24N4°2'2HC1 összegképlet:
talált % | C: 56,00, | H: | 6,24; | N: 12,79, | |
számított % | C: 56,47, | H: | 6,16, | N: 13,17. | |
1H-NMR (DMSO- | d6/CDCl3 5:2) | 11,0 | (b, 1H), | 10,97 (s, | 1H) , |
7,4-6,7 (9H), | 4,35 (t, 2H), | , 3,82 | (s, 3H) | , 4,0-2,9 | (10H) |
1- [4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3~dihidro-lH-benzimidazol-2-on (8. sz. vegyület) Op.: 114-115°C
Analízis
C22 H25F3N4° összegképlet:
talált % | C: 62,99, | H: | 6, | 18, | N: 13,41, |
számított % | C: 63,15, | H: | 6, | 02, | N: 13,39. |
1H-NMR (CDCI3) | 10,16 (s, | 1H) , | 7, | 34 | (m, 1H), 7,2-7,0 (7H), |
3,94 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,61 (t, 2H),
2,0-1,6 (4H).
1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 215-216°C
Analízis
C23H27F3N4O-HC1 összegképlet:
talált % C: 59,19, H: 6,20, N: 12,14, számított %
C: 58,91,
H: 6,02, N: 11,95.
XH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,81 (b, 1H) , 7,5-6,9 (8H),
3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
1-[3-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-propil]-2,3
-dihidroxi-lH-benzimidazol-2-on (10. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 200-204°C
Analízis C21H26N4°2’2 HC1 összegképlet:
talált % C: 56,93, számított % C: 57,41, XH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
7,3-6,9 (8H), 6,75 (s, 1H
H: 6,50, | N: 12,57, | |
H: 6,42, | N: 12,75. | |
11,12 (b, | 1H), 10,87 (s, | 1H) |
HDO), 3,92 | (t, 2H), 3,81 | (s , |
3H) , 3,8-3,1 (10H), 2,19 (m, 2H) .
1-[4-(4-Fenil-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (11. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 255-259°C
Analízis C21H26N40’2 hcX összegképlet:
talált % C: 59,32, H: 6,69, N: 12,99, számított % C: 59,57, H: 6,67, N: 13,23.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H),
9,10 (s, 1H + HDO), 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H) .
1-[6~(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (12. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 118-120°C
Analízis c24h29f3n4°‘hc4- összegképlet:
talált % C: 57,21, H: 6,28, N: 11,00, számított % C: 55,54, H: 6,44, N: 11,18.
4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,89 (b, 1H), 10,76 (s, 1H),
7,6-6,9 (8H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,2 (8H).
1-[5-(4-(3-/Tri fluor-metilZ-fenil)-piperazin-1-il)-hexil]-3~etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. sz.
vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 138-139°C
Analízis c26H33F3N4°‘Hc4· összegképlet:
talált %
C: 61,21,
H:
6,64,
N: 10,67, számított %
C: 61,11,
H:
6,71,
N: 10,96.
1H-NMR (CDCI3)
12,91 (b,
1H) ,
7,4-6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H) ,
1,33 (t, 3H),
2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis
C25H32N4°2‘2 HC1 összegképlet:
talált %
C: 61,35, H: 7,09,
N: 11,18, számított %
C: 60,85,
H: 6,94,
N: 11,35.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,07 (b, 1H),
8,04 (s, 1H+HD0),
7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H)
5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 181-184°C
Analízis
C25H31F3N4°*HC1 | összegképlet: | ||||
talált % | C: 60,01, | H: | 6,51, | N: 11, | 24, |
számított % | C: 60,42, | H: | 6,49, | N: 11, | 27. |
1H-NMR (CDCI3) | 12,85 (b, | 1H) , | 7,4-6,9 | (8H) , | 4,7 |
3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 107-lll°C
Analízis
C27H37CIN4O·HC1 összegképlet:
talált % C: 64,57, H: 7,53, N: 11,10, számított % C: 64,15,
H: 7,58,
N: 11,08.
1H-NMR (CDCI3) 12,8 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-216°C
Analízis C22H27C1N4°’HC1 összegképlet:
talált | % | C: | 60,88, | H | : 6,58, | N: | 12,86, |
számított % | C: | 60,69, | H | : 6,48, | N: | 12,87. | |
1H-NMR | (CDCI3) | 12 | ,84 (b, | 1H) , | 7,3-6,7 | (8H) , | 3,93 (t, 2H), |
3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
1-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-izopropil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (18. sz. ve gyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 160-162°C
Analízis
C21G23F3N4O·2 HC1 összegképlet: | |||||
talált % | C: 52,84, | H: 5, | 29, | N: | 11,77, |
számított % | C: 52,84, | H: 5 , | 28, | N: | 11,74. |
1H-NMR (DMSO- | d6/CDCl3 5:2) | 11,14 | (b, | 1H) , | 10,87 (s |
7,6-6,9 (8H), 6,64 (s, 1H + HDO), 3,93 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H) , 2,21 (m, 2) .
1-[4-(4-(2-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-di hidro-lH-benzimidazol-2-on (19. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 247-250°C
Analízis c21h25c-ln4°‘hc1 összegképlet:
talált % | C: 59,36, | H: 6,34, | N: | 12,96, |
számított % | C: 59,86, | H: 6,22, | N: | 13,30. |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) | 10,81 (b, | 1H) , | 10,80 (s, 1H), | |
7,4-6,9 (8H), | 3,86 (t, 2H) | , 3,7-3,1 | (10H) | , 2,0-1,7 (4H). |
1-[4-(4-(3-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-di-
hidro-lH-benzimidazol-2-on | (20. | sz. vegyület) | |
Hidroklorid só | (etanolból) | ||
Op.: 190-192°C | |||
Analízis | |||
C22H28N4°2'2 hc1 | összegképlet | ||
talált % C: | 58,36, H: | 6,69, | N: 12,38, |
számított % C: | 58,28, H: | 6,67, | N: 12,36. |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,05 (b, 1H), 10,80 (s, 1H),
7,3-7,0 (5H) , 6,6-6,4 (3H), 5,4 (s, 1H + HDO) , 3,74 (s, 3H) ,
4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
1-[4-(2-(7-Metoxi-naft-l-il)-piperazin-l-il)-etil] - 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (22. sz. vegyület) Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 240.242°C
Analízis *
• * · · • · • · · • · • · · ·
C24H26N4°2’HC1 összegképlet: | |||||
talált % | C: 65,49, | H: | 6,31, | N: 12,58, | |
számított % | C: 65,67, | H: | 6,20, | N: 12,76. | |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10 | , 97 | (s, 1H), | 10,63 (b, | 1H) , | |
7,9-7,0 (10H), | 4,37 (t, 2H), | 3,94 | (s, 3H) | , 4,1-3,2 | (10H) |
1-[4-(4-(5-Benzodioxán-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (29. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 186-188°C
Analízis C23H28N4°3'2 HC1 összegképlet:
talált % | C: 56,96, | H: | 6,57, | N: 11,83, | |
számított % | C: 57,38, | H: | 6,28, | N: 11,64. | |
XH-NMR (DMSO-d6) 10,93 (s, | 1H) | , 10,9 | (b, 1H), 7,15 | (m, 1H) | |
7,1-6,9 (3H), | 6,76 (m, 1H) | , 6, | 6-6,5 | (2H), 4,53 (s, | 1H + |
HDO) , 4,24 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,6-3,4 (4H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
1-[4-(4-(1-Naftil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (30. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 26-267°C
Analízis c25h28n4°‘2 hc1 összegképlet:
talált % C: 63,66, H: 6,59, N: 11,99, számított %
C: 63,42, H: 6,39, N: 11,83.
1H-NMR (DMSO-dg) | 10,86 | (s, 1H), 10,51 (b, | 1H) , | 8, 12 | (m, | |
7,89 (m, 1H), 7, | 64 | (d, | 1H) , 7,6-7,5 (2H) , | 7,42 | (Ő, | 1H) , |
7,2-7,0 (5H), 3, | 89 | (t, | 2H), 3,7-3,2 (10H) | , 2,0- | 1,7 | (4H) |
1-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1H-1,4-diazepin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (31. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etil-acetát—dietil-éter elegyéből)
Op.: 128-130°C
Analízis C21H23F3N4°’HCl összegképlet:
talált %
C: 55,81, H: 5,56,
N: 12,19, számított % C: 57,21, H: 5,49,
N: 12,71.
1H-NMR (CDClg) 12,77 (b, 1H)
9,86 (b, 1H), 7,5-6,8 (8H),
4,44 (b,2H), 4,2-2,0 (10H), 2,40 (m, 2H) .
1-[2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (35. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanol-etanol elegyéből)
Op.: 236-234°C
Analízis C19H22N4°’HC1 összegképlet:
talált % 0:62,84, | H: 6, | 46, | N: | 15,43, |
számított % C: 63,59, | H: 6, | 46, | N: | 15,61. |
1H-NMR (DMSO-dg/CDClg 5:2) | 11,0 | (b, | 1H) , | 10,97 (s, 1H) |
7,4-6,7 (9H), 4,34 (t, 2H) | , 4,0- | 3,1 | (10H) |
♦ • ··· »· ·· · • · « · * • · · · * · · » • ·
1-[3-(3-Fenll-imidazolidin-1-il)-butil]-2,3-dihidro
-lH-benzimidazol-2-on (36. sz. vegyület)
2. példa
6-Metoxi-1-[2-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (23. sz. vegyület)
0,6 g 5-metoxi-3-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-karboxilátot 60 ml etanol és 20 ml víz mentes dimetil-formamid elegyéhez adtunk 0,23 g nátrium-karbonát jelenlétében. A szuszpenzióhoz 0,33 ml 3-(trifluor-metil)-fenil-piperazint adtunk cseppenként szobahőfokon, keverés közben, majd a reakcióelegyet 14 órán át refluxáltattuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk és a nyers bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk; eluensként metilén-diklorid/metanol/32 %-os ammónium-hidroxid 98:2:0,2 arányú elegyét használtuk. A cím szerinti vegyületet további tisztítás céljából 50 %-os vizes etanolból átkristályosítottuk. Termelés 0,1 g. A sósavas sót számított mennyiségű vizes sósav hozzáadásával, majd fagyasztva-szárítással nyertük.
Hidroklorid só (vízből) olvadáspontja: 208-210°C.
Analízis
C21H23F3N4O2*HC1 összegképlet:
talált %
C: 55,28,
H: 5,22,
N: 11,85, számított %
C: 55,21,
H: 5,29,
N: 12,26.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,09 (b, 1H), 10,75 (s, 1H), * «··· »· ·· · • · · ♦ ♦ * · • *··* · · t • · · · 4 · · · · · ··· ·· · ···· ·
7,5-6,8 (6H), 6,57 (m, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) ,
4,1-3,0 (10H).
Az előzőekben leírtak szerint állítottuk elő az aláb bi vegyületeket:
6-Metoxi-l-Γ4- | (4-(2-metoxi-fenil) | -pioerazin-1-il)- | butil | ||
-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on | (24. | sz. vegyület) | |||
Hidroklorid só | (etanolból) | ||||
Op.: 163-165°C | |||||
Analízis | |||||
C23H30N4°3*HC1 | összegképlet: | ||||
talált % | C: 61,55, H: 6, | 81, | N: 12,70, | ||
számított % | C: 61,80, H: 6, | 99, | N: 12,53. | ||
1H-NMR (DMSO-d | 6/CDCl3 5:2) 10,96 | (b, | 1H) | , 10,61 (s | , 1H) |
7,2-6,6 (6H), | 6,53 (m, 1H), 3,81 | (s, | 3H) | , 3,77 (s, | 3H) , |
3,9-3,0 (12H), | 1,9-1,6 (4H). |
6-Metoxi-1- [4- (4- ( 3-/trifluor-inetil/-fenil) -piperazin-1-il)-butil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (25. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 122-124°C
Analízis
C23H27F3N4O2-HC1 összegképlet:
talált % C: 56,79, H: 5,74, N: 11,38, számított % C: 56,97, H: 5,82, N: 11,55.
• · • · · · e · • ·· · 4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,04 (b, 1H), 10,59 (s, 1H),
7,5-6,7 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
10. Intermedier előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin
A vegyületet a Farmaco Ed. Sci 36, 359. oldalán (1981) leírt eljárás szerint 2,4-diklór-nitro-benzolból és 4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazin-bután-aminból állítottuk elő. Op.: 227-229°C (sósavas só).
Hasonló módon álítottuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-4,5-diklór-fenil)-1-piperazin-bután-amin, olaj ;
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-metil-fenil)-1-piperazin-bután-amin-hidroklorid só; op.: 227°C;
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-fenil)-1-piperazin-bután-
- amin.
11. Intermedier előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-amino-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin
A vegyületet a Farmaco Ed. Sci. 36. 359. oldalán (1981) ismertetett eljárás szerint 4-(2-metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin redukciójával, katalitikus hidrogénezéssel állítottuk elő olaj formájában.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
·*·· « · • · * «· · « ·' · ♦ • ·«·· ··· ♦ * · · · · ···· ··· ·· «* ··«· ·
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-aino-5-metil-fenil)-1-piperazin-bután-amin, sósavas só, op.: 233-235°C;
4-(2-Metoxi-fenil)-N- (2-amino-4,5-diklór-fenil)-1-piperazin-bután-amin, olaj;
4-(2-Metoxi-fenil)-N- (2-amino-fenil)-1-piperazin-bután-amin.
12. Intermedier előállítási példa
N-(2-Nitro-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid
A vegyületet a 3-bróm-N-(2-nitro-fenil)-propionamid és 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin reakciójával a J. Med. Chem. 33, 2970. oldalán (1990) leírt eljárás szerint állítottuk elő, monohidroklorid só, op.: 185-188°C.
13. Intermedier előállítási példa
N-(2-Amino-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid
A vegyületet N-(2-nitro-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő a J. Med. Chem. 30, 13. oldalán (1987) ismertetett eljárás szerint. A monohidroklorid op-ja 194-196°C.
3. példa
N-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-propionill -2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (21. sz. vegyület) g N-(2-amino-feni!)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1- 47
-piperazin-propionamid és 2 ml trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét keverés közben 5°C-on 1 ml triklór-metil-klór-formiét 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldaához csepegtettük. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni, majd a keverést további egy órán át folytattuk szobahőfokon. Ezután vizet adtunk az elegyhez, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer lepárlása után a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítottuk, eluensként diklór-metán/metanol/ammónia 90:10:1 arányú elegyét alkalmaztuk. 1,8 g kívánt terméket kaptunk, a sósavas sót etanol—dietil-éter elegyéből nyertük. Sósavas só olvadáspontja 227-230°C.
Analízis C21H21F3N4°2‘HC1 összegképlet:
talált %
C: 54,65,
H: 4,76,
N:
12,10, számított %
C: 55,45,
H: 4,88,
N:
12,32.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,43 (s,
1H) ,
10,84 (b, 1H),
8,02 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H)
4,1-3,2 (12H).
Az előzőekben leírtak szerint, megfelelő intermedierek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
6-Klór-1-[4-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (26. sz. vegyület)
Hidroklorid só (dietil-éterből)
Op.: 206.209°C ··* «· « • ff·«· ··· «4
Analízis C22H27C1N4°2‘2 HC1 összegképlet:
talált % C: 54,11, számított % C: 54,16, 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 7,3-6,8 (8H), 3,81 (s, 3H)
H: 6,08, | N: 10,82, | |
H: 5,99, | N: 11,48. | |
10,98 (s, | 1H) , 10,54 (b, | 1H) , |
4,0-3,0 | (12H), 2,0-1,6 | (4H) . |
5,6-Diklór-l-[4-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)
-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (27. sz. vegyület)
Hidroklorid só (dietil-éterbol
Op.: 157-160°C
Analízis ^22^26^^2^4^^2'2 HC3- összegképlet:
talált % 0:50,19, | H: | 5,60, | N: | 10,52 | ||
számított % C: 50,59, | H: | 5,40, | N: | 10,73. | ||
1H-NMR (DMS0-d6/CDCl3 5 | :2) | 11, | .16 (s, | 1H) , | 10,75 | (b, |
7,42 (s, 1H), 7,13 (s, | 1H) | , 7, | ,2-6,7 | (5H) , | 3,82 ι | [s, |
4,0-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H).
6-Metil-l- [4- (4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (28. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 210-213°C
Analízis c23h30n4°2‘2 összegképlet:
talált % C: 59,53, H: 7,19, N: 11,68, számított %
C: 59,10,
H: 6,90,
N: 11,99.
• *«·· ·*· ·· · ·» · 4 * * 9 • « 444 4 4« · · 4 4 · 4444 ··« “· 4« 4444 4
- 49 ÍH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,98 (b, 1H), 10,66 (s, 1H),
7,08 (b, 1H), 7,1-6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H),
2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (1. sz. vegyület)
Op.: 159-161°C
Analízis
C22 h28n4°2 összegképlet:
talált % | C: | 69,30, | H: | 7,50, | N: | 14,50, | |
számított % | C: | 69,45, | H: | 7,42 | N: | 14,73. | |
1H-NMR (CDC13) | 9, | 82 (s, 1H) | , 7, | 1-6,7 | (8H) , | 3,93 (t, | 2H) |
3,84 (s, 3H), | 3,1 | -2,9 (4H), | 2,8 | -2,5 | (4H) , | 2,45 (t, | 2H) , |
1,9-1,4 (4H).
14. Intermedier előállítási példa
1-(4-Klór-butil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin
A terméket a J. Org. Chem. 24, 764. (1985) oldalán is mertetett eljárás szerint állítottuk elő 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazinból l-klór-4-bróm-bután reakciójával. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-Klór-hexil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin,
1-(4-Klór-butil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin,
1-(4-Klór-butil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin.
• ···· V· «4* ·· · · 4· · • · ···· a · _· · · * 4 4444» ··· «4 44 4444·
4. példa
1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület) g 80 %-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 5 g 1-metil-benzimidazol-2-ont adagoltunk részletekben. Egy órán át, szobahőfokon történő keverés után 6 g 4-(3-klór-fenil)-1-(klór-butil)-piperazin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adtuk hozzá. A reakciót 10 órán át 60°C-on hagytuk lejátszódni, majd hűtés után vizet adtunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen, eluensként diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva, tisztítottuk, így 5 g kívánt terméket kaptunk.
A sósavas só (izopropanolból) olvadáspontja 213-216°C. Analízis C22H27C3-N4°‘Hc3- összegképlet:
talált % | C: 60,65, | H: 6,53, | N: | 12,34, | |
számított % | C: 60, | 69, | H: 6,48, | N: | 12,87. |
^-H-NMR (CDC13) | 12,84 | (b, 1H) | , 7,3-6,7 | (8H) | , 3,93 (t, 2H) |
3,42 (s, 3H), | 4,0-2,9 | (10H), | 2,1-1,8 | (4H) . |
Hasonló módon kaptuk az alábbi vegyületeket:
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület)
Sósavas só (izopropanolból)
Op.: 215-216°C • · ·
- 51 Analízis
C23H27F3N4O-HCl· összegképlet:
talált % | C: 58,74, | H: 6,08, | N: | 12,03, |
számított % | C: 58,91, | H: 6,02, | N: | 11,95. |
1H-NMR (DMSO- | d6/CDCl3 5:2) | 10,81 (b, | 1H) , | 7,5-6,9 (8H), 3,90 |
(t, 2H), 3,36 | (s, 3H), 4,1 | -3,0 (10H) | , 2,0 | -1,6 (4H). |
1-[6-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-hexil]-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. sz.
vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 136-139°C
Analízis C26H33F3N4°'HC1 összegképlet:
talált % számított % 1H-NMR (CDCI3)
C: 60,89, | H: | 6,51, | N: | 11,03, |
C: 61,11, | H: | 6,71, | N: | 10,96. |
12,91 (b, | 1H) , | 7,4-6,8 | (8H) | , 4,1-2,8 (14H) |
1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3
-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis
C25H32N4°2‘2 HC1 összegképlet: | |||||
talált % | C: | 60,50, | H: 6, | 59, | N: 11,53, |
számított % | C: | 60,85, | H: 6, | 94, | N: 11,35. |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,07 (b.
1H), 8,04 (s, 1H +
HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d,
2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H) .
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)
-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15.
sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 181-184°C.
Analízis c25h31f3n4°’hc8- összegképlet:
talált %
C: 60,00,
H:
6,69,
N: 11,01, számított %
C: 60,42,
H:
6,49,
N: 11,27.
1H-NMR (CDC13)
12,85 (b,
1H) ,
7,4-6,9 (8H), 4,7 (m, 1H),
3,92 (t, 2H),
4,0-2,8 (10H),
2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16.
sz.
vegyület)
Op.: 107-lll°C
Analízis C27H37CFN4°*HC1 összegképletre:
talált % | C : | 63, | 87, | H: 7,37, N: |
számított % | C: | 64, | 15, | H: 7,58, N: |
1H-NMR (CDCI3) | 12,80 | (b, | 1H), 7,2-6,5 (8H) |
11,27,
11,08.
3,9-2,7 (14H), /
2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
15. Intermedier előállítási példa
1-(4-Amino-butil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin g lítium-alumínium-hidridet 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. 5,4 g 4-[4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il]-butironitrilt 30 ml ugyanazon oldószerben oldottunk, az oldatot a redukáló ágens szuszpenziójához csepegetettük keverés közben 5°C-on, hűtés közben. Végül a hőmérsékletet hagytuk szobahőfokra emelkedni és a szuszpenziót egy éjszakán át kevertettük. A reakcióban képződött komplex megbontásához szükséges mennyiségű vizet adtunk az elegyhez. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolitottuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A terméket oszlopkromatográfiásan 60 Merek szilikagél tölteten eluensként metilén-klorid/metanol/32 % ammónium-hidroxid 80:20:2 arányú elegyét használva tisztítottuk, 2,3 g terméket kaptunk, színtelen olaj formájában.
Hasonló módon állítható elő olaj formában az
1-(2-amino-etil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin.
5. példa
N-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2-OXO-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (32. sz. vegyület) g 1-(klór-karbonil)-benzimidazol-2-on (előállítását ld. az EP 309423 sz. bejelentésben) és 3,2 g 4- (3-/trifluor54
-metil/-fenil)-1-(2-amino-etil)-piperazin és 1,57 g nátrium-karbonát 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 4 órán át 100°C-on kevertettük. A reakcióelegyet ezután hűtöttük, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószer eltávolítása után a szilárd bepárlási maradékot a megfelelő sósavas sóvá alakítottuk a bázis izopropanolos oldatához történő száraz sósavgáz bevezetésével, 1,3 g kí-
vánt vegyietet kaptunk, a | hidroklorid | só | (izopropanolból) |
olvadáspontja 230-233°C. | |||
Analízis | |||
C21H22F3N5°2’HC1 összegképlet: | |||
talált % C: 53,51, | H: 4,92, | N: 14,99, | |
számított % C: 53,68, | H: 4,93, | N: 14,90. | |
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) | i 11,60 (s, | 1H) | , 10,80 (b, 1H), |
9,01 (t, 1H), 8,00 (m, 1H) | i, 7,5-6,6 (7H), | , 4,0-2,8 (12H). |
Hasonló módon állítható elő:
N- [2 - (4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -2-OXO-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1-karboxamid (33. sz. vegyület) 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,57 (s, 1H), 11,09 (b, 1H),
8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12H),
2,1-1,6 (4H).
Hasonló módon, 3-metil-l-(klór-karbonil)-benzimidazol-2-on vegyületből az EP 309 423 sz. bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet:
···· ♦ · ·· · • · · · · • · · · · · · • · · · · ···· «· *· ··»· ·
Ν-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2-oxo-3-metii-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (34. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-215°C
Analízis C22H24F3N5°2*HC1 összegképlet:
talált % C: | 54,40 | H: 5,25, | N: | 14, | 39, | |
számított % C: | 54,60, | H: 5,21, | N: | 14, | 47. | |
1H-NMR (DMSO-d6) | 10,72 (b, | 1H), 8,96 | (t, | 1H) | , 8,04 | (d, 1H) |
7,47 (m, 1H), 7, | 4-7,1 (6H) | , 3,41 (s, | 3H) | , 4, | 1-3,1 | (12H) . |
6. példa
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il-butil]- 3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. s z. vegyület) g 1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/~fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont 0,24 g porított kálium-hidroxid 85 %-os dimetil-formamidos szuszpenziójához adagoltunk, részletekben, szobahőfokon történő keverés közben. Az adagolást 10 perc alatt fejeztük be és az így nyert elegyet ugyanezen a hőfokon egy órán át kevertettük. Ezután 0,27 ml izopropil-bromidot adtunk hozzá és 5 órán át 40°C-on melegítettük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntöttük és a terméket etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószer szárazra párlása után a kívánt terméket szilárd anyag formájában nyertük. Etil-acetátos oldatban
sósavas sóképzéssel tisztítottuk.
Hidroklorid só olvadáspontja 181-184°C
Analízis c25H31F3N4°'HcF összegképlet:
talált % | C: 60,31, | H: 6,48, | N: | 11,20, | ||
számított % | C: 60,42, | H: 6,49, | N: | 11,27. | ||
1H-NMR (CDC13) | 12,85 (b, 1H) | , 7,4-6,9 | (8H) | , 4,70 | (m, | 1H) , |
3,92 (t, 2H), | 4,0-2,8 (10H), | 2,2-1,8 | (4H) , | 1,53 | (d, | 6H) . |
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
1-[6-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-hexil]-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. s z. vegyült)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 138-139°C
Analízis C26H33F3N4°’HC1 összegképlet:
talált % | C: 61, | 32, | H: 6,70, | N: 10,91, |
számított % | C: 61, | 11, | H: 6,71, | N: 10,96. |
'H-NMR (CDCI3) | 12,91 | (b, | 1H), 7,4-6,8 | (8H), 4,1-2,8 (14H) |
1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis • · · *
C25H32N4°2'2 HC1 összegképletre: | |||||||
talált % | C: | 60,93, | H: 7,01, | N: | 11,24, | ||
számított % | C: | 60,85, : | 6,94, | N: | 11,35. | ||
1H-NMR | (DMSO-d6/CDCl3 | 5:2) 11,07 (b, | 1H), 8,04 | (S , | 1H + | ||
HDO), 7,2-6, | 8 (8H), 5,9 (m, | 1H), 5,2 | -5,0 | (2H), 4,48 | (d, | 2H) , | |
3,92 (t, 2H) | , 3, | 82 (s, 3H), | 3,7-3,0 | (10H) | , 2,0-1,7 | (4H) |
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-nhexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 108-lll°C
Analízis
C27H37CIN4O·HC1 összegképlet: talált % C: 64,31, H:
számított % C: 64,15, H: 1H-NMR (CDCI3) 12,80 (b, 1H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
7,56, N: 11,12,
7,58, N: 11,08.
7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-me til-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-216°C
Analízis c22h27c1n4°’hc1 összegképlet:
talált %
C; 60,51, H: 6,53,
N: 12,81, számított % C: 60,69,
H: 6,48,
N: 12,87.
^H-NMR (CDCI3) 12,84 (b, 1H)
7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H),
3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
• · · ·
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket az aláb bi, oltalmi kört nem korlátozó példákkal mutatjuk be:
. példa
Tabletták
hatóanyag | 10 mg |
laktóz | 187 mg |
gabonakeményítő | 5 0 mg |
magnézium-sztearát | 3 mg |
Elkészítési mód: a hatóanyagot, laktózt és gabonakeményítőt összekeverjük és vízzel homogénen megnedvesítjük. A nedves massza szűrése és tálcán történő szárítása után a keveréket ismét átszitáljuk és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Ezután az elegyet egyenként 250 mg súlyú tablettákká préseljük. A tabletták egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
8. példa
Kapszulák
hatóanyag | 10 | mg |
laktóz | 188 | mg |
magnézium-sztearát | 2 | mg |
Elkészítési mód: a hatóanyagot összekeverjük a kiegészítő anyagokkal és a keveréket átszitáljuk és megfelelő módon homoganizáljuk. A képződött keveréket kemény zsela• · ·· · · ···· • ·· ·· ·· ···· ·
- 59 tin kapszulákba töltjük (200 ml per kapszula); minden kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Ampullák
- hatóanyag 2 mg
- nátrium-klorid 9 mg
Elkészítés módja: hatóanyagot és nátrium-kloridot injekcióhoz szükséges, megfelelő mennyiségű vízben oldunk. Az így kapott oldatot szűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük.
10. példa
Kúpok
- hatóanyag 25 mg
- zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1175 mg
Elkészítési mód: a zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk és a hatóanyagot keverés közben homogenizálva az olvadékhoz adjuk. Hűtés után a masszát megfelelő hőmérsékleten egyenként 1200 mg súlyú kúp kialakításához megfelelő formákba öntjük. A kúpok egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
11. példa
Nazális spray hatóanyag benzalkonium-klorid nátrium-klorid
EDTA nátrium-foszfát (puffer, poliszorbát 80 kétszer desztillált víz
80 | mg |
0,1 | mg |
8 | mg |
1 | mg |
pH = 6,5) 10 | mg |
10 | mg |
kiegészítve 2 | ml-re |
Elkészítési mód: a komponenseket egyenként, egymás után adjuk a megfelelő térfogatú kétszer desztillált vízhez keverés közben teljes oldódásig a következő komponens adagolása előtt. A térfogatot megfelelően kiegészítve az oldatot sterilizáló szűrőn átszűrjük, majd megfelelő flakonokba töltjük és dózis adagolásra alkalmas módon lezárjuk.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK- 61 1. (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, azzal j ellemezve , hogy a képletben R]_ és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, (1-6 szénatomos acil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport ;A jelentése -CO- vagy -CONH- képletű csoport vagy kötést jelent;B jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 2-6 szénatoinos szénhidrogénlánc;m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3;R4 jelentése egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy benzodioxanilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói, azzal jellemezve, hogy a képletbenA kötést jelent,B jelentése egyenesláncú, telített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport, m és n értéke 2,R4 jelentése klóratom, metoxi- és trifluor-metil-csoport szubsztituensek közül választott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója, azzal jellemezve, hogy a vegyület1-[2-(4-/3-(trifluor-metil)-fenil/-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[4-(4-(4-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]- • ··w· ·· ··· • · i < ·'· · • · ··< ·* e • · · · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·«4- 63 -3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[3-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,6-metoxi-l-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,1-[4-(4-(1-naftil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, azzal jellemezve, hogy a sók fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sók.
- 5. A 4. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy sósavval, maleinsawal vagy fumársavval képzett sók.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A kötést jelent, G jelentése Rg vagy védőcsoport, Rp R2, Rg és B jelentése az 1. igénypontban megadott és X kilépő csoportot jelent — (III) általános képletű vegyülettel — a képletben m, n értéke és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk szerves oldószerben, 0°C és 150°C közötti hőmérséleten, és abban az esetben, ha G védőcsoportot jelent, akkor azt eltávolítjuk az eljárás közben vagy savval vagy alkáliéval való kezeléssel, s ebben az esetben olyan vegyületet kapunk, amelyben Rg hidrogénatomot jelent.• **19 ·»9 ·· · V «« · « · ·· · ··· • * · * « · ···· ··· ·♦ «· «·*·4
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoport etoxi-karbonil-, α-fenil-vinil- vagy a-metil-vinil-csoport.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport halogénatom, metil-szulfonil-oxi- vagy4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk (VI) általános képletű karbonilvegyülettel — a képletben Y és Y' azonos vagy eltérő kilépő csoportot jelent — aprotikus oldószerben 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport klóratom, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport.
- 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A kötést vagy karbonilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és M fématomot jelent - (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben A, B, m, n és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott és Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk poláros oldószerben, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fématom nátrium-, kálium- vagy lítiumatom.
- 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -CONH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben Rp R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és L kilépő csoportot jelent — (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben B, m, n és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk aprotikus oldószerben, szerves vagy szervetlen savakceptor jelenlétében, -10°C és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport halogénatom vagy alkoxicsoport.
- 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő alkil-halogeniddel való alkilezéssel erős bázis és aprotikus oldószer jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent.
- 16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hígító- vagy kötőanyagokkal együtt, hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sója hatásos mennyiségét tartalmazza.•·· ·· ·· ····
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a központi idegrendszer rendellenességeitől, elsősorban mániás-depressziós pszichózistól, így depressziótól, bipoláris rendellenességektől, szorongástól, alvási és szexuális rendellenességektől, pszichózistól, skizofréniától, személyiségi zavaroktól, szellemi fogyatékosságtól, gyermekkori mentális zavaroktól, agresszivitástól és korral járó memóriacsökkenéstől szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
- 18. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szív- és érrendszeri rendellenességektől, így magas vérnyomástól és trombózistól szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI912118A IT1251144B (it) | 1991-07-30 | 1991-07-30 | Derivati del benzimidazolone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400255D0 HU9400255D0 (en) | 1994-05-30 |
HUT70195A true HUT70195A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=11360463
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400255A HUT70195A (en) | 1991-07-30 | 1992-07-30 | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
HU95P/P00292P HU211256A9 (en) | 1991-07-30 | 1995-06-20 | New benzimidazolone derivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00292P HU211256A9 (en) | 1991-07-30 | 1995-06-20 | New benzimidazolone derivatives |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5576318A (hu) |
EP (1) | EP0526434B1 (hu) |
JP (1) | JP2989667B2 (hu) |
KR (1) | KR100263495B1 (hu) |
AT (1) | ATE191910T1 (hu) |
AU (1) | AU665366B2 (hu) |
CA (1) | CA2114542C (hu) |
CZ (1) | CZ281511B6 (hu) |
DE (1) | DE69230926T2 (hu) |
DK (1) | DK0526434T3 (hu) |
EE (1) | EE03070B1 (hu) |
ES (1) | ES2144412T3 (hu) |
FI (1) | FI111460B (hu) |
GR (1) | GR3033947T3 (hu) |
HK (1) | HK1010725A1 (hu) |
HU (2) | HUT70195A (hu) |
IE (1) | IE922464A1 (hu) |
IL (1) | IL102665A (hu) |
IT (1) | IT1251144B (hu) |
MX (1) | MX9204139A (hu) |
NO (1) | NO304070B1 (hu) |
NZ (1) | NZ243777A (hu) |
PH (1) | PH30998A (hu) |
PL (1) | PL171329B1 (hu) |
PT (1) | PT526434E (hu) |
RU (1) | RU2096411C1 (hu) |
SG (1) | SG52407A1 (hu) |
SK (1) | SK279292B6 (hu) |
TW (1) | TW209862B (hu) |
UA (1) | UA42684C2 (hu) |
WO (1) | WO1993003016A1 (hu) |
ZA (1) | ZA925682B (hu) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
DE69427289T2 (de) * | 1993-03-16 | 2001-09-06 | Pfizer Inc., New York | Naphtalinderivate |
JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
ZA954688B (en) * | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | Serotonin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligands |
CA2192975C (en) * | 1994-06-14 | 1999-09-21 | Anton F. Fliri | Benzimidazolone derivatives |
CA2196769C (en) * | 1994-08-05 | 2002-10-08 | William S. Faraci | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
US5883094A (en) * | 1995-04-24 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity |
US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
WO1997016187A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
AU4566399A (en) * | 1998-06-15 | 2000-01-05 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
AR022303A1 (es) | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
IT1313625B1 (it) * | 1999-09-22 | 2002-09-09 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina. |
US6521623B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors |
JP5062938B2 (ja) * | 2000-09-19 | 2012-10-31 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規n,n’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 |
US6586435B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors |
MXPA03002329A (es) * | 2000-09-19 | 2003-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos derivados de bencimidazolona que muestran afinidad por los receptores de serotonina y dopamina. |
DK1408976T5 (da) | 2001-07-20 | 2011-01-10 | Psychogenics Inc | Behandling af ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder) |
KR100899297B1 (ko) * | 2001-08-02 | 2009-05-26 | 비다켐 에스. 피. 에이. | 플리반세린의 안정한 다형체, 이의 기술적 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
DE10138273A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) * | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
UA80135C2 (en) * | 2002-05-22 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical composition containing flibanserin polymorph a |
KR20050057404A (ko) * | 2002-09-17 | 2005-06-16 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진 |
PL1664036T3 (pl) * | 2003-09-03 | 2012-04-30 | Pfizer | Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4 |
RU2445095C2 (ru) * | 2004-04-22 | 2012-03-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств |
US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US7737163B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
WO2005123718A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
US20060014757A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals | Method for the treatment of anorexia nervosa |
US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
CA2576812A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
JP4130220B1 (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-06 | ファイザー株式会社 | 5ht4受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 |
EP1858516A1 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
US20060199805A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
EP1904182A2 (en) * | 2005-05-06 | 2008-04-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
EP1888070A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
EP1888071A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
US7790726B2 (en) * | 2005-08-16 | 2010-09-07 | Chemocentryx, Inc. | Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use |
US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
US7923449B2 (en) | 2005-10-29 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
US20090176698A1 (en) * | 2006-02-20 | 2009-07-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone Derivatives for the Treatment of Urinary Incontinence |
US7935706B2 (en) * | 2006-02-23 | 2011-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
EP1991228A1 (en) * | 2006-02-28 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of prevention of valvular heart disease with flibanserin |
AU2007247094B2 (en) * | 2006-05-09 | 2012-11-01 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal Sexual Desire Disorders |
CA2654798C (en) | 2006-06-30 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
EP2043648A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
AU2007286288A1 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
WO2008022932A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
EP2097389B1 (en) | 2006-12-20 | 2011-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity |
JP5087011B2 (ja) * | 2007-01-23 | 2012-11-28 | 馨 井上 | 眼疾患モデル用非ヒト動物 |
US8198307B2 (en) | 2007-05-11 | 2012-06-12 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
US20110028490A1 (en) * | 2008-01-24 | 2011-02-03 | Neurosearch A/S | 4-phenyl-piperazin-1-yl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake in-hibitors |
EP2090297A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
CA2686480A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
WO2010146595A2 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Symed Labs Limited | Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride |
BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
AU2013329097B2 (en) * | 2012-10-11 | 2018-10-18 | Southern Research Institute | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof |
CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
WO2017076213A1 (zh) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途 |
WO2017076356A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 氟班色林的新晶型及其制备方法 |
CN106749038A (zh) * | 2015-11-25 | 2017-05-31 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种氟班色林的制备方法 |
CN106866546A (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-20 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
US11492343B2 (en) | 2016-01-31 | 2022-11-08 | Xiaoming Meng | Polymorph of flibanserin and preparation method thereof and use of same |
WO2017133337A1 (zh) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物 |
CN107235913B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-07-10 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 工业规模高效制造优质氟班色林的方法 |
CN106866582A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-20 | 广州隽沐生物科技有限公司 | 一种氟班色林中间体的制备方法 |
HU231283B1 (hu) | 2018-08-01 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására |
WO2022195102A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Centre National De La Recherche Scientifique | Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3406178A (en) * | 1964-02-04 | 1968-10-15 | Monsanto Chem Australia Ltd | Preparation of 2-substituted benzimidazoles |
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
YU39992B (en) * | 1976-04-02 | 1985-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives |
DK251079A (da) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
IT1176613B (it) * | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
HUT43600A (en) * | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
GB8601160D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
US5036088A (en) * | 1986-06-09 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use |
JPH0784462B2 (ja) * | 1986-07-25 | 1995-09-13 | 日清製粉株式会社 | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
-
1991
- 1991-07-30 IT ITMI912118A patent/IT1251144B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-15 MX MX9204139A patent/MX9204139A/es unknown
- 1992-07-28 IL IL10266592A patent/IL102665A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-28 TW TW081105974A patent/TW209862B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-29 IE IE246492A patent/IE922464A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-29 ZA ZA925682A patent/ZA925682B/xx unknown
- 1992-07-29 PH PH44739A patent/PH30998A/en unknown
- 1992-07-30 AT AT92830427T patent/ATE191910T1/de active
- 1992-07-30 RU RU9294015171A patent/RU2096411C1/ru active
- 1992-07-30 AU AU24275/92A patent/AU665366B2/en not_active Expired
- 1992-07-30 JP JP50345393A patent/JP2989667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 SK SK101-94A patent/SK279292B6/sk unknown
- 1992-07-30 PT PT92830427T patent/PT526434E/pt unknown
- 1992-07-30 DE DE69230926T patent/DE69230926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 UA UA94005462A patent/UA42684C2/uk unknown
- 1992-07-30 KR KR1019940700293A patent/KR100263495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-30 CZ CZ94170A patent/CZ281511B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-30 SG SG1996004034A patent/SG52407A1/en unknown
- 1992-07-30 HU HU9400255A patent/HUT70195A/hu unknown
- 1992-07-30 CA CA002114542A patent/CA2114542C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 NZ NZ243777A patent/NZ243777A/en unknown
- 1992-07-30 ES ES92830427T patent/ES2144412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 EP EP92830427A patent/EP0526434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 DK DK92830427T patent/DK0526434T3/da active
- 1992-07-30 PL PL92302163A patent/PL171329B1/pl unknown
- 1992-07-30 WO PCT/IT1992/000088 patent/WO1993003016A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-01-28 NO NO940306A patent/NO304070B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 FI FI940420A patent/FI111460B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-23 US US08/216,742 patent/US5576318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-23 EE EE9400396A patent/EE03070B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00292P patent/HU211256A9/hu unknown
-
1998
- 1998-10-21 HK HK98111444A patent/HK1010725A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-12 GR GR20000401632T patent/GR3033947T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT70195A (en) | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
US5478934A (en) | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands | |
US6521623B1 (en) | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
IL90279A (en) | History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
ES2223628T3 (es) | Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo. | |
JP2004509873A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規n,n’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
JP5062938B2 (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規n,n’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
HU195509B (en) | Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US6436941B2 (en) | 5,6-dihydro-napth[1,2-d]-imidazole, napth[1,2-d]imidazole, and chromane[3,4-d]imidazole derivatives | |
US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
JP2008523027A (ja) | ドーパミン−d2受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するテトラヒドロピリジン−4−イルインドール類 | |
NZ275689A (en) | N-benzyl substituted heterotricyclic derivatives having affinity for the 5-ht1a receptor and medicaments | |
JP2000026463A (ja) | 新規インドリン誘導体 | |
HU195649B (en) | Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |