CN104926734B

CN104926734B - 氟班色林的制备方法

Info

Publication number: CN104926734B
Application number: CN201510391692.1A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2015-07-07
Filing date: 2015-07-07
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2035-07-07
Also published as: CN104926734A

Abstract

本发明揭示了一种氟班色林(Flibanserin)的制备方法：以易得的间氨基三氟甲苯、三(2‑卤素乙基)胺和邻硝基苯胺为原料，采用环合、取代、还原及缩合等经典单元反应制得氟班色林。该制备方法原料易得、工艺简洁、收率较高且经济环保，为氟班色林的工业化生产提供了一条新的制备途径。

Description

氟班色林的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种能减少抑制***的5-羟色胺并提高女性***的药物氟班色林的制备方法。

背景技术

氟班色林(Flibanserin)是由德国的勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)资助，美国北卡罗莱纳大学、弗吉尼亚大学、加拿大渥太华医院女性健康中心和意大利帕维亚大学联合参与研究的一种用于提高女性***的药物。该药于2009年11月完成三期临床试验并提出新药申请。但基于后续常规研究结果的反馈，勃林格殷格翰于2010年10月终止了该项目的研发。2013年12月，萌芽制药(Spour Pharmaceuticals)呼吁美国食品药品管理局(FDA)接受氟班色林作为治疗绝经前女性***低下(HSDD)药物的新药申请，美国FDA于2014年2月同意制药企业重新递交该新药申请。2015年2月萌芽制药向FDA重新提交了氟班色林的新药申请，同年6月，FDA顾问团队指出，在制药商制订出研究计划、进一步降低其安全风险的前提下，支持该药品的上市申请。

氟班色林(Flibanserin)的结构如式I所示，其化学名为：1-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪]乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。

氟班色林的合成路线和制备方法已有报道，世界专利WO199303016首先报道了氟班色林的合成方法，其是通过苯并咪唑酮中间体(A)和哌嗪中间体(B)的取代缩合反应得到目标化合物的。

世界专利WO2010128516公开了一种改进的氟班色林的制备方法，考虑到哌嗪衍生物即中间体B难以获得的情形，采用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺与保护的苯并咪唑酮衍生物进行取代缩合，最终制得目标化合物氟班色林。

分析上述两条合成路线及制备方法，虽然第二条部分解决了哌嗪衍生物的来源问题，但由于苯并咪唑酮的来源问题以及多个活性反应点并存的缺点依然存在，使整个合成路线仍然存在原料难获得、反应步骤多、副反应难控制及成本较高等弊端。寻求原料易得、简便快捷、绿色环保且成本可控的工艺路线，对于该化合物制备的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的氟班色林制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种氟班色林(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：间氨基三氟甲苯与三(2-卤素乙基)胺在碱促进剂作用下发生环合反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-卤素乙基)-哌嗪(II)，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-卤素乙基)-哌嗪(II)与邻硝基苯胺在催化剂和缚酸剂作用下发生取代反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(III)，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(III)经硝基还原反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(IV)，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(IV)与甲酰化试剂发生缩合反应得到氟班色林(I)。

其中，所述三(2-卤素乙基)胺中的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述环合反应的原料间氨基三氟甲苯与三(2-卤素乙基)胺的投料摩尔比为1∶0.5-2.0，优选1∶1.0-1.1。

所述环合反应的碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，优选碳酸钾或甲醇钠。

所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、甲苯或二氧六环，优选甲醇或正丁醇；

所述环合反应可采用在吸附剂存在下的固相反应，其吸附剂为碱性硅胶、碱性三氧化铝或明矾。

所述取代反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、溴化亚铜、氯化亚锡、氯化钯或碘化银，优选碘化亚铜或溴化亚铜；

所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选三乙胺或二异丙基乙胺。

所述取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯或二甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼或氢气。

所述还原剂为水合肼时，所采用的催化剂为三氯化铁。

所述还原剂为氢气时，所采用的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭。

所述缩合反应的甲酰化试剂为一氧化碳、二氧化碳、尿素、异氰酸酯、光气、碳酸二甲酯或N，N’-羰基二咪唑，优选N，N’-羰基二咪唑。

所述缩合反应可采用三乙胺促进反应。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。

所述缩合反应的温度为50-160℃，优选110-120℃。

本发明所涉及的氟班色林的制备方法，通过易得的原料和经典单元反应，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模的工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，三(2-氯乙基)胺或三(2-溴乙基)胺的制备可参照文献Tetrahedron Letters，55(14)，2274-2276；2014，通过工业原料三乙醇胺制得。

实施例一：

于反应瓶中加入间氨基三氟甲苯(8.5g，50mmol)、三(2-氯乙基)胺(12.2g，60mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmol)和正丁醇150mL，升温至115-120℃，搅拌反应24小时，TLC检测反应完成。将反应液浓缩，二氯甲烷溶解，水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得黄绿色油状物N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-氯乙基)-哌嗪(II)6.7g，收率45.9％，EI-MS m/z：293[M+H]⁺。

实施例二：

将间氨基三氟甲苯(8.5g，50mmol)、三(2-溴乙基)胺(33.4g，100mmol)和***50mL搅拌溶解后，倾入装有碱性氧化铝100g的固相反应器中，搅匀后用氮气鼓泡驱除溶剂，密封，升温至145-150℃，搅拌反应1-2小时。冷却，所得混合物依次用质量浓度为5％的甲醇钠/甲醇溶液200mL及二氯甲烷200mL洗涤。合并溶液，浓缩，得浅棕色粘稠状液体N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-溴乙基)-哌嗪(II)13.2g，收率78.6％，EI-MS m/z：337[M+H]⁺。

实施例三：

于反应瓶中加入N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-溴乙基)-哌嗪(II)(6.7g，20mmol)、邻硝基苯胺(2.8g，20mmol)、碘化亚铜(0.38g，2mmol)、二异丙基乙胺(0.52g，4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌下升温至100-110℃，反应5小时，TLC检测，反应完成。降温至50-60℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水、水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶，得到黄色固体N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(III)6.4g，收率81.2％。EI-MS m/z：395[M+H]⁺，δ3.04-3.87(m，8H)，3.90-4.06(m，4H)，5.42(brs，1H)，6.73-7.78(m，8H)。

实施例四：

于氢化反应器中加入N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(III)(3.9g，10mmol)和甲醇50mL。加入5％的钯炭催化剂0.4g，通入氢气并保持2-4公斤的压力，室温反应10小时。过滤回收钯炭，减压浓缩，得黄色油状物N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(IV)3.2g，收率87.9％。EI-MS m/z：365[M+H]⁺。

实施例五：

于反应瓶中加入N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(III)(3.9g，10mmol)、三氯化铁(0.27g，1mmol)、活性炭0.4g和乙醇50mL，室温下滴加80％水合肼(1.25g，20mmol)，加毕后，升温至50-60℃，反应4-5小时，过滤，浓缩去除乙醇，得黄色油状物N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(IV)3.3g，收率90.7％。EI-MS m/z：365[M+H]⁺。

实施例六：

氮气氛下，于反应瓶中加入N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪(IV)(1.82g，5mmol)、N，N’-羰基二咪唑(0.97g，6mmol)、三乙胺(0.6g，6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺25mL，升温至110-120℃，搅拌反应3-4小时，TLC检测反应完成。降温，减压浓缩除去溶剂，残余物用甲醇和正己烷重结晶，得浅黄色固体氟班色林(I)1.65g，收率84.6％。EI-MS m/z：391[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.04-3.96(m，8H)，4.10(t，2H)，4.33(t，2H)，6.72-7.51(m，8H)，10.01(s，1H)。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种氟班色林的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：间氨基三氟甲苯与三(2-卤素乙基)胺在碱促进剂作用下发生环合反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-卤素乙基)-哌嗪，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-卤素乙基)-哌嗪与邻硝基苯胺在催化剂和缚酸剂作用下发生取代反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-硝基苯基)氨基)乙基]-哌嗪经硝基还原反应得到N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-(N-(2-氨基苯基)氨基)乙基]-哌嗪与甲酰化试剂发生缩合反应得到氟班色林；其中所述原料三(2-卤素乙基)胺中的卤素为氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：环合反应的原料间氨基三氟甲苯与三(2-卤素乙基)胺的投料摩尔比为1∶0.5-2.0。

3.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：环合反应的碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠。

4.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：环合反应采用有溶剂的液相反应或无溶剂的固相反应；液相反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、甲苯或二氧六环；固相反应的吸附剂为碱性硅胶、碱性三氧化铝或明矾。

5.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：取代反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、溴化亚铜、氯化亚锡、氯化钯或碘化银。

6.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

7.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯或二甲苯。

8.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气；硝基还原反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭、铂炭或三氯化铁。

9.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：甲酰化反应的甲酰化试剂为一氧化碳、二氧化碳、尿素、异氰酸酯、光气、碳酸二甲酯或N，N’-羰基二咪唑。

10.根据权利要求1所述氟班色林的制备方法，其特征在于：甲酰化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；甲酰化反应的温度为50-160℃。