RU2445095C2 - Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств - Google Patents

Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств Download PDF

Info

Publication number
RU2445095C2
RU2445095C2 RU2006140962/15A RU2006140962A RU2445095C2 RU 2445095 C2 RU2445095 C2 RU 2445095C2 RU 2006140962/15 A RU2006140962/15 A RU 2006140962/15A RU 2006140962 A RU2006140962 A RU 2006140962A RU 2445095 C2 RU2445095 C2 RU 2445095C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally
pharmaceutically acceptable
therapeutically effective
effective amount
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2006140962/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006140962A (ru
Inventor
Клаус МЕНДЛА (DE)
Клаус МЕНДЛА
Роберт ПАЙК (US)
Роберт Пайк
Вольфрам АЙЗЕНРАЙХ (DE)
Вольфрам Айзенрайх
Томас ФРИДЛЬ (DE)
Томас Фридль
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966041&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2445095(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of RU2006140962A publication Critical patent/RU2006140962A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2445095C2 publication Critical patent/RU2445095C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений, содержащей флибансерин 1, в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2, выбранным из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-НТ1А, агонисты допамина, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов. Изобретение также касается способа лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений. Композиции обладают высокой эффективностью. 26 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для лечения сексуальных расстройств и способам их получения. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к предназначенным для лечения сексуальных расстройств фармацевтическим комбинациям из флибансерина в качестве одного действующего вещества и по меньшей мере одного другого действующего вещества и к способам получения таких фармацевтических комбинаций.
Предпосылки создания изобретения
В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств и способы их получения. В предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2 в терапевтически эффективном количестве и предназначенные для лечения сексуальных расстройств, и способы получения таких фармацевтических композиций.
Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:
Figure 00000001
.
Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT1A- и 5-НТ2-рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении, болезни Паркинсона, состояний тревоги, нарушений сна, сексуальных и психических расстройств и возрастных нарушений памяти.
В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в комбинации с одним или несколькими действующими веществами 2, предпочтительно одним действующим веществом 2, в терапевтически эффективном количестве из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы фосфодиэстеразы V (ФДЭ V)), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В предлагаемых в изобретении композициях флибансерин 1 и одно или несколько других действующих веществ 2 могут совместно входить в состав единой лекарственной формы либо по отдельности входить в состав раздельных лекарственных форм. Если флибансерин и одно или несколько других действующих веществ входят в состав раздельных лекарственных форм, то их можно вводить в организм одновременно или последовательно.
В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов меланокортина 2а, предпочтительно один агонист меланокортина 2а, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов меланокортина можно назвать РТ-141, MCL-0129, PG-917 и Ro-27-3225, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно один агонист простагландина Е1 2b. необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов простагландина Е1 можно назвать орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин, NMI-775, простагландин Е (PGE-1), папаверин, диоксилин, этаверин, фентоламин, празозин, миноксидил, нитроглицерин, альфа-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды (например, VIP), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К предпочтительным соединениям 2b относятся орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин и NMI-775, среди которых особенно предпочтительны орнопростил, лимапрост и алпростадил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько повышающих уровень цГМФ средств 2с, предпочтительно одно повышающее уровень цГМФ средство 2с, предпочтительно ингибитор цГМФ-фосфодиэстеразы (цГМФ-ФДЭ), более предпочтительно селективный ингибитор ФДЭ V, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примеров повышающих уровень цГМФ средств, в частности примеров приемлемых ингибиторов ФДЭ V, можно назвать варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин, 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин, 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К особенно предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К наиболее предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, среди которых особо предпочтительны варденафил, силденафил и тадалафил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Другую предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2с.1
Figure 00000002
в которой R0 обозначает водород, галоген или C1-С6алкил,
R1 обозначает водород, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
Figure 00000003
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и
R3 обозначает водород или C1-С3алкил либо
R1 и R3 совместно обозначают 3- или 4-членную алкильную или алкенильную цепь,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Указанные выше соединения формулы 2с.1 известны (WO 95/19978).
Еще одну предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2c.2
Figure 00000004
в которой R0 обозначает водород, галоген или C1-С6алкил,
R1 обозначает водород, C1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
Figure 00000003
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Указанные выше соединения формулы 2с.2 известны (WO 95/19978).
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно один агонист 5-HT1A 2d, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов 5-HT1A можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507, SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199, WAY-100012, A-74283, энилоспирон, Org-13011, В-8805-033, АР-159, AZ-16596, анпиртолин, эбалзотан, биноспирон, MDL-72832, RU-24969, Вау-r-1531, ипсапирон, BIMG 80, BMS-181100, BMS-181101, BMS-181970, BMY-7378, BW-1205U90, B-20991, HAT-90B, неризопам, LY-175644, LY-178210, LY-228729, LY-274600, LY-274601, LY-293284, LY-301317, LY-315535, E-4414, E-6265 цитрат, лезопитрон, RGH-1756, RGH-1757, 1192U90, HP-236, FG-5938, LEK-8804, LB-50016, RWJ-25730, EMD-56551, EMD-67478, EMD-77697, роксиндол, вилазодон, BP-554, CGP-50281, CGS-12066B, CGS-18102, SDZ-MAR-327, CL-870801, CP-110330, CP-146662, CP-291952, FCE-23892, FG-5865, FG-5893, OSU-191, сунепитрон, U-67413B, U-86170, U-86192A, U-92016A, U-93385, эптапирон, мазапертина сукцинат, SL-870765, SL-880338, SR-59026, бромергурид, алнеспирон, S-14506, S-14671, S-15535, S-15931, S-16924, S-213571, S-215521, элопипразол, элтопразин, флезиноксан, умеспирон, SUN-8399, S-23751, PM-1000, LY 41, адатансерин, WY-48723, залоспирон и MDL-73975, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов 5-HT1A 2d можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507. SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199 и WAY-100012, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов допамина 2е, предпочтительно один агонист допамина 2е, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать АВТ-724, СР-226269, бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, сопиринол, талипексол, бупропион и тергурид, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать прамипексол, бупропион, роксиндол и талипексол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов 5-НТ2А/2С 2f, предпочтительно один антагонист 5-НТ2А/2С 2f, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов 5-НТ2А/2С 2f можно назвать арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, кетансерин, ритансерин, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120, S-14297, амезергид, амперозид, AT 1015, балаперидон, BIMG 80, дерамциклан, EGIS 8465, EGIS 9933, фанансерин, FG 5803, FG 5893, FG-5938, FG-5974, GMC 1169, GMC 283, GMC 306, GMC 6139, ICI-169369, ириндалон, IT 657, JL-13, лубазодон, LY 215840, LY-367265, NRA-0045, Org-38457, PNU-96415E, QF 0510B, QF 1003B, QF 1004B, RO 600946, Ro-60-0759, RP 71602, RS-102221, S 16924, S 213571, S 35031, S-17828, S-21357-1, SB 200646A, SB 206553, SB 221284, SB 228357, SB 242084, SB 243213, SDZ SER 082, TY 12283, TY-11223 и ZD-3638, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К предпочтительным антагонистам 5-НТ2А/2С 2f относятся арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, кетансерин, ритансерин, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120 и S-14297, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. Особенно предпочтительные антагонисты 5-НТ2А/2С 2f выбраны из группы, включающей арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат и ципразидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно один антагонист допамина D4 2g, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон (ziprasidone), MDL-814608А, NRA-0562, S-18126, SPI-376, YM-50001, 1192U90, ALX-D4, балаперидон, BIMG 80, CI-1030, CP-293019, фанансерин, JL-13, L-741742, L-745870, L-751852, L-772620, L-800892, LU-35138, LUR-2366, NEO-376, NGB-4420, NGD-941, NRA-0045, NRA-0074, NRA-0154, NRA-0160, NRA-0161, NRA-0215, NRA-0219, NRA-0544, PD-089232, PD-108306, PD-165167, PD-167063, PD-168306, PD-172760, PD-172760, PD-172938, PD-35680, PD-82011, PNU-106161, PNU-106675, QF-1003B, QF-1004B, Ro-62-4599, S-16924, S-17828, Sch-71450, сонепипразол, U-101958, U-103073E, U-96415E и YM-43611, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон, MDL-814608A, NRA-0562, S-18126, SPI-376 и YM-50001, в частности оланзаприн и зипрасидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно один селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226, LGD1331 (оба выпускаются фирмой Ligand Pharmaceuticals (Сан-Диего, шт.Калифорния)), бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)-пирролидон[3,2-g]хинолинон и его производные, 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолин и его производные и пиперидино[3,2-g]хинолинон и его производные, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226 и/или LGD1331, бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид и спиронолактон, в частности LGD2226, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько эстрогенов 2k, предпочтительно один эстроген 2k, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых эстрогенов 2k можно назвать синтетические и природные эстрогены, такие как эстрадиол (т.е. 1,3,5-эстратриен-3,17β-диол или "17β-эстрадиол") и его сложные эфиры, включая бензоат, валерат, ципионат, гептаноат, деканоат, ацетат и диацетат эстрадиола, 17α-эстрадиол, этинилэстрадиол (т.е. 17α-этинилэстрадиол) и его сложные и простые эфиры, включая этинилэстрадиол-3-ацетат и этинилэстрадиол-3-бензоат, эстриол и эстриолсукцинат, полиэстролфосфат, эстрон и его сложные эфиры и производные, включая эстронацетат, эстронсульфат и пиперазинэстронсульфат, хинестрол, местранол и конъюгированные лошадиные эстрогены, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых эстрогенов 2k можно назвать эстрадиол и 17α-эстрадиол, в частности эстрадиол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько андрогенов 21, предпочтительно один андроген 21, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве не ограничивающих примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать природные андрогены и их производные, включая андростерон, андростеронацетат, андростеронпропионат, андростеронбензоат, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, нандролона фенпропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона циклогексанпропионат, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, станозолол, дромостанолон, дромостанолона пропионат, тестостерон, дегидроэпиандростерон ("прастерон"), натрийдегидроэпиандростеронсульфат и 4-дигидротестостерон ("станолон" и 5α-дигидротестостерон), фармацевтически приемлемые сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, обычно эфиры, образованные в результате замещения атома водорода гидроксильной группы, присутствующей в положении С-17, включая (но не ограничиваясь только ими) энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, пентадеканоат, ундеканоат, пеларгонат, тридеканоат, пальмитат, капрат, изокапрат, α-метилкапрат, β-метилкапрат, лаурат, α-метилпеларгонат, β-метилпеларгонат, β,β-диметилпеларгонат, β-(n-метилциклогексил)пропионат, β-(n-этилциклогексил)пропионат, β-(циклогептил)пропионат, α-метилциклогексилпропионат, β-метил-β-циклогексилпропионат, циклододецилкарбоксилат, адамантин-1'-карбоксилат, адамант-1′-илацетат, метил-α-циклогексилпропионат и α-(бицикло[2,2,2-окт-1'-ил)пропионат, а также алкилзамещенные, предпочтительно С4-С6алкилзамещенные, циклические сложные эфиры, такие как 3-н-гексилциклобутанкарбоксилат, 3-н-бутилциклопентанкарбоксилат, 4-н-бутилциклогексанкарбоксилат, 4-н-пентилциклогексанкарбоксилат и н-гексилциклогексанкарбоксилат, и фармацевтически приемлемые производные тестостерона, такие как метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать тестостерон, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, в частности тестостерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно один антагонист α-адренорецепторов 2m, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат, НМР-12, REC-15/2615 и MPV 1248 (атипамезол), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат и REC-15/2615, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон, диэтилстилбестрол, моксестрол, N-бутил-3,17-дигидрокси-N-метилэстра-1,3,5(10)-триен-7-ундеканамид (ICI 164,384), фулвестрант (ICI 182,780), 19-норпрогестерон и его производные, 19-нортестостерон и его производные, ралоксифен (гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)]бензо[b]тиофена) и его производные, включая замещенный группой -S-, -NH-, -NCH3-, -SO2- и -СН2- ралоксифен, описанный у Schmid и др. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9, 1999, сс. 523-528), транс-2,3-дигидроралоксифен и его производные, описанные у Grese и др. (J. Med. Chem, 1997, т.40, сс.146-167), такие как 4-галоралоксифен и 2-алкил-, 2-циклоалкил- или 2-нафтилралоксифен, бензотиофены, описанные в US 5962475, такие как 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитробензоил)бензо[b]тиофен, арзоксифен (LY353381), 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)феноксибензо(b)тиофен-6-ол), LY 117018 (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил)(4-(2-(1-пирролидинил)этокси)фенил)метанон), а также базедоксифен (TSE-424), идоксифен (1-[2-[4-(1Е)-1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил]фенокси]этил]пирролидин), дролоксифен (3-[(1Е)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил-1-бутенил]фенол), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), торемифен (2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), кломифен (2-[4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамин), мепроксифен (4-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-(1-метилэтил)фенил)-1-бутенил)фенол или ТАТ-59), триоксифен, зиндоксифен, лазофоксифен, нафоксидин, галогенированные производные трифенилэтилена, описанные в US 2002/0013297, такие как 3-[4-[1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенил}акриловая кислота и 3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловая кислота, замещенные нафталины и изохинолины, включая, например, цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, цис-6-(4'-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а также другие соединения, описанные в US 5916916, US 5552412 и ЕР 1004306 А2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон и лазофоксифен, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В описании настоящего изобретения термин "модулятор", используемый в выражениях "селективные модуляторы андрогеновых рецепторов" и "селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов", означает соединения, которые проявляют тканеспецифичное действие, которое может носить агонистический или антагонистический характер по отношению к действию андрогенов, соответственно эстрогенов.
Флибансерин 1 можно использовать в виде свободного основания, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов. В качестве примера приемлемых кислотно-аддитивных солей флибансерина можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид. При применении флибансерина 1 в виде свободного основания его предпочтительно использовать в виде его полиморфной модификации А, описанной в WO 03/014079.
Действующие вещества 2, которые пригодны согласно настоящему изобретению для применения в комбинации с флибансерином и которые перечислены выше, также могут быть способны образовывать кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В качестве репрезентативных примеров таких солей можно назвать ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Помимо этого соединения 2, содержащие кислотный остаток, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли со щелочными металлами, например натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, например кальциевые или магниевые соли, и соли с приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Соединения 2 могут иметь центры хиральности и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, при этом все такие изомерные формы указанных соединений включены в объем настоящего изобретения. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения в том случае, когда соединение является хиральным, включены его индивидуальные энантиомеры, практически не содержащие другого энантиомера. В объем настоящего изобретения включены далее все возможные смеси двух энантиомеров. Помимо этого в объем настоящего изобретения включены полиморфные модификации и гидраты соединений, используемых в предлагаемых в изобретении композициях.
В объем настоящего изобретения включены также пролекарства соединений 1 и 2. Обычно такие пролекарства представляют собой те функциональные производные используемых в предлагаемых в изобретении композициях соединений, которые способны легко превращаться in vivo в требуемое (лекарственное) вещество.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество лекарственного вещества или фармацевтического средства, при котором оно вызывает распознаваемую исследователем или врачом биологическую или медицинскую реакцию на него ткани, системы, организма животного или организма человека.
Термин "композиция" в контексте описания настоящего изобретения означает продукт, содержащий определенные ингредиенты или компоненты в определенных количествах, а также любой продукт, получаемый непосредственно или опосредованно в результате комбинирования между собой определенных ингредиентов или компонентов в определенных количествах.
В предлагаемой в изобретении комбинации соединений 1 и 2 их можно применять по отдельности или совместно в одной фармацевтической композиции. Помимо этого один компонент предлагаемой в изобретении комбинации действующих веществ можно применять перед другим компонентом, одновременно с ним или после него.
Используемые в комбинации между собой действующие вещества 1 и 2 можно применять перорально, парентерально (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции либо в составе имплантата), буккально, назально, вагинально, ректально, подъязычно или местно (например, в виде глазных капель) и можно по отдельности или совместно перерабатывать в соответствующие дозированные лекарственные формы, содержащие обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, пригодные для каждого из соответствующих путей введения действующих веществ в организм.
Фармацевтические композиции для применения действующих веществ 1 и 2 или их введения в организм в предпочтительном варианте могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм (единиц), которые можно приготавливать любыми, хорошо известным в фармации методами. Во всех таких методах предусмотрена стадия объединения действующего вещества с носителем, состоящим из одного или нескольких вспомогательных добавок. Обычно подобные фармацевтические композиции приготавливают путем гомогенного и тщательного смешения действующих веществ с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем либо с тем и другим и при необходимости путем последующего формования из полученной смеси требуемой лекарственной формы. Действующие вещества включают в состав фармацевтических композиций в количествах, достаточных для достижения необходимого фармакологического эффекта.
Фармацевтические композиции, содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно и пригодные для приема внутрь, могут представлять собой дискретные дозированные лекарственные формы, в качестве примера которых можно назвать твердые или мягкие капсулы, таблетки, пастилки или лепешки и каждая из которых содержит действующие вещества в заданном количестве или в заданной дозировке, диспергируемый порошок или диспергируемые гранулы, раствор или суспензию в воде или неводной жидкости, сиропы или микстуры либо эмульсию типа "масло в воде" или типа "вода в масле".
Лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь, можно приготавливать любым методом, известным из технологии приготовления лекарственных препаратов и подобных композиций.
В качестве примера пригодных для применения вспомогательных веществ можно назвать (а) инертные разбавители, такие как маннит, сорбит, карбонат кальция, предварительно желатинизированный крахмал, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, (б) вспомогательные вещества для гранулирования и разрыхлители, такие как повидон, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, альгиновая кислота, кросповидон, натрийкрахмалгликолят, кроскармеллоза или полакрилин калия, (в) связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза или аравийская камедь, и (г) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, фумаровая кислота или тальк.
В некоторых случаях лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь, могут представлять собой твердожелатиновые капсулы или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в виде смеси с инертным твердым разбавителем, например предварительно желатинизированным крахмалом, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или приготовленные путем пеллетирования (гранулирования) препараты. Подобные лекарственные формы могут также представлять собой мягкожелатиновые капсулы, в которых действующее вещество смешано с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином, триглицеридами со средней длиной цепи или оливковым маслом.
Таблетки, капсулы или пеллеты могут не иметь покрытия или могут иметь наносимое известными методами покрытие, замедляющее их распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивающее замедленное или пролонгированное действие в течение длительного периода времени. Так, например, для нанесения покрытия можно использовать замедляющий действие лекарственной формы материал, такой как ацетофталат целлюлозы или ацетосукцинат гидроксипропилцеллюлозы, либо пролонгирующий действие лекарственной формы материал, такой как этилцеллюлоза или сополимер аммониометакрилата (типа Б).
К жидким лекарственным формам, предназначенным для приема внутрь, относятся фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и микстуры, содержащие обычно используемые для их приготовления инертные разбавители, такие как вода. Помимо таких инертных разбавителей подобные лекарственные формы могут содержать адъюванты, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, а также подслащивающие вещества, вкусовые (ароматические) вещества, душистые вещества и консерванты.
Водные суспензии обычно содержат действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в смеси со вспомогательными веществами, пригодными для приготовления водных суспензий. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой (а) суспендирующие агенты, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, (б) диспергаторы или смачиватели, которыми могут служить (б.1) природный фосфатид, такой как лецитин, (б.2) продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например стеарат полиоксиэтилена, (б.3) продукт конденсации этиленоксида с длинноцепным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанол, (б.4) продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и гексита, такой как сорбитолмоноолеат полиоксиэтилена, или (б.5) продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и ангидридом гексита, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена.
Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-n-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно приготавливать суспендированием действующих веществ 1 и 2 по отдельности или совместно в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания предназначенной для приема внутрь суспензии приятного вкуса к ней можно добавлять подслащивающие вещества и ароматизаторы. При приготовлении таких композиций к ним можно добавлять антиокислитель, такой как аскорбиновая кислота.
Для приготовления водной суспензии пригодны диспергируемые порошки и гранулы. Такие суспензии содержат действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в смеси с диспергатором или смачивателем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры пригодных диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов уже рассмотрены выше. Помимо этого возможно присутствие дополнительных вспомогательных веществ, например подслащивающих, ароматизирующих и красящих веществ, описанных выше.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут также представлять собой эмульсии типа "масло в воде". Масляной фазой в них может служить растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь.
В качестве эмульгаторов в таких эмульсиях можно использовать (а) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (б) природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, (в) эфиры или неполные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, (г) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества.
Сиропы и микстуры можно приготавливать с использованием подслащивающих веществ, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие препараты могут также содержать консерванты, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции, содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно, могут далее представлять собой стерильные инъекционные водные или масляные суспензии или растворы. Такие суспензии можно приготавливать известными методами с использованием указанных выше пригодных для этой цели диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой инъекционный стерильный раствор или инъекционную стерильную суспензию в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей при этом относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого в качестве растворителя или суспендирующей среды целесообразно использовать нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
К числу предлагаемых в изобретении препаратов, содержащих действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно и предназначенных для парентерального введения, относятся стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии.
В качестве примера пригодных для приготовления таких препаратов неводных растворителей или носителей можно назвать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и пригодные для инъекции органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подобные лекарственные формы могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы. Такие лекарственные формы можно стерилизовать, например, фильтрацией через бактериальный фильтр, включением стерилизующих веществ в композиции, облучением композиций или их нагреванием. Эти лекарственные формы можно также приготавливать в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед применением можно восстанавливать в стерильной воде или какой-либо иной стерильной, пригодной для инъекции среде. Предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно также применять ректально в виде суппозиториев. Лекарственную форму такого типа можно приготавливать смешением лекарственных веществ с приемлемой, не обладающей раздражающим действием основой, которая является твердой при обычных температурах, но жидкой при температуре в прямой кишке и тем самым при введении в прямую кишку расплавляется в ней и высвобождает лекарственное вещество. К обладающим такими свойствами материалам относятся масло какао, твердый жир и полиэтиленгликоли. Лекарственные формы (композиции) для буккального, назального или подъязычного применения также приготавливают с использованием стандартных, хорошо известных вспомогательных веществ.
Для местного применения предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ 1 и 2 можно по отдельности или совместно включать в состав жидких или полутвердых препаратов, таких как линименты, лосьоны и примочки, эмульсий типа "масло в воде" или "вода в масле", таких как кремы, мази, желе и пасты, включая зубные пасты, растворов или суспензий, таких как капли, и т.д.
Содержание (доза) действующих веществ в предлагаемых в изобретении композициях является варьируемой величиной. Вместе с тем действующие вещества 1 и 2 необходимо использовать в количествах, при которых возможно получение соответствующей лекарственной формы. Дозировка действующих веществ и тип содержащей их лекарственной формы зависят от требуемого терапевтического эффекта, пути введения в организм и продолжительности лечения. Доза действующих веществ при их применении в предлагаемой в изобретении комбинации составляет примерно от 1/10 до 1/1 от лечебно-эффективной дозы, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта при использовании каждого из соответствующих соединений по отдельности.
Согласно настоящему изобретению флибансерин 1 предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его разовой дозе от 5 до 200 мг. Флибансерин 1. предпочтительно применять в дозе от 10 до 150 мг, особенно предпочтительно от 20 до 100 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг флибансерина 1. Указанные значения относятся к флибансерину 1 в виде свободного основания. При применении же флибансерина 1 в виде одной из его кислотно-аддитивных солей соответствующие количества можно легко рассчитать на основании приведенных выше значений.
Согласно настоящему изобретению агонист меланокортина 2а предпочтительно применять в количестве примерно от 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг веса тела в день (мг/кг/день), предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день, наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день. При внутривенном введении агонист меланокортина наиболее предпочтительно применять в дозе примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения 2а целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист простагландина Е1 2b предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 150 мкг. Агонист простагландина Е1 2b предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 100 мкг, особенно предпочтительно от 1 до 50 мкг. При использовании лимапроста, представляющего собой предпочтительный агонист простагландина Е1 2b, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 15 до 30 мкг. При использовании алпростадила, представляющего собой другой предпочтительный агонист простагландина Е1 2b, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1,25 до 20 мкг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мкг агониста простагландина El 2b. Соединения 2b целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению повышающее уровень цГМФ средство 2 с предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 200 мг. Повышающее уровень цГМФ средство 2 с, предпочтительно применять в дозе от 1 до 150 мг, особенно предпочтительно от 5 до 100 мг. При использовании силденафила, представляющего собой предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 25 до 100 мг. При использовании тадалафила, представляющего собой другое предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 10 до 20 мг. При использовании варденафила, представляющего собой еще одно предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 5 до 20 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг повышающего уровень цГМФ средства 2с. Соединения 2с целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист 5-HT1A 2d предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 1 до 200 мг. Агонист 5-HT1A 2d предпочтительно применять в дозе от 5 до 150 мг, особенно предпочтительно от 10 до 100 мг. При использовании арипипразола, представляющего собой предпочтительный агонист 5-HT1A 2d, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 10 до 30 мг. При использовании зипрасидона, представляющего собой другой предпочтительный агонист 5-HT1A 2d, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 20 до 80 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг агониста 5-HT1A 2d. Соединения 2d целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист допамина 2е предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Агонист допамина 2е предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании прамипексола, представляющего собой предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,375 до 4,5 мг. При использовании ропинирола, представляющего собой другой предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,75 до 3 мг. При использовании бупропиона, представляющего собой еще один предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 100 до 450 мг. При использовании перголида, представляющего собой следующий предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,05 до 3 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1.55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95,2, 2.05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2.7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг агониста допамина 2е. Соединения 2е целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист 5-НТ2А/2С 2f предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 200 мг. Антагонист 5-НТ2А/2С 2f предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 150 мг, особенно предпочтительно от 1 до 100 мг. При использовании флуоксетина, представляющего собой предпочтительный антагонист 5-НТ2А/2С 2f, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 20 до 60 мг. При использовании рисперидона, представляющего собой предпочтительный антагонист 5-НТ2А/2С 2f, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 8 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг антагониста 5-НТ2А/2С 2f. Соединения 2f целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист допамина D4 2g предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 100 мг. Антагонист допамина D4 2g предпочтительно применять в дозе от 1 до 75 мг, особенно предпочтительно от 5 до 50 мг. При использовании оланзаприна, представляющего собой предпочтительный антагонист допамина D4 2g. его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 5 до 15 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг антагониста допамина D4 2g. Соединения 2g целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2b предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. СМАР 2h предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 100 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг селективного модулятора андрогеновых рецепторов 2h. Соединения 2h целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению эстроген 2k предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 3000 мкг. Эстроген 2k предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 1500 мкг, особенно предпочтительно от 1 до 750 мкг. При использовании эстрадиола, представляющего собой предпочтительный эстроген 2k, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 500 мкг, более предпочтительно от 5 до 250 мкг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700 или 750 мкг эстрогена 2k. Соединения 2k целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению андроген 21 предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Андроген 21 предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании тестостерона, представляющего собой предпочтительный андроген 21, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 100 мкг до 10 мг, более предпочтительно от 500 мкг до 5 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг андрогена 21. Соединения 21 целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист α-адренорецепторов 2m предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Антагонист α-адренорецепторов 2m предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450. При использовании фентоламина мезилата в качестве антагониста α-адренорецепторов 2m его предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 70 мг, особенно предпочтительно от 30 до 50 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг антагониста α-адренорецепторов 2m. Соединения 2m целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Селективный модулятор андрогеновых рецепторов 2n предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании лазофоксифена, представляющего собой предпочтительный СМЭР 2n, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,5 до 50 мг. При использовании тиболона, представляющего собой другой предпочтительный СМЭР 2n, его предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,5 до 10 мг, особенно предпочтительно от 1 до 5 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг селективного модулятора андрогеновых рецепторов 2n. Соединения 2n целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения, подавление полового влечения, потерю либидо, нарушение либидо и фригидность, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции. В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения и подавление полового влечения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции. В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение и потерю полового влечения, предпочтительно лечения гипоактивного полового влечения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения предменструальных расстройств, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения, в частности лечения предменструального расстройства настроения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения отвращения к половым сношениям у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения недостаточности генитальной реакции у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения оргазмической дисфункции у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств, выбранных из группы, включающей диспареунию, вагинизм, генитальную боль, возникающую при некоитальной сексуальной стимуляции, сексуальную дисфункцию вследствие общего состояния здоровья и вызванную употреблением психоактивных веществ сексуальную дисфункцию, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
Положительный эффект от применения предлагаемых в изобретении композиций можно наблюдать вне зависимости от того, является ли та или иная патология врожденной или же приобретенной, а также вне зависимости от ее этиологии (обусловлена ли она органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами, сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов или же не установленными факторами).
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к применению комбинаций действующих веществ 1 и 2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к рассмотренным выше способам, при осуществлении которых действующее вещество 2 выбирают из группы, включающей указанные выше агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к применению комбинаций действующих веществ 1 и 2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств, где действующее вещество 2 выбрано из группы, включающей указанные выше агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества одного или нескольких указанных выше агонистов меланокортина 2а, предпочтительно одного агониста меланокортина 2а, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов меланокортина 2а, предпочтительно одного агониста меланокортина 2а, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно одного агониста простагландина Е1 2b, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно одного агониста простагландина Е1 2b. необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше повышающих уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) средств 2с, предпочтительно одного повышающего уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) средства 2c, необязательно в виде его, соответственно их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше повышающих уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средств 2с, предпочтительно одного повышающего уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства 2 с, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно одного агониста 5-HT1A 2d. необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно одного агониста 5-HT1A 2d, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов допамина 2е, предпочтительно одного агониста допамина 2е, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов допамина 2е, предпочтительно одного агониста допамина 2е, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов 5-НТ2А/C 2f, предпочтительно одного антагониста 5-НТ2А/C 2f, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов 5-НТ2А/C 2f, предпочтительно одного антагониста 5-НТ2А/C 2f) необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно одного антагониста допамина D4 2g, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно одного антагониста допамина D4 2g, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно одного селективного модулятора андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно одного селективного модулятора андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше эстрогенов 2k, предпочтительно одного эстрогена 2k, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше эстрогенов 2k, предпочтительно одного эстрогена 2k, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше андрогенов 2l, предпочтительно одного андрогена 21, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше андрогенов 21, предпочтительно одного андрогена 21, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно одного антагониста α-адренорецепторов 2m, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно одного антагониста α-адренорецепторов 2m, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В приведенных ниже примерах рассмотрены возможные фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в комбинации с одним из указанных выше действующих веществ 2.
Пример 1. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2с.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 50,000
Силденафила цитрат 70,225
Двухосновный фосфат кальция, безводный 100,000
Микрокристаллическая целлюлоза 203,090
ГПМЦ (метоцел Е5) 6,615
Натриевая соль кроскармеллозы 8,820
Стеарат магния 2,250
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (метоцел Е5) 4,320
Полиэтиленгликоль 6000 1,260
Диоксид титана 1,800
Тальк 1,542
Красный оксид железа 0,078
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 128,000 мг
Пример 2. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2d.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 50,000
Арипипразол 10,000
Моногидрат лактозы 133,750
Микрокристаллическая целлюлоза 40,000
Гидроксипропилцеллюлоза 2,500
Кукурузный крахмал 12,500
Стеарат магния 1,250
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, фармакоат 606) 2,400
Полиэтиленгликоль 6000 0,700
Диоксид титана 1,000
Тальк 0,857
Желтый оксид железа 0,043
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 255,000 мг
Пример 3. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2е.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 50,000
Прамипексола дигидрохлорида моногидрат 1,000
Моногидрат лактозы 143,490
Микрокристаллическая целлюлоза 47,870
ГПМЦ (например, фармакоат 606) 2,500
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 5,000
Маннит 60,000
Кукурузный крахмал 36,500
Повидон 1,000
Коллоидный диоксид кремния 1,000
Стеарат магния 1,700
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 3,360
Полиэтиленгликоль 6000 0,980
Диоксид титана 1,400
Тальк 1,200
Красный оксид железа 0,060
Общая масса двухслойной таблетки с пленочным покрытием 357,000 мг
Пример 4. Капсула с комбинацией действующих веществ 1 и 2f.
Готовая смесь:
Компоненты Кол-во в мг на одну капсулу
Флибансерин (свободное основание) 50,000
Ципразидона гидрохлорида моногидрат 40,000
Моногидрат лактозы 200,000
Предварительно желатинизированный крахмал 108,000
Стеарат магния 2,000
Капсула:
Компоненты Кол-во в мг на одну капсулу
Готовая смесь 400,000
Капсула (размер 1) 82,000
Общая масса капсулы 482,000 мг
В приведенных ниже примерах рассмотрены предпочтительные фармацевтические композиции с флибансерином при его применении в предлагаемых в изобретении комбинациях с другим(и) действующим(ми) вещество(ами) в составе раздельных дозированных лекарственных форм.
Пример 5. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 25,000
Моногидрат лактозы 71,720
Микрокристаллическая целлюлоза 23,905
ГПМЦ (метоцел Е5) 1,250
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 2,500
Стеарат магния 0,625
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (метоцел Е5) 1,440
Полиэтиленгликоль 6000 0,420
Диоксид титана 0,600
Тальк 0,514
Красный оксид железа 0,026
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 128,000 мг
Пример 6. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 50,000
Моногидрат лактозы 143,440
Микрокристаллическая целлюлоза 47,810
ГПМЦ (например, фармакоат 606) 2,500
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 5,000
Стеарат магния 1,250
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, фармакоат 606) 2,400
Полиэтиленгликоль 6000 0,700
Диоксид титана 1,000
Тальк 0,857
Красный оксид железа 0,043
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 255,000 мг
Пример 7. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 100,000
Моногидрат лактозы 171,080
Микрокристаллическая целлюлоза 57,020
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 3,400
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 6,800
Стеарат магния 1,700
Покрытие:
Компонент Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 3,360
Полиэтиленгликоль 6000 0,980
Диоксид титана 1,400
Тальк 1,200
Красный оксид железа 0,060
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 347,000 мг
Пример 8. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 2,000
Двухосновный фосфат кальция, безводный 61,010
Микрокристаллическая целлюлоза 61,010
ГПМЦ (метоцел Е5) 1,950
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 2,600
Коллоидный диоксид кремния 0,650
Стеарат магния 0,780
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (метоцел Е5) 1,440
Полиэтиленгликоль 6000 0,420
Диоксид титана 0,600
Тальк 0,514
Красный оксид железа 0,026
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 133,000 мг
Пример 9. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 100,000
Двухосновный фосфат кальция, безводный 69,750
Микрокристаллическая целлюлоза 69,750
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 2,750
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 5,000
Коллоидный диоксид кремния 1,250
Стеарат магния 1,500
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 2,400
Полиэтиленгликоль 6000 0,700
Диоксид титана 1,043
Тальк 0,857
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 255,000 мг
Пример 10. Состав таблетки.
Сердцевина:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин (свободное основание) 20,000
Моногидрат лактозы 130,000
Микрокристаллическая целлюлоза 43,100
Гидроксипропилцеллюлоза (например, клуцел LF) 1,900
Натрийкрахмалгликолят 4,000
Стеарат магния 1,000
Покрытие:
Компоненты Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5) 2,400
Полиэтиленгликоль 6000 0,700
Диоксид титана 1,043
Тальк 0.857
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 205,000 мг

Claims (27)

1. Фармацевтическая композиция для лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений, содержащая флибансерин 1, в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2, выбранным из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-НТ1А, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α- адренорецепторов.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов меланокортина 2а, предпочтительно один агонист меланокортина 2а, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой агонист меланокортина 2а выбран из группы, включающей РТ-141, MCL-0129, PG-917 и Ro-27-3225 необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов простагландина E1 2b, предпочтительно один агонист простагландина El 2b, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой агонист простагландина E1 2b выбран из группы, включающей орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин, NMI-775, простагландин Е (PGE-1), папаверин, диоксилин, этаверин, фентоламин, празозин, миноксидил, нитроглицерин, альфа-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды (например, VIP) необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько повышающих уровень цГМФ средств 2с, предпочтительно одно повышающее уровень цГМФ средство 2с, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с выбрано из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, PR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR226807, Sch-51866, 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-a]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-он, 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин, 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин, 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с выбрано из соединений формулы 2с.1
Figure 00000005

в которой
R0 обозначает водород, галоген или С1-С6алкил,
R1 обозначает водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
Figure 00000003

которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца, и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и
R3 обозначает водород или С1-С3алкил, либо
R1 и R2 совместно обозначают 3- или 4-членную алкильную или алкенильную цепь,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с. выбрано из соединений формулы 2с.2
Figure 00000006

в которой
R0 обозначает водород, галоген или С1-С6алкил,
R1 обозначает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкилС1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил, и
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
Figure 00000003

которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца, и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно один агонист 5-HT1A 2d, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой агонист 5-НТ1А 2d выбран из группы, включающей урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507, SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199, WAY-100012, А-74283, энилоспирон, Org-13011, B-8805-033, АР-159, AZ-16596, анпиртолин, эбалзотан, биноспирон, MDL-72832, RU-24969, Bay-г-1531, ипсапирон, BIMG80,BMS-181100, BMS-181101, BMS-181970, BMY-7378, BW-1205U90, В-20991, НАТ-90В, неризопам, LY-175644, LY-178210, LY-228729, LY-274600, LY-274601, LY-293284, LY-301317, LY-315535, Е-4414, Е-6265 цитрат, лезопитрон, RGH-1756, RGH-1757, 1192U90, НР-236, FG-5938, LEK-8804, LB-50016, RWJ-25730, EMD-56551, EMD-67478, EMD-77697, роксиндол, вилазодон, ВР-554, CGP-50281, CGS-12066B, CGS-18102, SDZ-MAR-327, CL-870801, СР-110330, СР-146662, СР-291952, FCE-23892, FG-5865, FG-5893, OSU-191, сунепитрон, U-67413B, U-86170, U-86192A, U-92016A, U-93385, эптапирон, мазапертина сукцинат, SL-870765, SL-880338, SR-59026, бромергурид, алнеспирон, S-14506, S-14671, S-15535, S-15931, S-16924, S-213571, S-215521, элопипразол, элтопразин, флезиноксан, умеспирон, SUN-8399, S-23751, РМ-1000, LY 41, адатансерин, WY-48723, залоспирон и MDL-73975, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов 5-HT2A/2C 2f, предпочтительно один антагонист 5-HT2A/2C 2f, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой антагонист 5-HT2A/2C 2f выбран из группы, включающей арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, кетансерин, ритансерин, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004В, R-107500, S 35120, S-14297, амезергид, амперозид, AT 1015, балаперидон, BIMG 80, дерамциклан, EGIS 8465, EGIS 9933, фанансерин, FG 5803, FG 5893, FG-5938, FG-5974, GMC 1169, GMC 283, GMC 306, GMC 6139, ICI-169369, ириндалон, IT 657, JL-13, лубазодон, LY 215840, LY-367265, NRA-0045, Org-38457, PNU-96415E, QF 0510В, QF 1003В, QF 1004В, RO 600946, Ro-60-0759, RP 71602, RS-102221, S 16924, S 213571, S 35031, S-17828, S-21357-1, SB 200646A, SB 206553, SB 221284, SB 228357, SB 242084, SB 243213, SDZ SER 082, TY 12283, TY-11223 и ZD-3638, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно один антагонист допамина D4 2g, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой антагонист допамина D4 2g выбран из группы, включающей оланзаприн, зипрасидон, MDL-814608А, NRA-0562, S-18126, SPI-376, YM-50001, 1192U90, ALX-D4, балаперидон, BIMG 80, CI-1030, СР-293019, фанансерин, JL-13, L-741742, L-745870, L-751852, L-772620, L-800892. LU-35138, LUR-2366, NEO-376, NGB-4420, NGD-941, NRA-0045, NRA-0074, NRA-0154, NRA-0160, NRA-0161, NRA-0215, NRA-0219, NRA-0544, PD-089232, PD-108306, PD-165167, PD-167063, PD-168306, PD-172760, PD-172938, PD-35680, PD-82011, PNU-106161, PNU-106675, QF-1003B, QF-1004B, Ro-62-4599, S-16924, S-17828, Sch-71450, сонепипразол, U-101958, U-103073E, U-96415Е и YM-43611, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно один селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2b выбран из группы, включающей LGD2226, LGD1331, бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)-пирролидон[3,2-g]хинолинон, 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолин и пиперидино[3,2-g]хинолинон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько эстрогенов 2k, предпочтительно один эстроген 2k, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой эстроген 2k выбран из группы, включающей эстрадиол (т.е. 1,3,5-эстратриен-3,17β-диол или "17β-эстрадиол"), 17a-эстрадиол, этинилэстрадиол (т.е. 17α-этинилэстрадиол), этинилэстрадиол-3-ацетат, этинилэстрадиол-3-бензоат, эстриол, эстриолсукцинат, полиэстролфосфат, эстрон, эстронацетат, эстронсульфат, пиперазинэстронсульфат, хинестрол и местранол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько андрогенов 21, предпочтительно один андроген 21, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой андроген 21 выбран из группы, включающей андростерон, андростеронацетат, андростеронпропионат, андростеронбензоат, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, нандролон, фенпропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона циклогексанпропионат, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, станозолол, дромостанолон, дромостанолона пропионат, тестостерон, дегидроэпиандростерон ("прастерон"), натрийдегидроэпиандростеронсульфат, 4-дигидротестостерон ("станолон" и 5α-дигидротестостерон), сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, образованные в результате замещения атома водорода гидроксильной группы, присутствующей в положении С-17, включая энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, пентадеканоат, ундеканоат, пеларгонат, тридеканоат, пальмитат, капрат, изокапрат, α-метилкапрат, β-метилкапрат, лаурат, α-метилпеларгонат, β-метилпеларгонат, β,β-диметилпеларгонат, β-(n-метилциклогексил)пропионат, β-(n-этилциклогексил)пропионат, β-(циклогептил)пропионат, α-метилциклогексилпропионат, β-метил-β-циклогексилпропионат, циклододецилкарбоксилат, адамантин-1′-карбоксилат, адамант-1′-илацетат, метил-α-циклогексилпропионат, α-(бицикло-[2,2,2-окт-1′-ил)пропионат, 3-н-гексилциклобутанкарбоксилат, 3 -к-бутилциклопентанкарбоксилат, 4-н-бутилциклогексанкарбоксилат, 4-н-пентилциклогексанкарбоксилат и н-гексилциклогексанкарбоксилат, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно один антагонист α-адренорецепторов 2m, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой антагонист α-адренорецепторов 2m выбран из группы, включающей фентоламина мезилат, НМР-12, REC-15/2615 и MPV 1248 (атипамезол), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n выбран из группы, включающей тиболон, диэтилстилбестрол, моксестрол, N-бутил-3,17-дигидрокси-N-метилэстра-1,3,5(10)-триен-7-ундеканамид (ICI 164,384), фулвестрант, ралоксифен, транс-2,3-дигидроралоксифен, 4′- галоралоксифен, 2-алкилралоксифен, 2-циклоалкилралоксифен, 2-нафтилралоксифен, 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитробензоил)бензо[b]тиофен, арзоксифен, 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)феноксибензо(b)тиофен-6-ол), LY 117018 (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил)(4-(2-(1-пирролидинил)этокси)фенил)метанон), базедоксифен, идоксифен (1-[2-[4-(1Е)-1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил] фенокси]этил] пирролидин), дролоксифен (3-[(1Е)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил-1-бутенил]фенол), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), торемифен (2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), кломифен(2-[4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамин), мепроксифен ((4-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-(1-метилэтил)фенил)-1-бутенил)фенол), триоксифен, зиндоксифен, лазофоксифен, нафоксидин, 3-{4-[1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенил}акриловую кислоту, 3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловую кислоту, цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-1-[6′-пирролидиноэтокси-3′-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, цис-6-(4′-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 1-(4′-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4′′-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 1-(4′-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
26. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-25, содержащая действующие вещества 1 и 2 совместно в единой лекарственной форме.
27. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-25, содержащая действующие вещества 1 и 2 по отдельности, каждое в одной лекарственной форме.
RU2006140962/15A 2004-04-22 2005-04-18 Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств RU2445095C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56466204P 2004-04-22 2004-04-22
US60/564,662 2004-04-22
US63180004P 2004-11-30 2004-11-30
US60/631,800 2004-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006140962A RU2006140962A (ru) 2008-06-27
RU2445095C2 true RU2445095C2 (ru) 2012-03-20

Family

ID=34966041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140962/15A RU2445095C2 (ru) 2004-04-22 2005-04-18 Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств

Country Status (16)

Country Link
US (5) US20050245539A1 (ru)
EP (1) EP1740181A1 (ru)
JP (1) JP2007533686A (ru)
KR (1) KR20070014184A (ru)
AR (1) AR048705A1 (ru)
AU (1) AU2005235422B2 (ru)
BR (1) BRPI0510074A (ru)
CA (1) CA2563743A1 (ru)
IL (1) IL178730A0 (ru)
MX (1) MXPA06012059A (ru)
NZ (1) NZ551340A (ru)
PE (1) PE20060464A1 (ru)
RU (1) RU2445095C2 (ru)
TW (1) TW200538115A (ru)
UY (1) UY28862A1 (ru)
WO (1) WO2005102342A1 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862445B2 (en) * 1995-10-06 2017-03-22 Arch Development Corporation Combination of herpes simplex virus and chemotherapy for treating cancer
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
PL1750766T3 (pl) 2004-05-11 2013-12-31 Eb Ip Lybrido B V Preparaty farmaceutyczne i ich zastosowania do leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006024471A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
US20060199805A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
EP1858514B1 (en) * 2005-03-17 2014-11-26 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
WO2006125042A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
EP1912650B8 (en) 2005-08-03 2017-10-18 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
EP1910384B1 (en) * 2005-08-04 2012-10-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b]thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20070142395A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of sexual dysfunction with 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone or salt thereof
WO2007093624A2 (en) * 2006-02-18 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
MY151048A (en) * 2006-05-09 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
US20070264330A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-15 Bo Ragnar-Tolf Pharmaceutical formulations of pimavanserin
BRPI0711525A2 (pt) 2006-06-02 2011-11-01 Pear Tree Women S Health Care composição farmacêutica e método para tratar sintomas de vaginite atrófica
EP2037927B1 (en) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2008006839A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of flibanserin with caffeine, process for their preparation and use thereof as medicaments
EP2043648A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
US7799790B2 (en) * 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AU2007286288A1 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
EA200900270A1 (ru) 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
MX2009003673A (es) 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
ATE524446T1 (de) * 2006-12-20 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int Sulfatierte benzimidazolon-derivate mit gemischter serotonin-rezeptor-affinität
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
AU2008215771A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Derma-Young Ltd. Compositions and methods for enhancing transmucosal delivery
US20100093754A1 (en) * 2007-03-28 2010-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical Compositions Comprising Flibanserin and a Further Agent in the Treatment of Sexual Disorders
CL2008001821A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de imidazo[2,1-b]-tiazol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, resistencia a la insulina, entre otras.
PE20091188A1 (es) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20110028480A1 (en) * 2008-04-01 2011-02-03 Ocean 1 806, Llc Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors
US20090281114A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine and metabolites thereof for treatment of anxiety, depression, and sexual dysfunction
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
KR101893551B1 (ko) * 2011-04-04 2018-08-30 에스원 바이오파머, 인크. 치료 방법
JO3421B1 (ar) * 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
SG11201500919PA (en) * 2012-08-06 2015-04-29 S1 Pharmaceuticals Inc Treatment regimens
WO2015077407A1 (en) * 2013-11-20 2015-05-28 Derivlan Bioscience, Llc Libido-enhancing therapeutic and use
CN105859573B (zh) * 2015-01-21 2018-02-09 上海右手医药科技开发有限公司 一种阿戈美拉汀硫酸复合物多晶型b及其制备方法和应用
US20160346336A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-01 Durga Enterprises, LLC Compositions for treatment of atrophic vaginitis, peri- and post-menopausal dyspareunia, and/or oophorectomized females and treatment methods therewith
KR20170142797A (ko) * 2016-06-17 2017-12-28 에스원 바이오파머, 인크. 부프로피온 및 트라조돈 조합 치료를 이용한 여성의 성욕 감퇴 장애（ｈｓｄｄ）의 치료 방법
US11337932B2 (en) 2016-12-20 2022-05-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
CN115813888A (zh) 2016-12-20 2023-03-21 罗曼治疗***股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗***
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
CN112704672A (zh) 2018-06-20 2021-04-27 罗曼治疗***股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗***
AU2020228385A1 (en) * 2019-02-27 2021-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and checkpoint inhibitors
WO2023107931A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Terran Biosciences, Inc. Salt and solid forms of indole analogs and methods of use thereof
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1256343A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-13 Jürgen K. Dr. Beck Flibanserin for the treatment of extrapyramidal movement disorders

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3096248A (en) * 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3406178A (en) * 1964-02-04 1968-10-15 Monsanto Chem Australia Ltd Preparation of 2-substituted benzimidazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
NZ241613A (en) * 1991-02-27 1993-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Highlighting intagliations in tablets
SE9100860D0 (sv) * 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5225417A (en) * 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5854290A (en) * 1995-09-21 1998-12-29 Amy F. T. Arnsten Use of guanfacine in the treatment of behavioral disorders
US6083947A (en) * 1996-01-29 2000-07-04 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
US20040023948A1 (en) * 1997-03-24 2004-02-05 Green Richard David Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
FR2775188B1 (fr) * 1998-02-23 2001-03-09 Lipha Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
US6680071B1 (en) * 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6579968B1 (en) * 1999-06-29 2003-06-17 Palatin Technologies, Inc. Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction
IT1313625B1 (it) * 1999-09-22 2002-09-09 Boehringer Ingelheim Italia Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina.
JP3584845B2 (ja) * 2000-03-16 2004-11-04 日立ハイテク電子エンジニアリング株式会社 Ｉｃデバイスの試験装置及び試験方法
US6586435B2 (en) * 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
US6521623B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1411940B1 (en) * 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
EP1551393A4 (en) * 2002-07-30 2010-06-16 Peter Migaly COMBINATION OF THERAPY FOR DEPRESSION, PREVENTION OF SUICIDE AND VARIOUS MEDICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20050004105A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-06 Emer Leahy Treatment for a attention-deficit hyperactivity disorder
US20050037983A1 (en) * 2003-03-11 2005-02-17 Timothy Dinan Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders
WO2005007166A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Pfizer Limited Treatment of sexual dysfunction
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20060014757A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Method for the treatment of anorexia nervosa
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
US20060199805A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
US20060258640A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin in the treatment of chronic pain
WO2006125042A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AU2007286288A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1256343A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-13 Jürgen K. Dr. Beck Flibanserin for the treatment of extrapyramidal movement disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1993, с.45. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005235422B2 (en) 2011-08-11
AU2005235422A1 (en) 2005-11-03
US20050245539A1 (en) 2005-11-03
MXPA06012059A (es) 2007-01-25
JP2007533686A (ja) 2007-11-22
EP1740181A1 (en) 2007-01-10
US20110105519A1 (en) 2011-05-05
UY28862A1 (es) 2005-11-30
IL178730A0 (en) 2007-03-08
PE20060464A1 (es) 2006-06-12
NZ551340A (en) 2010-10-29
US20130203766A1 (en) 2013-08-08
WO2005102342A1 (en) 2005-11-03
US20080103155A1 (en) 2008-05-01
RU2006140962A (ru) 2008-06-27
AR048705A1 (es) 2006-05-17
BRPI0510074A (pt) 2007-10-16
KR20070014184A (ko) 2007-01-31
US20150320739A1 (en) 2015-11-12
CA2563743A1 (en) 2005-11-03
TW200538115A (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2445095C2 (ru) Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств
CA2344090C (en) Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DK2021006T3 (en) USE OF flibanserin in postmenopausal SEXLYSTFORSTYRRELSER
KR101436793B1 (ko) 폐경전 성욕 장애의 치료를 위한 플리반세린의 용도
US20060199805A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
US20090023712A1 (en) Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Comprising Flibanserin
US20050182089A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist
JP2008508214A (ja) 女性の性障害の治療用ピペラジン誘導体
CA2398766A1 (en) Treatments for female sexual dysfunction and methods for identifying compounds useful for treating female sexual dysfunction
US20100093754A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Flibanserin and a Further Agent in the Treatment of Sexual Disorders
JPH07196493A (ja) 睡眠障害処置のためのメラトニン誘導体
AU2016203591B2 (en) An iloperidone metabolite for use in the treatment of psychiatric disorders
CN1946404A (zh) 用于治疗性功能疾病ⅱ的新颖药物组合物
JPH10101564A (ja) 鼻炎予防及び／又は治療剤
MXPA05011808A (en) Uses of ion channel modulating compounds
JPH07215873A (ja) 強心剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150419