JP4130220B1 - 5ht4受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 - Google Patents
5ht4受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4130220B1 JP4130220B1 JP2007556683A JP2007556683A JP4130220B1 JP 4130220 B1 JP4130220 B1 JP 4130220B1 JP 2007556683 A JP2007556683 A JP 2007556683A JP 2007556683 A JP2007556683 A JP 2007556683A JP 4130220 B1 JP4130220 B1 JP 4130220B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- reaction
- compound
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*C1(C)CCCCC1 Chemical compound C*C1(C)CCCCC1 0.000 description 3
- YXRPJMLFYBWHNP-UHFFFAOYSA-N CC(C1N2C(NCC3CCN(CCC(O)=O)CC3)=O)C(F)=CC=C1C(C)(C)C2=O Chemical compound CC(C1N2C(NCC3CCN(CCC(O)=O)CC3)=O)C(F)=CC=C1C(C)(C)C2=O YXRPJMLFYBWHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
【化1】
Description
Aは、C1〜C4アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている3から6員環を生じていてもよく、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基を表し、
R2およびR3は独立して、メチルまたはエチル基を表すか、あるいはR2およびR3は合わせてC2〜C4アルキレン架橋を形成して、3から5員環を生じていてもよく、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基を表し、
R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基を表す。
AがC1〜C4アルキレン基である場合、このC1〜C4アルキレン基は、1から4個の炭素原子を有する直鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、トリメチレン、およびテトラメチレンが含まれる。これらの中で、メチレンまたはエチレンが好ましく、エチレンがより好ましい。
R2およびR3がC2〜C4アルキレン架橋を形成し、3から5員環を生じている場合、この3から5員環は、3から5個の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。これらの中で、シクロペンチルが好ましい。
R1およびR4がハロゲン原子である場合、これはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であることができる。これらの中で、フッ素原子および塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
R1、およびAの置換基がC1〜C4アルキル基である場合、このC1〜C4アルキル基は、1から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、およびt−ブチルが含まれる。これらの中で、メチルまたはエチルが好ましく、R1にはメチルがより好ましい。
Aの置換基がヒドロキシ−C1〜C4アルキル基である場合、これはヒドロキシで置換された前記C1〜C4アルキル基を表し、例には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、および3−ヒドロキシ−1−メチルプロピルが含まれる。これらの中で、1から3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、および2−ヒドロキシプロピルがより好ましい。
Aの置換基がC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基である場合、これはメトキシまたはエトキシで置換された前記C1〜C4アルキル基を表し、例には、これに限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、1−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、2−メトキシプロピル、2−メトキシ−1−メチルエチル、4−メトキシブチル、4−エトキシブチル、3−メトキシブチル、2−メトキシブチル、3−メトキシ−2−メチルプロピル、および3−メトキシ−1−メチルプロピルが含まれる。これらの中で、2から4個の炭素原子を有するアルキルオキシ−アルキル基が好ましく、メトキシメチル、2−メトキシエチル、および3−メトキシプロピルがより好ましい。
Aの置換基の2つが架橋を形成し、3から6員環を生じている場合、これはシクロアルキルまたはヘテロシクリル基であることができ、例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニル、もっとも好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。
(A)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(B)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはハロゲン原子であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子であり、R5は、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(C)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはフッ素原子であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子であり、R5は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
(D)Aは、
(E)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C2アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C2アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、4から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはフッ素原子であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子であり、R5は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
(F)Aは、
(G)Aは、C1〜C4アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(H)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはハロゲン原子であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(I)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはハロゲン原子であり、R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、R4は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基であり、R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(J)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはハロゲン原子であり、R2およびR3は、メチル基であり、R4は、水素原子であり、R5は、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(K)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはフッ素原子であり、R2およびR3は、メチル基であり、R4は、水素原子であり、R5は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、それぞれ本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
(a)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基である、
(b)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよい、
(c)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよい、
(d)Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C2アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C2アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、4から6員環を生じていてもよく、R1は、水素原子またはフッ素原子である、
(e)Aは、
(g)R1は、水素原子またはハロゲン原子である、
(h)R1は、水素原子またはフッ素原子である、
(i)R2およびR3は、メチル基であるか、またはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよい、
(j)R2およびR3は、メチル基である、
(k)R4は、水素原子である、
(l)R5は、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、
(m)R5は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、それぞれ本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
これらの化合物のクラスの中で、(a)から(m)の任意の組合せも好ましい。
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸、
1−{[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸、
3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸、および
薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択された化合物を提供する。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば水素の(C1〜C8)アルキルによる置換、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置換が含まれる。
本発明の化合物は、この種の化合物を調製するためのよく知られている種々の方法によって調製することができ、例えば下記の方法AからIに示すとおりである。
これは式(I)の化合物の調製を例示するものである。
このステップでは、式(III)の化合物を用いて、式(II)の化合物をカルボニル化することによって、本発明による所望の式(I)の化合物を調製する。式(II)の化合物は、市販され入手可能であるか、または以下に記載の方法CおよびDに従って調製することができる。式(III)の化合物は、以下に記載の方法EからGに従って調製することができる。
これは式(I)の化合物の調製を例示するものである。
このステップでは、例えば、式(II)の化合物から式(I)の化合物を調製する方法Aに記載したものと類似の方法で調製することのできる式(IV)の化合物を脱保護することによって、式(V)の化合物を調製する。この脱保護法は、T.W.Greene等、[Protective Groups in Organic Synthesis、494〜653(1999)]に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。以下に保護基t−ブトキシカルボニルを用いる典型的な反応を例示する。
このステップでは、ステップB1に記載のとおり調製された式(V)の化合物を式(VI)の化合物とカップリングすることによって(B2−a)、または式(VII)の化合物を用いて、式(V)の化合物を還元的アミノ化することによって(B2−b)、所望の式(I)の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、およびN,N−ジエチルアニリンなどのアミン、ならびにN,N−ジメチルホルムアミド、およびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの中で、N,N−ジメチルホルムアミド、またはN−メチルピロリジンが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、およびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒の中で、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
これは式(II)の化合物の調製を例示するものである。
このステップでは、式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物をカップリングし(C1−a)、その後、得られた化合物を脱炭酸することによって(C1−b)、式(X)の化合物を調製する。式(VIII)の化合物および式(IX)の化合物は、市販され入手可能である。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、N,N−ジメチルスルホキシドが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、N,N−ジメチルスルホキシドが好ましい。
このステップでは、式R2−XおよびR3−Xの化合物を用いて、式(X)の化合物をアルキル化することによって、式(XI)の化合物を調製する。
このステップでは、還元条件下、式(XI)の化合物をアニーリングすることによって、式(II)の化合物を調製する。
これは式(II)の化合物の調製を例示するものである。
このステップでは、市販され入手可能であるか、または方法CのステップC1に従って調製された式(X)の化合物をアニーリングすることによって、式(XII)の化合物を調製する。この反応は、方法CのステップC3に記載したものと同じ条件で行うことができる。
このステップでは、式R2−XおよびR3−Xの化合物を用いて、式(XII)の化合物をアルキル化することによって、式(II)の化合物を調製する。この反応は、方法CのステップC2に記載したものと同じ条件で行うことができる。
これは式(III)の化合物の調製を例示するものである。
このステップでは、式(XIII)の化合物を式(VI)の化合物とカップリングするか、または式(VII)の化合物を用いて、式(XIII)の化合物を還元アミノ化することによって、式(XIV)の化合物を調製する。式(XIII)の化合物は、下記の方法HおよびIに従って調製できるか、または市販され入手可能である。
このステップでは、ステップE1に記載のとおり調製された式(XIV)の化合物を脱保護することによって、式(III)の化合物を調製する。この反応は、方法BのステップB1に記載のものと同じ条件で行うことができる。
これは式(III)の化合物の調製を例示するものであり、式中、AはAbである。
このステップでは、パラホルムアルデヒドの存在下、式(XIII)の化合物を式H−Yの化合物と縮合することによって、式(XV)の化合物を調製する。式(XIII)の化合物は、方法HおよびIに従って調製できるか、または市販され入手可能である。
このステップでは、式(XVI)の化合物を用いて、式(XV)の化合物をマンニッヒ反応させることによって、式(IIIa)の化合物を調製する。
これは式(III)の化合物の調製を例示するものであり、式中、R4は水素原子であり、AはAbである。
このステップでは、市販され入手可能である式(XV)の化合物のシアノ基を還元することによって、式(XVI)の化合物を調製する。
このステップでは、市販され入手可能である式(XVII)の化合物を式(XVI)の化合物と反応させることによって、式(XVIII)の化合物を調製する。
このステップでは、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニドの存在下、式(XVIII)の化合物のオキソ基をシアノ基に変換することによって、式(XIX)の化合物を調製する。
このステップでは、式(XIX)の化合物のシアノ基を還元することによって、式(IIIb)の化合物を調製する。この反応は、方法GのステップG1に記載のものと同じ条件で行うことができる。
これは式(XIII)の化合物の調製を例示するものであり、式中、R4はハロゲン原子である。
このステップでは、式(XX)の化合物のカルボニル基をエポキシド基に変換することによって、式(XXI)の化合物を調製する。
このステップでは、ハロゲン化水素を式(XXI)の化合物と反応させて、式(XXII)の化合物を調製する。
このステップでは、式(XXII)の化合物をアジ化ナトリウムと反応させ(H3−a)、その後、アジド基を還元することによって(H3−b)、式(XXIII)の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
この反応は、方法GのステップG1に記載のものと同じ条件で行うことができる。
このステップでは、第一級アミノ基にアミノ保護基R9を導入し(H4−a)、第二級アミノ基のアミノ保護基R13を選択的に脱保護することによって(H4−b)、式(XIIIa)の化合物を調製する。
この反応は、T.W.Greene等、[Protective Groups in Organic Synthesis、494〜653(1999)]に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。以下に保護基t−ブトキシカルボニルを用いる典型的な反応を例示する。
この方法は、T.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis、494〜653、(1999)に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。水素ガスとパラジウム−炭素または白金などの触媒との組合せの存在下、ベンゾイル保護基を用いる典型的な方法を以下に例示する。
これは式(XIII)の化合物の調製を例示するものであり、式中、R4はヒドロキシ基である。
このステップでは、市販され入手可能である式(XX)の化合物のカルボニル基をシアン化トリメチルシリルと反応させることによって、式(XXIV)の化合物を調製する。
このステップでは、式(XXII)の化合物のシアノ基をアミノ基に変換することによって、式(XXV)の化合物を調製する。この反応は、方法のステップG1に記載のものと同じ条件で行うことができる。
このステップでは、式(XXV)の化合物のアミノ基を保護および脱保護することによって、式(XIIIa)の化合物を調製する。この反応は、方法HのステップH4に記載のものと同じ条件で行うことができる。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含むことができ、あるいはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与を用いることができる。
本発明の化合物は、血流、筋肉、および内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、例えば、J Pharm Sci、88(10)、955〜958、FinninおよびMorgan(October 1999)を参照されたい。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、または、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ(好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ)、またはネブライザからエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
本発明の化合物は、典型的に等張、pH調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコン)インプラント、ウェハー、レンズ、および粒状または小胞状系、例えばニオソームまたはリポソームなどが含まれる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
例えば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその1つが本発明による化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約0.05mgから約100mgの範囲、好ましくは約0.1mgから約50mgの範囲、より好ましくは約0.5mgから約20mgの範囲である。例えば、経口投与は、約1mgから約20mgの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約0.5mgから約10mgのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。
(i)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、およびロキサチジン、
(ii)プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、およびランソプラゾール、
(iii)アシッドポンプアンタゴニスト、例えば、ソラプラザン、ラバプラザン(YH−1885)、AZD−0865、CS−526、AU−2064、およびYJA−20379−8、
(iv)経口制酸混合物、例えば、Maalox(登録商標)、Aludrox(登録商標)、およびGaviscon(登録商標)、
(v)粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、銅クロロフィリン、およびプラウノトール、
(vi)GABABアゴニスト、例えば、バクロフェン、およびAZD−3355、
(vii)α2アゴニスト、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
(viii)キサンチン誘導体、例えば、テオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
(ix)カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
(x)ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
(xi)プロスタグランジン類似体、例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール(esoprostenol)、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
(xii)ヒスタミンH3アゴニスト、例えば、R−アルファ−メチルヒスタミン、およびBP−294、
(xiii)抗胃剤(anti−gastric agent)、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびZ−360、
(xiv)5−HT3アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
(xv)三環系抗うつ剤、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
(xvi)GABAアゴニスト、例えば、ガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
(xvii)オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン、
(xviii)ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、AN−238、およびPTR−3173、
(xix)Clチャネル活性化剤、例えば、ルビプロストン、
(xx)選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、サートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびダポキセチン、
(xxi)抗コリン作用剤、例えば、ジシクロミン、およびヒヨスチアミン、
(xxii)緩下剤、例えば、Trifyba(登録商標)、Fybogel(登録商標)、Konsyl(登録商標)、Isogel(登録商標)、Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)、およびNormacol(登録商標)、
(xxiii)ファイバー製品、例えば、Metamucil(登録商標)、
(xxiv)抗痙攣剤、例えば、メベベリン、
(xxv)ドパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
(xxvi)コリン作用剤、例えば、ネオスチグミン、
(xxvii)AChE阻害剤、例えば、ガランタミン、メトリホナート、リバスチグミン、イトプリド、およびドネペジル、
(xxviii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2、およびNK−1アンタゴニスト、例えば、ネパズタント、サレズタント、タルネタント、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント、ダピタント、および3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S)。
本発明の化合物の5−HT4受容体結合親和性は、以下の手順によって判定される。
ヒト5−HT4(d)トランスフェクトHEK293細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Boehringer、1:1000希釈)を添加した50mM HEPES(pH7.4、4℃)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT1200粉砕装置を用いて氷上で30秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを40000×g、4℃で30分間遠心分離した。その後、ペレットを50mM HEPES(pH7.4、4℃)に再懸濁し、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50mM HEPES(pH7.4、25℃)に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−80℃で保存した。BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
ヒト5−HT4(d)トランスフェクトHEK293細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Boehringer、1:1000希釈)を添加した50mM Trisバッファ(pH7.4、4℃)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT1200粉砕装置を用いて氷上で30秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを40000×g、4℃で10分間遠心分離した。その後、ペレットを50mM Trisバッファ(pH7.4、4℃)に再懸濁し、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、10mM MgCl2を含有する適量の50mM Trisバッファ(pH7.4、25℃)に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−80℃で保存した。BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
ヒト5−HT4(d)トランスフェクトHEK293細胞を施設内で確立した。10%FCS、20mM HEPES(pH7.4)、200μg/mlハイグロマイシンB(Gibco)、100単位/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを添加したDMEM中、37℃、5%CO2で細胞を増殖させた。
ラット食道における5−HT4受容体の存在、およびTMM調製物において部分的アゴニズムを示す能力は、文献に報告されている(G.S.Baxter等、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch Pharmacol(1991)343:439〜446;M.Yukiko等、JPET(1997)283:1000〜1008;およびJ.J.Reeves等、Br.J.Pharmacol.(1991)103、1067〜1072を参照)。より具体的には、部分的アゴニスト活性は以下の手順に従って測定することができる。
ヒトHERGトランスフェクトHEK293S細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、50mM Tris−HCl(pH7.4、4℃)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT1200粉砕装置を用いて氷上で20秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを48000×g、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じようにもう一度、再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の50mM Tris−HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(pH7.4、4℃)に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−80℃で保存した。BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
Caco−2透過性を、Shiyin Yee、Pharmaceutical Research、763(1997)に記載の方法に従って測定した。
Papp=(cm/秒)=(F*VD)/(SA*MD)
式中、SAは輸送表面積(0.3cm2)、VDは供給量(0.3ml)、MDはt=0の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート2つの平均である。単層完全性はルシファーイエロー(Lucifer Yellow)輸送によって判定した。
試験化合物(1μM)を、96ディープウェルプレートにおいて、37℃で100mMのリン酸カリウムバッファ(pH7.4)中、3.3mM MgCl2および0.78mg/ml HLM(HL101)と共にインキュベートした。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分けた。P450群の反応混合物にのみNADPHを添加した。P450群のサンプルのアリコートを、0分、10分、30分、および60分時点で採取したが、ここで0分時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルのアリコートを、−10分および65分時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機(2000rpm、15分)で遠沈させた。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定した。
半減期=ln2/k
4−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
NaH(17.7g、0.443mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)攪拌懸濁液に、シアノ酢酸t−ブチル(25.0g、0.177mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液をN2下、0℃で滴加した。その混合物を周囲温度に温め、1時間攪拌した。次いで、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(49.3g、0.177mol)を混合物に添加し、得られた混合物を90℃で24時間攪拌した。0℃に冷却した後、混合物を水(100ml)で洗浄した。揮発性成分を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル−トルエン(1:2、500ml)と水(500ml)の混合物で沈殿させた。有機相を水(500ml)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。固体をヘキサンで洗浄し、濾過によって回収、真空乾燥して、白色結晶として表題化合物19.0g(57%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.96(2H,dt,J=3.9Hz,12.3Hz)、3.73(2H,dt,J=2.6Hz,12.3Hz)、2.20〜1.94(4H,m)、1.52(9H,s)。
メタノール(200ml)中のt−ブチル4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(18.95g、0.0897mol、実施例1のステップ1)とラネーNi(1.00g)の混合物を、室温で12時間水素添加した(3気圧)。次いで、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、黄色シロップとして表題化合物16.01g(83%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.86(2H,dt,J=4.1Hz,11.4Hz)、3.48(2H,dt,J=2.5Hz,11.5Hz)、2.75(2H,s)、2.03(2H,br d,J=10.7Hz)、1.55〜1.35(13H,m,9Hを含む,s,1.49ppm)。
エタノール−H2O(2:1、240ml)中のt−ブチル4−(アミノメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(8.00g、0.0372mol、実施例1のステップ2)とK2CO3(0.51g、0.0372mol)の還流混合物に、ヨウ化1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム(12.0g、0.0445mol、J.Org.Chem.1995、60、4324)のエタノール−H2O(2:1、150ml)溶液を滴加し、得られた混合物を同じ温度で1時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(200ml)に注入し、混合物をCH2Cl2(200ml×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(3:1から2:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色のシロップとして表題化合物10.77g(98%)を得た。
MS(ESI)m/z:298(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 3.84(2H,br d,J=11.4Hz)、3.50(2H,dt,J=2.0Hz,11.7Hz)、2.85(4H,t,J=5.9Hz)、2.61(2H,s)、2.39(4H,t,J=6.1Hz)、2.05(2H,d,J=11.5Hz)、1.75〜1.45(11H,m,9Hを含む,s,1.49ppm)。
t−ブチル4−[(4−オキソピペリジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(8.77g、0.0295mol、実施例3のステップ3)の1,2−ジメトキシエタン(250ml)攪拌溶液に、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(11.51g、0.0590mol)、エタノール(3.96ml、0.0678mol)、およびカリウムt−ブトキシド(11.58g、0.1032mol)を0℃で添加した。得られた混合物を50℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200ml)に注入し、混合物をCH2Cl2(200ml×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、黄色シロップとして表題化合物5.76g(63%)を得た。
MS(ESI)m/z:309(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(2H,dt,J=3.1Hz,11.0Hz)、3.48(2H,dt,J=2.1Hz,11.7Hz)、2.76〜2.64(2H,m)、2.64〜2.52(1H,m)、2.50〜2.35(4H,m,2Hを含む,s,2.46ppm)、1.98(2H,br d,J=11.9Hz)、1.92〜1.70(4H,m)、1.65〜1.40(11H,m,9Hを含む,s,1.47ppm)。
メタノール(100ml)中のt−ブチル4−[(4−シアノピペリジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(5.76g、0.0187mol、実施例1のステップ4)とラネーNi(3.00g)の混合物を、室温で12時間水素添加した(3気圧)。次いで、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、黄色シロップとして表題化合物5.72g(98%)を得た。
MS(ESI)m/z:313(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.80(2H,dt,J=3.1Hz,11.5Hz)、3.49(2H,dt,J=2.1Hz,12.2Hz)、2.80(2H,br d,J=11.5Hz)、2.58〜2.40(4H,m,2Hを含む,s,2.43ppm)、2.15(2H,br t,J=7.3Hz)、1.98(2H,br d,J=13.7Hz)、1.70〜1.40(16H,m,9Hを含む,s,1.47ppm)、1.30〜1.10(2H,m)。
スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−2’(1’H)−オン(600mg、3.2mmol、Howard,Harry R.等、J.Med.Chem.、1996、39、143)とトリエチルアミン(972mg、9.6mmol)のCH2Cl2(20ml)攪拌溶液に、4−ニトロクロロホルマート(677mg、3.4mmol)を室温で添加し、周囲温度で3時間攪拌した。次いで、t−ブチル4−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(1.0g、3.2mmol、実施例1のステップ5)のCH2Cl2(5ml)溶液を室温で添加し、18時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液(20ml)を添加し、CH2Cl2(30ml×3)で抽出し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。残留物をヘキサン/酢酸エチル(11:1)で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の油として表題化合物1.3g(75%)を得た。
MS(ESI)m/z:526(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.41〜7.10(3H,m)、3.83〜3.75(2H,m)、3.52〜3.47(2H,m)、3.29〜3.20(2H,m)、2.83〜2.75(2H,m)、2.44(2H,s)、2.25〜1.20(28H,m)。
t−ブチル4−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(2.3g、4.38mmol、実施例1のステップ6)のCH2Cl2(14ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(18ml)を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して黄色の油を得て、CH2Cl2(200ml)を加え、飽和NaHCO3水溶液(80ml)で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮してシロップを得て、それをCH2Cl2/メタノール(15:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物2.1g(定量的収率)を得た。酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶して、白色粉末を得た。
MS(ESI)m/z:470(M+H)+。
融点:146.3℃
IR(KBr)ν:2943、2864、1733、1558、1465、1352、1151、1109、759cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.85(1H,br s)、8.21(1H,d,J=8.1Hz)、7.30〜7.15(3H,m)、3.95〜3.72(4H,m)、3.40〜3.25(2H,m)、3.20〜3.06(2H,m)、2.65〜2.45(4H,m)、2.25〜1.85(13H,m)、1.60〜1.40(4H,m)。CO2Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C26H35N3O5・0.25H2Oの計算値:C,65.87;H,7.55;N,8.86。実測値:C,65.58;H,7.39;N,8.86。
2,2−ジメチル−3−[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸
t−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートから、実施例1のステップ6に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
Rf=0.2(ヘキサン/酢酸エチル(8/1))
1H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,br s)、8.23(1H,d,J=9Hz)、7.31〜7.10(3H,m)、4.20〜4.05(2H,m)、3.35〜3.25(2H,m)、2.80〜2.60(2H,m)、2.25〜1.80(9H,m)、1.80〜1.65(2H,m)、1.46(9H,s)、1.30〜1.10(2H,m)。
t−ブチル4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(750mg、1.8mmol、実施例2のステップ1)をメタノール(20ml)中の10%HClに溶解し、混合物を室温で7時間攪拌した。濃縮して無色の油を得て、それをCH2Cl2/メタノール/NH4OH(12/1/0.1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色の油として表題化合物570mg(定量的収率)を得た。
MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,br s)、8.24(1H,d,J=9.0Hz)、7.31〜7.10(3H,m)、3.32〜3.25(2H,m)、3.15〜3.09(2H,m)、2.67〜2.60(2H,m)、2.30〜1.60(12H,m)、1.32〜1.10(2H,m)。
2’−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−カルボキサミド(480mg、1.5mmol、実施例2のステップ2)とメチル2,2−ジメチル−3−オキソプロパノアート(248mg、1.7mmol、Kim,Hwa−Ok等、Synth.Commun.、1997、27、2505)のCH2Cl2(40ml)攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(623mg、2.9mmol)を室温で一度に添加した。混合物を周囲温度で20時間攪拌した。その混合物に飽和NaHCO3水溶液(10ml)を添加し、CH2Cl2(30ml×2)で抽出し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。残留物をヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物150mg(23%)を得た。
MS(ESI)m/z:442(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.72(1H,br s)、8.24(1H,d,J=8.1Hz)、7.31〜7.10(3H,m)、3.65(3H,s)、3.27〜3.20(2H,m)、2.85〜2.75(2H,m)、2.46(2H,s)、2.23〜1.90(11H,m)、1.70〜1.60(2H,m)、1.35〜1.28(2H,m)、1.15(6H,s)。
メチル2,2−ジメチル−3−[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアート(170mg、0.38mmol、実施例2のステップ3)の酢酸(2ml)攪拌溶液に、H2SO4(113mg)の水(2ml)溶液を添加し、混合物を36時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体NaHCO3(500mg)をゆっくり添加した。得られた混合物を濃縮して、白色固体を得た。その固体に、CH2Cl2(40ml)を添加し、10分間攪拌し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して黄色の油を得た。その油をCH2Cl2/メタノール(14:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物130mg(80%)を得た。酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末を得た。
MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
融点:189.1℃
IR(KBr)ν:2950、1732、1600、1537、1475、1348、1321、1280、1153、964、873、758cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,br s)、8.21(1H,d,J=8.1Hz)、7.35〜7.10(3H,m)、3.36〜3.20(2H,m)、3.20〜3.10(2H,m)、2.56(2H,s)、2.54〜2.40(2H,m)、2.30〜1.60(11H,m)、1.58〜1.35(2H,m)、1.24(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C24H33N3O4・0.3H2Oの計算値:C,66.58;H,7.82;N,9.71。実測値:C,66.33;H,7.72;N,9.51。
1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロプロパンカルボン酸
ジイソプロピルアミン(7.7ml、0.055mol)のテトラヒドロフラン(80ml)攪拌溶液に、n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.59M、34ml、0.055mol)を−70℃でゆっくり添加し、混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物を−78℃に冷却し、t−ブチルシクロプロパンカルボキシラート(6.5g、0.046mol、Kohlrausch等、Z.Elektrochem.Angew.Phys.Chem.、1937、70、392)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴加し、混合物を3時間攪拌した。次いで、ジヨードメタン(4.0ml、0.050mol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴加し、混合物を一晩で室温に温めた。その溶液に飽和NH4Cl(80ml)水溶液を添加し、ジエチルエーテル(50ml)で抽出、ブライン(20ml)で洗浄、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。その油をヘキサン/ジエチルエーテル(40:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として表題化合物1.9gを得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
Rf:0.3(ヘキサン/ジエチルエーテル(40:1))
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中のt−ブチル1−(ヨードメチル)シクロプロパンカルボキシラート(1.9g、6.7mmol、実施例3のステップ1)、t−ブチル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバマート(3.0g、14mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.8ml、34mmol)の混合物を120℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、水(50ml)を添加し、酢酸エチル/トルエン(1:2、60ml×2)で抽出し、水(50ml×2)、ブライン(50ml)で洗浄、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。その油をCH2Cl2/メタノール(10:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明茶色の油として表題化合物560mg(11%)を得た。
MS(ESI)m/z:369(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(1H,br)、3.08〜2.82(4H,m)、2.59(2H,s)、2.10〜1.90(2H,m)、1.75〜1.55(4H,m)、1.50〜1.05(23H,m)。
t−ブチル1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロプロパンカルボキシラート(211mg、0.57mmol、実施例3のステップ2)をジオキサン(5ml)中の10%HClに溶解し、混合物を室温で4時間攪拌した。得られた茶色の懸濁液を濃縮して、薄茶色の固体として表題化合物150mg(定量的収率)を得た。これをさらに精製することなく用いた。
MS(ESI)m/z:211(M−H)−
1−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロプロパンカルボン酸(実施例3のステップ3)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。CH2Cl2/メタノール(18:1〜10:1)で溶出してシリカゲルカラムで精製し、白色固体として表題化合物130mg(53%)を得た。固体をヘキサン/ジエチルエーテルで摩砕し、濾過で回収して、白色固体として表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
融点:186.5℃。
IR(KBr)ν:3300、2960、2908、1743、1697、1542、1463、1348、1267、1161、1143、1105、779cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.81(1H,br s)、8.21(1H,d,J=8.1Hz)、7.32〜7.14(3H,m)、3.43〜3.15(4H,m)、2.59(2H,s)、2.30〜1.60(17H,m)、0.65〜0.56(2H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C24H31N3O4の計算値:C,67.74;H,7.34;N,9.88。実測値:C,67.45;H,7.36;N,9.80。
1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロペンタンカルボン酸
メチルシクロペンタンカルボキシラートから、実施例3のステップ1に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.73(3H,s)、3.42(2H,s)、2.30〜2.15(2H,m)、1.80〜1.55(6H,m)。
メチル1−(ヨードメチル)シクロペンタンカルボキシラートから、実施例3のステップ2に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:355(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ 4.58(1H,br s)、3.66(3H,s)、2.97(2H,t,J=6.3Hz)、2.77(2H,br d,J=11.5Hz)、2.55(2H,s)、1.70〜1.50(9H,m)、1.44(9H,s)、1.25〜1.08(2H,m)。
メチル1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロペンタンカルボキシラート(1.16g、3.27mmol、実施例4のステップ2)のCH2Cl2(25ml)とトリフルオロ酢酸(5ml)溶液を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で塩基性化し、CHCl3(100ml)で5回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色シロップとして表題化合物0.831g(100%)を得た。
MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.66(3H,s)、2.78(2H,d,J=11.5Hz)、2.62〜2.50(4H,m)、2.15〜1.98(4H,m)、1.80〜1.40(9H,m)、1.30〜1.05(2H,m)。
メチル1−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロペンタンカルボキシラート(実施例4のステップ3)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.34〜7.10(3H,m)、3.66(3H,s)、3.28〜3.20(2H,m)、2.82〜2.75(2H,m)、2.56(2H,s)、2.25〜1.40(21H,m)、1.38〜1.12(2H,m)。
メチル1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロペンタンカルボキシラート(実施例4のステップ4)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
融点:188.1℃。
IR(KBr)ν:3301、2935、2869、1730、1602、1531、1469、1278、1147、758cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,br s)、8.21(1H,d,J=8.1Hz)、7.32〜7.14(3H,m)、3.31(2H,t,J=5.4Hz)、3.23〜3.12(2H,m)、2.67(2H,s)、2.50〜2.32(2H,m)、2.31〜1.56(17H,m)、1.55〜1.32(4H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C26H35N3O4・0.5H2Oの計算値:C,67.51;H,7.84;N,9.08。実測値:C,67.17;H,7.83;N,8.85。
1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
テトラヒドロフラン(50ml)中のt−ブチル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバマート(12.8g、60mmol)とメチル1−ホルミルシクロブタンカルボキシラート(2.13g、15mmol、Davis,Charles R.;Swenson,Dale C.;Burton,Donald J.、J.Org.Chem.、1993、58、6843)の攪拌混合物に、酢酸(8.6ml、150mmol)を周囲温度で添加した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.7g、60mmol)を混合物に添加した。次いで、混合物を60℃に2時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入した。水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物4.25g(83%)を得た。
MS(ESI)m/z:341(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.69(3H,s)、2.96(2H,t,J=6.2Hz)、2.75(2H,d,J=11.4Hz)、2.67(2H,s)、2.37〜2.46(2H,m)、1.78〜2.05(6H,m)、1.45〜1.65(2H,m)、1.43(9H,s)、1.09〜1.21(2H,m)。
メチル1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロブタンカルボキシラート(実施例5のステップ1)から、実施例4のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:241(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s)、2.72〜2.78(2H,m)、2.66(2H,s)、2.54(2H,d,J=6.2Hz)、2.34〜2.47(2H,m)、1.79〜2.04(8H,m)、1.54〜1.64(2H,m)、1.05〜1.35(3H,m)。
メチル1−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボキシラート(実施例5のステップ2)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.35〜7.10(3H,m)、3.70(3H,s)、3.27〜3.21(2H,m)、2.88〜2.70(2H,m)、2.68(2H,s)、2.49〜2.35(2H,m)、2.28〜2.15(2H,m)、2.14〜1.75(13H,m)、1.70〜1.62(2H,m)、1.34〜1.15(2H,m)。
メチル1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボキシラート(実施例5のステップ3)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
融点:171.0℃。
IR(KBr)ν:3303、2937、2868、1728、1537、1461、1280、1226、1145、765、750cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,br s)、8.20(1H,d,J=8.0Hz)、7.32〜7.12(3H,m)、3.30(2H,t,J=6.1Hz)、3.14〜3.00(2H,m)、2.77(2H,s)、2.60〜2.46(2H,m)、2.45〜1.70(17H,m)、1.54〜1.35(2H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C25H33N3O4・0.5H2Oの計算値:C,66.94;H,7.64;N,9.37。実測値:C,66.95;H,7.75;N,9.32。
2−エチル−2−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}ブタン酸
メチル2−エチル−2−ホルミルブタノアート(Okano,K.;Morimoto,T.;Sekiya,M.Journal of the Chemical Society、Chemical Communications、1985、3、119)を用いて、実施例5のステップ1に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.62〜4.48(1H,br)、3.65(3H,s)、3.01〜2.93(2H,m)、2.73〜2.65(2H,m)、2.46(2H,s)、2.13〜2.02(2H,m)、1.73〜1.50(6H,m)、1.44(9H,s)、1.28〜1.10(3H,m)、0.76(6H,t,J=7.5Hz)。
メチル2−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]−2−エチルブタノアート(実施例6のステップ1)から、実施例4のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:459(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.92〜8.86(1H,m)、8.28〜8.23(1H,m)、7.20〜7.12(3H,m)、4.77〜4.61(1H,m)、3.65(3H,s)、3.27(2H,t,J=6.4Hz)、2.75〜2.66(2H,m)、2.47(2H,s)、2.16〜2.05(2H,m)、1.72〜1.49(10H,m)、1.38〜1.21(5H,m)、0.76(6H,d,J=7.5Hz)。
メチル2−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−2−エチルブタノアート(実施例6のステップ2)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:470(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.72(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.30〜7.13(3H,m)、3.65(3H,s)、3.24(2H,t,J=5.4Hz)、2.75〜2.69(2H,m)、2.47(2H,m)、2.30〜1.50(20H,m)、1.35〜1.20(2H,m)、0.76(3H,t,J=6.0Hz)。
メチル2−エチル−2−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}ブタノアート(実施例6のステップ3)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:456(M+H)+。
IR(KBr)ν:3323、2937、1732、1596、1539、1463、1348、1147、746cm−1
1H−NMR(CDCl3)d:8.80(1H,br s)、8.22(1H,d,J=8.1Hz)、7.35〜7.15(3H,m)、3.31(2H,t,J=6.0Hz)、3.18〜3.05(2H,m)、2.61(2H,s)、2.57〜2.40(2H,m)、2.30〜1.25(17H,m)、0.88(6H,t,J=9.0Hz)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C26H37N3O4・0.4H2Oの計算値:C,67.48;H,8.23;N,9.08。実測値:C,67.87;H,8.13;N,8.95。
1−{[4−({[(6’−フルオロ−2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
[シクロブチリデン(エトキシ)メトキシ](トリメチル)シラン(Kuo.Y.−N.等、J.Chem.Soc.D.、1971、136)から、実施例8のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:355(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.55(1H,br)、4.17(2H,q,J=7.1Hz)、2.96(2H,t,J=6.3Hz)、2.76(2H,d,J=11.4Hz)、2.48〜2.33(2H,m)、2.05〜1.80(6H,m)、1.43(9H,s)、1.25(3H,q,J=7.1Hz)、1.40〜1.05(7H,m)。
エチル1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロブタンカルボキシラート(4.2g、11.9mmol、実施例7のステップ1)、2N NaOH(18ml)、およびエタノール(12ml)の混合物を50℃で4時間加熱した。得られた溶液を氷浴で冷却し、混合物のpHが約5〜6になるまで、2N HCl(約19ml)を添加した。その全量をCH2Cl2/i−プロパノール(3:1、30ml×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物3.8g(98%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.08(1H,m)、3.20〜3.10(2H,m)、3.08〜2.99(2H,m)、2.91(2H,s)、2.60〜2.38(4H,m)、2.35〜2.16(2H,m)、2.05〜1.76(6H,m)、1.65(1H,m)、1.44(9H,s)
500mlの3口丸底フラスコで、N2下、テトラヒドロフラン(150ml)中の1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロブタンカルボン酸(30g、92mmol、実施例7のステップ2)の混合物を室温で10分間攪拌した。この懸濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(52.4g、276mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を室温で添加した。その温度で10分間攪拌した後、得られた溶液を還流条件で3時間加熱した。室温に冷ました後、トリエチルアミン(28.1ml、202mmol)を、種晶を添加しながら1時間かけて非常にゆっくり添加した。トリエチルアミン添加中に、白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を室温で6時間攪拌し、それを濾過し、得られた固体をテトラヒドロフラン(100ml×2)で洗浄、50℃で5時間乾燥して、白色粉末として表題化合物35g(96%)を得た。
融点:210℃
1H−NMR(D2O)δ:7.40(2H,d,J=7.2Hz)、7.07(2H,d,J=7.2Hz)、3.28〜3.00(4H,m)、2.80〜2.57(4H,m)、2.09(3H,s)、2.18〜1.97(2H,m)、1.85〜1.58(8H,m)、1.36〜1.12(2H,m)
6’−フルオロスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−2’(1’H)−オン(Joensson,N等、Acta Chem.Scand.Ser.B、1974、28、225)、および1−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸4−メチルベンゼンスルホナート(実施例7のステップ3)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
融点:150.3℃
IR(KBr)ν:3305、2935、1735、1602、1492、1440、1357、1296、1228、1157、1095、869cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.73(1H,br s)、8.01(1H,dd,J=5.4,8.1Hz)、6.92〜6.83(1H,m)、3.30(2H,t,J=5.4Hz)、3.15〜3.03(2H,m)、2.78(3H,s)、2.64〜2.50(2H,m)、2.45〜1.70(16H,m)、1.55〜1.36(2H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C25H32FN3O4・0.4H2Oの計算値:C,64.61;H,7.11;N,9.01。実測値:C,64.31;H,7.11;N,9.05。
4−{[4−({[(6’−フルオロ−2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
t−ブチル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバマート(7.0g、33mmol)のエタノール(19ml)攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド(1.2g、39mmol)およびK2CO3(5.4g、39mmol)を周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(50ml)で洗浄した。揮発性成分を蒸発によって除去して、白色粉末として表題化合物8.9g(定量的収率)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(1H,br s)、4.07(2H,s)、3.49(2H,q,J=7.1Hz)、3.08〜2.83(4H,m)、2.50〜2.36(2H,m)、1.75〜1.60(2H,m)、1.44(9H,s)、1.52〜1.35(1H,m)、1.19(3H,t,J=7.1Hz)、1.31〜1.12(2H,m)。
ジイソプロピルアミン(1.6g、0.016mol)のテトラヒドロフラン(4ml)攪拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.59M、9.2ml、0.014mol)を窒素下、0℃で滴加し、20分間攪拌した。次いで、反応混合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン(1ml)中のメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(1.9g、0.013mol)と塩化トリメチルシリル(2.0ml、0.015mol)を添加し、得られた混合物を3時間かけて徐々に室温に温めた。揮発性成分を蒸発によって除去し、セライトパッドを通して残留物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を真空で乾燥し、透明黄色の油として表題化合物2.9g(定量的収率)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.64〜3.59(4H,m)、3.52(3H,s)、2.24(2H,t,J=5.2Hz)、2.15(2H,t,J=5.3Hz)、0.22(9H,s)。
t−ブチル{[1−(エトキシメチル)ピペリジン−4−イル]メチル}カルバマート(4g、14mmol、実施例8のステップ1)と[メトキシ(テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イリデン)メトキシ](トリメチル)シラン(2.9g、13mmol、実施例8のステップ2)のCH2Cl2(30ml)攪拌溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.24ml、1.3mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)でクエンチし、CH2Cl2(30ml×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して残留物を得て、それを酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物6.3g(64%)を得た。
MS(ESI)m/z:371(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(1H,br s)、3.84〜3.78(2H,m)、3.70(3H,s)、3.49〜3.41(2H,m)、2.99〜2.95(2H,m)、2.73〜2.68(2H,m)、2.47(2H,s)、2.19〜2.11(2H,m)、2.06〜2.01(2H,m)、1.61〜1.51(5H,m)、1.44(9H,s)、1.24〜1.11(2H,m)。
メチル4−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(6.47g、17.5mmol、実施例8のステップ3)のメタノール(32ml)溶液に、5N NaOH水溶液(10ml)を室温で添加した(発熱)。得られた溶液を60℃で7時間攪拌し、その後、氷冷浴で5〜10℃に冷却した。この溶液に、5N HCl水溶液(10ml)を添加し、得られた溶液(pHは約6であった)を濃縮した。残留物に2−プロパノール(80ml)を添加した。この溶液を濃縮した。残留物に2−プロパノール(80ml)を添加し、再び濃縮した。残留物をエタノール(80ml)で希釈し、混合物を室温で2時間攪拌した。セライトパッド(5.0g)を通してそれを濾過し、NaClを除去した。セライトパッドをエタノール(20ml)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物にCH3CN(40ml)を添加し、濃縮した。この手順の間に、白色析出物の形成が認められた。その残留物にCH3CN(40ml)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた固体をCH3CN(10ml)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、白色粉末として表題化合物4.1g(65%)を得た。
融点:129℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.66(1H,m)、3.93〜3.82(3H,m)、3.15〜2.99(4H,m)、2.58(2H,s)、2.58〜2.45(2H,m)、1.98〜1.76(4H,m)、1.55〜1.35(6H,m)、1.44(9H,s)。
300mlの3口丸底フラスコに、N2下、4−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(10g、28mmol、実施例8のステップ4)を入れ、p−トルエンスルホン酸一水和物(16g、84mmol)のi−プロパノール(150ml)溶液を室温で注入した。得られた混合物をN2下、60℃で7時間攪拌し、トリエチルアミン(8.6ml、62mmol)を、種晶を添加しながら2時間かけてゆっくり滴加した。トリエチルアミン添加中に、白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を60℃で3時間、50℃で5時間、室温で10時間攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をi−プロパノール(100ml)で洗浄し、50℃で5時間乾燥して、白色粉末として表題化合物10.5g(87%)を得た。
融点:247℃
1H−NMR(D2O)δ:7.54(2H,d,J=7.4Hz)、7.22(2H,J=7.4Hz)、3.80〜3.65(2H,m)、3.55〜3.40(4H,m)、3.20〜2.75(6H,m)、2.24(3H,s)、1.90〜1.80(6H,m)、1.55〜1.35(4H,m)
6’−フルオロスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−2’(1’H)−オン(Joensson,N等、Acta Chem.Scand.Ser.B、1974、28、225)、および4−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸4−メチルベンゼンスルホナート(実施例8のステップ5)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:488(M+H)+。
融点:161.3℃
IR(KBr)ν:3315、2943、2869、1733、1604、1541、1473、1359、1298、1228、1157、1099、867cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:7.16〜7.11(1H,m)、6.90〜6.84(1H,m)、3.90〜3.75(4H,m)、3.31(2H,t,J=6.0Hz)、3.18〜3.06(2H,m)、2.65〜2.45(4H,m)、2.25〜1.75(13H,m)、1.58〜1.40(4H,m)。CO2Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C26H34FN3O5・0.4H2Oの計算値:C,63.12;H,7.09;N,8.49。実測値:C,62.83;H,7.09;N,8.45。
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
MS(ESI)m/z:414(M+H)+。
融点:170.9℃
IR(KBr)ν:3440、3296、2933、1735、1705、1608、1541、1382、1346、1271、1159、966、773cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.35〜7.18(2H,m)、3.31(2H,t,J=5.4Hz)、3.12〜3.01(2H,m)、2.78(2H,s)、2.61〜2.48(2H,m)、2.45〜2.25(3H,m)、2.00〜1.75(6H,m)、1.44(3H,s)、1.55〜1.40(6H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C23H31N3O4・0.4H2Oの計算値:C,65.66;H,7.62;N,9.99。実測値:C,65.82;H,7.64;N,9.89。
3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸
エタノール(30ml)中のt−ブチル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバマート(3.0g、14mmol)とアクリル酸エチル(1.7g、17.7mmol)の混合物を1時間還流した。室温に冷却後、溶液を濃縮して、透明無色の油を得た。残留物をCH2Cl2/メタノール(14:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物4.0g(91%)を得た。
MS(ESI)m/z:315(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.61(1H,br s)、4.13(2H,q,J=8.1Hz)、3.01(2H,t,J=5.4Hz)、2.98〜2.80(2H,m)、2.05〜1.90(2H,m)、1.70〜1.60(2H,m)、1.44(9H,s)、1.25(3H,t,J=8.1H)、1.55〜1.20(4H,m)。
エチル3−(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)プロパノアート(500mg、1.6mmol、実施例10のステップ1)のCH2Cl2(5ml)攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2ml、16mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留した油をCH2Cl2(60ml)に溶解し、固体K2CO3(5g)を添加して、10分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色の油としてエチル3−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアートを得た。続いて、3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(Robertson,David W等、J.Med.Chem.、1986、29、1832)、およびエチル3−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアートから、実施例1のステップ6に記載の手順に従ってカップリング反応を行った。
MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.73(1H,br s)、8.25(1H,d,J=8.1Hz)、7.34〜7.10(2H,m)、4.13(2H,q,J=8.1Hz)、3.29(2H,t,J=5.4Hz)、2.98〜2.85(2H,m)、2.69(2H,t,J=8.1Hz)、2.49(2H,t,J=8.1Hz)、2.05〜1.95(2H,m)、1.81〜1.70(2H,m)、1.50〜1.20(13H,m)。
エチル3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアート(実施例10のステップ2)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
IR(KBr)ν:3315、1733、1606、1541、1460、1379、1344、1269、1163、958、769cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.79(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.40〜7.15(3H,m)、3.40〜3.24(2H,m)、3.20〜3.18(2H,m)、2.85〜2.73(2H,m)、2.39〜2.21(2H,m)、2.00〜1.75(3H,m)、1.55〜1.30(10H,m)。CO2Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C20H27N3O4・1.0H2O・0.5MeOH・0.2CH2Cl2の計算値:C,58.57;H,7.46;N,9.90。実測値:C,58.94;H,7.16;N,9.81。
3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸
3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(Robertson,David W等、J.Med.Chem.、1986、29、1832)、およびt−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートから、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,br s)、8.24(1H,d,J=8.1Hz)、7.34〜7.15(3H,m)、4.25〜4.03(2H,m)、3.36〜3.23(2H,m)、2.79〜2.60(2H,m)、1.85〜1.69(2H,m)、1.55〜1.36(16H,m)、1.30〜1.10(2H,m)。
t−ブチル4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例11のステップ1)から、実施例2ステップ2に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.74(1H,br s)、8.25(2H,d,J=8.1Hz)、7.34〜7.15(3H,m)、3.29(2H,t,J=5.4Hz)、3.15〜3.05(2H,m)、2.67〜2.55(2H,m)、1.80〜1.74(2H,m)、1.43(6H,s)、1.28〜1.18(2H,m)。NH(ピペリジン)によるシグナルは認められなかった。
3,3−ジメチル−2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)インドリン−1−カルボキサミド(実施例11のステップ2)から、実施例2のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:416(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,br s)、8.25(1H,d,J=6.0Hz)、7.33〜7.15(3H,m)、3.65(3H,s)、3.25(2H,t,J=6.0Hz)、2.84〜2.72(2H,m)、2.46(2H,s)、2.23〜2.10(3H,m)、1.73〜1.54(2H,m)、1.43(6H,m)、1.38〜1.24(2H,m)、1.15(6H,s)。
メチル3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例11のステップ3)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
融点:164.5℃
IR(KBr)ν:3402、3317、2943、2858、1616、1596、1541、1498、1307、1263、1105、985cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,br s)、8.24(1H,d,J=8.1Hz)、7.34〜7.18(3H,m)、3.32(2H,t,J=6.0Hz)、3.24〜3.06(2H,m)、2.60〜2.38(4H,m)、1.97〜1.65(3H,m)、1.60〜1.28(8H,m)、1.24(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C22H31N3O4の計算値:C,65.81;H,7.78;N,10.47。実測値:C,65.56;H,7.83;N,10.36。
3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸
3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(Robertson,David W等、J.Med.Chem.、1986、29、1832)、および4−(アミノメチル)−1−ベンジルピペリジン−4−オール(Somanathan,R.等、Synth.Commun.、1994、24、1483)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.93(1H,br s)、8.23(1H,d,J=8.1Hz)、7.35〜7.16(8H,m)、5.30(2H,s)、3.54(2H,s)、3.45(2H,d,J=5.4Hz)、2.70〜2.56(2H,m)、2.46〜2.33(2H,m)、2.27(1H,s)、1.80〜1.67(2H,m)、1.43(6H,m)。
メタノール中の10%HCl中のN−[(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−カルボキサミド(280mg、0.68mmol、実施例12のステップ1)と水酸化パラジウム(80mg、20重量%Pd/炭素)の混合物を、H2雰囲気下で20時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、淡黄色の油を得た。残留物をCH2Cl2/メタノール/NH4OH(10:1:0.2)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の油として表題化合物73mg(34%)を得た。
MS(ESI)m/z:318(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.95(1H,br s)、8.25〜8.16(1H,m)、7.35〜7.12(3H,m)、3.51〜3.40(4H,m)、3.05〜2.80(4H,m)、1.75〜1.55(2H,m)、1.44(6H,s)。
N−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−カルボキサミド(実施例12のステップ2)から、実施例2のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
Rf:0.25(アミノプロピル−シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル(2/1))
MS(ESI)m/z:432(M+H)+
メチル3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例12のステップ3)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:418(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.01(1H,br s)、8.20(1H,d,J=8.1Hz)、7.33〜7.15(3H,m)、3.50〜3.45(2H,m)、3.00〜2.85(4H,m)、2.65〜2.55(2H,m)、1.81〜1.45(4H,m)、1.45(6H,s)、1.25(6H,s)。OHおよびCO2 Hによるシグナルは認められなかった。
HRMS(FAB)(M+H)+ C22H32O5N3の計算値 418.2342、実測値 418.2356
1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
[シクロヘキシリデン(メトキシ)メトキシ](トリメチル)シラン(Hannaby,Malcolm等、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1989、303)を用いて、実施例8のステップ3に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:369(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.56(1H,br s)、3.66(3H,s)、2.97(2H,t,J=6.1Hz)、2.71(2H,br d,J=11.7Hz)、2.43(2H,s)、2.11(2H,br t,J=11.5Hz)、2.03(2H,br d,J=11.4Hz)、1.65〜1.10(22H,m)。
メチル1−[(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)メチル]シクロヘキサンカルボキシラート(実施例13のステップ1)から、実施例10のステップ2に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:482(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,br s)、8.23(1H,d,J=9.0Hz)、7.34〜7.15(3H,m)、3.66(3H,s)、3.24(2H,t,J=6.0Hz)、2.80〜2.68(2H,m)、2.44(2H,s)、2.25〜1.15(25H,m)。
メチル1−{[4−({[(2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシラート(実施例13のステップ2)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
融点:160.4℃
IR(KBr)ν:3300、2923、2862、1728、1600、1552、1469、1346、1265、1222、1143、752cm−1
1H−NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,br s)、8.21(1H,d,J=9.0Hz)、7.32〜7.13(3H,m)、3.30(2H,t,J=6.0Hz)、3.16〜3.03(2H,m)、2.60(2H,s)、2.55〜2.40(2H,m)、2.27〜1.26(23H,m)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C27H37N3O4・0.8H2Oの計算値:C,67.28;H,8.07;N,8.72。実測値:C,67.46;H,8.05;N,8.66。
2’−オキソ−N−[(1−{[1−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル]メチル}ピペリジン−4−イル)メチル]スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−カルボキサミド
1−シアノ−1−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(6.19g、37.0mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.1999、9、369〜374)の1,4−ジオキサン(100ml)攪拌溶液に、(CH3CH2CH2CH2)3SnN3(12.3g、37.0mmol)を周囲温度で添加した。得られた混合物を15時間還流し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(50ml)中4MのHClを加え、減圧下で濃縮した。生じた油をヘキサンで2回洗浄し、黄色の油として表題化合物の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。
アセトン(200ml)中のα−シクロペンチルテトラゾール−5−酢酸エチルエステル(実施例14のステップ1)とK2CO3(12.3g、89.0mmol)の攪拌混合物に、臭化ベンジル(4.84ml、40.7mmol)を周囲温度で添加した。得られた混合物を50℃で14時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物2.95g(2つのステップで27%)を得た。
MS(ESI)m/z:301(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 7.45〜7.23(5H,m)、5.73(2H,s)、4.11(2H,q,J=7.1Hz)、2.55〜2.35(4H,m)、1.88〜1.56(4H,m)、1.12(3H,t,J=7.1Hz)。
CH2Cl2(50ml)中の2−ベンジル−α−シクロペンチル−2H−テトラゾール−5−酢酸エチルエステル(2.92g、9.72mmol、実施例14のステップ2)攪拌混合物に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、22.5ml、22.5mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で5時間攪拌した。混合物に2MのHCl水溶液(50ml)および飽和NH4Cl水溶液(10ml)を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物862mg(35%)を得た。
MS(ESI)m/z:257(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 9.71(1H,s)、7.50〜7.30(5H,m)、5.74(2H,s)、2.45〜2.18(4H,m)、1.85〜1.66(4H,m)。
2−ベンジル−α−シクロペンチル−2H−テトラゾール−5−アセトアルデヒド(850mg、3.32mmol、実施例14のステップ3)とt−ブチル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバマート(7.11g、33.2mmol)のテトラヒドロフラン(500ml)攪拌溶液に、NaBH(O(CO)CH3)3(3.52g、16.6mmol)および酢酸(1.03g、16.9mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で13時間攪拌し、減圧下で濃縮した。攪拌した残留物に飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物1.19g(79%)を得た。
MS(ESI)m/z:455(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 7.43〜7.23(5H,m)、5.72(2H,s)、4.67(1H,br t)、2.88(2H,m)、2.66(2H,br s)、2.48(2H,m)、2.24(2H,m)、1.93(2H,m)、1.83(2H,m)、1.78〜1.48(4H,m)、1.43(9H,s)、1.37(2H,m)、1.23(1H,m)、0.94(2H,m)。
t−ブチル[{1−(2−(2−ベンジルテトラゾール)−2−シクロペンチルエチル)ピペリジン−4−イル}メチル]カルバマート(150mg、0.34mmol、実施例14のステップ4)とメタノール(10ml)中10%HClの混合物を60℃で3時間攪拌し、混合物を濃縮して黄色の油を得た。残留物をCH2Cl2/メタノール/NH4OH(12:1:0.1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の固体として表題化合物115mg(定量的収率)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.50〜7.25(5H,m)、5.73(2H,s)、2.67(2H,s)、2.60〜2.40(4H,m)、2.35〜2.16(2H,m)、2.05〜1.78(4H,m)、1.75〜1.34(6H,m)、1.20〜0.85(3H,m)。
({1−[1−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミン(実施例14のステップ5)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:568(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 8.66(1H,br s)、8.23(1H,d,J=9.0Hz)、7.40〜7.15(3H,m)、5.73(2H,s)、3.15(2H,t,J=6.0Hz)、2.67(2H,s)、2.54〜2.44(2H,m)、2.26〜2.11(4H,m)、2.10〜1.76(10H,m)、1.70〜0.90(14H,m)。
メタノール(10ml)中のN−[(1−{[1−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル]メチル}ピペリジン−4−イル)メチル]−2’−オキソスピロ[シクロペンタン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−カルボキサミド(120mg、0.21mmol、実施例14のステップ6)と水酸化パラジウム(20mg、20重量%Pd/炭素)の混合物を、H2雰囲気下で8時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、透明無色の油を得た。残留物をCH2Cl2/メタノール(16:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物80mg(80%)を得た。その固体を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕し、濾過で回収して、白色固体として表題化合物72mg(72%)を得た。
MS(ESI)m/z:478(M+H)+。
IR(KBr)ν:3417、2958、1732、1703、1548、1465、1282、1161、769cm−1
1H NMR(CDCl3)δ 8.81(1H,br s)、8.22(1H,d,J=9.0Hz)、7.34〜7.12(3H,m)、3.40〜3.27(2H,m)、3.16〜3.05(2H,m)、2.45〜2.31(2H,m)、3.00〜1.65(21H,m)、1.58〜1.41(2H,m)。テトラゾール−Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C26H35N7O2・1.0H2Oの計算値:C,63.01;H,7.52;N,19.78。実測値:C,62.90;H,7.35;N,19.40。
1−{[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(75ml)中のメチル(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アセタート(3.0g、0.014mol、Quallich,George J等、Synthesis、1993、351)、ヨウ化メチル(2ml、0.032mol)、および18−クラウン−6(925mg、3.5mmol)の攪拌混合物を、0℃において、NaH(1.28g、0.032mol、鉱油中60%分散液)で少しずつ処理した。その後、混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加してクエンチした。水層をジエチルエーテル(25ml×3)で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:20から1:4)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、油として表題化合物2.52g(75%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.67(1H,dd,J=8.3,2.9Hz)、7.59(1H,dd,J=8.9,5.4Hz)、7.39〜7.29(1H,m)、3.66(3H,s)、1.66(6H,s)。
酢酸(30ml)中のメチル2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−メチルプロパノアート(2.53g、0.010mol、実施例15のステップ1)と鉄粉末(2.34g、0.042mol)の混合物を100℃で5.5時間攪拌した。反応混合物をメタノールで洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。水を添加し、水層を酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:6から1:4)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物1.67g(89%)を得た。
MS(ESI)m/z:180(M+H)+,178(M−H)−。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.84(1H,br s)、7.12(1H,dd,J=8.1,5.3Hz)、6.73(1H,ddd,J=9.2,8.1,2.4Hz)、6.65(1H,dd,J=8.8,2.4Hz)、1.39(6H,s)。
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、および1−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸4−メチルベンゼンスルホナート(実施例7のステップ3)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:432(M+H)+。
融点:193℃。
IR(KBr)ν:3300、2934、1740、1605、1547、1477、1385、1352、1304、1236、1151cm−1。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,t,J=5.9Hz)、8.03(1H,dd,J=10.2,2.5Hz)、7.15(1H,dd,J=8.2,5.4Hz)、6.94〜6.84(1H,m)、3.31(2H,t,J=5.9Hz)、3.13〜3.00(2H,m)、2.78(2H,s)、2.61〜2.44(2H,m)、2.44〜2.24(3H,m)、2.01〜1.80(5H,m)、1.82〜1.65(1H,m)、1.54〜1.42(2H,m)、1.42(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C23H30N3O4F・0.7H2Oの計算値:C,62.20;H,7.13;N,9.46。実測値:C,61.85;H,7.14;N,9.34。
3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、およびエチル3−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアート(実施例10のステップ2)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.67(1H,br s)、8.05(1H,dd,J=10.2,2.6Hz)、7.14(1H,dd,J=7.7,5.4Hz)、6.93〜6.84(1H,m)、4.14(2H,dd,J=14.3,7.2Hz)、3.29(2H,t,J=6.2Hz)、2.96〜2.86(2H,m)、2.70(2H,t,J=7.5Hz)、2.50(2H,t,J=7.5Hz)、2.06〜1.93(2H,m)、1.82〜1.65(2H,m)、1.43〜1.28(2H,m)、1.42(6H,s)、1.27(3H,t,J=14.3Hz)。CHによるシグナルは認められなかった。
エチル3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロパノアート(実施例16のステップ1)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:392(M+H)+。
IR(KBr)ν:3317、2972、2937、1728、1603、1545、1493、1385、1354、1304、1273、1155、1111、1072cm−1。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.72(1H,br s)、8.03(1H,dd,J=10.5,2.5Hz)、7.15(1H,dd,J=8.5,5.4Hz)、8.89(1H,dt,J=8.5,2.5Hz)、3.23(2H,t,J=6.3Hz)、3.25〜3.12(2H,m)、2.79(2H,t,J=6.3Hz)、2.53(2H,t,J=6.3Hz)、2.38〜2.24(2H,m)、1.99〜1.86(2H,m)、1.90〜1.70(1H,m)、1.56〜1.35(2H,m)、1.43(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
HRMS(ESI)m/z C20H27FN3O4([M+H]+)の計算値 392.1986、実測値 392.1993。
3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、およびt−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートから、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.69(1H,t,J=5.5Hz)、8.04(1H,dd,J=10.2,2.4Hz)、7.15(1H,dd,J=8.3,5.5Hz)、6.92〜6.84(1H,m)、4.24〜4.03(2H,m)、3.34〜3.24(2H,m)、2.78〜2.60(2H,m)、1.80〜1.64(3H,m)、1.46(9H,s)、1.42(6H,s)、1.29〜1.10(2H,m)。
t−ブチル4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例17のステップ1)から、実施例2のステップ2に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.68(1H,br s)、8.05(1H,dd,J=10.3,2.4Hz)、7.15(1H,dd,J=8.3,5.5Hz)、6.93〜6.83(1H,m)、3.29(2H,t,J=6.0Hz)、3.25〜3.08(2H,m)、2.65(2H,dt,J=12.2,2.3Hz)、1.89〜1.65(3H,m)1.42(6H,s)、1.40〜1.15(2H,m)。
6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)インドリン−1−カルボキサミド(実施例17のステップ2)から、実施例2のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.63(1H,br s)、8.05(1H,dd,J=10.4,2.5Hz)、7.14(1H,dd,J=8.3,5.5Hz)、6.92〜6.83(1H,m)、3.66(3H,s)、3.25(2H,t,J=6.3Hz)、2.83〜2.73(2H,m)、2.47(2H,s)2.16(2H,dt,J=11.6,2.0Hz)、1.71〜1.56(2H,m)1.56〜1.44(1H,m)、1.42(6H,s)、1.36〜1.22(2H,m)、1.15(6H,s)。
メチル3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例17のステップ3)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点:134℃。
MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
IR(KBr)ν:3319、2974、2930、1736、1605、1545、1497、1439、1350、1302、1275、1231、1153cm−1。
1H−NMR(DMSO)δ:8.55(1H,t,J=6.1Hz)、7.83(1H,dd,J=10.6,2.6Hz)、7.48(1H,dd,J=8.3,5.8Hz)、7.03(1H,ddd,J=9.4,8.3,2.6Hz)、3.18(2H,t,J=6.1Hz)、2.91〜2.80(2H,m)、2.45(2H,s)、2.24〜2.12(2H,m)、1.67〜1.56(2H,m)1.60〜1.45(1H,m)、1.36(6H,s)、1.28〜1.10(2H,s)、1.06(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C22H30FN3O4の計算値:C,62.99;H,7.21;N,10.02。実測値:C,62.66;H,7.27;N,9.90。
[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−酢酸
6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)インドリン−1−カルボキサミド(200mg、0.63mmol、実施例17のステップ2)とトリエチルアミン(114μl、0.82mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を0℃で攪拌し、ブロモ酢酸t−ブチル(111μl、0.75mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で5時間、35℃で4時間攪拌した。トリエチルアミン(17μl、0.12mmol)、およびブロモ酢酸t−ブチル(18μl、0.12mmol)をさらに添加した。その溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液に飽和重炭酸ナトリウムを添加した。それを酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:10から1:6)で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物203mg(74%)を得た。
MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.67(1H,t,J=6.1Hz)、8.05(1H,dd,J=10.4,2.5Hz)、7.14(1H,dd,J=8.3,5.6Hz)、6.87(1H,dt,J=8.7,2.5Hz)、3.30(2H,t,J=6.1Hz)、3.11(2H,s)、3.02〜2.92(2H,m)、2.16(2H,dt,J=11.6,2.3Hz)、1.80〜1.69(2H,m)、1.54〜1.33(3H,m)、1.46(9H,s)、1.42(6H,s)。
CH2Cl2(1ml)中のt−ブチル[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]アセタート(200mg、0.46mmol、実施例18のステップ1)とトリフルオロ酢酸(106μl、1.38mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム(116mg)を添加して中和し、濃縮した。所望の生成物をCH2Cl2/メタノール=8/1溶液で溶解し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をメタノール/ジクロロメタン(1:7)で溶出して分取TLCでクロマトグラフィーにかけ、白色のゴム状物として115mg(66%)を得た。
MS(ESI)m/z:378(M+H)+。
IR(KBr)ν:3315、2937、2872、1732、1686、1638、1543、1497、1408、1304、1275、1304、1205、1130cm−1。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.69(1H,t,J=5.9Hz)、7.96(1H,dd,J=10.3,2.4Hz)、7.11(1H,dd,J=8.5,5.6Hz)、6.83(1H,dt,J=8.5,2.4Hz)、3.75〜3.54(3H.br)、3.37〜3.23(2H,br)、2.90〜2.64(2H,br)、2.55〜1.53(6H,br)、1.38(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
HRMS(ESI)m/z C19H25FN3O4([M+H]+)の計算値 378.1829、実測値 378.1816。
2−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパン酸
t−ブチル2−メチルアラニナートから、実施例1のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.95〜2.85(4H,m)、2.48〜2.40(4H,m)、1.47(9H,s)、1.35(6H,s)。
t−ブチル2−メチル−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)プロパノアート(実施例19のステップ1)から、実施例1のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.93〜2.76(2H,m)、2.68〜2.45(3H,m)、2.00〜1.75(4H,m)、1.47(9H,s)、1.27(6H,s)。
t−ブチル2−(4−シアノピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパノアート(実施例19のステップ2)から、実施例1のステップ5に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:257(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.07〜2.96(2H,m)、2.56(2H,d,J=5.9Hz)、2.25〜2.13(2H,m)、1.80〜1.65(3H,m)、1.46(9H,s)、1.27(6H,s)、1.30〜1.10(2H,m)。NH 2 によるシグナルは認められなかった。
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、およびt−ブチル2−[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノアート(実施例19のステップ3)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:462(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.65(1H,br s)、8.05(1H,dd,J=10.5,2.5Hz)、7.14(1H,dd,J=8.3,5.5Hz)、6.88(1H,dt,J=8.6,2.5Hz)、3.28(2H,t,J=6.2Hz)、3.10〜2.98(2H,m)、2.28〜2.13(2H,m)、1.83〜1.64(3H,m)、1.46(9H,s)、1.42(6H,s)、1.45〜1.25(2H,m)、1.27(6H,s)。
t−ブチル2−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノアート(実施例19のステップ4)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点:213℃。
IR(KBr)ν:3271、2934、1736、1632、1560、1495、1441、1346、1302、1231、1151cm−1。
MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
1H−NMR(DMSO)δ:8.59(1H,t,J=6.0Hz)、7.83(1H,dd,J=10.7,2.5Hz)、7.47(1H,dd,J=8.3,5.8Hz)、7.04(1H,ddd,J=9.4,8.3,2.5Hz)、3.23〜3.53(4H,m)、2.70〜2.56(2H,m)、1.85〜1.65(3H,m)、1.63〜1.40(2H,m)、1.55〜1.42(1H,m)、1.37(6H,s)、1.23(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C21H28FN3O4 ・0.2H2Oの計算値:C,61.66;H,7.00;N,10.27。実測値:C,61.26;H,6.90;N,10.14。
3−[4−フルオロ−4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸
メタノール(80ml)中のN−ベンゾイル−4−アミノメチル−4−フルオロピペリジン(J.Med.Chem.1999、42、1648〜1660)(3.54g、15.0mmol)と二炭酸ジ−t−ブチル(4.91g、22.5mmol)の混合物を室温で15時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色の油として表題化合物4.52g(89%)を得た。
MS(ESI)m/z:337(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55〜7.25(5H,m)、5.16(1H,br t,J=6.3Hz)、4.51(1H,m)、3.62(1H,m)、3.55〜3.00(4H,m)、2.10〜1.25(4H,m)、1.43(9H,s)。
N−ベンゾイル−4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−4−フルオロピペリジン(実施例15のステップ3)(4.42g、13.1mmol)、NaOH(2.62g、65.5mmol)、H2O(9.00ml)、およびエタノール(90.0ml)の混合物を15時間還流し、真空で濃縮した。得られた残留物に水とクロロホルムを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン−CH2Cl2で再結晶して、表題化合物として無色の固体1.77g(58%)を得た。
MS(ESI)m/z:233(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 4.93(1H,m)、3.30(2H,dd,J=21.5,6.3Hz)、2.91(4H,m)、1.88〜1.34(4H,m)、1.45(9H,s)。NHによるシグナルは認められなかった。
4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−4−フルオロピペリジン(実施例20のステップ2)から、実施例2のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.78(1H,br s)、3.66(3H,s)、3.27(2H,dd,J=22.1,6.3Hz)、2.50(2H,s)、2.64〜2.35(4H,m)、1.77〜1.50(4H,m)、1.44(9H,s)、1.15(6H,s)。NHによるシグナルは認められなかった。
メチル3−(4−{[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例20のステップ3)から、実施例2のステップ2に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.66(3H,s)、2.74(2H,d,J=20.4Hz)、2.65〜2.41(4H,m)、2.51(2H,s)、1.87〜1.20(4H,m)、1.16(6H,s)。NH 2 によるシグナルは認められなかった。
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、およびメチル3−[4−(アミノメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例20のステップ4)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.81(1H,t,J=5.3Hz)、8.03(1H,dd,J=10.6,2.5Hz)、7.15(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)、6.88(1H,dt,J=8.4,2.5Hz)、3.66(3H,s)、3.56(2H,dd,J=21.1,5.9Hz)、2.68〜2.45(4H,m)、2.51(2H,s)、1.89〜1.58(4H,m)、1.43(6H,s)1.15(6H,s)。
メチル3−[4−フルオロ−4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例20のステップ5)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点:176℃。
IR(KBr)ν:3319、2974、2937、1734、1607、1543、1497、1352、1304、1273、1232、1153、1092cm−1。
MS(ESI)m/z:438(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.87(1H,t,J=6.3Hz)、8.02(1H,dd,J=10.2,2.5Hz)、7.16(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)、6.90(1H,dt,J=8.4,2.5Hz)、3.63(2H,dd,J=20.7,6.3Hz)、3.04〜2.94(2H,m)、2.86〜2.72(2H,m)、2.59(2H,s)、2.05〜1.74(4H,m)、1.44(6H,s)、1.24(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C22H29F2N3O4・0.1H2Oの計算値:C,60.15;H,6.70;N,9.57。実測値:C,59.95;H,6.67;N,9.37。
3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸
3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(Robertson,David W等、J.Med.Chem.、1986、29、1832)、およびメチル3−[4−(アミノメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例20のステップ4)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.88(1H,t,J=5.9Hz)、8.24(1H,d,J=7.9Hz)、7.34〜7.14(3H,m)、3.66(3H,s)、3.57(2H,dd,J=21.1,5.9Hz)、2.67〜2.45(4H,m)、2.51(2H,s)、1.90〜1.53(4H,m)、1.44(6H,s)1.15(6H,s)。
メチル3−[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパノアート(実施例21のステップ1)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点:156℃。
IR(KBr)ν:3306、2972、1736、1543、1460、1344、1271、1229、1159、770cm−1。
MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.94(1H,t,J=4.9Hz)、8.23(1H,d,J=8.6Hz)、7.36〜7.15(3H,m)、3.64(2H,dd,J=21.1,5.9Hz)、3.04〜2.92(2H,m)、2.86〜2.69(2H,m)、2.59(2H,s)、2.15〜1.65(4H,m)、1.45(6H,s)、1.24(6H,s)。CO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C22H30FN3O4・0.1H2Oの計算値:C,62.72;H,7.23;N,9.97。実測値:C,62.32;H,7.22;N,9.74。
1−{[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
t−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(2.0g、10mmol)のジエチルエーテル(40ml)懸濁液に、NaCN(0.54g、111mmol)とNaHCO3(1.7g、20mmol)の水(25ml)溶液を、室温で激しく攪拌しながらゆっくり添加した。混合物を一晩攪拌し、Et2O(30ml×2)で抽出した。有機相を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、蒸発させて、透明無色の油として表題化合物2.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81〜3.72(2H,m)、3.42〜3.32(2H,m)、2.18〜2.00(2H,m)、1.88〜1.77(2H,m)、1.46(9H,s)。
13C−NMR(CDCl3)δ:154.67、121.13、80.57、67.15、36.57、28.23。
水素化リチウムアルミニウム(84mg、2.2mmol)のTHF(5ml)懸濁液に、t−ブチル4−シアノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.88mmol、実施例22のステップ1)のTHF(1ml)溶液を、0℃で滴加した。混合物をその温度で1時間攪拌し、Na2SO4・10H2O(400mg)をゆっくり添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、CH2Cl2(20ml×2)で洗浄し、濾液を濃縮して透明無色の油を得た。残留物をCH2Cl2/MeOH/NH4OH(14:1:0.1)で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物120mg(59%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.98〜3.75(2H,m)、3.17(2H,t,J=10.8Hz)、2.56(2H,s)、1.46(9H,s)、1.60〜1.25(4H,m)。OHおよびNH 2 によるシグナルは認められなかった。
6−フルオロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(実施例15のステップ2)、およびt−ブチル4−(アミノメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例22のステップ2)から、実施例1のステップ6に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:336(M+H)+。−BOC
1H−NMR(CDCl3)δ:8.91(1H,t,J=6.1Hz)、8.01(1H,dd,J=10.2,2.5Hz)、7.16(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)、6.90(1H,dt,J=8.4,2.5Hz)、3.95〜3.74(2H,m)、3.44(2H,d,J=6.1Hz)、3.28〜3.12(2H,m)、1.71〜1.45(4H,m)、1.46(9H,s)、1.43(6H,s)。OHによるシグナルは認められなかった。
t−ブチル4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例22のステップ3)から、実施例2のステップ2に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:336(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.88(1H,t,J=5.8Hz)、8.02(1H,dd,J=10.5,2.3Hz)、7.15(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)、6.89(1H,dt,J=8.4,2.3Hz)、3.45(2H,d,J=5.8Hz)、3.04〜2.82(4H,m)、1.69〜1.57(4H,m)1.43(6H,s)。OHによるシグナルは認められなかった。
6−フルオロ−N−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−カルボキサミド、およびメチル1−ホルミルシクロブタンカルボキシラート(実施例22のステップ4)、およびメチル1−ホルミルシクロブタンカルボキシラート(Davis,Charles R.等、J.Org.Chem.、1993、58、6843)から、実施例2のステップ3に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:462(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.85(1H,t,J=5.8Hz)、8.02(1H,dd,J=10.4,2.6Hz)、7.14(1H,dd,J=8.6,5.3Hz)、6.88(1H,dt,J=8.6,2.6Hz)、3.70(3H,s)、3.40(2H,d,J=5.8Hz)、2.73(2H,s)、2.61〜2.30(6H,m)、2.10〜1.78(6H,m)、1.65〜1.56(2H,m)1.42(6H,s)。OHによるシグナルは認められなかった。
メチル1−{[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボキシラート(実施例22のステップ5)から、実施例2のステップ4に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点:159℃。
IR(KBr)ν:3300、2939、1738、1535、1495、1481、1350、1302、1231、1155cm−1。
MS(ESI)m/z:448(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.94(1H,t,J=5.9Hz)、7.99(1H,dd,J=10.2,2.3Hz)、7.16(1H,dd,J=8.5,5.6Hz)、6.90(1H,dt,J=8.5,2.3Hz)、3.46(2H,d,J=5.9Hz)、2.95〜2.74(4H.br)、2.84(2H,s)、2.61〜2.48(2H,m)、2.41〜2.24(1H,m)、2.04〜1.86(3H,m)、1.83〜1.66(4H,m)、1.43(6H,s)。OHおよびCO2 Hによるシグナルは認められなかった。
元素分析C23H30FN3O5・1H2Oの計算値:C,59.34;H,6.93;N,9.03。実測値:C,59.02;H,6.57;N,8.95。
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸塩酸塩
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1h−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸(41.0g、99.2mmol、実施例9)をテトラヒドロフラン(820ml)で溶解した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(410ml)で洗浄し、得られた溶液を45℃に加熱した。濃塩化水素水溶液(12N、8.27ml、99.2mmol)を45℃で20分間その溶液に添加し、この温度で1時間攪拌した。懸濁液を20℃に1分間冷却し、2時間攪拌した。濾過後、得られた固体をテトラヒドロフラン(205ml)で洗浄し、40℃で真空乾燥した。白色固体として表題化合物を得た(38.6g、86.6%)。
PXRD(2θ(+/−0.1):9.2、11.0、16.5、22.0)
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1h−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ヘミフマル酸塩
1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸(2.09g、5.04mmol、実施例9)を60℃でTHF(25ml)に溶解した。その溶液にフマル酸(293mg、2.52mmol)を添加した。混合物を12.5mlまで濃縮した。それを室温に冷却し、1時間攪拌した。濾過後、得られた固体をTHF(3ml)で洗浄し、真空で乾燥した。白色固体として所望の化合物を得た(2.02g、85%)。
1H NMR(DMSO,δ)8.59(t,1H,J=5.9Hz)、8.04(d,1H,J=8.1Hz)、7.44(dd,1H,J=1.5,7.3Hz)、7.30(ddd,1H,J=1.5,8.1,8.1Hz)、7.19(dd,1H=8.1,7.3Hz)、6.62(s,1H)、3.19(t,2H,J=5.9Hz)、2.89(br−d,2H,J=11.8Hz)、2.75(s,2H)、2.35〜2.20(m,2H)、2.20(br−t,2H,J=11.8Hz)、2.00〜1.75(m,4H)、1.75〜1.50(m,3H)、1.37(s,6H)、1.30〜1.10(m,2H)。
融点181℃
PXRD(2θ(+/−0.1):5.7,10.8,11.4,12.4,16.6)
3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
ステップ1.1−ブロモ−1−メチル−プロパンアニリド
窒素雰囲気下、臭化2−ブロモイソブチリル(150g、652mmol)の酢酸エチル(200ml)溶液を、氷浴で、反応温度を30℃未満に維持しながら、十分に攪拌されているアニリン(66.8g、717mmol)とEt3N(72.6g、717mmol)の酢酸エチル(400ml)溶液に添加した。その混合物を室温で2時間攪拌した。冷水(600ml)を添加し、室温で20分間攪拌した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル(600ml)で抽出した。合わせた有機層を2N HCl(180ml)、水(180ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。淡黄色の固体として所望の化合物を得た(153g、97%)。
Rf 0.77(ヘプタン/酢酸エチル=60/40)
1H NMR(CDCl3,δ)8.46(br−s,1H)、7.55(d,2H,J=8.1Hz)、7.36(dd,2H,J=7.3,8.1Hz)、7.16(t,1H,J=7.3Hz)、2.06(s,6H)
AlCl3(16.5g、75.0mmol)と1−ブロモ−1−メチル−プロパンアニリド(10.0g、41.3mmol、ステップ1)の混合物を約90℃にゆっくり加熱した。混合物を90〜120℃に30分間維持した。混合物を30〜40℃に冷却し、その後、十分に攪拌されている混合物にトルエン(100ml)を添加した。得られたスラリーを十分に攪拌されている氷水(100g)に添加した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(30ml)、10重量%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて、黄色固体(6.94g)を得た。得られた固体を還流で酢酸エチル(14ml)に溶解した。その溶液を室温にゆっくり冷却し、室温で1時間攪拌した。得られたスラリーに、ヘプタン(56ml)をゆっくり添加した。スラリーを20〜30℃で1時間攪拌し、0〜5℃に冷却した。1時間攪拌した後、それを濾別し、得られた固体を少量の酢酸エチル/ヘプタン(1/4)で洗浄した。白色固体として所望の化合物を得た(5.4g、81%)。
生成物:Rf 0.37(ヘプタン/酢酸エチル=60/40)
1H NMR(CDCl3,δ)7.60(br−s,1H)、7.23〜7.18(m,2H)、7.05(t,1H,J=7.3Hz)、6.90(dd,1H,J=1.5,7.3Hz)、1.40(s,6H)
Claims (7)
- 式(I)の化合物
Aは、C1〜C4アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている3から6員環を生じていてもよく、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基であり、
R2およびR3は独立して、メチルまたはエチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてC2〜C4アルキレン架橋を形成して、3から5員環を生じていてもよく、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、
R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である]
または薬学的に許容できるその塩。 - Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から4個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C4アルキル基であり、
R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、
R5は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。 - Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、ヒドロキシ−C1〜C4アルキル基、およびC1〜C2アルコキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、
R1は、水素原子、またはハロゲン原子であり、
R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、
R4は、水素原子であり、
R5は、カルボキシ基、テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基である、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。 - Aは、C1〜C2アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル基、およびヒドロキシ−C1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択された2つの置換基で置換されており、前記置換基の2つが架橋を形成して、3から6員環を生じていてもよく、
R1は、水素原子、またはフッ素原子であり、
R2およびR3は、メチル基であるか、あるいはR2およびR3は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、5員環を生じていてもよく、
R4は、水素原子であり、
R5は、カルボキシ基、またはテトラゾリル基である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。 - 1−{[4−({[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸、
1−{[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロブタンカルボン酸、
3−[4−({[(6−フルオロ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸、および
薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65527605P | 2005-02-22 | 2005-02-22 | |
US60/655,276 | 2005-02-22 | ||
PCT/IB2006/000519 WO2006090279A1 (en) | 2005-02-22 | 2006-02-10 | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4130220B1 true JP4130220B1 (ja) | 2008-08-06 |
JP2008531543A JP2008531543A (ja) | 2008-08-14 |
Family
ID=36579484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007556683A Expired - Fee Related JP4130220B1 (ja) | 2005-02-22 | 2006-02-10 | 5ht4受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7589109B2 (ja) |
EP (1) | EP1856110B1 (ja) |
JP (1) | JP4130220B1 (ja) |
KR (1) | KR100908547B1 (ja) |
CN (1) | CN101522668B (ja) |
AP (1) | AP2007004067A0 (ja) |
AR (1) | AR053548A1 (ja) |
AT (1) | ATE513827T1 (ja) |
AU (1) | AU2006217534B8 (ja) |
BR (1) | BRPI0607456A2 (ja) |
CA (1) | CA2598536C (ja) |
DK (1) | DK1856110T3 (ja) |
DO (1) | DOP2006000046A (ja) |
EA (1) | EA012615B1 (ja) |
ES (1) | ES2366375T3 (ja) |
GE (1) | GEP20094727B (ja) |
GT (1) | GT200600083A (ja) |
HK (1) | HK1135966A1 (ja) |
HN (1) | HN2006007884A (ja) |
IL (1) | IL184505A0 (ja) |
MA (1) | MA29260B1 (ja) |
MX (1) | MX2007010139A (ja) |
NL (1) | NL1031218C2 (ja) |
NO (1) | NO20073566L (ja) |
NZ (1) | NZ556627A (ja) |
PE (1) | PE20061096A1 (ja) |
TN (1) | TNSN07319A1 (ja) |
TW (1) | TW200640915A (ja) |
UA (1) | UA86301C2 (ja) |
UY (1) | UY29389A1 (ja) |
WO (1) | WO2006090279A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200706420B (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
EP1856110B1 (en) * | 2005-02-22 | 2011-06-22 | Pfizer Inc. | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
US8501773B2 (en) * | 2005-06-29 | 2013-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists |
GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007086559A1 (ja) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Ube Industries, Ltd. | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 |
US20080051585A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-28 | Wyeth | Process for the preparation of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators |
WO2009112874A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Eurodrug Laboratories B.V. | Modified release composition comprising doxofylline |
US8642772B2 (en) * | 2008-10-14 | 2014-02-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
RU2533116C2 (ru) * | 2009-02-27 | 2014-11-20 | Раквалиа Фарма Инк. | Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора |
JP5649645B2 (ja) * | 2009-05-07 | 2015-01-07 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | プロスタサイクリンアナログの固形製剤 |
DK2507225T3 (en) | 2009-09-14 | 2016-07-04 | Suven Life Sciences Ltd | L-DIHYDRO-2-OXOQUINOLIN COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS |
US8980922B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-03-17 | Raqualia Pharma Inc. | 5-HT4 receptor agonists for the treatment of dementia |
CN103380131B (zh) | 2011-09-19 | 2015-12-02 | 苏文生命科学有限公司 | 作为5-ht4受体配体的杂芳基化合物 |
KR101692578B1 (ko) * | 2013-04-18 | 2017-01-03 | 삼진제약주식회사 | 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물 |
WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
CR20160395A (es) | 2014-02-13 | 2016-12-20 | Incyte Corp | Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1 |
KR102421235B1 (ko) | 2014-02-13 | 2022-07-15 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
ES2672797T3 (es) | 2014-02-13 | 2018-06-18 | Incyte Corporation | Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 |
US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695180B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
EP3277689B1 (en) | 2015-04-03 | 2019-09-04 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
BR112018002553A8 (pt) | 2015-08-12 | 2023-01-24 | Incyte Corp | Sais de um inibidor de lsd1 |
CN109462982A (zh) * | 2016-02-16 | 2019-03-12 | 斯特朗布里奇都柏林有限公司 | 生理条件下具有较差溶解度的维多瑞肽用于治疗肢端肥大症、肢端肥大症癌症、sst-r5表达型肿瘤、ii型糖尿病、高血糖症和激素相关肿瘤 |
WO2017184934A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Incyte Corporation | Formulations of an lsd1 inhibitor |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
CN114105863B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-11-28 | 江苏汉拓光学材料有限公司 | 酸扩散抑制剂、含酸扩散抑制剂的化学放大型光刻胶及其制备与使用方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552408A (en) * | 1987-09-23 | 1996-09-03 | Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists |
US5223511A (en) * | 1987-09-23 | 1993-06-29 | Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists |
GB8829079D0 (en) | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9020927D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
AU1161292A (en) | 1991-01-09 | 1992-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5955470A (en) * | 1991-06-11 | 1999-09-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
GB9121170D0 (en) | 1991-10-05 | 1991-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9204565D0 (en) | 1992-03-03 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5300512A (en) * | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
FR2694292B1 (fr) | 1992-07-29 | 1994-10-21 | Esteve Labor Dr | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. |
CA2148700A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Laramie Mary Gaster | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
TW251287B (ja) | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
GB9312348D0 (en) | 1993-06-16 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
GB9414139D0 (en) * | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE4440675A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von kautschukmodifizierten Formmassen mittels in den Kautschuk eingebauten, bei thermischer Zersetzung Radikale bildenden Gruppen |
IT1275903B1 (it) * | 1995-03-14 | 1997-10-24 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
EP1015429B1 (en) * | 1997-09-09 | 2004-05-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa |
US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
US6492375B2 (en) * | 1998-06-30 | 2002-12-10 | Neuromed Technologies, Inc. | Partially saturated calcium channel blockers |
US6310059B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-30 | Neuromed Technologies, Inc. | Fused ring calcium channel blockers |
CA2348267A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Henry H. Gu | Novel inhibitors of impdh enzyme |
AU784848B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-07-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Partially saturated calcium channel blockers |
US20020128232A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-09-12 | Henderson Scott A. | Heterocyclic angiogenesis inhibitors |
WO2002046172A2 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted 1, 3, 5-triazines and pyrimidines as abca-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis |
DOP2003000703A (es) * | 2002-09-20 | 2004-03-31 | Pfizer | Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4 |
JP4671123B2 (ja) | 2003-06-23 | 2011-04-13 | 小野薬品工業株式会社 | 新規三環性複素環化合物 |
BRPI0414105B8 (pt) * | 2003-09-03 | 2021-05-25 | Askat Inc | compostos de benzimidazolona com atividade agonista do receptor 5-ht4 |
WO2005123718A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
US7737163B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
EP1856110B1 (en) * | 2005-02-22 | 2011-06-22 | Pfizer Inc. | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
-
2006
- 2006-02-10 EP EP06710525A patent/EP1856110B1/en active Active
- 2006-02-10 AT AT06710525T patent/ATE513827T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 JP JP2007556683A patent/JP4130220B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 MX MX2007010139A patent/MX2007010139A/es active IP Right Grant
- 2006-02-10 KR KR1020077019124A patent/KR100908547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 AU AU2006217534A patent/AU2006217534B8/en not_active Ceased
- 2006-02-10 GE GEAP200610234A patent/GEP20094727B/en unknown
- 2006-02-10 WO PCT/IB2006/000519 patent/WO2006090279A1/en active Search and Examination
- 2006-02-10 BR BRPI0607456-1A patent/BRPI0607456A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 AP AP2007004067A patent/AP2007004067A0/xx unknown
- 2006-02-10 EA EA200701552A patent/EA012615B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 CN CN200680005786XA patent/CN101522668B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 ES ES06710525T patent/ES2366375T3/es active Active
- 2006-02-10 CA CA2598536A patent/CA2598536C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 NZ NZ556627A patent/NZ556627A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 DK DK06710525.4T patent/DK1856110T3/da active
- 2006-02-20 DO DO2006000046A patent/DOP2006000046A/es unknown
- 2006-02-20 AR ARP060100601A patent/AR053548A1/es unknown
- 2006-02-20 PE PE2006000207A patent/PE20061096A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-21 GT GT200600083A patent/GT200600083A/es unknown
- 2006-02-21 HN HN2006007884A patent/HN2006007884A/es unknown
- 2006-02-21 TW TW095105776A patent/TW200640915A/zh unknown
- 2006-02-22 UY UY29389A patent/UY29389A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-22 NL NL1031218A patent/NL1031218C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-02-22 US US11/360,095 patent/US7589109B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 UA UAA200709522A patent/UA86301C2/uk unknown
-
2007
- 2007-07-09 IL IL184505A patent/IL184505A0/en unknown
- 2007-07-10 NO NO20073566A patent/NO20073566L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-08-01 ZA ZA200706420A patent/ZA200706420B/xx unknown
- 2007-08-21 TN TNP2007000319A patent/TNSN07319A1/fr unknown
- 2007-08-22 MA MA30153A patent/MA29260B1/fr unknown
-
2009
- 2009-06-24 US US12/490,451 patent/US20100173925A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-06 HK HK10100064.9A patent/HK1135966A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4130220B1 (ja) | 5ht4受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 | |
US7705020B2 (en) | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives | |
AU2004268840B9 (en) | Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity | |
JP5075818B2 (ja) | 5ht4受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体 | |
US7737163B2 (en) | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives | |
US8816090B2 (en) | Benzisoxazole derivatives | |
NZ551341A (en) | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives | |
JP2008509088A (ja) | ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体 | |
UA82297C2 (en) | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080519 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080520 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120530 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120530 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130530 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |