JPH0784462B2 - ベンゾイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

ベンゾイミダゾ−ル誘導体

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JPH0784462B2
JPH0784462B2 JP62171139A JP17113987A JPH0784462B2 JP H0784462 B2 JPH0784462 B2 JP H0784462B2 JP 62171139 A JP62171139 A JP 62171139A JP 17113987 A JP17113987 A JP 17113987A JP H0784462 B2 JPH0784462 B2 JP H0784462B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心作用を有する新規なベンゾイミダゾール誘
導体、その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成
物に関する。
胃酸分泌抑制作用を有するベンゾイミダゾール誘導体は
特開昭61-215388号に開示されている。また、胃酸の細
胞保護作用を有するベンゾイミダゾール誘導体は特開昭
62-123115号に開示されている。しかしながら、これら
の公開特許公報に開示されているベンゾイミダゾール誘
導体はいずれもベンゾイミダゾール基が−Ｓ−，−SO2
−または−Ｓ→Ｏを介してピリジル基またはフェニル基
に結合している化合物であって、 を介して複素環基に結合している本発明の下記式（Ｉ）
の化合物とは化学構造および薬理作用がまったく異って
いる。
さらに、他のベンゾイミダゾール誘導体がJ.Chem.Soc.
（Ｃ）25-29（1967）およびChem.Ber.105,337-352（197
2）に記載されているが、これらの誘導体は本発明の化
合物とは化学構造が異なりその用途については言及され
ていない。
また、Indian J.Chem.,Sect.B,18B（５）,p,464〜467
（1979）にはベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
誘導体が、駆虫剤として有用であると記載されている。
そこで、本発明は式（Ｉ） の強心作用を有する新規な化合物〔但し、Ｎ−（２−ベ
ンゾイミダゾリル）−ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミドを除く〕またはその生理学的に許容し得る酸付
加塩を提供することである。
上記式中、R1は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは１
〜４であり、R2は水素原子、アルキル基、置換または未
置換アミノ−アルキル基、アシル基、置換または未置換
アラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基または （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
ンゾイルまたは−フロイル基である）であり、Ａは−NR
3−（R3は水素原子またはアルキルである）、アルキリ
デンまたはアルキレンでありそしてＢはトリアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリルおよ
びイソキノリルから選ばれた複素環基であり、そして該
複素環基は１個以上のアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基またはフェニル基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物におけるR2について、アルキル基の適
当な例としてはC1〜C6アルキル好ましくはC1〜C4アルキ
ル例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルがあ
り、またアシル基の適当な例としてはアセチル、プロピ
オニル、ブチリルおよびステアロイルがある。置換また
は未置換アミノアルキル基は例えば式 〔式中、Ｒ′およびＲ″は独立して水素原子またはアル
キル基でありそしてｐは２〜４である〕で表わされ、そ
の代表的な例としては、アミノエチル、アミノプロピ
ル、モノメチルアミノエチルおよびジメチルアミノエチ
ルがある。カルボキシアルキル基の好適な例としてはカ
ルボキシメチル、３−カルボキシプロピルなどがあり、
アルコキシカルボニルアルキル基の好適な例としてはト
キメシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルな
どがある。置換または未置換アラルキル基の好適な例と
してはベンジルおよびフェネチルがある。また、 で表わされる基の例としてはＸが （ただし、Ｒは水素原子、アルキルまたはアルコキシ
である）で表わされる基があり、その好適な例には〔４
−（ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチ
ル、（４−フロイル−１−１−ピペラジニル）エチル、
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル、〔４−
（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチルおよ
び〔４−（エトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
チルがある。
式（Ｉ）の化合物におけるＡについて、−NR3−の適当
な例としては−NH−，−N(CH3)−，−Ｎ（C2H5）−など
の未置換またはC1〜C6アルキル置換イミノがあり、そし
てアルキレンの適当な例としては、エチレン、プロピレ
ンおよびブチレンなどのC2〜C4アルキレンがある。ま
た、アルキリデンの適当な例としては、メチレン、エチ
リデン、プロピリデン、ブチリデンなどのC1〜C4アルキ
リデン基がある。そのうち、−NH−，−Ｎ（CH3）−お
よびメチレンが好ましい。
式（Ｉ）の化合物におけるＢについての適当な基の例と
しては５−（1,2,4−トロアゾリル）、３−（1,2,4−ト
リアゾリル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジ
ニル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、３−ベンゾイソチアゾリル、２−キノリル、１−イ
ソキノリル、メチル置換ピリジル、メチル置換ピリミジ
ル、メトキシ置換ピリダジニルおよびメトキシ置換ベン
ゾチアゾリルがある。
式（Ｉ）の化合物は生理学的に許容し得る酸例えば塩
酸、硫酸などの無機酸またはフマル酸、酒石酸、コハク
酸などの有機酸との酸付加塩の形態をとることができ
る。したがって、本明細書において式（Ｉ）の化合物に
ついて言及する場合はいつでもその酸付加塩にも言及さ
れることが意図される。
本発明の化合物の代表的な例をあげれば次のとおりであ
る。
１） Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 ２） Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド、 ３） Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ４） Ｎ−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ベ
ンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ５） １−（β−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド、 ６） （２−ピリジル）メチル−２−ベンゾイミダゾリ
ルケトン、 ７） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−5,6−ジ
メトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ８） Ｎ−（２−ピリジル）−５−メチルベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ９） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−１−〔２−（４−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド、 10） Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 11） Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−5,6−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド、 12） Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチ
ル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 13） Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−
（４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド、 14） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−カ
ルボキシメチルベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド、 15） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
（β−ジメチルアミノエチル）−5,6−ジメトキシベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 16） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメトキシ−２−ピリ
ジル）−１−（β−ジメチルアミノエチル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド、 17） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
（β−ジメチルアミノエチル）ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド、 18） Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（β−
ジメチルアミノエチル）ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド、 19） Ｎ−（２−ピリジル）−１−メチルベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 20） Ｎ−（２−ピリジル）−5,6−ジメトキシベンゾ
イミダゾール−２−カルボキサミド、 21） Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 22） Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 23） Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 24） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキサミド、 25） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
〔２−（４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド、 26） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
〔２−（４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕−5,6−ジメトキシベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 27） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−１−〔２−（４−（２−クロイル）−１−ピペラ
ジニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド、 28） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−１−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 29） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−１−〔２−（４−（２−エトキシフェニル）−１
−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド、 30） Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−１−〔２−
（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）
エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 31） Ｎ−（4,8−ジメチル−２−ピリジル）−１−
〔２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド、 32） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）−１−ベンジルベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド、 33） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−ベ
ンジルベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 34） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−フ
ェネチルベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 35） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
（3,4−ジメトキシフェネチル）ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド、 36） Ｎ−（４−フェニル−２−ピリジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド、 37） Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 38） Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジ
ル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 39） Ｎ−（２−ピリジル）−１−（エトキシカルボニ
ルメチル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 40） Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−１−
（エトキシカルボニルメチル）ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド、 41） Ｎ−（４−フェニル−２−ピリジル）−１−（エ
トキシカルボニルメチル）ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド、 42） Ｎ−（３−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 43） Ｎ−（４−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 44） Ｎ−（２−ピラジニル）ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド、 45） Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド、 46） Ｎ−〔３−（1,2,4−トリアゾリル）〕ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキサミド、 47） Ｎ−（２−キノリル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 48） Ｎ−（１−イソキノリル）ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド、 49） Ｎ−（４−ピリジル）−5,6−ジメトキシベンゾ
イミダゾール−２−カルボキサミド、 50） Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−5,6
−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド、 51） ２−〔（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル〕ベ
ンゾイミダゾール、 また、本発明は式（Ｉ）を有する化合物の製造方法にも
関する、その方法は ａ） 式（II） 〔式中、R1 aは水素原子、アルキル基またはハロゲン原
子でありそしてｎは１〜４である〕 の化合物を、式（III） Ｚ−Ａ−Ｂ （III） 〔式中、ＡおよびＢは上述したとおりでありそしてＺは
水素原子、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであ
る〕の化合物と反応させて式（Ｉ′a） 〔式中、A,B,R1 aおよびｎは上述したとおりである〕の
化合物〔但し、Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミドを除く〕を生成さ
せるかあるいは ｂ） 式（IV） 〔式中、R1 bは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはジアルキルアミノ基であり、ｎは上述したとおりで
あり、Ｒはアルキル基でありそしてR4は保護基である〕
の化合物を、 式（III′） Ｚ′−Ａ−Ｂ′ （III′） 〔式中、Ａは上述したとおりであり、Ｂ′は、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾチ
アゾリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれた複
素環基でありそして該複素環基は１個以上のアルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基またはフェニル基で置換さ
れていてもよく、そしてＺ′は、リチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはジアルキルアルミニウムである〕の
化合物と反応させ次いで保護基を除去して式（Ｉ′b） 〔式中、A,B′，R1 bおよびｎは上述したとおりである〕
の化合物〔但し、Ｎ−（２−ベンジイミダゾリル）−ベ
ンゾイミダゾール−２−カルボキサミドを除く〕を生成
させてそして、場合により上記式（Ｉ′a）および式
（Ｉ′b）の化合物をアルキル化剤またはアシル化剤で
処理して上記式（Ｉ）においてR2が水素原子以外の置換
基である化合物に変換するかあるいは所望によりかくし
て得られた化合物を生理学的に許容し得る酸付加塩に変
換することからなる。
上記ａ）の方法によれば、式（II）の化合物と式（II
I）の化合物との反応は極性非プロトン溶媒好ましくは
ジメチルスルホキド（DMSO）、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（HMPT）などの溶媒中、通常10℃ないし10
0℃またはそれ以上において行なわれる。上記化合物（I
I）と化合物（III）のモル比は通常約1:2である。好ま
しくは、化合物（III）は僅かに過剰で使用される。
式（II）の化合物は文献例えばJACS 65 1072（1943）に
より知られた方法で製造できる。
式（III）の化合物のうち大部分は市販されておりそれ
以外のものも文献により知られた方法で製造できる〔例
えば、J.Org.Chem.48,2933（1983）;Org.Reactions 1,9
1;JACS 80,980（1958）参照〕。アルキル置換２−（メ
チルアミノ）ピリジンは相当するアルキル置換２−アミ
ノピリジンを常法によってホルミル化した後水素化リチ
ウムアルミニウムで還元して製造できる。
上記（ａ）の方法によって得られた式（Ｉ）の化合物の
精製は既知の方法例えばクロロホルム／メタノール混液
などを用いる再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーなどによって行なわれる。
上記（ｂ）の方法は下記スキームによって示される。
〔上記各式中、R,R1 b，R2，R4,AおよびＢ′は上述した
とおりである〕 式（Ｘ）の化合物はベンゾイミダゾール類を適当なハラ
イドと塩基の存在下に反応させることによって合成でき
る。ハライドとしてアセタール系の保護基例えばメトキ
シメチルクロライド、エトキシメチルクロライド、メト
キシメチルブロマイド、エトキシメチルブロマイドなど
を用いる際には反応溶媒としてジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒を用い
るのが好ましい。塩基としてはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはアルカリ
金属水素化物例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
などが用いられる。一方、ハライドとしてN,N−ジアル
キルスルファモイルハライド例例えばN,N−ジメチルス
ルファモイルクロライド、N,N−ジメチルスルファモイ
ルブロマイドなどを用いる際には反応溶媒としてジクロ
ルメタン、クロロホルム、トルエンなどの不活性溶媒が
好ましい。塩基としては第３アミン例えばトリエチルア
ミン、トリ−ｎ−プロピルアミンなどが用いられる。ま
た、反応溶媒と塩基を兼ねてピリジン、キノリン、ピコ
リンなどを用いることができる。
式（IV）の化合物は化合物（Ｘ）をエーテル、テトラヒ
ドラフランなどの溶媒に溶解し、アルキルリチウム例え
ばｎ−ブチルリチウムと反応させた後クロルギ酸の低級
アルキルエステルと反応させて合成することができる。
次に、式（IV）の化合物を式（III′）の化合物（例え
ばＺ＝Na）と反応させて式（Ｖ）の化合物を得ることが
できる。この反応は極性非プロトン性溶媒好ましくはジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド（HMPT）などの溶媒中で好適に行なわれる。通常、
反応は10〜100℃好ましくは室温で行なわれる。上記化
合物（IV）と化合物（III′）のモル比は通常1:1ないし
1:2である。好ましくは、化合物（III′）は僅かに過剰
で用いられる。
また、式（Ｖ）の化合物は式（IV）の化合物を式（II
I′）の化合物（例えばＺ′＝ジメチルアルミニウム）
と、溶媒（例えばジクロロメタン、ベンゼン）中、10℃
ないし還流温度好ましくは室温で反応させて得られる。
化合物（IV）と化合物（III′）のモル比は1:1ないし1:
2が好ましい。
このようにして得られた式（Ｖ）の化合物は既知の方法
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。次に、式（Ｖ）の化合物を常
法に従って酸加水分解に付し保護基（R4）を除去して式
（Ｉ′b）の化合物を得る。R4の保護基の例としてはN,N
−ジメチルスルファモイル、メトキシメチル、エトキシ
メチルなどをあげることができる。
また、本発明の方法によれば式（Ｉ）における適当なR2
置換基はR2が水素原子である化合物すなわち式
（Ｉ′a）または式（Ｉ′b）の化合物の直接的なアルキ
ル化またはアシル化により導入することができる。この
反応は既知のアルキル化剤またはアシル化剤を用いて通
常の条件下で実施される。アルキル化は水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのような塩基の存在下、ジメチ
ルスルホキシドなどのような極性非プロトン溶媒中で円
滑に進行する。アシル化は第３アミン例えばトリエチル
アミン、ピリジンなどのような塩基の存在下、クロロホ
ルム、THFなどのような不活性溶媒中で適切に実施され
る。使用できるアルキル化剤およびアシル化剤の例とし
てはメチルヨーダイド、エチルクロライドのようなアル
キルハライド、アミノエチルクロライド、アミノプロピ
ルクロライド、ジメチルアミノエチルクロライドのよう
なアミノアルキルハライド、ベンジルクロライド、フェ
ネチルクロライドのようなアラルキルハライド、無水酢
酸、無水プロピオン酸のような酸無水物、塩化アセチ
ル、塩化ベンゾイルのような酸ハライド、アルコキシカ
ルボニルアルキルハライド、（４−置換−１−ピペラジ
ニル）アルキルハライド ただし、Ｘは式（Ｉ）について定義したとおりであり、
Ｙはハロゲン原子、ｑは２〜４である〕例えば〔４−
（ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕エチル
ハライド、（４−フロイル−１−ピペラジニル）エチル
ハライド、（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル
ハライド、〔４−（メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチルハライド、〔４−（エトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチルハライドなどをあげることが
できる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し
うる酸との付加塩は有機塩基の塩の製造のために知られ
た方法を採用することによって、例えば一般式（Ｉ）の
化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させることによ
って製造することができる。付加塩の具体例としては塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびフマル
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、酪酸塩などの有機酸塩をあげることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は以下に示される薬理試験結
果からも明らかなように、心拍数に著しい変化をおこす
ことなく心筋収縮力を選択的に増大させる顕著な強心作
用を有しており、循環器疾患の治療および予防のために
使用される。循環器疾患には例えば心不全、不整脈、狭
心症、高血圧などがある。
したがって、本発明はさらに上記疾患の治療および予防
のために使用される、式（Ｉ）の化合物またはその生理
学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する医
薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知でありかつ当業者に
よく知られた方法によって製造される。
本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等を添加剤として用いうる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム、ソル
ビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド油、プロ
ピレングリコール、エチルアルコール等を添加剤として
用いうる。
これらの製剤の成分の量は製剤の0.1〜100重量％であ
り、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜50重
量％であり、そして注射用製剤の場合には0.1〜10重量
％である。
本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの投
与量は１〜1000mgである。
以下に、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発
明はこれらのみに限定されるものではない。
中間体の合成 中間体１ １−（N,N−ジメチルスルファモイル）−5,6−ジメトキ
シベンゾイミダゾール 5,6−ジメトキシベンゾイミダゾール6.2gをジクロルメ
タン10ml中に懸濁し、N,N−ジメチルスルファモイルク
ロライド5.3gを加えた後、攪拌しつつ、トリエチルアミ
ン6gを滴下した。室温で１日反応させた後、反応容液を
炭素水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して析出した
結果を取してｎ−ヘキサンで洗滌後乾燥して、表記の
化合物8.57gを得た。
融点:139.0℃ IR（ヌジョール）： 1500、1215、1140、1030、720（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.90（s,6H）、3.95（s,6H）、7.28（s,1H）、7.33（s,
1H）、8.10（s,1H） 中間体２ １−（N,N−ジメチルファモイル）−２−エトキシカル
ボニル−5,6−ジメトキシベンゾイミダゾール 乾燥アルゴン雰囲気下に１−（N,N−ジチルスルファモ
イル）−5,6−ジメトキシベンゾイミダゾール5.70gを乾
燥THF170mlに溶解し、−60℃に冷却した後、ｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液（1.58M）15.2mlを滴下し、30分
攪拌した。クロルギ酸エチル2.60gを滴下した後ゆっく
りと室温にもどし一夜反応させた。THFを留去し、残渣
を酢酸エチルにとかし、水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して標記の化合物5.13gを得
た。
油状物：1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 1.46（t,3H）、3.08（s,6H）、3.95（s,3H）、3.99（s,
3H）、4.48（q,2H）、7.24（s,1H）、7.39（s,1H） 中間体３ １−エトキシメチル−２−エトキシカルボニルベンゾイ
ミダゾール 乾燥アルゴン雰囲気下に１−エトキシメチルベンゾイミ
ダゾール1.76gを乾燥THF40mlに溶解し、−60℃に冷却
後、攪拌しつつｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.58
M）9mlを滴下し、１時間反応させた。クロルギ酸エチル
1.62gを滴下した後、ゆっくりと室温にもどし一夜反応
させた。THFを留去して残渣を酢酸エチルにとかし、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
記の化合物0.89gを得た。
油状物：1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 1.18（t,3H）、1.31（（t,3H）、3.50（q,2H）、4.24
（q,2H）、5.61（s,2H）、7.35（m,2H）、7.60（m,1
H）、7.85（（m,1H） 実施例１ Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノピリジン4.0gを乾燥
ジメチルスルホキシド（DMSO）100ml中に溶解し、水素
化ナトリウム（60％）1.7gを加え、室温で１時間攪拌し
た。次にジベンゾイミダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−
テトラヒドロピラジン−6,12−ジオン5.0gを氷冷下に徐
々に加え、室温で２時間反応を行った。反応終了後、ク
ロロホルム／メタノール（9:1）混合液で希釈し、飽和
食塩水で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／メタノール
／イソプロピルエーテル混合液で再結晶して、標記の化
合物4.37gを得た。
融点:206.3℃ IR（KBr）： 3250、1660、1580、1540、1440、1320、735（cm-1）1 Ｈ−NMR（DMSO−d6、TMS）： 7.22（dd,1H）、7.35（m,2H）、7.70（（m,2H）、7.92
（dt,1H）、8.21（d,1H）、8.42（d,1H）、10.14（bs,1
H）、13.65（bs,1H） 次いで、得られた化合物1.0gをクロロホルム−エタノー
ル（1:1）混液50mlに溶解し、1N−塩化水素エタノール
溶液4.2mlを加える。減圧下溶媒を留去し、析出した結
晶を取し、乾燥すると、標記化合物の塩酸塩が得られ
た。
融点:209.2℃ IR（KBr）： 3420-3140、1715、1650、1580、1540、1450、1300、122
0、760（cm-1）1 Ｈ−NMR（DMSO−d6、TMS）： 7.40（m,3H）、7.75（m,2H）、8.11（ds,1H）、8.22
（d,1H）、8.49（d,1H） 実施例２ Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジル）ベンゾイミダゾー
ル−２−カルボキサミド 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノ−４−メチルピリミ
ジン4.0gを乾燥DMSO50mlに溶解し、水素化ナトリウム1.
5gを加え、室温で１時間攪拌した。次に、ジベンゾイミ
ダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−テトラヒドロピラジン
−6,12−ジオン5.0gを氷冷下に徐々に加え、室温で２時
間反応を行った。反応終了後、反応液を塩化アンモニウ
ムで飽和した氷水中に注ぎ込み、析出した結晶を過し
て得た。結晶をクロロホルム／メタノール／イソプロピ
ルエーテル混合液から再結晶して標記の化合物3.10gを
得た。
融点:264.5℃ IR（ヌジョール）： 3360、3200、1710、1595、1310、750（cm-1）1 Ｈ−NMR （DMSO−d6＋CD3OD9:1,TMS）： 2.25（s,3H）、7.20（m,1H）、7,34（m,2H）、7.62（m,
1H）、7.82（m,1H）、8.64（（m,1H） 実施例３ Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド ２−アミノ−４−メチルピリジン1.25gとジベンゾイミ
ダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）テトラヒドロピラジン−
6,12−ジオン1.50gを乾燥DMSO30ml中でアルゴン雰囲気
下に100℃で５時間反応させた。反応終了後、実施例１
と同様に処理して、標記の化合物1.26gを得た。
融点:262.2℃ IR（ヌジョール）： 3360、3250、1670、1545、730（cm-1）1 Ｈ−NMR （CDCl3＋CD3OD9:1,TMS）： 2.43（s,3H）、6.99（d,1H）、7.3〜8.0（4H）、8.13
（s,1H）、8.22（d,1H） 実施例４ Ｎ−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキサミド ２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール5.3gとジベ
ンゾイミダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−テトラヒドロ
ピラジン−6,12−ジオン4.0gを実施例２と同様に反応さ
せた後処理して標記の化合物4.95gを得た。
融点:245.5℃ IR（ヌジョール）： 3300、3200、1690、1605、1470、1220、750（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 1.55（b.s.2H）、3.95（s,3H）、7.09（dd,1H）、7.3〜
7.9（6H） 実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド 乾燥アルゴン雰囲気下に２−（メチルアミノ）ピリジン
4.0gを乾燥ジメチルスルホキシド50ml中に溶解し、水素
過ナトリウム1.5gを加え、室温で１時間攪拌した。ジベ
ンゾイミダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−テトラヒドロ
ピラジン−6,12−ジオン5.0gを氷冷下に徐々に加え、１
時間攪拌後一夜放置した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液中に注ぎ込み、生成した結晶を取、水洗後、
クロロホルム／メタノール混合液より再結晶して、標記
の化合物6.20gを得た。
IR（ヌジョール）： 3050、1640、1590、1435、1340、730（cm-1）1 Ｈ−NMR （CDCl3＋DMSO−d6,TMS）： 3.64（s,3H）、7.1〜7.55（6H）、7.78（t,1H）、8.32
（d,1H） 実施例６ １−（β−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド1.0gを乾燥DMSO20
mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％）0.17gを加えて
アルゴン雰囲気下に室温で１時間攪拌した。ついで過剰
のβ−ジメチルアミノエチルクロライドを加え、室温で
20時間攪拌下に反応させた。クロロホルムで希釈した後
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製シリカゲル使用）を用いて精製し標記の化合物0.88g
を油状物として得た。
IR（ニート）： 1650、1595、1350、1040、740（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.27（s,6H）、2.72（t,2H）、3.67（s,3H）、4.56（t,
2H）、7.05（dd,1H）、7.15〜7.65（6H）、8.33（d,1
H） 実施例７ （２−ピリジル）メチル−２−ベンゾイミダゾリルケト
ン ２−メチルピリジン3.9gを乾燥テトラヒドロフラン70ml
に溶解し、アルゴン雰囲気下に氷冷しつつｎ−ブチルリ
チウム（15％）27mlを滴下し室温下に300分攪拌した。
ジベンゾイミダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−テトラヒ
ドロピラジン−6,12−ジオン5.0gを徐々に加え室温で１
時間反応させた後、反応液を塩化アンモニウムで飽和さ
せた氷水中に注ぎ込み、結晶として析出した未反応原料
ジベンゾイミダゾ−（1,2−a,1′,2′−ｄ）−テトラヒ
ドロピラジン−6,12−ジオンを別、回収した（2,15
g）。液をクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥したの
ち溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／イソプロピル
エーテル混合液で再結晶して標記の化合物2.25gを得
た。
融点:201.5℃ IR（ヌジョール）： 3340、3220、1635、1570、1405、1105、730（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 6.82（s,1H）、6.96（t,1H）、7.1〜7.9（7H）、8.09
（d,1H）、10.82（b.s.,1H） 実施例８ １−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾ
イミダゾール−２−カルボキサミド 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド1.0gを乾燥DMSO20
ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下に水素化ナトリウム0.
16gを加え室温で１時間攪拌した。ついでヨウ化メチル
0.62gを加え室温で２時間攪拌した。水中に注ぎ込みク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留出して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標記の化合物0.99g
を得た。
IR（ヌジョール）： 1650、1580、1105、745（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 3.66（s,3H）、3.98（s,3H）、7.05（dd,1H）、7.15〜
7.7（6H）、8.19（d,1H） 実施例９ １−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド1.5gを乾燥ピリジ
ン20ml中に懸濁し、室温で攪拌しつつ無水酢酸１。5gを
加え一夜反応させた。ピリジンを減圧留去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して標記の化合物0.75gを得た。
IR（ヌジョール）： 1720、1655、1590、1305、765（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.89（s,3H）、3.65（s,3H）、7.01（t,1H）、7.2〜7.6
（4H）、7.70（t,1H）、7.99（m,1H）、8.16（d,1H） 実施例10 １−（β−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド 実施例１で得たＮ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾー
ル−２−カルボキサミド2.0gを乾燥DMSO25ml中に溶解
し、水素化ナトリウム0.35を加えて室温で１時間攪拌し
た。これに過剰のβ−ジメチルアミノエチルクロライド
を加え室温で一夜攪拌下に反応させた。反応液を飽和塩
化アンモニウム水中に注ぎ、クロロホルムで抽出しクロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留出し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標記の化合物0.84gを得た。
IR（ニート）： 3350、3050、1680、1580、1300、740（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.35（s,6H）、2.77（t,2H）、4.85（t,2H）、7.06（d
d,1H）、7.25〜7.85（5H）、8.31（dd,1H）、8.38（dd,
1H）、10.17（b.s.,1H） 実施例11 Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−5,6−ジメトキ
シベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノ−4,6−ジメチルピ
リジン4.0gを乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）30mlに
溶解し、水素化ナトリウム（60％）1.30gを加え、室温
で１時間攪拌した。次に、１−（N,N−ジメチルスルフ
ァモイル）−２−エトキシカルボニル−5,6−ジメトキ
シベンゾイミダゾール6.56gのDMSO溶液（15ml）を冷却
しつつ滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を、飽和
塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、ベンゼンで抽出
した。溶媒を留去して得た残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製してＮ−（4,6−ジメチル−２
−ピリジル）−１−（N,N−ジメチルスルファモイル）
−5,6−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド5.40gを得た。
これをテトラヒドロフラン（THF）250mlに溶解し、次に
水70mlおよび濃塩酸7mlを加え、室温で一夜攪拌反応さ
せた。
反応液をアンモニア水で中和した後、THFを留去し、析
出した結晶を取した。得られた結晶をクロロホルム／
メタノールから再結晶して標記の化合物3.45gを得た。
融点:255.6℃ IR（ヌジョール）： 3360、3245、1680、1610、1560、835（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.36（s,3H）、2.46（s,3H）、3.91（s,3H）、3.98（s,
3H）、6.80（s,1H）、6.95（s,1H）、7.25（s,1H）、8.
00（s,1H）、9.75（bs,1H）、10.90（bs,1H） 実施例12 Ｎ−（２−ピリジル）−５−メチルベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下に２−アミノピリジン0,85gを乾燥ジ
クロルメタン15ml中に溶解し氷冷しつつトリメチルアル
ミニウム（19％ｎ−ヘキサン溶液）5.1mlを滴下し、室
温で１時間反応させた。
１−（N,N−ジメチルスルファモイル）−２−エトキシ
カルボニル−５（及び６）−メチルベンゾイミダゾール
2.00gのジクロルメタン溶液を滴下し、室温で２日間反
応させた。激しく攪拌しつつ、希塩酸を滴下し、有機層
を分離し、Na2SO4で乾燥後溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（２
−ピリジル）−１−（N,N−ジメチルスルファモイル）
−５（及び６）−メチルベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド0.78gを得た。
これをTHF30mlに溶解し、水15mlおよび濃塩酸2mlを加
え、室温で24時間反応させた。反応後をアンモニア水で
中和した後、THFを留去し、析出した結晶を取した。
クロロホルム／メタノールから再結晶して標記の化合物
0.27gを得た。
融点:230.0℃ IR（KRr）： 3420、3360、1680、1540、1435、1300、780（cm-1）1 Ｈ−NMR （CDCl3＋CD3OD,TMS）： 2.51（s,3H）、7.18（m,2H）、7.46（m,1H）、7.59（d
d,1H）、7.79（dt,1H）、8.27（d,1H）、8.89（dd,1H） 実施例13 Ｎ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリジル）−
１−〔２−（４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド アルゴン雰囲気下にＮ−メチル−Ｎ−（4,6−ジメチル
−２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド2.00gをジメチルスルホキシド15mlに溶解し、水素
化ナトリウム（60％）0.33gを加え、室温で１時間攪拌
した。
２−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルクロライド2.20gのDMSO溶液7mlを滴下
し、室温で一夜攪拌反応させた。反応液を塩化アンモニ
ウム水溶液中に加え、クロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム層をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記の化
合物3.10gを得た。
無定形固体 IR（KRr）:1630、1610、1515、1480、1430、1260、750
（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.18（s,3H）、2.24（s,3H）、2.4〜2.65（8H）、2.89
（t,2H）、3.64（s,3H）、3.89（s,3H）、3.90（s,3
H）、4.59（t,2H）、6.71（s,1H）、6.8〜7.05（4H）、
7.15〜7.45（3H）、7.61（d,1H） 実施例14 Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下にＮ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール２−カルボキサミド1.55gをジメチルスルホキシ2
0mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％）0.28gを加えて
室温で１時間攪拌した。２−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチルクロライド1.65gのD
MSO溶液7mlを滴下し室温で一夜攪拌した。反応液を塩化
アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を乾燥後、溶媒で留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標
記の化合物1.54gを得た。
無定形固体 IR（KBr）:3350、2810、1695、1525、1435、1300、124
0、745（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.65〜2.85（4H）、2.88（t,2H）、2.95〜3.10（4H）、
3.84（s,3H）、4.92（t,2H）、6.75〜7.12（5H）、7.35
〜7.57（3H）、7.69〜7.89（2H）、8.32（d,1H）、8.37
（dd,1H）、10.20（bs,1H） 実施例15 Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（3,4−ジメ
トキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチル〕−5,
6−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド アルゴン雰囲気下にＮ−（２−ピルジル）−5,6−ジメ
トキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド0.85g
をジメチルスルホキシド15mlに溶解し、水素化ナトリウ
ム（60％）0.16gを加え、室温で１時間攪拌した。２−
〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル〕エチルクロライド1.25gのDMSO溶液5mlを滴下し、
室温で一夜攪拌反応させた。実施例14と同様に後処理、
精製を行い標記の化合物0.72gを得た。
無定形固体 IR（KBr）:3360、1695、1630、1525、1440、1220、114
0、1015（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.40〜2.65（4H）、2.84（t,2H）、3.35〜3.65（4H）、
3.87（s,3H）、3.88（s,3H）、3.99（s,3H）、4.00（s,
3H）、4.85（t,2H）、6.75〜6.98（4H）、7.07（dd,1
H）、7.21（s,1H）、7.75（t,1H）、8.28（d,1H）、8.3
8（dd,1H）、10.05（bs,1H） 実施例16 Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−（3,4−ジメ
トキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド1.40gをジメチルスルホ
キシド20mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％）0.28g
を加え室温で１時間攪拌した。
２−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルクロライド1.90gのジメチルスルホキ
シド溶液7mlを滴下し、室温で一夜攪拌反応させた。反
応液を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、クロロホルム
で抽出しクロロホルム層を乾燥（Na2SO4）した後、溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して標記の化合物1.60gを得た。
無定形固体 IR（KBr）:3350、1690、1630、1520、1430、1300、745
（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.55（m,4H）、2.83（t,2H）、3.52（m,4H）、3.88（s,
3H）、3.90（s,3H）、4.90（t,2H）、6.75〜6.95（m,3
H）、7.10（dd,1H）、7.30〜7.55（m,3H）、7.70〜7.89
（m,2H）、8.28（d,1H）、8.39（dd,1H）、10.15（bs,1
H） 実施例17 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１−〔２−（４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）
エチル〕ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド1.70gを実施例16と同様にして反
応させた後、後処理して標記の化合物1.98gを得た。
無定形固体 IR（KBr）:3430、1650、1630、1460、1435、1263、745
（cm-1）1 Ｈ−NMR（CDCl3,TMS）： 2.55（m,4H）、2.86（t,2H）、3.58（m,4H）、3.70（s,
3H）、3.89（s,3H）、3.90（s,3H）、4.62（t,2H）、6.
78〜6.98（m,3H）、7.06（dd,1H）、7.15〜7.45（m,4
H）、7.53〜7.65（m,2H）、8.29（dd,1H） 実施例18〜55 適当な出発物質および実施例１〜17に記載の操作を使用
して以下の表１および表２に示した化合物を製造した。
表中、NMRは特に記載しない限りTMSを基準にしてCDCl3
中で測定した値である。
本発明の化合物の強心剤としての有用性を以下の方法に
より評価しその結果を以下に記載する。
〔方法〕
体重300〜600gのHartley系雄性モルモットから左右心房
を摘出し、Krebs-Henseleit溶液を含むマグヌス槽に懸
垂した。液温を32℃に保ち、O295％−CO2５％の混合ガ
スを通気した。心房筋には0.5gの張力をかけ、ストレイ
ンゲージに接続し、電気刺激による収縮力および心拍数
を記録した。
試験化合物１×10-4ＭをMagnus槽に加え、添加後の収縮
力および心拍数を添加前のそれらと比較した。
試験結果は次式で珪酸した試験化合物添加前後の心房の
収縮力および心拍数の変化を百分率で表わした。
（対照） 急性毒性 本発明の化合物（実施例１）のマウスでのLD50（i.v.）
は750mg/kg以上であり、対照化合物の塩酸ドパミンの19
0mg/kgと比較し、きわめて弱い。
次に本発明の製剤例を示す。
製剤例１ 錠剤（１錠） Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 10mg 乳 糖 67mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mgステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー式打錠機で直径6.3mm、重量100mgの錠剤に成型す
る。
製剤例２ 顆粒剤（１分包） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ〜1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤する。１分包量を200mgとする。
製剤例３ シロップ剤 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 1.000g 白 糖 30.000g Ｄ−ソルビトール 70w/v％ 25.000g パラオキシ安息香酸エチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香 味 料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g蒸 溜 水 適量 全量 100ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノール
に溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物に
水を加えて100mlにする。
製剤例４ 注射液 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 1mg 塩化ナトリウム 10mg蒸 溜 水 適量 全量 1.0ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を1.0mlとする。
製剤例５ 坐剤 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 2g ポリエチレングリコール 4000 20gグリセリン 78g 全量 100g グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型
に注入して冷却固化し１個当たり1.5gの坐剤を製造す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/20 401/12 ２３５ 403/06 ２３５ 403/12 ２３５ 417/06 ２３５ 417/12 ２３５ (56)参考文献 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃ ｔ．Ｂ，18Ｂ（５），Ｐ．464−Ｐ．467 （1979)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ジ
    アルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは１〜
    ４であり、R2は水素原子、アルキル基、置換または未置
    換アミノアルキル基、アシル基、置換または未置換アラ
    ルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニ
    ルアルキル基または−アルキル （Ｘは置換または未置換−フェニル、ベンジル、−ベン
    ゾイルまたは−フロイル基である）であり、Ａは−NR3
    −（R3は水素原子またはアルキルである）、アルキリデ
    ンまたはアルキレンでありそしてＢはトリアゾリル、ピ
    リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
    ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリルおよび
    イソキノリルから選ばれた複素環基であり、そして該複
    素環基は１個以上のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ
    基またはフェニル基で置換されていてもよい）の化合物
    〔但し、Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−ベンゾイミ
    ダゾール−２−カルボキサミドを除く〕およびその生理
    学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】式 〔式中、R1 aは水素原子、アルキル基、またはハロゲン
    原子でありそしてｎは１〜４である〕の化合物を、式 Ｚ−Ａ−Ｂ （III） 〔式中、Ａは−NR3−（R3は水素原子またはアルキルで
    ある）、アルキリデンまたはアルキレンでありそしてＢ
    はトリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれた複素環基
    でありそして該複素環基は１個以上のアルキル基、アル
    コキシ基、ニトロ基またはフェニル基で置換されていて
    もよく、そしてＺは水素原子、リチウム、ナトリウムま
    たはカリウムである〕の化合物と反応させて式
    （Ｉ′a） 〔式中、Ａ、Ｂ、R1 aおよびｎは上述したとおりであ
    る）の化合物を生成させそして、場合によりこの化合物
    をアルキル化剤またはアシル化剤で処理して下記の式
    （Ｉa）においてR2が水素原子以外の基である化合物に
    変換するかあるいは所望によりかくして得られた化合物
    を生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特徴
    とする、式 〔式中、R2は水素原子、アルキル基、置換または未置換
    アミノアルキル基、アシル基、置換または未置換アラル
    キル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル
    アルキル基または−アルキル （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
    ンゾイルまたは−フロイル基である）でありそしてＡ、
    Ｂ、R1 aおよびｎは上述したとおりである〕の化合物
    〔但し、Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−ベンゾイミ
    ダゾール−２−カルボキサミドを除く〕およびその生理
    学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。
  3. 【請求項３】式 〔式中、R1 bは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
    たはジアルキルアミノ基であり、ｎは１〜４であり、Ｒ
    はアルキル基でありそしてR4は保護基である〕の化合物
    を、式 Ｚ′−Ａ−Ｂ′ （III′） 〔式中、Ａは−NR3−（R3は水素原子またはアルキルで
    ある）、アルキリデンまたはアルキレンでありそして
    Ｂ′は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
    ジニル、ベンゾチアゾリル、キノリルおよびイソキノリ
    ルから選ばれた複素環基でありそして該複素環基は１個
    以上のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはフェ
    ニル基で置換されていてもよく、そしてＺ′は、リチウ
    ム、ナトリウム、カリウムまたはジアルキルアルミニウ
    ムである〕の化合物と反応させ次いで保護基を除去して
    式（Ｉ′b） 〔式中、Ａ、Ｂ′、R1 bおよびｎは上述したとおりであ
    る〕の化合物を生成させそして、場合によりこの化合物
    をアルキル化剤またはアシル化剤で処理して下記の式
    （Ib）においてR2が水素原子以外の基である化合物に変
    換するかあるいは所望によりかくして得られた化合物を
    生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特徴と
    する、式 〔式中、R1 bは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
    たはジアルキルアミノ基であり、ｎは１〜４であり、R2
    は水素原子、アルキル基、置換または未置換アミノ−ア
    ルキル基、アシル基、置換または未置換アラルキル基、
    カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
    基、または−アルキル （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
    ンゾイルまたは−フロイル基である）でありそしてＡ、
    Ｂ′は上述したとおりである〕の化合物およびその生理
    学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。
  4. 【請求項４】式 〔式中、R1は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ジ
    アルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは１〜
    ４であり、R2は水素原子、アルキル基、置換または未置
    換アミノ−アルキル基、アシル基、置換または未置換ア
    ラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ
    ニルアルキル基または−アルキル （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
    ンゾイルまたは−フロイル基である）であり、Ａは−NR
    3−（R3は水素原子またはアルキルである）、アルキリ
    デンまたはアルキレンでありそしてＢはトリアゾリル、
    ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリルおよ
    びイソキノリルから選ばれた複素環基であり、そして該
    複素環基は１個以上のアルキル基、アルコキシ基、ニト
    ロ基またはフェニル基で置換されていてもよい〕の化合
    物〔但し、Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−ベンゾイ
    ミダゾール−２−カルボキサミドを除く〕またはその生
    理学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する
    ことを特徴とする、強心作用を有する医薬組成物。
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