KR100899297B1 - 플리반세린의 안정한 다형체, 이의 기술적 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

플리반세린의 안정한 다형체, 이의 기술적 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A, 이의 기술적 제조 방법뿐 아니라 약제 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007055014174-pct00009
Figure R1020047001497
플리반세린의 다형체 A, 흡열 최대점, 비양자성 극성 용매, 아미노 보호 그룹, 이탈 그룹

Description

플리반세린의 안정한 다형체, 이의 기술적 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 플리반세린의 다형체 A, 이의 기술적 제조 방법 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화합물 1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페라진-1-일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-온(플리반세린)은 유럽 특허원 제526434호에 하이드로클로라이드의 형태로 공개되어 있고 하기 화학 구조를 가진다 :
Figure 112007055014174-pct00011
플리반세린은 5-HT1A 및 5-HT2-수용체에 친화력을 나타낸다. 따라서 다양한 질환, 예를 들어, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성적 및 정신적 장애, 및 연령 연관된 기억 감퇴의 치료를 위한 기대되는 치료제이다.
임의의 약제학적 활성은 시판용 약제로서 승인되기 전에 당연히 약제학적 활성제에 의해 충족되는 기본적 필수 조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 따라야 하는 다양한 부가적 필요 조건이 있다. 이러한 필요 조건은 활성 물질 자체의 특성과 관련된 다양한 기준에 기초를 둔다. 제한 없이, 상기 기준의 예는 다양한 환경 조건하의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 생산동안 이의 안정성 및 최종 약제 조성물에서 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 불순물이 없어야 하며 장기간 저장의 안정성은 다양한 환경 조건하에서 보증되어야 한다. 이는 예를 들어, 실제 활성 물질 이외에 이의 분해 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 필수적이다. 이런 경우에, 약제내 활성 물질의 함량은 명시된 것 이하가 될 수 있다.
제형에서 약제의 균일 분포는, 특히 약제가 소량으로 주어져야만 하는 경우에, 결정 인자이다. 균일 분포를 보증하기 위해서, 활성 물질의 입자 크기는 적절한 수준으로, 예를 들어, 분쇄함으로써 감소될 수 있다. 분쇄(또는 미분화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질이 가능한 분해되지 않도록 해야 하기 때문에, 과정동안 필요한 격렬한 조건에도 불구하고, 활성 물질은 분쇄 과정 동안 매우 안정해야만 하는 것이 필수적이다. 활성 물질이 분쇄 과정 동안 충분히 안정하다면, 재생 가능한 방식으로 활성 성분의 명시된 양을 항상 함유하는 균질화된 약제학적 제형을 생성하는 것이 가능하다.
목적하는 약제학적 제형을 제조하는 분쇄 과정에서 발생할 수 있는 다른 문제는 이 과정으로 유발되는 에너지의 투입과 결정 표면상의 응력이다. 이는 임의의 환경에서 다형성 변화, 무정형 배열에서 변화 또는 결정 격자에서 변화를 유도할 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 동일한 결정 구조를 항상 지닐 것을 요구하기 때문에, 결정성 활성 물질의 안정성 및 특성은 이와 같은 관점에서 엄격하게 요구되어야 한다.
약제학적 활성 물질의 안정성은 또한 약제학적 조성물에서 특정 약제의 저장 수명을 결정하는데 중요하고, 저장 수명은 약제가 어떠한 위험 없이도 투여될 수 있는 기간이다. 따라서 다양한 저장 조건하에서 상기에서 언급된 약제학적 조성물내 약제의 높은 저장성은 환자와 제조자 모두에게 부가적 이득이 된다.
상기 제시된 필요 조건들 이외에, 물리적 및 화학적 안정성을 개선할 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태로의 임의의 변화는 동일한 약제의 보다 안정하지 못한 형태에 비해 현저한 이점이 된다는 것을 일반적으로 명심해야만 한다.
따라서 본 발명의 목적은 상기에서 언급한 바와 같이 약제학적 활성 물질에 부가되는 엄격한 필요성에 부합되는 화합물 플리반세린의 신규하고 안정한 결정 형태를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 특정한 다형체의 플리반세린의 유리 염기는 상기에서 언급된 필요성을 충족시키는 것으로 밝혀졌다.
게다가 플리반세린의 합성 동안 적용될 수 있는 조건의 선택에 따라서 유리 염기가 상이한 결정 변형체인, 다형체 A 및 B로 발생하는 것이 밝혀졌다.
이러한 상이한 변형체는 제조 방법에서 사용되는 공정 조건의 적절한 선택에 의해서 계획적으로 생성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
놀랍게도, 특정한 반응 조건을 선택함으로써 결정형으로 수득될 수 있는 다형체 A는 상기 언급된 엄격한 필요 조건에 부합하여서 본 발명이 기초가 되는 문제를 해결한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명은 플리반세린 다형체 A에 관한 것이다. 플리반세린 다형체 A는 약 161℃의 융점의 특징을 지닌다(DSC를 통해서 측정; 가열 속도 10K/분).
플리반세린의 다소 안정성이 부족한 변형체인 다형체 B는 약 120℃의 융점을 나타낸다(DSC를 통해서 측정; 가열 속도 10K/분). 다형체 B가 예를 들어 분쇄에 의해 생성되는 기계적 응력 효과하에서 낮은 안정성을 나타내는 반면, 다형체 A는 상기 언급된 안정성 필요 조건을 충족시키는 것으로 밝혀졌다.
다른 측면에 따라서, 본 발명은 기술적 규모로 플리반세린 다형체 A를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 반응식 1에 제시된다.
Figure 112004004039813-pct00002
화학식 2의 벤즈이미다졸론을 적절한 용매중의 염기 반응 조건하에서 화학식 3의 피페라진 유도체와 반응시켜서 화학식 1의 플리반세린을 유도한다. 화학식 2의 그룹 R은 아미노 보호 그룹을 표시한다. 사용되는 보호 그룹은 아미노기를 보호하는데 통상적으로 사용되는 임의의 그룹이 될 수 있다. 예로서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로치환된 알킬, 불포화된 알킬, 알킬 치환된 헤테로원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 알킬옥시카보닐 그룹 및 아릴옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 바람직한 보호 그룹을 부틸, 1,1-디페닐메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트리클로로에톡시메틸, 피롤리디노메틸, 시아노메틸, 피발로일옥시메틸, 알릴, 2-프로페닐, t-부틸디메틸실릴, 메톡시, 티오메틸, 4-메톡시페닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시 카보닐, 4-클로로-페녹시카보닐, 4-니트로-페녹시카보닐, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로부터 선택한다. 이들 중에서 바람직한 보호 그룹을 t-부톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐 및 2-프로페닐로부터 선택하고 2-프로페닐이 가장 바람직하다. 화학식 3의 X는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹을 나타낸다. 바람직하게 X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고 염소가 가장 바람직하다. 적절한 용매를 물, 알코올, 알코올과 물의 혼합물, 비양자성 극성 용매 및 물과 비양자성 극성 용매의 혼합물로부터 선택한다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 이소프로판올 및 하나 이상의 전술한 용매와 물의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 용매는 물과 쉽게 혼합될 수 있다. 바람직하게, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 한 가지 알코올과 물의 혼합물은 용매로서 사용된다. 바람직한 양태에서 물과 이소프로판올의 혼합물은 용매로서 사용된다. 사용되는 염기는 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산칼슘과 같은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염이고, 바람직하게 탄산칼륨일 수 있다. 또한 리튬, 나트륨 및 칼륨의 탄산수소염을 사용하는 것도 가능하다. 바람직하게, 알코올 또는 물 중의 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화칼슘이 또한 사용될 수 있다. 가장 바람직한 염기는 수산화나트륨이다. 염기는 바람직하게 수용액의 형태로, 바람직하게 농축 수용액의 형태, 예를 들면, 30 내지 50%중량/용적의 농도로 첨가된다. 바람직한 양태에서 약 45%중량/용적의 농도로 수산화나트륨 수용액이 사용된다.
화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 몰 비율 1:1 내지 1:2, 바람직하게 몰 비율 1:1.1 내지 1:1.5로 반응물에 도입한다. 상기에서 언급한 바와 같이, 물과 이소프로판올의 혼합물을 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 바람직한 용매 혼합물로서 사용한다. 바람직한 용매 혼합물에서 물 대 이소프로판올의 중량비는 10:1 내지 1:1, 보다 바람직하게 8:1 내지 3:1, 특히 바람직하게 7:1 내지 5:1이다. 화학식 2의 화학물의 1몰 당 전술한 용매 혼합물 약 2 내지 10kg, 바람직하게 3 내지 8kg, 보다 바람직하게 4 내지 7kg을 사용한다. 바람직한 양태에서 염기로서 약 45%중량/용적의 농도로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응을 수행한다. 화학식 2의 화합물 1몰 당 전술한 수산화나트륨 용액 약 0.1 내지 1.5kg, 바람직하게 0.2 내지 1.0kg, 특히 바람직하게 0.3 내지 0.6kg을 사용한다. 전술한 적절한 용매에서 염기 및 화학식 2 및 3의 화합물을 함유한 반응 혼합물을 바람직하게 50℃ 이상으로 가열한다. 바람직한 양태에서 반응 온도는 60℃ 내지 용매의 비등점의 범위내이다. 70 내지 90℃의 온도가 특히 바람직하다. 반응 혼합물을 전술한 온도에서 약 10분 내지 약 12시간, 바람직하게 약 15분 내지 약 6시간, 더욱 바람직하게 약 30분 내지 약 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 전술한 온도에서 약 45분 내지 60분 동안 가열하는 것이 바람직하다.
다음으로 보호 그룹 R을 절단한다. 절단 조건은 선택된 그룹 R에 좌우된다. 예를 들어 R이 벤질 그룹을 나타낸다면, 적절한 촉매(예를 들어, 목탄상의 Pd)의 존재하에 아세트산 중에서 수소첨가 반응을 통해서 절단을 수행하거나 수성 HBr 중에서 절단할 수 있다. R이 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐 그룹인 경우에, 예를 들어 NaOH(수용액) 또는 KOH(수용액)과 같은 알칼리 수용액을 사용하여 절단할 수 있다. R이 t-부톡시카보닐 그룹인 경우에, 예를 들어 수성 HCl 또는 HBr 중에서 절단할 수 있다. R이 본 발명에 따라 특히 바람직한 보호 그룹인 2-프로페닐을 나타내는 경우에, 산성 반응 조건을 통해서 R을 절단하는 것이 효과적이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 방법에서, 강 무기산, 특히 브롬화수소산, 염산 및 황산으로 이루어진 그룹에서 선택된 산, 더욱 바람직하게 염산을 사용하여 2-프로페닐 그룹을 절단한다. 염산은 기체 형태 또는 수용액 형태로 첨가될 수 있는데, 수용액 형태의 첨가가 바람직하다. 농축된 용액(약 36%중량/용적) 형태의 염산의 첨가가 특히 바람직하다. 화학식 2의 화합물 1몰 당 1몰 이상의 염산을 첨가한다. 화학식 2의 화합물 1몰 당 첨가되는 농축된 염산(36%중량/용적)의 양은 50 내지 500g이 바람직하고, 80 내지 250g이 더욱 바람직하다. 사용되는 화학식 2의 화합물 1몰 당 농축된 (36%중량/용적) 염산 수용액 약 120 내지 160g이 첨가되는 것이 바람직하다. 추가의 물을 임의로 첨가할 수 있다. 약 70 내지 90℃의 온도에서 용매의 약 30 내지 70%, 바람직하게 약 35 내지 60%를 증류를 통해서 제거한다. 약 60 내지 80℃의 온도에서 잔류물의 pH를 수산화나트륨 수용액(45%중량/용적)을 첨가하여서 약 5 내지 9, 바람직하게 약 6 내지 8로 조정한다. 약 40 내지 55℃의 온도에서 수산화나트륨 수용액(45%중량/용적)을 첨가하여서 pH를 약 8 내지 9로 조정한다. 다음으로 혼합물을 약 20 내지 40℃, 바람직하게 약 30 내지 35℃로 냉각시키고 원심분리한다. 이같이 수득된 잔류물을 도입된 화학식 2의 화합물 1몰 당 약 100 내지 750ml, 바람직하게 약 200 내지 500ml, 더욱 바람직하게 약 300 내지 400ml의 물로 세척하고, 화학식 2의 화합물 1몰 당 이소프로판올 약 50 내지 250g, 바람직하게 약 100 내지 200g으로 세척한 다음, 물로 염화물이 제거될 때까지 세척한다. 이같이 수득된 생성물은 임의로 다른 정제 단계를 거치도록 할 수 있다. 바람직하게, 상기 정제는 예를 들어 아세톤으로부터 화학식 1의 화합물의 결정화를 통해서 수행된다.
본 발명의 한 면은 상기 기술된 방법을 통해서 수득할 수 있는 플리반세린 다형체 A에 관한 것이다.
합성의 다음 실시예는 플리반세린 다형체 A를 제조하는 방법을 예시한다. 이는 본 발명을 실시예의 내용으로 제한하지 않으면서, 예시의 한 방법으로 기술된 가능한 방법으로서만 간주된다.
1-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-클로로에틸)피페라진 375kg을 물 2500kg 및 45% 수산화나트륨 수용액 200kg과 함께 반응기에 채운다. 교반하에 1-(2-프로페닐)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2H-온 169.2kg, 이소프로판올 780kg, 물 2000kg 및 45% 수산화나트륨 수용액 220kg을 첨가한다. 반응 혼합물을 75 내지 85℃로 가열하고 농축된 염산 160kg 및 물 200kg을 첨가한다. 반응 혼합물을 일정한 온도에서 약 45분 동안 교반한다. 물과 이소프로판올의 혼합물(약 3000kg)을 증류한 후, 잔류물을 약 65 내지 75℃로 냉각하고 45% 수산화나트륨 수용액 125kg을 첨가하여서 pH를 6.5 내지 7.5로 조정한다. 45 내지 50℃로 냉각한 후, 45% 수산화나트륨 수용액 약 4kg을 첨가하여서 pH를 8 내지 9로 조정한다. 이어서 혼합물을 30 내지 35℃로 냉각하고 원심분리한다. 수득된 잔류물을 물 340ℓ 및 이소프로판올 126ℓ로 세척한 후 염소가 제거될 때까지 물로 세척한다. 젖은 생성물을 진공에서 약 45 내지 55℃의 온도에서 건조하여서 조악한 플리반세린 다형체 A 358kg을 수득한다. 수득한 조악한 생성물을 아세톤 1750kg과 함께 반응기에 충전하여 최종 혼합물을 환류할 때까지 교반하에 가열한다. 수득된 용액을 여과하고 여과액을 증류시켜 농축시킨다. 약 1시간 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지한 후, 고체 침전물을 여과로 분리하여서 55℃에서 12시간 이상 건조시킨다. 최종 수율은 순수한 플리반세린 다형체 A 280kg이 된다.
상기에서 언급한 바와 같이 플리반세린 다형체 A를 DSC(시차 주사 열량계)로서 특징지울 수 있다. 다형체 A에 대해 측정된 피크 온도는 약 161℃이다. DSC를 통한 특성 평가를 위해서, TC 10-A 프로세서 및 DSC 20 셀이 설비된 메틀러(Mettler) TA 3000 시스템을 사용하였다. 가열 속도는 10K/분이었다.
플리반세린 다형체 A를 부가적으로 분말 X선 회절분석기로 특징지울 수 있다. 다형체 A에 대한 X선 분말 회절 패턴을 다음 조건에 따라서 수득하였다 :
기기 : 디지털 마이크로백스 2000이 설비된 필립스(Philips) PW 1800/10 회절분석기
세팅 기준 : X-선
튜브 형태 : Cu (미세 장 초점)
파장(λ) : Kα1 = 1.54060 Å
Kα2 = 1.54439 Å
강도비(α2/α1) : 0.500
개시 각도[°2Θ] : 2.000
종료 각도[°2Θ] : 60.000
단계 크기[°2Θ] : 0.020
최대 강도[s] : 7310.250
스캔 형태 : 계속적
최소 피크 팁 너비 : 0.00
최대 피크 팁 너비 : 1.00
기준 피크 너비 : 2.00
최소 유의수준: 0.75
피크 수 : 69
발전기 : 고 전압 : 50KV
튜브 전류 : 30mA
다형체 A에 대해 수득된 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 예시하였다. 타당한 측정치를 표 1에 제시하였다.
Figure 112004004039813-pct00003
Figure 112004004039813-pct00004
플리반세린의 약제학적 효능의 관점에서, 본 발명은 추가로 약제로서 플리반 세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 관점은 5-HT1A 및 5-HT2-수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 사용으로 치료적 잇점이 나타나는 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 관점은 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성적 및 정신적 장애, 및 연령 연관된 기억 감퇴로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
특히 당해 발명은 성욕 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서 본 발명은 성욕 감퇴 장애, 성욕 감퇴, 성욕 결핍, 감소된 성욕, 억제된 성욕, 리비도 감퇴, 리비도 장애 및 불감증으로 이루어진 그룹에서 선택된 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
성욕 감퇴 장애, 성욕 감퇴, 성욕 결핍, 감소된 성욕 및 억제된 성욕으로 이루어진 그룹에서 선택된 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도가 본 발명에 따라서 특히 바람직하다.
특히 바람직한 양태에서 본 발명은 성욕 감퇴 장애 및 성욕 감퇴의 그룹에서 선택된 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도에 관한 것이다.
플리반세린 다형체 A의 전술한 치료적 효과는 남성 및 여성에서 나타날 수 있다. 그러나, 본 발명의 추가적 측면에 따라서 여성 성기능장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 플리반세린 다형체 A의 용도가 바람직하다.
플리반세린 다형체 A의 유리한 효과는 장애가 일생 지속되거나 후천적인지에 관계없고, 병리학적 원인(물리적 및 약물 유도된 기질 모두, 심인성, 물리적 및 약물 유도된 기질 모두, 및 심인성의 배합, 또는 불명)과 무관하게 관찰될 수 있다.
본 발명의 추가적 양태로서 하나 이상의 약제학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 플리반세린 다형체 A를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 투여를 위해서 플리반세린 다형체 A를 고체, 액체 또는 스프레이 형태의 통상적인 약제학적 제형으로 혼입할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구, 직장, 비경구적 투여 또는 비강 흡입에 적절한 형태로 제시될 수 있고, 바람직한 형태는, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 피복 정제, 앰플, 좌제 및 비강 스프레이를 포함한다.
활성 성분은, 예를 들어, 탈크, 아라비아 검, 락토즈, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분, 수성 또는 비수성 비히클, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산의 반합성 글리세라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 인산나트륨, ETDA, 폴리소르베이트 80과 같은, 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제 또는 담체에 혼입될 수 있다. 조성물을 투여량 단위로 제형화하고, 각 투여량 단위는 활성 성분의 일회 투여량을 제공하도록 하는 것이 유리하다. 각 투여량 단위는 0.01mg 내지 100mg, 바람직하게 0.1mg 내지 50mg을 함유하는 것이 편리하다.

Claims (14)

  1. DSC를 사용한 열 분석 동안 발생하는 161℃에서 흡열 최대점을 가지는, 화학식 1의 플리반세린 결정 다형체 A(형태 A).
    Figure 112007055014174-pct00005
  2. 제1항에 따르는 형태 A를 포함하는 화학식 1의 플리반세린.
  3. 첫 번째 반응 단계에서 염기의 존재하에 물, 알코올, 알코올과 물의 혼합물, 비양자성 극성 용매 및 물과 비양자성 극성 용매의 혼합물에서 선택된 용매중에서 화학식 2의 벤즈이미다졸론을 화학식 3의 피페라진과 반응시키고,
    두 번째 반응 단계에서 아미노 보호 그룹 R을 절단함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 1의 플리반세린의 기술적 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112009003860369-pct00006
    Figure 112009003860369-pct00007
    Figure 112009003860369-pct00008
    상기식에서,
    R은 아미노 보호 그룹을 나타내고,
    X는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 파라-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 이탈 그룹이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응이 50℃ 이상의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 가열이 10분 내지 12시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 따라서 수득할 수 있는 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성적 및 정신적 장애, 및 연령 연관된 기억 감퇴로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제4항에 따라서 수득할 수 있는 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A.
  12. 제5항에 따라서 수득할 수 있는 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A.
  13. 삭제
  14. 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성적 및 정신적 장애, 및 연령 연관된 기억 감퇴로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 활성 성분으로서 제6항에 따른 화학식 1의 플리반세린의 다형체 A를 포함하는 약제학적 조성물.
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