HUT61729A - Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT61729A
HUT61729A HU913760A HU376091A HUT61729A HU T61729 A HUT61729 A HU T61729A HU 913760 A HU913760 A HU 913760A HU 376091 A HU376091 A HU 376091A HU T61729 A HUT61729 A HU T61729A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
physiologically acceptable
compounds
acid addition
compound
Prior art date
Application number
HU913760A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913760D0 (en
Inventor
Reto Naef
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU913760D0 publication Critical patent/HU913760D0/hu
Publication of HUT61729A publication Critical patent/HUT61729A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ES~ELJÁRÁfi ELŐÁLLÍTÁSUKRA
SANDOZ A.G. Bázel, Svájc
Feltaláló:
Dr. NAEF Reto Rheinfelden, Svájc
A bejelentés napja: 1991. 12. 02.
Elsőbbsége: 1990. 12. 13. (9027055) Nagy-Britannia
A találmány új, gyógyászatban alkalmazható dihidroizokinolinszármazékokra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás ezek előállítására.
74006-2703-PT-tm
-2Közelebbről a találmány az (I) általános képletü vegyületekre - ahol Rlr R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport - és azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereire, ezen vegyületek savaddiciós sóira, valamint mindezen vegyületek előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletü vegyületekben az alkoxicsoportok és -egységek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; célszerűen egyenes szénláncúak. R^, R2, R3 és R4 legelőnyösebben metoxicsoportot jelent.
E leírásban fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észteren a 3as helyzetű hidroxi-metil-csoportban lévő hidroxilesöpört (rövidebben: 3-as helyzetű hidroxilcsoport) olyan észterét értjük, amely fiziológiai körülmények között hidrolizálhat, és ennek eredményeként a szükséges dózisok adagolása után fiziológiailag elviselhető sav keletkezik. A fenti kifejezés tehát szabályszerű pro-drug (gyógyszer-előanyag) meghatározására vonatkozik. Ilyen észterek például az (I) általános képletü vegyületek 3-as helyzetű hidroxilcsoportjából képzett acetátok és benzoátok.
Az (I) általános képletü vegyületek és észtereik szabad formában vagy savaddiciós sóik alakjában lehetnek. A találmány alapján lehetséges alkalmazás során gyógyászati szempontból elfogadható, előnyös savaddiciós sók például a hidrokloridok, oxalátok és fumarátok.
Az (I) általános képletü vegyületek 3-as helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ennek következtében a • ·
találmány szerinti vegyületek enantiomer alakban, azaz (3S) vagy (3R) konfigurációjú, optikailag aktív antipódok formájában lehetnek. Ezek szerkezetét az (IA), illetve (IB) általános képlet fejezi ki.
A (3S)-enantiomer szerkezetét az (IA) általános képlet, a (3R)-enantiomerét az (IB) képlet ábrázolja. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor úgy kell érteni, hogy a jelen találmány az (I) általános képletü vegyületeknek egyedi (3S)~ és (3R)-enantiomerjeire, mind ezek keverékeire, például racém keverékeire, valamint - amint ezt fentebb meghatároztuk - azok észtereire és savaddiciós sóira is vonatkozik.
Gyógyászati felhasználás szempontjából a találmány szerinti vegyületek (3S)-enantiomerjei előnyösek. így előnyös (I) általános képletü vegyület a (3S)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l(3,5—dimetoxi—fenil)-3—(hidroxi-metil)-izokinolin [(IA) általánps képletü vegyület, amelyben Rx, R2, R3 és R4 jelentése metoxicsoport].
A fentieknek megfelelően a találmány egyik előnyös megvalósulását jelentik a fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyületek (3S)-enantiomer alakjai, így például azok tiszta vagy lényegében tiszta (3S)-enantiomer formái [amelyek például 80% vagy több, előnyösen 90% vagy több, különösen 95 vagy 98% vagy annál is több tiszta (3S)-enantiomert tartalmaznak], azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból, elfogadható észterei, valamint e vegyületek savaddiciós sói.
A találmány szerinti vegyületek egyedi (tiszta) enantiomerjei a szokásos módon - például optikailag aktív kiinduló • · · · · · · ····· · ··· • · ·· ········ «
-4anygok alkalmazásával vagy a kapott racemátok elválasztásával - például az alábbiakban leírt módszerrel állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) az (I) általános képletü vegyületek előállítására egy (I) általános képletü vegyület 3-as helyzetű hidroxilcsoportját védett formában tartalmazó (II) általános képletü vegyületből - amelyben R^, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és X hidroxil-védőcsoportot jelent - a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
b) az (I) általános képletü vegyületek fentebb meghatározott, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek az előállítására egy (I) általános képletü vegyületet észterezünk; és az így kapott (I) általános képletü vegyületet vagy annak észterét szabad alakban vagy valamilyen savaddiciós sója formájában elkülönítjük.
Az a) eljárás bármely ismert, a gyakorlatban bevált, hidroxil-védőcsoport eltávolítására alkalmas módszerrel megvalósítható. Alkalmas, X betűszimbólummal jelölt hidroxil-védőcsoport bármely ismert és e célra általánosan alkalmazott védőcsoport lehet; így például a benzoilcsoport vagy szubsztituált benzoilesöpörtök, különösen olyan 3,5-dialkoxi-benzoilcsoportok felelnek meg e célra, amelyek alkoxi-egységei az (I) általános képletü vegyületben R3 és R4 jelentéseivel egyeznek.
Az ilyen csoportok célszerűen például hidrolitikus hasítással, így vizes litium-hidroxid-oldattal rövid szénláncú al• · • · · · · · · • · · · · · · · · • · ·« ········ ·
-5kanol jelenlétében például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten távolíthatók el.
A b) eljárás végrehajtása során az észterezést szintén általános módszerek segítségével végezhetjük, például úgy, hogy egy (I) általános képletü vegyületet valamilyen bázis például valamilyen amin vagy alkálifém-karbonát - jelenlétében megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddell reagáltatunk. E reakciót célszerűen közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például 0 °C és 120 °C közötti hőmérséklettartományban, közömbös gázatmoszférában végezzük.
Ha a fenti eljárások alkalmazásával kapott termék enantiomerek keveréke, például racemátja, akkor kívánt esetben az egyedi enantiomerek a szokásos módszerekkel, például optikailag aktív savakkal képzett sók kristályosítása útján rezolválással, vagy királis természetű álló fázison végzett kromatográfiás elválasztással különíthatők el, és így a (3S)~ vagy (3R)-enantiomerek tiszta vagy lényegében tiszta formában kaphatók. A tiszta enantiomerek előállítására úgy is eljárhatunk, hogy közvetlenül egy megfelelő, optikailag tiszta kiinduló anyagot, például egy (II) általános képletü vegyület (3S)enantiomerjét alkalmazzuk, például az alábbi példákban leírt módon.
Az a) eljárásban kiinduló anyagokként alkalmazott, védett hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek szintén újak, és a találmány e vegyületekre, valamint azok előállítására is vonatkozik. A (II) általános képletü vegyületek az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorral állíthatók elő.
• ·· « • · · · • · «· ····
Az A) reakcióvázlatban a (Ha) általános képletü vegyületek X-szel jelölt hidroxil-védőcsoportja 3,5-di(l-4 szénatomos alkoxi)-benzoil-csoport. Ez lehetővé teszi a (c) lépésben mind a védőcsoport, mind az amidcsoport bevezetését (e csoportok azonosak). Nyilvánvaló azonban, hogy az A) reakcióvázlat értelmében a (c) lépésben bármely más hidroxil-védőcsoport is bevezethető.
A (c) lépés - amint ez az A) reakcióvázlatból látható magában foglalja egy (III) általános képletü vegyületnek a reakcióját egy (V) általános képletü vegyülettel - ahol R3 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Z kilépő csoportot jelent - az egyidejű észterezés és amidálás céljából.
E célra alkalmasak például az (V) általános képletü halogénvegyületek (amelyekben Z halogént, például klóratomot jelent) és anhidridek [amelyekben Z jelentése 3-(R3)-5-(R4)benzoil-oxi-csoport]. A reakciót célszerűen -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például diklór-metánban valamilyen bázis, például valamely (dialkil-amino)-piridin jelenlétében játszatjuk le.
Az A) reakcióvázlatban a (d) eljáráslépés a (IV) általános képletü vegyület ciklizálása dehidratálás útján. E reakció szintén az irodalomból ismert módszerekkel hajtható végre például úgy, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet valamilyen foszfor-oxi-trihalogeniddel közömbös oldószerben vagy hígítószerben - így acetonitrilben - például 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
Ha a fenti reakciósort racém (III) általános képletü vegyületből kiindulva valósítjuk meg, akkor az (I) általános • * • · · · · · « • · · · · · ··· •y ·· ····«····· · képletü vegyületeket, észtereiket vagy e vegyületek sóit racém formában kapjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (III) általános képletü vegyület tiszta (S)- vagy (R)-enantiomerjéből indulunk ki, és ebben az esetben tiszta vagy lényegében tiszta (3S)-, illetve (3R)-enantiomer alakjában kapjuk a megfelelő (I) általános képletü vegyületet vagy annak észterét vagy e vegyületek valamely sóját.
A szükséges (III) általános képletü kiinduló anyagok [mind a racém, mind az egyedi (S)- és (R)-enantiomerek] az irodalomból ismertek [lásd például: Schrecker és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 79. 3827 (1957); valamint Seki és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 15, 1948 (1967)], vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módszerekkel állíthatók elő.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa (38)-3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxi-fenil)-3(hidroxi-metil)-izokinolin előállítása [a) eljárás]
98,4 g (3S)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-3-[(3,5-dimetoxibenzoil-oxi)-metil]-l-(3,5-dimetoxi-fenil)-izokinolin [(Ha) általános képletü vegyület, amelyben R^, R2, R3 és R4 egyaránt metoxicsoport], 5 liter metanol és 207 ml vizes litium-hid- roxid-oldat szuszpenzióját 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és szódaoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterben fel···· • · · · * « · • ·· ·· 4 ··· • · · » ·«·····» ·
-8vesszük, kristályosodni hagyjuk, és a szűrés útján kapott terméket szárítjuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 59-62 °C, [ck]20d = -55,19° (c = 0,5 metanolban).
Az így kapott szabad bázist sóvá alakíthatjuk, és a nyert sót a szokásos módon átkristályosíthatjuk. így állítottuk elő a cím szerinti vegyület alábbi savaddiciós sóit:
a) hidrogén-maleát, op.: 141-142 °C, [α]20ο = +154° (c = 0,5 metanolban);
b) hidroklorid, op.: 202-204 °C, [a]2°D = +166° (c = 0,5 metanolban);
c) hidrogén-szulfát, op.: 181-184 °C, [a]20p = +152° (c = 0,5 metanolban).
A fenti eljárás kiinduló anyagát az alábbi lépésekben állítjuk elő:
(c) lépés:
g (2S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanol [(III) általános képletű vegyület, amelyben mind R^, mind R2 metoxicsoportot jelent] és 4,9 g 4-(dimetil-amino)-piridin 159 g trietil-aminnal és 2,3 liter diklór-metánnal készült oldatához 3 °C hőmérsékleten 204 g 3,5-dimetoxi-benzoil-klorid 700 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 12 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd előbb 5 %-os vizes borkősavoldattal, utána 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva (2S)-2-(3,5-dimetoxi-benzoil-amino)-3-(3,4-dimetoxifenil) -propil-(3,5-dimetoxi-benzoát)-hoz jutunk [(IV) általá-9nos képletü vegyület, amelyben Rlr R2,
R3 és R4 jelentése egyaránt metoxicsoport]; op.: 171-174 °C.
(d) lépés:
159 g (c) lépésben előállított terméket 925 ml acetonitrilben 134 g foszfor-oxi-kloriddal 3 órán át visszafolyató hütő alatt forralunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, és eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az a) eljáráslépés kiinduló anyagát kapjuk, op.: 101-108 °C.
A racém 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-(3,5-dimetoxi-fenil)-3(hidroxi-metil)-izokinolint analóg módon állítjuk elő a (c) és (d) lépés útján, az a) eljárással. Kiinduló anyagként a (c) lépésben racém 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanolt alkalmazunk. A kapott racém termék hidrokloridja 214-217 °C-on olvad.
2. példa (38)-3,4-Dihidro-l-[3,5-di(izopropil-oxi)-fenil]-3(hidroxi-metil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-izokinolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt lépésekhez hasonló módon állítjuk elő, kiinduló anyagokként azonban a (c) lépésben 3,5-di(izopropil-oxi)-benzoil-kloridot és (2S)-2amino-3-(3-izopropil-oxi)-4-(metoxi-fenil)-propanolt alkalmazunk. Az így kapott, cím szerinti szabad bázis [a]20D-értéke
-10+155° (c = 0,5 metanolban).
Az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik, valamint ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói (az alábbiakban együttvéve: az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik) farmakológiai hatással rendelkeznek, és így gyógyászati hatóanyagokként például terápiás alkalmazásuk indokolt. Közelebbről e vegyületek bronchustágító és gyulladáscsökkentő hatásokkal rendelkeznek, valamint asztma megelőző kezelésére alkalmazhatók. E sajátságaik standard in vivő és in vitro módszerekkel például az alábbiak szerint igazolhatók.
A példa: a bronchustágító hatás igazolása
1. A bronchusgörcsoldó hatás kimutatása in vitro módszerrel
l.a. Tengerimalac-légcső simaizomzatára kifejtett relaxáns hatás
350-500 g testtömegű Dunkin-Hartley fajú tengerimalacokat 100 ml/kg intraperitoneálisan adagolt pentotállal leöltünk, légcsövüket kimetszettük, és azokból 2-3 cm méretű hosszanti csíkokat készítettünk. A légcsöveket a porc lapjaira rézsútos sík szerint átvágva 3-5 mm mélységű szövetgyűrűket kaptunk. A két szélső gyűrűt eldobtuk. A gyűrűket külön-külön, függőlegesen, rozsdamentes acélból készült támasztékokra helyeztük, amelyek egyikét a szervfürdő alapjához rögzítettük, a másikat izometrikus átvivő eszközzel kapcsoltuk össze. A gyűrűket Krebs-oldatot tartalmazó fürdőben helyeztük el [ennek • · ·
-11összetétele (a számok mM koncentrációt jelentenek): 25 NaHCOj, 113 NaCl, 4,7 KC1, 1,2 MgSO4.7H2O, 1,2 KH2PO4, 2,5 CaCl2 és 11,7 glükóz] 37 °C hőmérsékleten, és az oldatot oxigén és szén-dioxid 95:5 térfogatarányú elegyével öblítettük. Az így előkészített, 1 g súllyal előterhelt gyűrűk spontán tónusba jutnak, és 45-60 perces egyensúlyozási időszak után görcsoldó hatóanyagok hozzáadására következetesen elernyednek. A görcsoldó hatás igazolása céljából a vizsgálandó anyagokat fiziológiás konyhasóoldatban oldottuk, és növekvő mennyiségekben 5perces időközökben adtuk a szervfürdőhöz kumulatív koncentráció/hatás görbe szerkesztése céljából.
A fenti vizsgálati modellen az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik a tengerimalac légcsövéből származó gyűrűkészítményeken körülbelül 0,001-1,0 μΜ koncentrációban a koncentrációtól függő relaxáns hatást mutattak. Izoprenalinnal további relaxálást nem értünk el, és a relaxálás kimosással teljesen megfordítható volt.
l.b. Emberi bronchus relaxálása
E vizsgálatot a fenti l.a.-ban leírt vizsgálathoz hasonlóan végeztük, azonban az emberi hörgőgyűrűket karcinóma következtében kivágott tüdőből metszettük ki. A kimetszett bronchust közvetlenül felhasználtuk, vagy 1,8 μΐ DMSO-t tartalmazó szérumba süllyesztettük, lassú ütemben -70 °C-ra fagyasztottuk, és felhasználásig folyékony nitrogén alatt -190 °C hőmérsékleten tároltuk, majd 3 percig 37 °C hőmérsékleten hagytuk felolvadni.
A fenti vizsgálati modellen az (I) általános képletü ve
-12gyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik az emberi hörgőgyűrű-készítményekre 0,1-10,0 μΜ koncentrációban a koncentrációtól függő relaxáló hatást fejtettek ki.
2. A bronchustágító hatás igazolása in vivő módszerrel
400-600 g testtömegű hím Dunkin-Hartley tengerimalacokat 100 mg/kg intraperitoneálisan adagolt fenobarbitállal és 30 mg/kg intraperitoneálisan adagolt pentobarbitállal altattunk, és 10 mg/kg intramuszkulárisan adott gallaminnal paralizáltunk. Az állatokat légcsőkanülön át 10 ml/kg mennyiségben, 1 Hz frekvenciával 1:1 térfogatarányú levegő-oxigén-eleggyel lélegeztettük. A vérnyomást és a pulzusszámot a nyaki artérián ellenőriztük. A légzést a légzőkörbe kapcsolt Fleisch-féle áramlásátvivő műszerrel figyeltük. Az áramlásmérések során az egyidejűleg bekövetkező nyomásváltozásokat a mellkasban ellenőriztük közvetlenül egy mellkason belül elhelyezett trokár útján, amely lehetővé tette a légcsőhöz viszonyított nyomáskülönbség észlelését. Az áramlással és nyomáskülönbséggel kapcsolatban ebből az információból számítottuk ki az ellenállást (RjJ és a rugalmasság (compliance”) (Cdyn) értékét minden egyes légzési ciklus esetére digitális légzéselemző műszer segítségével.
Intravénásán 300-600 mg/kg bombezint bólusz-injekcióval adagolva bronchusgörcsöt idéztünk elő, amely 5 percen át fennállt. Amidőn - 1-2 perc elmúltával - a bronchusgörcs plató-értéket ért el, a vizsgálandó anyagot a juguláris vénában tartósan elhelyezett kanülön át adagoltuk. A bronchustágulási választ a bombezinre adott maximális válasz százalékos csökkenésében fejeztük ki (ezt az 1. és 3. percben mértük).
• · · · · ·
-13A fenti vizsgálati modellen az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 0,1 mg/kg-ig terjedő dózisokban intravénásán adagolva jelentős bronchustágító választ váltottak ki.
B példa: a légutak túlzott érzékenységének megszüntetése trombocita-aktiváló faktorral (röviden: PAF-fal) kezelt állatokon
Tengerimalacokat elaltattunk, és a tüdőműködés rögzítését a fenti A példa 2. pontja szerint előkészítettük. Ezután kis adagban (1,0-1,8 Mg/kg) intravénásán hisztamint adagolva a légutakat görcsokozó anyagokkal szemben érzékennyé tettük. Ezt követően PAF-anyagot adagoltunk infúzióban 1 órán át (összesen 600 ng/kg mennyiségben), majd 20 perccel az infúzió befejezése után lassú ütemben bombezint fecskendeztünk be. Ez megmutatta a légutak túlérzékenységének kialakulását, amit a PAF adagolása előtti és utáni maximális válasz amplitúdójának páros különbségével fejeztünk ki.
Megfigyeltük, hogy ha a PAF adagolása során az (I) általános képletü vegyületeket, észtereiket vagy ezek sóit körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 0,1 mg/kg-ig terjedő mennyiségben adagoltuk, akkor a PAF-fal előidézett légúti túlérzékenység megszűnt.
A fentieken kívül az általános farmakológiai vizsgálat arra utal, hogy az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik az ismert vegyületekkel összehasonlítva a célzott terápiás alkalmazás szempontjából határozottan és meglepően jobb profillal rendelkeznek: például
-14a rokonszerkezetű vegyületekhez képest kevésbé befolyásolják a viselkedési választ (például hím OFA-egereken) és/vagy enyhébb kardiovaszkuláris mellékhatásokat fejtenek ki például a hemodinamikai paraméterekre. Az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik előnye akut toxicitásban, például kutyán és főemlősökön végzett akut tolerabilitási vizsgálatok során is megnyilvánul.
Bronchustágító hatásuk alapján az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik bronchustágítóként például krónikus vagy akut bronchusszűkűlet kezelésére alkalmazhatók. Különösen alkalmasak az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek tüneti kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik - a légúti túlérzékenységet gátló hatásuk alapján, valamint az alapszintű vagy előrehaladott légúti túlérzékenységet enyhítő hatásuk alapján - az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek megelőző kezelésére alkalmazhatók. így az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik célszerűen folyamatosan és szabályszerűen hosszabb időn át adagolva megelőző védelem céljára elzáródással vagy gyulladással járó légúti betegségek - így az alábbiakban konkrétan említett betegségek következtében ismétlődő hörgőszűkületi rohamok ellen, valamint ezen betegségek alapállapotának megszüntetésére, visszaszorítására vagy megfordítására alkalmazhatók.
A kezelés és kezelve kifejezés e leírásban és az igénypontokban az elzáródással vagy gyulladással járó légúti betegségek vonatkozásában ennek megfelelően a kezelés vagy te
-15rápia fentiekben kifejtett tüneti és profilaktikus jellegére egyaránt vonatkozik.
A fentebb elmondottakkal összhangban a találmány révén továbbá lehetővé válik:
IA. módszer kialakítása bronchustágítás kiváltására egy ilyen kezelésre szoruló egyénen; e módszer abban áll, hogy az egyén számára egy (I) általános képletü vegyület vagy észtere vagy ezek valamilyen sója hatásos mennyiségét adagoljuk; valamint
IB. kezelési módszer kifejlesztése például a légúti túlérzékenység gátlására vagy enyhítésére egy ilyen kezelésre szoruló egyénen; e módszer abban áll, hogy az egyén számára egy (I) általános képletü vegyület, ennek észtere vagy ezek valamilyen sójának hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány egy másik vonatkozásában:
II. lehetségessé válik egy (I) általános képletü vegyület, annak észtere vagy ezek gyógyászatilag elfogadható valamely sójának alkalmazása bronchustágítóként vagy felhasználása légúti túlérzékenység kezelésére, például gátlására vagy enyhítésére.
A találmány konkrétan biztosítja módszer - például a fentebb IA-ban és/vagy IB-ben meghtározott módszer - kialakítását elzáródással vagy gyulladással járó légúti betegségek kezelésére, például asztma, pneumokoniózis és krónikus, elzáródással járó légúti betegségek (röviden: COAD), valamint egyéb gyógyszeres terápia következtében fellépő légúti túlérzékenység súlyosbodásának a terápiás ellátására.
-16A találmány különösképpen bármilyen típusu vagy eredetű asztma kezelésére alkalmas módszer kialakítását teszi lehetővé: belső eredetű, és főként külső eredetű asztmában alkalmazható. Különösen kedvezően alkalmazható allergiás (atopikus, azaz IgE-vel közvetített) asztma kezelésére.
A találmány alapján módszer - például a fentebb IA-ban meghatározott módszer - alakítható ki krónikus vagy akut hörgőszűkület vagy légúti elzáródás, valamint az ilyen hörgőszűkülettel jellemzett betegségek és kóros állapotok kezelésére, például krónikus, elzáródással járó tüdőbetegségek (COPD), így krónikus bronchitis és ezzel társuló tüdőemfizéma vagy nehézlégzés kezelésére.
A találmány különböző módszereinek megvalósítására alkalmazható adagok természetesen a kezelendő konkrét kóros állapottól, az alkalmazott (I) általános képletü vegyülettől vagy észterétől és ezek gyógyászatilag elfogadható sójától, az adagolás módjától és a kívánt terápiától függenek. Általában azonban orális alkalmazás céljára - különösen, ha bronchustágító hatóanyagokként vagy a légúti túlérzékenységet gátló vagy enyhítő hatóanyagokként például a fentebb leírt betegségek és kóros állapotok ellátására, különösen az elzáródással vagy gyulladással járó légúti betegségek, főként asztma kezelésére alkalmazzuk - a javasolt napi dózis körülbelül 10 mg-tól körülbelül 200 mg-ig, különösen körülbelül 50 mg-tól 100 mg-ig terjed, amelyet naponta egyszer vagy 2-4 részre elosztva vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk. Ennek alapján az orális adagolási egységek az (I) általános képletü vegyületet, észterét vagy gyógyászatilag elfogadható • · · • ·· · ♦ · ···· • · ·· ········ ·
-17sóját körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 200 mg-ig, különösen
12,5 mg-tól körülbelül 50 mg-ig vagy 100 mg-ig terjedő mennyiségben, gyógyászati szempontból elfogadható hígitószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
Az (I) általános képletü vegyületek és észtereik szabad bázis alakjában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik formájában adagolhatok. Az ilyen sók - például a gyógyászati szempontból elfogadható sók - hatáserősségének nagyságrendje a szabad bázisokéval azonos.
Az (I) általános képletü vegyületek, észtereik és gyógyászatiig elfogadható sóik a kezelésre szoruló betegség vagy kóros állapot szempontjából előnyös vagy megfelelő bármely úton, például nazálisán (az orrnyálkahártyán át), enterálisan, helyileg, orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatók. Különösen kedvezően adagolhatók továbbá a tüdőn át különösen akkor, ha a légutak betegségeit vagy kóros állapotait például bronchustágító hatás elérése vagy a légutak túlérzékenységének gátlása vagy enyhítése céljából kell kezelnünk.
A fentiek alapján a találmány lehetővé teszi továbbá olyan gyógyászati készítmény kialakítását, amely például egy fentebb meghatározott módszer szerinti felhasználás céljából egy (!) általános képletü vegyületet, észterét vagy azok gyógyászatiig elfogadható valamely sóját gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza. Az ilyen készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
-18Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ahol Rlf R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport - és azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek, valamint e vegyületek savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyületek előállítására egy fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyület 3-as helyzetű hidroxilcsoportját védett formában tartalmazó vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
    b) az (I) általános képletü vegyületek fentebb meghatározott, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek az előállítására egy fentebb meghatározott (I) általános képletü vegyületet észterezünk; és az így kapott (I) általános képletü vegyületet vagy annak észterét szabad alakban vagy valamilyen savaddiciós sója formájában elkülönítjük.
  2. 2. Eljárás bronchustágító, a légutak túlzott érzékenységét gátló, gyulladással vagy elzáródással járó légúti betegségek megelőző kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterét, vagy ezen vegyületek valamelyik gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  3. 3. (I) általános képletü vegyületek - ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport - és azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterei, valamint e vegyületek savaddíciós sói.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti, (3S)-enantiomer alakjában lévő (I) általános képletü vegyületek, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterei, valamint ezen vegyületek savaddiciós sói.
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyületek - amelyek (I) általános képletében R^, R2, R3 és R4 jelentése metoxicsoport -, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterei, valamint e vegyületek savaddíciós sói.
  6. 6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyületek - amelyek (I) általános képletében R3 és R4 izopropil-oxi-csoportot, míg R2 metoxicsoportot jelent -, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterei, valamint e vegyületek savaddiciós sói.
  7. 7. A (3S)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenil)-3-(hidroxi-metil)-izokinolin és savaddiciós sói.
  8. 8. A (3S)-3,4-dihidro-l-[3,5-di(izopropil-oxi)-fenil]-3-20- (hidroxi-metil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-izokinolin és savaddiciós sói.
  9. 9. Bronchustágító, a légutak túlzott érzékenységét gátló, gyulladással vagy elzáródással járó légúti betegségek megelőző kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy a 3-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
    SANDOZ A.G.
    helyett a meghatalmazott:
    danubia
    SzabááaJmí és Védjegy Iroda Kft.
HU913760A 1990-12-13 1991-12-02 Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT61729A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027055A GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1990-12-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913760D0 HU913760D0 (en) 1992-02-28
HUT61729A true HUT61729A (en) 1993-03-01

Family

ID=10686945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913760A HUT61729A (en) 1990-12-13 1991-12-02 Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177085A (hu)
EP (1) EP0490823B1 (hu)
JP (1) JPH0764820B2 (hu)
KR (1) KR920012040A (hu)
AT (1) ATE145201T1 (hu)
AU (1) AU643575B2 (hu)
CA (1) CA2057524A1 (hu)
CZ (1) CZ281669B6 (hu)
DE (1) DE69123124T2 (hu)
DK (1) DK0490823T3 (hu)
ES (1) ES2093694T3 (hu)
FI (1) FI915844A (hu)
GB (1) GB9027055D0 (hu)
GR (1) GR3022034T3 (hu)
HU (1) HUT61729A (hu)
IE (1) IE914325A1 (hu)
IL (1) IL100328A (hu)
MX (1) MX9102502A (hu)
MY (1) MY129941A (hu)
NZ (1) NZ240936A (hu)
PL (1) PL168329B1 (hu)
PT (1) PT99775B (hu)
RU (1) RU2060992C1 (hu)
TW (1) TW201736B (hu)
ZA (1) ZA919858B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9322828D0 (en) * 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ES2171191T3 (es) * 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6268373B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2593997A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Craf1 (traf-3) isoforms and uses thereof
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU4674797A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ID19155A (id) * 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
AU6230098A (en) * 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI0998460T1 (en) * 1997-07-25 2004-08-31 Altana Pharma Ag Novel tetrazole derivatives
WO1999016752A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Molecular Designs International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING
IT1296985B1 (it) 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2404226A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2002040449A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Altana Pharma Ag Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
SK5782003A3 (en) 2000-11-14 2003-10-07 Altana Pharma Ag 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
PL211954B1 (pl) * 2002-01-11 2012-07-31 Sankyo Co Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
US7745180B2 (en) * 2002-04-24 2010-06-29 Hitachi Chemical Co., Ltd. Device and method for high-throughput quantification of mRNA from whole blood
US20060116518A1 (en) * 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
PL373598A1 (en) * 2002-08-17 2005-09-05 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
ES2281658T3 (es) 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
WO2005085225A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3033082B1 (en) 2013-08-16 2021-06-16 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1400425A (en) * 1971-09-22 1975-07-16 Rolland Sa A Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives
HU196758B (en) * 1986-05-21 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
PH25651A (en) * 1986-05-21 1991-08-21 Duphar Int Res New di, tetrahydroisoquinoline derivatives
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU913760D0 (en) 1992-02-28
GB9027055D0 (en) 1991-02-06
KR920012040A (ko) 1992-07-25
ES2093694T3 (es) 1997-01-01
PT99775A (pt) 1992-11-30
DK0490823T3 (hu) 1997-02-17
PL168329B1 (pl) 1996-02-29
ATE145201T1 (de) 1996-11-15
CZ281669B6 (cs) 1996-12-11
JPH0764820B2 (ja) 1995-07-12
IL100328A (en) 1995-12-08
IL100328A0 (en) 1992-09-06
EP0490823B1 (en) 1996-11-13
NZ240936A (en) 1993-09-27
US5177085A (en) 1993-01-05
RU2060992C1 (ru) 1996-05-27
PT99775B (pt) 1999-05-31
DE69123124D1 (de) 1996-12-19
IE914325A1 (en) 1992-06-17
TW201736B (hu) 1993-03-11
AU643575B2 (en) 1993-11-18
FI915844A (fi) 1992-06-14
MX9102502A (es) 1992-06-01
EP0490823A1 (en) 1992-06-17
JPH04275276A (ja) 1992-09-30
CA2057524A1 (en) 1992-06-14
PL292738A1 (en) 1992-12-14
AU8898591A (en) 1992-06-18
CS375791A3 (en) 1992-06-17
DE69123124T2 (de) 1997-05-15
GR3022034T3 (en) 1997-03-31
MY129941A (en) 2007-05-31
FI915844A0 (fi) 1991-12-11
ZA919858B (en) 1993-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT61729A (en) Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2144027C1 (ru) Изохинолины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
FI87356B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat.
US4980359A (en) Isoquinoline derivatives and their use
PT1369419E (pt) Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto
JPS62212322A (ja) 医薬組成物および処置法
US4818772A (en) Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines
JPS58194859A (ja) １−カルボキシアルカノイルインドリン−２−カルボン酸エステル及びその製造方法、並びに該エステルを含有する医薬
RU2081872C1 (ru) Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения
JPH0692406B2 (ja) キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途
JPH0676373B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPS62294614A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，６〕ナフチリジン誘導体からなる新規医薬組成物
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
JP2928307B2 (ja) ピロリジン誘導体
CS221847B2 (en) Method of making the ethaloamine derivatives
CN116655542A (zh) 一种二氢喹啉酮类衍生物、制备方法及应用
JPH0832688B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
RO109541B1 (ro) Derivați de dihidro-izochinolină, procedee de obținere și compoziții farmaceutice
JPS5913509B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造法
JPS6183175A (ja) ベンゾチアゾリン誘導体およびそれを主成分とする循環器官用薬剤
JPH09124608A (ja) シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤
JPH02255678A (ja) ピリダジノン誘導体及びその製造方法
JPH0772168B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
PL154160B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny
JPS6048987A (ja) ピラジンカルボン酸誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal