JPH0676373B2 - グアニジノ安息香酸エステル誘導体 - Google Patents

グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Info

Publication number
JPH0676373B2
JPH0676373B2 JP60293268A JP29326885A JPH0676373B2 JP H0676373 B2 JPH0676373 B2 JP H0676373B2 JP 60293268 A JP60293268 A JP 60293268A JP 29326885 A JP29326885 A JP 29326885A JP H0676373 B2 JPH0676373 B2 JP H0676373B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acceptable salt
formula
integer
represented
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP60293268A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62155253A (ja
Inventor
茂 左右田
直之 下村
教博 上田
修平 宮澤
鼎司 山中
要 宮本
宇春 菱沼
純一 永川
尚子 永岡
英敏 川島
力 川田
淳作 永岡
庸夫 若林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP60293268A priority Critical patent/JPH0676373B2/ja
Priority to NZ218617A priority patent/NZ218617A/xx
Priority to ES86117885T priority patent/ES2008670B3/es
Priority to DE8686117885T priority patent/DE3662883D1/de
Priority to EP86117885A priority patent/EP0229370B1/en
Priority to DK623486A priority patent/DK623486A/da
Priority to AT86117885T priority patent/ATE42279T1/de
Priority to AU66905/86A priority patent/AU583970B2/en
Priority to PH34668A priority patent/PH25377A/en
Priority to CA000526283A priority patent/CA1277669C/en
Priority to US06/946,458 priority patent/US4801603A/en
Priority to KR1019860011333A priority patent/KR910009980B1/ko
Priority to HU865427A priority patent/HU197878B/hu
Publication of JPS62155253A publication Critical patent/JPS62155253A/ja
Priority to US07/225,278 priority patent/US4948808A/en
Priority to US07/495,444 priority patent/US5075335A/en
Publication of JPH0676373B2 publication Critical patent/JPH0676373B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として優れた作用を有するグアニジノ安
息香酸エステル誘導体、その製造方法およびそれを含有
する医薬に関する。
従来技術 膵炎は、臨床的には急性膵炎と慢性膵炎とに分類され
る。急性膵炎は発病の原因あるいは因子が除去される
と、臨床的にも製物学的にも膵臓は正常化するが、慢性
膵炎では発病の原因または因子が消滅しても組織学的あ
るいは機能的変化が残存するとされている。膵炎の成因
としては、必ずしも明かではないがわが国ではアルコー
ル性が最も多く、次いで原因不明（突発性）、胆石性と
言われている。
膵炎の発病から進展に至る過程は複雑であり、まだ十分
には解明されていない。現在のところ薬物療法として
は、抗酵素療法が繁用されているが、更に安全性が高
く、より優れた膵酵素阻害剤の開発が待たれている。
発明の目的 本発明の目的の一つは、新規のグアニジノ安息香酸エス
テル誘導体を提供することであり、更に該グアニジノ安
息香酸エステル誘導体の製法を提供することであり、更
に該グアニジノ安息香酸エステル誘導体を有効成分とす
る医薬を提供することである。
発明の構成及び効果 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で示されるグ
アニジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩である。
（式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
る） 薬理学的に許容できる塩とは、具体的に塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの
無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の付
加塩をあげることができる。
本発明化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容できる塩
は、トリプシン、プラスミン、トロンビンなどの酵素に
対し強い阻害作用を有しており、したがって例えば膵炎
の治療に有効な抗トリプシン剤、出血性疾患の治療に有
効な抗プラスミン剤、血栓の治療に有効な抗トロンビン
剤などとして有用である。
製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えられ
るが、代表的な方法について述べれば以下のとおりであ
る。
すなわち、次の一般式（II） で表されるグアニジノ安息香酸と、次の一般式（III） （式中Ｘおよびｎは前記の意味を有する） で表される化合物を、常法によりエステル化せしめるこ
とにより本発明の目的物質を得ることができる。最も代
表的な方法としては、上記の（II）で表されるグアニジ
ノ安息香酸若しくはその反応性誘導体と、（III）で表
される化合物とをエステル化反応せしめる。具体的には
（II）で表されるグアニジノ安息香酸の酸ハロゲン化物
すなわち、下記の（II′）で表される化合物［例えば化
合物（II）をチオニルクロライドと共に加熱することに
よって容易に得られる］ （式中Halは、塩素、臭素等のハロゲン原子を意味す
る） を、ピリジン、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下
に、化合物（III）と反応させることによって、本発明
の目的物質が得られる。この方法において、用いる有機
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド等をあげることができる。こ
れらのうち、ピリジンが最も好ましいが、ピリジン以外
の有機溶倍を用いる場合は、脱酸剤としてトリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンな
どの有機アミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウムなどの無機塩基を使用し得る。
また、別の方法として、（II）で表されるグアニジノ安
息香酸と、式（III）で表わされる化合物を、例えばDCC
（1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）などの脱水剤
の存在下に直接縮合させることもできる。
このような方法によって得られる化合物（Ｉ）は、常法
により適宜、薬理学的に許容できる酸付加塩とする。
具体的に一例を述べれば、得られた化合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で処理し、炭酸塩とし、これを必要によ
り塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸
の塩、あるいは、蟻酸、酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ
酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸などの有機酸の塩に容易に変換できる。
なお、例示した本製造法において、出発物質（III）は
例えば次の方法によって製造することが可能である。
ｉ）式（Ｉ）において、Ｘが で示される基を意味し、かつｎ＝２〜５である場合 工程１ （式中Halはハロゲン原子を意味し、ｎは前記の意味を
有する） すなわち、式（IV）で表わされる1,ω‐ジハロゲノアル
カン（IV）（ハロゲンとしては、臭素、塩素などが好ま
しい）と、式（Ｖ）で表されるイミド化合物を、例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの塩基の存在下で、縮合反応を行うこ
とにより式（VI）で表わされる化合物を製造することが
できる。この際、有機溶媒としては、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホ
キシド（DMSO）などを用いることができる。
工程２ （式中ｎは前記の意味を有する） すなわち、工程１によって製造された化合物（VI）に、
式（VII）で表わされる4-ヒドロキシチオフェノール
を、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の塩基の存在下に縮合反応をおこない、化合物（III）
を得る。この際用いる有機溶媒としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキサイド（DMSO）などをあげることができる。
ii）式（Ｉ）においてｎ＝１であるときは、次のような
方法も可能である。
次に、本発明の代表的化合物について列記する。
4-（スクシンイミドメチルチオ）フェニル 4-グアニ
ジノベンゾエート 4-（2-スクシンイミドエチルチオ）フェニル 4-グア
ニジノベンゾエート 4-（3-スクシンイミドプロピルチオ）フェニル 4-グ
アノジノベンゾエート 4-（4-スクシンイミドブチルチオ）フェニル 4-グア
ニジノベンゾエート 4-（5-スクシンイミドペンチルチオ）フェニル 4-グ
アニジノベンゾエート 次に本発明化合物の薬理作用を実験例によって示す。
薬理実験例 本発明化合物の代表的化合物について、インビトロでの
トリプシン、プラスミンおよびトロンビン阻害作用を測
定した。すなわち、トリプシン阻害作用は、25℃の条件
で、トリプシン0.5μg/mlがベンゾイル‐D,L-アルギニ
ン‐p-ニトロアニリド・ハイドロクロライドを加水分解
する能力を50％阻害する濃度（IC50）をモル濃度（Ｍ）
で示した。またプラスミンについては、H-D-Val-Leu-L-
Lys-p-ニトロアニリド・ジハイドロクロライドを、トロ
ンビンについてはH-D-Phe-L-ピペコリル‐L-Arg-p-ニト
ロアニリド・ジハイドロクロライドをそれぞれ基質とし
て50％阻害濃度を測定した。
結果を表１に示す。
上記実験例から、本発明化合物は、優れたトリプシン、
プラスミンおよびトロンビンなどの酵素に対し、強い阻
害作用を有していることが明かとなった。
更に、上記実験例に用いた化合物A,B〜Ｄについて、ICR
マウスを用いて、静脈投与による急性毒性試験をおこな
ったところ、これらの化合物はLD50の値がいずれも50mg
/kg〜200mg/kgであった。
したがって、本発明化合物は、トリプシン、プラスミ
ン、トロンビンなどの酵素に対し、極めて優れた阻害作
用を有しており、よってトリプシン阻害活性に基づいて
慢性および急性膵炎の治療剤、更にプラスミン、トロン
ビン阻害活性に基づいて出血性疾患および血栓治療剤と
して有用である。
本発明化合物を、これらの疾患の治療剤として前述した
患者に投与する場合は、疾患の種類；症状の程度；患者
の年令；健康状態；体重；同時処置があるならばその種
類；処置頻度；所望の効果の性質などによって異なり特
に限定はされないが、成人１日あたり約5mg〜1,000mg、
好ましくは約10mg〜500mgを経口、若しくは非経口的に
１日１回若しくはそれ以上投与される。特に膵炎の治療
剤として用いる場合、投与量は上記の範囲に包含される
が、通常好ましい例をあげれば成人１日あたり約10mg〜
500mg、更に好ましくは約30mg〜300mgである。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、座剤、注射剤などがあげられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等
が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植
物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可
されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖依、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングすることはもちろんさし
つかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、などを添加し、常法
により静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲載する。
実施例１ 4-（2-スクシンイミドエチルチオ）フェニル 4-グアニ
ジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 （１） 1-ブロモ‐2-スクシンイミドエタンの合成 コハク酸イミド49.5gを、2-ブタノン750mlに加熱下溶解
し、これにジブロモエタン 187.9gおよび炭酸カリウム
138gを加え、9.5時間加熱還流した。
次いで、無機物を濾過し、濾液を留去した後、残渣にク
ロロホルム21を加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を留去した
後、精製し、沸点127℃/2.5mmHgを有する標題化合物を
得た。
（２） 4-ヒドロキシフェニル 2-スクシンイミドエチ
ル サルファイドの合成 （１）の方法によって得られた1-ブロモ‐2-スクシンイ
ミドエタン175.92gおよび4-ヒドロキシチオフェノール1
07.6gをエタノール860mlに溶解し、これに更に無水炭酸
カリウム141.42gを加え、４時間加熱還流した。反応終
了後、無機物を濾過した後、溶媒を留去し水を加え、塩
酸にてpHを１とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを濾過し、濾液を留去した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え、再結晶し、次の物性を有する標題化合物42.6
7g（収率20％）を得た。
融点（℃）:114〜122.5℃ 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO-d6）： 2.52（s,4H）,2.91（t,J＝8.OHz,2H）， 3.50（t,J＝8.0Hz,2H）,6.73（d,J＝9.6Hz,2H）， 7.24（d,J＝9.6Hz,2H）,9.57（bs,1H） （３） 4-（2-スクシンイミドエチルチオ）フェニル
4-グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩の合成 （２）の方法によって得られた4-ヒドロキシフェニル
2-スクシンイミドエチル サルファイド32.04gをピリジ
ン260mlに溶解し、これに4-グアニジノ安息香酸クロラ
イドを氷冷下で加え、16.5時間室温下で撹拌した。反応
終了後、氷例下飽和炭酸水素ナトリウム水51を加え、析
出物を濾取し、これを水、アセトンで洗浄し、乾燥し4-
（2-スクシンイミドエチルチオ）フェニル 4-グアニジ
ノベンゾエート・炭酸塩45.5g（収率75％）を得た。
次いでこれをメタノール910mlに喧濁し、メタンスルホ
ン酸12.0gを加え、加熱下溶解した。メタノールを濃縮
すると結晶が析出するので、これを濾過し、次の物性を
有する標題化合物（通算収率58％）を得た。
融点（℃）:20.16℃ 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO-d6）： 2.36（s,3H）,2.53（s,4H）,3.15（t,J＝6.8Hz,2H）， 3.61（t,J＝6.8Hz,2H）,7.27（2,J＝8.8Hz,2H）， 7.43（d,J＝8.8Hz,2H）,7.47（d,J＝8.8Hz,2H）， 7.7（bs,4H）,8.16（d,J＝8.8Hz,2H）,10.10（bs,1H） 実施例２ 実施例１の方法に準じて、次の化合物を合成した。
4-（3-スクシンイミドプロピルチオ）フェニル 4-グ
アニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO-d6）： 17.6（quint,J＝8.0Hz,2H）,2.41（s,3H）,2.62（s,4
H）， 2.95（t,J＝8.0Hz,2H）,3.50（t,J＝8.0Hz,2H）， 7.22（d,J＝9.6Hz,2H）,7.43（d,J＝9.6Hz,4H）， 7.78（bs,4H）,8.15（d,J＝9.6Hz,2H）,10.12（bs,1H） 4-（4-スクシンイミドブチルチオ）フェニル 4-グア
ニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 融点（℃）:151.5〜153.5 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO-d6）： 1.35〜1.8（m,4H）,2.36（s,3H）,2.60（s,4H）， 2.60（s,4H）,2.59（t,J＝6.4Hz,2H）， 3.38（t,J＝6.4Hz,2H）,7.22（d,J＝9.6Hz,2H）， 7.44（d,J＝9.6Hz,4H）,7.9（bs,4H）， 8.15（d,J＝9.6Hz,2H）,10.12（bs,1H） 4-（5-スクシンイミドペンチルチオ）フェニル 4-グ
アニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO-d6）： 1.2〜1.8（m,6H）,2.39（s,3H）,2.61（s,4H）， 2.96（t,J＝8.0Hz,2H）,3.34（t,J＝8.0Hz,2H）， 7.22（d,J＝10.0Hz,2H）,7.42（d,J＝10.0Hz,4H）， 7.78（bs,4H）,8.15（d,J＝10.0Hz,4H）,10.12（s,1H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 要 茨城県新治郡桜村千現２―８―９ 大好ア パート３号 (72)発明者 菱沼 宇春 千葉県柏市柏３−10―20 柏ストーンハイ ツ305 (72)発明者 永川 純一 茨城県新治郡桜村梅園２―15―３ (72)発明者 永岡 尚子 茨城県筑波郡谷田部町東新井29―４ 荒井 マンシヨン２Ｂ (72)発明者 川島 英敏 茨城県取手市米ノ井126―30 (72)発明者 川田 力 茨城県土浦市中央２−16―23 亀城ハイツ 25 (72)発明者 永岡 淳作 茨城県筑波郡谷田部町東新井29―４ 荒井 マンシヨン２Ｂ (72)発明者 若林 庸夫 茨城県水戸市元吉田町368 審査官 星野 紹英

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】ｎが２〜５である特許請求の範囲第１項記
    載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】ｎが２である4-（2-スクシンイミドエチル
    チオ）フェニル 4-グアニジ ノベンゾエートである特
    許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸 エステ
    ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】次の一般式 で表されるグアニジノ安息香酸と次の一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表される化合物とをエステル化反応せしめ （式中n,Xは前記の意味を有する） で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体を得、必
    要によりこれを薬理学的に許容できる塩とすることを特
    徴とするグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその
    薬理学的に許容できる塩の製造方法。
  5. 【請求項５】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトリプ
    シン阻害活性が有効な疾患の治療剤。
  6. 【請求項６】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするプラス
    ミン阻害活性が有効な疾患の治療剤。
  7. 【請求項７】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトロン
    ビン阻害活性が有効な疾患の治療剤。
  8. 【請求項８】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性ま
    たは急性膵炎治療剤。
  9. 【請求項９】一般式 （式中Ｘは式 で示される基を意味する。ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で表されるグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする出血性
    疾患治療剤。
JP60293268A 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体 Expired - Fee Related JPH0676373B2 (ja)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60293268A JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体
NZ218617A NZ218617A (en) 1985-12-27 1986-12-12 Guanidinobenzoic ester derivatives and pharmaceutical compositions
ES86117885T ES2008670B3 (es) 1985-12-27 1986-12-22 Un procedimiento para preparar un derivado del ester guanidinobenzoicoy compuestos farmaceuticos que lo contienen.
DE8686117885T DE3662883D1 (en) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
EP86117885A EP0229370B1 (en) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
DK623486A DK623486A (da) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoesyreesterderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
AT86117885T ATE42279T1 (de) 1985-12-27 1986-12-22 Guanidinobenzoesaeureesterderivate, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU66905/86A AU583970B2 (en) 1985-12-27 1986-12-23 Guanidinobenzoic ester derivative
CA000526283A CA1277669C (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobenzoic ester derivative
PH34668A PH25377A (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobeenzoic ester derivative
US06/946,458 US4801603A (en) 1985-12-27 1986-12-24 Guanidinobenzoic ester derivative
KR1019860011333A KR910009980B1 (ko) 1985-12-27 1986-12-27 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법
HU865427A HU197878B (en) 1985-12-27 1986-12-27 Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
US07/225,278 US4948808A (en) 1985-12-27 1988-07-28 Guanidinobenzoic ester derivative
US07/495,444 US5075335A (en) 1985-12-27 1990-03-16 Guanidinobenzoic ester derivative

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60293268A JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6051107A Division JPH0772168B2 (ja) 1994-02-25 1994-02-25 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62155253A JPS62155253A (ja) 1987-07-10
JPH0676373B2 true JPH0676373B2 (ja) 1994-09-28

Family

ID=17792620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60293268A Expired - Fee Related JPH0676373B2 (ja) 1985-12-27 1985-12-27 グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4801603A (ja)
EP (1) EP0229370B1 (ja)
JP (1) JPH0676373B2 (ja)
KR (1) KR910009980B1 (ja)
AT (1) ATE42279T1 (ja)
AU (1) AU583970B2 (ja)
CA (1) CA1277669C (ja)
DE (1) DE3662883D1 (ja)
DK (1) DK623486A (ja)
ES (1) ES2008670B3 (ja)
HU (1) HU197878B (ja)
NZ (1) NZ218617A (ja)
PH (1) PH25377A (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808696A (en) * 1987-06-01 1989-02-28 General Electric Company Method for making organobis(thioether)s, and products obtained therefrom
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR20000005312A (ko) 1996-04-10 2000-01-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
CA2262900A1 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Molecumetics Ltd. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
US6066673A (en) * 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
IL41159A (en) * 1972-01-12 1976-02-29 Ciba Geigy Ag Dichloromaleic acid imides,their preparation and their use in the control of plant pathogenic fungi
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
JPS5470241A (en) * 1977-11-09 1979-06-05 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
GB2044760B (en) * 1979-03-01 1983-03-23 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobenzoic acid derivatives
FR2456731A1 (fr) * 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
JPS5634662A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA1277669C (en) 1990-12-11
US5075335A (en) 1991-12-24
AU6690586A (en) 1987-07-02
EP0229370B1 (en) 1989-04-19
US4801603A (en) 1989-01-31
DE3662883D1 (en) 1989-05-24
KR910009980B1 (ko) 1991-12-09
ES2008670B3 (es) 1989-08-01
US4948808A (en) 1990-08-14
KR870005985A (ko) 1987-07-08
DK623486A (da) 1987-06-28
AU583970B2 (en) 1989-05-11
ATE42279T1 (de) 1989-05-15
HU197878B (en) 1989-06-28
EP0229370A1 (en) 1987-07-22
PH25377A (en) 1991-06-03
NZ218617A (en) 1989-02-24
DK623486D0 (da) 1986-12-22
JPS62155253A (ja) 1987-07-10
HUT43809A (en) 1987-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4439438A (en) Esters of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
HUT61729A (en) Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU211647A9 (en) Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity
JPH0676373B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
US4818772A (en) Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines
JPH02124884A (ja) Ｎ―置換アミド誘導体
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
JPH0692406B2 (ja) キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
JP2798005B2 (ja) 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JPH06298730A (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH11512734A (ja) Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンとグアニンの誘導体
JPH059169A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体
PT831092E (pt) Derivado de hidroquinona e a sua aplicacao farmaceutica
JPH03151381A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP3359722B2 (ja) メトトレキセート誘導体
JPH11512735A (ja) プリンとグアニンの誘導体
JPH0524889B2 (ja)
JP3000289B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
KR800000041B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPS62132861A (ja) ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees