JPS6048987A - ピラジンカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピラジンカルボン酸誘導体およびこのピ
ラジンカルボン酸誘導体を有効成分として含む高脂肪血
症治療剤ならびに前記新規化合物の製造法に関する。　
さらに詳しくは 極めて有効でかつ持続性があり、しかも副作用を伴なう
ことのない高脂肪血症治療作用を有する新規なピラジン
カルボン酸誘導体およびその製造法に関する。

動脈硬化症は主として成人に見られる重要な動脈の病変
であって、動脈壁内にコレステロールなどの脂質類、あ
るいはフィブリンなどの蛋白質などが入り、動脈壁は肥
厚して硬くなって弾力性を失ない、その内腔が狭くなっ
た状態を指称している。　動脈壁内にこれらの物質が沈
着 する原因は必ずしも明らかでないが、脂質の豊富な食餌
がその出現を促進すること、動脈の中でも収縮弛緩の激
しい部位、血流の比較的速い部位、外傷や炎症に侵され
た部位に出現率が高いことが認められている。　特に粥
状動脈硬化 は血管皮肉細胞の損傷のあった部位に出現することが知
られており、血漿中の低密度リポプロティン中に存在す
るコレステロールが血管壁内に沈着され血管壁が肥厚し
ていくことが認められている。

この様な動脈硬化症による循環障害は、高血圧を招いた
り、血流の障害により腎臓、心臓等の臓器や組織の機能
低下をきたし、また血管壁がもろくなるため脳出血など
を起こすことがある。

したがって動脈硬化症による循環器障害の発症を予防す
る上では血管皮肉細胞の損傷を予防することならびに血
漿中の脂質を低下させることが肝要である。

脂質の沈着による動脈硬化症を予防する為に、リノール
酸、リルン酸、エイコサベニタエン酸などの不飽和脂肪
酸の投与、あるいは各種薬剤の投与が試みられている。

　薬剤のうち ではα−トコフェロールは末梢血管拡張作用を有するこ
とが知られ、凍傷などの良好な治療剤として認められて
いる。　また３−メチル ピラジン−４−オキシド−６−カルボン酸は特公昭５５
−３５３．８４号公報に掲示されるように、脂肪血症治
療作用を有していることが知られている０ ところが３−メチルピラジン−４−オキシド−６−カル
ボン酸はカルボン酸が遊離の形態で投与されているため
、継続的に服用すると、胃炎などの胃腸障害が副作用と
して現われ、大量もしくは連続しての投与が困難である
という欠点があった。

本発明はこの様な点に鑑みて完成されたものであって、
長期間にわたって連続的に投与しても安全であって、し
かも優れた高脂肪血症治療効果を有する新規な化合物お
よびこの新規な化合物を有効成分として含有する高脂肪
血症治療剤ならびに前記の新規化合物の製造法を提供す
ることを目的としている。

本発明による長期間にわたって連続的に投与しても副作
用がなく、シがも優れた高脂肪血症治療効果を有する新
規な化合物は以下の一般式（Ｉ）および（ＩＴ）によっ
て表わされる化学構造の化合物である。

（ａ）一般式ＣＩ） Ｈ３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
基である。〕 で表わされるアルキルピラジン−６−カルボン酸−α−
トコフエリルエステル。

（ｂ）　一般式（ＩＩ） 〔式中Ｒ１５Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
基である。〕 で表わされるアルキルピラジン−４−オキシド−６−カ
ルボン酸−α−トコフエリルエステル。

一般式（１）で表わされるピラジンカルボン酸誘導体は
下記一般式（Ｉｌｌ）で表わされるアルキルピラジン−
６−カルボン酸あるいはその反応性誘導体に下記構造式
（ＩＶ）で表わされるα−トコフェロールを反応させる
ことにより製造される。

一般式（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子または０１〜Ｇのアルキル
基である。〕 構造式■ また一般式（１）で表わされるピラジンカルボン酸誘導
体は下記一般式（Ｖ）で表わされるアルキルピラジン−
４−オキシド−６−カルボン酸あるいはその反応性誘導
体に前記構造式ＩＪＶ）で表わされるα−トコフェロー
ルを反応させることにより製造される。

一般式（Ｖ） ↓ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
基である。〕 本発明に係る一般式ＣＩ）で表わされる新規な化合物を
製造するには前述の如く、一般式（Ｉ）で表わされるア
ルキルピラジン−６−カルボン酸あるいはその反応性誘
導体に構造式〔■〕で表わされるα−トコフェロールを
反応させるが、この反応は以下のようにして行なう。

アルキルピラジン−６−カルボン酸またはアルキルピラ
ジン−４−オキシド−６−カルボン酸とα−トコフェロ
ールとのエステル化反応ハ、通常のエステル化反応に用
いられる不活性な溶媒、即ち芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ハロゲン化炭化水素例えば
二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、三塩化エ
タン、四塩化エタン、六塩化エタン、シアン化炭化水素
例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ニアルキル
置換脂肪酸アミド、例えばジメチルポルムアミド＼ジエ
チルホルムアミド、ニアルキルスルホキシド例えばジメ
チルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、及びエーテ
ル例えばジエチルエーテル、ジプロピル、ジイソプロピ
ルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、アニソール
、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン中で行なう
ことができる。　アルキルピラジン−６ −カルボン酸を溶解し反応を妨害しない溶媒ならば如何
なる化合物であっても良いが好ましくはハロゲン化炭化
水素、特に好ましくは二塩化メチレンクロロホルム、四
塩化炭素である。

エステル化反応は少量の水素陽イオンを放出する化合物
特に好ましくは鉱酸を用いて接触させて進行することも
出来るが、カルボン酸とフェノールより一分子の水を奪
ってエステル化反応を行なう脱水縮合剤を用いても良い
。　脱水 縮合剤としては炭素数２〜６、特に好ましくけ炭素数２
〜４のアルキルクロルホルメート、及びＮＮ’置換カル
ボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、
シクロヘキシル、モルホリノカルボジイミドがある。　
脱水縮合剤 と共に第３級アミノ化合物例えばトリアルキルアミン−
フェニルアルキルアミン及び含窒素異項環化合物例えば
ピリジン、キノリン等をカルボン酸に対して０．０１〜
１．０当量好ましくは０．１〜１．０当量加えて反応を
促進しても差支えない。

脱水縮合剤としてＮ　Ｎ’置換カルボジイミドを用いる
際には３０００以下の温度好ましくは０８〜２００（１
！の温度に於いて１０〜３０時間、好ましくは１５〜２
５時間反応させた後溶媒として用いた例えばハロゲン化
炭化水素等の不活性化合物を蒸留して分離し、残った目
的物であるトコフエリルエステルを適当な方法、例えば
分子蒸留、不活性溶媒を用いての再結晶法等により精製
することにより合成した。次にこのようにして合成され
たアルキルピラジン−６−カルボン酸またはアルキルピ
ラジン、−４−オキシド−６−カルボン酸のα−トコフ
ェリルエステル類の薬理活性を示す。

本発明に係る化合物として２−メチル−ピラジン−６−
カルボン酸−α−トコフエリルエステル、３−メチルピ
ラジン−６−カルボン酸−α−トコフエリルエステル、
２−メチルピラジン−４−オキシド−６−カルボン酸−
α−トコフェリルエステル、３−メチルピラジン−４−
オキシド−６−カルボン酸−α−トコフエリルエステル
を用い、これらの化合物をそれぞれ１．５重量％のポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油水溶液（ＨＯＤ−，６０ニ
ツコール製）中に均一に乳化させた。　一方比較例とし
てニコチン酸−α−トコフェリルエステルを同様に１．
５重量％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油水溶液中に
均一に乳化させたものを用いた。

Ｓ　Ｐ　ＦＪ　Ｗｉｓｔｅｒ　系ラット（雄性、体重７
５〜９０９４週令）を一群５匹として用い、食餌中に１
．０％コレステロールヲ含有サすタ高コレステロール食
を与えた。　高コレステロール食を与 え始めると同時に毎日午前中に１回、前記化合物の乳化
物をゾンデにより胃内に強制投与した。

乳化物中の化合物の濃度は１　ｍ９／ｍｌ〜５ｍり／ｍ
ｌであり投与液量１０　ｍｌＡｃｇ中に投与量の化合物
が含まれる濃度とした。

投与開始１週間後および２周間後に約１７時聞納食させ
、次いで軽いエーテル麻酔下に頚動脈を切断して採血し
、採取した鹿清について総コレステロール濃度を酵素法
によるコレステロールＣテストラフ−を用いて測定した
。

その結果を表１に示す。

（以下余白） 表　１　高コレステロール食うット経口投与米：１．５
％ポリオキシエチレン硬硬化ヒマ抽油１５％水溶液のみ
を与えた。

米米：比較対象薬として用いた。

本発明に係るアルキルピラジン−６−カルボン酸−α−
トコフエリルエステルおよびアルキルピラジン−４−オ
キシド−６−カルボン酸−α−トコ７エリルエステルは
表１に示されるように優れた脂肪血症治療効果を有する
とともに、長期間にわたって連続的に投与しても胃炎な
どの副作用に基づく症状が全く認められず極めて安全性
の高いことが証明される。

本発明に係るピラジンカルボン酸誘導体、ピラジン−４
−オキシドカルボン酸誘導体は経口投与により投与する
ことができる。　また この化合物の投与量は体重１にｇ当り１〜５０．０ｍり
、好ましくは５〜３００　ｍり、さらに好ましくは１０
〜１００ｒｎり程度であることが望ましい。

本発明に係るピラジンカルボン酸誘導体はたとえばカプ
セル、錠剤、顆粒、乳剤の形態で高脂肪血症治療剤とす
ることができる。　この際賦形剤としてはデンプン乳糖
、白糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、乳酸カルシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケ
イ酸アルミニウム、カオリン、ブドウ糖、微結晶セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリカゲル、
ハイドロキシプロピルスターチなどを用いることができ
る。

結合剤としてはアガールーアルギン、デキストリン、デ
キストロース、ゼラチン、乳糖、ブドウ糖、ポリビニル
ピロリドン、ショ糖、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸
ビニル、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等を用いることができる。

滑沢剤としては安息香酸ナトリウム、ホウ酸、デンプン
、タルク、ラブリワックス、ステアリン酸、ステアリン
酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸アルミウムなどを用いることができる。

また乳化剤としては、アラビアゴム、トラガント、ペク
チン、ペクチン酸ナトリウム、サポニン、アルギン酸ナ
トリウム、レシチン、ゼラチン、カゼイン、卵黄、ラノ
リン、ベントナイト、カオリン、水酸化アルミニウム、
水酸化マグネシウム、ナトリウム石鹸、カリウム石鹸、
トリエタノールアミンオレイン酸塩、トリエタノールア
ミンステアリン酸塩、ロー１・油、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレンアルキルエステル、ソルビタンモノ脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステ
ルなどを用いることができる。

次に本発明に係る化合物の製造法を実施例をもって説明
する。

例１ ２−メチル−ピラジン−６−カルボン酸５り、α−トコ
フェロール１６１りおよびジメチルアミノピリジン６゜
１りをジクロルメタン１００ｍ７に溶解した。

上記溶液中にジシクロへキシルカルボジイミド１０．２
９をジクロルメタン１００ｍ１に溶解した溶液を攪拌下
に加えＱＯａに５時間保った。

−夜室温に放置後、析出したジシクロヘキシル尿素の結
晶を枦取し、５％塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥しｈ後溶媒を留去した
。　残留分をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し油状
の２−メチル−ピラジン−６−カルボン酸−α−トコフ
エリルエステル１５．３９ヲ得り。

工Ｒ（ｃｍ　”）　７２３．８００　、９２０　、１０
３５．１１５２．１１８２．１２４０．１２８０．１３
４０　、１３８０−。

１４１０．１４６５．１５３０．１５８０　、１６５０
　。

１７４０．１７６２．２９４Ｏ ＮＭＲ（ｐｐｍ）　０．８．０．９．１．２５．２．０
８．２６７．８．６２．９．３２ 元素分析値０　：　７１．８３％　Ｈ：　１１．４０％
　Ｎ　：　５．９１％〃　理論値　ｃ　：　７２．１０
％Ｈ：　１１．５９％　Ｎ　：　６．００％例２ 例１における２−メチル−ピラジン−６−カルボン酸５
ｇに代えて３−メチル−ピラジン−６−カルボン酸５ｇ
を用いた他は全く例１と同様に行ない油状の３−メチル
−ピラジン−６−カルボン酸−α−トコフェリルエステ
ル１４．９　ｇヲ得り。

工Ｒ７ｍａｘ　４０５．７２３．８００．９１ｇ、１０
３５．１１５０　、１１８０　、１２４０　、１２８０
　、１３４０　。

１３８０　、１４１０　、１４６５　、１５３０　、　
１５８０．１６５０　、１７４０　、１７６２　、２９
４ＯＮＭＲ（ｐｐｍ）　Ｏ１８，０，９，１，２５，２
，０８，２，６８元素分析値　Ｃ！　：　７２．３２％
　Ｈ：　１１．４１％　Ｎ　：　６．３４％理論値　０
　：　７２．１０％　Ｈ：　１１．５９％　Ｎ　：　６
．００％例３ 例１における２−メチル−ピラジン−６−カルボン酸５
ｇに代えて２−メチル−ピラジン−４−オキシド−６−
カルボン酸５りを用いた他は全く例１と同様に行ない、
油状の３−メチル−ピラジン−４−オキシド−６−カル
ボン酸−α−トコフエリルエステル１５．５９ヲｐ＋　
ｔ、＝。

工Ｒ（ｃｍ−）　６４０．７２２．７４０．７８１．８
５１．８８０．９６７．１０１５．１１００．１１８３
．１２３０．１３１２．１３３０．１３６２．１４７２
．１５３０．１６００．１７６２．２９４０□　ＮＭＲ
（ｐｐｍ）　０．８５．０．９３．１．２８．２．０５
．２．５７．８．６５．９．０１ 元素分析値　０　：　６９．９８％　Ｈ：　１０．９８
％　Ｎ：５．５１％理論値　０　：、　６９．７１％　
Ｈ＋　１１．２０％　Ｎ：５．８１％例４ 例１における２−メチル−ピラジン−６−カルボン酸５
ｇに代えて３−メチル−ピラジン−４−オキシド−６−
カルボン酸５りを用いた他は全く例１と同様に行ない、
油状の３−メチル−ピラジン−４−オキシド−６−カル
ボン酸−α−トフフエリルエステル１４．３９　ヲ得り
。

工Ｒ７ｍａｘ（ｃｓ−１）５９０（ｗ）　６４０（ｗ）
　６８２（ｗ）　７２２（ｗ）７３８　（ｍ）　７８０
　（ｍ）　８５０　（ｍ）　８７８　（ｍ）　９６５　
（ｍ）１０１０　（ｓ）　１１００　（ｓ）　１１８０
　（ｓ）　１２３０　（ｓ）１３１０　（ｓ）　１３２
５　（ｓ）　１３６０　（ｓ）　１４７０　（ｓ）１５
３０（ｍ）　、　１６００（ｓ）　１７６０（ａ）　２
９４０（ｓ）元素分析値　０　：　６９．３４％　Ｈ：
　１０．８９％　Ｎ：６．１５％理論値　０　：　６９
．７１％　Ｈ：　１１．２０％　Ｎ　：　５．８１％Ｎ
ＭＲ（ｐｐｍ）　０１８５．０．９３．１．２８．２．
０５．２．５７．８．６５．９．０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）　下記の一般式（１）で示されるアルキルピラジ
   ン−６−カルボン酸−α−トコフエリルエステル０ 〔式中ＲＩ　、Ｒ２は水素原子、または０１〜６のアル
   キル基である。〕 （２）　下記の一般式（１）で示されるアルキルピラジ
   ン−４−オキシド−６−カルボン酸−α−トコフエリル
   エステル。 Ｈ３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子、またはａｉ−６のアルキ
   ル基である。〕 （３）　下記の一般式（］１１）で示されるアルキルピ
   ラジン−６−カルボン酸あるいはその反応性誘導体に、
   下記の構造式（ＩＶ）で示されるα−トコフェロールを
   反応させることを特徴とする、下記の一般式（１）で示
   されるアルキルピラジン−６−カルボン酸−α−トコフ
   エリルエステル（７）　製造法。 一般式（１） 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子、または０１〜６のアルキ
   ル基である。〕 一般式（１１） 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子、または０１〜６のアルキ
   ル基である。〕 構造式（ＩＶ） Ｈ３ （４）　下記の一般式・〔ｖ〕で示されるアルキル−４
   −オキシド−６−カルボン酸あるいはその反応性誘導体
   に、下記の構造式（ＩＶ）で示されるα−トコフェロー
   ルを反応させることを特徴とする、下記の一般式（Ｔｌ
   ）で示されるアルキルピラジン−４−オキシド−６−カ
   ルボン酸−α−トコフエリルエステルの製造法。 一般式（Ｔｌ） Ｈ３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
   基である。〕 一般式（Ｖ） ↓ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
   基である。〕 構造式（ＩＶ） Ｈ３ （５）　下記の二股式〔■〕で示されるアルキルピラジ
   ン−６−カルボン酸−α−トコフエリルエステルを有効
   成分として含有する高脂肪血症治療剤。 一般式（Ｉ） Ｈ３ 〔式中”１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
   基である。〕 （６）　下記の一般・、式（ｎ）で示されるアルキルピ
   ラジン−４−オキシド−６−カルボン酸−α−トコフエ
   リルエステルを有効成分として含有する高脂肪血症治療
   剤。 一般式（ｎ） 〔式中Ｆ１、Ｒ２は水素原子または０１〜６のアルキル
   基である。〕