JPH02255678A

JPH02255678A - ピリダジノン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH02255678A
Application number: JP7646689A
Authority: JP
Inventors: Yu Kusase; 草瀬　祐; Nobuhiro Umeda; 信広梅田; Seiji Sato; 誠二佐藤; Yukio Fukuda; 福田　行男
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1989-03-30
Publication date: 1990-10-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は強心作用及びホスホジェステラーゼ（ＰＤＥと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規なピリダ
ジノン誘導体及び製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

強心薬としては、いくつかの開発中のものがしられてい
るが代表的なものとして下記のものがある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全で
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造法を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式（１）（式中、Ｘは−ＣＨｔ　　　　ＣＨｚ　ＣＨｔ−又は−
ＯＣＨ，−を示し、＝＝＝は単結合又は二重結合を示す
、）で表わされる化合物及び医薬上許容される塩及び複
合体、及び製造法である。

上記の塩類としては塩酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸
の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げられる。

本発明化合物は、ミルリノン及びＣｌ−９１４より、ホ
スホジェステラーゼ■型を強く選択的に阻害し、より優
れた強心作用を有し、しかもミルリノン及びＣｌ−９１
４より安全で副作用のない、経口投与可能なうっ血性心
不全の治療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小
板凝集を抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、
本発明化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。

さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関係し
た諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有
用である。

本発明化合物は以下に示す方法により製造することがで
きる。

上式でＸ、τ＝＝は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲ
ン原子を、Ｙ′はＹと異っていてもよいハロゲン原子で
ある。

反応には、フリ一体である（ｎ）の化合物、又はそのハ
ロゲン化水素塩である（ＩＩＩ）の化合物のいずれも用
いられうるが、収率的には（Ｉ［［）の化合物を用いる
のが好ましい。

反応は不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ、低級アルコール
、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中で、ト
リエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、室温〜
２００　”Ｃの温度で行なわれる。

又、（１）の式中＝＝が単結合を示す化合物が目的物で
ある場合には、反応中に酸化され、二重結合の化合物が
精製するおそれがあるため、反応はチッ素気流下で行な
うことが望ましい。

反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得
ることができる。

本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＡＳＳスペク
トル等から決定した。

なお、本発明の化合物はピリダジノン−３（２Ｈ）−オ
ン類として表現しているが、もちろん本発明はその互変
異性体形、例えば、ピリダシノール形等の全ての互変異
性体も包含するものである。

さらに本発明の化合物は、ラセミ体および分割した形の
一般式（１）の化合物の全ての光学ダ異性体を包含する
。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。

また、一般式（ＩＶ）で表わされる原料のうちＸが一〇
ＣＨｘ−で表わされる化合物は、例えば下記反応式に従
って製造することができる。

実施例１８−（４−ピリジルアミノ）　−２，３，４，４ａ、５
．６−ヘキサヒドロ−３−オキソベンゾ（ｋ）シンノリ
ン及び８−（４−ピリジルアミノ）−２，３，５，６−
テトラヒドロ−３−オキソベンゾ（ｋ）シンノリン（化
合物番号２及び３）：キサヒド口−３−オキソベンゾ（ｋ）シンノリンを３５
０ｍｇ（収率６４．５％、ｓ＋、ｐ、２７４．０−２７
６．０　°Ｃ）、８−（４−ピリジルアミノ）　−２，
３，５，６−テトラヒドロ−３−オキソベンゾ（ｋ）シ
ンノリンを５０Ｋ（収率９．３％、ｌｐ、３０５°Ｃ（
ｄｅｃ））を得た。

参考例１７−アセトアミド−３−シアノメチルクロマン−４−オ
ン：８−アミノ−２，３，４，４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−３−オキソベンツ゛（ｋ）シンノリン４００　ｍ１ｇ
　（１，８６ｍ　ｍｏｌ）及び４−ブロモピリジン塩酸
塩３６０■（１，８６ｍ　ｍｏｌ）を４ｄのＤＭＦに溶
解、し９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減
圧留去し、水２ｄを加え、さらにｌＮ−ＮａＣ０，を用
いてＰＨを８に調整、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｉ開溶媒：　Ｃ１１ＣＩｓ：
ＨＩＯＨ：５０：１）で分離精製し、８−（４−ピリジ
ルアミノ）　−２，３，４，４ａ、５．６一ヘ３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液１ｄにジメチルアミン塩酸塩！、
　ｉ　ｇを加え室温で１時間撹拌した後、無水酢酸６１
１１を加え、混合液が均一になるまで徐々に加熱した。

７−アセトアミドクロマ−４−オン１．５　ｇ　（７，
３ｍ　＋ｇｏ１）を加え、１時間９０〜１００°Ｃに加
熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、アセトン２０Ｈ１を加
え、１５分間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残
渣を５０ｊｆのＩ　Ｎ−ＮａＯＨに溶解し、イソプロパ
ツール、クロロホルム（２ｉ３）の混合溶媒で抽出、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムを濾去し
た後、溶媒を減圧留去した。

残渣を５０ｄのアセトンに溶解し、ヨウ化メチル２．８
　ｇ　（２０＋ｍ　ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流し
た。

冷却後析出した結晶を濾取し、１．７８ｇ　（収率６０
．４）の四級塩を得る。このうち５１０　ｇ　（１，２
６−ｍｏｌ）をメタノール、水（１：１）混合溶媒１０
ｄに懸濁し、これににＣＮ　　１００　Ｉｌｇ（１，５
４ｍ　ｍｏｌ）を２−の水に溶解したものを加え、室温
にて８時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、目的物
２００ｇ（収率６５．１％）を得た。　　（ＮＭＲ（Ｃ
ＤｓＯＤ）、６２゜１３（３１１，５）、　２．７０−
３．００（２１＋、層）　　、　４．１０−４．８３（
３１１，鳳）７．０５（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４３（１
１１，ｄ）、７．７３（ＩＨ，ｄ）参考例２８−アミノ−３＋４＋４ａ、５−テトラヒドロ−２１１
−（１）ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピリダジン−３−
オン：７−アセトアミド−３−ジアノメチルクロマン−
４〜オン、２０　Ｑ　ｕ　（０，８２ｍ　ｍｏｌ）を６
Ｎ−ＨＣｌ　８　ｍに懸濁し１時間還流した。　５　Ｎ
−ＮａＯＨを加え溶液のＰＨを５とし、１００ｇ（２ｍ
ｍｏｌ）の１００％飽水ヒドラジンを加え４時間加熱還
流した。冷却後析出した結晶を濾取し、目的物１３０■
（収率７３．１％）を得た。

ｍ、ｐ　　２３２−２３５　　℃（ｄｅｃ）実施例２８−（４−ピリジルアミノ）−３，４，４ａ、５−テト
ラヒドロ−２１１−（ｌ　］ベンゾピラノ（４，３−Ｃ
）ピリダジン−３−オン（化合物番号１）：チッ素気流下で反応を行なうということ以外は実施例１
と同様に反応、後処理を行ない、目的物（収率８７．３
％）を得た。　ｓ＋ｐ、２６４．５〜２６６°Ｃ前記実
施例を含め、同様に製造した本発明化合物の代表例を第
１表に示す。

〔発明の効果〕

次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。

試験例１　　強心作用モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法：体１ｉ　３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモッ
トを用いた。

心臓を摘出し、左心房を単離した。単離した左心房を器
官槽に懸垂した。槽は酸素飽和（９５％０□＋５％ｃｏ
ｔ）　した３０°Ｃのクレブスーヘンゼライト（Ｋｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ　ｔ　）液２０−を満した。

栄養液の組成は、ＮａＣｌ：１１８ｍＭ、ＫＣＩ：４．
７ｍＭ、ＣａＣＩｚ・２ＨｚＯ：２．５１１Ｍ、Ｍｇ５
Ｏａ　・７１１！Ｏ：１．２１１Ｍ、旧ＩｚＰＯｎ：１
．２１Ｍ。

ＮａＨＣＯｓ：２５．０＋Ｍ＋ｇｌｕｃｏｓｅ：１０．
ＯｍＭである。

電気刺激装置により、刺激頻度１１仕、持続時間３ｓ＋
ｓｅｃ＋　閾値電圧の１．２〜１．５倍の電圧の矩形波
で刺激した。

静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランス
デユーサ−を介してポリグラフに記録した。

標本は９０〜１２０分間安定させた抜用いた。

試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から心室片の
収縮力を５０％増加させる用！（［ＩＣｓ。）を求めた
。結果を第２表に示す。

第２表実験例２　　強心作用麻酔大を用いる方法：体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成人をもちいた。

ベントパルビタールナトリウム（３０ｇ／ｋｇ。

静脈内投与）で麻酔し、麻酔の維持はベントパルビター
ルナトリウム４　ｌＩｇ／　ｋｇ　／　ｈｒの静脈内注
入により行った。

気管チューブを挿入し、人工呼吸器を装置した。

呼吸ｆｔ２０ｄ／ｋｇ、呼吸数２０回／分の割合の室内
空気で人工呼吸を行った。

生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニユーレを大
腿静脈に、圧トランスデユーサ−を介して静脈血圧測定
用のカニユーレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。

心電図第■誘導は生体電気用アンプを介して測定した。

左心室内圧は、右頚動脈からカテーテル型圧トランスデ
ユーサ−を左心室内に挿入し測定した。

左心室内圧の時間微分値ｄｐ／ｄｔｌｌａＸは、左心室
内圧を微分アンプに導いて求めた。

化合物は、大腿静脈に挿入したカニユーレより０．００
１−１．０■１０．１ｄ／ｋＨの割合で投与した。用量
反応曲線から、左心室のｄｐ／ｄｔ　１ｌａＸを５０％
増加させる用！　（ＥＤＳ。）を求めた。

結果は第３表に示す。

第　　３表試験例３　　ホスホジェステラーゼの抑制モルモット左
心室筋からのサイクリック、ヌクレオチド・ホスホジェ
ステラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（１１，Ｊ、Ｔｈｏ
＋５ｐｓｏｎ、ｅｔ　　ａｌ、、Ａｄｖ、Ｃｙｃｌｉｃ
　　ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓ、、　１ｉ、　６９〜
９２．１９７９）の方法を一部改変したＷｅｉｓｈａａ
ｒら（ＲＪｅｉｓｈａａｒ＋ｅｔ　　ａｌ、、Ｂｉｏｃ
ｈｅ−、ｐｈａｒｍ、。

■、７８７〜８００．１９８６）の方法に準じて調整し
た。即ち、３つの活性型（ＰＤＥ−ｆ、ＰＤＥ−ＩＩ　
、　ＰＤＩＩ−ＩＩ　’）　はＤＥＡＥ−Ｃｅｌｌｕｌ
ｏｓｅカラムクロマトグラフ４−　（＄ｌｈａｔｍａｎ
社、　ＤＨ−５２，φ２．５　Ｘ２０ｃｍ）上７０〜８
００ｍＭ酢酸ナトリウムめ濃度勾配法で溶出させ分離し
た。

ホスホジェステラーゼ活性は、Ｆｕｒｕｔａｎｉら（Ｙ
。

Ｆｕｒｕｔａｎｉ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、■、５５８〜５６０゜１９７５）の方法を一
部改変して測定した。即ち、１μＭ　（”Ｈ）−ｃＡＭ
Ｐをホスホジェステラーゼで分解し、生成した５°−Ａ
ＭＰと未反応のｃＡＭＰをアルミナ（Ｍｅｒｋ社、ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ　Ｌ中性）により分離し、未吸着のｃＡＭ
Ｐを液体シンチレーションカウンターによって計測した
。

濃度阻害曲線から酵素活性５０％抑制する濃度（ＩＣｓ
’）を求めた。

（注）＾ｄｖ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　
Ｒｅ５−ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌ
ｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅ５ａｒｃｈ、　（単行本）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｓ＋　　−Ｂｉｏｃｈｅｍｌｃａｌ　
　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏｌ。

ｙＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　−Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ結果は第４表に示す。

第表出願人　（４３０）日本曹達株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−
ＯＣＨ＿２−を示し、＠・・・＠は単結合又は二重結合
を示す。）で表わされる化合物及び医薬上許容される塩
及び複合体。
（２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）又は一般式〔III
〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｙは前記と同じ意味を示し、Ｙ′はＹと異って
いてもよいハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物
と、一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕（式中、Ｘ、＠・・・＠は前記と同じ意味を示す。）で
表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式
〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｘ、＠・・・＠は前記と同じ意味を示す。）で
表わされる化合物の製造法。