PT99775B

PT99775B - Processo para a preparacao de novos derivados de di-hidroisoquinolina

Info

Publication number: PT99775B
Application number: PT99775A
Authority: PT
Inventors: Reto Naef
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1990-12-13
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1999-05-31
Also published as: GB9027055D0; IL100328A0; KR920012040A; MX9102502A; PT99775A; HUT61729A; NZ240936A; EP0490823B1; HU913760D0; PL292738A1; EP0490823A1; MY129941A; JPH04275276A; CS375791A3; TW201736B; FI915844A0; IE914325A1; GR3022034T3; RU2060992C1; AU643575B2

Description

O presente invento relaciona-se com -novos derivados da dihidro-isoquinolina apresentando utilidade farmacêutica, processos para a sua produção, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como agentes farmacêuticos.

Mais particularmente o presente invento proporciona um composto da fórmula I

em que

R^ a R^ são cada um deles independentemente alcóxi, ou seu éster fisiológicamente hidrolisável e aceitável, ou sal de adição desse composto ou éster.

Nos compostos da fõrmula I, grupos e porções alcóxi podem ter cadeia ramificada ou linear. Apropriadamente terão cadeia linear. Com a maior preferência R₁ a R₄ são cada um deles metoxi.

A expressão éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável tal como é aqui usada significa um éster em que o grupo hidroxi na posição 3 é esterificado e que é hidrolisável em condições fisiológicas para proporcionar um ácido que ê ele próprio fisiologicamente tolerável nas doses a ser administradas. A expressão deve assim ser considerada como definindo formas pró-droga regulares. Exemplos desses ésteres incluem por exemplo os 3-acetatos, assim como -benzoatos de compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I e os seus ésteres tal como foram atrás referidos existem sob a forma livre ou de sal de adição de ácido. Formas de sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis apropriadas para utilização de acordo com o presente invento incluem, por exemplo, os sais clorohidreto, oxalato e fumarato.

átomo de carbono na posição 3 dos compostos da fórmula I é assimétrico. Os compostos do invento existem assim sob uma forma enantiomérica, isto é como antípodas opticamente activos tendo a configuração [3S] ou [3R]. Em relação à fórmula I estes podem ser representados como se segue:

V

A fórmula IA representa enantiómero-[3S] e a fórmula IB o enantiómero-[3R]. A não ser que especificado de um modo diferente, o presente invento deve ser considerado como abrangendo os enantiómeros individuais tanto [3S] como [3R] assim como misturas, por exemplo misturas racémicas, dos compostos da fórmula I, seus ésteres e sais de adição de ácido tal como foi atrás referido.

Em geral, para utilização farmacêutica de acordo com o presente invento, o enantiómero [3S] dos compostos do invento será preferido. Assim o composto preferido da fórmula I é [3S] 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenil)-3-hidroximetil-isoquinolina [Fórmula IA: a todos = CH^O-].

Consequentemente, numa apresentação preferida, o presente invento proporciona um composto da fórmula I tal como foi aqui anteriormente definido na forma enantiomérica [3S], por exemplo, sob uma forma enantiomérica [3S] substancialmente pura (por exemplo compreendendo 80% ou mais, de preferência 90% ou mais, especialmente 95 ou 98% ou mais do enantiómero [3S] puro), ou seu éster fisiológicamente hidrolisãvel ou aceitável ou sal de adição de ácido desse composto ou éster.

Enantiómeros individuais de compostos do invento podem ser obtidos de um modo convencional, por exemplo utilizando materiais de partida opticamente activos, ou por separação de racematos obtidos inicialmente por exemplo tal como foi aqui anteriormente descrito.

Num outro aspecto o presente invento também proporciona um método para a produção de compostos do invento método esse que compreende:

a) para a produção de um composto da fórmula I tal como foi atrãs definido, remoção do grupo protector de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido sob uma forma protegida em 3-hidroxi, isto é a partir de um composto da fórmula II

em que a R^ têm o significado indicado para a fórmula I e X é um grupo protector de hidroxi; ou

b) para a produção de um éster fisiológicamente-hidrolisável e aceitável de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido, esterificação de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido;

e recuperação do composto obtido da fórmula I ou seu éster sob uma forma livre ou de sal de adição de ácido.

passo (a) do processo pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos e praticados na técnica para a remoção de grupos protectores de hidroxi. Grupos protectores de hidroxi apropriados como X incluem qualquer um dos conhecidos e habitualmente utilizados na técnica, por exemplo grupos benzoilo ou benzoílo substituído, em particular grupos 3,5-dialcoxi benzoilo em que as porções alcoxi correspondem a R^ e R^ da fórmula I.

Esses grupos são por exemplo apropriadamente removidos por clivagem hidrolítica, por exemplo na presença de hidróxido de lítio aquoso e um alcanol inferior, por exemplo a temperaturas variando entre 0° e 50°C.

A esterificação de acordo com o passo (b) do processo pode também ser realizada de acordo com processos padronizados, por exemplo por reaeção de um composto da fórmula I com um haleto ou anidrido ácido apropriado na presença de uma base, por exemplo uma amina ou carbonato de metal alcalino. A reaeção é realizada apropriadamente num solvente ou diluente inerte, por exemplo a uma temperatura variando entre 0° e 120°C, sob uma atmosfera inerte.

Quando o produto obtido pelo processo anterior compreende uma mistura de enantiómeros, por exemplo mistura racémica, os enantiómeros individuais podem, se desejado, ser separados por processos convencionais, por exemplo por cristalização usando ácidos opticamente activos ou separação cromatografica usando uma fase estacionária quiral, para proporcionar o enantiómero [3S] ou [3R] sob uma forma pura ou substancialmente pura. Alternativamente os enantiómeros puros podem ser preparados partir do material de partida opticamente puro por exemplo um composto da fórmula II sob uma forma enantiomérica [3], por exemplo tal como é descrito no exemplo concomitante.

directamente a correspondente,

Os derivados protegidos de hidroxi da fórmula II utilizados como materiais de partida para o passo (a) do processo são também novos e fazem parte do invento. Podem ser preparados de acordo com a sequência de reacções que se segue:

I

(IV) (lia)

Na fórmula anterior lia, o grupo protector de hidróxi X da fórmula II é 3,5-di(C^ alcóxi)-benzoílo tal como é indicado. Isto permite a introdução de ambos os grupos protectores e do grupo amida (que são idênticos) no passo (c). Será contudo tomado em/consideração que o esquèma anterior pode ser adptado para permitir a introdução de qualquer grupo protector de hidroxi no passo (c).

passo (c) tal como é atrás representado envolve a reacção de (III) com um composto da fórmula V

(V) em que R₃ e R₄ têm os significados indicados para a fõrmula I e Z é um grupo separável para realizar esterificação e amidação concomitantes.

Compostos apropriados da fórmula V incluem tanto haletos (Z = halogénio, por exemplo cloro) como anidridos (Z = 3-(R₃)-5-(R₄)-benzoiloxi). A reacção é realizada apropriadamente a uma temperatura variando entre -20° e 50°C, num solvente ou diluente inerte tal como diclorometano, e na presença de uma base, por exemplo uma dialquilaminopiridina.

passo (d) do processo compreende a ciclização deshidrativa de IV. Isto pode também ser conseguido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por reacção de IV com um trihaleto de fosforoxi na presença de um solvente ou diluente inerte tal como acetonitrilo a temperaturas variando entre por exemplo 50°C e refluxo.

Por aplicação dos processo atrás referidos começando com o composto racémico III, podem ser obtidos compostos da fórmula I, ésteres e sais sob forma racémica. Alternativamente, começando com o enantiómero puro [S] ou [R] de III, podem ser obtidos os compostos da fórmula I [3S] ou [3R] substancialmente puros, ésteres e sais.

Os materiais de partida requeridos da fórmula III (sob a forma enantiomérica [s] e [R] tanto racémica como individual) são conhecidos na técnica [cf. Schrecker et al., J. Amer. Chem. Soc. 79, 3827-3828 (1957) e Seki et al., Chem. Pharm. Buli.

(Tokyo) 15 (12), 1948-1954 (1967)] ou podem ser preparados de um modo análogo ao dos compostos conhecidos.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos dos processos do presente invento:

EXEMPLO 1

Preparação de r3Sl 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-f3,5-dimetoxifenill·

-3-hidroximetil-isocfuinolina. [Passo (a) 1 .

Uma suspensão de 98,4 g de [3S] 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-3-[(3,5-dimetoxibenzoiloxi)metil]-1-(3,5-dimetoxifenil)-isoquinolina [Fórmula Ila: todos os R a R₄ = metoxi], 5 1 CH₃OH e 207 ml de hidróxido de lítio aquoso, é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida, tratada com acetato de etilo e lavada com H₂O/Na₂CO₃· A fase orgânica é seca sobre ^K2^CO3 ^e ° ^s°l^ven^^e ® removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é misturado com éter etílico, cristalizado, filtrado e seco para proporcionar' o composto do título: p.f. = 59-62°C, a_D ²⁰ = -55,19° (c=0,5 em CH₃OH).

A base livre obtida pode ser salificada e o sal obtido re-cristalizado de um modo convencional. Assim o composto do título é também preparado nas formas salinas que se seguem:

. . . 20 a) Sal malemato de hidrogénio: p.f. = 141-142°C, a_D = + 154° (c = 0,5 em CH₃OH);

b) Sal clorohidreto: p.f. = 202-204°C, 20 , . _{n c}

Dr = + 166° (C = 0,5 em CH₃OH);

c) Sal sulfato de hidrogénio: p.f. = 181-184°C, = + 152° (c = 0,5 em CH₃OH).

material de partida para o processo anterior é preparado como se segue:

Passo (c)

204 g de cloreto de 3,5-dimetoxibenzoilo em 700 ml de CH₂C1₂ são adicionados a 86g de [2S] 2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-propanol [fórmula III : e ambos = metoxi] e 4,9 g de 4-dimetil aminopiridina em 159 g de trietilamina e 2,3 1 CH₂C1₂ a 3°C. A mistura da reacção é levada à temperatura ambiente durante 12 horas, lavada com 5% de ácido tartárico aquoso e 10% H₂O/NaHCO₃, e a fase orgânica é seca sobre Na₂SO₄· O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cristalizado a partir de éter etílico para proporcionar o produto, [2S] 2-(3,5-dimetoxibenzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil 3,5-dimetoxi-benzoato [Fórmula IV: todos de a R₄ = metoxi] : p.f. = 171-174°C.

Passo (d)

159 g do produto do passo (c) em 134 g de tricloreto de fosforoxi e 925 ml de acetonitrilo são aquecidos até refluxo durante 3 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com 10% de NaHCO₃ e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na₂SO^ e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado cromatograficamente sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo (1:1) como fase móvel para proporcionar o material de partida para o passo (a): p.f. = 101-108°C.

3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenil)-3-hidroximetil-isoquinolina racémica é preparada de um modo análogo ao dos passo (c) a (a) atrás referidos começando a partir de 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanol racémico no passo (c): p.f. para o clorohidreto = 214-217°C.

EXEMPLO 2

Preparação de T3S1 3,4-dihidro-l-(3,5-diisopropiloxi-fenil)-3-hidroximetil-6-isopropiloxi-7-metoxi-isoquinolina

O composto do título é preparado de um modo análogo ao dos processos descritos no exemplo 1, mas utilizando cloreto de

3,5-diisopropiloxibenzoilo e [2S] 2-amino-3-(3-isopropiloxi-4-me20 toxifenil)-propanol como materiais de partida no Passo (c). [a]

D para a base livre = +155° (c 0 0,5 em metanol).

Os compostos da fórmula I, os seus ésteres fisiológicamente hidrolisáveis e aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos e ésteres (referido mais abaixo por motivos de conveniência colectivamente como COMPOSTOS I, ÉSTERES E/OU SAIS F.A.) apresentam actividade farmacológica e são assim indicados para utilização como agentes farmacêuticos, por exemplo para fins terapêuticos. Em particular apresentam propriedades broncodilatadoras e profiláticas da asma assim como propriedades anti-inflamatõrias. Estas propriedades podem ser demonstradas em testes padronizados in vivo e in vitro. por exemplo como se segue:

EXEMPLO A: ACTIVIDADE BRONCODILATADORA

1. Actividade broncospasmolítica in vitro

l.a Relaxamento do músculo liso da traqueia da cobaia

Cobaias (Dunkin-Hartley, 350-500 g) são mortas com Pentotal (100 mg/kg i.p.). A traqueia é dissecada e é extirpado um corte com um comprimento de 2-3 cm. A traqueia ê seccionada no plano transversal em porções cartilaginosas alternadas de modo a dar origem a aneis de tecido com 3-5 mm de profundidade. Os aneis proximal e distai são eliminados. Os aneis individuais são montados verticalmente em suportes de aço inoxidável, um dos quais é fixado na base do banho para orgãos, sendo o outro ligado a um transdutor isomêtrico. Os aneis são banhados em solução de Krebs (composição mM: NaHCO₃ 25, NaCl 113, KC1 4,7, MgSO₄.7H₂O 1,2, KH^PO^ 1,2, CaCl₂ 2,5, Glucose 11,7) a 37°C e gaseificados com 0₂/C0₂ (95:5, v/v). Os aneis preparados deste modo, précarregados com 1 g, geram um tonus expontâneo e, após um período de equilíbrio (45-60 minutos) , relaxam consistentemente pela adição de drogas espasmolíticas. Para avaliar a actividade espasmolítica, as substancias a testar são dissolvidas em solução salina fisiológica e adicionadas em quantidades crescentes ao banho para orgãos com intervalos de 5 minutos a fim de proporcionar uma curva cumulativa de concentração-efeito.

No modelo de teste atrás descrito COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. produzem um relaxamento relacionado com a concentração nas preparações do aneal traqueal de cobaia em concentrações variando entre cerca de 0,001 e Ι,ΟμΜ. Não se consegue um maior relaxamento pela isoprenalina e o relaxamento ê completamente invertido por lavagem.

)

l.b Relaxamento do bronquio humano.

O teste é realizado de um modo análogo a l.a atrás referido mas utilizando aneis de bronquio humano dissecado a partir do pulmão que foi obtido por ressecção de carcinoma. O material dissecado é usado imediatamente ou ê primeiro imerso em soro de vitelo total contendo DMSO (1,8/x), congelado lentamente até -70°C e armazenado em líquido a -190°C. Para utilização, os aneis armazenados são descongelados durante 30 minutos à temperatura ambiente e 3 minutos a 37 °C.

No modelo de teste atrás referido COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. produzem relaxamento relacionado com a dose das preparações de aneis de bronquio humano em concentrações variando entre 0,1 e 10,0/iM.

2. Actividade broncodilatadora in vivo

Cobaiais (Dunkin-Hartley, machos, 400-600 g) são anestesiadas com fenobarbital (100-mg/kg i.p.) e pentobarbital (30 mg/kg i.p.) e paralisadas com galamina (10 mg/kg i.m.). Os animais são ventilados por meio de uma cânula traqueal (10 ml/kg, 1Hz) com uma mistura de ar e oxigénio (1:1 v/v). A pressão sanguínea e a frequência cardíaca são registadas na artéria carótida. A ventilação é monitorizada por um transdutor de fluxo de Felisch em linha com o circuito inspirador. Ao fazer medições do fluxo, alterações da pressão coincidentes no torax são monitorizadas directamente por meio de um trocarte intratorácico, permitindo a revelação de pressão diferencial relativa â traqueia A partir desta informação em relação ao fluxo e pressão diferencial, a resistência [R₁] e a compliance são calculadas usando um analisador respiratório digital para cada ciclo respiratório.

Bombesin [300-600 mg/kg] é administrada sob a forma de uma injecção em bolus intravenosamente, levando desse modo a broncospasmo que é mantido durante vários minutos. Quando o broncospasmo atinge um planalto [aos 1-2 minutos], a substancia do teste é introduzida na veia jugular por meio de. uma cânula interior. A resposta broncodilatadora é medida como a redução percentual (medida aos 1 e 3 minutos) da resposta máxima à bombesin.

No modelo de teste atrás referido COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. levam a uma resposta broncodilatadora significativa em doses que variam entre cerca de 0,01 e cerca de 0,1 mg/kg

i.v..

EXEMPLO B: SUPRESSÃO DA HIPERACTIVIDADE DAS VIAS AÉREAS

Animais Tratados com PAF

Cobaias são anestesiadas e preparadas para registo da função pulmonar tal como é descrito no exemplo A.2. atrás referido. A injecção intravenosa de uma dose pequena de histamina (1,0 g - 1,8 /xg/kg) estabelece a sensibilidade das vias aéreas em relação aos espasmogéneos. A seguir a infusão de PAF (factor activador das plaquetas) durante 1 hora (dose total = 600 ng/kg), a injecção de uma dose pequena de bombesin 20 minutos após a cessação da infusão revela o desenvolvimento de hiperreactividade das vias respiratórias, que é expressa como a diferença aos pares entre a amplitude da resposta máxima e após exposição a PAF.

Por administração de COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. por infusão durante a exposição a PAF em doses de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 mg/kg, observa-se a supressão da hiperreactividade das vias respiratórias induzida por PAF.

EXEMPLO C: INIBIÇÃO DE ISOENZIMAS FOSFODIESTERASE (PDE) HUMANOS

Os enzimas fosfodiesterase foram classificados de acordo com a sua distribuição tissular, especificidade do substrato e afinidade assim como com a sua susceptibilidade em relação a inibição selectiva por compostos inibidores conhecidos. Nesta base, foram definidas cinco classes de isoenzimas PDE: tipos de isoenzimas PDE I a V [Beavo et al., TIPS 11, 150-155 (1990) e Nicholson et al., TIPS 12, 19-27 (1990)]. Os inibidores de PDE do tipo III são conhecidos como sendo relaxantes do músculo liso das vias respiratórias humanas. É referido que os inibidores de PDE do tipo IV possuem acções anti-inflamatórias potentes [Murray et al. Agents and Actions Supplements 34, 27-46 (1991)]. Além disso, a elevação dos isoenzimas PDE correspondendo aos tipos III e IV tem sido referida como uma caracteristica dos leucócitos retirados de indivíduos atópicos [Hanafin et al., Frug. develop. Res., 12, 123-126 (1988)]. Pode cocluir-se que os tipos III e IV apresentam propriedades broncodilatadoras e profiláticas da asma assim como propriedades anti-inflamatórias.

Foi colhido sangue humano citratado e foram obtidos neutrófilos por sedimentação com dextrano, centrifugação de gradiente de densidade numa mistura de Histopaque 1077 e 1119 com uma densidade fianl de 1,089 g/1 e lise hipotónica de eritrocitos.

Plaquetas humanas da mesma origem são lavadas com PBS (NaCl 140

mM, KC1 2,7 mM, KH₂PO₄ 1,5 mM, Na₂HPO₄ 8,1 mM, pH 7,4). Os neutrófilos e as plaquetas são suspensos em 10 ml de tampão (sucrose 0,24 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, tris HC1 10 mM, pH

7,4) contendo as seguintes soluções de inibidor da protease: 5 μΐ/ml de fluoreto de fenilmetilsulfonilo (7 mg/ml em 2-propanol),

Nl/ml leupeptina e pepstatina A (1 mg/ml cada, em etanol). Após sonicação (15 seg a 4°C) usando um sonicador de sonda, os homogenatos são centrifugados (2.200 g). A pílula é suspensa de novo em ml de tampão e a sonicação é repetida. Os produtos flutuantes reunidos são armazenados a -20°C. A actividade da fosfodiesterase é avaliada pelo método da coluna de permuta iónica [Thompson et al., Nucleotide Research 10, 69-92 (1979)], usando 1 μΜ de AMP [ H]-cíclico como substrato.

De acordo com a classificação de Beavo et al., loc. cit., a actividade de PDE em neutrófilos é classificada como do tipo IV (K baixo de AMP PDE cíclico), enquanto que as plaquetas contêm predominantemente PDE do tipo III (GMP-sensitivo cíclico) e preparações de enzima a partir de pulmão humano compreendem PDE do tipo V.

Nestas preparações, COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. revelam uma maior selectividade em relação aos isoenzimas PDE do tipo III, tipo IV e tipo V em comparação, por exemplo, com a droga aminofilina anti-asma conhecida.

EXEMPLO D: ACÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS - INIBIÇÃO DA SECREÇÃO DE

H₂O₂ POR NEUTRÓFILOS HUMANOS ADERENTES

Preparações de células sanguíneas enriquecidas com leucócitos (camada superficial de plasma coagulado amarelado a partir de 400 ml de sangue) são obtidas a partir de um banco de sangue. Após lise hipotónica de eritrocitos, os leucócitos são

suspensos em 20 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS), distribuídos em quatro tubos de polipropileno de 15 ml e reforçado com um gradiente de densidade descontinua consistindo em 5 ml de Histopaque 1089 (a partir de uma mistura de 12 ml de Histopaque 1119 e 30 ml de Histopaque 1077). A centrifugação (10 minutos a 2.000 g, temperatura ambiente) proporciona uma banda na interface consistindo em células sanguíneas mononucleares e numa pílula de >90% de neutrófilos tal como é verificado por contagem celular diferencial de esfregaços corados com May-Grunwald. Os neutrófilos são suspensos em Krebs-Ringer a 6 x 10⁵/ml. Placas de microtitulação com 96 recipientes são revestidas com 50 μΐ/recipiente de uma solução 1 μΐ/ml de fibronectina em PBS e incubadas durante 4 horas a 37°C.

Antes da utilização, os recipientes são lavados com 100 μΐ de Krebs-Ringer. Cada recipiente é carregado com inibidor em 0,6% de dimetilsulfóxido (DMSO) (concentração final de DMSO 0,15%, não revelando qualquer efeito quando comparada com recipientes sem DMSO), 42 pmol de N-formil-Met-Leu-Fe fMLP, 5 /xg de peroxidase de rábano, 50 £ig de azida de sódio, 5 μg de escopoletina e 15.000 neutrófilos num volume final de 0,1 ml. As placas são mantidas a 37°C durante 2 horas, após o que se mede a fluorescência (excitação 365 nm, emissão 460 nm) .

Para calcular o efeito dos inibidores, controlos tratados com DMSO são usados para representar 0% de inibição, e os recipientes sem células são usados para representar 100% de inibição (isto é sem perda de fluorescência).

peptídeo quimiotactico fMLP induz a secreção de grandes quantidades de peroxidase de hidrogénio a partir de neutrófilos humanos aderentes, ou reacção que pode ser detectada por oxidação da escopoletina indicando activação das células.

Neste método do teste, COMPOSTOS I, ESTERES E SAIS F.A. inibem fortemente a secreção de H₂0₂ em concentrações da ordem de 1,0 a 10,0 μΜ.

Para além do que foi atrás referido, os testes farmacológicos gerais indicam que os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. apresentam um perfil acentuado e surpreendentemente melhorado em relação às utilizações farmacêuticas pretendidas em comparação com outros compostos conhecidos, por exemplo de estrura afim, por exemplo, influência reduzida sobre a resposta comportamental, por exemplo em ratinhos OFA machos e/ou efeito secundário cardiovascular reduzido, por exemplo em relação a parâmetros hemodinâmicos Os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. também apresentam vantagens em, por exemplo, estudos de tolerância aguda em relação à toxicidade no cão e nos primatas.

Tendo em vista a sua actividade broncodilatadora assim com o seu perfil em relação à inibição do isoenzima PDE, os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. são indicados para utilização como broncodilatadores, por exemplo para o tratamento da bronco-constrição (crónica ou aguda). Como broncodilatdores são, em particular, indicados para utilização no tratamento sintomático, da doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias.

Tendo em vista a sua actividade na inibição da hiperreactividade das vias respiratórias ou na diminuição da hiperreactividade das vias respiratórias basais ou de saída, as suas propriedades anti-inflamatórias e o seu perfil em relação à inibição do isoenzima PDE, os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. são indicados para utilização no tratamento profilático da doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias. Assim os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A. são indicados para utilização profilática, apropriadamente por administração continuada e regular durante longos períodos de tempo, para proporcionar protecção avançada contra a recorrência da crise broncoconstritora consequência da doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias incluindo doenças específicas tais como as que são aqui a seguir especificadas ou para o controlo, restricção ou reversão do estado basal dessa doença.

As palavras tratamento” e tratando tal como são usadas ao longo da presente descrição detalhada e reivindicações em relação a doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias devem ser consequentemente compreendidas como incluindo modos de tratamento ou terapêutica tanto sintomático como profilático tal como foi anteriormente discutido.

De acordo com o que foi atrás referido o presente invento também proporciona:

IA. Um método para efectuar broncodilatação num indivíduo dela necessitado método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A.; assim como

IB. Um método para tratar, por exemplo inibindo ou melhorando, a hiperreactividade das vias respiratórias num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um COMPOSTO, ÉSTER OU SAL F.A.

Em alternativa o presente proporciona:

II. Um COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A. para utilização como um agente farmacêutico, por exemplo para utilização como um broncodilatador ou para utilização no tratamento, por exemplo inibição ou melhoria da hiperreactividade das vias respiratórias.

presente invento proporciona em particular um método, por exemplo tal como é definido em IA e/ou IB atrás referidos, para o tratamento da doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias incluindo asma, pneumoconiose e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias (COAD) assim como exarcebação da hiperreactividade das vias respiratórias resultante de outra terapêutica com drogas.

presente invento proporciona especialmente um método para o tratamento da asma seja qual for o tipo ou génese. É aplicável à asma tanto intrinseca como, especialmente, extrínseca. É especialmente aplicável ao tratamento da asma alérgica (atópica, isto é mediada por IgE). É também aplicável ao tratamento da asma não atópica, assim como â bronquite asmática, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional, asma induzida a seguir a infecção bacteriana e outras asmas não alérgicas. O tratamento da asma é também considerado como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, com menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas asmáticos, em particular à noite, e diagnosticados ou diagnosticáveis como crianças asmáticas, uma categoria estabelecida de doentes muito preocupante sob o aspecto médico e agora mais correctamente identificada como de asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por razões de conveniência esta condição asmática particular é referida como síndroma da criança asmática).

O presente invento também proporciona um método para o tratamento da pneumoconiose (uma doença dos pulmões, habitualmente ocupacional, inflamatória, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e / 23 -

ocasionada por repetida inalação de poeiras) de seja qual for a sua génese, incluindo, por exemplo, aluminiose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, e, em particular, bissinose.

o presente invento proporciona ainda um método para o tratamento de COAD ou exacerbação da hiperreactividade das vias respiratórias consequência de outras drogas terapêuticas, em particular outra terapêutica com droga inalada, por exemplo, terapêutica com droga broncodilatadora β-agonista.

presente invento proporciona também um método, por exemplo tal como é definido em IA atras referido para o tratamento da broncoconstrição crónica ou aguda ou obstrução das vias respiratórias, assim como de doenças ou situações caracterizadas por essa broncoconstrição, por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) incluindo bronquite crónica e enfisema pulmonar ou dispneia a eles associada. 0 presente invento é também aplicável ao tratamento da bronquite de seja qual for o tipo ou génese, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, bronquite araqidica, bronquite catarral, bronquite crónica, bronquite cruposa, bronquite ftinoide, etc.

presente invento proporciona ainda:

II Um método para o tratamento (incluindo tratamento sintomático e/ou profilático de acordo com o caso) de qualquer doença ou condição tal como foram aqui anteriormente indicadas, método esse que compreende a administração a um indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A.; assim como

III Um COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A. para utilização em qualquer doença ou condição tal como foi aqui anteriormente indicado.

Tendo em vista o seu perfil em relação à inibição de isoenzimas PDE, em particular o seu perfil como inibidores de PDE do tipo IV, os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A: são também indicados para utilização como inibidores de PDE do tipo IV, por exemplo: para o tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite atópica, urticãria e alergias gastro-intestinais; como vasodilatadores, por exemplo para o tratamento da angina, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e demencia por múltiplos enfartos; e para o tratamento de outras condições onde esteja indicada a inibição de PDE IV, por exemplo, depressão, condições e doenças caracterizadas por função cognitiva' comprometida incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença reumática e outras doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, rejeição de heteroenxerto e outras doenças imunitárias afins, em particular doenças autoimunitãrias tais como perturbações hematológicas autoimunitárias (incluindo por exemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos vermelhos e trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondrite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, psoriase, síndroma de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença do intestino inflamatória autoimunitária (incluindo por exemplo colite ulcerativa e doença de Crohn) oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus do tipo I), uveite (anterior e posterior), queratoconjuntivite seca e queratoconjuntivite primaveril, fibrose intersticial do pulmão, artrite psoriãtica e glomerulonefrite (com e sem síndroma nefrótico, por exemplo incluindo síndroma nefrótico idiopãtico ou nefropatia com alteração mínima). Os COMPOSTOS I,

ÉSTERES E SAIS F.A. são ainda indicados para utilização no tratamento ou terapêutica do síndroma de dificuldade respiratória (ARDS) e bronquiolite.

Os COMPOSTOS I, ÉSTERES E SAIS F.A, são também indicados para utilização como agentes anti-tumorais assim como podem, por exemplo, ser indicados pela sua actividade em testes citotóxicos de linhagem celular humana contra as linhagens celulares tumorais assim como para ensaio clonogénico.

As doses utilizadas na prática de vários métodos do presente invento irão evidentemente depender, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do particular COMPOSTO I, ÉSTER E SAL F.A. utilizado, do modo de administração e da terapêutica desejada. Em geral, contudo, uma dose diária indicada para administração oral, em particular como agentes broncodilatadores ou como agentes para a inibição ou melhoria da hiperreactividade das vias respiratórias, por exemplo para uma tal utilização em doenças ou condições aqui atrás descritas, em particular para utilização em doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, especialmente asma, irá variar entre cerca de 10 e cerca de 20 mg, em particular entre cerca de 50 e 100 mg convenientemente administrada uma vez ou dividida em dose 2 a 4x/dia ou sob uma forma de libertação mantida. Formas de unidade de dosagem para administração oral compreendera assim apropriadamente de cerca de 2,5 a cerca de 200, em paricular de cerca de 12,5 a cerca de 50 ou 100 mg do COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A., juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para esse fim.

Os COMPOSTOS I E ÉSTERES podem ser administrados sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. Esses sais (isto ê SAIS F.A.) apresentam o mesmo grau de actividade que as bases livres.

Os COMPOSTOS I, ÉSTERES OU SAIS F.A. podem ser administrados por qualquer via convencional, apropriada ou conveniente para a condição ou doença a ser tratada, por exemplo por via nasal, entérica, tópica, oral, por exemplo sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções ou injecções injectáveis. Podem também, em particular, ser administrados pela via pulmonar, especialmente quando se pretende tratar doenças ou condições das vias respiratórias, por exemplo para efeito broncodilatador ou para a inibição ou melhoria da hiperreactividade das vias respiratórias.

De acordo com o que foi atrás referido o presente invento também proporciona: uma composição farmacêutica compreendendo um COMPOSTO I, ÉSTER OU SAL F.A. juntamente com um diluente farmacêuticamente aceitável para esse fim, por exemplo para utilização em qualquer método tal como foi atrás definido. Essas composições podem ser produzidas de um modo convencional.

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. fórmula I:

Processo para a preparação de um composto da em que a R^ são cada um deles independentemente C^_^ alcoxi, ou dos seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis, ou de um sal de adição de ácidos desse composto ou éster;

caracterizado por compreender:

a) para a preparação de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido, a remoção do grupo de protecção de um composto da fórmula I tal como foi definido que se apresenta sob uma forma protegida em 3-hidroxi; ou

b) para a preparação de um éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável de um composto da fórmula I tal como foi atrás definido, a esterificaçao de um composto da fórmula I tal como é definido na reivindicação 1; e recuperação do composto obtido da fórmula I ou éster sob a forma livre ou de sal de adição de ácidos.
2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I se apresentar sob a forma enantiomérica [3S].
3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto em que na fórmula I R^ a R₄ são cada um deles metoxi, nomeadamente a [3S] 3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-hidroximetil-isoquinolina [3S] ou um seu sal de adição de ácidos.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto em que na fórmula I, R^, R^ e R^ são cada um deles isopropiloxi e R^ é metoxi, nomeadamente a [3S] 3,4-di-hidro-l-(3,5-di-isopropiloxi-fenil)-3-hidroximetil-6-isopropiloxi-7-metoxi-isoquinolina [3S] ou um seu sal de adição de ácidos.
5^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I tal como definido na reivindicação 1 ou um seu éster fisiologicamente hidrolisável ou aceitável ou um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável desse composto ou éster, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, estando para esse fim o referido composto, éster ou sal presente na referida composição numa quantidade de desde 1%, <1 especialmente 5%, até 99%, especialmente 95%, com base no total da referida composição.

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