JPH05194528A - 新規な１−オキサペネム−３−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 β−ラクタマーゼ阻害薬として有効な新規化
合物を提供すること。 【構成】 下記構造式化１で表される１−オキサペネム
−３−カルボン酸、その薬学的に許容される塩、エステ
ル又はアミド誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は相互に独立に炭素
−炭素単結合により分子の残りの部分に結合し、１ない
し１０個の炭素原子を含む薬学的に許容されている基を
示し、Ｒ² は最大１０個の炭素原子を持つアルキル基も
しくはアシル基、水素原子、又は、無機酸残基であ
る。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下式化７で表される新
規構造の１−オキサペネム−3 −カルボン酸に関する。

【０００２】

【化７】

【０００３】（ただし、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、
相互に独立に、１ないし１０個の炭素原子を有し、炭素
−炭素単結合により分子の残りの部分に結合している薬
学的に許容し得る基を示し、Ｒ² は最大１０個の炭素原
子を有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子又は
無機酸残基を示す。）この新規カルボン酸と、その薬学
的に許容し得る塩、エステル及びアミド誘導体は、特に
有用なβ−ラクタマ−ゼ阻害薬である。

【０００４】本発明は、更に、これらの新規化合物を含
む薬学的組成物、薬物治療のための手順及び上記新規化
合物の製造方法に関する。本発明は、２の位置の炭素に
結合した水素原子が特別の基で置換された１−オキサペ
ネム−3 −カルボン酸類に関する。前記２の位置の炭素
に結合した水素原子を置換する基は、既にＥＰ８９１１
７４３３．６に記載され、β−ラクタマ−ゼ阻害薬とし
ての使用に必要なオキサペネム核に安定性を与える特別
の基である。これらの化合物は、その６位の炭素に於い
ても、一置換され、その置換基の一例は（１Ｓ）−ヒド
ロオキシアルキル基である。この基は、その酸素原子又
は炭素原子において更に任意に置換されている。これら
の光学的に活性な化合物は、β−ラクタマ−ゼ阻害薬と
して有用であり、その遊離酸としての構造は、下記一般
式化８で表すことができる。

【０００５】

【化８】

【０００６】この式において、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は、相互に独立に、１ないし１０個の炭素原子を有
し、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結合し
ている薬学的に許容し得る基を示し、好適には、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、アルキルシクロアルキル基、アルキルシクロアルケ
ニル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニルシクロ
アルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、
カルボキシル基、シアノ基（但し、これらの基のアルキ
ル、アルケニル又はアルキニルの部分は１ないし６個の
炭素原子を含み、シクロアルキル又はシクロアルケニル
の部分は３ないし６個の炭素原子を含み、アリールの部
分は６ないし１０個の炭素原子を含む。）、芳香族もし
くは脂肪族のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキ
ル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロシクリルア
ルキニル基、アルキルヘテロシクリル基（但し、これら
の基のアルキル、アルケニル又はアルキニルの部分は１
ないし６個の炭素原子を含み、複素環の部分は単環式又
は二環式であるとともに３ないし１０個の環原子を含む
ものであり、これら環原子の中の１個又は複数個は酸
素、硫黄及び窒素から成る群の中から選択されたもので
ある。）から成る群の中から選択された基である。これ
らの基は必要に応じ置換基を有していてもよい。この置
換基は、保護された又は保護されていないヒドロキシ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルオキシ、アル
キルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシ
クリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、チ
オカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルカ
ルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、ヒドロオキシアルキルチ
オ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシ
ルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチオ、
ヒドロオキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロシク
リルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイルチ
オ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイル
チオ、保護された又は保護されていないアミノ又はモノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護され
た又は保護されていないオキシイミノ又はアルキルイミ
ノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシ
クリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ，アルキルアミ
ジノ，グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイル
アミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイ
ルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、
塩素、臭素、フッ素、沃素、アジド、シアノ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、
スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、保
護された又は保護されていないスルホ、スルホキシ又は
カルボキシルであることができ、各置換基は相互に独立
に一回又は多数回現れ、そのアルキルの部分は１ないし
６個の炭素原子を含み、アリールの部分は６ないし１０
個の炭素原子を含んでおり、複素環の部分は単環式又は
二環式であるとともに３ないし１０個の環原子を含むも
のであり、これら環原子の中の１個または複数個は酸
素、硫黄及び窒素から成る群の中から選択される。

【０００７】前記式において、Ｒ² は、最大１０個の炭
素原子を含むアルキル基もしくはアシル基、水素原子お
よび無機酸残基からなる群の中から選択される。上記無
機酸残基は、好適には、スルホ基、アミノスルホニル基
又はホスホロイル基である。前記の保護された置換基の
ための好適な保護基は、容易に取り去ることの出来る基
であり、有機合成に於いて慣用的に此の目的に使われて
いるものである。このような保護基は、例えば、T. W.
Greene 著「有機合成に於ける保護基（ Protective Gr
oups in Organic Synthesis ) 」, Wiley, New York, 1
981 年刊に見出せる。

【０００８】更に、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の基の内の二つ
は、分子の一部を含んで炭素、酸素、窒素原子経由で橋
構造を作ってもよい、即ち、これら二つの基が三員、四
員、五員、又は六員の炭素環又は複素環の構成要素とな
ってもよいのである。更に、Ｒ¹ 及びＲ² の二つの基
は、分子の炭素、酸素、窒素、硫黄原子を含む部分を通
って橋構造になっていてもよい、即ち、これら二つの基
が三員、四員、五員、又は六員の炭素環又は複素環の構
成要素となっていてもよいのである。

【０００９】Ｒ¹ とＲ² 又はＲ³ とＲ⁴ が前記分子の橋
部分となる例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、オキサメチレン、オキサジメチレ
ン、ジオキサメチレン、アザジメチレン、ジアザジメチ
レン等である。炭素−炭素単結合を通じて結合している
薬学的に許容し得るＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の
各基は、β−ラクタム系抗生物質に慣用される基であっ
て、それらの例は、例えば、M. L. Sassiver, A. Lewis
著「応用微生物学の進歩 ( Advance in Applied Micro
biology 」D. Perlman編集, Academic Press, New Yor
k, 1970年刊に見出せる。

【００１０】本発明は、更に、本発明に関する前記新規
カルボン酸の薬学的に許容される塩、エステル及びアミ
ド誘導体にも関係する。薬学的に許容されるエステル、
アミド誘導体は長年、衆知で、多くの既知の抗生物質の
経口投与に役立っている。多くのこの様な誘導体、例え
ばピバロイルオキシメチル・エステルは、所謂、プロド
ラッグであって、これらについては、W.Dｕrckheimer e
t al. 著「薬研究の進歩、アドヴァンス・イン・ドラッ
グ・リサーチ( Advance Drug Research ) 」第17巻第97
〜 203頁（1988年刊）に記載されている。

【００１１】本発明は、更に該化合物の製造工程，該化
合物を含む薬学的な製剤方法、及び抗生物質的な効果が
示された場合にこれら化合物及び薬剤を投与する際の処
置方法に関する。

【００１２】

【従来の技術】新規抗生物質に対する定常的な需要があ
る。不幸にも大規模に連続的に使用すると、病源バクテ
リアのうちに、抵抗性のある菌種が新しく生成してくる
ので、任意の所与の抗生物質の場合恒常的な活性は存在
しない。従って新規抗生物質の探査は継続的に行なわれ
る。

【００１３】β−ラクタム系抗生物質は抗生物質の主
役、即ち市場規模の３分の２を占める。そして、充分に
耐容性があると評価されている。しかしながら、近年多
くの病院に於いて、β−ラクタマーゼをどっさり作り、
比較的β−ラクタマーゼに強いとされる第三世代のセハ
ロスポリン類さえも攻撃する病源菌によっておこる感染
症が増大しつつあり、深刻な情勢になっている。このよ
うな感染症に対しては、これらの抗生物質だけでは戦う
ことは不可能である。

【００１４】このような問題に対する解決はβ−ラクタ
マーゼ阻害薬によって可能である。これら阻害薬は、β
−ラクタム系抗生物質に配合されて投与され、バクテリ
アの酵素と直ちに、不可逆的に結合する。この様式で保
護された抗生物質は、十分に効力を発揮する。抵抗性酵
素とβ−ラクタマーゼ阻害薬に関する最近の総説は、H.
C. Neu 著「ザ・アメリカン・ジャーナル・メヂシン
( American Journal of Medicine ) 」第79巻( 補足 5B
) 第１頁（1985年刊）に記載されている。

【００１５】安定なオキサペネム−カルボン酸類及びそ
れらのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途は、ＥＰ８
９１１７４３３．６に記載されている。６−ヒドロオキ
シアルキル基を持つ化合物類は良い阻害薬である事が証
明されている。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、この発明は、
β−ラクタマーゼ阻害薬として有効な新規化合物を提供
することを課題とする。

【００１７】

【課題を解決するための手段】下記構造式化９で示され
る化合物Ｉのうち、Ｒ⁶ がヒドロオキシメチル基である
２−tert−ブチル−６−ヒドロオキシメチルオキサペネ
ム−３−カルボン酸（カリウム塩）Ｉａは、メズロシリ
ンと配合された時に、ペニシリン耐性の Staph. アウレ
ウス（ Staph. aureus )及びシュードモナス・アエルヂ
ノサ ( Pseudomonas aeruginosa ) に対して、クラブラ
ン酸よりも活性であることが証明された。

【００１８】

【化９】

【００１９】前記化合物Ｉａの６位の炭素に結合したヒ
ドロオキシメチル基は、その側鎖１位炭素がメチレンで
あるため、不斉中心とはならない。しかし、より高級同
族の側鎖、例えばヒドロオキシエチル基となると、側鎖
１位炭素が不斉中心となる。そこで、２−tert−ブチル
−６−ヒドロオキシエチルオキサペネム−３−カルボン
酸類（カリウム塩）Ｉｂ〜Ｉｅの種々の立体異性体によ
るβ−ラクタマーゼ阻害を調べたところ、下記表１に示
した結果にみるように、β−ラクタマーゼ阻害が、不斉
中心を持つヒドロオキシエチル側鎖の立体配置に対し驚
くべき依存性を示すことが判明した。

【００２０】

【表１】

【００２１】但し、上記表１中、「 like 」は２個の近
接するキラル中心が同じ絶対配置であることを意味し、
「unlike」は２個の近接するキラル中心が異なる絶対配
置であることを意味する。また、テスト菌株として、特
に強いβ−ラクタマーゼ産生菌株を使った。そのため、
イ・コーリ（ E. coli ) W 31103 R6K ( TEM 1 ) を２
０ｍｃｇ／ｍｌのセファクロールと共に、くりかえし栄
養培地で培養した。セファクロール単独では１６ｍｍ直
径の阻害帯を生じた。これを１０ｍｃｇのクラブラン酸
と配合すると、２２ｍｍ直径の阻害帯を生じた。

【００２２】最も重要なβ−ラクタマーゼは７５％ＴＥ
Ｍ １酵素と共に産生する。これは多数のエンテロバク
テリアーゼ（ enterobacteriaceae ）に発生する。オキ
サペネムカルボン酸ＩｂとＩｅは、イ・コーリ（ E. c
oli ) ＴＥＭ １に対してβ−ラクタマーゼ阻害薬とし
て特に良い活性を示す事、又バクテリア酵素に対して抗
生物質セファクロールを効果的に保護することができる
事が見出された。ＩａとＩｄが抗生物質として良い活性
を示すことは事実だが、阻害帯、即ち保護効果の増大
は、これらの場合比較的低いものである。

【００２３】クラブラン酸はペニシリナーゼの強力な阻
害薬である事は知られている。しかしながら、クラブラ
ン酸がエンテロバクタ・クロアサ( enterobacter cloac
ae )又はシュードモナス・アエルギノーサ( Pseudomona
s aeruginosa )からのセファルスポリン分解酵素( ceph
alosporinases ) に対して活性でない事が「ザ・アメリ
カン・ジャーナル・メヂシン ( American Journal of M
edicine ) 」第79巻(補足 5B ) 第194 頁（1985年刊）
に報告されている。他方、化合物Ｉｅ（５Ｒ、６Ｒ）−
tert−ブチル−((１Ｓ）−ヒドロオキシエチルオキサペ
ネム−３−カルボン酸（カリウム塩）は、これらの病菌
に対してβ−ラクタマーゼ阻害薬として効果的である。
決定的な事柄は、Ｉｅと配合された関連抗生物質が関連
細菌類に浸透出来るという事である。

【００２４】本発明の化合物は、総ての研究したペニシ
リン類、即ちアモキシリン、ピペラシリン、メズロシリ
ン（ mezlocillin )、及びセファロスポリン類、即ちセ
ファクロール、セフォペラゾン（ cefoperazon )等のβ
−ラクタマーゼ産生菌に対する阻害効果を高揚する地位
にある。又、一般にβ−ラクタマーゼに安定として類別
されている第３世代のセファロスポリン類、即ちセフォ
タキシム( cefotaxime)、セフトリアゾン( ceftriaxone
) ( ３０ｍｃｇづつ）は、１０ｍｇのＩｅと配合され
ると、イ・クロアサ（ E. cloacae ) に対して、初めて
それぞれ２７と２６ｍｍ直径の明確な阻害帯を作った。
本発明の化合物類はペニシリン分解酵素とセファロスポ
リン分解酵素に強く活性である。

【００２５】β−ラクタマーゼ阻害薬として極めて優れ
た化合物Ｉｂ及びＩｅは、６位にチエナマイシンの側鎖
と反対の配置、即ちエピチエナマイシン型の側鎖を持っ
ている。従って、前記オキサペネムカルボン酸類は、エ
ピチエナマイシンの側鎖を持ち、β−ラクタマーゼ阻害
薬として好んで用いられる。（５Ｒ、６Ｒ）の配置と、
６位に側鎖として（１Ｓ）−ヒドロオキシアルキル基を
持つ化合物が非常に好ましいと言うことである。

【００２６】５Ｒの配置を持つヒドロアルキルオキサペ
ネムカルボン酸類は、それ自体としては既に知られてい
るが（ＥＰ８９１１７４３３．６）、それらはただヂア
ステレオマーとして遊離され研究されているだけだっ
た。ヒドロアルキル側鎖の配置のβ−ラクタマーゼへの
影響に関する正確な記載は、この上記知識だけでは不可
能である。事実、異性体として純粋な（５Ｒ、６Ｒ）−
オキサペネムカルボン酸類が、最近報告された〔文献:
Ｍ．ムラカミ、Ｔ．アオキ、Ｍ．マツウラ、Ｗ．ナガタ
（ M. Murakami, T. Aoki, M. Matsuura, W. Nagata )
著「Journal of Antibiotics」1990年刊、第1441-9
頁〕。しかし、彼らは専ら（１Ｒ）配置のヒドロオキシ
エチル側鎖について研究し、それがβ−ラクタマーゼ阻
害活性に対して不利である事を記述しているだけであっ
た。

【００２７】化合物Ｉｂ及びＩｅはβ−ラクタマーゼ阻
害薬として極めて優れており、且つこの技術分野では未
知の化合物である。グラム陽性及びグラム陰性細菌から
生成するペニシリナーゼ及びセファロスポリナーゼに対
して、これらの化合物の阻害活性は活目すべきであり驚
異的でもある。これらの化合物はβ−ラクタマーゼ阻害
薬として、エナンチオマーとして純粋な（６Ｒ、１’
Ｓ）化合物で用いることができるし、ラセミ型で用いる
こともできる。

【００２８】この発明にかかる新規化合物は、以上の主
旨に基づいて完成されたものであって、下記構造式化１
０：

【００２９】

【化１０】

【００３０】（式化１０中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵
は相互に独立に１ないし１０個の炭素原子を有し、か
つ、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結合し
ている薬学的に許容し得る基を示し、Ｒ² は１ないし１
０個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアシル基、
水素原子、又は、無機酸残基を示す。）で表される１−
オキサペネム−３−カルボン酸、その薬学的に許容し得
る塩、エステル及びアミド誘導体からなる群の中から選
択されたものである。

【００３１】これらの化合物を得る方法としては、特に
限定はされないが、たとえば、光学的に活性で、保護さ
れた又は保護されていない４−アセトキシ−３−（（１
Ｓ）−ヒドロオキシアルキル）アゼチヂン−２−オン又
は４−アセトキシ−３−（（１Ｓ）−ヒドロオキシアル
キル）アゼチヂン−２−オンを原料又は中間物として用
いる方法、あるいは、光学的に活性で、保護された又は
保護されていない４−アセトキシ−３−（（１Ｒ）−ヒ
ドロオキシアルキル）アゼチヂン−２−オンを原料又は
中間物として用いる方法等が挙げられる。

【００３２】この発明の新規化合物は、経口で使える抗
生物質と共に投与されるのも好適である。例えば、アム
ピシリン、アモクサシリン、セファクロール、セフプロ
ジル（ cefprozil )、セフロクシム−アクセチル ( cef
uroxime-axetil )、セフィキシム ( cefixime ) 、セフ
ポドキシム−ポクセチル ( cefpodoxime-poxetil )、セ
フテラム−ピヴォキシル ( cefteram-pivoxil ) 、セフ
ェタメト−ピヴォキシル ( cefetamet-pivoxil )、セフ
ティブテン ( ceftibuten ) 、フロモクセフ (flomoxef
) 等の抗生物質と共に投与することができる。更に
又、注射により投与される抗生物質との配合も可能であ
る。例えばペニシリンＧ、ピペラシリン（piperacillin
) 、アズロシリン ( azlocillin ) 、メズロシリン (
mezlocillin )、ティカ−シリン ( ticarcillin )、メ
シリナム ( mecillium )、セフォペラゾン ( cefoperaz
one ) 、セファロティン ( cefalothin ) 、セファゾリ
ン (cefazolin )、セファゾリディン ( cephaloridine
)、セフスドリン ( cefsudolin ) 、セフォタキシム
( cefotaxime ) 、セフォチアム ( ceftotiam )、セフ
トリアソン ( ceftriaxone )、セフピロム ( cefpirome
)、セフェピメ ( cefepime ) 等との配合が可能であ
る。

【００３３】これらの配合は、一般にβ−ラクタム系抗
生物質に抵抗する総てのバクテリア感染症に対する治療
法において有用である。しかしながら、それらの配合は
ペニシリン抵抗性及びセファロスポリン抵抗性の病源菌
によって引き起こされる感染症に特に好適である。かか
る細菌の例は、Staph.アウレウス ( Staph. aureus )、
H. インフルエンザ ( H. influenzae )、N.ゴノロエア
( N. gonorrhoaeae )、B.カタルハリス ( B. catarrha
lis ) 、バクテロイズ・フラギリス ( Bacteroides fra
gilis ) 、N.メニンジチヂス( N. meningitidis ) 、シ
トロバクター・フロインディー ( Citrobacter freund
ii )、エンテロバクター・クロアサエ(Enterobacter cl
oacae )、プロテウス・ミラビリス( Proteus mirabilis
) 、プロテウス・ブルガリス( Proteus vulgaris )、
プロビデンシア・レットゲリ( providentia rettgeri
)、プロビデンシア・スツアルチ( Providencia stuart
i )、シュドモナス・アエルゲノサ( Pseudomonas aerug
inosa )、サルモネラ ( Salmonella ) 、セラチア・マ
レセンズ ( Serratia marescens ) 、イ・コリ ( E.col
i ) 等である。

【００３４】各事例に於いて、本発明のβ−ラクタマー
ゼ阻害薬の用量は、関連抗生物質及び阻止すべき感染症
如何による。状況の許すかぎり、この用量は関連抗生物
質の用量より高くても出来るし同様でもよい。又、少な
くてもよいが、これは特に注射として使う場合である。
好適な比は１対１０又は１対１であるが、これ以外の比
であっても差し支えない。

【００３５】本発明の新規化合物は、（（１Ｓ）−ヒド
ロオキシアルキル）オキサペナム−３−カルボン酸を例
に挙げて説明すると、下記化１１および１２に示す反応
スキームに従って合成することができる。なお、化１２
は化１１の後に連続する。また、これら化１１、１２及
び後述の化１３、１４中、ｐＮＢＺはｐ−ニトロベンジ
ル保護基を表す。

【００３６】

【化１１】

【００３７】

【化１２】

【００３８】出発原料１は、J. Antibiot.（1990年刊）
第1441〜1449頁に記載されている化合物である。中間物
３のヒドロオキシアルキル側鎖の配置の反転は、ミツノ
ブ反応によって実行されるが、此の操作はカルバペネム
の分野で知られている反応である（文献：G. I. Georg
、J. Kant 及びH. S. Gill, 著「ザ・ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー( J. Ame
r. Chem. Soc.)」 1987年刊、第109 巻第1129〜 1135
頁参照) 。シス・トランス異性体の混合物８はシリカゲ
ル・クロマトグラフにより分離される。場合によって
は、この分離は分別結晶によって可能である。

【００３９】別途の方法は、下記化１３に示す反応スキ
ームに従い、（３Ｒ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（１Ｓ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ) エチ
ル］アゼチジン−２−オン（化１３中の化合物１０）を
出発原料として使うもので、この方法によれば側鎖配置
の反転は不必要である。出発原料１０の製法は、前記の
「ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー( J. Amer. Chem. Soc.)」 1987 年刊、第
109 巻第1129〜 1135 頁に記載されている。

【００４０】

【化１３】

【００４１】この後に続く、中間物５から（５Ｒ、６
Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキ
シエチル）オキサペネム−３−カルボン酸９ａ（トラン
ス型）への変換は、前記化１１および１２に示す反応ス
キームに記載されている。（Ｓ）−３−ヒドロオキシ酪
酸（文献：「ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー( J. Amer. Chem. Soc.)」 198
7 年刊、第109 巻第1132頁参照）から得られた（３Ｓ、
４Ｓ）−４−アセトキシ−３−（（１Ｓ）−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ) エチル) アゼチジン−２−オ
ンを出発原料とし、同じ反応スキームに従って、like−
シス配置を持つ（５Ｒ、６Ｓ）−（（１Ｓ）−ヒドロオ
キシアルキル）オキサペネム−３−カルボン酸が得られ
る。

【００４２】エピチエナマイシンの配置を持つラセミの
ヒドロオキシアルキルオキサペネムカルボン酸類は、下
記化１４に示す反応スキームに従い、トレオ又はエリト
ロ−トランス−３−（１−パラ・ニトロベンチルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−（２−ヒドロオキシエ
チルスルフォニル）アゼチジン−２−オン（文献：「ザ
・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー( J. Amer. Chem. Soc.)」 1980 年刊、第102
巻第2039頁参照）を出発原料として用れば、得ることが
出来る。

【００４３】

【化１４】

【００４４】トレオ又はエリトロ−６からの後続の変換
は、前記化１１及び１２に示す反応スキームに従って行
われる。これにより、トレオ−６からは like-シス−６
が、エリトロ−６からは unlike-トランス−９が生成す
る。ｐ−ニトロベンジル保護基は、前記反応スキームに
描かれたように、多くの安定なオキサペネム−３−カル
ボン酸類の製法で容認されたものである。此の保護基は
水素と水素化触媒、即ちパラジウム・活性炭を使いよく
知られた操作により、極めて容易に、且つ緩和な条件で
除去出来る。この接触還元は、例えば酢酸エチルの様な
溶媒中で一相混合物として実施されるし、又アルカリ或
いはアルカリ土類の重炭酸塩の存在下、酢酸エチル及び
水の二相混合物として実施される。この方法によれば、
この発明の遊離のカルボン酸基は相当する塩に移行す
る。

【００４５】本発明によると、化合物のカルボキシル基
に対してｐ−ニトロベンジル保護基（ｐ−ニトロベンジ
ルエステル）及びアルコール性基に対してｐ−ニトロベ
ンジルカーボネート保護基を同時に使う事は特に有利で
ある。この意味で、両方の保護基は一操作で、即ち接触
水素化で除去することが出来る。反応スキーム中に描か
れたｐ−ニトロベンジル保護基の代わりに、緩和な条件
で除去することが出来る他の保護基を使うことも可能で
ある。此の事は、若し基Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が炭
素・炭素の二重結合又は三重結合を含むならば、特に必
要である。この場合、カルボキシレート残基に対してア
リル保護基（アリル・エステル）及びアルコール性官能
基に対してアリル・カーボネート保護基を同時に使う事
が有利である。両方の保護基は一緒に最終反応工程で、
テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウムとト
リフェニルホスフィンを使って、既知の方法で取り去る
ことが出来る（文献：M.イムタ、S.ウエオ、M.ナカノ、
T.ヨシダ( M. Imuta, S. Uyeo, M. Nakano, T. Yoshida
)著「Chem. Pharm. Bull.」第33巻第4371〜4381頁（19
85年刊）。

【００４６】本発明を一般的に描写すると、前記構造式
化１０中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ ⁵ は、相互に独立
に、１ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、炭素−炭
素単結合により分子の残りの部分に結合している薬学的
に許容し得る基を示す。その許容できる基は、好適に
は、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ア
ルキルシクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル
基、アルケニルシクロアルキル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル
基、アラルキニル基、カルボキシル基、シアノ基（但
し、これらの基のアルキル、アルケニル又はアルキニル
の部分は１ないし６個の炭素原子を含み、シクロアルキ
ル又はシクロアルケニルの部分は３ないし６個の炭素原
子を含み、アリールの部分は６ないし１０個の炭素原子
を含む。）、芳香族もしくは脂肪族のヘテロシクリル
基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルケ
ニル基、ヘテロシクリルアルキニル基、アルキルヘテロ
シクリル基（但し、これらの基のアルキル、アルケニル
又はアルキニルの部分は１ないし６個の炭素原子を含
み、複素環の部分は単環式又は二環式であるとともに３
ないし１０個の環原子を含むものであり、これら環原子
の中の１個又は複数個は酸素、硫黄及び窒素から成る群
の中から選択されたものである。）から成る群の中から
選択された基である。これらの基は必要に応じ置換基を
有していてもよい。この置換基は、保護された又は保護
されていないヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシルオキシ、ア
リールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、
カルバモイルオキシ、チオカルバモイル、チオカルバモ
イルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルチ
オカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒ
ドロオキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アミジ
ノアルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、アルキル
ヘテロアリールチオ、ヒドロオキシアルキルヘテロアリ
ールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、ア
ルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アル
キルチオカルバモイルチオ、保護された又は保護されて
いないアミノ又はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、オキソ、保護された又は保護されていないオキシイ
ミノ又はアルキルイミノ、テトラアルキルアンモニウ
ム、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロア
リールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アシルアミノ、
アミジノ，アルキルアミジノ，グアニジノ、アルキルグ
アニジノ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイル
アミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバ
モイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、沃素、ア
ジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシ、保護された又は保護されていない
スルホ、スルホキシ又はカルボキシルであることがで
き、各置換基は相互に独立に一回又は多数回現れ、その
アルキルの部分は１ないし６個の炭素原子を含み、アリ
ールの部分は６ないし１０個の炭素原子を含んでおり、
複素環の部分は単環式又は二環式であるとともに３ない
し１０個の環原子を含むものであり、これら環原子の中
の１個または複数個は酸素、硫黄及び窒素から成る群の
中から選択される。

【００４７】前記式化１０において、Ｒ² は、最大１０
個の炭素原子を含むアルキル基もしくはアシル基、水素
原子および無機酸残基からなる群の中から選択される。
上記無機酸残基は、好適には、スルホ基、アミノスルホ
ニル基又はホスホロイル基である。特に好適な化合物
は、Ｒ¹ が下記化１５に示す基の群の中から選択され、
Ｒ²が最大１０個の炭素原子を含むアルキル基もしくは
アシル基、水素原子、スルホ基、アミノスルホニル基及
びホスホロイル基からなる群の中から選択され、Ｒ³及
びＲ⁴ がメチル基であり、Ｒ⁵ が下記化１６〜１８に示
す基の群の中から選択されたものである。

【００４８】

【化１５】

【００４９】

【化１６】

【００５０】

【化１７】

【００５１】

【化１８】

【００５２】保護される置換基Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ の好適な保護基は、容易に取り去ることのできる基で
あり、有機合成において慣用的にこの目的で使われてい
るものである。このような保護基は、例えば、T. W. Gr
eene 著「有機合成に於ける保護基（ Protective Grou
ps in Organic Synthesis ) 」, Wiley, New York, 198
1 年刊に見出せる。具体的には、たとえば、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリル、アリルオキ
シカルボニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチ
ルシリル、ベンジリデン及びオキソメチレン等である。

【００５３】更に、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の基の内の二つ
は、分子の一部を含んで炭素、酸素、窒素原子経由で橋
構造を作ってもよい、即ち、これら二つの基が三員、四
員、五員、又は六員の炭素環又は複素環の構成要素とな
ってもよいのである。更に、Ｒ¹ 及びＲ² の二つの基
は、分子の炭素、酸素、窒素、硫黄原子を含む部分を通
って橋構造になっていてもよい、即ち、これら二つの基
が三員、四員、五員、又は六員の炭素環又は複素環の構
成要素となっていてもよいのである。

【００５４】Ｒ¹ とＲ² 又はＲ³ とＲ⁴ が前記分子の橋
部分となる例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、オキサメチレン、オキサジメチレ
ン、ジオキサメチレン、アザジメチレン、ジアザジメチ
レン等である。炭素−炭素単結合を通じて結合している
薬学的に許容し得るＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の
各基は、β−ラクタム系抗生物質に慣用される基であっ
て、それらの例は、例えば、M. L. Sassiver, A. Lewis
著「応用微生物学の進歩 ( Advance in Applied Micro
biology 」D. Perlman編集, Academic Press, New Yor
k, 1970年刊に見出せる。

【００５５】本発明のカルボン酸は、無機及び有機の塩
基と多数の薬理学的に許容される塩を作る。これらは、
例えばアルカリ金属及びアルカリ土金属の水酸化物、炭
酸化物、重炭酸化物から誘導される金属塩類を含むし、
更にモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアル
キルアミン、低級アルカノールアミン ( lower alkanol
amines )、低級ジアルカノールアミン ( di-lower alka
nolamines ) 、低級アルキレンジアミン ( lower alkyl
enediamines ) 、Ｎ，Ｎ−ジアラアルキル低級アルキレ
ンジアミン ( N,N-diaralkyl lower alkylenediamines
) 、アラアルキルアミン、アミノ置換した低級アルカ
ノール（ amino-substituted lower alkanols ) 、低級
アルキルアミノ基でＮ，Ｎ−二置換した低級アルカノー
ル ( N,N-di-lower alkylamino-substituted lower alk
anols ) 、アミノ、ポリアミノ及びグアニヂノ置換した
低級アルカノイック酸 ( amino-, polyamino- and guan
idino-substituted lower alkanoic acids )、及び窒素
含有複素環アミンなどの一級、二級、三級アミン類から
誘導される塩をも含む。塩の例は水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリ、水酸化カ
リ、炭酸カルシウム、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリヂン、モルホリン、キニン、ライシン、プ
ロタミン、アルギニン、プロカイン、エタノールアミ
ン、モルヒネ、ベンチルアミン、エチレンジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンチルエチレンジアミン、ジエタノールア
ミン、ピペラジン、ジメチルアミノエタノール、２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール、テオヒリン、Ｎ
−メチルグルカミン等である。

【００５６】本発明は、更に側鎖に、又はこの発明によ
る化合物の内のある種でのＲ¹ 、Ｒ ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ に
含まれるアミノ基の塩類に関係する。かかる薬学的に許
容される酸が付加した塩類は、塩酸、ブロム水素酸、ク
エン酸、酒石酸などの有機及び無機の酸類から誘導され
る。これらの塩としては、１当量の水酸化ナトリウムを
本発明の生成物１当量で処理すると形成されるモノナト
リウム塩の如きモノ塩や、及びジ塩が許容される。かか
る塩は、水酸化カルシウムのような二価の陽イオンを持
つ塩基１当量を本発明の生成物１当量で処理すると得ら
れる。本発明の塩類は薬理学的に許容され、無毒の誘導
体であって、薬を正しく服用する単位形に於いて、活性
な成分として用いることができる。それらの塩は又、広
い適用範囲の活性を持つ薬剤を調製するため、他の医薬
と配合出来る。

【００５７】本発明の新規化合物は、種々のグラム陽性
及びグラム陰性の病原体に対して効果的である有用なβ
−ラクタマーゼ阻害薬である。遊離の酸、特にアミン塩
や金属塩のようなこれら酸の塩、特にアルカリ金属やア
ルカリ土金属の塩は、歯科や医学用の器具に由来する感
受性病原体の除去のため、微生物の殺戮のため、又、人
間や動物の治療のため使用される。

【００５８】後者の目的のため使われる塩類は、それら
自身が既知であってペニシリン類やセファロスポリン類
の投薬に於いて使われる無機及び有機の塩基によって作
られる薬理学的に許容される塩類である。例えば、アル
カリ金属やアルカリ土金属の塩類、一級、二級及び三級
のアミン塩類がこの目的に使われる。これらの塩類は、
丸薬、錠剤、カプセル、座薬、シロップ、チンキ薬等の
ような適当な用量単位の形（これらは、既知の工程で調
製される）で、薬学的に許容される液体または固体の賦
形薬用に使われる。

【００５９】本発明の新規化合物は、種々のグラム陽性
及びグラム陰性の細菌に対して有用なβ−ラクタマーゼ
阻害薬であって、従って人間用、獣医用の医薬において
使われる。本発明の新規化合物は、スタヒロコッカス・
アウレウス（ Staphylococcus aureus )、エシェリキア
・コーリ ( Escherichia coli ) 、クレブシーラ・ネモ
ニア ( Klebsiella pneumonieae ) 、バチルス・スブテ
ィリス ( Bacillus subtilis )、サルモネラ・ティフォ
サ ( Salmonella typhosa ) 、シュードモナス( Pseudo
monas )及び バクテリウム・プロテウス ( Bacterium
proteus )のようなグラム陽性及びグラム陰性の細菌に
よってひきおこされる感染症の処置のための抗バクテリ
ア医薬として使われる。

【００６０】本発明の新規化合物を有効成分とするβ−
ラクタマーゼ阻害薬は、更に動物飼料のためや食料や飼
料の保存のための付加物として、また消毒薬として使わ
れる。例えば、水溶液の製品中で、溶液の百万分に対し
て抗生物質十分の一から百分の範囲の濃度で医科用及び
歯科用器具における有害な細菌の殺戮や成長阻害のため
に使われる、また工業的応用、例えば水性ペンキや紙粉
砕機のための軟水に於ける殺菌剤として、更に有害な細
菌の成長阻害のために使われる。

【００６１】本発明の製品は多数の薬学的製品の活性成
分として単独で、又は他のものと一緒に使われる。これ
らの製品及び相応する塩類は、カプセルの形で、或いは
錠剤、粉末、液体溶液として、又は懸濁液やチンキ薬と
して使われる。これらは経口で、又は静脈内及び筋肉内
から投与される。更に、β−ラクタマーゼ阻害薬及び既
知の添加物に加えて、β−ラクタム系抗生物質を含む薬
学的製品は好適である。阻害薬と抗生物質の量的混合比
は１対１０から１対２であることが好ましい、しかし他
の量比であってもよい。

【００６２】更に、この発明のβ−ラクタマーゼ阻害薬
に加えてペニシリン又はセファロスポリンを含む薬学的
製品は特に好適である。これらの製品は胃腸管を通って
吸収するのに適切な形態で投与されることが好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、服用量の単位形態で
与えることができ、また慣用されている薬剤用賦形剤、
例えばシロップ、アカシアゴム（ acacia gum ) 、ゼラ
チン、ソルビット、トラガカントゴム又はポリヴィニル
ピロリドンの様な結合剤、例えばラクトース、砂糖、ト
ウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビット又はグリ
セリンのような充填剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカのような
潤滑剤、例えばジャガイモ澱粉のような崩壊剤、ラウリ
ル硫酸ナトリウムのような許容し得る湿潤剤を含んでも
よい。経口投与のための錠剤は、周知の方法で被覆され
てもよい。経口用及び液状の薬剤は水性又は油性の懸濁
物、溶液、乳濁液、シロップ、チンキ等の形態で与えら
れるか、又は、例えば水又は他の適当な賦形剤を用い
て、使用前に復元出来るような乾燥製品として与えられ
てもよい。この種の液体薬剤は、例えばソルビット・シ
ロップ、メチルセルローズ、グルコース／砂糖シロッ
プ、ゼラチン、ヒドロオキシエチルセルローズ、カルボ
オキシメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲ
ルのような懸濁剤、例えばアーモンド油、分別ココナツ
油、油状エステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコールのような水素添加された食用油、例えばパラ・
ヒドロオキシ安息香酸メチル又はパラ・ヒドロオキシ安
息香酸プロピル或いはソルビン酸のような保存剤など
の、それら自体既知の添加剤を含むことが出来る。座薬
は既知の座薬基剤、例えばココア・バター又は他のグリ
セリドを含んでいる。

【００６３】注射用の薬剤はアンプル状の服用量単位の
形態又は保存剤を添加した数回分の服用量を含む容器入
りの形態で与えられてよい。薬剤は油性又は水性賦形剤
中の懸濁剤、溶液又は乳化剤の形態で与えられてもよい
し、懸濁剤、安定剤及び分散剤の一方又は双方のような
製剤用薬剤を含んでもよい。これと対照的に、活性成分
が適当な賦形剤、例えば滅菌した発熱物質を含まない水
を用いて使用前に復元出来るような粉末で与えられても
よい。

【００６４】薬剤はまた鼻及び咽喉又は気管支組織の粘
膜を通って吸収するのに適当な形態で与えられてもよ
い、粉末状又は液状噴霧剤又は吸入剤、咽喉塗布剤とし
てのトローチなどで与えられてもよい。目及び耳への投
薬には液状又は半固体状の形で個々のカプセルの形態で
用いられるし、滴剤などとして使用することもできる。
局所的応用は軟膏、クリーム、ローション剤、塗布剤、
粉末などとして、疎水性又は親水性基剤中に存在させる
か、又はそれらの中に配合することが出来る。

【００６５】本発明による薬剤は賦形剤以外に、安定
剤、結合剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘
度調節剤、又は芳香剤等の他の成分を含むことが出来
る。より広い抗菌活性範囲が得られるように、更に他の
活性成分が薬剤に含まれてもよい。獣医学用薬剤として
は、本薬剤は例えば長期に作用するか、迅速放出用の基
剤の中での乳腺薬剤として配合されることが出来る。

【００６６】投与すべき用量は処置される被検者の状態
と宿主の体重、及び投薬方法及びその頻度に大きく依存
する。一般の感染には非経口的投薬が好適であり、腸内
感染には経口的投薬が好適である。一般に毎日の経口用
量は、一日に一回又は数回の投薬の場合、被検者の体重
１ｋｇ当たり約１ないし約２００ｍｇの活性成分を含
む。成人の好適な一日の用量は、体重１ｋｇ当たり約５
ないし１００ｍｇの活性成分の範囲内である。

【００６７】本発明による薬剤は各種の単位用量形態と
して、例えば経口的に吸収できる固体状又は液状用量形
態で投薬することが出来る。薬剤は固体状又は液体状形
態のいずれにおいても、単位用量当たり０．１ないし９
９％の活性物質を含んでいる。好適な範囲は約１０から
６０％である。薬剤は一般に約１５ないし１５００ｍｇ
の活性成分を含んでいるが、一般には約５０ないし５０
０ｍｇの範囲の用量を用いることが好ましい。非経口的
投薬の場合は、単位用量は通常純粋化合物の滅菌精製水
溶液（注射用蒸留水溶液）となっているか、又は溶解出
来る可溶性粉末の形態で与えられる。

【００６８】

【実施例】下記の実施例は本発明による生成物、製法、
製剤及び処置方法を例示するものであるが、この発明は
下記実施例に限定されない。実施例 １ （５Ｒ，６Ｒ）−トランス−２−tert−ブチル−６−
（（１Ｓ）−ヒドロオキシエチル）オキサペネム−３−
カルボン酸及びそのカリウム塩（下記構造式化１９１で
表されるもの）の製造

【００６９】

【化１９】

【００７０】アシル化：中間物 ２（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）（前記化１１の反応スキーム参
照） 攪拌機、ゴム隔膜を備えた三つ口フラスコに、前記化１
１の反応スキームに記載の原料化合物１（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）３５．５ｇを窒素気流のもとで
９８０ｍｌの乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、溶
液を−７８℃に冷やした。次に、攪拌しながら、９．８
ｍｌのピバロン酸クロリドをゴム隔膜を通して注射器を
用いて注入した。ついで１６５ｍｌのリチウム・ビス・
トリメチルシリルアミドの１モル溶液を加える。この混
合物を更に３０分間、−７８℃で攪拌し、これを５Ｌの
トルエンに加える。得られた溶液を、３Ｌの１規定濃度
の塩酸、３Ｌの飽和食塩水溶液、もう一度１Ｌの飽和食
塩水溶液で続けて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残査を１ｋｇのシリ
カゲルとトルエン−酢酸エチル９：１混合溶媒を使って
クロマトグラフを行い、標題中間物２の純品を粘凋な油
として得た（収量３６．２ｇ、８６％）。塩化メチレン
中のＩＲスペクトルは、２９２０、２８５０、１７６
０、１７５０、１７０５、１６０５、１５２５、１３５
０、８４０ｃｍ^-1であった。 脱保護基：中間物 ３（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ Ｃ
Ｈ₃ ）（下記構造式化２０で表されるもの）

【００７１】

【化２０】

【００７２】ゴム隔膜、還流冷却器及び磁石攪拌器を備
えた二つ口丸底フラスコに於いて、５．４８ｍｌの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した５．５３ｇの中間物２
（Ｒ¹、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）の溶液に、５．
７１ｍｌの酢酸とテトラヒドロフランに溶解したテトラ
ブチルアンモニウム・フロリドの１．１モル濃度溶液を
ゴム隔膜を通して注射器を用いて注入した。次いで、ゴ
ム隔壁を栓にかえ、混合物を窒素気流のもとで約２２時
間、磁石攪拌器で攪拌した。次いで、９０分還流する。
反応混合物を１Ｌのトルエンで薄め、４００ｍｌの飽和
食塩水溶液、１５０ｍｌの２規定濃度の重炭酸カリ溶
液、もう一度１５０ｍｌの飽和食塩水溶液で続けて洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で除去し、結晶性残査を１４０ｇのシリカゲルとトル
エン−酢酸エチル３：１混合溶媒を使ってクロマトグラ
フを行い、３．５７ｇの結晶性生成物として標題中間物
３を得た。塩化メチレン中のＩＲスペクトルは、３６０
０、２９６０、１７６５、１７５０、１７１０、１６１
０、１５２５、１３５０ｃｍ^-1であった。 ミツノブ反応：中間物 ４（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝
ＣＨ₃ ）（下記構造式化２１で表されるもの）

【００７３】

【化２１】

【００７４】７２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した４．２ｇの中間物３（ Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝
ＣＨ₃ ）と５．０３ｇのトリフェニルフォスフィンの
溶液に、１．０９ｍｌの義酸と３．７８ｍｌのジイソプ
ロピルアジドカルボキシレートを０℃、アルゴン気流の
もとで加え、反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、更に
室温で９０分攪拌した。反応溶液を７２０ｍｌのトルエ
ンに溶解し、次いで水、薄い重炭酸ソーダ溶液、１０％
食塩溶液各７２０ｍｌづつで続けて洗った。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗
製生成物に対して、２００ｇのシリカゲル（粒径０．０
４０−０．０６３ｍｍ）とトルエン−酢酸エチル９７：
３混合溶媒、更にトルエン−酢酸エチル９５：５混合溶
媒を使ってクロマトグラフを行い、薄黄色の油１．９５
ｇ（収率４４％）を得た。塩化メチレン中のＩＲスペク
トルは、２９３０、１７６５、１７５０、１７２０、１
６０５、１５２５、１３５０、１１７５ｃｍ^-1であっ
た。 加水分解：中間物 ５（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ Ｃ
Ｈ₃ ）（下記構造式化２２で表されるもの）

【００７５】

【化２２】

【００７６】３９ｍｌのメタノール中の１．８１ｇの中
間物４（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ＣＨ₃ ）の溶液に、
１．０規定濃度の塩酸水溶液３．８８ｍｌを滴下し、混
合物を室温で９時間攪拌した。反応混合物を２００ｍｌ
のトルエンで薄め、次いで水、薄い重炭酸ソーダ、１０
％食塩溶液各１００ｍｌづつで続けて洗った。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
高真空で乾燥して、１．７０ｇの無色非結晶性固体とし
て標題中間物５が得られた（収率１００％）。この粗製
物は更に精製する事なく、次の工程に使われた。塩化メ
チレン中のＩＲスペクトルは、３６００、２９７０、１
７６５、１７５５、１７１５、１６１０、１５２５、１
３５０ｃｍ^-1であった。 保護基導入：中間物 ６（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝
ＣＨ₃ ）（下記構造式化２３で表されるもの）

【００７７】

【化２３】

【００７８】８ｍｌのメチレンクロリドに溶解した１．
６３ｇの中間物５（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ Ｃ
Ｈ₃ ）の溶液に、−８℃で攪拌しながら、１．１０ｇの
ｐ−ニトロベンジルクロロフォルメイトの３ｍｌのメチ
レンクロリド溶液を加え、次いで１５分以内に０．６２
ｇの固体状Ｎ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂンを加えた。
５分間攪拌した後に、白い沈澱が生成した。反応混合物
を２時間−５℃で攪拌し、次いで７５ｍｌのメチレンク
ロリドで薄め、５０ｍｌの１０％食塩溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除
去した。中間物６を含む粗製混合物に対して、トルエン
−酢酸エチル９：１混合溶媒を使ってクロマトグラフを
行ひ、１．８７ｇ（収率８１％）の純品標題中間物６を
非結晶性固体として得た。塩化メチレン中のＩＲスペク
トルは、２９７０、１７６５、１７５５、１７１５、１
６１０、１５２５、１３５０、１２４５、８５０ｃｍ^-1
であった。 塩素化：中間物 ７（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ
₃ ）（下記構造式化２４で表されるもの）

【００７９】

【化２４】

【００８０】ゴム隔膜、窒素ガスを満たした風船、機械
的攪拌器を備えた２５０ｍｌ容量の二つ口フラスコ中
で、中間物６（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）を
１１５ｍｌのメチレンクロリドに溶かした溶液を−４０
℃に冷やし、この溶液に攪拌しながら塩素ガスをゴム隔
膜を通して注射器を用いて注入した。この混合物を更に
１０分間攪拌した。冷たい反応混合物を５，７４ｇの無
水酸性亜硫酸ソーダと４，５７ｇの無水炭酸ソーダの水
溶液に投入して、混合物を振とうした。水層を少量づつ
のメチレンクロリドで抽出した。抽出液を合併し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、標
題中間物７が無色の粗生成物として得られた。４，３ｇ
のシリカゲルとトルエン（１０画分）とトルエン−酢酸
エチル（１０画分）を使い、０℃でクロマトグラフを行
って、１，４９ｇの純品標題中間物７（収率８５％）を
非結晶性無色の固体として得た。塩化メチレン中のＩＲ
スペクトルは、２９７０、１７９０、１７５５、１７２
０、１６１０、１５２５、１３５０、１２４５、８５０
ｃｍ^-1であった。 環化反応：ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｒ）及び（５
Ｓ，６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）オキサ
ペネム−３−カルボキシレート ８（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃）（下記構造式化２５で表される
もの）

【００８１】

【化２５】

【００８２】ゴム隔膜、窒素ガスを満たした風船、磁気
攪拌器を備えた二つ口フラスコ中で、１，３５ｇの中間
物７（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）を４５ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフランに溶かした溶液を−３０℃に
冷やして、攪拌しながらtert−ブトオキシカリウムの
０，９２モル濃度ブタノール溶液をゴム隔膜を通して注
射器を用いて注入した。この反応混合物を更に−３０℃
で９０分間攪拌した。反応溶液を２４０ｍｌの酢酸エチ
ルで薄め、次いで２２０ｍｌの１０％食塩溶液、１００
ｍｌの１０％食塩溶液、更に１００ｍｌの飽和食塩水溶
液で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で除去すると、標題中間物８のシス・
トランス混合物が得られた。塩化メチレン中のＩＲスペ
クトルは、２９７０、１８００、１７５０、１７１５、
１６０５、１５８０、１５２５、１３５０、１３１５、
１２４０、１０９０、８５０ｃｍ^-1であった。（５Ｒ，
６Ｒ）と（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−２−tert
−ブチル−６−（（１Ｓ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−オキサペネム−３−カルボ
キシレート ８ａ（下記構造式化２６で表されるもの）
及び８ｂ（下記構造式化２７で表されるもの）（Ｒ¹ 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）のクロマトグラフ分離

【００８３】

【化２６】

【００８４】

【化２７】

【００８５】１．２５ｇの中間物８のシス及びトランス
異性体混合物（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）を
７０ｇのシリカゲル（粒径５〜２０μｍ）とヘキサン−
酢酸エッチル（１：１）混合溶媒を使い、−１２℃でク
ロマトグラフ処理して、７０５ｍｇ（収率５６％）の標
題（５Ｒ、６Ｒ）化合物８ａを純品として、又３５２ｍ
ｇ（収率２８％）の標題（５Ｓ、６Ｒ）化合物８ｂ（但
し、若干の８ａを含む）が得られた。それぞれの画分か
ら０℃、０．５ Torr の高真空で溶媒を蒸発した。 ８ａ：［α］＝＋５０°（ｃ＝１，酢酸エチル） ８ａ：ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ₃ ＣＮ）： δ＝１．３（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ
＝３．５Ｈｚ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２６
（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ、Ｊ＝８５Ｈｚ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ）、７．６７−７．５８（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、８．１９（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 ８ｂ：ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ₃ ＣＮ）： δ＝１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、
１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ＡＢｑ、２
Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝８２．６Ｈｚ）、５．８９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．５９−７．６６
（２ｄ、４Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１（２ｄ、４Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）。（５Ｒ，６Ｒ）と（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−
２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）オキサペネム−３−
カルボキシレート ８ａ及び８ｂ（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）分別結晶による分離 １．３０ｇの中間物８（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ Ｃ
Ｈ₃ ）のシス及びトランス異性体混合物を５ｍｌの酢酸
エチルに溶かし、ヘキサンを混濁液になるまで添加し、
−２０℃で２日間放置すると、少量の８ａを含む（５
Ｓ、６Ｒ）異性体８ｂが結晶化した。結晶は濾斗に取
り、直ちに、母液から溶媒を高真空（０．５Torr) で蒸
発すると、標題（５Ｒ、６Ｒ）化合物８ａを白色非結晶
性固体の純品としてして得られた。収量は７５５ｍｇ
（６１％）であった。ｐ−ニトロベンジル−２−tert−ブチル−６−（（１
Ｓ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）オキサペネム−３−カルボキシレート（Ｒ¹ 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）に於いて（５Ｓ，６Ｒ）
異性体８ｂの（５Ｒ，６Ｒ）異性体８ａへの異性化 異性体８ｂ（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）５１
０ｍｇを１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し室温に３日間放
置すると、異性体８ａが６９％、異性体８ｂが３１％の
熱力学的平衡が成立した。上記操作により、主な異性体
８ａの純品が２５５ｍｇ（５０％）が−１５℃でのクロ
マトグラフ、又は分別結晶で得られた。 接触水素化：（５Ｒ，６Ｒ）−２−tert−ブチル−
（（１Ｓ）−６−ヒドロオキシエチル）オキサペネム−
３−カルボン酸−カリウム塩９ａ（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、
Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）（下記構造式化２８で表されるもの）

【００８６】

【化２８】

【００８７】ゴム隔膜を備えた水素化装置を使って６２
０ｍｇの活性炭担持パラジウム（パラジウム１０％）を
４８ｍｌの酢酸エチル中で０℃、７分間で水素化し、次
いで新しく調製した上記異性体８ａ（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ＣＨ₃ ）６１８ｍｇの酢酸エチル６ｍｌ溶
液をゴム隔膜を通して注射器を用いて注入し、０℃３０
分間で水素化した。２０分以内に２１０ｍｌの水素が吸
収された。触媒を濾過し除去する。２回蒸留した水２０
ｍｌに８１ｍｇの重炭酸カリを溶かした冷たい溶液を使
い、上記濾液を０℃で注意深く抽出する。水層を１０ｍ
ｌづつの酢酸エチルで２回抽出し、残った酢酸エチルを
直ちに真空排気して、水溶液を０．００１Torrで凍結乾
燥すると、１８８ｍｇの標題化合物カリウム塩９ａが白
色の嵩高い粉末として得られた。 ＵＶ−スペクトル（Ｈ₂ ０）：λｍａｘ＝２６２ｎｍ。 ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ₂ Ｏ）：δ＝１．２５（ｓ、９
Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８
４（ｄ、１Ｈ、４．６Ｈｚ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、
５．７３（ｓ、１Ｈ）。

【００８８】実施例 ２ シス及びトランス−２−tert−ブチル−６−（ unlike-
ヒドロオキシエチル)オキサペネム−３−カルボン酸ラ
セミ体とそのカリウム塩（下記構造式化２９で表される
もの）の製法

【００８９】

【化２９】

【００９０】（ unlike は近接する二つの不斉中心が異
なる絶対配置を持つことを意味し、likeはこれらの不斉
中心が同じ絶対配置を持つことを意味する。likeとunli
keの用語意義については前記表１の脚注参照) 置換反応：中間物１５（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）（下記構造式
化３０で表されるもの）

【００９１】

【化３０】

【００９２】３．５６ｇのエリトロ−トランス型の中間
物１４（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）を９．７ｍｌのアセトニトリ
ルに激しく攪拌して懸濁し、これに０．９３ｇのナトリ
ウムメタンチオラ−トの水９．７ｍｌ溶液を０℃で１５
分以内に加え、得られた混合物を０℃で更に３０分間攪
拌した。黄色で混濁した反応溶液を７５ｍｌのメチレン
クロリドで薄め、２５ｍｌの水で洗浄した。水層を２０
ｍｌづつのメチレンクロリドで３回抽出し、有機層を併
せ３０ｍｌの飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得ら
れた粗生成物１５を次いで２００ｇのシリカゲルとトル
エン−酢酸エチル（９：１）混液とトルエン−酢酸エチ
ル（４：１）混液を使いクロマトグラフを行い、２．４
５ｇ（８２％）の結晶性生成物１５（エリトロ、トラン
ス型）が得られた。塩化メチレン中のＩＲスペクトル
は、３４００、３０６０、２９９０、１７７５、１７５
５、１６１０、１５２５、１３５０、１２４５、８５０
ｃｍ^-1であった。 アルキル化：中間物１６（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）（下記構造
式化３１で表されるもの）

【００９３】

【化３１】

【００９４】２．３０ｇの中間物１５（エリトロ、トラ
ンス型）（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）の０℃、２３ｍｌのアセト
ニトリル溶液にｐ−ニトロベンジル・ヨードアセテート
３．２６ｇを５分以内に攪拌しながら加え、次いで１５
分以内に固体の炭酸セシウム３．２６ｇを０℃で激しく
攪拌しながら加えた。次いで反応混合物をもう１時間攪
拌した。この混合物に２３０ｍｌのトルエンを加え、次
いで８０ｍｌづつの飽和重炭酸ソーダ水溶液と飽和食塩
水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物を２２
０ｇのシリカゲルとトルエン−酢酸エチル（９：１）混
液を使いクロマトグラフを行い、２．２１ｇ（６２％）
の無色の固体を得た。塩化メチレン中のＩＲスペクトル
は、３０６０、１７７０、１７５０、１６１０、１５２
５、１３５０、１２４５、１１９０ｃｍ^-1であった。 アシル化：中間物６（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ
₃ ）（下記構造式化３２で表されるもの）

【００９５】

【化３２】

【００９６】２．２１ｇの中間物１６（エリトロ型）と
０．５４ｍｌのピバロイルクロリドのテトラヒドロフラ
ン５３ｍｌの溶液に−７０℃で窒素気流下、激しく攪拌
しながらリチウム・ビス・トリメチルシリルアミドの１
モル濃度テトラヒドロフラン溶液を８．２８ｍｌ、１５
分以内に滴下した。反応混合物を−７０℃で更に３０分
間攪拌した。反応溶液を３５０ｍｌのトルエンで薄め、
３００ｍｌの２規定濃度の塩酸で洗い、３００ｍｌづつ
の飽和食塩水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去すると、粗生成物６が得ら
れた。１００ｇのシリカゲルとトルエン−酢酸エチル
（９：１）混液を使ってクロマトグラフを行い、無色非
結晶性固体して１．９８ｇ（７７％）の純粋な標記中間
物６を得た。塩化メチレン中のＩＲスペクトルは、２９
８０、１７７０、１７５５、１７１５、１６１０、１５
２５、１３５０、１２４５、１１９０ｃｍ^-1であった。後続の工程 ：実施例１に記載された（５Ｒ、６Ｒ）−ト
ランス−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオ
キシエチル）オキサペネム−３−カルボン酸の製法工程
に従って、上記中間物６（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝
ＣＨ₃ ）から出発し、塩素化、環化、接触還元の工程を
行い、ラセミ型混合物９ａ（トランス）と９ｂ（シス）
を双方カリウム塩として得た。化合物９ｂは約２０％の
９ａを含んでいた。 ９ａ：ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ₂ Ｏ） δ＝１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．８４（ｄ、１Ｈ、４．５Ｈｚ）、４．２
７−４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）。 ９ｂ：ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ₂ Ｏ） δ＝１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、３．８８−３．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
３．２Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２６−４．３０
（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ）。

【００９７】実施例 ３ （ like ）−シス−２−tert−ブチル−６−（１−ヒド
ロオキシエチル）オキサペネム−３−カルボン酸とその
カリウム塩（下記構造式化３３で表されるもの）の製法

【００９８】

【化３３】

【００９９】トレオ・トランス−３−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（２−
ヒドロオキシエチルスルフォニル）アゼティヂン−２−
オン１４（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）から出
発して、上記の工程に従ひ、ラセミ型の（ like ) −シ
ス−２−tert−ブチル−６−（１−ヒドロオキシエチ
ル）オキサペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩を得
た。 ＵＶ−スペクトル（Ｈ₂ ０）：λｍａｘ＝２６３ｎｍ
（ε＝４５００）。

【０１００】実施例 ４ （５Ｒ、６Ｒ）−トランス−２−tert−ブチル−６−
（（１Ｓ）−ヒドロオキシエチル）オキサペネム−３−
カルボン酸カリウム塩（下記構造式化３４で表されるも
の）配置の反転を伴わない別製法

【０１０１】

【化３４】

【０１０２】置換反応：中間物１１（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）
（下記構造式化３５で表されるもの）

【０１０３】

【化３５】

【０１０４】攪拌器、滴下漏斗を備えた三つ口フラスコ
中で、２８．７４ｇの（３Ｒ、４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−（（１Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）アゼティヂン−２−オンをアセトニトリル１１
０ｍｌ中の懸濁し、これを０℃で激しく攪拌しながら、
１０．５２ｇのナトリウム・メタンチオレートを１１０
ｍｌの水にとかした溶液を１５分以内に滴加する。無色
の反応混合物を引き続き室温で７５分間攪拌した。混合
物を５００ｍｌのメチレンクロリドで薄め、２５０ｍｌ
の水で洗浄した。水層を更に２００ｍｌづつのメチレン
クロリドで３回抽出し、有機層を併せて硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧で蒸発すると、標記中間物１
１を非結晶性の固体として得られた。収量は２３．９ｇ
（８７％）。塩化メチレン中のＩＲスペクトルは３４０
０、２９６０、２９３０、２８６０、１７７５、１３６
５、１１４５、１０７０ｃｍ^-1であった。 アルキル化：中間物１２（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）（下記構造
式化３６で表されるもの）

【０１０５】

【化３６】

【０１０６】攪拌器、ゴム隔膜、窒素ガスを満たした風
船を備えた四つ口フラスコ中で、−７０℃で、２４．８
ｇの中間物１１（Ｒ¹ ＝ ＣＨ₃ ）を乾燥したテトラフ
ラン１９６ｍｌにとかした溶液に２．５規定濃度のブチ
ルリチウムのヘキサン溶液３６ｍｌをゆっくりと加え
た。得られた溶液を更に−２０℃で２０分間攪拌した。
次いで、３４．７ｇのｐ−ニトロベンジルヨードアセテ
ートを１０６ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ドにとかした溶液に、上記溶液を注射器を使いゴム隔膜
を通して、激しく攪拌しながら５分以内に加えた。反応
混合物を０℃で更に５０分間攪拌し、２リットルのエー
テルで薄め、４００ｍｌづつの２％食塩溶液で２回洗浄
した。水層を併せ、再び３００ｍｌのエーテルで抽出
し、有機抽出層を併せて硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧で蒸発すると、粗生成物として標記中間物１
２が得られた。１．６ｋｇのシリカゲルとトルエン−酢
酸エチル（９：１）混液を使ってクロマトグラフで精製
を行い、３１．７ｇ（７５％）の大変粘凋な無色の油が
得られた。塩化メチレン中のＩＲスペクトルは３０５
０、２９５５、２９２５、２８５５、１７６０、１６１
０、１５３０、１３８０、１３５０、１１８５ｃｍ^-1で
あった。 アシル化：中間物１３（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ Ｃ
Ｈ₃ ）（下記構造式化３７で表されるもの）

【０１０７】

【化３７】

【０１０８】前記化１１の反応スキーム中に示す中間物
２（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）の製法工程に
従って、中間物１２（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ
₃ ）から出発して標記中間物１３（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）を非結晶性の粘凋な油として９０％収
量で得られた。塩化メチレン中のＩＲスペクトル：２９
２０、２８５０、１７６０、１７５０、１６０５、１３
５０ｃｍ^-1。 脱保護基：中間物５（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ
₃ ）（下記構造式化３８で表されるもの）

【０１０９】

【化３８】

【０１１０】前記化１１の反応スキーム中に示す中間物
３（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ ＣＨ₃ ）の上記製法工
程（実施例１）に従って、中間物１３から出発して標記
中間物５を無色非結晶性の固体として８０％収量で得ら
れた。塩化メチレン中のＩＲスペクトルは３６００、２
９７０、１７６５、１７５５、１７１５、１６１０、１
５２５、１３５０ｃｍ^-1であった。

【０１１１】実施例 ５ ６位ヒドロオキシアルキル側鎖の変換：（５Ｒ、６Ｒ）
−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−スルフォオキシ
エチル）オキサペネム−３−カルボン酸二ナトリウム塩
（Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝ＣＨ₃ ：Ｒ² = ＳＯ₃ Ｈ）
（下記構造式化３９で表されるもの）

【０１１２】

【化３９】

【０１１３】１４ｍｇの（５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブ
チル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシエチル）オキサペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩を乾燥テトラヒドロフ
ラン３ｍｌ中に懸濁した液に２０ｍｃｌのトリメチルシ
リル・クロロスルフォネートを０℃で攪拌しながら加
え、反応混合物を更に１５分間攪拌した。この反応混合
物に２．４ｍｌの予冷した燐酸干渉液ｐＨ７．４のもの
を加え、３０分間攪拌した。逆相シリカゲル（ＲＰ−１
８）クロマトグラフをアセトニトリル−水（１：４）混
合溶媒を使って０℃で行い７．５ｇの純粋な硫酸塩を二
ナトリウム塩として得た。 ＵＶ−スペクトル（Ｈ₂ ０）：λｍａｘ＝２７５ｎｍ
（ε＝５０００）。 ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ₂ Ｏ） δ＝１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、４．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）。

【０１１４】実施例 ６ 製剤の製法 単位用量は６０ｍｇの（５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチ
ル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシエチル）オキサペネ
ム−３−カルボン酸カリウム塩を１２０ｍｇのアンピシ
リン、２０ｍｇのラクトース、５ｍｇのステアリン酸マ
グネシウムを混合することにより作製される。この合計
２０５ｍｇの混合物をＮｏ．３のゼラチンカプセルに入
れられる。同様に、若しより活性な成分及びより少量の
ラクトースが使われる場合には、上記とは別の単位用量
が作られ、Ｎｏ．３のゼラチンカプセルに入れられる。
成分合計２０５ｍｇ以上を一緒に混合する事が必要の場
合ば、より大きいカプセル、圧縮した錠剤や丸薬が作ら
れてもよい。次の例は製剤の調製法を説明する。錠剤 ｍｇ （５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）− ヒドロオキシエチル）オキサペネム−３−カルボン酸、カリウム塩 ６０ アンピシリン １２０ トウモロコシ澱粉Ｖ．Ｓ．Ｐ． ６ ステアリン酸マグネシウム ２３２ 燐酸二カルシウム １９２ ラクトースＶ．Ｓ．Ｐ． １９０ 活性成分を燐酸二カルシウム、ラクトース及びトウモロ
コシ澱粉の半分と混合する。混合物を６ｍｇのトウモロ
コシ澱粉と共に粒状にして、粗いふるいにかける。これ
を高度真空で乾燥し、再び内部メッシュ幅１．００ｍｍ
（ No. 16 網 )のふるいにかける。トウモロコシ澱粉の
残り分、及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合物
をプレスすると、各重さ８００ｍｇで約１．２７ｃｍ
（０．５インチ）の直径を持つ錠剤が得られる。非経口用溶液 （５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシ− エチル）オキサペネム−３−カルボン酸、カリウム塩 １００ｍｇ アンピシリン ５００ｍｇ 滅菌精製水または注射用蒸留水（別のアンプルから、使用直前に注射器を使って 加える） ２ｍｌ眼科用溶液 （５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシ− エチル）オキサペネム−３−カルボン酸、カリウム塩 ２０ｍｇ アンピシリン １００ｍｇ ヒドロオキシプロピルメチルセルローゼ ５ｍｇ 滅菌精製水または注射用蒸留水（別のアンプルから、使用直前に注射器を使って 加える） １ｍｌ耳科用溶液 （５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシ− エチル）オキサペネム−３−カルボン酸、カリウム塩 ２０ｍｇ アンピシリン １００ｍｇ ベンザールコニウム・クロリド( Benzalkonium chloride ) ０．１ｍｇ 滅菌精製水または注射用蒸留水（使用直前に注射器を使って、別のアンプルから 加える） １ｍｌ局所用クリーム又は軟膏 （５Ｒ、６Ｒ）−２−tert−ブチル−６−（（１Ｓ）−ヒドロオキシ− エチル）オキサペネム−３−カルボン酸、カリウム塩 ２０ｍｇ アンピシリン １００ｍｇ ポリエチレングリコール ４０００Ｖ．Ｓ．Ｐ． ４００ｍｇ ポリエチレングリコール ４００Ｖ．Ｓ．Ｐ． １００ｍｇ

【０１１５】

【発明の効果】この発明にかかる新規化合物は、種々の
グラム陽性及びグラム陰性の病原体や細菌に対するβ−
ラクタマーゼ阻害薬として極めて有効であり、歯科や医
学用の器具に由来する感受性病原体の除去、微生物の殺
戮、人間や動物の治療等のために使用することができ
る。また、消毒薬として使うこともできる。例えば、医
科用及び歯科用器具における有害な細菌の殺戮や成長阻
害のために使うことができる。さらに、食料や動物飼料
の保存のための付加物として、あるいは、工業的応用、
例えば水性ペンキや紙粉砕機のための軟水に於ける殺菌
剤として、有害な細菌の成長阻害のため等に使うことが
できる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１２月３０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式化１中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は相互に独立に
１ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、炭素−炭素単
結合により分子の残りの部分に結合している薬学的に許
容し得る基を示し、Ｒ^２は１ないし１０個の炭素原子を
有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子、又は、
無機酸残基を示す。）で表される１−オキサペネム−３
−カルボン酸、その薬学的に許容し得る塩、エステル及
びアミド誘導体からなる群の中から選択される新規化合
物。

【化２】 に示す基の群れの中から選択されたものであり、Ｒ
^２が、１ないし１０個の炭素原子を含むアルキル基もし
くはアシル基、水素原子、スルホ基、アミノスルホニル
基又はホスホロイル基であり、Ｒ^３及びＲ^４がメチル基
であり、Ｒ^５が、下記化３〜５：

【化３】

【化４】

【化５】 に示す基の群の中から選択されたものである請求項２記
載の新規化合物。

【請求項７】 請求項１から６までのいずれかに記載の
新規化合物を製造する方法であって、光学的に活性で、
保護された又は保護されていない４−アセトキシ−３−
（（１Ｓ）−ヒドロオキシアルキル）アゼチヂン−２−
オンを原料又は中間物として用いる新規化合物の製造方
法。

【請求項８】 請求項１から６までのいずれかに記載の
新規化合物を製造する方法であって、光学的に活性で、
保護された又は保護されていない４−アセトキシ−３−
（（１Ｒ）−ヒドロオキシアルキル）アゼチヂン−２−
オンを原料又は中間物として用いる新規化合物の製造方
法。

【請求項９】 請求項１から６までのいずれかに記載の
新規化合物と製剤用賦形剤を含んでなる薬剤。

【請求項１０】 製剤用賦形剤を用いて用量単位に作ら
れていて、請求項１から６までのいずれかに記載の新規
化合物を治療効果量含む請求項９記載の薬剤。

【請求項１１】 さらにβ−ラクタム系抗生物質を含む
請求項９または１０記載の薬剤。

【請求項１２】 下記構造式化６：

【化６】 （式化６中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は相互に独立に
１ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、炭素−炭素単
結合により分子の残りの部分に結合している薬学的に許
容し得る基を示し、Ｒ^２は１ないし１０個の炭素原子を
有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子、又は、
無機酸残基を示す。）で表される１−オキサペネム−３
−カルボン酸、その薬学的に許容し得る塩、エステル、
アミド誘導体、及び、これらのラセミ体からなる群の中
から選択される少なくとも１種の新規化合物を有効成分
とするβ−ラクタマーゼ阻害薬。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】（ただし、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、
相互に独立に、１ないし１０個の炭素原子を有し、炭素
−炭素単結合により分子の残りの部分に結合している薬
学的に許容し得る基を示し、Ｒ^２は最大１０個の炭素原
子を有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子又は
無機酸残基を示す。）この新規カルボン酸と、その薬学
的に許容し得る塩、エステル、アミド誘導体、及び、こ
れらのラセミ体は、特に、β−ラクタマーゼ阻害薬の有
効成分として有用である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】本発明は、更に、本発明に関する前記新規
カルボン酸の薬学的に許容される塩、エステル、アミド
誘導体、及び、これらのラセミ体にも関係する。薬学的
に許容されるエステル、アミド誘導体は長年、衆知で、
多くの既知の抗生物質の経口投与に役立っている。多く
のこの様な誘導体、例えばピバロイルオキシメチル・エ
ステルは、所謂、プロドラッグであって、これらについ
ては、Ｗ．Ｄ^７ｒｃｋｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．著
「薬研究の進歩、アドヴァンス・イン・ドラッグ・リサ
ーチ（Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ）」第１７巻第９７〜２０３頁（１９８８年刊）に記
載されている。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１１】本発明は、更に該化合物の製造方法，該化
合物を含む薬剤、及び抗生物質的な効果が示された場合
にこれら化合物及び薬剤を投与する際の処置方法に関す
る。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２７】これに対し、前記構造式化９で示される化
合物Ｉ、その薬学的に許容し得る塩、エステル及びアミ
ド誘導体のうち、化９中のＲ^６が１−ヒドロオキシアル
キル基であり、この１−ヒドロオキシアルキル基の１位
の炭素原子の周りの絶対配置とオキサペネム環の６位の
炭素原子の周りの絶対配置とが異なるものであり、オキ
サペネム環の５位と６位の炭素原子に結合した２つの水
素原子が互いにトランスの空間配置にあり、ラセミ体に
なっている化合物、あるいは、化９中のＲ^６が１−ヒド
ロオキシアルキル基であり、この１−ヒドロオキシアル
キル基の１位の炭素原子の周りの絶対配置とオキサペネ
ム環の６位の炭素原子の周りの絶対配置とが異なるもの
であり、オキサペネム環の５位と６位の炭素原子に結合
した２つの水素原子が互いにシスの空間配置にあり、ラ
セミ体になっている化合物は、β−ラクタマーゼ阻害薬
の有効成分として優れたものである。これらの化合物の
中でも、特に、前述の化合物Ｉｂ及びＩｅは、β−ラク
タマーゼ阻害薬として極めて優れており、且つこの技術
分野では未知の化合物である。グラム陽性及びグラム陰
性細菌から生成するペニシリナーゼ及びセファロスポリ
ナーゼに対して、これらの化合物の阻害活性は活目すべ
きであり驚異的でもある。これらの化合物はβ−ラクタ
マーゼ阻害薬として、エナンチオマーとして純粋な（６
Ｒ、１’Ｓ）化合物で用いることができるし、ラセミ型
で用いることもできる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造式化１： 【化１】 （式化１中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は相互に独立に
   １ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、炭素−炭素単
   結合により分子の残りの部分に結合している薬学的に許
   容し得る基を示し、Ｒ² は１ないし１０個の炭素原子を
   有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子、又は、
   無機酸残基を示す。）で表される１−オキサペネム−３
   −カルボン酸、その薬学的に許容し得る塩、エステル及
   びアミド誘導体からなる群の中から選択される新規化合
   物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、相互に独
   立に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
   ロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルシ
   クロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、アルケ
   ニルシクロアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、
   アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキ
   ニル基、カルボキシル基、シアノ基（但し、これらの基
   のアルキル、アルケニル又はアルキニルの部分は１ない
   し６個の炭素原子を含み、シクロアルキル又はシクロア
   ルケニルの部分は３ないし６個の炭素原子を含み、アリ
   ールの部分は６ないし１０個の炭素原子を含む。）、芳
   香族もしくは脂肪族のヘテロシクリル基、ヘテロシクリ
   ルアルキル基、ヘテロシクリルアルケニル基、ヘテロシ
   クリルアルキニル基、アルキルヘテロシクリル基（但
   し、これらの基のアルキル、アルケニル又はアルキニル
   の部分は１ないし６個の炭素原子を含み、複素環の部分
   は単環式又は二環式であるとともに３ないし１０個の環
   原子を含むものであり、これら環原子の中の１個又は複
   数個は酸素、硫黄及び窒素から成る群の中から選択され
   たものである。）から成る群の中から選択され、かつ、
   置換されていてもよい基であり、（但し、上に挙げた基
   の置換基は、保護された又は保護されていないヒドロキ
   シル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルオキシ、ア
   ルキルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロ
   シクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
   チオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキル
   カルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキ
   シ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロオキシアルキル
   チオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、ア
   シルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチ
   オ、ヒドロオキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロ
   シクリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイ
   ルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモ
   イルチオ、保護された又は保護されていないアミノ又は
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護
   された又は保護されていないオキシイミノ又はアルキル
   イミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキル
   アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテ
   ロシクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ，アルキル
   アミジノ，グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモ
   イルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバ
   モイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
   ロ、塩素、臭素、フッ素、沃素、アジド、シアノ、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミ
   ド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
   シ、保護された又は保護されていないスルホ、スルホキ
   シ又はカルボキシルであることができ、各置換基は相互
   に独立に一回又は多数回現れ、そのアルキルの部分は１
   ないし６個の炭素原子を含み、アリールの部分は６ない
   し１０個の炭素原子を含み、複素環の部分は単環式又は
   二環式であるとともに３ないし１０個の環原子を含むも
   のであり、これら環原子の中の１個または複数個は酸
   素、硫黄及び窒素から成る群の中から選択される。）Ｒ
   ² が、１ないし１０個の炭素原子を含むアルキル基もし
   くはアシル基、水素原子、スルホ基、アミノスルホニル
   基およびホスホロイル基から成る群の中から選択された
   ものである請求項１記載の新規化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が、下記化２： 【化２】 に示す基の群れの中から選択されたものであり、Ｒ
   ² が、１ないし１０個の炭素原子を含むアルキル基もし
   くはアシル基、水素原子、スルホ基、アミノスルホニル
   基又はホスホロイル基であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ がメチル基
   であり、Ｒ⁵ が、下記化３〜５： 【化３】 【化４】 【化５】 に示す基の群の中から選択されたものである請求項２記
   載の新規化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ がメチル基である請
   求項３記載の新規化合物。
5. 【請求項５】 請求項１から４までのいずれかに記載の
   新規化合物と製剤用賦形剤を含むことを特徴とする製薬
   的製法。
6. 【請求項６】 用量単位の形として存在し、請求項１か
   ら４までのいずれかに記載の新規化合物の治療効果量と
   製剤用賦形剤を含むことを特徴とする製薬的製法。
7. 【請求項７】 請求項１から４までのいずれかに記載の
   新規化合物、β−ラクタム系抗生物質及び製剤用賦形剤
   を含むことを特徴とする製薬的製法。
8. 【請求項８】 用量単位の形として存在し、請求項１か
   ら４までのいずれかに記載の新規化合物の治療効果量、
   β−ラクタム系抗生物質及び製剤用賦形剤を含むことを
   特徴とする製薬的製法。
9. 【請求項９】 下記構造式化６： 【化６】 （式化６中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は相互に独立に
   １ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、炭素−炭素単
   結合により分子の残りの部分に結合している薬学的に許
   容し得る基を示し、Ｒ² は１ないし１０個の炭素原子を
   有するアルキル基もしくはアシル基、水素原子、又は、
   無機酸残基を示す。）で表される１−オキサペネム−３
   −カルボン酸、その薬学的に許容し得る塩、エステル及
   びアミド誘導体からなる群の中から選択される新規化合
   物のβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途。
10. 【請求項１０】 光学的に活性で、保護された又は保護
    されていない４−アセトキシ−３−（（１Ｓ）−ヒドロ
    オキシアルキル）アゼチヂン−２−オンを原料又は中間
    物として用いることを特徴とする請求項１に記載の新規
    化合物の製造工程。
11. 【請求項１１】 光学的に活性で、保護された又は保護
    されていない４−アセトキシ−３−（（１Ｒ）−ヒドロ
    オキシアルキル）アゼチヂン−２−オンを原料又は中間
    物として用いることを特徴とする請求項１に記載の新規
    化合物の製造工程。