HU218795B - Helyettesített amidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Helyettesített amidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218795B
HU218795B HU9501452A HU9501452A HU218795B HU 218795 B HU218795 B HU 218795B HU 9501452 A HU9501452 A HU 9501452A HU 9501452 A HU9501452 A HU 9501452A HU 218795 B HU218795 B HU 218795B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenoxy
pharmaceutically acceptable
ethyl
acceptable salt
pentyloxy
Prior art date
Application number
HU9501452A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501452D0 (en
HUT72991A (en
Inventor
Michael M. Morrissey
Hongsuk Suh
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9501452D0 publication Critical patent/HU9501452D0/hu
Publication of HUT72991A publication Critical patent/HUT72991A/hu
Publication of HU218795B publication Critical patent/HU218795B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/20—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 218 795 B
HU 218 795 Β
A találmány az itt meghatározott helyettesített amidino-fenoxi-alkoxi-fenil-származékokra, amelyek emlősökben különösen értékes szelektív B4 leukotrién (LTB4) receptorantagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A leukotrién B4 (LTB4) fontos gyulladásközvetítő, amely hatásos kemotaktikus szer és polimorfonukleáris leukocita- (PMN) és monocitaaktivátor. Más fontos gyulladásközvetítők, például az interleukin-1 és gamma-interferon termelését és hatását is módosítja. Az LTB4 számos gyulladásos betegség, így a reumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott gyomorbaj, felnőttkori légzési elégtelenség szindróma (ARDS), szívizominfarktus, szénanátha, hemodialízis által okozott neutropénia és késői fázisú asztma patogenezisében játszik szerepet.
A találmány szerinti vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a fentebb említett, az LTB4 által közvetített állapotok, emellett fájdalom és osteoarthritis, okuláris állapotok, így okuláris allergia és gyulladás, és dermatitis, például atópiás és kontakt dermatitis ellen is használhatók.
Nagy szükség van a szakterületen humán polimorfonukleáris leukocitákra ható LTB4 antagonistákra, különösen olyanokra, amelyek orálisan hatnak. Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek szignifikáns LTB4 antagonista hatást fejtenek ki humán polimorfonukleáris leukocitákra és orálisan aktívak.
A találmány (I) általános képletű helyettesített amidino-fenoxi-alkoxi-fenil-származékokra, ahol a -C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában lehet jelen; és gyógyászatilag elfogadható sóikra; a képletben
Rí jelentése aminocsoport, amely 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, amely karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy adott esetben 1 vagy 2 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-karbonilcsoporttal helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-karbonil- vagy piridil-karbonil-csoport;
Xj és X3 jelentése oxigénatom és
X2 jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport; amely vegyületek különösen szelektív LTB-4 antagonistákként használhatók és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek, amelyekben a
C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában van, az (Γ) általános képlettel jellemezhetők, a képletben Rb R2, R3, Xb X2 és X3 jelentése az (I) általános képletre megadott.
Mivel a találmány szerinti vegyületek egy bázikus centrumot tartalmaznak, savaddíciós sókat, különösen gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Ezek például szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, foszforsavval vagy hidrogén-halogenidekkel, vagy szerves karbonsavakkal, így az 1 -4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, amelyek például helyettesítetlenek vagy halogénatommal helyettesítettek, például ecetsavval, telített vagy telítetlen dikarbonsavakkal, például oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, ftálsavval vagy tereftálsavval, hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbinsavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval vagy citromsavval, aminosavakkal, például aszparaginsavval vagy glutaminsavval, benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, így 1-4 szénatomos alkán- vagy arénszulfonsavakkal, amelyek helyettesítetlenek vagy például halogénatommal helyettesítettek, például metán- vagy toluolszulfonsavval állíthatók elő. Előnyösek a hidrogén-kloriddal, metánszulfonsawal és maleinsavval képezett sók.
Az (I) általános képletben a megfelelő fenilgyűrűkben az egyes szerkezeti elemek előnyös helyzetei a következők:
-CO-R! általános képletű csoport: 4(para)- vagy 5(meta)-helyzet; R2 csoport: a 2(orto)- vagy 3(meta)helyzet; és a -C(=NH) NH-R3 csoport: a 4(para)helyzet. Az R3 helyettesítő a -C(=NH)NH2 csoport bármelyik nitrogénatomján elhelyezkedhet, és a jelen találmány a tautomer és izomer formákat is magában foglalja.
A találmány szerinti vegyületek emlősökben értékes gyógyászati hatást fejtenek ki, és különösen szelektív leukotrién B4 (LTB4) receptorantagonistaként használhatók például emlősökben olyan állapotok és tünetek kezelésére, amelyek szelektív LTB4 receptorantagonizmusra reagálnak, ilyen állapotok például a reumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott gyomorbaj, felnőttkori légzési elégtelenség szindróma (ARDS), szívizominfarktus, szénanátha, hemodialízis által okozott neutropénia és késői fázisú asztma. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak bármilyen eredetű fájdalom csillapítására, és osteoarthritis kezelésére, okuláris állapotok, így okuláris allergia és gyulladás, és dermatitis, például atopic és kontaktdermatitisz kezelésére is.
A fentebb említett tulajdonságokat in vitro és in vivő vizsgálatokkal mutathatjuk ki előnyösen emlősök, például patkányok alkalmazásával. A fenti vegyületeket in vitro oldatok, például előnyösen vizes oldatok formájában és in vivő enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan, például szuszpenzió vagy vizes oldat alakjában adagoljuk. Az in vitro dózis körülbelül 0,5 ng/ml és körülbelül 100 ng/ml között változik. Az in vivő dózis az adagolás módjától függően körülbelül 1 és körülbelül 1000 mg/kg/nap között van.
A jótékony hatást általánosan ismert farmakológiai vizsgálatokban értékeljük, például a következők szerint.
Receptorkötődés pHJ-LTB^gyel intakt humán neutrofilekhez
Koagulálatlan humán vénás vérből neutrofileket (polimorfonukleáris leukocitákat) állítunk elő. A vért 50 ml-es polipropiléncsövekben levő 15 ml HESPANban (Dupont, Wilmington, DE) diszpergáljuk, és elke2
HU 218 795 Β verjük. A csöveket 40 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, míg a vörösvérsejtek legnagyobb része leülepedik. A felülúszót eltávolítjuk és 5-10 percig 400 xgn centrifugáljuk. A visszamaradó pelleteket 70 ml, Ca-ot és Mg-ot nem tartalmazó, foszfáttal puffereit sóoldattal (PBS fémek nélkül, GIBCO, Grand Island, NY) hígítjuk, és ebből a szuszpenzióból 35-35 ml-t két polipropiléncsőbe mérünk, amelyek 15-15 ml FicollPaque-t (Sigma, St. Louis, MO) tartalmaznak. A gradienseket azután 15 percig 420xg-n centrifugáljuk. A mononukleáris sejtréteget kidobjuk, és a megmaradó vörövérsejtpelletet 10 ml, fémmentes, foszfáttal puffereit sóoldatban szuszpendáljuk. 20 ml szűrt, ionmentesített vizet adunk a szuszpenzióhoz körülbelül 20 mp alatt, majd ugyanilyen térfogatú puffért, amelynek a koncentrációja a normál kétszerese. A sejtszuszpenziót összekeverjük és 5 percig 200 χ g-n centrifugáljuk, majd egy alkalommal pufferrel mossuk és végül ismét szuszpendáljuk.
A [3H]-LTB4-nek az LTB4 receptorokhoz való kötődését intakt humán polimorfonukleáris leukocitákban méqük, ahogy azt Gurman és Lin leírta (Gurman R. és Lin A., Methods Enzymol. 141:372-378, 1987). Intakt humán neutrofileket Hank-féle kiegyenlített sóoldatban (HBSS, Hank’s Balanced Salt Solution) szuszpendálunk 3 χ 106 sejt/cső koncentrációban. A sejtszuszpenzióból 300-300 μΐ-t három csőbe kimérünk, amelyek 50 μΐ [3H] LTB4-et (fajlagos aktivitás 32 Ci/mmol, DuPont-NEN, Boston, MA) 0,5 nM végkoncentrádóban, 100 μΐ puffért és 50 μΐ hatóanyagot vagy puffért tartalmainak. A nemspecifikus kötődést 300 nM LTB4 jelenlétében határozzuk meg. A reakciót a sejtszuszpenzió hozzáadásával indítjuk, és 0 °C-on 20 percig folytatjuk. A kötött radioaktivitást Whatman GF/C üvegszálas szűrőn történő vákuumszűréssel, Brandel sejtarató alkalmazásával különítjük el, és a nem kötődött radioaktivitást 2 χ 5 ml jéghideg sóoldattal kimossuk. A szűrőket polietilén szcintillációs minifiolákba tesszük és 3,5 ml Formula-989 szcintillációs koktélt (NEN) adunk hozzá. Az egyensúly beállása után a radioaktivitást meghatározzuk, és a számításokat nemlineáris regressziós analízissel végezzük.
Polimorfonukleáris limfociták LTB4-indukált aggregációja
Humán polimorfonukleáris limfocitákat az előzőekben leírtak szerint állítunk elő. A neutrofil aggregációt a sejtszuszpenzión áthaladó fény intenzitásának követésével állapítjuk meg (Craddock és munkatársai, J. Clin Invest. 60:260-264,1977), amelyhez Payton kétcsatornás aggregométert (model 300BD) használunk. 0,25 ml 25 χ 106 sejt/ml koncentrációjú kalcium- és magnéziummentes, foszfáttal puffereit sóoldattal készült sejtszuszpenziót 5 pg/ml koncentrációjú cytochalasin B-vel inkubálunk 2 percig 37 °C-on. 5 μΐ 2 μΜ-os, PBSoldattal készült LTB4-oldatot (20 nM végkoncentráció) adunk hozzá, és az aggregációs választ 3-5 percig követjük, ez az optimális válaszhoz szükséges idő. A vegyületeket 0,01 M DMSO-ban oldjuk és azután PBSoldattal 0,001 M-ra hígítjuk. 5 μΐ vegyületoldatot adunk hozzá cytochalasin B-vel és a sejtekkel együtt, ahogy fentebb leírtuk. Az előinkubálási idő után 5 μΐ 2 μΜ LTB4-oldatot adunk hozzá, és az aggregációt mérjük. Az aggregáció százalékos gátlását a vegyület jelenlétében és távollétében mért csúcsmagasságok összehasonlításával számítjuk. A százalékos gátlást a vegyület koncentrációjának logaritmusa függvényében ábrázoljuk, és az IC50-értéket közvetlenül a görbéből határozzuk meg.
LTB4-gyel indukált neutropéniapatkányban
250-300 g testtömegű hím Sprague-Dawley-patkányokat (crl: CDBR; Charles River, Wilmington, MA) a kísérlet előtti éjszakán éheztetünk. Legalább hat állatot használunk kezelési csoportonként. A patkányoknak vivőanyagot vagy vegyületet adunk intravénásán vagy orálisan, és a beadás után időközönként, 200 mg LTB4 intravénás infúziója előtt és után 20 mp-cel vett vérmintából meghatározzuk a neutrofílek számát.
Azokban a kísérletekben, ahol a vegyületet orálisan adagoljuk, a hatóanyagot gyomorszonda segítségével adjuk be. Amikor a hatóanyagot intravénásán adagoljuk, a patkányokat először 50 mg/kg i. p. beadott nátrium-pentabarbitállal elaltatjuk. A juguláris vénát kivesszük, és megtisztítjuk a környező szövetektől. Bármilyen úton beadjuk a vegyületet vagy a vivőanyagot, majd 3, 4 vagy 18 óra elteltével vérmintákat veszünk (0,3 ml vért mérünk 1,5 ml-es, 7,5%-os EDTA-oldatot tartalmazó polipropilén mikrocentrifugacsőbe). A vér neutrofilszámát egy Technicon H-l hematológiás készülékkel vizsgáljuk. Az LTB4-gyel indukált neutropénia válasz antagonizmusát az egyes vegyületekre vonatkozóan számítással határozzuk meg.
A fájdalomcsillapító hatást például a Randall-Selitto fájdalomcsillapító hatás vizsgálattal szemléltethetjük, például az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957) irodalmi helyen leírt módon.
A gyulladásgátló hatást az ödéma gátlásának mérésével és a polimorfonukleáris és mononukleáris leukociták influxa gátlásának mérésével szemléltethetjük: orális adagolást követően, patkánymodellekben, miután karrageninnek a mellüregbe való injektálásával mellhártyagyulladást váltottunk ki [lásd például A. P. Almeida és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980)], különösen a karrageninnel indukált mellhártyagyulladás késői fázisában.
A hörgőre gyakorolt, például asztmaellenes hatást a tengerimalacokban antigénnel kiváltott hörgő-összehúzódásos vizsgálatban szemléltethetjük, ahogy például Anderson és munkatársai a Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74 irodalmi helyen leírták.
A trinitro-benzolszulfonsavval patkányban kiváltott krónikus vastagbélgyulladást, például ahogy Wallace és munkatársai a Gastroenterology 1989,96,29-36 irodalmi helyen leírták, a vegyületeknek a gyulladásos bélbetegségek kezelésére való alkalmasságának értékelésére használhatjuk.
Az arachidonsavval egérfülben kiváltott ödémát például Young és munkatársai módszerével (J. Invest. Dermatol. 1984, 82, 367-371) a vegyületek dermatológiai rendellenességek, például pszoriázis kezelésére való alkalmasságának értékelésére alkalmazhatjuk.
HU 218 795 Β
A találmány tárgyát elsősorban (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben a C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában van, és gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják, a képletben R, jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkil-fenil-amino-csoport;
R2, R3, Xi és X2 jelentése az 1. igénypont szerinti és X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány szintén különösen (IB) általános képletű vegyületekre, ahol a -C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában lehet, és gyógyászatilag elfogadható sóikra is vonatkozik; a képletben R, jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport; R2 jelentése etoxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
X! és X3 jelentése -O-;
X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány különösen a példákban leírt új vegyületekre vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására jellemző, hogy
R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Illa) általános képletű vegyületben vagy sójában, ahol a képletben Z2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-imino-karbonil- vagy halogén-imino-karbonil-csoport, a Z2 csoportot -C(=NH)-NH-R3 általános képletű csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy, az eljárással kapható (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy másik, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté vagy sójává alakítjuk, egy, az eljárással kapható (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk, egy, az eljárással kapható sót (I) általános képletű szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, vagy az eljárással kapható izomerelegyet rezolváljuk és a kívánt vegyületet elkülönítjük.
A reakciót önmagában ismert módon, például alkalmas oldószer vagy hígítószer vagy ezek keverékének jelenlétében vagy távollétében, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például -80 °C és a reakcióközeg forráspontjának hőmérséklete közötti, előnyösen körülbelül -10 °C és +180 °C közötti hőmérsékleten, szükséges esetben zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük.
Az eljárásban az alkoxi-imino-karbonil-csoport például (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-karbonil-csoport, így metoxi- vagy etoxi-imino-karbonil-csoport, míg a halogén-imino-karbonil-csoport például klór-imino-karbonil-csoport. (A halogénatom különösen fluor-, klórvagy brómatom.)
Előnyösen olyan (Illa) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Z2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-karbonil-csoport, így metoxivagy etoxi-imino-karbonil-csoport. A reakciót előnyösen ammóniával végezzük, és savat alkalmazunk, így a termék megfelelő savaddíciós sóját kapjuk. Savként például szervetlen savakat, így ásványi savakat, például kénsavat, foszforsavat vagy hidrogén-halogenidet, vagy szerves karbonsavakat, így 1 -4 szénatomos alkánkarbonsavakat, amelyek például helyettesítetlenek vagy halogénatommal helyettesítettek, például ecetsavat, telített vagy telítetlen dikarbonsavakat, például oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, ftálsavat vagy tereftálsavat, hidroxi-karbonsavakat, például aszkorbinsavat, glikolsavat, tej savat, almasavat, borkősavat vagy citromsavat, aminosavakat, például aszparaginsavat vagy glutaminsavat, benzoesavat vagy szerves szulfonsavakat, így 1 -4 szénatomos alkán- vagy arénszulfonsavakat, amelyek helyettesítetlenek vagy például halogénatommal helyettesítettek, így metán- vagy toluolszulfonsavat használunk. Előnyös savak a hidrogén-halogenidek, különösen a hidrogén-klorid, a szerves szulfonsavak, különösen a metánszulfonsav vagy a dikarbonsavak, különösen a maleinsav.
A (Illa) általános képletű kiindulási anyag előállítására a (Ilb) általános képletű vegyületben a Z| csoportot -CO-Rt általános képletű csoporttá alakítjuk; így (IVa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben a (IIc) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R2 jelentése karboxil- vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport, olyan közbenső termékekből állíthatjuk elő, amelyeket kiindulási anyagok alkilezésével kaptunk, vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből a megfelelő reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttal helyettesített karbonsavakkal, például brómmal helyettesített kevés szénatomos alkil-karbonsav-észterekkel állíthatjuk elő. Az észtereket viszont karbonsavakká alakíthatjuk a szakterületen jól ismert módszerekkel.
A találmány magában foglalja továbbá a jelen eljárás bármely olyan változatát, amelyben annak bármely lépésében kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk és a fennmaradó lépéseket elvégezzük, vagy az eljárást bármely lépésnél megszakítjuk, vagy amelyben a kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítjuk elő, vagy amelyben a reakció komponenseit sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyület egy másik találmány szerinti vegyületté alakítható át, önmagában ismert módon.
Ha az egyik változó (például RJ egyszeresen szubsztituált aminocsoport, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy annak sóit önmagában ismert módon N-alkilezhetjük.
Amikor R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő amidinocsoport N-acilezhető. Az acilezést önmagában ismert módon, alkalmas acilezőszerrel végezzük. Megfelelő acilezőszer például egy Ac-Z7 általános képletű vegyület, amelyben Ac jelentése az R3 helyettesítőnek megfelelő acilcsoport és Z7 különösen reakcióképes ak4
HU 218 795 Β tivált hidroxilcsoportot jelent. A hidroxilcsoport például erős savakkal, így hidrogén-halogeniddel, karbonsavval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, adott esetben például halogénatommal helyettesített alkánkarbonsavval vagy egy Ac-OH általános képletű savval, vagy a későbbiekben ismertetett típusú, különösen in situ előállított megfelelő aktiváló- vagy kapcsolóreagensekkel aktiválható. Az Ac-Z7 továbbá aktivált észtert is jelenthet, ahol Z7 különösen ciano-metoxi-, fenoxi-, 4-nitro-fenoxi- vagy polihalogén-, így pentaklór-fenoxi-csoport. Az alkalmazható aktiváló- és kapcsolóreagensek különösen a karbodiimidek, például az N,N’-di(l-4 szénatomos alkil)- vagy N,N’-di(5-7 szénatomos cikloalkil)-karbodiimid, így a diizopropilkarbodiimid vagy Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, előnyösen egy aktiválókatalizátor, így N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített N-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboxamid, továbbá 1 -4 szénatomos alkil-halogén-formiát, például izobutil-klór-formiát, alkalmas karbonil-vegyületek, például Ν,Ν-karbonil-diimidazol, megfelelő 1,2-oxazóliumvegyületek, például 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium3’-szulfonát vagy 2-(terc-butil)-5-metil-izoxazóliumperklorát, alkalmas acil-amino-vegyületek, például 2etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin vagy megfelelő foszforil-ciánamidok vagy -azidok, például dietilfoszforil-ciánamid vagy difenil-foszforil-azid, továbbá trifenil-foszfm-diszulfid vagy 1-(1-4 szénatomos alkil)-2-halogén-piridinium-halogenidek, például 1-metil-2-klór-piperidinium-jodid hozzáadásával. Z7 előnyösen halogénatomot, így klór- vagy brómatomot, Ac-O- és előnyösen fenoxicsoportot jelent.
A kiindulási anyagok és az eljárások megválasztásától függően az új vegyületek a lehetséges izomerek egyikének formájában vagy azok keverékeként, például lényegében tiszta geometriai (cisz vagy transz)izomerekként, optikai izomerekként (antipódokként), racemátok vagy azok keverékeként lehetnek jelen. A fenti lehetséges izomerek vagy azok keverékei a jelen találmány körébe tartoznak.
Az izomerek bármilyen kapott keverékei az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban mutatkozó eltérések alapján szétválaszthatok a tiszta geometriai vagy optikai izomerekre, diasztereoizomerekre, racemátokra, például kromatográfiás eljárással és/vagy frakcionált kristályosítással.
A végtermékek vagy közbenső termékek bármilyen kapott racemátjait ismert módszerekkel, például egy optikailag aktív savval vagy bázissal kapott diasztereoizomer sóik elválasztásával, és az optikailag aktív savas vagy bázikus vegyület felszabadításával az optikai antipódokra választhatjuk szét. A racém amidineket (amelyekben R3 jelentése hidrogénatom) így optikai antipódjaikra választhatjuk szét egy optikailag aktív savval képezett sóiknak frakcionált kristályosításával.
Végül, a találmány szerinti vegyületeket vagy szabad alakban, vagy só formájában kapjuk.
A szabad vegyületek és a sóik formájában levő vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt, amikor egy vegyületre utalunk, ebben az összefüggésben a sót is értjük, feltéve, hogy az adott körülmények között az lehetséges vagy megfelelő.
A vegyületek, ezen belül sóik, hidrátjaik formájában is vagy a kristályosításhoz használt más oldószert magukban foglaló formában is kaphatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények emlősöknek, ezen belül embernek enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, transzdermálisan és parenterálisan adagolhatok LTB4 receptorok antagonizálására, és olyan állapotok vagy tünetek kezelésére, amelyek az LTB4 receptorok szelektív antagonizmusára reagálnak. A készítmények a találmány szerinti gyógyhatású vegyület hatásos mennyiségét önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák.
Az új gyógyászati termékek például körülbelül 10% és körülbelül 80%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 60% közötti mennyiségű hatóanyagot foglalnak magukban. Az enterálisan vagy parenterálisan adagolható találmány szerinti gyógyászati termékekre példaként az egységdózis formában levőket, így a bevont tablettákat, tablettákat, kapszulákat vagy kúpokat, valamint az ampullákat említhetjük. Ezeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, bevonási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokat alkalmazva állítjuk elő. Az orálisan adagolható gyógyászati termékeket úgy kaphatjuk, hogy a hatóanyagot szilárd segédanyagokkal keverjük, a kapott keveréket, amennyiben alkalmas, granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadásával tablettákká vagy bevont tabletták magjaivá dolgozzuk fel.
A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amely készítmények a vegyületek hatásos menynyiségét enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő segédanyagokkal vagy hordozókkal együtt tartalmazzák. Előnyösek a tabletták és zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) kenőanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy káliumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetében c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és vagy poli(vinil-pirrolidon)nal; és kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgőkeverékekkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, zamatanyagokkal és édesítőszerekkel együtt foglalják magukban. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készítjük. A fenti készítmények lehetnek sterilezettek és/vagy adjuvánsokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítő5
HU 218 795 Β vagy emulgeálóanyagokat, oldódást könnyítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A bevont tabletták magjait megfelelő, adott esetben enterális bevonatokkal látjuk el, amelyekhez többek között arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmazó tömény cukoroldatokat, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat vagy, enterális bevonatok előállítására megfelelő cellulóztermékek oldatait, így az acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-fialát oldatait használjuk. A színezőanyagokat vagy festékeket a tablettákhoz vagy a bevont tabletták bevonataihoz adhatjuk azonosítás vagy a hatóanyag különböző dózisainak jelzése céljából. Emellett még gyógyászati szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A fenti készítményeket a szokásos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állítjuk elő, és körülbelül 0,1 és 75% közötti, előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Topikális, például a bőrön vagy szemen való alkalmazásra előnyösek a vizes oldatok, kenőcsök, krémek vagy gélek, amelyek a szakterületen jól ismertek.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét hordozóval együtt tartalmazzák. Előnyös hordozóanyagok többek között az abszorbeálható gyógyászatilag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a bőrön való átjutást. Jellemzően a transzdermális eszközök tapasz formájúak, amely egy háttagból, a vegyületet adott esetben hordozókkal tartalmazó tartályból, adott esetben egy sebességszabályzó gátból, amely a vegyületet szabályozott és előre meghatározott sebességgel egy hosszabb időszakasz alatt juttatja a bőrre és olyan eszközökből állnak, amelyek a szerkezetet a bőrhöz rögzítik.
Más hatóanyagokkal a találmány szerinti vegyület egyidejűleg, a másik hatóanyag előtt vagy után, ugyanolyan vagy eltérő adagolási módon külön vagy ugyanabban a gyógyászati készítményben azzal együtt adható be.
A találmány továbbá különösen olyan állapot vagy tünet kezelési eljárására vonatkozik, amely az LTB4 receptorok szelektív antagonizmusára reagál, ilyen a reumatoid arthritis, gyulladásos bélszindróma, pszoriázis, nemszteroid gyulladásellenes gyógyszer által okozott gyomorbaj, felnőttkori légzési elégtelenség szindróma (ARDS), szívizominfarktus, szénanátha, hemodialízis által kiváltott neutropénia és késői fázisú asztma; valamint osteoarthritis, fájdalomokuláris allergiák és gyulladások; és atopic és kontaktdermatitis.
A hatásos vegyület dózisa a melegvérű állat (emlős) fajától, testtömegétől, korától és egyéni állapotától, valamint az adagolás formájától függ. Egy körülbelül 70 kg testtömegű emlős számára orális adagolás esetén az egységdózis például körülbelül 1 és körülbelül 1000 mg/kg/nap közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és azt semmiképpen nem korlátozzák. Amennyiben másképp nem adjuk meg, a bepárlásokat csökkentett, előnyösen 1,99 és 13,3 kPa közötti nyomáson végezzük. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét standard analitikai eljárásokkal, például mikroanalízissel és spektroszkópiás jellemzőkkel (például tömeg-, infravörös- vagy magmágneses rezonanciaspektrumukkal) bizonyítjuk.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R3 jelentése nem hidrogénatom, ahhoz az izomerszerkezethez rendeljük, amelyben R3 az amidincsoport imino-nitrogénatomján (C=N) helyezkedik el; azonban ez olyan izomerformában is létezhet, amelyben R3 az amidincsoport amino-nitrogénatomjához kapcsolódik.
1. példa
200 mg (0, 44 mmol) 5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-[N-(l-metil-etil)-N-fend-amino-karbonil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 2,0 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 150 ml vízmentes etanollal készült, 0 °C-os oldatán át 0 °C-on, keverés közben 30 percig vízmentes hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten még 20 órán át keverjük, majd a keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk. A képződött etil-4-{5-{3(etoxi-karbonil-metoxi)-4-[N-(l-metil-etil)-N-fenilamino-karbonitj-fenoxi} -pentil-oxi} -benzol-karboxiimidoát-monohidrokloridot azután 50 ml vízmentes etanolban egy nyomásálló csőben feloldjuk és 0 °C-on 5 percig vízmentes ammóniával kezeljük. A nyomásálló csövet lezárjuk és 1 órán át 100 °C-on melegítjük. Hűtés és vákuumban való bepárlás után a képződött anyagot 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5-20% metanolt tartalmazó metiléndikloridot használunk, így 4-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2-(karbamoil-metoxi)-N-( 1 -metil-etil)-N-fenil-benzamid-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C30H37ClN4O5.0,5H2O összegképlet alapján:
számított: C: 62,33%; H: 6,63%; N: 9,69%; talált: C: 62,05%; H: 6,68%; N: 9,54%.
IR(cm-i): 1673,1653,1609;
MS 527 (M+l).
A kiindulási anyagot, az 5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-oxi]-2-[N-(l-metil-etil)-N-fenil-amino-karbonil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
4,31 g (23,7 mmol) 2,4-dimetoxi-benzoesav 35 ml metilén-dikloriddal készült, kevert oldatához 3,07 ml (21,33 mmol) N-izopropil-anilint, 3,2 g (23,7 mmol) hidroxi-benzotriazolt és 4, 54 g (23, 7 mmol) l-etil-3[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd etil-acetát és 1 n hidrogén-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 40-60% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 2,4-dimetoxi-N-(l-metil-etil)N-fenil-benzamidot kapunk színtelen hab formájában.
2,4 g (8,03 mmol) 2,4-dimetoxi-N-(l-metil-etil)-Nfenil-benzamid 10 ml metilén-dikloriddal készült olda6
HU 218 795 Β tához 0 °C-on keverés közben 33,2 ml (33,2 mmol) 1 n bór-tribromidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és 15 percig keverés után etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. Ezután magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga habos maradékot 70 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 3-5% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 2,4dihidroxi-N-(l-metil-etil)-N-fenil-benzamidot kapunk színtelen hab alakjában.
358 mg (1,32 mmol) 2,4-dihidroxi-N-(l-metil-etil)N-fenil-benzamid 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 520 mg (1,58 mmol) cézium-karbonátot és 354 mg (1,32 mmol), a 4451 476 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-bromidot adunk, és az elegyet 24 órán át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga habot 30 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 30-70% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 4-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-oxi]-2-hidroxi-N-(l-metiletil)-N-fenil-benzamidot kapunk színtelen hab alakjában.
250 mg (0, 55 mmol) 4-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-hidroxi-N-(l-metil-etil)-N-fenil-benzamid 2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 22 mg (0,55 mmol) 60%-os nátrium-hidridet és 67 pl (0,60 mmol) etil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet 70 °C-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga habot 30 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 50-70% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-oxi]-2-[N(l-metil-etil)-N-fenil-amino-karbonil]-fenoxi-ecetsavetil-észtert kapunk színtelen hab alakjában.
2. példa
400 mg (0, 68 mmol) etil-4-{5-{3-(etoxi-karbonilmetoxi)-4-[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]fenoxi}-pentil-oxi}-benzol-karboximidoát-monohidroklorid 25 ml vízmentes etanollal készült, 0 °C-os oldatához keverés közben 1,36 ml 1,0 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A keverést 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A képződött 5-{5-[4-(etoxi-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-ecetsavat azután 50 ml vízmentes etanolban nyomásálló csőben feloldjuk, és 500 mg (9,4 mmol) ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 2 percig vízmentes ammóniával kezeljük, majd a nyomásálló csövet lezárjuk és 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Hűtés és vákuumban való bepárlás után a visszamaradó anyagot 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 20-30% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. Ily módon 5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoilj-fenoxi-ecetsav-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában, amelyet azután 150 ml vízmentes etanolban oldunk és 0 °C-on 30 percen át vízmentes hidrogén-klorid-gázzal kezelünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5-20% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. Ily módon etil-5- {5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentiloxi}-2-[N,N-bisz-(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-acetát-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában. Elemanalízis a C29H42ClN3O6.l,0 H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 59,83%; H: 7,62%; N: 7,22%; talált: C: 59,92%; H: 7,22%; N: 7,37%.
IR(cm-i): 1758,1667,1609.
A kiindulási etil-4-{5-{3-(etoxi-karbonil-metoxi)4-[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi}pentil-oxi} -benzol-karboximidoát-monohidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő.
10,0 g (50 mmol) 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 30 ml diizopropil-amint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves réteget 1 n sósavoldattal, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 2,4-dimetoxi-N,N-bisz( 1 -metil-etil)-benzamidot kapunk.
3,0 g (11,0 mmol) 2,4-dimetoxi-N,N-bisz(l-metiletil)-benzamid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0 °C-on 33,0 ml (33,0 mmol) 1 n bór-tribromidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és 1 n sósavval savanyítjuk. Ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, így 2,4-dihidroxi-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamidot kapunk fehér szilárd anyagként.
g (12,7 mmol) 2,4-dihidroxi-N,N-bisz(l-metiletil)-benzamid 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 4,97 g (15,2 mmol) cézium-karbonátot és 3,4 g (12,7 mmol) 5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-bromidot adunk, és az elegyet 40 °C-on 24 órán át keverjük. Ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga habot 30 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 30-70% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 4-[5-(4-ciano-fenoxi)pentil-oxi]-2-hidroxi-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamidot kapunk színtelen hab alakjában.
0,5 g (1,18 mmol) 4-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-hidroxi-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid 10,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 47 mg (1,18 mmol) 60%-os nátrium-hidridet és 144 μΐ (1,3 mmol) etil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet 2,5 órán át 70 °C-on melegítjük. Ezután etilacetát és víz között megosztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga habot, az etil-5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentil-oxi]-2-[N,N7
HU 218 795 Β bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-acetátot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk és 0 °C-on 30 percig vízmentes hidrogén-klorid gázzal kezeljük. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 60% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon etil-4{5-{3-(etoxi-karbonil-metoxi)-4-[N,N-bisz(l-metiletil)-amino-karbonil]-fenoxi}-pentil-oxi}-benzolkarboximidoát-monohidrokloridot különítünk el színtelen hab alakjában.
3. példa
0,5 g (1,18 mmol) 4-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-hidroxi-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid, 480 mg (1,2 mmol) nátrium-hidroxid és 50 ml aceton elegyéhez keverés és forralás közben 125 pl (1,6 mmol) kloroform 20 ml acetonnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék anyagot etil-acetát és 1 n sósav között megosztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 40-100% etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon 5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-ecetsavat különítünk el színtelen hab alakjában.
210 mg (0,411 mmol) 5-[5-(4-ciano-fenoxi)-pentiloxi]-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxidimetil-ecetsav 2,0 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát 0 °C-on keverés közben 30 percig vízmentes hidrogén-klorid gázzal kezeljük. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A keletkezett etil-4- {5- {3-(etoxi-karbonil-dimetil-metoxi)-4- [N,Nbisz( 1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi} -pentil-oxi} benzol-karboximidoát-monohidrokloridot azután 50 ml vízmentes etanolban nyomásálló csőben oldjuk, és 0 °C-on 5 percen át vízmentes ammóniával kezeljük. A nyomásálló csövet lezárjuk és 1 órán át 100 °C-on melegítjük. Hűtés és vákuumban való bepárlás után a visszamaradó anyagot 15 g szilikagélen kromatogáfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5-20% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így etil-5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2- [N,N-bisz( 1 -metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetát-mono-hidrokloridot különítünk el színtelen hab alakjában. Elemanalízis a C31H46C1N3O6.1,25H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 60,57%; H: 7,95%; N: 6,84%; talált: C: 60,57%; H: 7,92%; N: 6,92%.
MS: 612 (M+l).
4. példa
Az előző példákban leírthoz hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(a) Etil-4-{5-{3-(dimetil-karbamoil-metoxi)-4[Ν,Ν-bisz (1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi} -pentil-oxi} -benzol-karboximidoát-monohidrokloridból 4{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-(dimetil-karbamoil-metoxi)-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamidmonohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában. Elemanalízis a C29H43C1N4O5.2,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 57,27%; H: 7,96%; N: 9,21%; talált: C: 57,65%; H: 7,73%; N: 8,88%.
IR(cm-!): 1673,1653,1609.
A kiindulási alkilezőanyag az a-bróm-N,N-dimetilacetamid.
(b) Etil-4-{5-{3-(dietil-karbamoil-metoxi)-4-[N,Nbisz (1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi} -pentil-oxi} benzol-karboximidoát-monohidrokloridból 4-{5-[4(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2-(dietil-karbamoil-metoxi)-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában. Elemanalízis a C31H47,C1N405.0,5H20 összegképlet alapján:
elméleti: C: 62,04%; H: 8,06% N: 9,33%; talált: C: 61,90%; H: 8,07%; N: 9,25%.
IR(cm-i): 1667, 1644,1610.
A kiindulási alkilezőanyag az a-bróm-N,N-dietilacetamid.
(c) Etil-4- {5 - {3-[bisz( 1 -metil-etil)-karbamoil-metoxi]-4-[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi} -pentil-oxi} -benzol-karboximidoát-monohidrokloridból 4-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentiloxi}-N,N-bisz (l-metil-etil)-2-[bisz(l-metil-etil)-karbamoil-metoxi]-benzamid-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C33H51ClN4O5.l,0H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 62,20%; H: 8,38%; N: 8,79%; talált: C: 62,36%; H: 8,05%; N: 8,72%.
IR(cm-i): 1666, 1640,1609.
(d) Etil-4-{5-{3-(etoxi-karbonil-butoxi)-4-[N,Nbisz-( l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi}-pentiloxi} -benzol-karboximidoát-monohidrokloridból etil-5{5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2[bisz( 1 -metil-etil)-karbamoil]-fenoxi} -pentanoát} -monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában. Elemanalízis a C32H48C1N3O6 összegképlet alapján: elméleti: C: 63,40%; H: 7,78%; N: 6,93%;
talált: C: 63,02%; H: 7,87%; N: 7,15%.
IR(cm-'): 1728, 1674,1609.
A kiindulási alkilezőanyag az etil-5-bróm-pentanoát.
(e) Etil-4-{5-{3-(etoxi-karbonil-metoxi)-4-[N,Nbisz-( 1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi} -pentil-oxi} benzol-karboximidoát-monohidrokloridból 4- {5-[4(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2-(karbamoilmetoxi)-N,N-bisz( 1 -metil-etil)-benzamid-monohidrokloridot kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C27H39C1N4O5.1,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 57,69%; H: 7,53%; N: 9,97%; talált: C: 57,64%; H: 7,34%; N: 9,88%.
IR(cm-i): 1676,1608.
A kiindulási alkilezőanyag az etil-a-bróm-acetát.
HU 218 795 Β
5. példa
0,47 g (1,0 mmol) 4-{5-[4-(amino-imino-metil)fenoxi]-pentil-oxi}-2-(karbamoil-metoxi)-N,N-bisz(lmetil-etil)-benzamid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,14 g (1,0 mmol) fenil-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd szilikagéloszlopra öntjük és etil-acetáttal, azután pedig 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. így 4{5-{4-[(acetil-imino)-amino-metil)]-fenoxi}-pentiloxi}-2-(karbamoil-metoxi)-N,N-bisz-(l-metil-etil)benzamidot kapunk hab alakjában.
Elemanalízis a C29H40N4Og.0,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 63,37%; H: 7,52%; N: 10,19%;
talált: C: 63,41%; H: 7,53%; N: 9,85%.
NMR (CDClj): 7,80 (d, 2H); 6,95 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,45 (dd, 1H); 6,40 (d, 1H); 4,45 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,80 (széles, 1H); 3,45 (széles 1H); 2,20 (s, 3H); 1,80 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,45 (széles, 6H); 1,05 (széles, 6H).
6. példa
0, 85 g (1,4 mmol) etil-5-{5-[4-(amino-imino-metil)fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz-(l-metil-etil)-karbamoilj-fenoxi-dimetil-acetát-monohidroklorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,39 g (2,8 mmol) fenil-acetátot és 1 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd szilikagéloszlopra öntjük és 80% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd tiszta etil-acetáttal eluáljuk, így etil-5-{5-{4[(acetil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetátot kapunk hab alakjában.
Elemanalízis a C33H47N3O7.0,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 65,32%; H: 7,97%; N: 6,93%;
talált: C: 65,23%; H: 7,67%; N: 6,84%.
NMR (CDC13): 7,80 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,20 (d, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,70 (szeptett, 1H); 3,45 (szeptett, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,70 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 1,45 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,40 (d, 6H); 1,10 (d, 3H); 1,10 (t, 3H); 0,9 (d, 3H).
7. példa
0,2 g (0,34 mmol) etil-5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2-[N,N-bisz( 1 -metil-etil)-karbamoilj-fenoxi-dimetil-acetát-monohidroklorid 10 ml metilén-dikloriddal készült elegyéhez 0,11 g (0,67 mmol) izonikotinoil-klorid-hidrokloridot és 0,5 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd szilikagéloszlopra öntjük és 80% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Ily módon etil-5-{5{4-[(izonikotinoil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentiloxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetátot kapunk hab alakjában.
Elemanalízis a C37H4gN4O7.0,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 66,35%; H: 7,37%; N: 8,36%; talált: C: 66,71%; H: 7,15%; N: 8,21%.
NMR (CDC13): 10,60 (széles, 1H); 8,60 (széles, 2H);
8.50 (széles, 1H); 8,05 (széles, 2H); 8,00 (d, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 6,40 (dd, 1H); 6,20 (d, 1H);
4.10 (q, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,70 (szeptett, 1H); 3,40 (szeptett, 1H); 1,70 (m, 4H); 1,60 (m, 2H);
1.50 (s, 3H); 1,45 (d, 6H); 1,40 (s, 3H); 1,10 (t, 3H);
1.10 (d, 3H); 0,90 (d, 3H).
8. példa
0,16 g (0,26 mmol) etil-5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi} -2-[N,N-bisz( 1 -metil-etil)-karbamoilj-fenoxi-dimetil-acetát-monohidroklorid és 10 ml 6 n sósav elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on bepároljuk. így 5-{5-[4-(amino-imino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(lmetil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-ecetsavat kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C29H41N3O6.HC1.0,5H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 60,77%; H: 7,56%; N: 7,33%;
talált: C: 60,47%; H: 7,56%; N: 7,25%.
NMR (CDC13): 9,10 (széles, 1H); 8,55 (széles, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,00 (d, 1H); 6,60 (dd, 1H); 6, 40 (d, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 3,80 (szeptett, 1H); 3,60 (szeptett, 1H); 1,90 (m, 4H); 1,70 (m, 2H); 1,60 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,50 (d, 6H); 1,25 (d, 3H); 1,05 (d, 3H).
9. példa
Az előző példákban leírthoz hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(a) Etil-5-{5-{4-[amino-(propanoil-imino)-metil]fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-aminokarbonilj-fenoxi-dimetil-acetát, színtelen hab. Elemanalízis a C34H49N3O7 összegképlet alapján: elméleti: C: 65,78%; H: 8,12%; N: 6,77%;
talált: C: 65,87%; H: 7,99%; N: 6,62%.
IR(cm-i): 1732, 1607.
(b) Etil-5 - {5 - {4- [amino-(propanoil-imino)-metil]fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N-fenil-N-(l-metil-etil)-karbamoilj-fenoxi-dimetil-acetát, olaj.
Elemanalízis a C37H47N3O7 összegképlet alapján: elméleti: C: 68,81%; H: 7,34%; N: 6,51%;
talált: C: 68,55%; H: 7,10%; N: 6,24%.
IR(cm-i): 1730, 1608.
(c) Etil-5- {5-[4-(imino-amino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát-monohidroklorid, színtelen szilárd anyag.
Elemanalízis a C31H46C1N306.0,5H20 összegképlet alapján:
elméleti: C: 61,93%; H: 7,88%; N: 6,99%; talált: C: 61,99%; H: 8,04%; N: 7,02%.
IR(cm-i): 1729.
MS: 556 (M + l).
(d) Etil-5-{5- {4-[(acetil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát, olaj.
Elemanalízis a C33H47N3O7 összegképlet alapján:
HU 218 795 Β elméleti: C: 66,31%; H: 7,93%; N: 7,03%; talált: C: 65,97%; H: 7,67%; N: 6,89%.
IR(cm-i): 1727,1608.
MS: 599 (M+l).
(e) 5- {5-[4-(Imino-amino-metil)-fenoxi]-pentiloxi} -2-[N,N-bisz( 1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi4-butánsav-monohidroklorid, színtelen szilárd anyag. Elemanalízis a C29H42C1N3O6. H2O összegképlet alapján:
elméleti: C: 59,82%; H: 7,62%; N: 7,22%; talált: C: 60,06%; H: 7,66%; N: 6,64%.
(f) Éti 1 -5- {5- {4- [(3 -piridil-karbonil-imino)-aminometilj-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz (1-metil-etil)amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát, olaj.
Elemanalízis a C37H48N4O7 összegképlet alapján: elméleti: C: 67,26%; H: 7,32%; N: 8,48%;
talált: C: 66,93%; H: 7,40%; N: 8,37%.
IR(cm-·): 1727,1606.
(g) Etil-5- {5- {4-[(3-piridil-karbonil-imino)-aminometilj-fenoxi} -pentil-oxi} -2- [N,N-bisz( 1 -metil-etil)amino-karbonilj-fenoxi-dimetil-acetát, színtelen hab. Elemanalízis a C37H48N4O7 összegképlet alapján: elméleti: C: 67,26%; H: 7,32%; N: 8,48%;
talált: C: 66,93%; H: 7,23%; N: 8,31%.
IR(cm >): 1728, 1608.
MS: 528 (M+l).
10. példa
a) 10 000 tabletta előállítása, amelyek mindegyike 10-20 mg hatóanyagot, például 6. példa szerinti vegyületet tartalmaz:
Hatóanyag 200,00 g
Laktóz 2535,00 g
Kukoricakeményítő 125,00 g
Polietilénglikol 6000 150,00 g
Magnéziuum-sztearát 40,00 g
Tisztított víz q. s.
Eljárás: Az összes port 0,6 mm nyílású szitán engedjük át. A hatóanyagot, laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a polietilénglikol 250 ml vízzel készült, forró oldatához adjuk. A képződött pasztát a porokhoz adjuk, amelyből granulátumot készítünk, amennyiben szükséges, további víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk és egy 1,2 mm-es szitán való áttörés után tablettákká préseljük, amelyhez konkáv nyomófejet alkalmazunk.
Körülbelül 10-100 mg valamely más ismertetett vagy példaként említett vegyületet tartalmazó tablettákat hasonlóképpen állítunk elő.
b) 1000 kapszula előállítása, amelyek mindegyike 40 mg hatóanyagot, például 6. példa szerinti vegyületet tartalmaz.
Hatóanyag 40,00 g
Laktóz 177,00 g
Módosított keményítő 80,00 g
Magnézium-sztearát 3,00 g
Eljárás: A porokat egy 0,6 mm-es nyílású szitán engedjük át. A hatóanyagot alkalmas keverőbe tesszük, és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és keményítővel homogénen elkeverjük. 2. számú kemény zselatinkapszulákba a fenti keverék 300-300 mg-ját töltjük kapszulatöltő gép segítségével.
Körülbelül 10-100 mg valamely más ismertetett vagy példaként említett vegyületet tartalmazó kapszulákat hasonlóképpen állítunk elő.
(c) 3000 kapszula előállítása, amelyek mindegyike 25 mg hatóanyagot, például 6. példa szerinti vegyületet tartalmaz.
Hatóanyag 75,00 g
Laktóz 750,00 g
Avicel PH 102 (mikrokristályos cellulóz) 300,00 g
Polyplasdone XL poli(vinil-pirrolidon) 30,00 g
Tisztított víz q. s.
Magnézium-sztearát 9,00 g
A hatóanyagot egy 30-as számú kézi szitán engedjük át.
A hatóanyagot, laktózt, Avicel PH 102-t és a Polyplasdone XL anyagot 15 percen át egy keverőben keverjük. A keveréket elegendő mennyiségű (körülbelül 500 ml) vízzel granuláljuk, kemencében 35 °C-on egy éjszakán át szárítjuk és egy 20-as számú szitán átengedjük.
A magnézium-sztearátot egy 20-as számú szitán átengedjük, hozzáadjuk a granulált keverékhez, és a keveréket 5 percig keverőben keverjük, majd 0 számú kemény zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 25 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű keveréket tartalmaz.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, amelyben a C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában lehet, a képletben
    Rí jelentése aminocsoport, amely 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
    R2 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, amely karboxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy adott esetben 1 vagy 2 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-karbonilcsoporttal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-karbonil- vagy piridil-karbonil-csoport;
    X! és X3 jelentése oxigénatom és
    X2 jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a -CO-R, általános képletű csoport a megfelelő fenilgyűrűhöz az -Xrhez viszonyítva 4(para)-helyzetben; az R2- a megfelelő fenilgyűrűhöz az -Xrhez viszonyítva 2(orto)- vagy 3(meta)-helyzetben; és a -C(=NH) -NHR3 általános képletű csoport a megfelelő fenilgyűrűhöz az -X3-hoz viszonyítva 4(para)-helyzetben kapcsolódik.
    HU 218 795 Β
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyület; ahol a C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer alakban lehet jelen; a képletben
    R1 jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-amino-csoport;
    R2, R3, Xi és X2 jelentése az 1. igénypont szerinti és X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal, így etoxi-karbonil-csoporttal vagy amino-kaxbonilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és X2 jelentése pentiléncsoport.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R] jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport; R2 jelentése etoxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    Xi és X3 jelentése -O-;
    X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R, jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport; R2 jelentése a 4. igénypontban megadott; R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; X! és X3 jelentése -O-; és X2 jelentése pentiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyület, ahol a -C(=NH)-NHR3 általános képletű csoport tautomer formában lehet, a képletben
    R] jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport; R2 jelentése etoxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    X! és X3 jelentése -O-;
    X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R, jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkilj-fenil-amino-csoport;
    R2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    X! és X3 jelentése -O-; és
    X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
    R, jelentése di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport; R2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metoxi- vagy amino-karbonil-metoxi-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    Xi és X3 jelentése -O-; és
    X2 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R2 jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilmetoxi- vagy karbamoil-metoxi-csoport és X2 jelentése pentiléncsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-[4-(aminoimino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metiletil)-karbamoil]-fenoxi-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti 5-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)karbamoilj-fenoxi-ecetsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-[4-(aminoimino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metiletil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti 4-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-(dimetil-karbamoil-metoxi)-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti 4-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-(dietil-karbamoil-metoxi)N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti 4-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-N,N-bisz(l-metil-etil)-2[N,N-bisz-( 1 -metil-etil)-karbamoil-metoxi]-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{5-[4-(aminoimino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metiletil)-karbamoil]-fenoxi-pentanoát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti 4-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-(karbamoil-metoxi)-N,Nbisz(l-metil-etil)-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti 4-{5-{4-[(acetil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2-(karbamoil-metoxi)-N,N-bisz(l-metil-etil)-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti 5-{5-{4-[(acetil-imino)-amino-metil]-fenoxi} -pentil-oxi} -2- [N,N-bisz( 1 metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[(izonikotinoil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,Nbisz( 1 -metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti 5-{5-[4-(amino-iminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)karbamoilj-fenoxi-dimetil-ecetsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[amino(propanoil-imino)-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,Nbisz( 1 -metil-etil)-karbamoil]-fenoxi-dimetil-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[amino(propanoil-iminoj-metilj-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N-fenil-N-(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-dimetilacetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    HU 218 795 Β
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-[4-(imino-amino-metil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metiletil)-amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[(acetil-imi- 5 no)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(lmetil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti 5-{5-[4-(imino-aminometil)-fenoxi]-pentil-oxi}-2-[N,N-bisz(l-metil-etil)-ami- 10 no-karbonil]-fenoxi-4-butánsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[(3-piridilkarbonil-imino)-amino-metil]-fenoxi}-pentil-oxi}-2[N,N-bisz(l-metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-4-butanoát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti etil-5-{5-{4-[(3-piridilkarbonil-imino)-amino-metil]-fenoxi} -pentil-oxi} -2[N,N-bisz( 1 -metil-etil)-amino-karbonil]-fenoxi-dimetil-acetát vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  30. 30. Gyógyászati készítmény emlősökben LTB4 antagonizálására, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU9501452A 1992-11-18 1993-11-12 Helyettesített amidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU218795B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/978,004 US5451700A (en) 1991-06-11 1992-11-18 Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501452D0 HU9501452D0 (en) 1995-06-28
HUT72991A HUT72991A (en) 1996-06-28
HU218795B true HU218795B (hu) 2000-12-28

Family

ID=25525722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501452A HU218795B (hu) 1992-11-18 1993-11-12 Helyettesített amidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5451700A (hu)
EP (1) EP0669909B1 (hu)
JP (1) JP2795986B2 (hu)
KR (1) KR100311701B1 (hu)
AT (1) ATE161826T1 (hu)
AU (1) AU683436B2 (hu)
CA (1) CA2148930A1 (hu)
DE (1) DE69316236T2 (hu)
DK (1) DK0669909T3 (hu)
ES (1) ES2111896T3 (hu)
FI (1) FI952361A (hu)
GR (1) GR3025953T3 (hu)
HU (1) HU218795B (hu)
IL (1) IL107568A (hu)
MX (1) MX9307208A (hu)
NO (1) NO304978B1 (hu)
NZ (1) NZ258368A (hu)
PH (1) PH30115A (hu)
SG (1) SG49662A1 (hu)
TW (1) TW288007B (hu)
WO (1) WO1994011341A1 (hu)
ZA (1) ZA938574B (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5821267A (en) * 1993-10-21 1998-10-13 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
ATE178589T1 (de) 1994-09-20 1999-04-15 Ono Pharmaceutical Co Amidinophenol-derivate als protease-hemmende verbindungen
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP0896633A2 (en) * 1996-05-06 1999-02-17 Brigham And Women's Hospital 5-lipoxygenase gene polymorphisms and their use in classifying patients
KR20000036017A (ko) 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
WO1998013347A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
ID24720A (id) * 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
HUP0401371A3 (en) * 2001-07-14 2010-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist and process for its preparation
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
US8242152B2 (en) * 2001-07-19 2012-08-14 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Use of 4-[(4-thiazolyl)phenoxy]alkoxy-benzamidine derivatives for the prophylaxis and treatment of osteoporosis
KR100454767B1 (ko) * 2001-07-19 2004-11-03 동화약품공업주식회사 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도
IL160208A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Neurochem Int Ltd Amidine derivatives for treating amyloidosis
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US8338648B2 (en) * 2004-06-12 2012-12-25 Signum Biosciences, Inc. Topical compositions and methods for epithelial-related conditions
KR100704992B1 (ko) 2004-07-05 2007-04-09 동화약품공업주식회사 Ｎ-히드록시-4-｛5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시｝벤즈아미딘의 개선된 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7813541B2 (en) * 2005-02-28 2010-10-12 Applied Materials South East Asia Pte. Ltd. Method and apparatus for detecting defects in wafers
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CA2732863A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt
KR20100014090A (ko) * 2008-08-01 2010-02-10 동화약품주식회사 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염, 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
US4324794A (en) * 1980-08-26 1982-04-13 Research Triangle Institute Inhibition of respiratory syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds
US4717736A (en) * 1984-01-23 1988-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis
CA1243322A (en) * 1984-01-23 1988-10-18 Joshua Rokach Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
US4940723A (en) * 1988-10-20 1990-07-10 University Of North Carolina, Chapel Hill Use of bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl) methane (BABIM) to treat arthritis
US4933347A (en) * 1988-10-25 1990-06-12 University Of North Carolina At Chapel Hill Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US4963589A (en) * 1988-10-25 1990-10-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for treating Giardia lamblia
US5162361A (en) * 1990-04-10 1992-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
DK0518819T3 (da) * 1991-06-11 1995-09-25 Ciba Geigy Ag Amidino-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse som lægemiddel
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
DK0902013T3 (da) * 1992-02-05 2002-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning

Also Published As

Publication number Publication date
NZ258368A (en) 1997-10-24
EP0669909B1 (en) 1998-01-07
JPH08503466A (ja) 1996-04-16
JP2795986B2 (ja) 1998-09-10
NO951934D0 (no) 1995-05-16
TW288007B (hu) 1996-10-11
US5451700A (en) 1995-09-19
GR3025953T3 (en) 1998-04-30
PH30115A (en) 1996-12-27
ATE161826T1 (de) 1998-01-15
HU9501452D0 (en) 1995-06-28
FI952361A0 (fi) 1995-05-15
DK0669909T3 (da) 1998-03-30
KR100311701B1 (ko) 2002-11-30
SG49662A1 (en) 1999-05-25
WO1994011341A1 (en) 1994-05-26
US5639768A (en) 1997-06-17
KR950704238A (ko) 1995-11-17
IL107568A0 (en) 1994-02-27
FI952361A (fi) 1995-05-15
DE69316236T2 (de) 1998-08-13
ES2111896T3 (es) 1998-03-16
MX9307208A (es) 1994-07-29
IL107568A (en) 1998-01-04
EP0669909A1 (en) 1995-09-06
HUT72991A (en) 1996-06-28
NO304978B1 (no) 1999-03-15
AU5599494A (en) 1994-06-08
AU683436B2 (en) 1997-11-13
CA2148930A1 (en) 1994-05-26
DE69316236D1 (de) 1998-02-12
NO951934L (no) 1995-06-28
ZA938574B (en) 1994-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218795B (hu) Helyettesített amidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR100249068B1 (ko) 아미디노 화합물 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5202344A (en) N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
JPH03193745A (ja) アンギオテンシン２拮抗薬の改良
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
JPH05239008A (ja) アリールエーテル、それらの製造方法および治療方法
JPH02117650A (ja) 心臓疾患および循環器系疾患を治療するための医薬品、ならびに新規フエニルアミド
US5246965A (en) Arylethers, their manufacture and methods of treatment
JP2008512364A (ja) ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
JP2002517480A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
JP2013028538A (ja) 新規アミド誘導体
AU671683B2 (en) Hydroxyamidine derivatives
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
US5488160A (en) Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
IE44765B1 (en) Benzamide derivatives
JPS63233972A (ja) 新規なインドールカルボキサミド誘導体及びその塩類、それらの製造法及び中間体、これら誘導体の医薬品への使用並びにそれらを含有する組成物
DE19937494A1 (de) Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee