EA018032B1 - Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая - Google Patents
Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая Download PDFInfo
- Publication number
- EA018032B1 EA018032B1 EA200900605A EA200900605A EA018032B1 EA 018032 B1 EA018032 B1 EA 018032B1 EA 200900605 A EA200900605 A EA 200900605A EA 200900605 A EA200900605 A EA 200900605A EA 018032 B1 EA018032 B1 EA 018032B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- benzamide
- phenylsulfamoyl
- piperidin
- dichlorophenoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 217
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N n-(phenylsulfamoyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- -1 amino, hydroxy, 1H-imidazol-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 235
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKPJAOVMPMZIBS-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylsulfamoyl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 WKPJAOVMPMZIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDFCNBOHWAGCLW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylsulfamoyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 GDFCNBOHWAGCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940104754 Bradykinin B1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003144 bradykinin B1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KPCOGDWIWWUNFC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)NCCC1CCN(CC1)C(=O)O KPCOGDWIWWUNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 abstract description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XGMAMBSWHAZBLX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGMAMBSWHAZBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SPUCYXUVHHDCEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(2-aminoacetyl)amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CNC(=O)CN)CC1 SPUCYXUVHHDCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- GNQAWMBKHRWTBN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GNQAWMBKHRWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 16
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- SFBGAFVYEUOYLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCNC(=O)CN)CC1 SFBGAFVYEUOYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZYLDZDWRGKYTPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZYLDZDWRGKYTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KKEYIALDGNUEBK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)cyclohexan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1CCN1CCCC1 KKEYIALDGNUEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QSGAORXPHCZBLR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QSGAORXPHCZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZGAKXJYIITZJSG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-1-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCN)CCC1N1CCCCC1 ZGAKXJYIITZJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HHOFUZXTBHKGTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminobutyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCCN)CC1 HHOFUZXTBHKGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GXPGKHDIOQXOHA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GXPGKHDIOQXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 description 6
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 6
- 108010044231 Bradykinin B1 Receptor Proteins 0.000 description 6
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 6
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QKSZOVYAOAIYHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(C(CN)C)CCN1C1=CC=NC=C1 QKSZOVYAOAIYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N procarbazine hydrochloride Chemical compound Cl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHXFPFBXKGPKGX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl RHXFPFBXKGPKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTBSWSYQGLBDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UTBSWSYQGLBDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZPWAEQYKJQTKP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BZPWAEQYKJQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVUKWVRLDKZNIS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl LVUKWVRLDKZNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOAWVAUCDWOGCJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl YOAWVAUCDWOGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 101000738546 Homo sapiens Protein PTHB1 Proteins 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 102000051324 human BBS9 Human genes 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAIYKCCXRUEEOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl OAIYKCCXRUEEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFDXMNHRVGYOCT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl NFDXMNHRVGYOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFOBJSSVEVASNT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(4-bromophenoxy)-5-fluorophenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 WFOBJSSVEVASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARORMMLNPAJRDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ARORMMLNPAJRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJJXGFBMPGOULB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 RJJXGFBMPGOULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNBRBPSJQCOAIN-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(piperidin-4-ylmethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1CNCCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 YNBRBPSJQCOAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCN)CC1 LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZYIDMYWRACBRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-aminopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCN)CC1 QZYIDMYWRACBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWXGAKQEZKAERC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-methylsulfonyloxypropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCOS(C)(=O)=O)CC1 MWXGAKQEZKAERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUWTTGSBGJFLV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UZUWTTGSBGJFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSUQBIINDXHUIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 ZSUQBIINDXHUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBRVWJBCMJHKAF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 SBRVWJBCMJHKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXSJWHUACPWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NXXSJWHUACPWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYXUZEQDJAOJKI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl KYXUZEQDJAOJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPTJXSAYAFNKCT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 ZPTJXSAYAFNKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVDNTYRDNYARX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethylamino)phenoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)N)=C1 BRVDNTYRDNYARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZDZPLSFTITAAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 BZDZPLSFTITAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETABUYXZMXXDE-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC(O)=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RETABUYXZMXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYLZJMZDXJQEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl NCYLZJMZDXJQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYAYTNPNFKPFNG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CC1CCCCN1CCCN YYAYTNPNFKPFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGWCYMGSMOHUJC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(N2CCCCC2)CC1 BGWCYMGSMOHUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVZVGIHYWRYOW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-anilinophenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 LRVZVGIHYWRYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSQBDLUGABSAB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzylphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 HTSQBDLUGABSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDCRGOPIESVPPT-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenylphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SDCRGOPIESVPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIDMJZXQWBBJDV-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoro-2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WIDMJZXQWBBJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQASDPVHFFPNSD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XQASDPVHFFPNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWQLNSBBJCCLRC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)-4-methoxyphenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1OC1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 TWQLNSBBJCCLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJAFIKLJFRXYFA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl VJAFIKLJFRXYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUTZBQCHJDMEOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-bromophenoxy)-5-fluorophenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 JUTZBQCHJDMEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAYMCAAHSYTLI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-bromophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 PEAYMCAAHSYTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJQLKLSQQBBDAA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HJQLKLSQQBBDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFAULWAENWRFLX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[3-(diethylamino)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 PFAULWAENWRFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAXWFMONYKXAV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VPAXWFMONYKXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHNTFMVNKRUCE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 INHNTFMVNKRUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRUILQUHZWJIG-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCCCC1 CFRUILQUHZWJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- IUOAFUIPSKBBLR-SHTZXODSSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCC2)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCC2)CC1 IUOAFUIPSKBBLR-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 2
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- RUPDZQJZBSNLFP-UHFFFAOYSA-N diazonio-[3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]propyl]azanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCN=[N+]=[N-])CC1 RUPDZQJZBSNLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FXDVHVWXSPSJMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FXDVHVWXSPSJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMZGOAMFSKWAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XXMZGOAMFSKWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYZAZCREHKEOQW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1(C(=O)OC)CC1 NYZAZCREHKEOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVPIBZJGFFMTSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[methyl-[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CVPIBZJGFFMTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCWVLJXRUNIOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CZCWVLJXRUNIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOSPQNVHRNOOC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(2-nitrophenoxy)aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 OEOSPQNVHRNOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BCJPGCMWBMOTGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BCJPGCMWBMOTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOSMPZICAYTSRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOSMPZICAYTSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLPNLYYBGUDAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IOLPNLYYBGUDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYENBGWIHMLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 SFHYENBGWIHMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTFTUUWEFHIWOJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 LTFTUUWEFHIWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJJQASGREDBUTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=C1 MJJQASGREDBUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGOQQKOSOSPLNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-[[4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=C(F)C=2)OC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 PGOQQKOSOSPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTSPXXIGLLYBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[1-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]cyclopropanecarbonyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)C1(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CC1 GDTSPXXIGLLYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDDHGIURYXISZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YQDDHGIURYXISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWQNSRZMZBUOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(2-anilinophenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 ZQWQNSRZMZBUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FORYFPSYEJOWSI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(2-benzoylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 FORYFPSYEJOWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLZQKDNAGWLLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(2-benzylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 QFLZQKDNAGWLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGDLPHOMMAQEIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 NGDLPHOMMAQEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBRYYHDWQMTJRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(2-phenylphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LBRYYHDWQMTJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POVYKNRBXXTZHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)-4-methoxyphenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1OC1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NCC(=O)NCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 POVYKNRBXXTZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUYCEJIYWIUVAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)C(NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C(=CC=CC=1)OC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 BUYCEJIYWIUVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZSZCWIEZUAZDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=C1 DZSZCWIEZUAZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIPYTAAEGQKXHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(4-bromophenoxy)-5-fluorophenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=C(F)C=2)OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1 LIPYTAAEGQKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJWETULGIIZQD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(4-bromophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1 SJJWETULGIIZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRDFJBFHNRFPBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 SRDFJBFHNRFPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPQSUMYYBIDST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-methyl-2-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]propanoyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 QOPQSUMYYBIDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLODGCYXZYPQKQ-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCC(CN)CC1 ZLODGCYXZYPQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYYDDNHHWGDSY-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1(C(=O)O)CC1 BMYYDDNHHWGDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIKYXZKSIARLN-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC(F)(F)O2 RXIKYXZKSIARLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDMJTQRHMQBHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(Br)C)C(=O)C2=C1 OEDMJTQRHMQBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOHPKDYQOHABS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 MPOHPKDYQOHABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVUQGJERFMQRM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 HHVUQGJERFMQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTUQBFIJDVYEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HTUQBFIJDVYEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQONSORJKORRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZXQONSORJKORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTIVOPFEMOUEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BFTIVOPFEMOUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKDYQGNIVTPOD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=C(CNC(N)=N)C=C1 IAKDYQGNIVTPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSUSOZBMWJGDG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC1=NOC(C)=C1N INSUSOZBMWJGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVOOWVINKGEHS-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)phenol Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(O)=C1 WAVOOWVINKGEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAJTMUAPNIDSS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCO RIAJTMUAPNIDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZATDPCSJPPMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanopropyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(CCCC#N)CC1 YXZATDPCSJPPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminoindole Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEZHLBJOFYUQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(CCCC(O)=O)ON=2)=C1 XIEZHLBJOFYUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWELAYPCULQZBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]-n-[2-[[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)NCC(C)(C)CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl QWELAYPCULQZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBHDFOGSFRCGQ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCO ZCBHDFOGSFRCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCCC1 ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEUXHSAYOSFGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 LTEUXHSAYOSFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-3-pyrazolamine Chemical compound CC=1C=C(N)NN=1 FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDRMBDSYBIOJI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 FBDRMBDSYBIOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYDPTVQMJEGLG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RMYDPTVQMJEGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OSMXXAAOWGPIPV-UHFFFAOYSA-N BrCCCNC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound BrCCCNC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C OSMXXAAOWGPIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- SAKVJXLVFJMLHD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)CNCC(=O)O)OC3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)CNCC(=O)O)OC3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl SAKVJXLVFJMLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVXFMNSHSYIBA-UHFFFAOYSA-N C[Na].OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound C[Na].OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 KWVXFMNSHSYIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100428016 Caenorhabditis elegans upp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N [(2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-4-yl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N [(2s)-5-[[amino(azaniumyl)methylidene]amino]-1-methoxy-1-oxopentan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- KMWWWDOCUKVMDO-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 KMWWWDOCUKVMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBCBDGSUGCXQL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tert-butyl 4-(2-aminoacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CN)CC1 DGBCBDGSUGCXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFWPOIWRLHCKC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tert-butyl 4-[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CNC(=O)CN)CC1 ZHFWPOIWRLHCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RLRQVQBYLGSBOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RLRQVQBYLGSBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPMYQFAENNMGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl YYPMYQFAENNMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVCNVGPLSHLNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1Cl QWVCNVGPLSHLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGIBBFSUCHKFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[[2-(4-bromophenoxy)-5-fluorophenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 ZRGIBBFSUCHKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QOMQXHIJXUDQSS-DFWYDOINSA-N hydron;methyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QOMQXHIJXUDQSS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- SXZCBVCQHOJXDR-ILKKLZGPSA-N hydron;methyl (2s)-2,6-diaminohexanoate;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCCN SXZCBVCQHOJXDR-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-(methylamino)acetate;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- CHSDCWKLSHPKFY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1([NH3+])CC1 CHSDCWKLSHPKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFOIPASMCIYHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=CC=1C(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IEFOIPASMCIYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUVEBRVRBUTOM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-hydroxypropylamino)-2-oxoethyl]-4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)NCCCO)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PVUVEBRVRBUTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QSEHCTUDYSXMBI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCNCC1 QSEHCTUDYSXMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N sarcosine methyl ester hydrochloride Natural products CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-carbamimidoylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=CN(C(N)=N)N=1 GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJVMJWYXXRNPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CN)CC1 ZZJVMJWYXXRNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXFWEZIJGDGRRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyanopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCC#N)CC1 JXFWEZIJGDGRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCO)CC1 OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEMCMNAKIYCFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[(5-fluoro-2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=C(F)C=2)OC=2C=CC=CC=2)C=C1 VDEMCMNAKIYCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVJPGGHKYQJPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[[4-[[5-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=C(F)C=2)OC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 MDVJPGGHKYQJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSYIWITZNRSMAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[methyl-[4-[(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl]benzoyl]amino]acetyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)N(C)CC(=O)NCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NSYIWITZNRSMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPINPCFOKNNWNW-UHFFFAOYSA-N thiete Chemical compound C1SC=C1 HPINPCFOKNNWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамида формулы (I)где Rпредставляет атом водорода или C-Cалкильную группу; Rвыбирается из (1) атома водорода; (2) C-Cлинейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(СН)-NH; (4) -(СН)-ОН; (5) -(CH)-CO-NH; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или R, Rи атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; Rпредставляет собой (1) атом водорода, (2) C-Cлинейную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1H-имидазол-4-ил, -NRR, -COOR, -NH-C(=NH)-NH, -CO-NHгруппы; Rпредставляет собой (1) атом водорода, (2) -(CH)-NRRгруппу; (3) -(CH)-Х-Р группу; R, Rи Rпредставляют независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более C-Cалкильной группой; трифторметильную группу; C-Cалкокси или трифторметоксигруппу; Rпредставляет атом водорода или C-Cалкильную группу; Z выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) CHгруппы; (4) СО группы; (5) NRгруппы; n представляет целое от 0 до 6; m представляет целое от 0 до 6; X представляет собой одинарную связь или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(CH)-CN, -О-СО-NRR, -NH-CO-R, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(CH)-NH-C(=NH)-NHгруппой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой -NH-CO-R, -C(=NH)-NH, C-Cалкильной группой пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и N; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамида формулы (I)
018032 Β1
где К1 представляет атом водорода или С]-С4 алкильную группу; К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) СГС6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(ΟΗγ-ΝΕΓ; (4) -('С 112 )Ν-ΟΙ I: (5) -(0Η2)η-0Ο-ΝΗ2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) СГС8 линейную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ЫКаКь, -СОО1Г. -ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2, -0Ο-ΝΗ2 группы; К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -('С112 )ΙΙ-ΝΚ<ΙΚ1, группу; (3) -1'С112,)П|-Х-Р группу; К5,1с и К7 представляют независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более СГС4 алкильной группой; трифторметильную группу; С]-С4 алкокси или трифторметоксигруппу; К8 представляет атом водорода или С]-С4 алкильную группу; Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы: (4) СО группы: (5) ΝΙΓ группы; η представляет целое от 0 до 6; т представляет целое от 0 до 6; X представляет собой одинарную связь или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-С^ -Ο-ΟΟ-ΝΚΈ'. -ΝΗСО-К.С, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(СН2)П-№Н-С(=КН)-№Н2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой -ΝΙ1-СО-КС. -^=ΝΗ)ΝΗ2, С1-С4 алкильной группой пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-№.аК.ь группой; К11 и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) К11, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнение к атому азота, к которому К11 и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой; КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, которые являются селективными антагонистами брадикинина В1, к способу получения таких соединений, к фармакологическим композициям, их содержащим, и к их применению в лечении и профилактике болевых и воспалительных состояний.
018032 Β1
018032 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I) и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения.
Предшествующий уровень техники
Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с С-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В1 и В2. Оба, В1 и В2 рецепторы, были клонированы [Вюсйет. Вюрйуз. Вез. Соттип., 184 (1992) 260-268 и 1. Вю1.СЬет., 269 (1994) 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Мо1. Рйагтасо1., 56 (1999) 325-333 и Т Се11. Рйузю1. 193 (2002) 275-286].
Первая группа кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (ЬузВК), преимущественно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В2 рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, безЛгд9ВК (ИЛВК) и Ьу5безЛгд9ВК (ЬузПЛВК), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В1 рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В1 рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции, др.). Таким образом, представляется, что активация В1 рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную ко-экспрессию (в конечном счете, активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения.
На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В2 к В1 в хронических воспалительных состояниях. Если В2 рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В1 рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В1 рецепторов. Мыши с дефицитом В1 рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [ΡΝΆ8, 97 (2000) 8140-8145 и №игорйагтасо1о§у 41 (2001) 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В1 рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В1-рецепторами, частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее, независимо от вышеуказанных изменений, В1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений.
За исключением данных об основной экспрессии В1 рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В1 рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, так же. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В1 рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В1 рецепторы, помимо всего прочего ЩенгоВероП 11 (2000) 4003-4005; №игоК.ероп, 12 (2001) 2311-2313; №иго5С1епсе 107 (2001) 665-673 и №иго5С1епсе Ье11егз 294 (2000) 175-178].
Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В1 рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. Ν.Ε. В1 рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитлкины и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В1 рецепторы (нерегулируемо) или при индукции и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга.
Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной
- 1 018032 боли.
Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В1-рецепторов, которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: \¥О 200075107, \УО 02076964, \νϋ 04054584, \νϋ 02099388, \\'О 05004810.
Сущность изобретения
Мы обнаружили класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В1-рецепторам и избирательность над брадикининовыми В2 рецепторами. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений.
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I)
где
К1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(СН2)п-ИН2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СН2)п-СО-ИН2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или
К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ИКаКь, -СООКС, -ИН-С(=ИН)-ИН2, -СО-ИН2 группы;
К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -(СН2)п-ИКаКь группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;
К5, К6 и К7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси, или трифторметокси группу;
К8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИКС группы;
п представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 6;
X представляет собой одинарную связь; или СО;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-СИ, -О-СО-ИКСКС, -ΝΉСО-КС, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(СН2)п-ИН-С(=ИН)-ИН2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -ИН-СО-КС, -С(-ИН)ИН2, С1-С4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-ИКаКь группой;
Ка и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ка, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ка и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;
КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также
- 2 018032 способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фенилсульфамоилбензамидным производным антагонистов брадикининовых В1 рецепторов формулы (I)
где
К1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы;
(3) -(СН2)п-ИН2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СН2)п-СО-ИН2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или
К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ИК.аКь, -СООКС, -ΝΗ-ί.’(=ΝΗ)-ΝΗ;. -ί.Ό-ΝΗ; группы;
К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -(СН2)п-ИК.аКь группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;
К5, К6 и К7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более Сц-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси, или трифторметоксигруппу;
К8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИК.С группы;
η представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 6;
X представляет собой одинарную связь; или СО;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-СЫ3 -О-СО-ИК.СКС, -ΝΗСО-КС, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -('Η2)η-ΝΗ-'(=ΝΗ)-ΝΗ2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -НН-СО-КС, -'(=ΝΗ)ΝΗ2, С1-С4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-ИНаКь группой;
Ка и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ка, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ка и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;
КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
Термин галогеновый заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин С1-С4 алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормаль
- 3 018032 ные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти С; -С4 алкильные группы могут быть в составе С1-С4 алкоксигрупп и С;-С4 гидроксиалкильных групп.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении К3 и Кь может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиридиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 8-10-членная бициклическая кольцевая система в значении Р может быть, например, индольной, бензимидазольной, бензо[1,3]диоксольной, бензотиазольной и подобной.
Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями.
Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валерьяновые кислоты и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что, в данном случае, они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения.
Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополнительные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований.
Согласно изобретению, соединение формулы (I) может быть синтезировано одним из следующих способов.
Способ а)
Производное амина формулы (II) (П) где значение К5, К6 и К7 соответствует вышеуказанному для формулы (I) - вступает в реакцию с сульфонилхлоридом формулы (III) он (Ш) затем полученное таким образом производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV)
- 4 018032
(IV) где значение Я5, Я6 и Я7 соответствует вышеописанному, вступает в реакцию с производным амина формулы (V)
(V) где значение Я1, Я2, Я3, Я4 и Я8 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли.
Способ Ь)
Производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV), полученное по способу а), взаимодействует с производным аминокислоты формулы (VI)
(VI) где значение Я1, Я2 и Я8 соответствует определенному выше, и Я представляет собой С1-С4 алкильную группу и полученное таким образом соединение формулы (VII)
где значение Я1, Я2, Я5, Я6, Я7, Я8 и Я соответствует определенному выше, гидролизируется с обеспечением производного карбоновой кислоты формулы (VIII)
где значение Я1, Я2, Я5, Я6, Я7 и Я8 соответствует указанному выше, последнее в итоге взаимодействует с производным амина формулы (IX) /
(IX) где значение Я3 и Я4 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли.
Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной сме
- 5 018032 си может осуществляться следующими способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием 1<1С5с1дс1 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон, в качестве элюентов, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМС-Раск ΘΌδ-ЛЦ (изготовленных УМС) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизуют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии.
Образование амидной связи предпочтительно происходит путем получения активного производного карбоновой кислоты формулы (IV) или (VIII), которое вступает в реакцию с амином формулы (V) или (IX), соответственно, предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться ίη зйи во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (НОВ!) и дициклогексил-карбодиимидом (ОСС) или Обензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0°С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующий амин формулы (V) или (IX) в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и, в данном случае, очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента 1<1С5с1дс1 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуен/метанол, хлороформ/метанол или толуен/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМСРаск ОЭ8-ЛО (изготовленных УМС) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта.
Структуры продуктов определяют путем ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии.
Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификацией и/или удалением существующих заместителей и/или образованием солей с кислотами и/или выделением бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфаниламидное производное формулы (I) может быть превращено в соль путем обработки основанием.
Соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например триэтиламина или карбоната натрия). Сульфаниламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп, или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа Ы-(трет-бутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (например, трифторуксусной кислоты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, Ν-гидроксиамидиновые или различные Ν-содержащие гетероциклические группы.
Большинство аминокислот формулы (VI) и амин формулы (IX) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов формулы (IX) описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины формулы (IX). Амины формулы (V) являются новыми.
Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли или гидраты
- 6 018032 или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители.
Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше.
Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы, встряхиваемые микстуры и суппозитории.
Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента.
Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния.
Таблетки могут быть получены, например, путем влажного гранулирования с последующим прессованием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также, в данном случае, часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае, таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения
Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае, таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар, производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы.
Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек.
Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории, кроме активного ингредиента, могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименование \Уйер5о1). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории.
Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или моностеарат (Тетееи 20, Т\\ееп 60, Т\\ееп 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомога
- 7 018032 тельные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения.
Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть затем стабилизирован посредством лиофилизации.
Применения
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В1 рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мышечно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральная боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром бронхита новорожденных, а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз, вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно, они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии, отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы.
Биологическое определение
Функциональный анализ.
Оценка активности антагониста на В1 и В2 рецепторах ίη νίίτο путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ячеечным флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В1 или В2 рецепторы.
Культура клеток
Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В1-рецепторы (СНО-В1, Еитоксгееп) или В2-рецепторы (СНО-В2, Реткш-Е1шет), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (БС8), 100 Мкг/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (ΜΕΜ), раствор неэссенциальных аминокислот, 600 мкг/мл 0418, 1% пируват (для В2-клеточной линии). Клетки хранили при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5х104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са2+]1) осуществляли через 1-2 дня после высеивания.
Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция
Измерения [Са2+]1 выполняли на СНО-В1 и СНО-В2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В1 и В2 рецепторы, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микро
- 8 018032 планшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са2+-чувствительным красителем, Дио-4/АМ (2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ №10’1. 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ И-глюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями (разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора ИМ8О, итоговая концентрация ИМ8О составляла <0,1%) или буфер. После инкубации при 37°С в течение 20-25 мин, измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Са2+]1 по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Ииогоккап Аксеи!, ЬаЬзузГешз). Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры для Е1ио-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37°С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении |Са2'|,, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись ЬузИАВК для СНО-В1 и брадикинин для СНО-В2 клеток. Агонисты применялись при концентрации ЕС80, при этом уровни ЕС80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как ΔΕ/Р (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одной планшете измеряли в многочисленных лунках Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующая способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрация - ингибирование соответствовали данным (полученным, по меньшей мере, из трех независимых исследований) и 1С50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением.
Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие:
1) 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфонил (ИУР-8АА164, Вг. 1. Рйатшасо1.144 (2005) 889-899); К1 8 нМ; 1С50 : 33 нМ;
2) (К)-Н-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенил-этил)-1-пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-№-{4-[4-(4пиридинил)-1-пиперазинил]фенил}мочевина (1. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806); К1 0,59 нМ; 1С50 1,9 нМ;
3) №[4-(,4'-бипиперидин)-Г-илфенил]-№-[(3К)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (1. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806); К1 13,4 нМ; 1С50 64,5 нМ
Величины К1 и 1С50, измеренные нами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе.
В табл. 1 перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в функциональном анализе.
Таблица 1
Номер примера | В1 функц. | Номер примера | В1 функц. |
1 | ++++ | 25 | ++++ |
2 | ++++ | 27 | ++++ |
3 | +-1-1--1- | 28 | ++++ |
4 | ++++ | 29 | ++++ |
5 | +++ | 30 | +шн- |
6 | ++++ | 31 | ++++ |
7 | ++++ | 37 | ++++ |
8 | ++++ | 39 | ++++ |
10 | ++++ | 48 | ++++ |
11 | +++ | 49 | ++++ |
12 | ++++ | 50 | ++++ |
13 | +НШ+ | 54 | 1--1-1-1- |
14 | ++++ | 56 | ++++ |
15 | ++++ | 60 | ++++ |
16 | -Н-++ | 61 | ++++ |
18 | ++++ | 62 | ++++ |
22 | ++++ | 63 | ++++ |
23 | 1 1 1 ί | 66 | ++++ |
+ 1С50 > 0,5 мкМ ++ 1С50 составляет между 0,1 и 0,5 мкМ +++ 1С50 составляет между 20 и 100 нМ ++++ 1С50 < 20 нМ
- 9 018032
Исследование связывания рецептора 1. Связывание человеческого рекомбинантного брадикининового В1 рецептора
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин1 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Еигоксгееи (Са!.Ио.:Е§-091). 20 мкг протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3Н(Ы)]-[Пе8-Лгд10] Каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Бук-бек-Лгд9Брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕБ. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
В табл. II приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания.
Таблица II
Номер примера | В1 связывание | Номер примера | В1связывание |
1 | ++++ | 29 | ++++ |
2 | ++++ | 30 | ++++ |
3 | ++++ | 31 | ++++ |
4 | ++++ | 35 | ++++ |
5 | +++ | 37 | ++++ |
6 | ++++ | 39 | ++++ |
7 | +4-++ | 43 | ++++ |
8 | ++++ | 48 | ί-Η-Η |
10 | ++++ | 49 | -н-++ |
И | +++ | 50 | ++++ |
12 | ++++ | 54 | ++++ |
13 | ++++ | 56 | ++++ |
14 | ++++ | 59 | ++++ |
15 | ++++ | 60 | ++++ |
16 | ++++ | 61 | ++++ |
18 | ++++ | 62 | ++++ |
22 | ++++ | 63 | ++++ |
23 | ++++ | 66 | ++++ |
25 | ++++ | 73 | ++++ |
27 | ++++ | 103 | ·|·1 1 + |
28 | ++++ | ++++ |
+ К1 > 0,5 мкМ ++ К1 составляет между 0,1 и 0,5 мкМ +++ К1 составляет между 20 и 100 нМ ++++ К1 < 20 нМ
2. Связывание человеческих рекомбинантных В2-рецепторов брадикинина
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов (Са!.Ио.:КВНВ2М) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3,пролил-3,4-3Н(Ы)]-Брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕБ. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (>50 кратно) для человеческого В1 рецептора по сравнению с человеческим В2 рецептором в функциональном анализе и анализе связывания.
Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Справочный пример 1. Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Аминоацетиламино)метил]пиперидин-1карбоновой кислоты
а) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Раствор Ζ-глицина (Л1бпс11) (1,95 г, 9,32 ммоль), НОВ! [1-гидроксибензотриазол] (1,26 г, 9,32 ммоль) и ЕИС гидрохлорида [Ы-(3-диметиламинопропил)-Н-этилкарбодиимид] (1,79 г, 9,32 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед добавлением третбутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Е1ика) (2,0 г, 9,32 ммоль) реакцион
- 10 018032 ную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали под вакуумом, Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), экстрагировали хлороформом (3x50 мл), объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол = 25:1 в качестве элюента с выходом 3,57 г (94,5%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ)
428,2 (М+Ыа+).
Ь) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемую суспензию трет-бутилового эфира 4-[(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,57 г, 8,80 ммоль) и 10% Рб/С (0,36 г) в системе метанол:уксусная кислота: вода 5:1:1 гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и системы хлороформ: метанол:аммония гидроксид = 25:1:0,1 в качестве элюента с выходом 1,62 г (64,0%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 294,3 (М+Ыа+).
Справочный пример 2. Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1карбоновой кислоты [Вюотд. Меб. Сйеш. Ье11.; 13 (2003) 2167-2172] и Ζ-глицина по способу, описанному в справочном примере 1/а. МС (ЭУ) 442,2 (М+Ыа+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 286,2 (МН+).
Справочный пример 3. Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламин
а) Трет-бутиловый эфир (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты
Смесь 4-пиперидинопиперидина (А1бг1сП) (2,0 г, 11,88 ммоль), трет-бутилового эфира (3-бромпропил)-карбаминовой кислоты [Еиг. 1. Меб. Сйеш. СЫш. Тйет. 37 (2002) 573-584] (3,96 г, 16,63 ммоль), диметилформамид (130 мл) и карбоната калия (1,64 г, 11,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл), объединенные органические слои промывали соленой водой (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье очищали с помошью колоночной хроматографии, используя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему хлороформ:метанол:гидроксид аммония = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 2,27 г (59%) названного соединения в виде масла. Ь) Тригидрохлорид 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина
Смесь трет-бутилового эфира (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты (2,15 г, 6,6 ммоль), сухой диоксан (40 мл) и 6,5 N хлорид гидрогена в диоксане (22 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 2,03 г (92%) названного соединения в виде бежевого твердого вещества. Т.пл.: 305-307°С.
Справочный пример 4. Дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин
a) Транс-2-(1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил)этанол
Раствор метилового эфира транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты [1. Меб. Сйеш. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 г, 105,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -2°С, частями добавляли литийалюминийгидрид (5,4 г, 142 ммоль) и смесь перемешивали при -2°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и закаливали в этилацетате (15 мл), затем к смеси медленно добавляли соленую воду (43 мл) при 0°С. Осажденные соли фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира (100 мл) с выходом 23,7 г (93%) названного соединения в виде белого порошка.
Т.пл.: 100-102°С.
b) Транс-2-('4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этиловыйэфир метансульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору транс-2-{1-[4-Щ-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола (15 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, раствор эстрагировали три раза водой. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с выходом 13,0 г (65%) названного соединения. Т.пл.: 116°С.
c) Трет-бутиловый эфир транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Смесь транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этилового эфира метансульфоновой ки
- 11 018032 слоты (3,2 г, 10 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и пирролидина (1,25 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (200 мл). Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали водой с выходом 1,9 г (64%) названного соединения.
Т.пл.: 110°С
й) Транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина дигидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/Ь.
Т.пл.: 331-336°С
Справочный пример 5. Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,12 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,33 мл, 9,57 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,74 мл, 9,57 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После тушения реакции метанолом (1 мл) смесь промывали водой, насыщали раствором гидрогенкарбоната и воды, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,73 г (97%) названного соединения.
b) Трет-бутиловый эфир 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цианид калия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3 x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 0,919 г (87%) названного соединения.
c) Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору из трет-бутилового эфира 4-(3-цианопропил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,896 г, 3,55 ммоль) и гидрата гидроксида лития (0,447 г, 10,65 ммоль) в смеси диоксана (56 мл) и воды (14 мл) добавляли 10% Рй/С (90 мг) и никель Ренея (0,42 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 3 ч, затем катализаторы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и системы метанол: гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 0,493 г (54%) названного соединения. МС (ЭУ) 257,2 (МН+).
Справочный пример 6. Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5/а) (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли азид натрия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 1,08 г (96%) названного соединения. МС (ЭУ) 291,3 (М+Ыа+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,738 г, 6,48 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (0,49 мл) и трифенилфосфин (3,4 г, 12,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему метанол:гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 1,498 д (95%) названного соединения. МС (ЭУ) 243,2 (МН+).
Справочный пример 7. Дигидрохлорид Н-(4-аминометилбензил)гуанидина
a) Трет-бутиловый эфир (4-(М,Ы'-дитрет-бутоксикарбонил-гуанидинометил-бензилкарбаминовой кислоты
Смесь из трет-бутилового эфира (4-аминометилбензил)карбаминовой кислоты (А1йг1сН) (0,47 г, 2 ммоль), 1-метил-дитрет-бутокситиомочевины [1. Огд. СНет. 52 (1987) 1700-1703] (0,6 г, 2 ммоль), НдС12 (0,56 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденные соли профильтровывали и фильтрат к концентрировали в вакууме. Остаток масла растворяли в хлороформе (70 мл), промывали водой (3x40 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с выходом 0,65 г (68%) названного соединения.
b) Дигидрохлорид Ы-(4-аминометилбензил)гуанидина
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира (4-(М,Ы'-дитрет-бутоксикарбонилгуанидинометилбензил))карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/Ь.
Справочный пример 8. 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин
а) 2-[2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1 -ил)пропил]изоиндол- 1,3-дион
- 12 018032
Названное соединение получали из 1-пиридин-4-ил-пиперазина [Огд. ЬсП. 4 (2002) 737-740] и N-(2бромпропил)-фталимида по способу, описанному в справочном примере 1/а.
Ь) 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин
Названное соединение получали из 2-[2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил]изоиндол-1,3диона по способу, описанному в справочном примере 1/Ь.
Пример 1. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
a) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4дихлор-фенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и 1Ν гидроксидом натрия, органический слой промывали 1Ν гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось в состоянии покоя. Т.пл.: 58-59°С. МС (ЭУ) 285,2 (МН+). Ьй. [СНет. Не!егосус1. Сотрб. (Епд1. Тгап81.) 11 (1975) 1356-1358]
Т.пл.: 57-58°С.
b) 2-[2,4-Дихлорфенокси]фениламин [СНет. ЛЬз!г. 84 (1976) 164313η]
К перемешиваемому раствору из 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 2 ч перед гашением насыщенным раствором кобшт гидрогенкарбоната натрия (192 мл). Органическую фазу разделяли и водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла: МС (ЭУ) 255,2 (МН4).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина (0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1Ν соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир.
Масс-спектр (ЭУ) 439,3 (мН4).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (3,07 г, 7,0 ммоль), триэтиламина (1,0 мл, 7,1 ммоль) и НВТи [О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (Лбуапсеб СНет. ТесН.)] (3,21 г, 8,45 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) (1,9 г, 7,0 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкрбоната натрия (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и систему толуен:ацетон = 2:1 в качестве элюента с выходом 2,86 г (59%) названного соединения в виде светло желтоватого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 714 (М+Να').
е) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 1,55 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли 9М гидроген хлорид в этаноле (0,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (36 мл), осажденные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 0,655 г (67%) названного соединения. МС (ЭУ) 592,1 (МН+).
- 13 018032
Пример 2. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)дифенилсульфамоил]-Ы-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
a) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (8,207 г, 18,7 ммоль), триэтиламина (5,2 мл, 37,4 ммоль) и НВТи (8,24 г, 21,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением глицин этилового эфира гидрохлорида (Αΐάποίι) (2,614 г, 18,7 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 посредством добавления триэтиламина, таким образом полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с выходом 7,68 г (78%) названного соединения. МС (ЭУ) 524 (МН+).
b) {4-(2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
К перемешиваемому раствору этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (7,68 г, 14,67 ммоль) в смесь из тетрагидрофурана (36 мл), воды (18 мл) и метанола (18 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,09 г, 73,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисленной 1М соляной кислоты, осажденный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 6,76 г (93%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества. МС (ЭУ) 496,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этил}бензамид
К перемешиваемому раствору {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензиламино}уксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли 3пиперидин-1-ил-пропиламин (ЕМКА-Сйеш1е) (14 мг, 0,1 ммоль), НВТИ (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентного элюирования, начиная с 100% А элюента и перерабатывая к смеси из 70% А и 30% В элюента через 15 мин (элюент А: хлороформ; элюент В: метанол, содержащий 5% гидроксид аммония) с выходом 50,2 мг (95%) названного соединения. МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 3.
4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоилметил]}бензамида трифторацетат
a) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
К перемешиваемому раствору из 2-(4-бромфенокси)фениламина |1 С.’11ет.. Бос. (1930) 1202, 1206] (1,708 г, 6,5 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли 4-хлосульфонилбензойную кислоту (1,66 г, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем вливали в ледяную воду (100 мл). Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и высушивали с выходом 2,37 г (81%) названного соединения. МС (ЭУ) 449,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 724,2 (М+Ыа+).
c) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида трифторацетат
К охлажденному в ледяной воде раствору из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,80 г, 1,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток размельчали в порошок вместе с диэтиловым эфиром, фильтровали высушивали с получением 0,748 г (82%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества МС (ЭУ) 602,1 (МН+)
Пример 4. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида трифторацетат
а) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойная кислота
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору из 2-(4-бромфенокси)-5-фторфениламина [Уакидаки ΖηίΜιί; 87 (1967) 591, 594; Скет.АЬйг.; 67 (1967) 73282] (0,43 г, 1,52 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли порционно 4-хлорсульфонилбензойнаую кислоту (0,34 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали 1Ν соляной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали
- 14 018032 над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток размельчали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,31 г (43%) названного соединения в виде светло розового твердого вещества. МС (ЭУ) 467,9 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты и глицин этилового эфира гидрохлорида (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 552,0 (МН+).
c) {4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ)
524,2 (МН+).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Б1ика) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 743,3 (М+Иа+).
е) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]-1метил}бензамида монотрифторацетат
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 5. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоилметил] }бензамида гидрохлорид
a) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 370,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 645,2 (М+Иа+).
c) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 523,2 (МН+).
Пример 6. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2-фенил-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил}бензамида гидрохлорид
a) Метиловый эфир 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенил- пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и гидрохлорида метилового эфира (ОЬ)-фенилаланина по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 600,2 (МН+).
b) 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3-фенилпропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3-фенилпропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 586,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3фенил-пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}3-фенилпропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 804,1 (М+Иа+).
б) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2-фенил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино } -3 -фенилпропиониламино)метил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 682,2 (МН+).
Пример 7. 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
а) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 5-фтор-2-феноксифениламина [Вюогд. Меб. СНет.; 12 (2004)
- 15 018032
423-438] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 388,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(5-фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
c) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-фтор-2феноксифенилсульфамоилбензоиламино)ацетиламино]метил})пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 8. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-{(8)-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил)бензамида гидрохлорид
a) Бензиловый эфир (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоилбензоиламино}пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и бензилового эфира (8)-2-аминопропионовой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 600,2 (МН+).
b) (8)-2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовая кислота
Названное соединение получали из бензилового эфира (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь.
МС (ЭУ) 510,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[((8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 706,1 (МН+).
6) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{(8)-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[((8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 606,1 (МН+).
Пример 9. 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
a) 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобифенила (А16псй) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 354,1 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-амино-ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 629,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-(бифенил-2-илсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 507,2 (МН+).
Пример 10. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-(2-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 659,2 (М+Ыа+).
b) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 537,2 (МН+).
Пример 11. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида гидрохлорид
- 16 018032
a) 2,4-Дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 2-фтор-4-метокси-1-нитробензола |1 Меб. С’Нст.; 33 (1990) 286291] и 2,4-дихлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 315,1 (МН4).
b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифениламин
Названное соединение получали из 2,4-дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 285,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 469,1 (МН+).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 744,2 (М+Ыа+).
е) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4метоксифенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. М8 (ЕЦ 622,2 (МН+).
Пример 12. Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-фторфенокси)фениламина [Не1у. СЫт, Ас1а; 48 (1965) 336347] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 388,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 663,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 13. Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
a) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)фениламина [Уакидаки Ζа88Ы; 88 (1968) 1361, 1365; С’кет.АЬЧг.; 70 (1969) 68312] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 406,3 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 695,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 573,2 (МН4).
Пример 14. Гидрохлорид Ы-{[(1-карбамоилпиперидин-4-илметил)]карбамоилметил}-4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир (терт-бутоксикарбонилимино-{4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-ил}метил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида (пример 1/е) (176 мг, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли Ы,М'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (А1бг1сП) (160 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (52 мкл, 0,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему этилацетат:н-гексан = 5:1 в качестве элюента с получением 150 мг (64%) названного соединения.
b) Гидрохлорид Ы-{[(1-карбамимидоилпиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлор
- 17 018032 фенокси)фенилсульфамоил]бензамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (трет-бутоксикарбонилимино-{4-[(2-{4-[2(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-ил}метил)карбаминовой кислоты (140 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли 2,5 М гидроген хлорида в этилацетате (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 110 мг (98%) названного соединения. МС (ЭУ) 634,1 (МН+).
Пример 15. Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 681,3 (М+№+).
b) Г идрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 559,4 (МН+).
Пример 16. Гидрохлорид №[(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из Ζ-глицина и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 400,2 (М+№Г).
b) Ацетат трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 244,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1карбоновой кислоты
Названное соединение, получали из Ζ-глицина и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 457,1 (Μ+Ν;·ι').
6) Ацетат трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 301,2 (МН+).
е) Трет-бутиловый эфир 4-(2-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}ацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и ацетата третбутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 674,4 (Μ+Ν;·ι').
ί) Гидрохлорид №[(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-{2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}ацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой ВЭЖХ. МС (ЭУ) 552,2 (МН+).
Пример 17. Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) 4-(2-Бензилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-бензиланалина (Л16пс11) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 368,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 643,2 (М+№Г).
c) Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4- илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 521,5 (МН+).
- 18 018032
Пример 18. Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобензофенола (А16пс11) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 382,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 657,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 535,2 (МН+).
Пример 19. Трифторацетат Ы-метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) Метиловый эфир {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира саркозина (А16пс11) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ)
455,2 (МН+).
b) {Метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получали из метилового эфира {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 441,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 659,2 (М+Ыа+).
6) Трифторацетат Ы-метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{метил-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоил] амино}ацетиламино)метил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 537,2 (МН+).
Пример 20. Гидрохлорид Ы-{1-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2(феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира α-аминоизомасляной кислоты |Со11сс1. Схссй Сйсш. Соттип.; 63 (1998) 85-93] по способу, описанному в примере 1/6. МС(ЭУ) 469,1 (МН+).
b) 2-Метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 455,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 673,4 (М+Ыа+).
6) Гидрохлорид Ы-{1-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-метил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] пропиониламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 551,2 (МН+).
Пример 21. Трифторацетат Ы-{(§)-2-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Трет-бутиловый эфир (8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида трет-бутилового эфира Ь-валина (А16г1сН) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 547,2 (М+Ыа+).
b) (8)-3-Метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляная кислота
- 19 018032
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты (0,56 г, 1,07 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали с получением 0,467 г (93%) названного. МС (ЭУ) 469,2 (МН+).
с) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (5)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/ά. МС (ЭУ) 687,2 (М+Ыа+).
ά) Трифторацетат Ы-{(§)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-3-метил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 22. Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/ά. МС (ЭУ) 728,2 (М+Ыа+).
b) Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ МС (ЭУ) 606,2 (МН+).
Пример 23. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-1-ил-этилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-пиперидин-1-ил-этиламина (ЕМКЛ-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 2/с. М8 (Е1) 606,2 (МН+).
Пример 24. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил)-Ы-{ [(2-диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (Λ1άι%1ι) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 25. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-диметиламино-1-пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 26. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(3-диэтиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Ника) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+).
Пример 27. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]- №[(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-морфолин-4-ил пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
Пример 28. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{ [3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 29. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил-[(3-имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+).
Пример 30. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Щ(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)
- 20 018032 метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-морфолин-4-ил-этиламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+).
Пример 31. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 592,2 (МН4).
Пример 32. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-диизопропиламино-1-этиламина (Р1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
Пример 3 3. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-диметиламино-1 -метилэтилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-диметиламино-1-метилэтиламина (Р1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 34. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамида
К перемешиваемому раствору {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Ника) (17 мг, 0,1 ммоль), добавляли НВТи (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Μе^ск) и градиентного элюирования, начиная с 100% элюента А и перерабатывая 100% элюент В через 20 мин (элюеит А: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,5М соляной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением 31 мг (62%) названного соединения. МС (ЭУ) 552,2 (МН+).
Пример 3 5. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -N-[(3 -диметиламино-2,2-диметилпропилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и НН2.2-тетраметил-1.3-пропандиамин (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. Μ8 (ΕΙ) 608,2 (МН+).
Пример 36. 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-№{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамид гидрохлорид
a) 3 -Диэтиламино-1 -(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 3-диэтиламинофенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 287,1 (МН+).
b) 2-(3 -Диэтиламинофенокси)фениламин
Названное соединение получали из 3-диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь.
c) 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(3-диэтиламинофенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 441,1 (МН+).
б) Гидрохлорид 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 594,3 (МН+).
Пример 37. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамид
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 300,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
- 21 018032
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с.
б) Г идрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 637,1 (МН+).
Пример 38. Диметилкарбаминовой кислоты 4-[2-(2-(4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]фениловый эфир
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и диметилкарбаминовой кислоты 4-(2-аминоэтил)фенилового эфира |\УО 2003093245] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 686,2 (МН+).
Пример 39. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-гуанидинометилбензилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида Ы-(4-аминометилбензил)гуанидина (справочный пример 7) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 656,2 (МН+).
Пример 40. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [метил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и метил-(2-пиридин-2-ил-этил)амина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,3 (МН+).
Пример 41. №{[Бис-(3-диметиламинопропил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и №(3-диметиламинопропил)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 665,2 (МН+).
Пример 42. Метиловый эфир 2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)-(8)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-ропионовой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-гистидина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 647,2 (МН+).
Пример 43. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [метил-(2-пиридин-4-илэтил)карбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и метил-(2-пиридин-4-ил-этил)амина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,2 (МН+).
Пример 44.
Гидрохлорид метилового эфира 2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)-(8)-5-гуанидинопентановой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-аргинина (Е1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+).
Пример 45. Метиловый эфир (8)-2-Амино-6-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)гексановая кислота
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-лизина (Васйет) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 638,2 (МН+).
Пример 46.
Метиловый эфир (8)-2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)янтарной кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и гидрохлорида метилового эфира Ь-аспарагина (Васйет) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+).
Пример 47. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-№[(3 -пиперидин-1 -ил-пропилкарбамоил)метил] бензамид
a) Этиловый эфир [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида этилового эфира глицина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 455,2 (МН+).
b) [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-феноксифенилсульфамоил)
- 22 018032 бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 427,2 (МН+).
с) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и 3-пиперидин-1-ил-пропиламина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
551,2 (МН+).
Пример 48. Ы-[(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и тригидрохлорида 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 49. Ы-[(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-фенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламина [1. Мей. Сйет. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 668,4 (МН+).
Пример 50. Транс-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{ [4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 605,2 (МН+).
Пример 51. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-{[3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 8) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 52. Ν-{ [(2-Диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (А1йпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 511,2 (МН+).
Пример 53. Гидрохлорид №[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Е1ика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 483,2 (МН+).
Пример 54. №[(3-Диметиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-диметиламино-1-пропиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 511,2 (МН+).
Пример 55. №[(3-Диэтиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Е1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 539,2 (МН+).
Пример 56. Ν-{ [3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоилметил] }-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (А1йпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 57. №[(3-Имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 534,2 (МН+).
Пример 5 8. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил) -Ы-[(2-пирролидин-1 -ил-этилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 523,2 (МН+).
Пример 59. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-4-илбутилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}
- 23 018032 уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 60. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсулъфамоил]-№(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидинкарбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 61. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-пиперидин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 62. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(4-пиперидин-1-ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина |Т Ат. Сйет. §ос. 68 (1946) 1296] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 660,2 (МН+).
Пример 63. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(4-пиперидин-1 -ил-бутилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 4-пиперидин-1-ил-бутиламина [I. Меб. Сйет. 45 (2002) 1128-1141] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 64. Гидрохлорид №{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [I. Сйет. §ос. Регкт Тгапк. 1, (1976) 1279-1285] по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 438,0 (МН+).
b) Г идрохлорид Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметилфенокси)- фенилсульфамоил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 591,2 (МН+).
Пример 65. Гидрохлорид №{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) 4-[2-{4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [I. Меб. Сйет. 13 (1970) 295-297] по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 454,1 (МН+).
b) Г идрохлорид Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 607,2 (МН+).
Пример 66. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример АНЬ) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (А1бпсй) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 509,2 (МН+).
Пример 67. Гидрохлорид метилового эфира (8)-6-амино-2-{2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}гексановой кислоты
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорида метилового эфира Н-(трет-бутоксикарбонил)-й-лизина (Ника) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 569,2 (МН+).
Пример 68. №Карбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и карбоната аммония по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 426,2 (МН+).
Пример 69. №[(2-Гидроксиэтилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорид этаноламина (А1бпсй) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
470,2 (МН+).
Пример 70. N-[(3-Гидроксипропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсулъфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорида 3-амино-1-пропанола (А1бпсй) по способу, описанному в примере 2/с.
- 24 018032
МС (ЭУ) 484,2 (МН+).
Пример 71. Ы-[(4-Гидроксибутилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорид 4-амино-1-бутанола (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 498,2 (МН+).
Пример 72. Ы-циклогептилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклогептиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 522,2 (МН+).
Пример 73. Ы-[(4-Цианометилфенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и (4-аминофенил)ацетонитрила (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 74. Ы-Циклогексилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклогексиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 508,2 (МН+).
Пример 75. Ы-Циклопентилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклопентиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 494,2 (МН+).
Пример 76. Ы-(2-Ацетиламинофенилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и Ы-(2-аминофенил)ацетамида (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 559,2 (МН+).
Пример 77. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-циклогексилкарбамоилметил-бензамид
a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобензофенола по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 382,2 (МН+).
b) Этиловый эфир [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 867,2 (МН+).
c) [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 439,2 (МН+).
б) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-циклогексилкарбамоилметил-бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и циклогексиламина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 520,2 (МН+).
Пример 78. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[(4-[1,4']бипиперидинил-Г-ил-фенилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламин [I. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 680,2 (МН+).
Пример 79. транс-4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{ [4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 617,2 (МН+).
Пример 80. Гидрохлорид 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Р1ика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 81. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[(4-пиперидин-1 -ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина [I. Ат. Сйет. 8ос. 68 (1946) 1296] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+).
Пример 82. Ы-{1-[(1-Этилпиперидин-4-илметил)]карбамоил-1-метилэтил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты (пример 20/Ь) и С-(1-этилпиперидин-4-ил)метиламина [Еиг. 1. Меб. СБет. СЫт.
- 25 018032
Ткег. 34 (1999) 329-342] по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 579,2 (МН+).
Пример 83. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(4-пиперидин-4-ил-бутилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 84. Трифторацетат Ы-(8)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил]-4(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира Ь-тирозина (А1йпск) по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 547,2 (МН+).
b) (8)-3-(4-Гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 533,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 751,2 (М+Ыа+).
й) Трифторацетат Ы-{(8)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(<8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 85. Дитрифторацетат Ы-{(8)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметид)карбамоил]пентил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
a) Метиловый эфир (8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лизина [Ви11. Скет. 8ос. 1ри. 37 (1964) 1471-1477] по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 634,4 (М+Ыа+).
b) (8)-6-трет-Бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
c) трет-бутиловый эфир 4-({(8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] гексаниламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (5)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/й. МС(ЭУ) 816,2 (М+Ыа+).
й) Дитрифторацетат Ы-(8)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пентил-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексаниламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 594,2 (МН+).
Пример 86. Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-{1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил] циклопропил} бензамида
a) Метиловый эфир 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метил-1-аминоциклопропанкарбоксилата (81дта) по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 467,1 (МН+).
b) 1-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 453,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[({-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]- циклопропанкарбонил)амино}метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]
- 26 018032 циклопропанкарбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 671,2 (М+№1').
б) Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-№{1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]циклопропил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[({1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 549,2 (МН+).
Пример 87. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)Ж-фенилкарбамоилметилбензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и анилина по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 502,1 (МН+).
Пример 88. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Щ(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 89. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)Ж-([1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоилметил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и [1,3,4]тиадиазол-2-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
510.2 (МН+).
Пример 90. №[(1Н-Индол-6-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-6-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 91. №[(1Н-Бензоимидазол-1 -илкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-бензимидазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 542,2 (МН+).
Пример 92. №[(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-фенокеифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламина (АВСК) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 582,2 (МН+).
Пример 93. №[(4-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 4-метилтиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
523.2 (МН+).
Пример 94. №(Бензотиазол-2-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и бензотиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
559.2 (МН+).
Пример 95. №[(4-Циано-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрила (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 517,2 (МН+).
Пример 96. №[(5-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-метилтиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
523.2 (МН+).
Пример 97. №[(5-Метил-2Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-метил-2Н-пиразол-3-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 506,1 (МН+).
Пример 98. №[(6-Ацетиламинопиридин-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и №(5-аминопиридин-2-ил)ацетаинида (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 560,1 (МН+).
Пример 99. №[(1Н-Индол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кисло
- 27 018032 ты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-4-иламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,1 (МН+).
Пример 100. №(Бензотиазол-6-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и бензотиазол-6-иламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
559,2 (МН+).
Пример 101. №[(1Н-Индол-5-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-5-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 102. №[(3,5-Диметилизоксазол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3,5-диметилизоксазол-4-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 103. Гидрохлорид 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-амино-дифениламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 369,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
c) Г идрохлорид 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)-№{ [(пиперидин-4-илметил)карбамо- ил]метил}бензамид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 522,2 (МН+).
Пример 104. Трифторацетат №{(8)-2-гидрокси-1-(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир (8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира Ь-серина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 1/б.
b) (8)-3-Гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-3-гидрокси-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 457,3 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 675,2 (М+Να').
б) Трифторацетат №{(8)-2-гидрокси-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-3-гидрокси-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] пропиониламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 553,2 (МН+).
Пример 105. (8)-2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]глутаровой кислоты 5-амид 1[(пиперидин-4-илметил)амид]гидрохлорид
a) Метиловый эфир (8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира Ь-глутамина (8епп СНеткак) по способу, описанному в примере 1/б.
b) (8)-4-Карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-4-карбамоил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 498,3 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 28 018032
Названное соединение получали из (8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 716,2 (М+Νί).
6) (8)-2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]глутаровой кислоты 5-амид 1-[(пиперидин4-илметил)амид]гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-4-карбамоил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 594,5 (МН+).
Пример 106. №Циклооктилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклооктиламина (А16г1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 536,2 (МН+).
Пример 107. Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Ме6. Сйет. Ьей.; 13 (2003) 2167-2172,] по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 549,2 (МН+).
Пример 108. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Щ(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамид
a) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из (2-аминофенил)-(2,4-дихлорфенил)метанона [ЗуиШекк, (1980) 677-688] и 4-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 451 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 536,1 (МН+).
c) {4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 508 (МН+).
6) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Щ(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Ме6. Сйет. Ьей; 13 (2003) 2167-2172,] по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 618,4 (МН+).
Пример 109. транс-4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 108/с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 686,2 (МН+).
Пример 110. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 108/с) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Иика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 589,3 (МН+).
Пример 111. транс-4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
a) 2-Хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола по способу, описанному в примере 1/а.
b) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь.
c) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-фторфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 422,1 (МН+).
6) Этиловый эфир{4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/6.
е) {4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 479 (МН+).
ί) транс-4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогек
- 29 018032 силкарбамоил] метил} бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 657,4 (МН+).
Пример 112. транс-4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоли]-И-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-фенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 300,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 483,4 (МН+).
б) Этиловый эфир {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/б.
е) {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 541,1 (МН+).
ί) транс-4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 719,4 (МН+).
Пример 113. Получение фармацевтических композиций
a) Таблетки:
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина перемешивали, затем гранулировали с помощью влажной грануляции и прессовали в таблетки.
b) Драже, таблетки, покрытые пленкой
Таблетки, изготовленные по вышеописанному способу, покрывали слоем, состоящим из энтеро- и гастрорастворимой пленкой или из сахара и талька. Драже шлифовали с помощью смеси из пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы
0,01-50% активного ингредиента формулы (1), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали, смесь пропускали через сито и наполняли ею твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат энатрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,010,5% карбонола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% отдушки, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбонол при энергичном перемешивании и оставляли раствор стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце спиртовой экстракт с привкусом малины. К полученному носителю добавляли активный ингредиент небольшими дозами и суспендировали с погружением в гомогенизатор. Итоговую суспензию разбавляли до требуемого окончательного объема дистиллированной водой и суспензию в виде сиропа пропускали через коллоидное мельничное оборудование.
е) Свечи
Для каждой свечи тщательно перемешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 1-20% лактозы, затем расплавляли 50-95% адепса па свечу (например, ^Йер8о1 4), охлаждали до 35°С и смесь из активного ингредиента и лактозы перемешивали с помощью гомогенизатора. Полученную смесь формировали в охлажденных формах.
ί) Лиофилизированные порошковые композиции в ампулах
Готовили 5% раствор маннитола или лактозы с бидистиллированной водой для инъекционного применения, после чего раствор фильтровали таким образом, чтобы сделать его стерильным. Также го
- 30 018032 товили 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (Т) с бидистиллированной водой для инъекционного применения и этот раствор фильтровали, чтобы сделать его стерильным. Эти два растворы перемешивали в асептических условиях, наполняли ампулы дозой 1 мл, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фенилсульфамоилбензамидные производные антагонистов брадикининовых В1 рецепторов формулы (I) ©где В1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;В2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(ΟΗ2)η-ΝΗ2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СЩ^-СО-ИЩ; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; илиВ1, В2 и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;В3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, Ш-имидазол-4-ил, -ΝΚ/'Κ.1’. -СООВс, -ΝΗ-ί.’(=ΝΗ)-ΝΗ;. -ί,Ό-ΝΗ группы;В4 представляет собой (1) атом водорода, (2) группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;В5, В6 и В7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси или трифторметоксигруппу;В8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИВС группы;η представляет целое число от 1 до 6;т представляет целое число от 0 до 6;X представляет собой одинарную связь или СО;Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СЩ^-СИ, -О-СО-ИВсВс, -ΝΗСО-Вс, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -^Η2)η-ΝΗ-^=ΝΗ)-ΝΗ2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой, -ИИ-СО-Вс, ^=ΝΗ)-ΝΗ2, С1-С4 алкильной группой, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СИ2)т-NВаВЬ группой;Ва и ВЬ представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ва, ВЬ и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ва и ВЬ прикреплены), выбранных из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;Вс представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
- 2. Соединение п.1, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-[(3-пиперидин-1-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; трифторацетата 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; монотрифторацетата 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2фенил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида; гидрохлорида 4-(5-фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4- 31 018032 дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{(§)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида; гидрохлорида 4-[5 -фтор-2 -(4-фторфенокси)фенилсульфамоил] -Ν[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида Ν-{ [(1-карбамимидоилпиперидин-4илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида; гидрохлорида 4-[5фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(2-пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида №[(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; гидрохлорида 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; ацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-1-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-имидазол-1-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-диметиламино-2,2диметилпропилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-гуанидинометилбензилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[метил-(2-пиридин-4-илэтил)карбамоил]метил}бензамида; N-[(3[ 1,4']бипиперидинил- 1'-илпропилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; N-[(4[ 1,4']бипиперидинил- 1'-илфенилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; транс-4(2-феноксифенилсульфамоил)-И-{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамида; №[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; Ν-{[3-(2метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-4-илбутилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-[(3 -пиперидин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-1-илциклогексилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-1илбутилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамида; гидрохлорида 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида или №[(4-цианометилфенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида.
- 3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие производного амина формулы (II) (И) где значения В5, В6 и В7 соответствуют вышеуказанным для формулы (I) с сульфонилхлоридом формулы (III) затем взаимодействие полученного таким образом производного фенилсульфамоил бензойной кислоты формулы (IV)- 32 018032 где значения К5, К6 и К7 соответствуют вышеописанным с производным амина формулы (V) где значения К1, К2, К3, К4 и К8 соответствуют описанным выше с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов;
- 4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие производного фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV), полученного по способу, описанному в п.3, с где значения К1, К2 и К8 соответствуют определенным выше и К представляет собой С1 -С4 алкильную группу, и гидролизирование полученного таким образом соединения формулы (VII) где значения К1, К2, К5, К6, К7, К8 и К соответствуют определенным выше, с обеспечением производного карбоновой кислоты формулы (VIII) где значения К1, К2, К5, К6, К7 и К8 соответствуют указанным выше, при этом последнее в итоге взаимодействует с производным амина формулы (IX) /’ нч<(IX) где значения К3 и К4 соответствуют описанным выше, с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов, и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 5. Способ по п.3, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.
- 6. Способ по п.4, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.
- 7. Соединение формулы (V), представляющее собой трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая брадикининовые рецепторы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его оптических антиподов или- 33 018032 рацематов, или фармацевически пригодных его солей, или гидрата, или сольвата и один или более фармацевтически пригодных носителей.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0600809A HUP0600809A3 (en) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU2007/000103 WO2008050167A1 (en) | 2006-10-27 | 2007-10-27 | New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900605A1 EA200900605A1 (ru) | 2009-08-28 |
EA018032B1 true EA018032B1 (ru) | 2013-05-30 |
Family
ID=89987106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900605A EA018032B1 (ru) | 2006-10-27 | 2007-10-27 | Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100105686A1 (ru) |
EP (1) | EP2057116B1 (ru) |
JP (1) | JP2010507643A (ru) |
KR (1) | KR20090076926A (ru) |
CN (1) | CN101528680A (ru) |
AU (1) | AU2007310587A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0718494A2 (ru) |
CA (1) | CA2667481C (ru) |
EA (1) | EA018032B1 (ru) |
GE (1) | GEP20125393B (ru) |
HU (1) | HUP0600809A3 (ru) |
IL (1) | IL197586A0 (ru) |
MA (1) | MA30912B1 (ru) |
MX (1) | MX2009004528A (ru) |
MY (1) | MY155039A (ru) |
NO (1) | NO20092049L (ru) |
NZ (1) | NZ575765A (ru) |
TN (1) | TN2009000108A1 (ru) |
WO (1) | WO2008050167A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP2188254B1 (de) | 2007-08-29 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue bradykinin b1-antagonisten |
NZ584912A (en) * | 2007-10-27 | 2012-04-27 | Richter Gedeon Nyrt | New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists |
CN102159077A (zh) * | 2008-08-21 | 2011-08-17 | 吉瑞工厂 | 用于治疗神经性疼痛的方法 |
EA201170352A1 (ru) * | 2008-08-21 | 2011-08-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Способы лечения расстройств цнс |
HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
MA33238B1 (fr) * | 2009-02-26 | 2012-05-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composés utilisés comme antagonistes de la bradykinine b1 |
MX2012009224A (es) * | 2010-02-23 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina-b1. |
US8937073B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists |
CN104151248B (zh) * | 2014-07-17 | 2016-02-17 | 陕西师范大学 | 双咪唑丹磺酰衍生物阳离子型荧光探针及其合成方法和应用 |
CN104693075B (zh) * | 2015-02-13 | 2016-05-11 | 程涛 | p18小分子抑制剂及在人造血干细胞体外扩增中的用途 |
CN106601606B (zh) * | 2015-10-19 | 2019-09-20 | 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 | Nmos器件、半导体装置及其制造方法 |
TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
KR20210150011A (ko) * | 2020-06-03 | 2021-12-10 | 주식회사 삼오파마켐 | 프로베네시드 및 아르기닌의 아미드 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
WO2007072092A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE19624668A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-02-19 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden |
EP1030840A1 (en) * | 1997-11-18 | 2000-08-30 | Teijin Limited | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
GB9804885D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
AU2001268607A1 (en) * | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
FR2822827B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-16 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
PL216636B1 (pl) * | 2001-07-24 | 2014-04-30 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT | Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych |
CN1878551A (zh) * | 2003-11-12 | 2006-12-13 | 默克公司 | 4-苯基哌啶磺酰基甘氨酸转运体抑制剂 |
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ584912A (en) * | 2007-10-27 | 2012-04-27 | Richter Gedeon Nyrt | New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists |
EA201170352A1 (ru) * | 2008-08-21 | 2011-08-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Способы лечения расстройств цнс |
CN102159077A (zh) * | 2008-08-21 | 2011-08-17 | 吉瑞工厂 | 用于治疗神经性疼痛的方法 |
-
2006
- 2006-10-27 HU HU0600809A patent/HUP0600809A3/hu unknown
-
2007
- 2007-10-27 MX MX2009004528A patent/MX2009004528A/es active IP Right Grant
- 2007-10-27 NZ NZ575765A patent/NZ575765A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 MY MYPI20091575A patent/MY155039A/en unknown
- 2007-10-27 JP JP2009533965A patent/JP2010507643A/ja active Pending
- 2007-10-27 KR KR1020097008093A patent/KR20090076926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-27 AU AU2007310587A patent/AU2007310587A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 BR BRPI0718494-8A2A patent/BRPI0718494A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 GE GEAP200711269A patent/GEP20125393B/en unknown
- 2007-10-27 EA EA200900605A patent/EA018032B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 EP EP07824995A patent/EP2057116B1/en active Active
- 2007-10-27 CN CNA2007800399518A patent/CN101528680A/zh active Pending
- 2007-10-27 WO PCT/HU2007/000103 patent/WO2008050167A1/en active Application Filing
- 2007-10-27 US US12/447,151 patent/US20100105686A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 CA CA2667481A patent/CA2667481C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-12 IL IL197586A patent/IL197586A0/en unknown
- 2009-03-30 TN TN2009000108A patent/TN2009000108A1/fr unknown
- 2009-05-21 MA MA31907A patent/MA30912B1/fr unknown
- 2009-05-26 NO NO20092049A patent/NO20092049L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-08-01 US US13/564,429 patent/US20130029991A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-01 US US13/564,360 patent/US20120295910A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
WO2007072092A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU0600809D0 (en) | 2006-12-28 |
HUP0600809A2 (en) | 2008-08-28 |
NZ575765A (en) | 2011-12-22 |
JP2010507643A (ja) | 2010-03-11 |
KR20090076926A (ko) | 2009-07-13 |
MX2009004528A (es) | 2009-07-02 |
GEP20125393B (en) | 2012-02-10 |
MA30912B1 (fr) | 2009-11-02 |
CA2667481C (en) | 2012-09-25 |
US20100105686A1 (en) | 2010-04-29 |
IL197586A0 (en) | 2009-12-24 |
EP2057116B1 (en) | 2013-02-13 |
EA200900605A1 (ru) | 2009-08-28 |
MY155039A (en) | 2015-08-28 |
US20120295910A1 (en) | 2012-11-22 |
CA2667481A1 (en) | 2008-05-02 |
CN101528680A (zh) | 2009-09-09 |
US20130029991A1 (en) | 2013-01-31 |
BRPI0718494A2 (pt) | 2014-01-21 |
AU2007310587A1 (en) | 2008-05-02 |
NO20092049L (no) | 2009-07-17 |
EP2057116A1 (en) | 2009-05-13 |
TN2009000108A1 (en) | 2010-08-19 |
WO2008050167A1 (en) | 2008-05-02 |
HUP0600809A3 (en) | 2008-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018032B1 (ru) | Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
KR101432112B1 (ko) | 도파민 d3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산 | |
JP5274470B2 (ja) | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 | |
JP4137159B2 (ja) | セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのn−ピロリジン−3−イル−アミド誘導体 | |
EA018046B1 (ru) | Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
NZ511481A (en) | Benzamide derivatives and their use as apoB-100 secretion inhibitors | |
EA015419B1 (ru) | Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина | |
EP1904442B1 (en) | Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses | |
JP5666468B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤 | |
US20100298299A1 (en) | non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists | |
WO2005030754A1 (en) | Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity | |
JP2007517855A (ja) | セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体 | |
JP3930081B2 (ja) | 2−ウレイド−ベンズアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |