KR100311701B1 - 치환된아미디노화합물,그의제조및치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중에서, C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고, R1은 지방족 탄화수소기, 아르지방족 탄화수소기, 방향족기 및 지환족 탄화수소기에서 선택되는 치환기에 의해 일- 또는 이치환된 아미노이거나, 2가 지방족 탄화수소기 또는 산소에 의해 차단된 상기 기에 의해 이치환된 아미노이고, R2는 카르복시, 에스테르화 카르복시 또는 아미드화 카르복시에 의해 치환된 지방족 알코올에 의해 에테르화된 히드록시이고, R3은 수소, 또는 유기 탄산, 유기 카르복시산, 술폰산 또는 카르밤산므로부터 유도된 아실기이고, X1및 은 서로 독립적으로 산소(-O-) 또는 황(-S-)이고, X2는 방향족기에 의해 차단될 수 있는 2가 지방족 탄화수소기이다. 본 발명의 화합물은 LTB4수용체 길항 작용으로 치료될 수 있는 포유 동물의 증상 또는 중후군의 치료시 선택적 LTB4수용체 길항제로서 유용하다.

Description

치환된 아미디노 화합물, 그의 제조 및 치료 방법{Substituted Amldino Compounds, Their Manufacture and Methods of Treatment}
본 발명은 선택적 루코트리엔 B4(LTB4) 수용체 길항제로서 특히 유용한, 본 명세서에 정의된 치환된 아미디노페녹시알콕시페닐 유도체 및 티오 유사체, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 본 발명기 제약 조성물을 사용하여 LTB-4를 길항시키고, LTB-4 길항 작용으로 치료될 수 있는 포유 동물의 증상 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
루코트리엔 B4(LTB4)는 다형핵 백혈구 (PMN's) 및 단핵구의 강력한 주화제 및 활성화제인 중요한 염증 매개체이다. LTB4는 다른 중요한 염증 매개체, 예를 들면, 인터루킨 및 감마 인터페론의 생성 및 효과를 조절한다. LTB4는 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 건선, 비스테로이드계 소염제 유발성 위질환, 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 심근경색, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발성 호중구 감소증, 및 후기 천식 등의 많은 염증 질환의 발병에 관여한다.
본 발명의 화합물은 상기 인용한 LTB4에 의해 매개된 증상의 치료에 유용하다. 또한, 이 화합물은 통증 및 골관절염의 치료, 안알레르기와 안염 등의 안질환의 치료, 및 아토피성 피부염과 접촉성 피부염 등의 피부염 치료에 유용하다.
당업계에서는 사람 PMN's에 대한 LTB4의 강력한 길항제, 특히 경구 활성인 길항제의 발견을 필요로 하고 있다. 본 발명에 따른 화합물은 사람 PMN's에 대해 상당한 LTB4길항 활성을 나타내며, 경구 활성인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 선택적 루코트리엔 B4(LTB4) 수용체 길항제로서 특히 유용한 하기 일반식 (I)의 채환된 아미디노페녹시알콕시페닐 유도체 및 티오 유사체와 그의 제약학상 허용되는 염, 및; 그의 제조 방법, 상기 화합물로 이루어지는 제약 조성물, 및 상기 화합물 또는 상기 화합물로 이루어지는 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 LTB-4를 길항시키고, LTB-4 길항 작용으로 치료될 수 있는 포유 동물의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고,
R1은 지방족 탄화수소기, 아르지방족 탄화수소기, 방향족기 및 지환족 탄화수소기에서 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, 2가 지방족 탄화수소기 또는 산소가 개재된 2가 지방족 탄화수소기에 의해 이치환된 아미노이고,
R2는 카르복시, 에스테르화 카르복시 또는 아미드화 카르복시에 의해 치환된 지방족 알코올에 의해 에테르화된 히드록시이고,
R3은 수소이거나, 또는 유기 탄산, 유기 카르복실산, 술폰산 또는 카르밤산으로부터 유도된 아실기이고,
X1및 X3은 서로 독립적으로 산소(-O-) 또는 황(-S-)이고,
X2는 방항족기가 개재될 수 있는 2가 지방족 탄화수소기이고,
상기 일반식 (I) 중의 페닐 고리들은 서로 독립적으르 할로겐, 트리플루오로 메틸, 지방족 탄화수소기, 히드록시 및 지방족 알코올에 의해 에테르화되거나 지방족 또는 아르지방족 카르복실산에 의해 에스테르화된 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있고,
상기 정의에서, 아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 지방족 탄화수소기, 히드록시 및 지방족 알코올에 의해 에테르화되거나 지방족 또는 아르지방족 카르복실산에 의해 에스테르화된 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있고,
지환족 탄화수소기는 지방족기에 의해 치환될 수 있다.
C(=NH)-NHR3기가 토오토머 또는 이성질체 형태인 본 발명의 화합물은 하기일반식 (I')로 표시된다.
상기 식 중에서, R1, R2, R3, X1, X2및 X3은 일반식 (I)에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 화합물은 염기성 중심을 보유하므로, 이들은 산 부가염, 특히 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 예를 들면, 광산 (예를 들면, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 무기산, 또는 예를 들면, 비치환되거나 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4-)알칸카르복실산 (예를 들면, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들면, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산 (예를 들면, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예를 들면, 아스파르트산 또는 글루탐산) 및 벤조산과 같은 유기 카르복실산, 또는 비치환되거나 예를 들면, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4-)알칸- 또는 아릴술폰산 (예를 들면, 메탄- 또는 톨루엔술폰산)과 같은 유기 술폰산을 사용하여 형성된다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산을 사용하여 형성된 염이 바람직하다.
이하, 사용되는 일반 정의는 달리 특정하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다:
지방족 탄화수소기는 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 2급 저급 알키닐이다.
아르지방족 탄화수소기는 예를 들면, 임의 치환된 페닐-저급 알킬 및 2급 페닐-저급 알케닐 및 페닐-저급 알키닐이다.
지환족 탄화수소기는 예를 들면, 비치환되거나, 일치환되거나 또는 다치환된, 예를 들면, 저급 알킬에 의해 이치환된 시클로알킬 및 2급 시클로알케닐이다.
2가 지방족 탄화수소기는 예를 들면, 저급 알킬렌이다.
산소가 개재된 2가 지방족기는 예를 들면, 산소가 개재된 저급 알킬렌 (예를 들면, 에틸렌-O-에틸렌)이다.
방향족기가 개재된 2가 지방족 탄화수소기는 예를 들면, 저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-나프틸렌-저급 알킬렌이다.
지방족 알코올은 예를 들면, 저급 알칸올 또는 저급 알케놀이고, 아르지방족 알코올은 예를 들면, 페닐-저급 알칸올, 예를 들면, 벤질알코올이다.
지방족 또는 아르지방족 알코올에 의해 에테르화된 히드록시는 예를 들면, 저급 알콕시 또는 지급 알케닐옥시 및 페닐-저급 알콕시이다.
지방족 카르복실산은 예를 들면, 저급 알칸산 또는 저급 알켄산이고, 아르지방족 카르복실산은 예를 들면, 페닐-저급 알칸산이다.
유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기는 예를 들면, 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일, 또는 비치환되거나 치환 아로일 (예를 들면, 벤조일, 나프토일, 인다노일 또 플루오레노일), 또는 헤테로아로일 (예를 들면, 피리딜카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 푸라닐카르보닐 및 이미다졸릴카르보닐)이다.
유기 카본산으로부터 유도된 아실기는 예를 들면, 각각의 경우 비치환되거나방향족기에 의해 치환된 알콕시카르보닐 또는 알케닐옥시카르보닐이거나, 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알콕시카르보닐이다.
술폰산으로부터 유도된 아실기는 예를 들면, 알칸술포닐, 아릴알칸술포닐, 시클로알칸술포닐 또는 아릴술포닐이다.
카르밤산으로부터 유도된 아실기는 예를 들면, 알킬, 아릴알킬 또는 아릴에 의해 치환된 아미노-카르보닐이다.
지방족기는 예를 들면, 비치환되거나, 일치환되거나 또는 다치환된, 예를 들면, 이치환되거나 2차 삼치환된 카르보시클릭 아릴 (예를 들면, 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 플루오레닐) 또는 헤테로시클릭 아릴 (예를 들면, 피리딜, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐 및 이미다졸릴)과 같이 치환된다.
아릴은 바람직하게는 모노카르보시클릭 아릴, 유리하게는 임의 치환된 페닐, 즉, 페닐 또는 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
일반식 (I) 및 (IA)의 페닐 고리와, 앞서 및 이후 언급되는 방향족기는 일반적으로 비치환되거나, 특히 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 지급 알케닐옥시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알케노일옥시 및 페닐-저급 알카노일옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 또는 다치환되는, 예를 들면, 이치환되거나 또는 2차 삼치환되는 것과 같이 더 치환된다. 바람직하게는, 일반식 (I) 및 (IA)의 페닐 고리는 임의의 추가 치환기를 갖지 않는다.
일반식 (I)에서 대응하는 페닐 고리에서 다음의 구조원의 바람직한 위치는 -CO-R1의 경우 4(파라) 또는 5(메타) 위치, R2의 경우 2(오르토) 또는 3(메타) 위치, -C(=NH)-NHR3의 경우 4(파라) 위치이다. 치환기 R3은 -C(=NH)NH2기의 어느 한 질소에 위치할 수 있으며, 토오토머 또는 이성질체 형태 둘 모두는 본 발명에 포함된 다.
용어 "1 이상의 치환기에 의해 치환된"은 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 유리하게는 1 또는 2개의 상기 치환기를 의미한다.
용어 "저급"은 각각의 경우 대응하는 기 및 화합물이 특히 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다.
할로겐은 특히, 불소, 염소, 또는 브롬이고, 또한 요오드를 포함한다.
저급 알킬은 특히, C1-C7-알킬이고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸이고, 또한 대응하는 펜틸, 헥실 및 헵틸기를 포함한다. C1-C4-알케닐이 바람직하다.
저급 알키닐은 특히, C3-C7-알케닐이고, 예를 들면, 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5-알케닐이 바람직하다.
저급 알키닐은 특히 C3-C7-알키닐이고, 바람직하게는 프로파르길이다.
페닐-저급 알킬은 특히 페닐-C1-C4-알킬이고, 바람직하게는 벤질, 1- 및 2-페네틸이며, 한편, 페닐-저급 알케닐 및 페닐-저급 알키닐은 특히 페닐-C2-C5-알케닐 및 -알키닐, 특히 2-페닐-비닐, 3-페닐알릴 및 3-페닐프로파르길이다.
시클로알킬은 특히, C3-C7-시클로알킬이고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
시클로알케닐은 특히, C3-C7-시클로알케닐이고, 바람직하게는 시클로펜트-2- 또는 -3-에닐, 또는 시클로헥스-2- 및 -3-에닐이다.
예를 들면, 저급 알킬렌에 의해 이치환된 아미노에서, 저급 알킬렌은 특히, C2-C6-알킬렌이고, 예를 들면, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 2,6-부틸렌이다. C4-C5-알킬렌, 특히 펜틸렌이 바람직하다.
저급 알킬렌(X2)은 특히, C2-C8-알킬렌, 바람직하게는 직쇄이고, 예를 들면, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌이다. C4-C7-알킬렌, 특히 펜틸렌 및 또한, 부틸렌, 헥실렌 또는 헵틸렌이 바람직하다.
페닐기가 개재된 저급 알킬렌(X2)은 특히, 저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-나프틸렌-저급 알킬렌, 예를 들면, C2-C4-알킬렌-페닐렌-C2-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알킬렌-나프틸렌-C2-C4-알킬렌이고, 바람직하게는 직쇄이며, 예를 들면, 메틸렌-페닐렌-메틸렌, 1,2-에틸렌-페닐렌-1,2-에틸렌 (예를 들면, 1,2-에틸렌-1,4-페닐렌-1,2-에틸렌), 1,3-프로필렌-페닐렌-1,3-프로필렌 (예를 들면, 1,3-프로필렌-1,4-페닐렌-1,3-프로필렌), 또는 부틸렌-페닐렌-부틸렌기, 또한 대응하는 1,2-에틸렌-나프틸렌-1,2-에틸렌기이다. C2-C4-알킬렌-페닐렌-C2-C4-알킬렌 또는 C2-C3-알킬렌-나프틸렌-C2-C3-알킬렌, 특히 1,2-에틸렌-1,4-페닐렌-1,2-에틸렌이 바람직 하다.
저급 알콕시는 특히, C1-C7-알콕시이고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시이고, 또한 대응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시기를 포함한다. C1-C4-알콕시가 바람직하다.
저급 알케닐옥시는 특히 C3-C7-알케닐옥시이고, 예를 들면, 알릴옥시 또는 부트-2-에닐옥시 또는 부트-3-에닐옥시이다. C3-C5-알케닐옥시가 바람직하다.
페닐-계급 알콕시는 특히 페닐-C1-C4-알콕시, 예를 들면, 벤질옥시, 1- 또는 2-페닐에톡시, 또는 1-, 2- 또는 3-페닐프로필옥시이다.
저급 알카노일옥시는 특히 C2-C8-알카노일옥시, 특히 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 또는 피발로일옥시와 같은 C2-C5-알카노일옥시이다.
저급 알케일옥시는 특히 C3-C8-알케노일옥시, 특히 프로페노일옥시와 같은 C3-C5-알케노일옥시이다.
페닐-저급 알카노일옥시는 특히, 페닐-C2-C8-알카노일옥시, 특히 페닐아세틸옥시, 페닐프로피오닐옥시 또는 페닐피발로일옥시와 같은 페닐 C2-C8-알카노일옥시이다.
알콕시카르보닐은 특히, C2-C12-알콕시카르보닐이고, 예를 들면, 메톡시-, 에톡시-, 프로필옥시-, 피발로일옥시- 또는 옥틸옥시-카르보닐이다. C2-C9-알콕시카르보닐이 바람직하다.
알케닐옥시카르보닐은 특히 C3-C12-알케닐옥시카르보닐이고, 예를 들면, 알릴옥시카르보닐이다. C3-C5-알케닐옥시카르보닐이 바람직하다.
시클로알킬옥시카르보닐은 특히 C3-C7-시클로알콕시카르보닐, 바람직하게는 시클로펜틸옥시카보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이다.
알칸술포닐은 특히, C1-C7-알칸술포닐이고, 예를 들면, 메탄-, 에탄-, n-프로판- 또는 이소프로판술포닐이다. C1-C4-알칸술포닐이 바람직하다.
아릴알칸술포닐은 특히, 페닐-C1-C7-알칸술포닐이고, 예를 들면, 벤질- 또는 1- 또는 2-페닐에탄-술포닐이다 페닐-C1-C4-알칸술포닐이 바람직하다.
시클로알칸술포닐은 특히, C3-C7-시클로알칸술포닐, 바람직하게는 시클로펜탄술포닐 또는 시클헥산술포닐이다.
나프틸은 1- 또는 2-나프틸이다.
인다닐은 예를 들면, 1-, 2-, 3- 또는 4-인다닐이다.
플루오레닐은 예를 들면, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-플루오레닐이다.
저급 알카노일은 특히, C1-C7-알카노일이고, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피바볼릴이다. C2-C5-알카노일이 바람직하다.
페닐-저급 알카노일은 특히 페닐-C2-C7-알카노일이고, 예를 들면, 페닐아세틸 또는 2- 또는 3-페닐프로피오닐이다. 페닐-C2-C4-알카노일이 바람직하다.
치환된 아로일은 예를 들면, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시, 히드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (예를 들면, 저급 알카노일옥시메틸 또는 벤조일옥시메틸)에 의해 치환된 벤조일과 같은 아로일을 나타낸다.
나프토일은 1- 또는 2-나프토일이다.
인다노일은 예를 들면, 1-, 2-, 3- 또는 4-인다노일이다.
플루오레노일은 예를 들면, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-플루오레노일이다.
에스테르화 카르복실은 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴-저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.
아미드화 카르복실은 바람직하게는 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, (모노-아릴-모노-제급 알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(아릴-저급 알킬)아미노카르보닐 또는 (모노-아릴-저급 알킬-모노-저급 알킬)아미노카르보닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 포유 동물에서 유용한 약리 특성을 나타내고, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 건선, 비스테로이드계 소염제 유발성 위질환, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 심근경색, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발성 호중구 감소증, 및 후기 천식 등과 같은 LTB4수용체의 선택적 길항 작용으로 치료될 수 있는 포유 동물에서의 증상 또는 증후군을 치료하기 위한 선택적 루코트리엔 B4(LTB4) 수용체 길항제로서 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 원인에 의한 통증의 치료, 골관절염의 치료, 안알레르기와 안염 등의 안질환의 치료, 및 아토피성 피부염과 접촉성 피부염와 같은 피부염 치료를 위한 진통제로서 유용하다.
상기 인용한 특성은 유리하게는 포유 동물, 예를 들면, 래트를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험으로 입증할 수 있다. 상기 화합물들은 시험관내에서 용액, 바람직하게는 수용액의 형태로 투여될 수 있고, 생체내로 예를 들면, 현탁액으로서 또는 수용액으로서 장투여 또는 비경구, 유리하게는 경구 투여될 수 있다, 시험관내 투여량은 약 0.5 ng/ml 내지 약 100 ng/ml의 범위일 수 있다. 생체내 투여량은 투여 경로에 따라 1일 약 1 내지 약 1,000 mg/kg의 범위일 수 있다.
유익한 효과는 일반적으로 본 명세서에서 설명하는 바와 같이 당업계에 공지된 약물학적 시험으로 평가한다.
무손상 사람 호중구에서 [ 3 H]-LTB 4 의 수용체 결합
호중구(PMN's)는 응고되지 않은 사람 정맥혈로부터 준비한다. 혈액을 HESPAN(미합중국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 듀폰(Dupont)사 제품) 15 ml를 함유하는 30 ml 폴리프로필렌관에 분산시키고, 혼합시킨다. 관을 적혈구 세포의 대부분이 침전될 때까지, 실온에서 40분 동안 정치시킨다. 상청액을 제거하여 400×g로 5 내지 10분 동안 원심 분리한다. 잔류하는 펠렛을 칼슘 및 마그네슘이 함유되지 않은 인산 완충 염수 (금속이 없는 PBS; 미합중국 뉴욕주 그랜드 아일런드 소재의 깁코 (GIBCO)사 제품) 70 ml 중에 희석시키고, 이 현탁액 35 ml를 피콜-파크(Ficoll-Paque) (미합중국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)사 제품) 15 ml를 함유하는 2개의 폴리프로필렌관에 각각 넣는다. 이어서, 구배물을 420×g에서 15분간 원심 분리한다. 단핵 세포층을 버리고, 잔류하는 적혈구 세포 펠렛을 금속을 함유하지 않는 PBS 10 ml에 재현탁시킨다. 여과된 탈이온수 20 ml를 약 20초간 상기 현탁액에 첨가한 후, 규정 농도의 두배로 동일 부피의 완충액을 첨가한다. 세포 현탁액을 혼합하고 200×g에서 5분간 원심 분리한 후, 완충액으로 1회 세척하고, 최종적으로 재현탁시킨다.
LTB4수용체에 대한 [3H]-LTB4의 결합을 문헌[고어만(Gorman, R.) 및 린(Iin), A Methods Enzymol. 141: 372-378, 1987)에 기재된 바와 같이, 무손상 사람 다형핵 백혈구에서 측정찬다. 무손상 사람 호중구를 행크스 균형 염수액(HBSS) 중에 3×106 세포/분석관의 농도로 현탁시킨다. 세포 현탁액의 분취액 300 μl을 [3H]-LTB4(비활성 32 Ci/mmol, 미합중국 매사추세츠주 보스톤 소재의듀폰-엔이엔(DuPont-NEN)사 제품) 50 μl을 함유하는 3개의 관에 0.5 nM, 완충액 100 μl 및 약제 또는 완충액 50 μl의 최종 농도로 첨가한다. 비특이적 결합은 300 nM LTB4의 즌재하에 측정한다. 반응은 세포 현탁액의 첨가에 의해 시작되고 0℃에서 20분간 계속된다. 결합된 방사능 물질은 브란델(Brandel) 세포 수확기를 사용하여 와트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터를 통하여 진공 여과시켜 단리하고, 비결합된 방사능 물질은 법냉된 염수 5 ml로 2회 세척하여 제거한다. 필터를 폴리에틸렌 신틸레이션 미니-바이얼에 넣고, 포뮬러(Formula)-989 신틸레이션 칵테일 (NEN) 3.5 ml을 첨가한다. 평형화 후, 방사능 측정 및 데이타 산출은 RS/I에 대한 비선형 회귀 분석을 사용하여 수행한다.
LTB4 유도된 PMN 응집
사람 PMNs는 상기 기재한 바와 같이 제조한다. 호중구 응집은 페이톤 (Payton) 이중 체널 혈소판 응집계(모델 300BD)를 사용하여 세포 현탁액을 통과하는 빛의 세기를 감시함으로써 측정한다 [크래독(Craddock) 등, J. CIin. Invest. 60: 260-264, 1977]. 칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 PBS 중에 세포 현탁액 (25×106 세포/ml) 0.25 ml을 포함하는 큐뱃(cuvette)을 사이토칼라신 B 5 μg/ml과 함께 37℃에서 2분간 배양한다. PBS(최종 농도 20 nM) 중의 2 μM LTB4μl을 첨가하고, 응집 반응을 친적 반응에 필요한 시간인 3 내지 5분간 감시한다. 화합물을 0.01M DMSO 증에 용해시킨 후, PBS 중에서 0.001 M으로 희석시킨다. 화합물 용액 5 μl을 상기한 바와 같이 사이토칼라신 B 및 세포와 함께 첨가한다. 예비 배양 기간후, 2 μM LTB45μl을 첨가하고, 응집을 측정한다. 응집 억제율은 상기 화합물의 존재 및 부재하의 피크 높이를 비교하여 산출한다. 억제율은 화합물의 log 농도의 함수로 플롯되고, IC50은 그래프로부터 직접 결정된다.
래트에서 LTB 유도된 호중구 감소중
수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트(crl:CDBR; 미합중국 매사추세츠주 월밍턴 소재의 찰스 리버(Charles River))(250-300 g)을 실험전 하룻밤 절식시킨다. 처리군 당 적어도 6마리의 래트를 사용한다. 래트에 정맥내 또는 경구로 비히클 또는 화합물을 투여하고, 투여 후 일정 간격 마다 호중구 수를 200 ng의 LTB4의 정맥내 주입 전과 주입 20초 후에 얻어진 혈액 시료로부터 결정한다. 화합물을 경구 투여하는 시험에서, 약제를 개비지(gavage)에 의해 투여한다. 약제를 정맥내 투여하는 경우, 먼저 래트를 50 mg/kg i.p.의 나트륨 펜타바르비탈로 마취시킨다. 경정맥을 노출시키고, 주위 조직을 제거한다. 상기 경로 중 한 경로에 의해 화합물 또는 비히클을 투여한 지 3, 4 또는 18시간 후, 혈액 시료를 취한다(7.5% ETDA 0.01 ml을 함유하는 1.5 ml의 폴리프로필렌 미소원심분리관 중 혈액 0.3 ml). 혈액 호중구 수는 테크니콘(Technicon) H-1 혈액학 기구를 사용하여 측정한다. 시험된 화합물에 대한 LTB4유도된 호중구 감소 반응의 길항 작용을 산출한다.
진통 활성은 예를 들면, 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409(1957)]에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 무통법에 대한 랜달-셀리토(Randall-Selitto) 시험으로 입증할 수 있다.
항염증 활성은 예를 들면, 알메이다(A. P. Almeida) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp, Therap, 214, 74(1980)]에 따라 먼저 흉강에 카라기이닌을 주사하여 늑막염을 유도시킨, 특히 카라기이닌 유도성 늑막염 후기의 래트 모델에서 경구 투여 후, 부종 억제와 다형핵 백혈구(PMN's) 및 단핵 백혈구(단핵구 및 대식 세포)의 유입 억제를 측정함으로써 입증할 수 있다.
항천식 활성과 같은 기관지 효과는 예를 들면, 앤더슨(Anderson) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol 1983, 78, p67-74]에 기재된 바와 같이, 항원 유도성 기니아 피그 기관지 수축 시험에서 입증될 수 있다.
예를 들면, 월리스(Wallace) 등의 문헌[Gastroenterology 1989, 96, 29-36]에 기재된 바와 같이, 래트에서 트리니트로벤젠술폰산 유도성 만성 대장염 시험을 이용하여 염증성 장질환에서 유용성을 나타내는 화합물의 효과를 평가할 수 있다.
예를 들면, 영(Young) 등의 문헌[J. Invest, Dermatol. 1984, 82, 367-371]에 기재된 바와 같이, 아라키돈산 유도성 마우스 귀 부종 시험을 이용하여 건선과 같은 피부 질환에서 유용성을 나타내는 화합물의 효과를 평가할 수 있다.
본 발명은 특히,
R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알케닐, 페닐-저급 알키닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환되거나 또는 다치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, 저급 알킬렌에 의해이치환된 아미노이고,
R2가 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 저급 알콕시이고,
R3이 수소이거나, 각각 비치환되거나 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 플루오레닐에 의해 치환된 알콕시카르보닐 또는 알케닐옥시카르보닐이거나, 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환되거나 또는 다치환된 시클로알콕시카르보닐이거나, 저급 알카노일 또는 페닐-저급 알카노일이거나, 벤조일, 나프토일, 인다노일 또는 플루오레노일이거나, C1-C7-알칸술포밀, 페닐-C1-C7-알칸술포닐, C3-C7-시클로알칸술포닐 또는 페닐술포닐이거나, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고,
X1및 X3이 서로 독립적으로 O 또는 S이고,
X2가 저급 알킬렌, 저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-나프틸렌-저급 알킬렌이고,
일반식 (I)의 페닐 고리들은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알케노일옥시 및 폐닐-저급 알카노일옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
상기 정의에서, 방향족기는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알케노일옥시 및 페닐-저급 알카노일옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용리는 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R1이 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 페닐, 및 비치환되거나, C1-C7-알킬에 의해 일치환되거나 또는 다치환된 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, C3-C6-알킬렌에 의해 이치환된 아미노이고,
R2가 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 C1-C7-알콕시이고,
R3이 수소, C1-C12-알콕시-카르보닐, C2-C5-알카노일, 페닐-C2-C5-알카노일, 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시에 의해 치환된벤조일, 비치환되거나 C1-C7-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐이거나, 벤조일, 나프토일, 인다노일 또는 플루오레일이거나, C1-C7-알칸술포닐, 페닐-C1-C7-알칸술포닐, C3-C7-시클로알칸술포닐 또는 페닐술포닐이거나, C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고,
X1및 X3이 각각 -O-이거나, 더욱이 서로 독립적으로 -O- 또는 -S-이고,
X2가 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C4-알킬렌-페닐렌-C2-C4-알킬렌이고,
일반식 (I) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있고,
상기 정의에서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환되는, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, -CO-R1이 -X1-에 대해 대응하는 페닐 고리의 4(파라) 또는 3 또는 (메타) 위치에 위치하고, R2-가 -X1-에 대해 대응하는 페닐 고리의 2(오르토) 또는 3(메타) 위치에 위치하고, -C(=NH)-NHR3이 -X3-에 대해 대응하는 페닐 고리의 4(파라) 위치에 위치하는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 하기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에
상기 식 중에서,
C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고,
R1은 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노), C1-C4-알킬-(페닐)아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노, C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킬)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 수소, C1-C12-알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐 또는 옥틸옥시카르보닐), 페닐-C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), C2-C5-알카노일 (예를 들면, 아세틸), 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 벤조일 (예를 들면, 3,4-디메톡시벤조일), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C2-C6-시클로알킬카르보닐 (예를 들면 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실카르보닐)이고,
X1및 X3은 -O-이고,
X2는 C4-C7-알킬렌, 예를 들면, 펜틸렌이고,
상기 일반식 (IA) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있다.
본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노), C1-C4-알킬-(페닐)아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노), C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킥)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 C1-C4-알칸술포닐 (예를 들면, 메탄-, 에탄-, 또는 이소프로판술포닐), 페닐-C1-C4-알칸술포닐 (예를 들면, 벤질술포닐), C3-C7-시클로알칸-술포닐 (예를 들면, 시클로헥산술포닐), 또는 페닐술포닐이거나, C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고
X1및 X3은 -O-이고,
X2는 C4-C7-알킬렌 (예를 들면, 펜틸렌)인, 상기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노)이고, C1-C4-알킬-(페닐)-아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노), C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킬)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2가 에톡시카르보닐메틸과 같이 C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3이 수소이거나 R3이 저급 알카노일 (예를 들면, 아세틸)이고,
X1및 X3이 -O-이고,
X2가 C4-C7-알킬렌 (예를 들면, 펜틸렌)인, 상기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-이소프로필아미노)이고,
R2가 C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들면, 에톡시카르보닐), 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3이 C1-C12-알콕시카르보밀 (예를 들면, 메톡시카르보닐 또는 옥틸옥시카르보닐), 페닐-C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), C2-C5-알카노일(예를 들면, 아세틸), 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 벤조일 (예를 들면, 3,4-디메톡시벤조일), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐 (예를 들면, 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실카르보닐)이고,
X1및 X3이 -O-이고,
X2가 C4-C7-알킬렌, 특히, 펜틸렌인, 상기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노)이고,
R2가 C1-C4-알콕시카르보밀 (예를 들면, 에톡시카르보닐), 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3이 수소 또는 C1-C4-알카노일 (예를 들면, 아세틸)이고,
X1및 X3이 -O-이고,
X2가 C4-C7-알킬렌, 특히, 펜틸렌인, 상기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 하기 일반식 (IB)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고,
R1은 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노), C1-C4-알킬-(페닐)아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노), C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킬)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 수소, C1-C12-알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐 또는 옥틸옥시카르보닐), 페닐-C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), C2-C5-알카노일 (예를 들면, 아세틸), 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 벤조일 (예를 들면, 3,4-리메톡시벤조일), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐 (예를 들면 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실카르보닐)이고,
X1및 X3은 -O-이고,
X2는 C4-C7-알킬렌 (예를 들면, 펜틸렌)이고,
상기 일반석 (IB) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환된다.
본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노), C1-C4-알킬-(페닐아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노), C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킬)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 C1-C4-알칸술포닐 (예를 들면, 메탄-, 에탄-, 또는 이소프로판술포닐), 페닐-C1-C4-알칸술포닐 (예를 들면, 벤질술포닐), C3-C7-시클로알칸-술포닐 (예를 들면, 시클로헥산술포닐), 또는 페닐술포닐이거나, C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고,
X1및 X3은 -0-이고,
X2는 C1-C4-알킬렌 (예를 들면, 펜틸렌)인, 상기 일반식 (IB)의 화합물 및 그의 제약학상 허용리는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노)이고, C1-C4-알킬-(페닐)-아미노 (예를 들면, 페닐-이소프로필-아미노), C1-C4-알킬-(페닐-C1-C4-알킬)-아미노 (예를 들면, 메틸-벤질-아미노), 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노 (예를 들면, 디-시클로헥실아미노), 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노 (예를 들면, 2-메틸-1-피페리디노)이고,
R2가 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 치환친 C1-C4-알콕시 (예를 들면, 에톡시 카르보닐메틸), 또 아미노카르보밀에 의해 치환된 C1-C4-알콕시 (예를 들면, 카르바모일메톡시)이고,
R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일 (예를 들면, 아세틸)이고,
X1및 X3이 -0-이고,
X2가 C1-C4-알킬렌 (예를 들면, 펜틸렌)인, 상기 일반식 (IB)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
R1이 디-C1-C4-알킬아미노 (예를 들면, 디-에틸아미노 또는 디-이소프로필아미노)이고,
R2가 C1-C4-알콕시카르보닐메톡시 (예를 들면, 에톡시카르보닐메톡시), 또는 아미노카르보닐메톡시이고,
R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일 (예를 들면, 아세틸)이고,
X1및 X3이 -O-이고,
X2가 C4-C7-알킬렌, 특히, 펜틸렌인, 상기 일반식 (IB)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에 기재한 신규 화합물과 본 명세서에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발템에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법은 예를 들면,
a) Z1이 치환기 -CO-R1-로 전환될 수 있는 기인 하기 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염에식, Z1을 치환기 -CO-로 전환시키거나,
b) R3이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서, Z2가 치환기 -C(=NH)-NH-R3으로 전환될 수 있는 기인 하기 일반식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 염에서, Z2를 치환기 -C(=NH)-NH-R3으로 전환시키거나,
c) 하기 일반식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (IVb)의 화합물또는 그의 염과 반응시키고(각 식에서, Z3은 식 -X1-X2-Z5-의 기이고 Z4는 -Z6이거나, Z3은 -Z6이고 Z4는 식 Z5-X2-X3-의 기 (여기에서, Z5및 Z6의 기 중 하나는 히드록시 또는 메르캅토이고, 다른 하나는 히드록시, 메르캅토 또는 반응성 에스테르화 히드록시임)이다),
원하는 경우, 본 방법 또는 다른 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 본 발명에 따른 또다른 화합물 또는 그의 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식 (I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 염을 일반식 (I)의 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 이성질체의 혼합물을 분할시켜 목적 화합물을 단리시키는 것을 특징으로 한다.
하나 이상의 염기성 중심을 갖는 출발 물질의 염, 예를 들면, 일반식 (IIa)의 화합물의 염은 적합한 산 부가염인 한편, 산성기를 갖는 출발 물질의 염은 염기와의 염으로 존재한다.
치환기 -CO-R1-로 전환될 수 있는 Z1기는 예를 들면, 시아노, 카르복시 또는 염 또는 활성화된 카르복시이다.
치환기 -C(=NH)-NHR3으로 전환될 수 있는 Z2기는 예를 들면, (저급) 알콕시 -이미노카르보닐 또는 할로게노-이미노카르보닐[할로게노-C(=NH)-]이다.
반응성 에스테르화 히드록시 (예를 들면, Z5또는 Z6)는 특히 무기 강산 또는 유기 술폰산으로 에스테르화시킨 히드록시이고, 예를 들면, 할로겐 (예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드), 술포닐옥시(예를 들면, 히드록시술포닐옥시), 할로술포닐옥시 (예를 들면, 플루오로술포닐옥시), 원하는 경우 예를 들면, 할로겐으로 치환되는 (C1-C7-) 알칸술포닐옥시 (예를 들면, 메탄- 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시), (C5-C7-) 시클로알칸술포닐옥시 (예를 들면, 시클로헥산술포닐옥시), 또는 원하는 경우 예를 들면, (C1-C7-)알킬 또는 할로겐으로 치환되는 벤젠술포닐옥시 (예를 들면, p-브로모벤젠- 또는 p-톨루엔술포닐옥시)가 있다.
앞서와 이후 기술되는 변형 방법은 자체로 공지 방법, 예를 들면, 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 부재 또는 존재하에서 통상의 방법으로 수행하는데, 예를 들면, 필요에 따라 반응을 냉각시키면서, 실온에서 또는 가온하면서, 예를 들면, 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비점 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 180℃의 온도에서, 필요한 경우, 밀폐 용기 중에서, 압력하에서, 불활성 가스 대기 및(또는) 무수 조건하에서 수행한다.
공정 a):
Z1이 활성화된 카르복시(Z1)인 일반식 (IIa)의 화합물은 예를 들면, 산 할라이드 (예를 들면, 클로라이드)와 같은 혼합 무수물을 포함하는 그의 무수물, 또는 포름산 에스테르, 활성화된 카르복실산 에스테르(예를 들면, 시아노메틸, (4-)니트로페닐, 폴리할로게노페닐 (예를 들면, 펜타클로로페닐), 에스테르와의 무수물이다.
상기 반응은 R3을 도입시키기에 적합한 제제, 예를 들면, 일반식 H-R1의 아민을 사용하여 수행한다. Z1이 카르복시인 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염과의 반응은 예를 들면, 물-제거 조건하에서, 예를 들면, 반응물의 수분을 공비 제거하거나, 적합한 축합제, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드로 처리하면서 일어난다. 활성화된 카르복시 유도체와의 반응은 염기의 존재하에서 유리하게 수행할 수 있다.
적합한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알칸올레이트, 카르보네이트, 트리페닐메틸리드, 디(저급 알킬)아미드, 아미노알킬아미드 또는 저급 알킬실릴아미드, 또근 나프탈렌아민, 저급 알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄, 및 또한 카르복실산 아민이 있다. 언급할 수 있는 예로는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 (메)에톡시드, 칼륨 3급-부톡시드, 탄산칼륨, 리튬 트리페닐메틸리드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 3-(아미노프로필)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 디메틸아미노나프탈렌, 디- 또는 트리에틸아민, 또는 에틸디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 수산화 벤질트리메틸암모늄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)가 있다.
Z1이 활성화된 카르복시인 일반식 (IIa)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상응하는 반응은 일반식 H-R1의 아민을 사용하여 수행한다. 바람직한 일반식(IIa)의 화합물은 그의 산 클로라이드 또는 브로마이드 유도체와 같은 그의 상응하는 산 할라이드이다.
공정 b):
알콕시-이미노카르보닐은 예를 들면, 메톡시- 또는 에톡시-이미노카르보닐과 같은 C1-C4알콕시-이미노카르보닐이고, 할로겐-이미노카르보닐은 예를 들면, 클로로-이미노카르보닐이다.
Z2가 메톡시- 또는 에톡시-이미노카르보닐과 같은 C1-C4알콕시-이미노카르보닐인 일반식 (IIIa)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 암모니아와 반응시키고, 산을 사용하여 생성물의 대응하는 산 부가염을 생성시킴으로석 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 산으로서 예를 들면, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산 등의 광산과 같은 무기산, 또는 예를 들면, 비치환되거나 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알칸카르복실산 (예를 들면, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들면, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산 (예를 들면, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예를 들면, 아스파르트산 또는 글루탐산), 벤조산과 같은 유기 카르복실산, 또는 비치환되거나 예를 들면, 할로겐으로 치환된 (C1-C4) 알칸- 또는 아릴술폰산 (예를 들면, 메탄- 또 톨루엔술폰산)과 같은 유기 술폰산이 있다. 바람직한 산은 할로겐화수소산 (특히, 염산), 유기 술폰산 (특히, 메탄술폰산), 또는 디카르복실산 (특히, 말레산)이다.
공정 c):
Z3이 일반식 -X1-X2-Z5(여기에서 Z5는 할로겐, 특히 브롬임)이고, Z4가 히드록시인 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 상기 언급한 바와 같은 염기, 예를 들면, 탄산세슘의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
출발 물질은 하기와 같은 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 (IIa)의 출발 물질을 제조하기 위하여, 예를 들면, Z3이 바람직하게는 일반식 -X1-X2-Z5(여기에서, Z5는 바람직하게는 반응성 에스테르화 히드록시임)인 하기 일반식 (IIb)의 화합물을 공정 c)에 기술된 방법에 따라 Z4가 히드록시 또는 메르캅토인 하기 일반식 (IVb)의 화합물과 반응시킨다.
치환기 Z3및 Z5중 하나가 반응성 에스테르화 히드록시인 경우, 다른 하나는 히드록시 또는 메르캅토인 것이 바람직하다. 일반식 (IVb)의 화합물은 예를 들면, Z2가 치환기 -C(=NH)-NH-R3으로 전환될 수 있는 기인 하기 일반식 (IIc)의 화합물 중 Z2를 공정 b)에 기술된 방법에 따라서 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물들은 공지 화합물이거나 자제로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
바람직하게는, Z3은 일반식 -X1-X2-Z5(여기에서, Z5는 반응성 에스테르화된 히드록시임), 예를 들면, 염소 또는 브롬과 같은 기이고, Z4는 히드록시 또는 더욱이 메르캅토이다. 상응하는 일반식 (IIb)의 화합물은 예를 들면, 일반식 Z5-X2-Z5(IId)의 화합물을 하기 구조식의 화합물과, 바람직하게는 염기의 존재하에서 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식 (IIIa)의 출박 물질을 제조하기 위하여, 일반식 (IIb)의 화합물의 Z1을 공정 a)에 기술된 방법에 따라서 -CO-R1기로 전환시켜 하기 일반식 (IVa)의 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 이를 공정 c)에 기술된 방법에 따라 일반식 (IIc)의 화합물과 반응시킨다.
R2가 카르복시, 에스테르화 카르복시 또는 아미드화 카르복시로 치환된 저급 알콕시인 화합물에 있어서, 그러한 화합물은 R2가 히드록시인 출발 물질 또는 중간체를 적합한 반응성 에스테르화 히드록시-치환된 카르복실산 또는 아미드, 예를 들면, 브로모-치환된 저급 알킬 카르복실산 에스테르 또는 아미드로 알킬화시켜 수득한 중간체로부터 제조할 수 있다. 상기 에스테르는 이어서 당해 분야에 숙지된 방법으로 카르복실산 또는 아미드로 전환시킬 수 있다. R2가 히드록시인 출발 물질 및 중간체는 R2가 예를 들어 메톡시인 화합물을 예를 들면, 삼브롬화붕소로 가용매 분해시켜 제조한다.
본 발명은 또한 임의의 각 한계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 임의의 각 단계에서 공정을 중단시키거나, 출발 물길을 반응 조건하에 형성시키거나, 반응 화합물을 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체(antipode) 형태로 사용하는 본 공정의 변형 방법들을 포함한다.
상기 공정에 따라서 수득할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 자체로 공지된 방법으로 본 발명에 따른 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
치환기 중 하나가 일치환된 아미노 (예를 들면, R1)를 함유하는 경우, 상응하는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 자체로 공지된 방법으로 N-알킬화시킬 수 있으며; 마찬가지로, N-일치환된 카르바모일 (예를 들면, R1)도 또한 N-알킬화시킬 수 있다. (아릴-)알킬화는 예를 들면, (아릴-)C1-C7-알킬 할라이드, (예를 들면, 브로마이드 또는 요오다이드), (아릴-)C1-C7-알킬술포네이트 (예를 들면, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트), 또는 디-C1-C7-알킬 술페이트 (예를 들면, 디메틸 술페이트)기 반응성 에스테르를 사용하여, 바람직하게는 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 같은 염기성 조건하에서, 유리하게는 상-전이 촉매, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드의 존재하에서 수행하지만, 여기에서 알칼리 금속 아미드, 수소화물 또는 알콕시드와 같은 더욱 강력한 염기성 축합제, 예를 들면, 나트륨 아미드, 수소화나트륨 또는 나트륨에톡시드가 필요할 수 있다.
R3이 수소인 경우, 상응하는 아미디노기도 또한 N-아실화시킬 수 있다. 아실화는 적합한 아실화제를 사용하여 자체로 공지된 방법으로 수행한다. 적합한 아실화제의 예로는 일반식 Ac-Z7(여기에서, Ac는 치환기 R3에 상응하는 아실기이고, Z7은 특히 반응성 활성화된 히드록실이다)의 화합물이다. 적합한 히드록실은 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산 또는 카르복실산과 같은 강산, 또는 예를 들면, 할로겐으로 임의 치환된 알칸카르복실산으로 또는 일반식 Ac-OH의 산으로, 또는 이후 상세하게 기술되는 유형의 적합한 활성화제 또는 커플링제로, 특히 동일계 내에서 활성화시킬 수 있다. Ac-Z7은 또한 활성화된 에스테르를 나타낼 수 있고, 여기에서, Z7은 특히 시아노메톡시, 페녹시, (4-)니트로페녹시 또는 펜타클로로페녹시와 같은 폴리할로게노페녹시이다. 사용할 수 있는 활성화제 또는 커플링제는 특히 유리하게는 N-히드록시숙신이미드와 같은 활성화 촉매를 가한, 카르보디이미드 {예를 들면, N,N'-디-C1-C4-알킬- 또는 N,N'-디-C5-C7-시클로알킬카르보디이미드 (예를 들면, 디이소프로필카르보디이미드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)}, 또는 예를 들면, 할로겐으로 임의 치환된 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시, N-히드록시-벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드, 또한 C1-C4-알킬 할로게포르메이트 (예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트), 적합한 카르보닐 화합물 (예를 들면, N,N-카르보닐디이미다졸), 적합한 1,2-옥사졸륨 화합물 (예를 들면, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-술포네이트 또는 2-3급-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트), 적합한 아실아미노 화합물 (예를 들면, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 또는 적합한 포스포릴 시아나미드 또는 아지드 (예를 들면, 디에틸포스포릴 시아나미드 또는 디페닐포스포릴 아지드), 또한 트리페닐포스핀 디술파이드 또는 1-C1-C4-알킬-2-할로게노-피리디늄 할라이드 (예를 들면, 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드)이다. Z7이 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 것이 바람직하고, Ac-O-가 페녹시인 것이 유리하다.
일반식 (I), (IA) 또는 (IB)인 화합물이 (저급)알케닐기와 같은 불포화 기를 함유하는 경우, 이들은 자체로 공지된 방법으로 포화 기로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 다중 결합은 본 목적에 적합한 수소화 반응 촉매 (예를 들면, 라니니켈과 같은 니켈, 및 귀금속 또는 그의 유도체, 예를 들면, 산화물(경우에 따라, 예를 들면, 탄소 또는 탄산칼슘과 같은 지지체에 적용될 수 있는 산화팔라듐 또는 산화백금)기 존재하에 촉매적 수소화 반응에 의해 수소화시킨다. 수소화 반응은 약 1 내지 약 100기압의 압력하에 약 -80 내지 약 200℃, 특히 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 물, 저금 알칸올 (예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올), 에테르 (예를 들면, 디옥산), 또는 저급 알칸카르복실산 (예를 들면, 아세트산)과 같은 용매중에서 수행하는 것이 유리하다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라서, 신규 화합물은 가능한 이성체 중 하나의 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들면, 실질적으로 순수한 기하학적 이성체(시스 또는 트란스), 광학 이성체(대장체), 라세미체, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 가능한 이성체들 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범주내에 있다.
생성된 임의의 이성체의 혼합물은 구성 성분의 물리-화학적 차이를 기준으로 예를 들면, 크로마토그라피 및(또는) 분별 결정법에 의해 순수한 기하학적 또는 광학적 이성체, 부분입체이성체 및 라세미체로 분리시킬 수 있다.
생성된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 라세미체는 공지의 방법으로, 예를 들면, 수득한 부분입체이성체의 염을 광학 활성 산 또는 염기로 분리하고, 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할시킬 수 있다. 따라서, 라세미성 아미딘(여기에서, R3은 수소임)은 형성된 염을 광학 활성 산을 사용하여 분별 결정화시켜 그의 광학 대장체로 분할시킬 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 또는 그의 염 형태로 수득한다.
유리 화합물과 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에서 볼 때, 본 명세서에서 화합물을 언급하는 경우 항상 상응하는 염이 또한 포함되는데, 단, 이는 상황에 따라 가능하거나 적절할 수 있다.
그의 염을 포함하는 본 화합물은 또한 그의 수화물, 또는 그의 결정화에 사용되는 기타 용매를 포함하는 형태로 수득할 수 있다.
유효량의 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약학상허용되는 담체와 함께 포함하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 사람을 포함하는 포유 동물에게 경구 또는 직장내와 같은 장내, 경피 및 비경구 투여하여 LTB4수용체를 길항시키고, LTB4수용체의 선택적 길항 작용으로 치료할 수 있는 질환 또는 증상을 치료하는 데 적합하다.
본 발명의 신규한 제약 제품은 예를 들면, 약 10% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 장내 또는 비경구 투여용의 신규한 제약 제품의 예로는 제피정, 정제, 캡슐 또는 좌제 뿐만 아니라 앰풀과 같은 단위 투여형이 있다. 이들은 자체로 공지된 방법으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 제피, 용해 또는 냉동-건조법을 이용하여 제조한다. 따라서, 경구용 제약 제품은 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 경우에 따라서 수득한 혼합물을 과립화하여, 혼합물 또는 과립을 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 가한 후 정제 또는 제피정의 나정으로 가공함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 그의 유효량을 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 활성성분을 a) 희석제, 예를 들면, 락토오스, 텍스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및(또는) 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서, c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우, d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및(또는) e) 흡착제, 색소, 향료 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사용 조성물은 등장 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 좌제는 유리하게는 지방 유화액 또는 현학액으로부터 제조한다. 상기 조성물은 멸균시킬 수 있고(있거나) 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 함유한다. 제피정의 나정에는 적합한 임의의 장용성 제피제가 제공되는 데, 그 중에서도 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및(또는) 이산화티탄을 함유하는 농축 당 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 락커(lacquer)액, 또는 장용성 제피 제조용의 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제품의 용액을 사용하여 제피제를 제공한다. 색소 또는 안료는 정제 또는 제피정의 제피제에 가하여 예를 들면, 활성 화합물의 각종 투여량을 표시하거나 나타낼 수 있다. 또한, 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 제피 방법에 따라 제조하며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50% 함유한다.
국소 투여용, 예를 들어 피부 및 눈에 사용하기에 적합한 제제는 당해 분야에 공지되어 있는 수용액, 연고, 크림제 또는 젤제가 바람직하다.
경피 투여에 적합한 제제는 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 제약학상 허용되는 흡수성용매를 포함한다.
특징적으로, 경피 장치는 배면 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장층, 임의로 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 숙주의 피부로 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함하는 밴드(bandage)일 수 있다.
기타 활성 성분과 함께, 본 발명의 화합물은 동시에, 기타 활성 성분의 투여 전후에 별도로, 동일하거나 상이한 투여 경로로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 LTB4수용체의 선택적 길항 작용으로 치료할 수 있는 질환 또는 증상, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 비스테로이드계 소염제 유발성 장질환, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 심근 경색, 알레르기성 비염, 혈액투석 유발성 호중구 감소증, 및 후기 천식의 치료; 또한 골관절염, 통증 및 안알레르기와 안염의 치료; 및 아토피성 피부염과 접촉성 피부염의 치료 방법에 관한 것이다.
활성 화합물의 투여량은 온혈 동물(포유 동물)의 종류, 체중, 연령 및 개별 질환, 및 투여형에 따른다. 약 70 Kg인 포유 동물의 경구 투여용 단위 투여형은 예를 들면, 일일 약 1 내지 약 1000 mg/Kg의 활성 성분을 함유한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 제한을 의미하는 것으로 인식되어서는 안된다. 온도는 섭씨로 제시된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 증발은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg 에서 수행한다. 최종 제품, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 미세분석 및 분광학적 특징 (예를 들면, MS, IR, NMR)으로 확인한다. 사용되는 약어는 당해 분야에서 통상적인 것이다.
R3이 수소이외의 것인 화합물은 R3이 아미딘기의 이미노(C=N) 질소 상에 위치하는 이성체 구조를 갖지만, 이는 또한 R3이 아미딘기의 아미노 질소 상에 존재하는 이성체 형태로 존재할 수 있다.
실시예 1
무수 디클로로메탄 2.0 ml 및 무수 에탄올 150 ml 중 에틸 5-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-[N-(1-메틸에틸)-N-페닐아미노카르보닐]페녹시아세테이트 (200mg, 0.44 mmol)의 0℃ 교반 용액을 0℃에서 30분간에 걸쳐 무수 염화수소 가스로 처리한다. 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 이후 생성된 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐메톡시-4-[N-(1-메틸에틸)-N-페닐-아미노카르보닐]-페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염을 압력관 중에서 무수 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 무수 암모니아로 0℃에서 5분간 처리하였다. 압력관을 봉하고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 진공하에서 농축시, 생성된 물질을 실리카겔(15 g) 상에서 용출매로서 5-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체상으로서 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드 일염산염을 수득하였다; C30H37ClN4O5·0.5 H2O에 대한 CHN 계산
이론치 : % C: 62.33 ; % H : 6.63; % N : 9.69 ;
실측치 : % C: 62.05 ; % H : 6.68; % N : 9.54.
IR(cm-1): 1673, 1653, 1609; MS 527(M+1).
출발 물질인 에틸 3-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-[N-(1-메틸에틸)-N-페닐아미노카르보닐]페녹시아세테이트는 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다.
디클로로메탄 35 ml 중 2,4-디메톡시벤조산(4.31 g, 23.7 mmol)의 교반 용액을 N-이소프로필아닐린 (3.07 ml, 21.33 mmol), 히드록시-벤조트리아졸(3.2 g, 23.7 mmol), 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 염산염 (4.54 g, 23.7 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 생성 용액을 에틸 아세레이트와 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 물질을 실리카겔(150 g) 상에서 용출매로서 40-60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 2,4-디메톡시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드를 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄 10 ml 중 2,4-디메톡시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드(2.4 g, 8.03 mmol)의 교반 용액을 1N 삼브롬화붕소(33.2 ml, 33.2 mmol)로 처적하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수에 부었다. 15분간 교반시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 상기 물질을 실리카겔(70 g) 상에서 용출매로서 3-5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 2,4-디히드록시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 6 ml 중 2,4-리히드록시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드 (358 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액을 탄산세슘(520 mg, 1.58 mmol), 및 5-(4-시아노페녹시)펜틸 브로마이드 (미합중국 특허 제4,451,476호, 354 mg, 1.32 mmol)로 처리하고 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 상기 물질을 실리카겔(30 g) 상에서 용출매로서 30-70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 4-[5-(4-시 아노페녹시)펜틸옥시]-2-히드록시-N-(1-메틸에틸)-N-페닐벤즈아미드를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml 중 4-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-히드록시-N-(1-메틸에틸)--페닐벤즈아미드(25O mg, 0.55 mmol)의 교반 용액을 60% 수소화나트륨 (22 mg, 0.55 mmol), 및 에틸 브로모아세테이트 (67 μl, 0.60 mmol)로 처리하고 70℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 상기 물질을 실리카겔(30 g) 상에서 용출매로서 50-70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 에틸 5-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-[N-(1-메틸에틸)-N-페닐아미노카르보닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
실시예 2
무수 에탄올 25 ml중 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐메톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미 노카르보닐']페녹시 ]펜틸옥시]앤젠카르복스이 미 도에 이 트 일 염 산염 (400 mg, 0.68 mmol)의 0℃ 교반 용액을 1.0 N 수산화나트륨 수용액 1.36 ml로 처리하였다. 1.5시간 교반 후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 5-[5-[4-(에톡시이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시아세트산을 압력관 중에서 무수 에탄올 50 ml에 용해시키고, 염화암모늄 (500 mg, 9.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 무수 암모니아로 2분간 0℃에서 처리하였다. 압력관을 봉하고 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시키고 진공하에서 농축시, 생성된 물질을 실리카 겔(15 g) 상에서 용출매로서 20-30% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체를 수득하였다. 생성된 5-[5-[4-[(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-카르바모일]페녹시아세트산 일염산염을 무수 에탄올 150 ml에 0℃에서 용해시키고 30분에 걸쳐 무수 염화수소 가스로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 생성된 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔(15 g) 상에서 용출매로서 5-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]-페녹시아세테이트 모노 히드로클로라이드를 수득하였다; C29H42ClN3O6·1.0 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : % C: 59.83; % H: 7.62; % N: 7.22;
실측치 : % C: 59.92; % H; 7.22; % N: 7.37.
IR(cm-1): 1758, 1667, 1609.
출발 물질인 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐메톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염은 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다 :
디클로로메탄 10 ml 중 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드(10.0 g, 50 mmol)의 0℃ 교반 용액을 디이소프로필아민 30 ml로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 생성 용액을 에틸 아세레이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N 염산 용액, 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공하에 농축시켜 2,4-디메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
디클로로메탄 10 ml 중 2,4-디메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 (3.0 g, 11.0 mmol)의 0℃ 용액을 1N 삼브롬화붕소(33.0 ml, 33.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 1N 수산화나트륨 용액에 용해시켜, 1N 염산으로 산성화시켜 고체를 얻은 다음, 이를 여과하여 백색 고체로서 2,4-디히드록시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 30 ml 중 2,4-디히드록시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 (3 g, 12.7 mmol)의 용액을 탄산세슘(4.97 g, 15.2 mmol), 및 5-(4-시아노페녹시)펜틸 브로마이드(3.4 g, 12.7 mmol)로 처리하고 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 상기 물질을 실리카겔(30 g) 상에서 용출매로서 30-70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 4-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-히드록시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 10.0 ml 중 4-[3-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-히드록시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드(0.5g, 1.18 mmol)의 교반 용액을 60% 수소화나트륨(47mg, 1.18mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(14채1, 1.3mmol)로 처리하고 70℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 0℃ 무수 에탄올 50ml 중 생성된 에틸 5-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸 에틸)아미노카르보닐]페녹시아세테이트를 30분간에 걸쳐 무수 염화수소로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 상기 물질을 실리카겔 상에서 용출매로서 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐메톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)-아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산 염을 수득하였다.
실시예 3
4-[5-(4-시아노페녹시)펜틸옥시]-2-히드록시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드(0.5g, 1.18 mmol), 수산화나트륨 (480 mg, 1.2 mmol), 및 아세톤 50 ml의 교반 환류 혼합물을 아세톤 20 ml 중에서 클로로포름 (125 μl, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 4시간 등안 환류시키고 진공하에 농축시켰다. 생성 물질을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농축시켰다. 생성 물질을 실리카겔(20 g) 상에서 용출매로서 40-100% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10% MeOH/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 5-[5-[4-시아노페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세트산을 수득하였다. 0℃의 무수 디클로로메탄 2.0 ml 및 무수 에탄을 150 ml 중 5-[5-[4-시아노페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]-페녹시디메틸아세트산 (210 mg, 0.411 mmol)의 교반된 0℃ 용액을 30분에 걸쳐 무수 염화수소 가스로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 생성된 용액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐디메틸메톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염을 압력관 중에서 무수 에탄올 50 ml에 용해시키고, 무수 암모니아로 0℃에서 5분간 처리하였다. 압력관을 봉하고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 진공하에서 농축시, 생성된 물질을 용출매로서 5-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔(15 g) 상에서 크로마토그라피로 정제하여 무색 발포체로서 에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트 일염산염을 수득하였다;
C31H46CIN3O6·1.25 H2O에 대한 CHN 계산치 :
이론치 : %C:60.57; % H: 7.95; % N: 6.84;
실측치 : %C:60.57; % H: 7.92; % N: 6.92.
MS:612 (M+1).
실시예 4
선행 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 다음 화합물을 제조할 수 있다 :
(a) 에틸 4-[5-[3-(디메틸카르바모일메톡시)-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)-아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염으로부터 백색 발포체로서 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-(디메틸카르바모일 메톡시)-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 일염산염을 수득하였다;
C29H43CIN405·2.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C:57.27; % H: 7.96; % N: 9.21;
실측치 : %C:57.65; % H: 7.73; % N: 8.88.
IR(cm-1) : 1673, 1653, 1609.
출발 알킬화 물질은 α-브로모-N,N-디메틸아세트아미드이었다.
(b) 에틸 4-[5-[3-[(디에틸카르바모일메톡시)-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)-아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염으로부터 무색 발포체로서 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-(디에틸카르바모일 메톡시)-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 일염산염을 수득하였다;
C31H47CIN4O5·0.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 62.04; % H: 8.06; % N: 9.33;
실측치 : %C: 61.90; % H: 8,07; % N: 9.25.
IR(cm-1): 1667, 1644, 1610.
출발 알킬화 물질은 α-브로모-N,N-디에틸아세트아미드이었다.
(c) 에틸 4-[5-[3-비스(1-메틸에틸)카르바모일메톡시]-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시)펜틸옥시]벤젠 카르복스이미도에이트 일염산염으로부터 무색 발포체로서 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-N,N-비스(1-메틸에틸)-2-[비스(1-메틸에틸)카르바모일메톡시]벤즈아미드 일염산염을 수득하였다;
C33H51CIN4O5·1.0 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 62,20; % H: 8.38; % N: 8.79;
설측치 : %C: 62.36; % H. 8.05; % N: 8.72.
IR(cm-1): 1666, 1640, 1609.
출발 알킬화 물질은 α-브로모-N,N-디이소프로필아세트아미드이었다.
(d) 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐부톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염으로부터 무색 발포체로서 에틸 5-[5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시-2-[비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시]펜타노에이트 일염산염을 수득하였다:
C32H48CIN3O6에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 63.40; % H: 7.78; % N: 6.93;
실측치 : %C: 63.02; % H: 7.87; % N: 7.15.
IR(cm-1): 1728, 1674, 1609.
출발 알킬화 물질은 에틸 3-브로모펜타노에이트이었다.
(e) 에틸 4-[5-[3-에톡시카르보닐메톡시-4-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시]펜틸옥시]벤젠카르복스이미도에이트 일염산염으로부터 무색 발포체로서 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 일염산염을 수득하였다;
C27H39CIN4O5·1.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 57.69; % H: 7.53; % N: 9.97;
실측치 : %C: 57.64; % H: 7.34; % N: 9.88.
IR(cm-1). 1676, 1608.
출발 알킬화 물질은 에틸 2-브로모아세테이트이었다.
실시예 5
메틸렌 클로라이드 10 ml 중 4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드 0.47 g (1.0 mmol)의 혼합물에 페닐 아세베이트 0.14 g (1.0 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 실리카겔 컬럼상에 부어 에틸 아세데이트, 이어서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시켜 발포체로서 4-[5-[4[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]-펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드를 수득하였다;
C29H40N4O8·0.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 63.37; % H: 7.52; % N: 10.19;
실측치 : %C: 63.41; % H: 7.53; % N: 9.85.
NMR (CLCl3): 7.80 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3,90 (t, 2h), 3.80(br, 1H), 3.45 (br, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (br, 6H), 1.05 (br, 6H).
실시예 6
메틸렌 클로라이드 10 ml 중 에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시)-펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트 일염산염 0.85 g(1.4 mmol)의 혼합물에 페닐 아세테이트 0.39 g (2.8 mmol) 및 트리에틸아민 1 ml를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음, 실리카겔 컬럼상에 부어 80% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시켜 발포체로서 에틸 5-[5-[4-[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]-펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일)페녹시디메틸아세테이트를 수득하였다.
C33H47N307·0.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 65.32; % H: 7.97; % N: 6.93;
실측치 : %C: 65.23; % H: 7.67; % N: 6.84.
NMR (CDCl3): 7.80(d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (septet, 1H), 3.45 (septet, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.10 (d, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.9 (d, 3H).
실시예 7
메틸렌 클로라이드 10 ml 중 에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]-펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트 일염산염 0.2 g(0.34 mmol)의 혼합물에 이소니코티노일 클로라이드 일염산염 0.11 g (0.67 mmol) 및 트리에틸아민 0.5 ml를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음 실리카겔 컬럼 상에 부어 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 발포체로서 에틸 5-[5-[4-[(이소니코티노일이미노)아미노메틸]페녹시]-펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트를 수득하였다;
C37H48N407·0.5 H20에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 66.35; % H: 7.37; % N: 8.36;
실측치 : %C: 66.71; % H. 7.15; % N: 8.21.
NMR (CDCl3): 10.60 (br, 1H), 8.60 (br, 2H), 8.50 (br, 1H), 8.05 (br, 2H), 8.00 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d,1H), 4.10 (q,2H), 3.90 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (septet, 1H), 3.40 (septet, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (d, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
실시예 8
에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]-펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트 일염산염 0.16 g(0.26 mmol) 및 6N 염산 10 ml의 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에 50℃에서 농축시켜 오일로서 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세트산을 수득하였다;
C29H41N3O6·HCl·0.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 60.77; % H: 7.56; % N: 7.33;
실측치 : %C: 60.47; % H: 7.56; % N: 7.25.
NMR (CH3OD): 9.10 (br, 1H), 8.33 (br, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.80 (septet, 1H), 3.60 (septet, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.5O (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.O5 (d, 3H).
실시예 9
선행 실시예에 기술된 공정과 유사하게, 다음 화합물들을 제조할 수 있다:
(a) 무색 발포체로서 에틸 5-[5-[4-[아미노(프로파노일이미노)메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트
C34H49N3O7에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 65.78; % H: 8.12; % N: 6.77;
실측치 : %C: 65.87; % H: 7.99; % N: 6.52.
IR(cm-1): 1732, 1607.
(b) 오일로서 에틸 5-[5-[4-[아미노(프로파노일이미노)메틸]페녹시]-펜틸옥시]-2-[N-페닐-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시디메틸아세테이트;
C37H47N3O7에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 68.81; % H: 7.34; % N: 6.51;
실측치 : %C: 68.55; % H: 7.10; % N: 6.24;
IR(cm-1): 1730, 1608.
(c) 무색 고체로서 에틸 5-[5-[4-(이미노아미노메틸)-페녹시]펜틸옥시-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트 일염산염;
C31H46CIN3O6·0.5 H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 61.93; % H: 7.88; % N: 6.99;
실측치 : %C: 61.99; % H: 8.04; % N: 7.02.
IR(cm-1): 1729; MS:556(M+1),
(d) 오일로서 에틸 5-[5-[4-[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트;
C33H47N3O7에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 66.31; % H: 7.93; % N: 7.03;
실측치 : %C: 65.97; % H: 7.67; % N: 6.89.
IR(cm-1): 1727, 1608; MS:599(M+1).
(e) 무색 고체로서 5-[5-[4-(이미노아미노메틸)페녹시]펜틸옥시)-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-아미노카르보닐)페녹시-4-부타노산 일염산염;
C29H42CIN3O6·H2O에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 59.82; % H: 7.62; % N: 7.22;
실측치 : %C: 60.06; % H: 7.66; % N: 6.64
(f) 오일로서 에틸 5-[5-[4-[(3-피리딜카르보닐이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트;
C37H48N4O7에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 67.26; % H: 7.32; % : 8.48;
실측치 : %C: 66.93; % H: 7.40; % : 8.37.
IR(cm-1): 1727, 1606.
(g) 무색 발포체로서 에틸 5-[5-[4-[(3-피리딜카르보닐이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시디메틸아세테이트;
C37H48N4O7에 대한 CHN 계산치
이론치 : %C: 67.26; % H: 7.32; % N: 8.48;
실측치 : %C: 66.93; % H: 7.23; % N: 8.31.
IR(cm-1): 1728, 1608; MS:528(M+1).
실시예 10
a) 예를 들어 실시예 6의 화합물인, 활성 성분 20 mg을 각각 함유하는 정제 10,000개 제조 :
활성 성분 200.00 g
락토오스 2,350.00 g
옥수수 전분 125.00 g
폴리에틸렌 글리콜 6,000 150.00 g
마그네슘 스테아레이트 40.00 g
정제수 적량
방법 : 모든 분말 성분을 구멍 0.6 mm의 스크린에 통과시켰다. 약물, 락토오스, 마네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 적당한 혼합기에서 혼합하였다. 전분의 나머지 반을 물 65 ml에 현탁시키고 현탁액을 물 250 ml 중 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 가했다. 형성된 페이스트를 상기 분말에 가하고, 이를 과립화하고, 이때 필요한 경우 추가량의 물을 가했다. 과립은 구멍 1.2 mm의 스크린 상에서 파괴시켜 35℃에서 밤새 건조시키고 상부 이등분된 오목 펀치를 사용하여 정제로 타정 하였다.
유사한 방법으로, 본 명세서에 기술되고 예시된 기타 화합물을 약 10-100 mg 함유하는 정제를 제조하였다.
b) 예를 들어 실시예 6의 화합물인 활성 성분 40 mg을 각각 함유하는 캡슐제 1,000개의 제조 :
활성 성분 40.00 g
락토오스 177.00 g
개질된 전분 80.00 g
마그네슘 스테아레이트 3.00 g
방법 : 모든 분말을 구멍 0.6 mm의 스크린에 통과시켰다. 약물을 적합한 혼합기에 넣고 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 균질해질 때까지 락토오스 및 전분과 혼합하였다. 2호 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐 충진기를 사용하여 각각 300 mg의 상기 혼합물을 충전시켰다.
유사한 방법으로, 본 명세서에 기술되고 예시된 기타 화합물중 하나를 약 10-100 mg 함유하는 캡슐제를 제조하였다.
c) 예를 들어 실시예 6의 화합물인 활성 성분 25 mg을 각각 함유하는 캡슐제 3000개의 제조:
활성 성분 75.00 g
락토오스 750.00 g
아비셀 PH102 300.00 g
(미세결정 셀룰로오스)
폴리플라스돈 XL 30.00 g
(폴리비닐피롤리돈)
정제수 적량
마그네슘 스테아레이트 9.00 g
활성 성분을 30호 핸드 스크린에 통과시켰다.
활성 성분, 락토오스, 아비셀 PH 102 및 폴리플라스돈 XL을 혼합기 중에서 15분간 혼합하였다. 상기 혼합들을 충분한 물 (약 500 ml)로 과립화하고 35℃ 오븐 중에서 밤새 건조시킨 다음 20호 스크린에 통과시켰다.
마그네슘 스테아레이트를 20호 스크린에 통과시켜, 과립화 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 혼합기 중에서 5분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 0호 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하는데, 각각 활성 성분 25 mg에 상당하는 양의 혼합물을 함유하였다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    상기 식 중에서,
    C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고,
    R1은 C1-C10-지방족 탄화수소기, 페닐-C1-C4-지방족 탄화수소기, 모노시클릭 또는 비시클럭 아릴기, 및 C3-C10-지환족 탄화수소기에서 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, 또는 C1-C10-2가 지방족 탄화수소기 또는 산소가 개재된 C1-C10-2가 지방족 탄화수소기에 의해 이치환된 아미노이고,
    R2는 카르복시, C1-C6-에스테르화 카르복시 또는 아미드화 카르복시에 의해 치환된 C1-C4-지방족 알코올에 의해 에테르화된 히드록시이고,
    R3은 수소이거나, 또는 C1-C10-지방족 탄화수소기 또는 단일 또는 이환 아릴기의 유기 탄산, 유기 카르복실산, 술폰산 또는 카르밤산으로부터 유도된 아실기이고,
    X1및 X3은 서로 독립적으로 산소(-O-)이고,
    X2는 C1-C10-2가 지방족 탄화수소기이며,
    상기 일반식 (I) 중의 페닐 고리들은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로 메틸, C1-C4-지방족 탄하수소기, 히드록시 및 C1-C4-지방족 알코올에 의해 에테르화되거나 C1-C4-지방족 카르복실산에 의해 에스테르화된 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있으며,
    상기 정의에서, 아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-지방족 탄화수소기, 히드록시 및 C1-C4-지방족 알코올에 의해 에테르화되거나 C1-C4-지방족 카르복실산에 의해 에스테르화된 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있고,
    지환족 탄화수소기는 C1-C4-지방족기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 페닐-C1-C3-알킬, 페닐-C2-C3-알케닐, 페닐-C2-C3-알키닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 일치환된 C3-C8-시클로알킬 및 C3-C8-시클로알케닐로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, C1-C2-알킬렌에 의해 이치환된 아미노이고,
    R2가 카르복시, C2-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C6-알콕시이고,
    R3이 수소이거나, 각각 비치환되거나 페닐, 나프틸 또는 인다닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시카르핀보닐 또는 알케닐옥시카르보닐이거나, 또는 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 일치환된 C3-C10-시클로알콕시카르보닐이거나, 또는 C1-C7-알카노일 노는 페닐-C1-C7-알카노일이거나, 또는 벤조일, 나프토일 또는 인다노일이거나, 또는 C1-C7-알칸술포닐, 페닐-C1-C3-알칸술포닐, C3-C7-시클로알칸술포닐 또는 페닐술포닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C3-알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고,
    X1및 X3이 각각 산소이고,
    X2가 C1-C7-알킬렌이며,
    일반식 (I) 중의 페닐 고리는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C3-알키닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C3-C5-알케닐옥시, C2-C5-알카노일옥시 및 C3-C5-알케노일옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
    상기 정의에서, 방향족기는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C3-C5-알케닐, C3-C7-알키닐, 히드록시, C1-C4-알콕시, C3-C5-알케닐옥시, C2-C5-알카노일옥시 및 C3-C5-알케노일옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 화합물, 또는 그의 제악학상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, 페닐, 및 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 일치환된 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노이거나, 또는 C3-C6-알킬렌에 의해 이치환된 아미노이고,
    R2가 카르복시 또는 C1-C6-알콕시카르보닐에 의해 치환된 C1-C7-알콕시이고,
    R3이 수소, C1-C10-알콕시-카르보닐, C2-C5-알카노일, 페닐-C2-C4-알카노일, 비치환적거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C3-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 벤조일, 또는 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐이거나, 또는 벤조일, 나프토일, 또는 인다노일이거나, 또는 C1-C7-알칸술포닐, 페닐-C1-C3-알칸술포닐, C3-C7-시클로알칸술포닐 또는 페닐술포닐이거나, 또는 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C3-알킬 또는 페닐에 의해 치환된 아미노카르보닐이고,
    X1및 X3이 각각 -O-이고,
    X2가 C2-C7-알킬렌이며,
    일반식 (I) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있으며,
    상기 정의에서, 페닐은 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환되는 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, -CO-R1이 -X1-에 대해 대응하는 페닐 고리의 4(파라) 위치에 위치하고, R2-가 -X1-에 대해 대응하는 페닐 고리의 2(오르토) 또는 3(메타) 위치에 위치하고, -C(=NN)-NHR3이 -X3-에 대해 대응하는 페닐 고리의 4(파라) 위치에 위치하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    상기 식 중에서,
    C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성결체 형태일 수 있고,
    R1은 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬-(페닐)아미노, C1-C4-알킬-(페닐C1-C3-알킬)-아미노, 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된다. 디-C3-C6-시클로알킬아미노, 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노이고,
    R2는 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 모노- 또는 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3은 수소, C1-C12-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C3-알콕시카르보닐, C2-C5-알카노일, 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 벤조일, 또는 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐이고,
    X1및 X3은 -O-이고,
    X2는 C4-C7-알킬렌이며,
    상기 일반식 (IA) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, R2가 C1-C4-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고, X2가 펜틸렌인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R1이 디-C1-C4-알킬아미노이고,
    R2가 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일이고,
    X1및 X3이 -O-이고,
    X2가 C4-C7-알킬렌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R1이 디-C1-C4-알킬아미노이고, R2가 제6항에 정의한 바와 동일하고, R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일이고, X1및 X3이 -O-이고, X2가 펜틸렌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는염.
    상기 식 증에서,
    C(=NH)-NHR3기는 토오토머 또는 이성질체 형태일 수 있고,
    R1은 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬-(페닐)아미노, C1-C4-알킬-(페닐C1-C3-알킬)-아미노, 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노, 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환된 1-피페리디노이고,
    R2는 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 모노- 또는 C1-C6-알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3은 수소, C1-C10-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C4-알콕시카르보닐, C2-C5-알카노일, 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해치환된 벤조일, 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬카르보닐이고,
    X1및 X3은 -O-이고,
    X2는 C4-C7-알킬렌이며,
    상기 일반식 (IB) 중의 페닐 고리들은 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 더 치환될 수 있다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬-페닐-아미노, C1-C4-알킬-페닐-C1-C4-알킬-아미노, 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 치환된 디-C3-C6-시클로알킬아미노, 또는 C1-C4-알킬7에 의해 치환된 1-피페리디노이고,
    R2가 C1-C4-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일이고,
    X1및 X3이 -O-이고,
    X2가 C4-C7-알킬렌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서,
    R1이 디-C1-C4-알킬아미노이고,
    R2가 C1-C4-알콕시카르보닐메톡시 또는 아미노카르보닐메톡시이고,
    R3이 수소 또는 C2-C5-알카노일이고,
    X1및 X3이 -O-이고,
    X2가 C4-C7-알킬렌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  12. 제9항에 있어서, R2가 C1-C4-알콕시카르보닐메톡시 또는 카르바모일메톡시이고, X2가 펜틸렌인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-카르바모일]페녹시아세테이트,
    5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-카르바모일] 페녹시아세테이트,
    에틸 5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-카르바모일]페녹시디메틸아세테이트,
    4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-(디메틸카르바모일메톡시)-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드,
    4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-(디에틸카르바모일메톡시)-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드,
    4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-N,N-비스(1-메틸에틸)-2-[비스(1-메틸에틸)카르바모일메톡시]벤즈아미드,
    에틸 5-[5-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시]펜타노에이트,
    4-[5-[4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드,
    4-[5-[4-[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-카르바모일메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)벤즈아미드,
    5-[5-[4-[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트,
    에틸 5-[5-[4-[(-이소니코티노일이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트,
    5-[5-4-(아미노이미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세트산,
    에틸 5-[5-[4-[아미노(프로파노일이미노)메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)카르바모일]페녹시디메틸아세테이트,
    에틸 5-[5-[4-[아미노(프로파노일이미노)메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N-페닐-N-(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시디메틸아세테이트,
    에틸 5-[5-[4-(이미노아미노메틸)-페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에 틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트,
    에틸 5-[5-[4-[(아세틸이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트,
    5-[5-[4-(이미노아미노메틸)페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)-아미 노카르보닐]페녹시-4-부탄산,
    에틸 5-[5-[4-[(3-피리딜카르보닐이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시-4-부타노에이트, 또는
    에틸 5-[5-[4-[(3-피리딜카르보닐이미노)아미노메틸]페녹시]펜틸옥시]-2-[N,N-비스(1-메틸에틸)아미노카르보닐]페녹시디메틸아세테이트인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  14. a) Z1이 치환기 -CO-R1로 전환될 수 있는 기인 하기 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염에서, Z1을 치환기 -CO-R1로 전환시키거나,
    b) R3이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서, Z2가 치환기 -C(=NH)-NH-R3으로 전환될 수 있는 기인 하기 일반식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 염에서, Z2를 치환기 -C(=NH)-NH-R3으로 전환시키거나,
    c) 하기 일반식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (IVb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시지고 (각 식에서, Z3은 식 -X1-X2-Z5-의 기이고 Z4는 -Z6이거나, 또는 Z3은 -Z6이고 는 식 Z5-X2-X3-의 기 (여기에서, Z5및 Z6의 기 중 하나는 히드록시 또는 메르캅토이고, 다른 하나는 히드록시, 메르캅토 또는 반응성 에스테르화 히드록시임)이다),
    원하는 경우, 본 방법 또는 다른 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 본 발명에 따른 또다른 화합물 또는 그의 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식 (I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 염을 일반식 (I)의 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키거나, 본 방법에 따라 얻을 수 있는 이성질체의 혼합물을 분할시켜 목적 화합물을 단리시키는 것으로 이루어지는 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5821267A (en) * 1993-10-21 1998-10-13 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
ATE178589T1 (de) 1994-09-20 1999-04-15 Ono Pharmaceutical Co Amidinophenol-derivate als protease-hemmende verbindungen
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP0896633A2 (en) * 1996-05-06 1999-02-17 Brigham And Women's Hospital 5-lipoxygenase gene polymorphisms and their use in classifying patients
KR20000036017A (ko) 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
WO1998013347A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
ID24720A (id) * 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
HUP0401371A3 (en) * 2001-07-14 2010-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist and process for its preparation
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
US8242152B2 (en) * 2001-07-19 2012-08-14 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Use of 4-[(4-thiazolyl)phenoxy]alkoxy-benzamidine derivatives for the prophylaxis and treatment of osteoporosis
KR100454767B1 (ko) * 2001-07-19 2004-11-03 동화약품공업주식회사 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도
IL160208A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Neurochem Int Ltd Amidine derivatives for treating amyloidosis
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US8338648B2 (en) * 2004-06-12 2012-12-25 Signum Biosciences, Inc. Topical compositions and methods for epithelial-related conditions
KR100704992B1 (ko) 2004-07-05 2007-04-09 동화약품공업주식회사 Ｎ-히드록시-4-｛5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시｝벤즈아미딘의 개선된 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7813541B2 (en) * 2005-02-28 2010-10-12 Applied Materials South East Asia Pte. Ltd. Method and apparatus for detecting defects in wafers
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CA2732863A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt
KR20100014090A (ko) * 2008-08-01 2010-02-10 동화약품주식회사 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염, 및 비스포스포네이트를 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
US4324794A (en) * 1980-08-26 1982-04-13 Research Triangle Institute Inhibition of respiratory syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds
US4717736A (en) * 1984-01-23 1988-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis
CA1243322A (en) * 1984-01-23 1988-10-18 Joshua Rokach Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
US4940723A (en) * 1988-10-20 1990-07-10 University Of North Carolina, Chapel Hill Use of bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl) methane (BABIM) to treat arthritis
US4933347A (en) * 1988-10-25 1990-06-12 University Of North Carolina At Chapel Hill Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US4963589A (en) * 1988-10-25 1990-10-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for treating Giardia lamblia
US5162361A (en) * 1990-04-10 1992-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
DK0518819T3 (da) * 1991-06-11 1995-09-25 Ciba Geigy Ag Amidino-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse som lægemiddel
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
DK0902013T3 (da) * 1992-02-05 2002-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning

Also Published As

Publication number Publication date
NZ258368A (en) 1997-10-24
EP0669909B1 (en) 1998-01-07
JPH08503466A (ja) 1996-04-16
JP2795986B2 (ja) 1998-09-10
NO951934D0 (no) 1995-05-16
TW288007B (ko) 1996-10-11
US5451700A (en) 1995-09-19
GR3025953T3 (en) 1998-04-30
PH30115A (en) 1996-12-27
ATE161826T1 (de) 1998-01-15
HU9501452D0 (en) 1995-06-28
FI952361A0 (fi) 1995-05-15
DK0669909T3 (da) 1998-03-30
SG49662A1 (en) 1999-05-25
WO1994011341A1 (en) 1994-05-26
US5639768A (en) 1997-06-17
KR950704238A (ko) 1995-11-17
IL107568A0 (en) 1994-02-27
FI952361A (fi) 1995-05-15
DE69316236T2 (de) 1998-08-13
ES2111896T3 (es) 1998-03-16
MX9307208A (es) 1994-07-29
IL107568A (en) 1998-01-04
EP0669909A1 (en) 1995-09-06
HUT72991A (en) 1996-06-28
NO304978B1 (no) 1999-03-15
AU5599494A (en) 1994-06-08
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