HU193587B - Process for the production of optically pure tartaric acid-monoesters of optically active alkanol, amines - Google Patents
Process for the production of optically pure tartaric acid-monoesters of optically active alkanol, amines Download PDFInfo
- Publication number
- HU193587B HU193587B HU843126A HU312684A HU193587B HU 193587 B HU193587 B HU 193587B HU 843126 A HU843126 A HU 843126A HU 312684 A HU312684 A HU 312684A HU 193587 B HU193587 B HU 193587B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- tartaric acid
- group
- acid
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta borkősav-monoészterek előállítására optikailag aktív alkanol-aminokból.
Ismert, hogy a különböző aril-, aril-oxi-metil- vagy heteroaril-oxi-metil-etanol-aminok, többek között a (III) általános képletnek — a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy elágazó láncú, 3—4 szénatomos alkilcsoport, Á jelentése nitro-fenil-, naftil-oxi-metil- vagy indolil-oxi-metil-csoport vagy az (V) általános képletű szubsztituált fenoxí-metíl-csoport, az (V) képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport vagy acil-amino-csoport, mimellett acilcsoport alatt legfeljebb 4 szénatornos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkilrészt tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot értünk, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Más farmakológiailag értékes alkohol-aminok mellett ebbe a csoportba tartozik az ismert β-blokkoló Nifenalol is, amelynek fenti képletében A jelentése p-nitro-fenil-csoport, R2 jelentése izopropilcsoport, továbbá a propanolol, amelynek képletében A jelentése 1-naftil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport, a norpropanolol, ahol a képletben A jelentése 1-naftil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, a pindolol, ahol a képletben A jelentése 4-indolil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport, valamint a következő β-blokkolók, ahol a fenti képletben A jelentése az (V) általános képletű csoport, mégpedig a practolol, ahol a képletben R3 jelentése acetil-amino-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsort, a metoprolol, ahol a képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsoport, a celiprolol, ahol a képletben R3 jelentése N,N-dietil-ureido-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése terc-butil-csoport és az acetobutolol, ahol a képletben R3 jelentése n-butiril-amino-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport.
Mindezek a vegyületek asszimetriacentrumot tartalmaznak, így racemát formájában állnak rendelkezésre.
Egyes β-blokkolók racemátját már szétválasztották. Erre az egyik lehetőség a racém β-blokkoló optikailag aktív savakkal való sóképzése és a diasztereomer sópárok szétválasztása az eltérő oldékonysági tulajdonságok alapján frakcionált kristályosítással. Ilyen, a β-blokkolók szétválasztásához már alkalmazott sav,például a kámfor-10-szulfonsav (P. Newman, Optical Resolution Procedures fór Chemical Compound; Vol. 1, Optical Resolution Center, New York, 10471), valamint az (R,R)-, illetve (S,S)-Ο,Ο-dibenzoilvagy (R,R)-,illetve (S,S)-O,O-ditoluoil-borkősav (R. Howe, 1 069 343. számú brit szabadalmi irat és T. Leigh, Chem. Ind. London, 36, 1977). Bár az így kapott, optikailag tiszta sókból lugosítással könnyen optikailag tiszta alkanol-aminokhoz jutunk, ez az eljárás többnyire mégis hátrányos, mert kielégítő elválasztás eléréséhez gyakran több kristályosítási lépéssel jár, ennélfogva költséges műveletekre van szükség, hogy a túlságosan nagy anyagveszteségeket elkerüljük.
Továbbá már javasolták a racém β-blokkolók optikailag tiszta reakciópartnerekkel való reagáltatását, és diasztereomer reakciótermékké alakítását, amik azután az eltérő tulajdonságok alapján optikai antipódokra szétválaszthatok és optikailag tiszta β-blokkolókra hasíthatok. Ilyen optikailag tiszta reakciópartnerek például a propanolol vagy metoprolol esetében a terc-butil-oxi-karbonil-L-alaninanhidrid vagy -L-leucinanhidrid [ (J. Hermansson és C. von Bahr. J. Chromatogr. 227 (1982) I13J, az N-trifluor-acetil-S (-)-propil-klorid [(S. Caccia és munkatársai, J. Chromatogr. Science (1978) 543] vagy aralkil-izocianátok [W. Dieterle és W. Eaigle, J. Chromatogr. 259 (1983) 311]. Mindezeknek a reagenseknek hátránya, hogy nehezen hozzáférhetőek,és rendszerint az alkanol-amin aminocsoportjával reagálva amidszerkezetű termékekre vezetnek. Eltekintve attól, hogy ezek az amidok csak viszonylag erélyes reakciókörülmények között hasíthatok, ami a racemizálódás veszélyével jár együtt, a szubsztituáció helye is viszonylag távol kerül az alkanol-amin asszimetriacentrumától,· aminek következtében kisebb eltérések adódnak a diasztereomerek kémiai és fizikai tulajdonságaiban, mint az O-szubsztituált termékek esetében.
A találmány alapjául szolgáló feladat olyan módszer kidolgozása a (III) általános képletű alkanol-aminok optikai elválasztására, amely az egyszerű kivitelezhetőséget jó hatásfokú elválasztással kapcsolja össze és hosszadalmas műveletek nélkül jó optikai tisztaságú termékeket eredményez.
Ez a feladat megoldható, ha az elválasztáshoz a (III) általános képletű alkanol-aminok bizonyos optikailag aktív diszubsztituált borkősavakkal alkotott monoésztereit használjuk, amelyek nagymértékben különböző fizikai és kémiai tulajdonságokat mutatnak.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű optikailag aktív alkanol-aminok borkősav-monoésztereinek — a képletben A jelentése nitro-fenil-, naftil-oxi-metil- vagy indolil-oxi-metil-csoport vagy az (V) általános képletű szubsztituált fenoxi-csoport, az (V) általános képletben R3 jelentése metoxi-etíl-csoport vagy acil-amino-csoport, mimellett acilcsoport alatt legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkilrészt tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot értünk, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 3- 4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, és R, jelentése (II) általános képletű diszubsztituált (R,R)- vagy (S,S)-borkősav, mimellett a (II) általános képletben R5 jelen3
-3193587 tése 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(1—4 szénatomos alkil)-, 1—7 szénatomos alkanoil-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, fenilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1- vagy 2 halogénatommal szubsztituált vinilcsoport — előállítására; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy (III) általános képietű optikai antipódok keverékét — a képletben A, R2, R3, R4 és acil jelentése a fenti, és az aminocsoport adott esetben védett — olvadékban vagy aprotonos oldószerben (IV) általános képletü diszubsztituált (R,R) - vagy (S,S)-borkősavval — a képletben R5 jelentése a fenti — vagy annak anhidridjével reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy a szabad savval való reagáltatást kondenzálószer jelenlétében végezzük, majd a képződött (I) általános képletíí borkősav-monoészter antipódjainak keverékét elkülönítjük, és az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot lehasítjuk.
Az (I) általános képletü borkősav-monoésztereket nagymértékben különböző kémiai és fizikai tulajdonságaik alapján egyszerű módon optikailag tiszta vegyületekre választjuk szét, mimellett hosszadalmas tisztítási műveletek nélkül rögtön nagy optikai tisztaság érhető el. Különösen alkalmasak azok a dialkil-borkősavak, amelyek 1—5 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, mimellett a metil-, etil- és terc-butil-csoport különösen előnyös. Diaralkil-borkősavként előnyösen dibenzil-borkősav alkalmazható. A dialkanoil-borkősavak alkanoilcsoportja például arilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált lehet, mimellett példaként a triklór-acetil-csoportot és a fenil-acetil-csoportot említjük. Előnyösek az 1—4 szénatomos szubsztituálatlan alkanoilcsoportok, mimellett ismét az acetilcsoport különösen előnyös. A diaroil-borkősavak aroilcsoportjára példaként említhető a benzoilcsoport mellett a toluoil-, nitrobenzoil- vagy dinitro-benzoil-csoport, mimellett a benzoil- és a toluoilcsoport különösen előnyös. A vinilcsoport előnyös szubsztituensei a halogénatomok, mimellett a β,β-diklór-vinil-csoportot különösen ki kell emelni. N-aril-karbamoil-csoportként különösen az N-fenil-karbarnoil-csoport és az N-naftil-karbamoil-csoport említhető.
Jó elváiaszthatóságuk alapján mindenekelőtt azok az (I) általános képietű borkősav-monoészterek említhetők, amelyekben A jelentése naftil-oxi-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport vagy hidrogénatom, továbbá azok, amelyekben A jelentése az (V) általános képietű csoport, ahol a képletben R3 jelentése az Ν,Ν-dietil-ureido-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése terc-butil-csoport vagy R3 jelentése metoxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képietű borkősav-monoészterek, ahol a képletben A jelentése p-nitro-fenil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport.
A szabad savak reagáltatásánál kondenzálószerként például a diciklohexít-karbodiimid, tozil-klorid, trifluor-ecetsavanhidrid, szulfuril-klorid, dimetil-formamid és tionil-klorid elegye, alumínium-oxid és molekulaszita említhető.
Mivel a (III) általános képietű vegyületekben primer vagy szekunder aminocsoport van, a (IV) általános képietű borkősav vagy annak anhidridje az aminoesoporttal is reagálhat amidképződés közben. Meglepő módon a találmány szerinti reakcióban előnyösen a diasztereomer O-származékok és N-származékok, illetve kétszer szubsztituált származékok csak melléktermékként keletkeznek. Az O-származékok kicsapással elválaszthatók a nemkívánatos N-származékoktól.
Mégis célszerű a reagáltatás alatt az aminocsoportot védeni, amihez az aminocsoport védésére alkalmazott minden csoport szóba jön, amely elszappanosítással vagy hidrogénezéssel lehasítható. Különösen előnyös az aminocsoportot erős szervetlen vagy szerves savval való sóképzéssel védeni, amikor is a sav az aminoesoporttal ionpárt képez, ami a reakciókörülmények között csak gyengén diszszociál. Ezt a savat a reagáltatás után a kapott észter gyenge bázissal, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy aminnal való kezelésével szabaddá tehetjük. A savat az (I) általános képietű borkősav-monoészter optikailag tiszta észterekre való szétválasztása után is felszabadíthatjuk.
A védőszerepre jól alkalmazható szerves savak a szulfonsavak és a halogén-karbonsavak, a szervetlen savak közül mindenekelőtt az ásványi savak. Előnyösen toluol-szulfonsavat.triklór-ecetsavat., trifluor-ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli formájára példaként a (IV) általános képietű borkősav-származék anhidridjének reakciója említhető a (II) általános képletü vegyületekkel aprotonos oldószerben 5— 150°C-on. Az alkalmazott oldószertől és a reakciópartnerektől függő hőmérséklet célszerűen a szobahőmérséklet és 90°C között, előnyösen 40° és 90°C között van. A (IV) általános képietű savanhidridet ekvimoláris menynyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A reakcióidő rendszerint 2—36 óra.
Előnyös aprotonos oldószerként a diklór-metán, 1,2-diklór-etán, aceton, acetonitril, toluol, dimttil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, etilén-glikol-dimetil-éter vagy N-metil-pirrolidon-2- említhető. Az oldószereket vízmentes állapotban alkalmazzuk. A reakcióelegybe reagensekkel, például kristályvíz-tartalmú p-toluolszulfonsavval bevitt vizet célszerűen a reakció előtt desztillációval távolítjuk el.
Az (I) általános képietű diasztereomer borkősav-monoészterek így kapott elegyét vizes közegből előnyösen 0 és 9 közötti pH-n kristályosíthatjuk, miután az oldószert előnyösen lepárlással eltávolítcttuk. Az is lehetsé-4193587 ges azonban, hogy ezeket szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal vagy diklór-etánnal végzett extrakcióval elválsztjuk és utána az oldószert ledesztilláljuk.
Ha a (III) képletű vegyületek aminocsoportját savakkal védjük, a savat célszerűen gyenge bázis hozzáadásával távolítjuk el a száraz reakcióelegybői. Ezeket a borkősav-észterek oldatának vizes alkálilúggal való kezelésével is eltávolíthatjuk.
Az így kapott (I) általános képletű diasztereomer észterek savas és bázisos funkciójuk alapján ikerionosak, illetve belső sók. Savak hozzáadásával azonban savaddíciós sókká és bázisok hozzáadásával sókká alakíthatók.
A kapott (I) általános képletű diasztereomer észterkeverékből az eltérő fizikai és kémiai tulajdonságok alapján választhatjuk el az optikailag tiszta (I) általános képletű észtereket, mimellett a szelektív kristályosítás vagy. extrakció, valamint a kromatográfiás elválasztás különösen alkalmas.
Oldószerként, amelyből a frakcionált kristályosítás lehetséges, klórozott szénhidrogének, ketonok, így aceton, éterek, észterek, szekunder és tercier alkoholok, így izopropanol, víz vagy vizes pufferek jönnek számításba. Többnyire már 1—4 kristályosítási lépés után optikailag tiszta (I) általános képletű borkősav-észtert kapunk.
Előnyösen az elválasztáshoz extrakciót vagy kromatográfiás elválasztást alkalmazunk. Az extrakcióhoz előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben az (I) általános képletű észterek nem, vagy csak lassan szolvolizálhatók. Ilyen oldószerek a klórozott szénhidrogének, ketonok, éterek, észterek, szekunder és tercier alkoholok, víz és vizes pufferoldatok, mimellett előnyös az aceton, izopropanol, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, etil-acetát, ciklohexán-toluol, tetrahidrofurán, dioxán, éter, alkálifém- vagy ammónium-foszfát pufferoldatok.
Kromatográfiás elválasztási eljárásként úgy a vékonyréteg-kromatográfia, az oszlopkromatográfia, mint a nagynyomású folyadék-kromatográfia alkalmas. Előnyös az adszorpciós kromatográfia kovasavgél- vagy alumínium-oxid-oszlopokon szerves futtatószerrel például acetonnal, izopropanollal, diklór-metánnal, ciklohexánnal vagy toluollal, mimellett az aceton/izopropanol futtatószer különösen előnyös. Továbbá előnyös a fordított fázisú stacioner fázist, RP-18-at (Fordított Fázis-oktadecil) alkalmazó nagynyomású folyadék-kromatográfia. Az utóbbi esetben mobil fázisként metanollal vagy acetonnal elegyített, savas puffereket alkalmazunk.
A folyadék-kromatográfiában (LC vagy HPLC) a különböző fizikai-kémiai kölcsönhatások alapján egy három szakaszból, az elválasztandó anyagból, a stacioner fázisból és a mozgó fázisból álló rendszeren belül érünk el anyagszétválást. Fordított fázisú rendszerben egy elegy szétválasztása például előnyösen az anyagoknak a mozgó és stacioner fázisban mutatott eltérő lipofil tulajdonságán alapul, ami különböző megoszlási együtthatókkal is leírható. Konstans izokratikus és izoterm körülmények között (meghatározott stacioner fázis pl. RP-18, és meghatározott mozgófázis, (pl. egy megadott metánol-puffer elegy) egy anyag retenciós viselkedését a retenciós ideje jellemzi. Ez a különböző oszlopparaméterektől és a mozgófázis áramlási sebességétől függ. Valamely kromatográfiás rendszerben az anyag viselkedésének független leírására alakították ki a kapacítástényezőt, k’.
trí-to k’ =F i — az i anyag tr, = az í anyag retenciós ideje t0 = egy nem visszatartott anyag holtideje ugyanabban a kromatográfiás rendszerben.
Két anyag egy és ugyanazon kromatográfiás rendszerben való viselkedésének egyszerű leírására vezették be a „relatív retenciót”, másnéven az „α-szelektivítási faktort, ami egyúttal egy i-j anyagkeverék szétválaszthatóságát is megadja:
k/
(A j anyagot hosszabb ideig visszatartja az oszlop, mint az i anyagot).
Nagy α-értékek a megadott anyagkeverék, ami a következő példákban mindig diasztereomer izomerpárt jelent, nagy szelektivitású elválasztását jelentik. A k’ és a-értékek olyan fizikai-kémiai értékeket jelentenek, amelyek az anyagra nézve specifikusak és karakterisztikusak egy adott kromatográfiás rendszerben (álló fázis egy bizonyos mozgófázissal kombináva). A fenti kritériumok ugyanúgy érvényesek az adszorpciós kromatográfiára is (Irodalom: Kromatográfiás elválasztási módszerek, G. Schwendt, Georg Thieme Verlang Stuttgart, 1979).
Az ily módon kapott optikailag tiszta (I) általános képletű borkősav-monoészterek különösen kedvezően alkalmazható kiindulási anyagok az optikailag tiszta (III) általános képletű, szabad alkanol-aminok előállítására, mivel enyhe feltételek között szolvolitikusan hasíthatok. Ez a hasítás többnyire —10—40°C-on, savas vagy bázikus feltételek között, például 0,1 — 1 n vizes sósavval vagy 0,1 — 1 n vizes nátrium-hidroxiddal vagy például metanolban való átészterezéssel végezhető.
'gy például az (R-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészter hidrolitikus 5 hasítását úgy végezzük, hogy szobahőmérsékleten metanolos nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, mimellett a reakcióidő 1 óra. Ekkor 88%-os kitermeléssel tiszta (R)-(-(-)-propranololt kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]jó° 8,33° (c — 1,095%-osetanolban) és optikai tisztasága 98%. Hasonlóképpen például az (S)-propranolol-(R,R)-O,Ó-diacetil-borkősav-monoészterből metanolos sósavval 24 órán át végzett kezeléssel szobahőmérsékleten 98%-nál jobb optikai tisztaságú S-propranololt kapunk, a kitermelés az elméleti érték 85%-a.
[cz)p = —8,32° (c = 1,0 95%-os etanolban).
A (III) általános képletű optikailag tiszta alkanol-aminok előállítására további lehetőség az (I) általános képletű diasztereomer borkősav-monoészterek elegyének sztereóspecifikus, pH-kontrollált hidrolízise vagy sztereospecifikus, enzimatikus hidrolízise. Az (I) általános képletű optikailag tiszta borkősav-monoészterek elválasztásán át haladó út azonban előnyösebb.
A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást.
1. példa
25,9 g (0,1 mól) száraz (R,S)-propranololt (bázis) [1 - (izopropil-amino)-3-(1-naftil-oxi)-2-propanolt] 20,0 g (0,105 mól) p-toluolszulfonsav H2O-val 300 ml 1,2-diklór-etánban oldunk szobahőmérsékleten és a toluolszulfonsav kristályvizét desztillációval eltávolítjuk. A leszűrt oldathoz szobahőmérsékleten 32,4 g (0,15 mól) (R,R)-( + )-O,O-diacetil-borkősavanhidridet adunk, és az elegyet visszafolyatás hőmérsékletén, kb, 80°C-on 24 órán át keverjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a szilárd maradékot 5%-os vizes NaHCO3-oldatban oldódásig felvesszük (kb. 200 ml) és ezután 1 n sósavval pH=2,5-ig savanyítjuk. A diasztereomer borkősav izomerkeverékéből az (R,S)-proprano1 ol - (R,R) -O,O-diacetil-borkősav-monoészter kicsapódik, illetve diklór-metánnal (3xl00ml) extrahálható. Az extrahálószer eltávolítása után acetonban kristályosodó maradékot kapunk (kitermelés 38 g, az elméleti érték 80%-a):
A fenti eljárás teljesen azonos körülmények között (S,S)-(-)-O,O-diacetil-borkősavanhidriddel is, mint reagenssel kivihető, és hasonlóképpen 80%-os kitermeléssel kapjuk a megfelelő izomerkeveréket.
2. példa
1,81 g (7 mmól) száraz (R,S)-propranololt (bázis) 20 ml diklór-metánban oldunk, szobahőmérsékleten 3,02 g (14 mmól) (R,R)- ( + ) -Ο,Ο-diacetil-borkősavanhidriddel elegyítjük és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot 16 mmól, 50 ml vízben oldott NaHCO3-tal elegyítjük keverés közben szobahőmérsékleten, mimellett kristályos csapadék válik ki. Ezt leszivatjuk, vízzel mossuk és tiszta (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoésztert kapunk, ami 6 hidrolízissel optikailag tiszta (98%-nál több) (S)- (-)-propranololt eredményez. Az oldat a diasztereomer (R)-és (S)-propranolol-(R,R)-Ο,Ο-diacetil-borkősav-monoészterek elegyét tartalmazza, amiből az optikai izomerek szétválaszthatok.
Az (S) -propranolol- (R,R) -O,O-diacetil-borkősav-monoészterek kitermelése 0,7 g, az elméleti érték 42%-a.
3. példa
2,34 g (10 mmól) (R,R)-O,O-diacetil-borkősavat 15 ml diklór-metánban szuszpendálunk és 1,72 g (10 mmól) vízmentes toluolszulfonsavval elegyítjük. Ehhez keverés közben először 1,3 g (R,S)-propranolol (5 mmól) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, utána pedig 2,06 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml dixlór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána leszivatjuk és a szűrletet 15 ml és 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert rotációs készülékkel leporoljuk; a maradékot vizes NaHCO3-0ldattal kezeljük. A szűrt,vizes oldatot pH=3-ra savanyítjuk, és a diasztereomer borkősav-észte~ek keverékét diklór-metánnal extraháljuk, amit azután lepárlunk és a maradékot acetonban szuszpendáljuk. A reakciótermékek további feldolgozását úgy végezzük, mint az 1. példában. Ily módon (S) -propranolol- (R,R) -O,0-diacetil-borkősav-monoésztert kapunk.
Ezekkel a példákkal analóg módon állíthatjuk elő a metroprolol diasztereomer (R,R) -0,0-diacetil-borkősav-monoésztereit is.
4. példa
Az 1. példa szerint előállított diasztereomerkeverékből álló kristálytömeg 15 g-ját Soxhlet-készülék hüvelyébe helyezzük és acetonnal ismételten, keverés közben extraháljuk. Kb. 300 ml oldószertérfcgatnál kb. 10 átvezetés után a szedőben tiszta (S)-propranolol- (R,R) -O,O-diacetil-borkősav-monoészter (II. frakció) kristályosodik ki, ezzel szemben a tiszta (R)-propranolol-(R,R)-O,O-diaeetil-borkősav-monoészter (I. frakció) visszamarad a Soxhlet hüvelyben.
I. frakció: (R)-propranolol-(R,R)-O,O-diacetil-borkősav-monoészter, Kitermelés: 7 g; Olvadáspont: 196— 198°C [a] ^=13,5° (c=0,405 DMSO-ban)
Az optikai tisztaság jobb, mint 98%
II. frakció: (S)-propranolol-(R,R)-O,O-diacetil-borkősav-monoészter Kitermelés: 5 g; Olvadáspont: 176—177°C [a] = +33,3° (c = 0,98 DMSO
-bán)
Az optikai tisztaság jobb, mint 98%.
Az acetonos anyalúgban 3 g marad vissza az I. és II. frakció keverékéből. Az NMR-adatok megfelelnek a szerkezetnek.
-6193587
Az (R,S)-propranololt (S,S)-O,O-diacetil-borkosavanhidriddél - (R,R) -0,0-diacetil -borkősavanhidrid helyett — reagáltatva a kapott borkősav-monoészterek lipofil tulajdonsága, illetve extrahálhatósága a fenti feldolgozási vázlathoz képest fordított, azaz a Soxhlet-maradék az (S)-propranolol-(S,S)-O,O-diacetil-borkősav-monoészter, ezzel szemben a könnyebben extrahálható frakció az (R)-propranolol- (S,S)-O,O-diacetil-borkősav-monoészter. A diasztereomer vegyületek ilyen inverziós tulajdonságai általánosan érvényesek, és az alkanol-aminok többi (R,R)-, illetve (S,S) -O,O-diacetil-borkősav-származékára is érvényesek.
Kémiai struktúrájuk alapján az alkanol-amin-borkősav-mono-észterek ikerionos szerkezetűek, illetve belső sókat képeznek.
5. példa
Az 1. példa szerint előállított diasztereomer (R)- és (S)-propranolol-(R,R) -0,0-diacetil-borkősav-monoészterek keverékének op10 tikai antipódokra való szétválasztása vékonyréteg-kromatográfiával:
Réteg: kovasavgél (Si60, Merck); futtatószer: aceton-izopropanol = 1:1
Előhívási szakasz: 8 cm
II. frakció 0,41
R/ értékek:·---a = 1,78
I. frakció 0,23
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon propranololt, metoprololt, acebutololt, pindololt, norpropranololt és nifenalolt (R,R) -0,C-dibenzoíl-borkősavanhidriddel reagáltatunk. A mindenkori (R,R)-O,O-dibenzoil-bor15 kősav-monoészterek ily módon kapott keverékét fordított fázisú,nagynyomású folyadék-kromatográfiával választjuk el. Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop: 250 x 4,6 mm belső átmérő, töltet
Spherisorb RP 18,5 pm.
Mozgófázis: NH3-val pH=3,7-re állított 2% ecetsav kétszer desztillált vízben — metanol 35—65.
| (R),illetve (S) észtere | kR | kS | k’s Lc’r |
| Propranolol | k | 1 1 | 2,75 |
| Metoprolol | 1,38 | 4,63 | 3,35 |
| Acebutolol | O, 88 | 2,75 | 3,13 |
| Pindolol | 1,88 | , 88 | 2,59 |
| N orpr opranol01 | 1,63 | 4,0 | 2,5 |
| Nifenalol | 0,63 | 3,0 | 4,8 |
7. példa
Az 1. példával analóg módon (R,S)-propranololt (R,R) -O,O-ditoluoil-borkősavanhidriddel reagáltatunk, és a diasztereomer észter- 50 keverékét fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával választjuk szét. Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop és mozgófázis: mint a 6. példában. k’R = 7,1, k’s = 21,1, a = 2,98. 55
8. példa
Az 1. példa szerint (R,S)-propranololt (R,R) -0,0-dimetil-borkósavanhidriddel reagáltatunk, és fordított fázisú nagynyomású θθ folyadék-kromatográfiával választjuk szét Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop, mint a 6. példában; mozgó fázis: 2% ammónium-acetát (pH=3,7) — metilalkohol 65—35.
kV — 5,8, k’s = 8,7, a = 1,5.
9. példa g (26 mmól) (R,S)-metoprolol bázist
4,4 g (27 mmól) triklór-ecetsavval együtt 150 ml, 1,2 diklór-etánban szobahőmérsékleten oldunk. Rotációs lepárlókészülékkel kb. 33 ml azeotrop frakciót lepárlunk és ezzel vízmentesítjük az elegyet. A visszamaradó oldathoz 18 g (53 mmól) (R,R)-0,0-dibenzoil-horkősavanhidridet adunk, és az oldatot 2 órán át 80°C-on melegítjük. Lehűlés után az oldatot a felesleges reagenstől megszűrjük, és a visszamaradó oldatot rotációs készülékkel szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonnal és 100 ml vizes 10%-os NaHCO3-oldattal felvesszük, mimellett csapadék képződik, ami az (R)- és (S)-metoprolol borkősav-monoészterek keverékéből áll. A csapadék nuccson való leszűrése és vízzel való mosása után azt 100 ml acetonban szuszpendáljuk, és kb. 1 órán át 7
-7193587 szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot ismét leszűrjük és a fenti észterkeveréket kapjuk, mimellett az (R)-metoprolol-(R,R)-0,0-dibenzoll-borkősav-monoészter (A frakció) van túlsúlyban. A megfelelő (S)-metoprolol-észter (B frakció) az acetonos fázisban dúsul fel, amit szárazra párlunk.
Az A) frakció és a B) frakció együttes kitermelése: 12,8 g (az elméleti érték 80%-a). Az A frakció és a B frakció elegyébői 5 g-ot 20 ml acetonban oldunk,és acetonos preparatív kovasavgél-oszlopra (töltet kb. 350 g 70—230 mesh finomságú kovasavgél) viszszük és acetonnal eluáljuk. A B frakció az A frakció előtt eluálódik, és ily módon frakciószedés segítségével a B frakció jó kitermeléssel, tisztán izolálható.
B) frakció: (S)-metoproloI-(R,R)-O,O-dibenzoil-borkősav-monoészter
Kitermelés: 1,1 g [a] ^=—57,2° (c = 1 kloroformban)
Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%.
Az NMR-adatok megfelelnek a szerkezetnek.
10. példa
Az 1—3. példa szerint (R,R) -O,O-dibenzil-borkősavanhidridet acebutolollal reagáltatunk. A kapott diasztereomer észterkeverékét fordított fázisú,nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével választottuk szét. Kromatográfiás elválasztórendszer: Mozgófázis: NH3-val pH=3,7-re állított, kétszer desztillált vízben készített 2%-os ecetsav-metanol 65—35.
Oszlop; mint a 6. példában.
k’R =9,55, k’s =20,11, a = 2,1.
11. példa
18,15 g (0,05 mól) (R,S)-celiprolol bázist 9 g (0,055 mól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldatot utána magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószertől megszabadított oldathoz 17 g (0,079 mól) (R,R)-O,O-diacetil-borkősavanhidridet adunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 90 perc reakcióidő elteltével 50 ml telített, vizes NaHCO3-oldatot adunk a szerves oldathoz és erőteljesen keverjük. A fázisok elválasztása után ezt a lépést megismételjük. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a diklór-metánt vákuumban, szobahőmérsékleten rotációs készülékkel lepároljuk. Maradékként amorf, szilárd anyagot kapunk, ami az (R)- és (S)-celiprolol-(R,R)-Ο,Ο-diacetil-borkősav-monoészter (A) frakció és (B) frakció keveréke.
Kitermelés: 29 g diasztereomer keverék (kb. az elméleti érték 90%-a).
(A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint még kismennyiségű reagenst tartalmaz).
A diasztereomer A és B frakciót tartalmazó anyagkeverékből 10 g-ot 50 ml acetonban oldunk és 500 g kovasavgéllel Si60 (230— 400 mesh) töltött preparatív oszlopra injektáljuk. A futtatószer aceton/izopropanol 8 (1/1) elegy. A B frakció az A frakció előtt eluálódik. és ily módon frakciószedés, frakciószétválasztás segítségével jó kitermeléssel tisztán izolálható.
Kitermelés: 2 g (az elméleti érték 40%-a)
B frakció: balraforgató celiprolol-(R.R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészter.
[a]2°*=—41,3° (c=l,0 diklór-metán)
Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%.
2,2 g kevert frakciót, valamint 2,4 g A frakciót kb. 10% B frakció szennyez; 0,8% (az elméleti 16%-a) A frakció; jobbraforgató celiprolol- (R,R) -O,O-diacetil-borkősav-mo· noészter.
[K]20*= -)-54,5° (1,0 diklórmetán)
Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%.
A diasztereomer-keverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása; kovasavgél-lap < Si60, Fa. Merck (alufólia);
,Fjttatószer: izopropanol/aceton (1/1)
B frakció 0,46
R értékek =---a = 2,87
A frakció 0,16 (futtatási szakasz 10 cm) Spektroszkópiai adatok: Ή-NMR (DMSO-d&) TMS belső standard, delta (ppm)
Varian XL200. A borkősav CH-ja A frakció delta = 4,93 és 4,86 ppm (d, 1 = = 7,5 Hz)
B frakció delta = 5,50 és 5,20 ppm (d, I = -6,5 Hz).
12. példa
18,4 g (50 mmól) (R,S)-celiprolol bázist 9 g (55 mmól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáttal szárijuk. A szárítószer eltávolítása után 23,8 g (70 mmól) (R,R)-0,0-dibenzoil-borkősavanhidridet adunk hozzá, és az oldatot kb. 2 óra reakcióidő elteltével a felesleges reagenst leszivatjuk, a szerves fázist kétszer, egyenként 50 ml telített, vizes NaHCO3-oldattal kirázzuk és egyszer mossuk 50 ml tiszta vízzel. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, Rotavapor készülékkel szobahőmérsékleten szárazra pároljuk mimellett szilárd, amorf maradékot kapunk, ami (R)-, illetve (S) -celiprolol-O,O-dibenzoil-borkősav-monoészterből áll.
Kitermelés: 33 g I és II frakciót tartalmazó diasztereomer-keverék (kb. az elméleti érték 90%-a). (A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint még kis mennyiségű reagenst tartalmaz).
Az I és II frakciót tartalmazó diasztereorner-keverékből 10 g-ot 50 ml acetonban oldunk és 500 g kovasavgéllel, Si60 (230— 400 mesh), töltött oszlopra visszük fel és aceton/izopropanol (18/1) futtatószerrel szétválasztjuk az I és II frakcióra. A II frakció az I frakció előtt eluálódik,és ily módon a II frakció frakciószedés segítségével jó kitermeléssel izolálható.
Kitermelés: 4,1 g (az elméleti érték 82%-a) II frakció balraforgató celiprolol-(R,R)-0,0-dibenzoil-borkősav-monoészter, ami kb. 10%
-8193587
I frakcióval szennyezett. Ebből az oszlopkromatográfiás elválasztás azonos körülmények között történő megismétlésével 3,5 g (az elméleti érték 70%-a) tiszta II frakciót kapunk. 1“]® =—62,6° (c = 1,0 diklór-metán)
Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%. Ή-NMR (CDC13) TMS, mint belső standard, delta (ppm); Varian XL200; Az (R,R)-borkősav CH-ja; delta = 5,56 és 5,45 ppm (d. I.= = 7 Hz).
A diasztereomer keverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása, kovasavgél-lap (alufólia) Si60, Fa.Merck.
Futtatószer: izopropanol/aceton (18/1)
II frakció 0,50
R/ értékek -- a = 5,55
I frakció 0,09 (futtatási szakasz II cm)
A vékonyréteg-kromatográfiával jól és egyszerű módon követhető és ellenőrizhető az oszlopkromatográfiás frakció.
13. példa g (25 mmól) (R,S)-celiprolol bázist 5 g (60 mmól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk. Utána az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után 9 g (80 mmól) (S,S)-O,O-diacetil-borkősavanhidridet adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 90 perc reakcióidő elteltével a szerves oldatot kétszer egyenként 25 ml vizes, telített NaHCO3-oldattal kirázzuk és mégegyszer vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal való szárítása után ezt Rotavapox készüléken szárazra pároljuk, mimellett (R)- és (S)-celiprolol- (S,S) -0,0-diacetil-borkősav-monoészterből (a és b frakció) álló amorf port kapunk. A kitermelés 13 g diasztereomerkeverék (kb. az elméleti érték 85%-a). Ezt a diasz14 tereomerkeveréket all. példában leírttal megegyező módon adszorpciós kromatográfiával antipódokra választjuk szét, mimellett azonban a csúcssorrend megfordul. A b frak5 ció, ami az a frakció előtt eluálódik, most a jobbraforgató celiprolol- (S,S) -O,O-diacetil-borkősav-monoészter. Az a frakció a megfelelő izomer, éspedig a balraforgató celiprolol- (S,S) -O,O-diacetiI-borkősav-monoészter.
All. példa B frakciója és a jelen példa b frakciója enantiotropként viszonyulnak egymáshoz (hasonlóképpen az A és a frakció), azaz ugyanolyan kromatográfiás tulajdonságokat mutatnak nem királis kromatográfiás rendszerben. Az oszlopkromatográfiás elválasztás és feltételek a 11. példában megadottak.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti érték 38%-a) b frakció jobbraforgató celiprolol-(S,S)-0,020 -diacetil-borkősav-monoészter.
[a]21 =40,9° (c — 1,0 diklór-metán)
A diasztereomerkeverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása: kovasavgél-lap (alufólia) Si60, Fa.Merck; izopropanol/aceton 25 (i/U;
futtatási szakasz 11 cm.
R/ értékek _ b frakció 0,46 a frakció Ö,16 a = 2,87
14. példa
Az alábbi β-blokkolókból az 1—3., valamint a 11. és 12. példákkal analóg módon 35 állítjuk elő az (R,R)-dietil-borkősav-monoésztereket. A szétválasztást fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával végezzük Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop, mint a 6. példában; mozgófázis: vi40 zes NH3-val pH=3,6-ra állított 0,1 m foszforsav-metanol 50—50.
| (R), illetve (S) észter | kA | kS | α _ kR |
| Propranolol | 5,45 | 11,45 | 2,1 |
| Metoprolol | 1,81 | 3,43 | 1,89 |
| Celiprolol | 0,62 | 1,0 | 1,61 |
| Pindolol | O, 86 | 1,57 | 1,83 |
A különböző példákban alkalmazott (R,R), illetve adott esetben (S,S)-O,O-diacil, dialkil- és dibenzil-borkősavakat, illetve ezek an- βθ hidridjeit az irodalomból ismert eljárásokkal állítottuk elő.
15. példa
A II. példával analóg módon (R,S)-celiprolol bázist (R,R)-O,O-di (β-diklór-vinil) -borkősavanhidriddel reagáltattunk. Ászéivá- 65 lasztást fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával végeztük. Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop, mint a 6. példában; mozgófázis: vizes NH3-val pH=3,6-ra állított 0,1 m foszforsav metanol 40—60. k’R = i ,58, k’s = 2,63, α = 1,66.
Az alkalmazott (R)-O,O-di (β-diklór-vinil) -borkősavat Shan és Alimchandani, J. In9
-9193587 dián Chem. Soc. 11, 548 (1934) (R,R-O,O-di (β-diklór-etil)-borkősavként határozza meg. Ezeket a miénkkel megegyező módon állították elő, éteres extrakcióval izolálták és diklór-metán/kloroform elegyből átkristályosították.
Op.: 125°C [a]j£ = —49,1 (c = 1,0 metanol) A spektroszkópiás vizsgálatok alapján β-di klór-vinil-vegyületekről van szó.
16. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk (R,S)-propranololt (R,R)-O,O-diacetil-borkősavval, majd a diasztereomer (R)- és (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészter képződött izomerelegyét feldolgozzuk. Az egyes reakciókban az alábbi táblázatban megadott oldószereket és védőcsoportokként a megnevezett savakat alkalmazzuk.
Dietil-éternek oldószerként való alkalmazásával, majd ennek eltávolításával viszkózus maradékot kapunk, amely 60°C-on olvadékot képez. Ebben az olvadékban a reakció 85%-ot meghaladó kitermeléssel megy végbe.
TÁBLA
ZAT
| (R,S)-propranoloij bázis vagy hidroklorid (mennyiség mmól-bán) | Oldószor (mennyiség mi-ben) | Védocsoport (mennyiség mmól-ban) | Ar eakció | Kitermelés az elméleti ^-ában) | |
| időtar- tama óra | hőmér- sókloto °C | ||||
| bázis f2) | acoton (3) | triklórocotsav (3) | 3 | 50 | 80 |
| bázis (2) | acoton (3) | - | 3 | 50 | 75 |
| bázis (2) | acetonitril (3) | triklórocetsav (3) | 3 | 50 | 80 |
| bázis (2) | acetonitril (3) | - | 3 | 50 | 70 |
| bázis (10) | tetrahidrofurán | (15) triklóracetsav (15) | 3 | 50 | 85 |
| bázis (2) | dimotil-szulfoxid (3)triklórecetsav (3) | 4 | 50 | 60 | |
| bázis (2) | dimotil-formamid | (3) triklórecetsav (3) | 4 | 50 | 65 |
| bázis (2) | toluol (3) | triklórocetsav (3) | 24 | 50 | 90 |
| bázis (2) | etilénglikol-di- | ||||
| notil-étor (3) | triklórocotsav (3) | 24 | 50 | 50 | |
| bázis (2) | etil-acetát (3) | triklórocetsav (3) | 2 | 6o | 85 |
| bázis (2) | dietil-éter (6) | triklórocetsav (3) | 3 | 60 | 85 |
| bázi s ( 2) | ΙΓ-mo ti 1-pirr olidon- | ||||
| -2 (3) | triklórecetsav (3) | 1 | 50 | 70 | |
| hidroklorid (2) | II-moti 1-pirrolidon- | ||||
| -2 (3) | sósav | 2 | 50 | 30 | |
| hidroklorid (10) | dimetil-formamid | (3) sósav | 3 | 50 | 60 |
17. példa
Áz 1. példában megadottakkal analóg módon reagáltatunk (R,S)-propranololt az alábbi táblázatban felsorolt szubsztituált (R,R) -Ο,Ο-borkősav-anhidridekkel, ennek során oldószerként 1,2-diklór-etánt és védőcsoportként triklór-ecetsavat alkalmazunk. A képződött diasztereomer propranolol-(R,R) -Ο,Ο-diszubsztituált borkősav-monoészterek izomerelegyeit a 6. példában megadottakkal analóg módon, fordított fázisú,nagynyomású 45 folyadék-kromatográfia alkalmazásával választjuk szét.
Kromatográfiás elválasztórendszer:
Oszlop: 250x4,0 mm belső átmérő, töltet Poly5Q gosil RP18, 7 pm.
Mozgó fázis:
a) NHa-mai pH=3,7-re beállított 2%-os ecetsav kétszer desztillált vízben és metanol, 50:50 térfogatarány
b) ugyanazok a komponensek, mint az a) 00 bán, de az arány 30:70 térfogatarány.
-10193587
18
| Reagens | Mobil fázis | k’ R-propranolol-származók | k ? S-propra- nolol-szár- mazék | k’s “k’R |
| (R,R)-O,0-diacotil-borkősav-anhidrid | a) | 2,2 | 3,3 | 1,85 |
| (R,R)-0,0-di-3-klór’propi onil-borkősav- -anhidrid | a) | 6,3 | 11 | 1,74 |
| (R,R)-0,0-di-izovaleroil-borkősav-anhidrid | b) | 1,82 | 3,36 | 1,85 |
| (R,R)-0,O-di-fenil~ ’ acetil-borkősav- -anhidrid | b) | 1,18 | 1,82 | 1,54 |
| (R,R)-0,O-di-triraetil -acetil-borkősavanhidrid | b) | 1,82 | 2,82 | 1,55 |
| (R,R)-0,0-di-tere-butil-borkősav-anhidrid | b) | 1,95 | 3,45 | 1,77 |
| (R,R)-O,0-di-bonzoil-borkősav-anhidrid | b) | 1,11 | 2, 44 | 2,2 |
A reakcióhoz alkalmazott (R,R)-O,O-diacetil-borkősav-anhidrideket az (R,R)-O,O- 40
-diacetil-borkősav-anhidriddel analóg módon állítjuk elő, ezek jellemző adatai a következők: (R,R)-O,O-di (3-klór-propionil) -borkősav-anhidrid:
[a]^c = +81t7° (c=l,01, diklór-etán). 4g (R,R) -ÖO-di-izovaleroil-borkősav-anhidrid:
[«]«» =+45° (c=0,534, diklór-etán), (R,R) -Ο,Ο-di (fenil-acetil) -borkősav-anhidrid:
[α]2Λ =+51,2° (c=0,506 diklór-etán), (R,R) -O,O-di (trimetil-acetil) - borkősav-an- 50 hidrid:
[a]XC = +39,7° (c=0,494 diklór-etán).
Az R,R-di(O-terc-butil)-borkősav-anhidridet a következőképpen állítjuk elő:
g (R,R)-borkősav-dimetíl-észtert 140 ml 55 dietilén-glikol-dimetil-éterben nyomásálló edényben 40 ml izobuténnel és 3 ml tömény kénsavval elegyítünk, és rázogatás közben szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk.
Híg kálium-hidroxid-oldattal végzett semlege- θθ sítés után éterrel kirázzuk és petroléterből átkristályosítjuk.
A kapott biszéter 5 g mennyiségét (a termék opja 68°C) 80 ml 50%-os dimetil-szulfoxidban 3 g kálium-hidroxiddal 3 órán át 100°C-ra melegítjük. Megsavanyítás után θθ éterrel kirázzuk, vízzel mossuk, és szárítás után diciklohexil-karbodiimid ekvimoláris mennyiségével elegyítjük. Szobahőmérsékleten végzett 2 órás keverés után a képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, az étert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon tiszta (R,R) -O,O-di (terc-butil) -borkösav-anhidridet kapunk, [a|^°c = +107,3° (c=0,996, diklór-etán).
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív alkanol-aminok előállítására — a képletben A jelentése nitrofenil-, naftil-oxi-metil- vagy indolil-oxi-metil-csoport vagy az (V) általános képletű szubsztituált fenoxicsoport, amelyben R3 jelentése metoxi-etil-csoport vagy acil-amino-csoport, mimellett az acilcsoport legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot képvisel, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 3—4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport és R, jelentése (II) általános képletű diszubsz11-11193587 tituált (R,R)- vagy (S,S)-borkősav-maradék, mimellett a (II) általános képletben R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, fenilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1—5 szénatomos alkanoilcsoport 1· vagy 2-halogénatommal szubsztituált vinilcsoport, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü optikai antipódok keverékét — a képletben A és R2 jelentése a fenti és az aminocsoport adott esetben védett — olvadékban vagy aprotonos oldószerben egy (IV) általános képletü diszubsztituált (R,R)- vagy (S,S)-borkősavval — a képletben R5 jelentése a fenti — vagy ennek anhidridjével reagáltatunk, azzal a megkötéssel, hogy a szabad savval való reagáltatást kondenzálószer jelenlétében végezzük, majd a képződött (I) általános képletü borkősav-monoészter izomerpár-keverékét elkülönítjük, az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az optikailag tiszta borkősav-monoésztereket szétválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyület aminocsoportját olyan szervetlen vagy szerves savval való reagáltatásával védjük, amely az aminocsoporttal ionpárt képez, és amely a reakciókörülmények között csak gyengén disszociál, és ez a védőcsoport a reakció után lugositással eltávolítható.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként toluolszulfonsavat, triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk.
- 4. Az 1—3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést vízmentes,aprotonos oldószerben, szobahőmérséklet és 90°C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotonos oldószerként diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, acetont, acetonitrilt, toluolt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt, etilénglikol-dimetil-étert vagy N-metil-pirrolidon-2-t alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikailag tiszta borkősav-monoészterek előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—5. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletü borkősav-monoészterek optikai izomerpárjait szelektív kristályosítással, az (I) általános képletü észtereket nem, vagy csak lassan szolvolizáló, szerves oldószerrel való extrahálással vagy kromatográfiás úton szétválasztjuk.
- 7. A 6. igénypont S2.erinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szétválasztást kovasav5 géllel vagy alumínium-oxiddal töltött oszlopon, adszorpciós kromatográfiával, szerves eluens alkalmazásával valósítjuk meg.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy eluensként aceton és izopro10 panol elegyét alkalmazzuk.
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával végezzük.15
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mozgófázisként metanol és puffer elegyét alkalmazzuk.
- 11. Az 1 —10. igénypont bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü bor20 kősav-monoészterek előállítására, amelyekben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, β,β-diklór-vinil-csoport, benzilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- vagy toluoilcsoport, azzal jellemezve,25 hogy a megfelelő (IV) általános képletü diszubsztituált borkősavval reagáltatunk.
- 12. Az 1 —11. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü borkősav-monoészterek előállítására, amelyekben30 A jelentése naftil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport vagy hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
- 13. Az 1 —11. igénypont bármelyike sze35 rinti eljárás, olyan (I) általános képletü borkősav-monoészterek előállítására, amelyekben A jelentése (V) általános képletü csoport, ahol a képletben R;i jelentése N,N-dietil-ureido-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és40 R2 jelentése terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
- 14. Az 1 —11. igénypont bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü bor45 kősav-monoészterek előállítására, amelyekben A jelentése (V) általános képletü csoport, ahol a képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a50 megfelelő (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
- 15. Az 1 —11. igénypont bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü borkősav-monoészterek előállítására, amelyekben55 A jelentése p-nitro-fenil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3330005A DE3330005A1 (de) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Weinsaeuremonoester von optisch aktiven alkanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34949A HUT34949A (en) | 1985-05-28 |
| HU193587B true HU193587B (en) | 1987-10-28 |
Family
ID=6206976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843126A HU193587B (en) | 1983-08-19 | 1984-08-17 | Process for the production of optically pure tartaric acid-monoesters of optically active alkanol, amines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652672A (hu) |
| EP (2) | EP0135162B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6048954A (hu) |
| AT (2) | ATE26974T1 (hu) |
| AU (1) | AU573242B2 (hu) |
| CA (1) | CA1239646A (hu) |
| CS (1) | CS271307B2 (hu) |
| DD (1) | DD231068A1 (hu) |
| DE (3) | DE3330005A1 (hu) |
| DK (2) | DK395884A (hu) |
| ES (1) | ES8601098A1 (hu) |
| FI (1) | FI84910C (hu) |
| GR (1) | GR82176B (hu) |
| HU (1) | HU193587B (hu) |
| IL (1) | IL72634A (hu) |
| NO (1) | NO159083C (hu) |
| PL (1) | PL146074B1 (hu) |
| PT (1) | PT79044B (hu) |
| RO (1) | RO91183B (hu) |
| SU (1) | SU1297723A3 (hu) |
| YU (1) | YU45646B (hu) |
| ZA (1) | ZA846225B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198448A (en) * | 1988-08-10 | 1993-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| ES2070151T3 (es) * | 1988-08-10 | 1995-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agentes cardiotonicos. |
| WO1990012794A1 (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-01 | Noe Christian R | Enantiomerenreine am sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-aminoalkohole, deren herstellung und verwendung |
| JPH0674243B2 (ja) * | 1989-12-27 | 1994-09-21 | ダイソー株式会社 | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 |
| FI93833C (fi) * | 1992-05-14 | 1995-06-12 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi |
| JPWO2003029199A1 (ja) * | 2001-09-28 | 2005-01-13 | 武田薬品工業株式会社 | ベンゼン誘導体、その製造法および用途 |
| JP2005104895A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (hu) * | 1962-11-23 | |||
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| CH635573A5 (en) * | 1977-03-24 | 1983-04-15 | Sandoz Ag | Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives |
| GB8315495D0 (en) * | 1983-06-06 | 1983-07-13 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal aniline derivatives |
-
1983
- 1983-08-19 DE DE3330005A patent/DE3330005A1/de not_active Ceased
- 1983-10-17 US US06/542,729 patent/US4652672A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-22 JP JP59032264A patent/JPS6048954A/ja active Pending
- 1984-07-27 GR GR75435A patent/GR82176B/el unknown
- 1984-08-08 PT PT79044A patent/PT79044B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 AU AU31762/84A patent/AU573242B2/en not_active Ceased
- 1984-08-09 IL IL72634A patent/IL72634A/xx unknown
- 1984-08-10 ZA ZA846225A patent/ZA846225B/xx unknown
- 1984-08-10 FI FI843148A patent/FI84910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-14 CA CA000461001A patent/CA1239646A/en not_active Expired
- 1984-08-16 DD DD84266331A patent/DD231068A1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 YU YU142784A patent/YU45646B/sh unknown
- 1984-08-16 RO RO115505A patent/RO91183B/ro unknown
- 1984-08-16 NO NO843285A patent/NO159083C/no unknown
- 1984-08-17 AT AT84109848T patent/ATE26974T1/de active
- 1984-08-17 CS CS846251A patent/CS271307B2/cs unknown
- 1984-08-17 ES ES535243A patent/ES8601098A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 DK DK395884A patent/DK395884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-17 DE DE8484109848T patent/DE3463500D1/de not_active Expired
- 1984-08-17 EP EP84109849A patent/EP0135162B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-17 SU SU843783004A patent/SU1297723A3/ru active
- 1984-08-17 EP EP84109848A patent/EP0145840B1/de not_active Expired
- 1984-08-17 HU HU843126A patent/HU193587B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 AT AT84109849T patent/ATE51614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 PL PL1984249228A patent/PL146074B1/pl unknown
- 1984-08-17 DE DE8484109849T patent/DE3481839D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-18 DK DK151892A patent/DK151892A/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| Jackson et al. | A New Approach to the Synthesis of. beta.-Hydroxy-. alpha.-amino Acids Using (Arylthio) nitrooxiranes | |
| AU2011201419B2 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel | |
| EP0162701A2 (en) | Process for producing etoposide and intermediate for use therein | |
| EP1200386B1 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| JPH03176495A (ja) | ドーパミン及びドーパミン誘導体の４―０―リン酸エステルの製造方法 | |
| SU625612A3 (ru) | Способ получени эрголиновых соединений или их солей | |
| HU193587B (en) | Process for the production of optically pure tartaric acid-monoesters of optically active alkanol, amines | |
| GB1598667A (en) | 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols | |
| JP2778103B2 (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
| KR100519691B1 (ko) | 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 | |
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| US4837354A (en) | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters | |
| US4966985A (en) | Optically active carboalkylated amino alcohols and their utilization in optical resolution | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| JPH0684367B2 (ja) | フオルスコリン誘導体の新規製造法 | |
| JPS6234035B2 (hu) | ||
| KR20030031968A (ko) | 광학적으로 활성인 형태의 아지리딘-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| NZ232527A (en) | Resolution of trans-3-hydroxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)-2h-1-benzopyran-6-carbonitrile by seeding a solution of the racemate with one or other enantiomer | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| HU197318B (en) | Process for production of optically active derivatives of asole | |
| Kornhauser et al. | Glycosyl esters of amino acids: Part II. Synthesis of 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-1-O-(2-acyl-D-and L-aminoacyl)-β-D-glucopyranoses. Studies of the racemization of the amino acid moiety | |
| JP3210683B2 (ja) | 異性体分離法 | |
| JP3011480B2 (ja) | １，３−ベンゾジオキソール類 | |
| CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |