SU1297723A3

SU1297723A3 - Способ получени оптически чистых моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов или их солей

Info

Publication number: SU1297723A3
Application number: SU843783004A
Authority: SU
Inventors: Линднер Вольфганг
Original assignee: Хеми Линц Аг (Фирма)
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1987-03-15
Also published as: FI84910B; DD231068A1; DE3463500D1; AU573242B2; PT79044B; NO843285L; PT79044A; DK151892A; ES535243A0; AU3176284A; RO91183B; EP0145840B1; EP0135162A2; ES8601098A1; CS271307B2; ATE26974T1; HUT34949A; JPS6048954A; HU193587B; EP0135162A3

Abstract

Изобретение касаетс производных оксикислот, в частности моноэфи- ров винной кислоты и алканоламинов общей формулы (1)А - С (OR,) - CH,j - - NHR,, где А - 4 нитрофенШ1, 1-наф- тилок симе тил, 4-индолилоксиметнл феноксильный остаток 4-R,, 2-R -CgHj- -O-CBj-, где R - метоксиэтил, -NHK; К - алканоил С,-С, в котором алкил С,-С 7 или дикарбамоил, в котором алкил С,-Сг; R4-H, СН,-С(0)-; RZ-, водород или разветвленный С,-С -алкил; R,- остаток дизамещенной (R, R)- или

Description

Изобретение относитс к получению оптически чистых новых моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов формулы

А-С-СН2-Т55Н- OR

R.

где А - 4-нитрофенильный, 1-нафтил- оксиметильный или 4-индолилоксиме- тильный остаток, или же замещенный феноксильный остаток формулы

о-снг

II

Яц

3

R/ -

RO (

де iR - метоксиэтильный остаток или остаток HN-ацил, причем адил обозначает алканоильный остаток , содержащий 1-4 атома углерода или диалкилкарба- моильный остаток, в котором алкильный фрагмент содержит 1 или 2 атома углерода; атом водорода или остаток

атом водорода или разветвленный алкильный остаток с 3 или 4 атомами углерода; остаток дизамещенной (R,R)- или (8,8)-винной кислоты формулы

ноос си-сн-соон

1 iIII

OR. OR

Пр имер2. 1,81 г (7 ммоль) осушенного (К,5)-пропран6лола раствор ют в 20 мл диклорметана, при комнатной температуре смешивают с . 3,02 г (14 ммоль) ангидрида (R,R)- -(+)-0,0-диацетш1винной кислоты и перемешивают 48 ч при комнатной температуре . После удалени в вакууме растворител остаток при перемешивании и при комнатной температуре сме40

причем Rj - алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, бензильный остаток, р,р-дихлорвинильный остаток, алканоильный остаток с 1-5 атомами углеро- да, содержащий в некоторых случа х в шивают с 16 ммоль NaHCOj , растворен- качестве заместител атом хлора, бен- ной в 50 мл воды, при этом выпадает

дуктов дл более простого получени оптически чистых форм свободных алканоламинов .

Пример 1. 25,9 г (0,1 моль) сухого (R, 5)-пропранолола раствор ют в 20,0 г (0,105 моль) р-толуолсульфо- кислоты в 300 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре. Кристаллизационную воду толуолсульфокислоты удал ют путем отгонки. К фильтрованному раствору при комнатной температуре добавл ют 32„4 г (0,15 моль) (R, R)- (+)-0,0-диацетш1винного ангидрида и смесь перемешивают с обратной флегмой при 80 С в течение 24 ч. После

0

5

удалени в вакууме растворител твердый остаток раствор ют в 5%-ном водном растворе NaHCOg и затем подкисл ют с 1н. сол ной кислотой до рН 2,5. Изомерна смесь диастереомерно- го винного эфира (R,S)-пpoпpaнoлoл- -(R,R)-0,0-диaцeтилвиннoй кислоты моноэфира выпадает в осадок; экстрагируетс дих.г1орметаном (3-100 мл). После удалени экстракционного средства получают остаток (выход 38 г, 80% от теоретического), который кристаллизуетс в ацетоне.

Аналогично провод т реакцию с ангидридом (S,S)-(-)-О,0-диацетилвин- ной кислоты в качестве реагента и также с 80%-ным выходом получс1ют соответствующую изомерную смесь.

Пр имер2. 1,81 г (7 ммоль) осушенного (К,5)-пропран6лола раствор ют в 20 мл диклорметана, при комнатной температуре смешивают с . 3,02 г (14 ммоль) ангидрида (R,R)- -(+)-0,0-диацетш1винной кислоты и перемешивают 48 ч при комнатной температуре . После удалени в вакууме растворител остаток при перемешивании и при комнатной температуре сме0

0

шивают с 16 ммоль NaHCOj , растворен- ной в 50 мл воды, при этом выпадает

зоильный, толуоильный или фенадетиль- ный остаток, или их солей.

Указанные соединени вл ютс удобными полупродуктами в получении оптически чистых алканоламинов, обладающих фармакологической активностью и, в частности, /i-адренергетической блокирующей активностью.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых оптически чистых эфиров оптически активных алканоламинов, исходных про0

5

кристаллический осадок. Его отсасывают , промывают водой и получают чистый моноэфир (S)-пpoпpaнoлoл-(R,R)- -0,0-диацетилвинной кислоты, который при гидролизе дает чистый (более 98%) (8)-(-)-пропранолол. Раствор содержит смесь диастереомерных моноэфиров (R)- и (8)-пропранолол (R,R)-0,0-ди- ацетилвинной кислоты, которые могут подвергатьс разделению на оптические изомеры.

Выход моноэфира (З)-пропранолол- -(R,R)-О,0-диацетилвинной кислоты

3

составл ет 0,7 г (42% от те-.оретичес- кого).

П р и м е р 3. 2,34 г (10 ммоль) (К,К)-0,0-диацетилвинной кислоты суспендируют в 15 мл дихлорметана и смешивают с 1,72 г (10 ммоль) безводной толуолсульфокислоты. К ним по капл м при перемешивании добавл ют раствор 1,3 г (К,3)-пропранолола (5 ммоль) в 10 мл дихлорметана, а затем - раствор 2,06 г дидиклогексил карбодиимида в 15 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, затем отсасывают и фильтрат промывают дважды 15 и 10 мл воды. Органическа фаза сушитс и растворитель отгон ют в вакууме; остаток обрабатывают водным раствором NaHCOj. Фильтрованный водный раствор подкисл етс до рН 3 и смесь ди- астереомерной пары эфиров винной кислоты экстрагируют с дихлорметаном, который затем сгущают и остаток суспендируют в ацетоне. Дальнейшую переработку реакционного продукта осуще- ствл ют как в примере 1.

Аналогично этому примеру могут получатьс также диастереомерные мо- ноэфиры (К5К)-0,0-диацетилвинной кислоты метопролола.

Пример4. 15г кристаллической массы, состо щей из полученной согласно примеру 1 диа.стереомерной смеси, помещают в гильзу в аппарат Сокслета и повторно при перемешива- НИИ экстрагируют с ацетоном. После 10 переводов при одном объеме растворител 300 мл в приемнике выкристаллизовываетс чистый моноэфир (S)-npo пранолол-(R,R)-О,О-диадетилвинной кислоты (фракци II), а в сокслетной гильзе остаетс чистый моноэфир (R)- -пропр анолол-(R,R)-0,0-диаце тилвин- ной кислоты (фракци I).

Фракци 1: моноэфир (Е)-пропрано- ЛОЛ-(R,R)-О,0-диацетйлвинной кислоты выход 7 г; т.пл. 96-198 С;И ° 13,5°(,405 в ДМСО), оптическа чистота более 98%.

50

Фракци II: моноэфир (Б)-пропра- нолол-(R,R)-О,0-диацетилвинной кислоты; выход 5 г; т.пл. 176-177 С;

546 +33,3°(с 0,98 в ДМСО), оп- 55

тическа чистота более 98%.

В ацетоновом маточном растворе остаютс 3 г смеси из фракций I и II.

7,:з4

ЯМР-данпые согласуютс со структурой .

Моноэфиры винной кислоты, получаемые при превращении (R,S)-npo- пранолола с (8,8)-0,0-диацетилвинны ангидридом вместо ангидрида (R,R)- -0,0-диацетилвинной кислоты, относ тс по своей растворимости соотв. экстрагируемости обратно к указанной схеме, т.е. сок- слетный остаток вл етс моноэфиром (3)-пропранолол-(8,5)-0,0-диацетил- винной кислоты, а. более легко экстргируема фракци вл етс моноэфиро ( R)-пpoпpaнoлoл-(S,S)-О,0-диацетил- винной кислоты. Такого типа обратны свойства диастереомерных соединений вл ютс общеприн тыми и поэтому служат также дл всех других производных (R,R) соотв. (S,S)-О,0-диаце тилвинной кислоты и алканоламинов,

По химической структуре моноэфир алканоламинвинной кислоты образуют внутренние соли, причем с сильными кислотами, например сол ной кислотой , могут получатьс гидрохлориды также в безводных апротонных растворител х .

При этом соли щелочных и щелочноземельных элементов и карбоксильной функции могут получатьс путем эквивалентного добавлени гидроксидов щелочных или щелочноземельных элементов .

Пример 5. Разделение полученной по примеру I смеси диастереомерных моноэфиров (R)- и (S)-nponpaHO- лол-(R,R)-О,0-диацетилвинной кислоты на оптические антиподы провод т с помощью тонкослойной хроматографии:

DC-пластина силикагель (Si 60, Мегск); растворитель: ацетонизопро- панол 1:1; прот женность про влени Вп см.

R значение oi 1,78

фракци II 0,41 фракци I 0,23

Примерб. Аналогично примеру 1 превращают пропранолол, метопро- лол, ацетобутолол, пиндолол, нор- пропранолол и нифенапол с ангидридом (R,R)-0,0-дибeнзoилвиннoй кислоты. Полученную диастереомерную смесь моноэфиров (R,R)-О,0-дибензоилвинной кислоты раздел ют с помощью Reversed-фазы - HPLC.

Хроматографическа разделительна система:

Колонка 250-4,6 мм, 1, упакованна с Spherisorb Rp 18,5 мм.

Эфиры {R) соотв. J

К

П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 (К,5)-пропранолол превращают с ангидридом (R,R)-О,0-дитолуоилвинной кислоты и диастереомерную смесь зфи- 5 ров раздел ют через Reversed-фазу - HPLC.

Хроматографическа разделительна система: колонка и мобильна фаза как в примере 6, У. 7,1; Kg 2,98. ч«

Примере. Согласно примеру 1 (R,S)-пpoпpaнoлoл превращают с ангидридом (R,R)-0,0-димeтшlвиннoй кислоты и раздел ют через Reversed-фазу - HPLC.

Хроматографическа разделительна система: колонна как в примере 6; мобильна фаза: 2%-на аммонас рН 3,7) и МеОН 65:35; к 5,8;

Kg 8,7; ы, 1,5.40

11ример9. 7г(26 ммоль) (R,S)-мeтoпpoлoлa вместе с 4,4 г (27 ммоль) трихлоруксусной кислоты раствор ют в 150 мл 1,2-дихлорэтана , . при комнатной температуре. На ротационном испарителе отгон ют азеотроп- но фракцию (примерно 30 мл) дл обезвоживани . К остающемус раствору добавл ют 18 г (53 ммоль) ангидрида (R,R)-0,0-дибeнзoилвиннoй кислоты, раствор нагревают до 80 С в течение ,2 ч, после охлаждени его фильтруют от избыточного реактива. Оставшийс раствор сгущают на ротационном испа- „ рителе до сухого остатка. К остатку добавл ют 50 мл ацетона и 100 мл 10%-ного водного раствора NaHCO. При этом образуетс осадок, который

50

Мобильна фаза: 2%-на уксусна кислота в бидистиллировэнной , установленна на рН 3,7 с помощью Ш, и метанол 35:65.

вл етс смесью моноэфиров винной кислоты и (R)- и (5)-метопролола. После фильтровани и промывки осадка водой последний суспендируют в 100 мл ацетона и оп ть отфильтровывают. Он вл етс названной смесью эфиров, причем дол моноэфи ра (R)-MeTonpo- лoл-(R,R)-0,0-дибензоилвинной кислоты (фракци А) преобладает. (Б)-Мето- прололэфир (фракци В) имеетс в ацетоновой фазе, которую сгущают до сухого остатка.

Общий выход фракции А вместе с фракцией В составл ет 12,8 г (80%. от теоретического).

5 г смеси из фракций А и В раствор ют в 20 МП ацетона и подают на препаративную силикагелевую колонну (содержание г силикагел 70- 230 меш), смесь элюируют ацетоном. Фракци В элюируетс перед фракцией А и таким образом чисто вьщел ют фракцию В с хорошим выходом.

Фракци В: моноэфир (8)-метопро- лол-(R,R)-О,0-дибензоилвинной кисло ты . Выход 1,1 г; Wj -57,2(с ;

CHClg); оптическа чистота более 98%. ЯМР-данные согласуютс с о структурой.

Припер 10. Ангидрид (R,R)- -0,0-дибензоилвшшой кислоты превращают согласно примерам с ацебу- тололом. Полученную диастереомерную смесь эфиров раздел ют с помощью Reversed-фазы - HPLC.

Хроматографическа разделительна .. система: мобильна фаза: 2%-на уксусна кислота в бидистлллированной

71

воде, установленна на рН 3,7 NH , и метанол 65:35; колонка как. в примере 6, K JJ 9,55; Kg 20,ll;oi 2,1

Пример 11. 18,15г (0,05мол ( К,3)-целипролола вместе с 9 г (0,055 моль) трихлоруксусной кислоты раствор ют в 100 мл дихлорметане при комнатной температуре, смесь затем сушат с сульфатом магни . К раствору добавл ют 17 г (0,079 моль) ангидри- да (К,К)-0,0-диацетш1винной кислоты и перемешивают его при комнатной температуре. Через 90 мин реакционного времени к органическому раствору добавл ют 50 мл насыщенного вод- ного NaHCOg и сильно перемешивают. После этого фаза раздел етс , и процедура повтор етс еще раз. Затем органическую фазу сушат с сульфатом маг ни и сильно перемешивают, отде- л етс дихлорметан в вакууме при комнатной температуре. В остатке получают аморфное-твердое вещество, смесь моноэфиров (R)- и (8)-целипролол- -(К,К)-0,0-диацетилвинной кислоты (фракции А и Б). Выход: 29 г диас- тереомерной смеси (90% от теоретического ) .

10 г смеси диастереомеров фракций А и В раствор ют в 50 мл ацето- на и впрыскивают на препаративную силикагелевую колонку, котора заполнена 500 г силикагел Si 60 (230- 400 меш) . В качестве раст13орител используют смесь из ацетона и изо- пропанола (1:1). Фракци В люирует- с перед фракцией А и таким образом удаетс чисто выделить фракцию В

с хорошим выходом.

Выход: 2 г (40% от теоретического ) ; левовращающий моноэфир цели- пролол-(R,R)-О,0-диацетилвинной кислоты; -41,3° (с 1,0; ди- .

хлорметан); оптическа чистота более 98%.

2,2 г смешанной фракции, а также 2,4 г фракции А очищают с 10% фракции В; 0,8 г (16% от теоретического) фракции А; правовращающий моноэфир целипролол-(R,R)-О,0-диацетилвинной

л 0О

кислоты. р +54,5 (,0; дихлорметан- ) ; оптическа чистота более 98%.

Разделение смеси диастереомеров с помощью тонкослойной хроматографии; силикагелева пластина Si 60,

23 8

Fa, Merck (алюминиева фольга); растворитель изопропаиол - ацетон (1:1)

,,фракци В 0,46

-R, значение -- п i/-

iфракци А О,16

,87 (участок про влени 10 см) Спектроскопические данные: Н- -NllP/DMSO-dg в качестве стандарта, 8 (ЕФМ); Jarian XL 200.СН винной кислоты . Фракци А: S 4,93 и 4,86 ррм ( 7,5 Гц). Фракци В: 8 5,50 и 5,20 ррм ( 6,5 Гц).

П р и м е р 12. 18,4 г (50 ммоль) (R,5)-целипролола вместе с 9 г (55 ммоль) трихлоруксусной кислоты раствор ют в 100 мл дихлорметана при комнатной температуре. Раствор сушат с сульфатом магни . После удалени осушител добавл ют 23,8 г (70 ммоль) ангидрида (R,R)-OJO-дибeнзoшIвиннoй кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч отсасывают избыточный реагент, органический раствор встр хивают дважды с 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO и промывают с 50 мЛ чистой воды. Оставшуюс органическую фазу высушивают сульфатом магни и при комнатной температуре сгущают до сухого остатка. Получают твердый аморфный остаток, состо щий из моноэфиров (R)-cooTB. (S)-целипролол-0,0-дибен- зоилвинной кислоты.

Выход: 33 г диастереомерной смеси (90% от теоретического) фракций I и TI (согласно HPLC анализа еще имеютс небольшие части реагентов).

10 г диастереомерной смеси из фракций I и II раствор ют в 50 мл ацетона и подают на препаративную силикагелевута колонку, котора наполнена с 500 г силикагел Si 60 (230- 400 меш), и с растворителем ацетон - изопропанол (18:1) раздел ютс на фракции I и II. Фракци II элюирует- с йеред фракцией I и таким путем

получают фракцию II с хорошим выходом. I

Выход: 4,1 г (82% от теоретического ) фракции II левовращающего моноэфира цeлипpoлoл-(R,R)-0,0-дибeнзo- илвинной кислоты, котора загр знена 10% фракции I. Из нее можно получить путем повторени колонного разделени при равных услови х 3,5 г (70% от теоретического) фракции II.

Ы -62,6°(с 1,0; дихлорметан); оптическа чистота более 98%; Н-ЯМР

(CDClг,) TMS как внутренний стандарт, S (PPM); Varian XL 200; (К,Е)-винной1 кислоты; X 5.56 и 5,45 ррм (dt 1 7 Гц).

Разделение диастереомерной смеси с помощью тонкослойной хроматографии; силикагелева пластина (алюминиева фольга) Si 60, Fa.Merck; Растворитель изопропанол - ацетон (18:1).

фракци II 0,50

R, значение --:-:-тгтлтг

1фракци I 0,09

,55. (пройденное рассто ние 11 см)

С помощью тонкослойной хроматографии может прослеживатьс и конт- ролироватьс ; фракци с колонки.

П р и м е р 13. 9 г (25 ммоль) (К,3) -целипролола вместе с 5 г (60 ммоль) трйхлоруксусной кислоты раствор ют при комнатной температуре в 100 мл дихлорметана. Раствор сушат с сульфатом магни . После удалени осушител добавл ют 9 г (80 ммоль) ангидрида. (S,S)-0,0-диацетилвинной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 90 мин органический раствор дважды встр хивают в делительной воронке с 25 мл

: водного насыщенного раствора NaHCOg и еще раз промывают водой. После осушки органической фазы сульфатом магни ее сгущают до сухого остат- .ка. Получают аморфньш порошок, состо щий из моноэфиров (R)- и (S)- -целипролол-(5,8)-0,0-диацетилвин- ной кислоты (фракции А и В), Выход; 13 г диастереомерной смеси (85% от теореТ1Гческого) . Эту диастереомер- ную смесь можно аналогично примеру 1 раздел ть на ее оптические анти- поды, причем в обратной последова

(R,R)-cooTB. (8,3)-0,0-диацил, диалкил, а также дибензилвинные кислоты и их ангидриды, примененные в различных примерах, получались согласно известным способам.

5

0 5 0

0

5

тельности. Фракци В, котора элюи- руетсй перед фракцией А, вл етс превращающим моноэфиром целипролол- -(S,S)-0,0-диацетилвинной кислоты, и вл етс изомером, а именно лево- вращающим моноэфиром целипролол- -(S,S)-О,О-диацетилвинной кислоты.

Фракци В примера 11 и фракци В насто щего примера энантиотропны (также как фракции А и А), т.е. они показывают одинаковые хроматографи- ческие свойства в нехиральных хрома- тографических системах. Разделение колонной хроматографии и его услови как в примере 11. I .

Выход: 1,9 г (38% от теоретического ) фракции В правовращающего моноэфира целипролол(S,S)-0,0-диацетилвинной кислоты.

ty t Ол

W .р 40,9° (с 1,0; дихлорме- тан).

Тонкослойное хроматографическое разделение диастереомерной смеси: силикагельна пластина (Alu folie) Si 60, FafMerck растворитель изопропанол - ацетон (1:1); пройденное рассто ние 11 см.

. - фракци В 0,46 , то-,

R. значение --т-о гг , о /, о 7.

±фракци А О,ID

Пример 14. Из приведенных ниже р-блокаторов аналогично примерам 1-3, а также 11 и 12 получают моноэфиры (R,R)-0,0-диэтилвинной кислоты. Разделение следовало через Reversed-фазу - HFLC.

Хроматографическа система разделени : колонка как в примере 6; мобильна фаза: 0,1 М фосфорна кислота , водным ЖJ установленна на рН 3,6, и МеОН 50:50.

К

11

Пример 15. Аналогично приме-, ру 11 (К,8)-целипролол превращают

с ангидридом (К,Е)-0,0-ди(р-дихлор- винил)-винной кислоты. Разделение следует через Reversed-фазу - HPLC,

Хроматографическа система разделени : колонка как в примере 6; мобильна фаза: 0,1 М фосфорна кислота , с помощью водного концентрированного NH установленна на рН 3,6, и МеОН 40:60.

к; 1,58; Kg 2,63; об 1,66.

П р и м е р 16. По аналогии с примером 1 (К,8)-пропранолол ввод т во взаимодействие с (Е,К)-0,0-диацетил- винной кислотой, после чего образовавшуюс изомерную смесь диастерес- мерных моноэфиров (R)- н (S)-npo- пранолола и (К,К)-0,0-диацетилвинной кислоты обрабатывают. При проведении отдельных взаимодействий примен ли растворители и кислоты в качестве защитных групп (см. табл. 1),

При применении ди:этилового эфира в качестве растворител и в результа те его последующего удалени получа (2) (2)

(2) (10)

Ацетон (3)

Ацетонитрил (3)

Ацетонитрип (3)

Тетрагидро- фуран (15)

977Z3-12

ли в зкий остаток, который при образует расплав. В этом расплаве .взаимодействие протекает с выходом более 85%.

5 Пример17. По аналогии с примером 1 (R,Б)-пропранолол ввод т во взаимодействие с указанными в табл.2 замещенными ангидридами (R,R)-0,0- -винной кислоты, причем в качестве W растворител примен ют 1,2-дихлор- ;этан, а в качестве защитной группы используют трихлоруксусную кислоту. IРазделение изомерной смеси образо- i вавшихс диастереомерньпс моноэфиров J5 пропранолола и (R,R)-0,0-дизaмeщeн- ных винных кислот производ т по аналогии с примером 6 через Reversed-фазу - HPLC.

Система дл хроматографического 20 разделени :

Колонка 250-4,0 мм, 1,D. Polygo- sil Rp 18,7 мкм; подвижна фаза: а) 2%-на уксусна кислота в бидис- тиллированной воде, доведенна амми- 25 аком до рН 3,7 и метанол (соотношение 50:50); Ь) те же компоненты, что ива) (соотношение 30:70).

Таблица 1

уксусна

кислота

(3)

3

50 50

75 80

(3)

50

70

50

85

а )

Ь )

Ъ )

Ь)

Ь )

Ь)

Таблица 2

2,2

3-,3

1,85

6,3

11

1,74

1,82

3,36

1,85

1,18

1,82

1,54

1,82 2,82 1,55

9

1.95

3,45

1,77

1,11

2,44

2,2

17

(с 0,534; дихлорэтан) ,25 c

I2 )7V,. Г той

роилвиннои кислоты

Ангидрид (R,R)- -0,0-дифенилаце- тилвинной кислоты

Ангидрид (R,R)- -0,0-дитриметил- ацетилвинной кислоты

Ангидрид R, R-ди-0-тpeтбyтшIвин- ной кислоты получают следующим способом .

14 ч ill i

W 546 51,2

(с 0,506;

дихлорэтан)

W « -39.7°

(с 0,494; дихлорэтан)

10

11 t( ieHU .-- /, | ч Ul i КОМП-ПЧТТОЧ Мпературе с оитнтеског nic TOTon Полос 98% л с выходам 85% от тс.оретимрск(1- го -8,32 (с 1,0 в этансше 95%). °

Оптически чистые алканоламины формулы 111 можно также получить таким образом, что смесь диастереомер- ных моноэфиров винной кислоты формулы I подвергают стереоспецифическому (контролируемому по рН) гидролизу или стереоспецифическому ферментативному гидролизу. Однако путь через разделе

ние оптически чистых моноэфиров вин- 10 г диметилового эфира (R,R)-BHH- jjj j ной кислоты смешивают в 140 мл диметилового эфира этиленгликол в скл нке дл работ под давлением с 40 мл изобутана и 3 мл концентрированной серной кислоты, после чего смесь вьщерживают при встр хивании в течение 48 ч при комнатной температуре . После нейтрализации смеси разбавленным раствором гидроокиси кали

кислоты формулы I вл етс предпочтительным ., так как оптически чистые моноэфиры винной кислоты формулы 1 особенно удобны в качестве исходны материалов дл получени оптически .

20 чистых форм свободных алканоламинов, поскольку обладают очень сильно раз личающимис химическими и физическими свойствами. Такое отличие позвол ет простым образом раздел ть их на

производ т экстрагирование эфиром и продукт перекристаллизовывают из петролёйного эфира.

5 г полученного бисэфира (т.пл. 68°С) нагревают в 80 мл 50%-ного ди метилсульфоксида с 3 г гидроокиси капи в течение 3 ч при 100°С. После подкислени производ т экстрагирование эфиром, раствор промывают водой и после сушки смешивают с эквимол р- ным количеством дициклогексилкарбо- диимида. После 2 ч перемешивани при комнатной температуре провод т отделение образовавшейс дициклогексилмоИспользование других производны алканоламинов - оптически активных амидов - также уменьшает выход и п

чевины, эфир отгон ют в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают о вьппает степень рацемизации за cuei из н-гексана. Получают чистый ангид- жестких условий распада амидов, В рвд (R,R)-0,0-ди-тpeтбyтилвиннoй кислоты cfoiJI g +107,3 (с 0,996; дихлорэтан).

П р и м е р 18. Гидролитическое расщепление (R)-пpoпpaнoлoл-(R,R)- -0,0-диацетилвинной кислоты моноэфира провод т с метанольным раствором едкого натра при комнатной темпера туре, врем реакции 1 ч. При этом получают чистый (R)-(+)-пpoпpaнoлoл

ллОл

Мд +8,33° (с 1,0 в этаноле

95%) с 98%-ной оптической чистотой и выходом 88%, Таким же образом можно получать, например, S-пропранолол из (S)-пропранолол-(R,R)-О,0-диаце- тилвинной кислоты моноэфира путем обработки метанольной сол ной кислоотличие от амидов использование да ного способа приводит к соединени легко сольволитически расцепл ющим 45 в м гких услови х.

Claims

Формула изобретени

Способ получени оптически чист 50 моноэфиров винной кислоты и оптиче ки активных алканоламинов общей фо мулы Г

55

A-C-CHe-NH-Ro

ORj

)7V,. Г той

14 ч ill i

10

11 t( ieHU .-- /, | ч Ul i КОМП-ПЧТТОЧ Мпературе с оитнтеског nic TOTon Полос 98% л с выходам 85% от тс.оретимрск(1- го -8,32 (с 1,0 в этансше 95%). °

Оптически чистые алканоламины формулы 111 можно также получить таким образом, что смесь диастереомер- ных моноэфиров винной кислоты формулы I подвергают стереоспецифическому (контролируемому по рН) гидролизу или стереоспецифическому ферментативному гидролизу. Однако путь через разделение оптически чистых моноэфиров вин- jjj j кислоты формулы I вл етс предпочтительным ., так как оптически чистые моноэфиры винной кислоты формулы 1 особенно удобны в качестве исходных материалов дл получени оптически .

20 чистых форм свободных алканоламинов, поскольку обладают очень сильно различающимис химическими и физическими свойствами. Такое отличие позвол - ет простым образом раздел ть их на

25 оптически чистые соединени селективной кристаллизацией, экстрэкуцией или хроматографией.

В отличие от данного способа использование солеобразовани рацеми30 ческих алканоламинов с другими оптически активными кислотами,например с L-глутаминовой кислотой (по известному способу), приводит к соединени м, разделение которых требует многих

35 ступеней кристаллизации, что не выгодно и уменьшает выход,

Использование других производных алканоламинов - оптически активных амидов - также уменьшает выход и вьппает степень рацемизации за cuei жестких условий распада амидов, В

о вьппает степень рацемизации за cuei жестких условий распада амидов, В

отличие от амидов использование данного способа приводит к соединени м, легко сольволитически расцепл ющимс 45 в м гких услови х.

Формула изобретени

Способ получени оптически чистых 50 моноэфиров винной кислоты и оптически активных алканоламинов общей формулы Г

55

A-C-CHe-NH-Ro

ORj

где А - 4-нитрофенш1ьный, 1-нафтил- оксиметипьный или 4-индолш1оксиме- тильный. остаток или же замещенный феноксильный остаток общей формулы 11

К .Ч УО-СН;

Яц

де R- - метоксиэтильный остаток или

W

15

остаток HN-aurih, причем ацил обозначает алканоильный остаток , содержащий 1-4 атома углерода, или диалкилкарба- моильный остаток, в котором алкильный фрагмент содержит 1 или 2 атома углерода;

RJ - атом водорода или остаток

R - атом водорода или разветвленный алкильньш остаток - с 3 или 4 атомами углерода;

R - остаток диз-амещенной (R,R)- 25 или (S,S)-винной кислоты формулы 111

20

НООС - СН - СН - СО f I ORy OR

причем Rj алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, бензильный остаток, Д,/ -дихлорвинильный остаток, алканоильный остаток с 1-5 атомами углероРедактор М. Келемеш

Составитель Л, Иоффе

Техред М.Ходанич Корректор Л. Патай

Заказ 800/64 Тираж 372Подписное

ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4

да, содержащий в некоторых случа х в качестве заместител атом хлора, бензоильный, толуоильный или фенаце- тильный остаток,

или их солей, отличающий- с тем, что смесь оптических антиподов формулы IVA-CH-CHo-l H-Ro

IЬг

ОН

15

20

где А и RJ имеют указанные значени и aM4|iorpynna может быть защищена, ввод т во взаимодействие в расплаве или в апротонном растворителе с ди- замещенной (R,R)- или (8,8-винной кислотой формулы V

НООС-СН-СН-СООН

OR5 OR5

где Rj имеет указанные значени , или с ее ангидридом, при условии, что при взаимодействии со свободной кислотой используют конденсирующее средство, после чего образовавшуюс смесь диастереомерных пар моноэфиров винной кислоты формулы I раздел ют, снимают при необходимости защитную группу и выдел ют целевой продукт в виде свободного соединени или соли.