FI84910C - Vinsyramonoestrar av optiskt aktiva alkanolaminer och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents
Vinsyramonoestrar av optiskt aktiva alkanolaminer och foerfarande foer deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84910C FI84910C FI843148A FI843148A FI84910C FI 84910 C FI84910 C FI 84910C FI 843148 A FI843148 A FI 843148A FI 843148 A FI843148 A FI 843148A FI 84910 C FI84910 C FI 84910C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tartaric acid
- fraction
- acid
- optically active
- alkanolamines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 84910
Optisesti aktiivisten alkanoliamiinien viinihappomonoesterit ja näiden valmistusmenetelmä - Vinsyramonoestrar av optiskt aktiva aikanolaminer och förfarande för deras framställning
Keksinnön kohteena on optisesti aktiivisten alkanoliamiinien viinihappomonoesterit, näiden optisesti puhtaat muodot ja näiden valmistusmenetelmä.
Tunnetaan erilaisia aryyli-, aryylioksimetyyli- tai hetero-aryylioksimetyylietanoliamiineja, mm. yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä R3 R4 i / R2 - c - (CH2)n - CH (II) OH N - Rc A, jossa n on 0 - 4, R2 on alkyyli, aralkyyli, aryyli, metyleenifluorenonioksiimi-eetteri, ryhmä Ry-oksialkyy1i, jossa R7 on aryyli tai hetero-• syklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu, tai vety, R3 on aryyli, alkyyli, sykioalkyyli, jotka ryhmät voivat olla ____: substituoituja, tai vety, ... R4 on alkyyli, aryyli, jotka ryhmät voivat olla substituoitu-ja, tai vety, R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä alkyylia, 5-6 jäsenistä typpeä sisältävää heterosyklistä ryhmää, aralkyylia tai aminoalkyylikarbonyy1iä, jotka ryhmät voivat olla substituoituja, tai vetyä ja joissa ryhmät R2 - Rg voivat olla rengasmaisesti liitetty yhteen.
Substituoidut etanoliamiinit ja propanoliamiinit ovat erityisen farmaseuttisesti arvokkaita sydänlääkkeinä.
2 84910
Tunnetaan erilaisia menetelmiä valmistaa optisesti puhtaita substituoituja alkanoliamiineja. Enemmän tai vähemmän puhtaita alkanoliamiineja voidaan näin valmistaa joko (a) asymmetrisella synteesillä tai (b) syntetisoimalla raseeminen seos ja tämän jälkeen erottamalla raseemit suoraan tai epäsuorasti.
Menetelmässä (a) voidaan lähteä optisesti aktiivisesta yhdisteestä, jota esimerkiksi voidaan saada optisesti puhtaana luonnontuotteena, kuten D-mannitoli, joka tämän jälkeen hajotetaan hapettamalla optisesti aktiiviseksi C3-fragmentiksi, glysidyyliryhmäksi, optisesti aktiiviset etanoliamiinit tai propanoliamiinit syntetisoidaan viimeksimainitusta (saksalainen hakemus julkaisu 28 10 732).
On myös mahdollista saada optisesti aktiivinen yhdiste stereo-spesifisellä reaktiolla kuten stereospesifisellä katalyysillä, induktiolla tai inversiolla. Päinvastoin kuin edellä esitetty menetelmä, tämä reaktiotapa tuskin johtaa päätuotteen optisiin saantoihin, joka on suurempi kuin 98 % ellei samalla käytetä optisten isomeerien suoria tai epäsuoria erotusmenetelmiä kuten menetelmässä (b) (D.Valentine and I.W.Scott, Review "Asymmetric Organic Synthesis", Synthesis (1978), sivu 329).
Menetelmän (b) mukainen raseeminen erotus on kuvattu viittaamalla alkanoliamineihin, joita käytetään fl-salpaajina. Epäsuora raseemierotus käsittää diastereomeeristen reaktiotuotteiden syntetisoinnin raseemisista enantiomeerituotteista optisesti puhtailla reaktiokomponentei1 la, ja tämän jälkeen erottamalla reaktiotuotteet optisina isomeerimuotoina, edullisesti kroma-tografialla. Aryylialkyyli-isosyanaatteja (esim. S(-)-l-fenyy-1ietyyli-isosyanaatti ) (W.Dieterle ja W.Faigle, Journal of Chromatography 259 (1983) 311), optisesti aktiivisten hap-pojen happohalogenideja (esim. N-trifluoriasetyyli-L-prolyyli-kloridi) (kts. S.Caccia et ai., Journal of Chromatographic Science (1978) 543) tai reaktiivisia N-salvattuja aminohappo-johdannaisia (esim. BOC-L-1eusiinin symmetrinen anhydridi 3 84910 (J.Hermansson ja C. von Bahr, Journal of Chromatography 277 (1982) 113) on käytetty optisesti aktiivisina reagensseina. Synteesitarkoituksiin näillä kaikilla reagenssei1 la on kuitenkin se epäkohta, että niiden hinta on erittäin korkea ja yleensä johtavat tuotteisiin, joilla on amidi rakenneosa.
Näillä menetelmillä valmistetut diastereomeeriset johdannaiset toimivat pääasiassa analyyttisissä tarkoituksissa ja kromato-grafoidaan tavanomaisilla faasinerotusjärjestelmi1lä kuten si 1ikageelil 1ä tai faasinerotusjärjestelmällä, esimerkiksi RP18-erotusjärjestelmäl1ä. Kaasukromatografiaa voidaan myös käyttää joissakin tapauksissa. Seiektiivisyystekijä a, joka on diastereoisomeerijohdannaisten parien erotusarvo, on yleensä juuri ja juuri riittävä peruserotuksen aikaansaamiseksi analyyttisessa erotusjärjestelmässä. Lisäksi amidirakenneosan hydrolyysi optisesti puhtaaksi alkanoliamiiniksi on ainoastaan mahdollista erittäin voimakkaissa reaktio-olosuhteissa, jolloin rasemisoitumisen ja hajottamisen vaara aina on olemassa.
Toinen mahdollisuus erottaa rasemaatteja on saattaa raseemiset alkanoliaminit reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa diastereoisomeerisuolojen muodostamiseksi, joilla on erilaiset kiteytysominaisuudet. Tällaisessa tapauksessa on kuitenkin toistuvat kiteytysvaiheet välttämättömiä, jotka kaikki vaiheet huomattavasti vähentävät kokonaissaantoa, mutta niiden käyttö on välttämätön optisesti riittävän puhtaiden lopputuotteiden aikaansaamiseksi. Erotuksen jälkeen alkanoliaminit voidaan helposti ottaa talteen suoloista alkalysoimalla. Esimerkiksi kamferi-10-sulfonihappo (P.Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, vol. 1, Optical Resolution Information Center, New York, 10471), (R,R)- tai (S,S)-di-toluoyylitartraattihappo (T.Leigh, Chem. Ind. London, 36 (1977) tai R.Howe, GB Pat. No. 1.069.343 (1967) voivat toimia optisesti aktiivisina happoina. Erityisolosuhteissa enantio-meerisuolojen ja/tai tiettyjen propanoliamiinien kromatograa-fista erottamista voidaan myös käyttä stereospesifisen kiteytyksen asemesta. Seiektiivisyystekijä on kuitenkin alhainen.
4 84910
Edelleen on jo ehdotettu, että raseemiset β-salpaajat saatetaan reagoimaan optisesti puhtaiden reaktiokomponenttien kanssa ja muunnetaan diastereomeerisiksi reaktiotuotteiksi, jotka sen jälkeen erilaisten ominaisuuksien perusteella erotetaan optisiksi antipodeiksi ja lohkaistaan optisesti puhtaiksi β-salpaajiksi. Tällaisina optisesti puhtaina reaktiokomponent-teina käytettiin esimerkiksi propranoloi in tai metoprololin tapauksessa tert.butyy1ioksikarbonyyli-L-alaniinianhydridiä tai -L-1eusiinianhydridiä (J. Hermansson ja C. von Bahr, J.Chromatogr.227 (1982) 113), N-1rif 1uoriasetyy1i-S(-)-pro-1yy1 ikioridia (S.Caccia et ai, J.Chromatogr.Seience (1978) 543) tai aralkyyli-isosyanaattia (W.Dieterle ja W.Faigle, J.Chromatorg.259 (1983) 311). Kaikilla näillä reagenssei11 a on haittana vaikea saatavuus ja alkanoliamiinin amiinifunktion kanssa tapahtuvan reaktion vuoksi ne johtavat tavallisesti amidirakenteisiin tuotteisiin. Sen lisäksi, että tällaiset amidit voidaan lohkaista vain suhteellisen kapeissa reaktio-olosuhteissa, mikä aiheuttaa rasemisoitumisvaaran, sijaitsee myös derivatisointikohta suhteellisen kaukana alkanoliamiinin kiraalisuuskeskuksesta, jolloin seurauksena on pienemmän erot diastereomeerien kemiallisissa ja fysikaalisissa ominaisuuksissa kuin mitä olisi seurauksena O-derivatisoinnista.
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on siten löytää sellainen kaavan III mukaisten alkanoliamiinien optinen erotustapa, jossa yksinkertainen suoritettavuus yhtyy hyvään erotusvaiku-tukseen ja joka johtaa ilman pitkiä toimenpiteitä optiselta puhtaudeltaan hyviin tuotteisiin.
Tähän tavoitteeseen voidaan päästä siten, että erottamiseen käytetään näiden kaavan III mukaisten alkanoliamiinien ja määrättyjen optisesti aktiivisten disubstituoitujen viinihappojen monoestereiden kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuk-— siä, jotka eroavat yllättävän paljon toisistaan.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten yleiskaavan I mukaiset optisesti aktiiviset alkanoliamiinien viinihappo- 5 84910 monoesterit
H H
I / R, - C - CH (I) I \ 0 N - Rc
1 I
Rl R4 jossa Ri on (R,R)- tai (S,S)-0,0-diasyylitartryyli, jossa asyyli on ase-tyyli, toluoyyli tai bentsoyyli, (R,R)- tai (S,S)-0,0-di(Ci-C2)alkyylitartryyli, (R,R)- tai (S;S)-0,0-difenyylitartryyli, (R,R)- tai (S,S)-O,Ο-dibentsyylitartryyli, (R,R)- tai (S,S)-0,0-ditosyylitartryyli, tai (R,R)- tai (S,S)-0,0-dikloorivinyylitartryyli, R2 on ryhmä Rg-oksimetyyli, jossa Rg on naftyyli, indolyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu (Ci-C2)alkoksi-(Ci-C2)alkyy1i11 a tai CH3CO-ryhmällä ja -NH-(Ci-C3)-alkanosyy-lilla tai NH-di(Ci"C2)alkyylikarbamoyy1i1 la, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tar-____ koittavat suoraa tai haarautunutta (Ci-C4)alkyylia tai vetyä.
Näin ollen on huomattu, että raseemisten alkanoliamiinien optisesti aktiiviset raseemiset tartaartihappomonoesterit ovat helposti ja tehokkaasti erotettavissa optisesti aktiivisiksi isomeereikseen optisesti puhtaat alkanoliamiinit voidaan lisäksi helposti valmistaa erotettujen tartaarihappomonoeste-reiden yksinkertaisella esterihydrolyysi11 a.
Keksinnön mukaisten yleiskaavan I diastereomeeristen viinihap-pomonoestereiden valmistaminen tapahtuu siten, että yleiskaavan III mukaisten optisten antipodien seos / R4 R2 - CH - CH2 - N (III) I \ OH R5 6 84910 jossa R2, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aproottisessa liuottimessa yleiskaavan (IV) mukaisen disubstituoidun (R,R)- tai (S,S)-viinihapon
Rx - OH (IV) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen anhydridin kanssa edellyttäen, että suoritettaessa reaktio vapaan hapon kanssa on lisätty kondensointiainetta, minkä jälkeen muodostettu kaavan I mukaisten viinihappomonoestereiden isomeeri-seos eristetään.
Kondensointiaineina voidaan tällöin mainita esimerkiksi karbo-di-imidit, kuten disykloheksyy1ikarbodi-imidi, tosyy1 ikioridi, trif1uorietikkahappoanhydridi, sulfuryy1 ikioridi, dimetyyli-formamidin ja tionyylikioridin seos, alumiinioksidi ja mole-kyy1iseula.
Koska aminoryhmä kaavan III mukaisissa yhdisteissä on primäärinen tai sekundäärinen, kaavan IV mukainen viinihappo tai sen anhydridi voi myös reagoida aminoryhmän kanssa niin, että muodostuu amidi. Keksinnön mukaisessa reaktiossa muodostuu kuitenkin yllättäen pääasiassa diastereomeerista O-johdosta ja N-johdosta tai kaksi kertaa substituoituja johdoksia vain sivutuotteina. O-johdokset voidaan erottaa saostamalla ei-toivotuista N-johdoksista.
Tarkoituksenmukaista on kuitenkin suojata amiinifunktio reaktion aikana. Tällöin tulevat kysymykseen kaikki aminoryhmi1 le tavanomaiset suojaryhmät, jotka voidaan lohkaista pois saippuoimalla tai hydraamalla. Erityisen suositeltavaa on kuitenkin suojata aminoryhmät muodostamalla suola vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, joka muodostaa aminoryhmän kanssa ioniparisidoksen, joka reaktion olosuhteissa dissosioituu vain heikosti. Reaktion jälkeen voidaan tämä happo vapauttaa käsittelemällä saatu esteri heikoilla emäksillä, esimerkiksi vesipitoisilla NaHC03-1iuoksi1 la tai amiineilla. Edelleen on > 8491 0 mahdollista erottaa happo vasta sen jälkeen, kun kaavan I mukainen viinihappomonoesteri on erotettu optisesti puhtaiksi estereiksi.
Tähän suojaukseen erittäin hyvin sopivina orgaanisina happoina mainittakoon sulfonihapot ja halogeenikarboksyylihapot. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen ennen kaikkea mineraa-lihapot. Parhaiten käytetään tolueenisulfonihappoa, trikloo-rietikkahappo, trif1uorietikkahappoa tai suolahappoa.
Keksinnön mukaisen menetelmän parhaana pidetyssä suoritusmuodossa saatetaan kaavan IV mukaisten viinihapon anhydridi reagoimaan kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa aproottisessa liuottimessa lämpötiloissa 5 - 150oC. Lämpötila, joka riippuu käytetystä liuottimesta sekä reaktiokomponenteista, on tarkoituksen mukaisesti välillä, joka ulottuu huoneen lämpötilasta 90oC:een, ja parhaiten välillä 40 ja 90oC. Kaavan IV mukaisten happojen anhydridejä käytetään tällöin ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä. Reaktioajat ovat yleensä välillä 2 ja 36 tuntia.
Aproottisina liuottimina pidetään parhaimpina dikloorimetaa-nia, 1,2-dikloorietaania, asetonia, asetonitrii1iä, tolueenia, dimetyy1iformamidia, dimetyylisulfoksidi a, tetrahydrofuraania, dioksaania, etyleeniglykolidimetyylieetteriä tai N-metyylipyr-rolidonia-2. Liuottimia käytetään vedettömässä tilassa. Vesi, joka pääsee reaktioon mukaan reagenssien kautta, esimerkiksi kidevesipitoisena p-tolueenisulfonihappona, poistetaan tarkoi-tuksenmukasiesti ennen reaktiota tislaamalla.
Näin muodostettu kaavan I mukaisten diastereomeeristen viini-happomonoestereiden seos voidaan kiteyttää vesipitoisesta mediumista, parhaiten pH-alueella 0-9, minkä jälkeen liuotin poistetaan, parhaiten haihduttamalla. Edelleen on myös mahdol- ____ lista erottaa nämä uuttamalla orgaanisilla liuottimilla, parhaiten dikloorimetaani1 la tai dikloorietaani1 la, minkä jälkeen liutoin tislataan pois.
8 84910
Jos amiini funktio kaavan III mukaisissa yhdisteissä suojataan hapoilla, hapot poistetaan kuivasta reaktioseoksesta tarkoituksenmukaisesti lisäämällä heikkoa vesipitoista emästä. Ne voidaan kuitenkin poistaa myös käsittelemällä viinihappoeste-reiden liuoset vesipitoisilla alkaleilla.
Näin saadut kaavan I mukaiset diastereomeeriset esterit esiintyvät happamien ja emäksisten funktioidensa vuoksi kahtais-ionillisinä suoloina tai sisäsuoloina. Ne voidaan kuitenkin muuntaa myös happoadditiosuoloiksi lisäämällä happoja ja karboksyylihappofunktion suoloiksi, lisäämällä emäksiä.
Saadusta kaavan I mukaisesta diastereoisomeerisesta esteri-seoksesta voidaan kaavan I mukaiset optisesti puhtaat esterit saada erottamalla erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien avulla. Tällöin erityisen sopivia ovat selektiivinen kiteyttäminen tai uuttaminen sekä kromatograafinen erottaminen.
Liuottimina, joista fraktiokiteyttäminen on mahdollista, tulevat kysymykseen kloorihiilivedyt, ketonit, kuten asetoni, eetterit, esterit, sekundääriset ja tertiääriset alkoholit, kuten isopropanoli, vesi ja vesipitoiset puskuriliuokset. Kaavan I mukaisiin optisesti puhtaisiin viinihappoestereihin päästään useimmiten jo 1 - 4 kiteytysvaiheen jälkeen.
Erottamiseen käytetään kuitenkin parhaiten uuttamista tai kromatograafista erottamista. Uuttamiseen valitaan parhaiten liuottimet, joihin kaavan I mukaiset esterit eivät solvoly-soidu tai soivolysoituvat vain hitaasti. Tällaisia mainittakoon kloorihiilivedyt, ketonit, eetterit, esterit, sekundääriset ja tertiääriset alkoholit, vesi tai vesipitoiset puskuri-liuokset, jolloin parhaina pidetään asetonia, isopropanolia, dikloorimetaania, dikloorietaania, kloroformia, etikkahappo-esteriä, sykloheksaani-tolueenia, tetrahydrofuraania, dioksaa-nia, eetteriä, alkali- tai ammoniumfosfaattipuskuri1iuoksia.
9 84910
Kromatograafisissä menetelmissä (pyiväskromatografia, ohutker-roskromatografia, korkeapaine nestekromatografia) erotus voidaan suorittaa sekä normaalissa faasissa, esimerkiksi si 1ikageeli11 a tai myöskin käänteisfaasina esimerkiksi RP 18 (Reversed Phase-järjestelmä). Asetonia, isopropanolia, dikloo-rimetaania, sykioheksaania ja tolueenia, ja myös näiden eri seoksia, käytetään liikkuvana faasina piihappogeelipylväissä tai -levyissä ja happamia puskureita sekoitettuna metanoliin tai asetonitrii1 in kanssa käytetään käänteisfaasina. 0,0-sym-metrisesti disubstituoituja (R,R)- tai (S,S)-viinihappoa ja niiden anhydridejä ja happoklorideja käytetään keksinnön mukaisten viinihappomonoestereiden synteesissä.
Tällä tavoin saadut kaavan I mukaiset optisesti puhtaat viini-happomonoesterit sopivat erityisen hyvällä tavalla lähtöaineiksi valmistettaessa kaavan III mukaisten vapaiden alkanoli-amiinien optisesti puhtaita muotoja, koska nämä voidaan lohkaista soi voiyyttisesti lievissä olosuhteissa. Tämä lohkaiseminen tapahtuu enimmäkseen lämpötilavälillä -10 ja +40oC hap-pamissa tai emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi 0,1 - 1 n vesipitoisella suolahapolla tai 0,1 - 1 n vesipitoisella nat-riumhydroksidi11 a tai vaihtoesteröimäl1ä, esimerkiksi meta-nolissa.
— Siten esimerkiksi (R)-propranololi-(R,R)-0,0-diasetyyli- viinihappomonoesteri voidaan lohkaista hydrolyyttisesti saattamalla tämä reagoimaan metanolipitoisen natriumhydroksidin kanssa huoneen lämpötilassa, jolloin reaktioaika on 1 tunti.
- - Tällöin saadaan puhdsta (R)-( +)-propranoloi ia, jonka 20 [q] + 8,53o (c = 1,0, etanoli 95%), optinen puhtaus 98% ja
D
saanto 88%. Samoin voidaan esimerkiksi S-propranoloii saada (S)-propranoloii-(R,R)-Ο,Ο-diasetyylivinyylihappomonoesteristä käsittelemällä metanolipitoisella suolahapolla 24 tuntia huoneen lämpötilassa 85% saannolla teoreettisesta optisen puhtau 20 den ollessa yli 98%. [a]^ = ~8,32o (c = 1,0, etanoli 95%).
ίο 8 4 91 0
Toinen mahdollisuus valmistaa kaavan III mukaista optisesti puhtaita aikanoliamiineja on, että kaavan I mukaisten diaste-reomeeristen viinihappomonoestereiden seos hydrolysoidaan stereospesifisesti ja pH-kontrol1oidul1 a tavalla tai hydrolysoidaan stereospesifisesti entsymaattisesti. Parhaana pidetään kuitenkin tapaa, jossa erotettaminen tapahtuu kaavan I mukaisten optisesti puhtaiden viinihappomonoestereiden kautta.
Keksintöä selvitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1: 25,9 g (0,1 moolia) kuivaa (R,S)-propranoloii-emästä ja 20,0 g (0,105 moolia) p-tolueenisulfonihappoa (H2O) liuotetaan huoneen lämpötilassa 300 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja tolueeni-sulfonihapon kidevesi poistetaan tislaamalla. Suodatettuun liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 32,4 g (0,15 moolia) (R,R)-(+)-O,O-diasetyy1iviinihappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan tämän jälkeen 24 tuntia refluksoiden noin 80oC:ssa. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen kiinteä jäännös otetaan 5-prosenttiseen vesipitoiseen NaHCOj-1 luokseen liuke-nemiseen asti (noin 200 ml) ja sen jälkeen tehdään IN suolahapolla happameksi pH-arvoon 2,5. Diastereomeerisen viinihap-poesterin eli (R,S)-propranoloii-(R,R)-O,O-diasetyyliviinhap-pomonoesterin isomeerinen seos saostuu tai uutetaan metylee-- nikloridilla (3 x 100 ml). Uuuttamisaineen poistamisen jälkeen saadaan jäännös (saanto 38 g, 80 % teoreettisesta), joka kiteytetään asetonista.
Edellä oleva panos voidaan suorittaa täysin samoissa olosuhteissa käyttämällä reagenssina myös (S,S)-(-)-O,O-diasetyyli-viinihappoanhydridiä ja myös tällöin saadaan vastaavaa isomee-riseosta 80 % saannolla.
n 84910
Esimerkki 2: l,öl g (7 millimoolia) kuivaa (R , S;-proprano 1 oli-emästä liuotetaan 20 ml:aan dikloorime taania ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 3,02 g (14 millimoolia) (R ,R )-( + )-0,0-diasetyyliviinihappoanhydridiä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännökseen lisätään sekoittaen ja huoneen lämpötilassa 16 millimoolia natriumvetykarbonaattia liuotettuna 50 ml:aan vettä. Tällöin muodostuu kiteinen sakka. Tämä erotetaan imulla, pestään vedellä ja on puhdasta (S )-proprano1 oli-(R,R)-0,u-diasetyyliviinihappomonoesteriä, josta hydrolysoimalla saadaan optisesti puhdasta (yli 98 ?ό) (S)-(-)-propranololia. Liuos sisältää diastereomeerisen (R)- ja (S )-propranoi oli -(R,R;-0,0-diasetyyliviinihappomonoesterin seoksen, joka voidaan erottaa optisiksi isomeereiksi. (S)-propranololi-(R,R)-0,0-diasetyyliviinihappomonoesterin saanto: 0,7 g, 42 % teoreettisesta.
Esimerkki 3: 2,34 g (10 millimoolia) (R,R)-0,0-diasetyyliviinihappoa suspendoidaan 15 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään 1,72 g (10 millimoolia) vedetöntä to lueenisulfonihappoa. Tähän lisätään tipottain ja sekoittaen liuos, joka sisältää 1,3 g (R,S)-propranololia (5 millimoolia) 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja sen jälkeen liuos, joka sisältää 2,06 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä 15 ml:ssa dikloorimetään ia. Sekoitetaan ---- 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen erotetaan imulla ja suodos pestään 15 ml:lla ja 10 ml:lla vettä. Orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan pyöröhaih-duttimessa. Jäännös käsitellään vesipitoisella NaHCO^-liuok-selia. Suodatettu vesiliuos tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja viinihappoesterin diastereomeeriparin seos uutetaan dikioorimetaanilla, joka tämän jälkeen haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan asetoniin. Reaktiotuotteen jatkokäsittely i2 8 491 0 tapahtuu tämän jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.
Tämän esimerkin kanssa analogisella tavalla voidaan saada myös metoprololin diastereomeerinen (R,R)-0,0-diasetyyli-viinihappo-monoesteri.
Esimerkki 4: i5 g esimerkin 1 mukaisesti saadusta diastereomeeriseoksesta muodostuvaa kidemassaa laitetaan Soxhlet-1aitteen hylsyyn ja uutetaan toistuvasti asetonilla ja samalla sekoittaen.
Kun liuotustilavuus on noin 300 ml ja suodatuskertoja on ollut noin 10, kiteytyy esitilaan pundasta ( S)-p roprano -loli-(R,R)-U,0-diasetyyliviinihappomonoesteriä (jae II), kun taas puhdas (R)-proprano 1 oli-(R,R)-0,0-diasetyyliviini-happomonoesteri (jae I) jää Soxhlet-1aitte en hylsyyn.
Jae I: (R)-propanoli-(R,R)-0,0-diasetyyliviinihappomo- noesteri
Saanto: 7 g; Sulamispiste 196 - 198°C
/alfa/^6 = 13,3° (c = 0,405, DMS0) optinen puhtaus yli 98 %.
Jae II (S)-propanoli-(R,R)-0,0-diasetyyliviinihappomo-• noesteri
.. . Saanto 5 g; sulamispiste 176 - 177°C
/alfa/^6 = +33,3° (c = 0,98, DMS0) optinen puhtaus yli 98 %.
Asetoniemäliuokseen jää 3 g jakeen I ja jakeen II seosta. NMR-arvot vastaavat rakennetta.
Kun (R,S)-propranololi saatetaan reagoimaan (S,S)-0,0-di-asetyyliviinihappoanhydridin kanssa (R,R)-0,0-diasetyyli -viinihappo-anhydridin asemesta, niin saadut viinihappo-monoesterit käyttäytyvät lipofiilisuuksiensa tai uutetta- 13 8491 0 vuuksiensa suhteen päinvastoin kuin edellisessä käsittely-kaaviossa, so. Soxhlet-jäännös on tällöin (S )-propranololi-(S,S)-0,u-diasetyyliviinihappomonoesteri, kun taas helpommin uuttuva jae on (R)-propranoi oli-(S,5)-0,0-diasetyyliviini-happomonoesteri. Tällainen diastereomeeristen yhdisteiden ominaisuuksien kääntyminen vastakkaisiksi on yleistä ja koskee siten myös kaikkia muita alkanoliamiinien (R,R;-tai (S,Sj-Q,0-diasetyyliviinihappojohdoksia.
AIkanoliamiiniviinihappomonoestereiden kemiallisen rakenteen vuoksi nämä ovat k ahtaisionillisina suoloina tai ne muodostavat sisäsuoloja.
Vahvojen happojen, esimerkiksi suolahapon avulla voidaan myös valmistaa hydrokloridit ei-vesipitoisissa aproottisissa liuott imissa.
Samoin voidaan karboksyylitunktion alkali- tai maa-alkalisuola valmistaa lisäämällä vastaavasti alkali- tai maa-alkalihyd-r oksi de ja .
Esimerkki 5:
Esimerkin 1 mukaisesti saadun diastereomeeristen (R)- ja (S)-propranololi-(R,R)-0,U-di asetyylivi inihappomonoest ereiden seoksen erottaminen optisiksi antipodeiksi ohutlevykroma-tografian avulla: DC-levy: Piihappogeeli (Si60, Merck); ajoaine: asetoni-isopropanoli 1:1 Kehitysmatka: 8 cm
Jae II 0,41 f Jae I 0,23 al,a = 1>78
Esimerkki 6: i4 8491 0
Esimerkin 1 mukaisesti saatetaan propranoloii, metoprololi, asetobutoloii, pindololi ja norpropranoloii ja nifenaloli reagoimaan (R,R)-0,0-dibentsoyyliviinihappoanhydridin kanssa. Kulloinen (R,R)-Ο,Ο-dibentsoyyliviinihappomonoestereiden saatu diastereomeerinen seos erotetaan Reversed-Phase-HPLC-menetel-mä11ä.
Kromatograafinen erotus järjestelmä:
Pylväs 250 x 4,6 mm sisähalkaisija, täytteenä Spherisorb RP
18,5 pm.
Liikkuva faasi: 2-prosenttinen etikkahappo kahdesti tislatussa vedessä, säädetty NHjilla pH-arvoon 3,7 - metanoli/35 - 65.
k’ ς (R):n tai (S):n esteri k'R k'g alfa = —“—
k R
Propranoli 4 11 2,75
Metaprololi 1,38 4,63 3,35
Asetobutoloii 0,88 2,75 3,13
Pindololi 1,88 4,88 2,59
Norpropranoloii 1,63 4,0 2,5
Nifenaloli 0,63 3,0 4,8
Esimerkki 7: : V Esimerkin 1 mukaisesti (R,S)-propranoloii saatetaan reagoimaan (R,R)-0,0-ditoluoyyliviinihappoanhydridin kanssa ja diastere-omeerinen esteriseos erotetaan Reversed Phase-HPLC-menetelmäl-1 ä.
Kromatograaf inen er otus jär jestelmä : : : : Pylväs ja liikkuva faasi: kuten esimerkissä 6 k' r = 7,1 k * s = 21,1, alfa = 2,98 : : Esimerkki 8: (R,S)-propranololi saatetaan esimerkin 1 mukaisesti reagoimaan 15 8491 0 (R,R)-U,Q-dimetyyliviinihappoanhydridin kanssa ja erotetaan Reversed Phase-HPLC-tekniikalla.
Kromatograafinen erotusjärjestelmät
Pylväs kuten esimerkissä 6; liikkuva faasi: 2 Ammon iumasetaatti (pH 3,7) - MeOH/65-365. k ' p = 5,8, k' = 8,7, alfa = 1,5.
Esimerkki 9: 7 g (26 millimoolia) (R,S)-metoprololi-emästä sekä 4,4 g (27 millimoolia) trikloorietikkahappoa liuotetaan 150 mlraan 1,2-dikloonetaania huoneen lämpötilassa. Pyöröhaihduttimessa haihdutetaan aseotrooppisesti noin 30 ml suuruinen jae, jolla toimenpiteellä poistetaan vesi. Jäljelle jääneeseen liuokseen lisätään 18 g (53 millimoolia) (R ,R)-0,0-dibentsoyy-liviinihappoanhydridiä ja lämmitetään liuosta 2 tuntia noin 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen reagenssi poistetaan liuoksesta suodattamalla ja jäljelle jäänyt liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kuiviin. Jäännös otetaan seokseen, jossa on 50 ml asetonia ja 100 ml vesipitoista 10-prosenttistaf NaHCO^-liuosta, jolloin muodostuu sakka, joka muodostuu (R)- ja (S)-metopro 1 olin viinihappo-' monoestereiden seoksesta.
Sakka suodatetaan ja pestään vedellä, minkä jälkeen tämä suspendoidaan 100 mitään asetonia ja sekoitetaan noin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan uudelleen.
Se on edellä mainittu esteriseos, jossa on enemmän (R)-metoprololi-(R,R)-U,0-dibentsoyyliviinihappomonoesteriä (jae A). Vastaava (S)-metoprololiesteri (jae B) on rikastettuna asetonifaasissa, joka haihdutetaan kuiviin.
Jakeen A) kokonaissaanto yhdessä jakeen B) kanssa: 12,8 g (80 % teoreettisesta).
____ 5 g jakeen A) ja jakeen B) seosta liuotetaan 200 mitään 16 8491 0 asetonia ja viedään preparatiiviseen piihappogeelipylvääseen (sisältö noin 350 g piihappogeeliä, mesh 70-230), joka on asetonissa, ja eluoidaan asetonilla. Jae B) eluoituu ennen jaetta A) ja tällä tavoin on hyvällä saannolla mahdollista eristää jae B) puhtaana leikkaamalla jae.
Jae B): (5)-metopro 1 oli-(R,R)-0,0-di bentsoyyliviinihappo-monoesteri
Saanto: 1,1 g /alfa/^J6 = -57,2° (c = 1 CHC13) optinen puhtaus yli 9Θ %.
NMR-arvot vastaavat rakennetta.
Esimerkki 10: (R,R)-0,U-dibentsyyliviinihappoanhydridi saatetaan esimerkin 1-3 mukaisesti reagoimaan asetobutolin kanssa. Saatu diastereomeerinen esteriseos erotetaan Reversed-Phase-HPLC-tekn ii kali a.
Kromatograafinen erotusjärjesteimä:
Liikkuva faasi: 2 % etikkahappoa kahdesti tislatussa vedessä, säädetty ammoniakilla pH-arvoon 3,7 - metanoli/65-35 Pylväs kuten esimerkissä 6.
k'R = 9,55, k's = 20,11, alfa = 2,1.
Esimerkki 11: 18,15 g (0,05 moolia (R,S)-seliproloii-emästä sekä 9 g (0,U55 moolia) trikloorietikkahappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 100 ml:aan dikloorimetaania, joka sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuokseen, josta kuivausaine on poistettu, lisätään 17 g (0,079 moolia) (R , R)-0,0-diase-; tyyliviinihappoanhydridiä ja sekoitetaan liuosta huoneen lämpötilassa. 90 minuutin reaktioajan jälkeen lisätään orgaaniseen liuokseen 50 ml kyllästettyä vesipitoista NaHCO^-liuosta ja sekoitetaan voimakkaasti. Tämän jälkeen faasit 17 8491 0 erotetaan ja tämä vaihe toistetaan uudelleen. Orgaaninen faasi kuivataan tämän jälkeen magnesiumsulfaatilla ja dikloori-metaani haihdutetaan pyöröhaihduttimessa tyhjössä ja huoneen lämpötilassa. Jäännöksenä saadaan amorfista kiinteätä ainetta, joka on (R)- ja (S)-seliprololi-(R,R)-0,0-diasetyyli-viini-happo-monoestereiden (jae A ja jae B) seos.
Saanto 29 g diastereomeeriseosta (noin 90 “e teoreettisesta) (HPLC-analyysin perusteella mukana on vielä pieni määrä reagensseja).
10 g diastereomeerxjakeen A ja -jakeen B seosta liuotetaan 50 ml :aan asetonia ja injisoidaan preparatiiviseen piihappo-geelipylvääseen, joka on täytetty 500 g:lla Kieselgel Si60 (230-400 mesh) hartsia. Ajoaineena käytetään asetoni/propanoli (1/1) seos. Jae B eluoituu ennen jaetta A. Tällä tavoin, voidaan eristää puhtaana ja hyvällä saannolla jae B leikkaamalla jae.
5aanto: 2 g (40 % teoreettisesta) jaetta B; vasemmalle kääntävä seliprololi-(R,R;-0,0-di asetyyli-v iinihappo-mono-esteri.
/alfa/p^ C = -41,3° (c = 1,Q-dikloorimetaani) optinen puhtaus yli 98 % 2 ,2 g sekajaetta sekä 2,4 g jaetta A, jossa epäpuhtautena noin 10 % jaetta B; 0,8 g (16 % teoreettisesta) jaetta -- - A; oikealle kääntävä seliprololi-(R,R)-0,0-diasetyyli -viinihapgo-mono-esteri.
/alfa/j^ ^ = +54,5° (1,0 dikl oorimetaani) optinen puhtaus yli 98 %·
Diastereomeeriseoksen ohutlevykromatograafinen erottaminen; piihappogeelilevyt Si60, Fa.Merck (Alufolie); ajoaine: isopropanoli/asetoni (1/1)
Rf-arvot = Jae B S-iM
Jae A 0,i6 alfa = 2,87 (ajopituus 10 cm) 18 8491 0
Spektroskooppiset arvot s ^H-NMR (DMSO-d^) TMS sisäseinä standardina, delta (ppm)
Varian XL200. Viinihapon CH
Jae A delta = 4,93 ja 4,86 ppm (d,I = 7,5 Hz)
Jae B delta = 5,50 ja 5,20 ppm (d,I = 6,5 Hz).
Esimerkki 12: 18,4 g (50 millimoolia) (R ,S )-seliprololi-emästä sekä 9 g (55 millimoolia) trikloorietikkahappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 100 ml:aan dikl oonmetaania. Tämä liuos kuivataan sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen poistamisen jälkeen lisätään 23,8 g (70 millimoolia) (R , R )-0,0-dibentsoyy-li-viinihappo-anhydndi ä ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Noin 2 tunnin reaktioajan jälkeen ylimääräinen reagenssi erotetaan imulla ja orgaaninen liuos ravistellaan kaksi kertaa 50 ml kanssa kyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta ja pestään kerran 50 mljlla puhdasta vettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi, sen jälkeen, kun se on kuivattu magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa huoneen lämpötilassa kuiviin. Tällöin saadaan kiinteä amorfinen jäännös, joka muodostuu (R)- tai (S)-seliprololi-0,0-dibentsoyyli-viinihappo-mono-esteristä.
. . Saanto: 33 g jakeiden I ja II diastereomeeriseosta (noin 90 % teoreettisesta). (HPLC-analyysin perusteella mukana on vielä pieniä määriä reagensseja).
10 g jakeiden I ja II diastereomeeriseosta liuotetaan 50 ml :aan asetonia ja viedään preparatiiviseen piihappogee-lipylvääseen, joka on täytetty 500 g:lla Kieselgel Si60 (230 - 400 mesh) hartsia. Jakeet I ja II erotetaan käyttämällä ____ ajoaineena asetoni/isopropano li a (18/1). Jae II eluoitiin ennen jaetta I. Tällä tavoin jaetta II voidaan saada hyvällä saannolla leikkaamalla jae.
Saanto: 4,1 g (82 % teoreettisesta) jaetta II eli vasemmalle kääntävää seliprololi-(R ,R)-0,0-dibentsoyyli-viinihappo- 19 8491 0 mono-estenä, jossa epäpuhtautena on noin 10 % jaetta I.
Tästä voidaan yksinkertaisella tavalla saada 3,5 g (70 % teoreettisesta) puhdasta jaetta II toistamalla pylväserotus samoissa olosuhteissa.
/alfa/p^ ^ = -62,6° (c =dikloorimetaani) optinen puhtaus yli 98 %; ^H-NMR (CDClj) TMS sisäisenä standardina, delta (ppm);
Hanan XL200 ; CH (R , R) -v iin ihapon CH; delta = 5,56 ja 5,45 ppm (d . I. = 7 Hz),
Di astereomeeri seoksen o hut 1evykromatograafinen erottaminen Piihappogeelilevyt (Alufolie) Si6Q, Fa.Merck;
Ajoaine: Isopropanoli/asetoni (18/1).
Rf-arvot = ^ae 11 °-·^- alfa = 5,55
Jae I 0,09 (ajopituus 11 cm)
Ohutlevykromatografian avulla voidaan siten helposti ja yksinkertaisella tavalla seurata ja kontrolloida pylväs-kromatogr aaf isi a jakeita.
* Esimerkki 13: — 9 g (25 millimoolia) (R,S)-seliprololi-emästä sekä 5 g (60 millimoolia) trikloorietikkahappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 100 ml:aan dikloorimetaania. Tämän jälkeen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen poistamisen jälkeen lisätään 9 g (80 millimoolia) (S,S)-0,0-diasetyyli -viinihappo-anhydridiä ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 90 minuutin reaktioajan jälkeen orgaaninen liuos ravistellaan kaksi kertaa 25 ml:n kanssa vesipitoista kyllästettyä NaHCOj-liuosta ja pestään vielä kerran vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen tämä haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kuiviin.
20 84 91 0 Tällöin saadaan amorfinen jauhe, joka muodostuu (R)- ja (S)-seliprololi-(S,S)-0,0-diasetyyli-viinihappo-mono-estereistä (jae a ja jae b). Saanto 13 g diastereomeeriseosta (noin 85 % teoreettisesta). Tämä diastereomeeriseos voidaan samalla tavoin kuin esimerkissä 11 on kuvattu, erottaa adsorptiokro-matograafisesti optisiksi antipodeikseen, jolloin kuitenkin piikkien järjestys on päinvastainen. Jae b, joka eluoituu ennen jaetta a, on nyt oikealle kääntävä seliprololi-(S,S)-0,0-diasetyyli-viininäppo-mono-esteri. Jae a on vastaava isomeeri, nimittäin vasemmalle kääntävä seliprololi-(S,S) -0,u-di asetyyli-viinihappo-mono-esteri.
Esimerkin 11 jae B ja tämän esimerkin jae b käyttäytyvät enantiotrooppisesti (myös jakeet A ja a), so. niillä on samat kromatograafiset ominaisuudet ei-kiraalisissa kromato-grafiajärjestelmissä. Pylväskromatograafinen erottaminen ja olosuhteet kuten esimerkissä 11.
Sasnto: 1,9 g (38 % teoreettisesta) jaetta b eli oikealle kääntävää seliprololi-(S,S)-0,0-diasetyyli-viinihappo-mono -estellä.
/alfa/p* ^ = 40,9° (c = 1,0 dikloorimetääni)
Diastereomeeriseoksen ohut levykromatograafinen erottaminen: Piihappogeelilevyt (Alufolie) Si6Q, FA. Merck; ajoaine: — is opropanoli/asetoni (1/1); ajopituus li cm.
Rf-arvot . Jae b °'·^ ,f f Jae a =,J6 alfa * 2·87
Esimerkki 14:
Seuraavissa annetuista β-salpaajista valmistettiin esimerkkien 1-3 sekä li ja 12 mukaisesti (R,R)-0,0-dietyyliviinihappo-monoesterit. Erottaminen tapahtui Reversed Phase HPLC-tek-niikalla.
21 8491 0
Kromatograafinen erotusjärjestelmä:
Pylväät kuten esimerkissä 6; liikkuvat faasit: 0,1 M fosfori-happo, joka vesipitoisella ammoniakilla säädetty pH-arvoon 3,t> - Me0H/5O-50.
(R):n tai (S):n esteri kR 1 kg' alfa =^S
k '
K
Propanoli 5,45 , j 11,45 2,1
Metoprololi 1,81 3,43 1,89
Seliprololi 0,62 1,0 1,61
Pindololi 0,86 1,57 1,83
Eri esimerkeissä käytetyt (R,R)- tai mahdollisesti (S,S)-0 ,U-di asyyli - , dialkyyli- sekä dibentsyyli viinihapot sekä niiden anhydridit valmistettiin kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkki 15:
Esimerkin 11 mukaisesti saatettiin (R,S)-seliprololi-emäs reagoimaan (R,R)-0,0-di(8-dikloorivi nyyli)-viinihappo-anhydridin kanssa. Erottaminen tapahtui Reversed Phase HPLC-tekniikalla.
Kromatograafinen erotusjärjestelmä:
Pylväs kuten esimerkissä 6; liikkuva faasi: 0,1 M fo sforihappo, joka säädetty väkevällä ammoniakilla pH-arvoon 3,6 - MeOH/ 40-60.
kR' = 1,58, kg' = 2,63, alfa = 1,66
Shan ja AIamchandani , J.Indian Chem.Soc. 1^, 548 (1934) ovat antaneet käytetylle (R ,R)-0,0-di(8-dikloorivinyyli)-viinihapolle nimeksi (R , R )-U , 0-(8-di kl oor ie tyyli )-viini-happo. Valmistimme tämän analogisesti eristämällä eetteriuuton avulla ja kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/ kloroformista.
22 8 4 91 0
Sp. = 125°C /alfa/^^ = -49,1 (c = 10 metanoli)
Spektroskooppiset tutkimukset osoittavat, että kysymys on β-di kl ooriviny yli yhdisteest ä .
Claims (3)
1 I R1 r4 jossa R]_ on (R,R)- tai (S,S)-0,0-diasyylitartryyli, jossa asyyli on ase-tyyli, toluoyyli tai bentsoyyli, (R,R)- tai (S,S)-O,O-di(0^-02)alkyylitartryyli, (R,R)- tai (S,S)-O,O-difenyy1itartryyli, (R,R)- tai (S,S)-O,O-dibentsyylitartryyli, (R,R)- tai (S,S)-O,O-ditosyylitartryyli, tai (R,R)- tai (S,S)-O,Ο-dikloorivinyylitartryyli, R2 on ryhmä Rg-oksimetyyli, jossa Rg on naftyyli, indolyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu (C^-C2)alkoksi-(Ci-C2)alkyylilla tai Cl^CO-ryhmäl1ä ja -NH-(Cj-C3-aikanoyy-lilla tai -NH-di(-C2)aikyylikarbamoyy1i11 a, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tar-koittavat suoraa tai haarautunutta (0^-04)a1 kyy1ia tai vetyä.
1. Optisesti aktiivisten alkanoliamiinien viinihappomonoeste-rit, joiden kaava I on H H I / R2 - O - CH (I) I \
0 N - Rc
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen viinihappomonoesteri , tunnettu siitä, että R4 on vety ja R5 on isopropyyli tai tertiäärinen butyyli.
3. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisia — viinihappomonoestereitä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (III) mukaisten optisten antipodien seos r4 R2 - CH - CH2 - N (III) Ah 24 8 4 91 0 jossa R2, R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aproottisessa liuottimessa yleiskaavan (IV) mukaisen disubstituoidun (R,R)- tai (S,S)-viinihapon Rl - OH (IV) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen anhydridin kanssa edellyttäen, että suoritettaessa reaktio vapaan hapon kanssa on lisätty kondensointiainetta, minkä jälkeen muodostettu kaavan (I) mukaisten viinihappomonoestereiden isomeeriseos eristetään. li 25 8491 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3330005 | 1983-08-19 | ||
| DE3330005A DE3330005A1 (de) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Weinsaeuremonoester von optisch aktiven alkanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843148A0 FI843148A0 (fi) | 1984-08-10 |
| FI843148A FI843148A (fi) | 1985-02-20 |
| FI84910B FI84910B (fi) | 1991-10-31 |
| FI84910C true FI84910C (fi) | 1992-02-10 |
Family
ID=6206976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843148A FI84910C (fi) | 1983-08-19 | 1984-08-10 | Vinsyramonoestrar av optiskt aktiva alkanolaminer och foerfarande foer deras framstaellning. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652672A (fi) |
| EP (2) | EP0135162B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6048954A (fi) |
| AT (2) | ATE26974T1 (fi) |
| AU (1) | AU573242B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239646A (fi) |
| CS (1) | CS271307B2 (fi) |
| DD (1) | DD231068A1 (fi) |
| DE (3) | DE3330005A1 (fi) |
| DK (2) | DK395884A (fi) |
| ES (1) | ES8601098A1 (fi) |
| FI (1) | FI84910C (fi) |
| GR (1) | GR82176B (fi) |
| HU (1) | HU193587B (fi) |
| IL (1) | IL72634A (fi) |
| NO (1) | NO159083C (fi) |
| PL (1) | PL146074B1 (fi) |
| PT (1) | PT79044B (fi) |
| RO (1) | RO91183B (fi) |
| SU (1) | SU1297723A3 (fi) |
| YU (1) | YU45646B (fi) |
| ZA (1) | ZA846225B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198448A (en) * | 1988-08-10 | 1993-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| ES2070151T3 (es) * | 1988-08-10 | 1995-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agentes cardiotonicos. |
| WO1990012794A1 (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-01 | Noe Christian R | Enantiomerenreine am sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-aminoalkohole, deren herstellung und verwendung |
| JPH0674243B2 (ja) * | 1989-12-27 | 1994-09-21 | ダイソー株式会社 | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 |
| FI93833C (fi) * | 1992-05-14 | 1995-06-12 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi |
| JPWO2003029199A1 (ja) * | 2001-09-28 | 2005-01-13 | 武田薬品工業株式会社 | ベンゼン誘導体、その製造法および用途 |
| JP2005104895A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (fi) * | 1962-11-23 | |||
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| CH635573A5 (en) * | 1977-03-24 | 1983-04-15 | Sandoz Ag | Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives |
| GB8315495D0 (en) * | 1983-06-06 | 1983-07-13 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal aniline derivatives |
-
1983
- 1983-08-19 DE DE3330005A patent/DE3330005A1/de not_active Ceased
- 1983-10-17 US US06/542,729 patent/US4652672A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-22 JP JP59032264A patent/JPS6048954A/ja active Pending
- 1984-07-27 GR GR75435A patent/GR82176B/el unknown
- 1984-08-08 PT PT79044A patent/PT79044B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 AU AU31762/84A patent/AU573242B2/en not_active Ceased
- 1984-08-09 IL IL72634A patent/IL72634A/xx unknown
- 1984-08-10 ZA ZA846225A patent/ZA846225B/xx unknown
- 1984-08-10 FI FI843148A patent/FI84910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-14 CA CA000461001A patent/CA1239646A/en not_active Expired
- 1984-08-16 DD DD84266331A patent/DD231068A1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 YU YU142784A patent/YU45646B/sh unknown
- 1984-08-16 RO RO115505A patent/RO91183B/ro unknown
- 1984-08-16 NO NO843285A patent/NO159083C/no unknown
- 1984-08-17 AT AT84109848T patent/ATE26974T1/de active
- 1984-08-17 CS CS846251A patent/CS271307B2/cs unknown
- 1984-08-17 ES ES535243A patent/ES8601098A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 DK DK395884A patent/DK395884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-17 DE DE8484109848T patent/DE3463500D1/de not_active Expired
- 1984-08-17 EP EP84109849A patent/EP0135162B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-17 SU SU843783004A patent/SU1297723A3/ru active
- 1984-08-17 EP EP84109848A patent/EP0145840B1/de not_active Expired
- 1984-08-17 HU HU843126A patent/HU193587B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 AT AT84109849T patent/ATE51614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 PL PL1984249228A patent/PL146074B1/pl unknown
- 1984-08-17 DE DE8484109849T patent/DE3481839D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-18 DK DK151892A patent/DK151892A/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103254213B (zh) | 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物 | |
| ES2960051T3 (es) | Proceso para la producción de ozanimod | |
| IL159740A (en) | A process for producing three-carbon amino-alcohol salts | |
| RU2510395C2 (ru) | Способ получения доцетаксела | |
| RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
| FI84910C (fi) | Vinsyramonoestrar av optiskt aktiva alkanolaminer och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| Thompson et al. | Synthesis, configuration, and chemical shift correlations of chiral 1, 3, 2-oxazaphospholidin-2-ones derived from l-serine | |
| AU6438500A (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| CN109020992B (zh) | 一种立体选择性制备β型单/双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法 | |
| RU2512591C2 (ru) | Способ получения плевромутилинов | |
| SU847923A3 (ru) | Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй | |
| CZ342798A3 (cs) | Způsob přípravy taxolu | |
| TAKEDA et al. | Novel reactions of S, S'-bis (1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) dithiocarbonate | |
| Fernández-Suárez et al. | Asymmetric synthesis of the β-amino acid methyl ester derivative of onchidin:(2S, 3S)-methyl-3-amino-2-methyl-7-octynoate and its enantiomer | |
| ES2677704T3 (es) | Procedimiento de preparación de derivados de ácido 2,4-diamino-3-hidroxibutírico | |
| Doerge et al. | Synthesis of N-substituted benzimidazole-2-thiones | |
| WO2020218173A1 (ja) | 新規フルオロジニトロフェニル化合物及びその用途 | |
| JPS61129159A (ja) | 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 | |
| US3928334A (en) | Process for the production of cefamandole | |
| UA127873C2 (uk) | Похідні кватернізованої солі біс(3,6-біс(диметиламіно)акридин-10-ію та спосіб їх одержання | |
| KR20030031968A (ko) | 광학적으로 활성인 형태의 아지리딘-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JP3110132B2 (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 | |
| OKAWARA et al. | A One-Pot Synthesis of β-Lactams by the Reaction of β-Haloacyl Chlorides with α-Amino Acids | |
| Yonezawa et al. | Dehydrooligopeptides. IX. Syntheses and conversions of. ALPHA.-dehydroglutamine derivatives to N-carboxy-. ALPHA.-dehydroglutamine anhydride and. DELTA. 1-dehydroglutaminyldipeptides. | |
| EP1088825B1 (en) | Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: LINDNER, WOLFGANG |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LINDNER, WOLFGANG |