NO159083B - Vinsyremonoestere av optisk aktive alkanolaminer. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår vinsyremonoesterderivater av optisk aktive alkanolaminer samt salter derav med syrer eller baser.

Det er kjent at forskjellige aryl-, aryloksymetyl- eller heteroaryloksymetyletanolaminer, bl.a. slike med den generelle formel

der A er en eventuelt substituert fenyl-, naftyloksymetyl-eller indolyloksymetylrest eller er en substituert fenoksymetylrest med formelen hvori R3 er en metoksyrest eller resten NH-acyl, hvorved acyl er definert som lavere alkanoylrest med maksimalt 4 C-atomer eller som en dialkylkarbamoylrest, hvori alkyldelen har 1 eller 2 karbonatomer, og R4 er heterogen eller resten CH3-CO, utgjør verdifulle legemidler. Til denne gruppe hører blant andre farmasøytisk verdifulle alkoholaminer også de kjente P-blokkere som nifenalol, der A i den ovenfor angitte formel er p-nitrofenylresten og R2 betyr isopropylresten, propranolol med A som 1-naftyloksymetyl og R£ som isopropyl, norpropranolol der A betyr en naftyloksymetyl og Rg hydrogen, pindolol der A betyr 4 indolyloksymetylrest og R2 isopropylresten, samt følgende p-blokkere der A har betydningen

i den ovenfor angitte formel, .nemlig praktolol der R 3 er acetylimino, R4 er hydrogen og R2 er isopropyl; metoprolol der R3 er metoksyetyl, R4 er hydrogen og R£ isopropyl, celiprolol der R3 er N',N'-dietylureido, R4 er n-butyrylimi-no, R4 er acetyl og R2 er isopropyl.

Disse forbindelser har alle et chiralitetssentrum slik at de foreligger i racematform.

Det er allerede også foretatt racematseparering på enkelte slike P-blokker. En mulighet for dette består i saltdannelse av den racemiske p-blokker med optisk aktive syrer og separering av det diastereomere saltpar p.g.a. forskjellige oppløselighetsegenskaper ved fraksjonert krystallisering. Som slike syrer som til nå har vært benyttet for separering av 3-blokkere skal nevnes kamfertisulfonsyre (P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds,1 Vol. 1, Optical Resolution Information Center, New York, 10471), samt R,R-henholdsvis S,S-0,0-dibenzoyl- eller R,R-henholdsvis S,S-0,0-ditoluoyl vinsyre (R. Howe, GB-PS 1.069.343 og T. Leigh,-Chem. Ind., London, 36, 1977).

Selv om man fra de således oppnådde optiske rene salter lett ved alkalisering kan oppnå de optisk rene alkanolaminer, er disse fremgangsmåter for det meste beheftet med mangler da de hyppig er forbundet med flere krystallisasjonstrinn for å oppnå en tilstrekkelig separering, slik at det er nødvendig med relativt kompliserte operasjoner for å unngå altfor store substanstap.

Videre er det foreslått å omsette racemiske, B-blokkere med optisk rene reaksjonspartnere og overføre dem til diasteromere reaksjonsprodukter som så på grunn av forskjellige egenskaper kan separeres til de optiske antipoder og spaltes til de optisk rene p-blokkere. Som slike optisk rene reaksjonspartnere tjente f.eks. når det gjaldt propranolol eller metaprolol tert.bytyloksykarbonyl-L-alaninanhydrid eller -L-leucinanhydrid (J.Hermansson og C. von Bahr, J. Chromatogr. 227 (1982) 113). N-trifluoracetyl-S(-)-prolylklo-rld (S. Caccia et al, J. Chromatogr. Science (1978) 543) eller aralkylisocyanater (W. Dieterle og W. Faigle, J. Chromatogr. 259 (1983) 311). Alle disse reagenser har den mangel at de er vanskelig tilgjengelige og fører vanligvis ved omsetning med aminfunksjonen i alkanolaminet til produkter med amidstruktur. Bortsett fra at slike amider kun kan spaltes under relativt skarpe reaksjonsbetingelser, noe som medfører fare for racemisering, er også punkt for derivatisering relativt langt fra chiraliseringssentrumet til alkanolaminet, slik at det foreligger mindre forskjeller i kjemiske og fysikalske egenskaper for diastereomerene enn når det gjelder derivatiseringen.

Foreliggende oppfinnelse har nå til oppgave å finne en vei til optisk separering alkanolamlner med formel III som er enkel å gjennomføre og forbundet med god separeringseffekt, og som fører til produkter med god optisk renhet uten lange arbeidsoperasjoner.

Denne oppgave kan løses når man for separering benytter de overraskende meget sterkt forskjellige kjemiske og fysikalske egenskaper til monoeetrene til disse alkanolamlner med formel III med spesielle, optiske aktive disubstituerte vinsyrer.

Gjenstand for oppfinnelsen er således vinsyremonoesterderivater av optisk aktive alkanolamlner og disse karak-teriseres ved den generelle formel

der A er en eventuelt med en nitrogruppe substituert fenyl-,

naftyloksy-metyl- eller indolyloksymetylrest eller en substituert fenoksymetylrest med formelen der R3 er en metoksyetylrest eller resten -HN-acyl hvorved acyl defineres som lavere alkanoylrest med maksimalt 4 karbonatomer eller som dialkylkarbomoyl, hvori alkyl har ett eller to karbonatomer, og R4 er hydrogen eller resten CH3.CO-, R2 er hydrogen eller en forgrenet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og R^ er resten av et disubstituert (R,R)- eller (S.S)-vinsyrederivat med den genrelle formel

hvor R5 er en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en P-p-diklorvinylrest, benzyl, en alkanoylrest med maksimalt 4 karbonatomer, benzoyl eller toluoyl;

i (R)-(R,R)-, (R)-(S,S), (S)-(R,R) eller S-(S,S) konfigura-sjon eller blandinger av disse, samt salter derav med syrer eller baser.

Vinsyremonoestrene med formel I er lette å separere til de optisk rene forbindelser p.g.a. de meget forskjellige kjemiske og fysikalske egenskaper, hvorved man uten lange renseprosesser straks kan komme til høy optisk renhet. Spesielt gunstig har vist seg de alkylvinsyrer som sådanne der alkylresten har 1 til 5 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, hvorved metyl, etyl og tertbutyl er spesielt foretrukket. Som diaralkylvinsyre anvendes fortrinnsvis dibensylvinsyre. Alkanoylresten i di-alkanoylvinsyrene kan f.eks. være substituert med en arylrest eller halogen, hvorved som eksempel trikloracetylresten og fenylacetylresten skal fremheves. Foretrukket er usubstituerte alkanoylrester med 1 til 4 karbonatomer hvorved igjen acetylresten spesielt er foretrukket. Som aroylrest i diaroylvinsyrene kommer i betraktning ved siden av benzoylresten i første rekke toluoyl-, nitrobenzoyl- eller dinitrobenzoylresten, hvorved benzoyl- og toluoylresten er spesielt foretrukket. Foretrukne substituenter for vinylresten er halogen hvorved <p>'-<p>'-diklorvinylresten er spesielt foretrukket. Som N-arylkar-bamoylrest skal spesielt nevnes N-fenylkarbamoylresten og N-naftylkarbamoylresten.

På grunn av den gode separerbarhet skal spesielt fremheves vinsyremonoestrene med formel I der A er naftyloksymetyl og R er isopropyl eller hydrogen, videre slike der A er resten med formelen

hvori R3 er definert som resten med formelen (C2H5)2.N.CONH-, R4 er definert som acetylresten og R2 som terlært butyl, eller R3 er metoksyresten, R4 hydrogen og R2 isopropyl.

Videre er slike vinsyremonoestere med formel I foretrukket der A betyr p-nitrofenylresten og R2 isopropyl.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er de optisk rene vinsyremonoestere med formel I som oppnås fra de diasteromere vinsyreestrene ved separering, samt deres salter.

Fremstillingen av oppfinnelsens diastereomere vinsyremonoestere med den generelle formel I lykkes idet man omsetter den racemiske blanding av alkanolamlner med formel III I smeiten eller i et aprotisk oppløsningsmiddel med en disubstituert R,R- eller S,S-vinsyre med den generelle formel

der R5 er som angitt ovenfor, eller med dennes anhydrid hvorved man, når man anvender den frie syre for omsetningen, arbeider 1 nærvær av et kondensasjonsmiddel.

Som kondensasjonsmiddel skal nevnes karbodiimlder slik som dlcykloheksylkarbodllmid, tosylklorid, trifluoreddiksyrean-hydrld, sulfurylklorid, en blanding av dimetylformamid og tlonylklorld, aluminiumoksyd og molekylsikter.

Da amlnogruppen 1 forbindelsene med formel III er primær eller sekundær, er en reaksjon mellom vinsyre med formel IV eller et anhydrid derav også mulig med aminotruppen under amiddannelse. Overraskende oppstår det ved oppfinnelsens reaksjon dog foretrukket de diasteromere O-derivater og N-derivater, henholdsvis dobbelt substituerte, derivater kun som biprodukter. Ved utfelling kan O-derivatene separeres fra de uønskede n-derivater.

Hensiktsmessig beskytter man dog aminfunksjonen under omsetning hvorved enhver beskyttelsesgruppe for aminogrupper kommer i betraktning som kan spaltes av ved forsåpning eller hydrering. Spesielt foretrukket er det dog å beskytte amlnogruppen ved saltdannelse med en sterk uorganisk eller organisk syre som inngår en ioneparbinding med amlnogruppen som under reaksjonsbetingelsene kun disosierer svakt. Denne syre kan så etter ferdigomsetning settes i frihet ved behandling av den resulterende ester med svake baser, f.eks. vandige NaHC03~oppløsninger eller aminer. Det er også mulig å separere syren først etter spalting av vinsyremonoestrene med formel I til de optiske rene estere.

Som organiske syrer som egner seg godt for denne beskyttel-sesfunksjon skal nevnes sulfonsyrer og halogenkarboksylsyrer, som organiske syrer kan fremfor alt anvendes mineralsyrer. Fortrinnsvis benyttes tolyen-sulfonsyre, trikloreddiksyre, trlfluoreddiksyre eller saltsyre.

Som foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal nevnes omsetning av anhydridet til vinsyren med formel IV med forbindelsene med formel II i et aprotisk oppløsnlngsmiddel ved temperaturer fra 5 til 150°C. Hensiktsmessig ligger temperaturen som avhenger av det anvendte oppløsnlngsmiddel og av reaksjonspartnerne i området romtemperatur til 90"C og fortrinnsvis mellom 40 og 90°C. An-hydrldene til syren med formel IV tilsettes derved ek-vimolært eller i overskudd. Reaksjonstiden utgjør vanligvis mellom 2 og 36 timer.

Som aprotisk oppløsnlngsmiddel skal fortrinnsvis nevnes diklormetan, 1,2-dikloretan, aceton, acetonitril, toluol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter eller N-metylpyrolidon-2. Oppløs-ningsmidlene anvendes i vannfri tilstand. Vann som slepes inn på grunn av reagenser, f.eks. p.g.a. krystallvannholdig p-toluolsulfonsyre, fjernes hensiktsmessig før omsetningen ved hjelp av destillasjon.

De således dannede blandinger av dlastereomere vinsyremonoestere med formel I kan krystalliseres fra vandig medium fortrinnsvis i pH-området 0 til 9, etter at oppløsningsmidlet fortrinnsvis er fjernet ved avdamping.

Det er imidlertid også mulig å separere dette ved ekstrahering med organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis diklormetan eller dikloretan, og så avdestillere oppløsningsmidlet.

Blir aminfunksjonen i forbindelsene med formel III beskyttet ved hjelp av syrer blir, syren hensiktsmessig fjernet ved tilsetning av en svak vandig base fra den tørre reaksjons-blanding. Den kan imidlertid også fjernes ved behandling av oppløsningene av vinsyreestrene med vandige alkalier.

De således oppnådde dlastereomere estere med formel I foreligger p.g.a. sine sure og basiske funksjoner som zwitterioner, henholdsvis som indre salt. De kan imidlertid også overføres til syreaddisjonssalter ved hjelp av syrer og til salter av karboksylsyrefunksjonen ved hjelp av baser.

Fra de oppnådde diastereoisomere esterblandinger med formel I kan den optiske rene ester med formel I oppnås ved separering p.g.a. forskjellige fysikalske og kjemiske egenskaper, hvorved en selektiv krystallisering eller ekstrahering samt en kromatografisk separering er spesielt egnet.

Som oppløsnlngsmiddel ut fra hvilket en fraksjonert krystallisering er mulig skal nevnes klorhydrokarboner, ketoner slik som aceton, eter, ester, sekundære og teriære alkoholer slik som isopropanol, vann eller vandige bufferoppløsninger. Oftest kommer man allerede etter 1 til 4 krystalllserings-trinn til den optiske rene vinsyreester med formel I.

Foretrukket benytter man dog en ekstrahering eller en kromatografisk separering for separeringen. For ekstraherin-gen foretrekkes fortrinnsvis oppløsningsmidler i hvilke estrene med formel I enten ikke er solvolyserbare eller dette kun langsomt. Som sådanne skal nevnes klorhydrokarboner, ketoner, eter, ester, sekundære og tertiære alkoholer, vann eller vandige bufferoppløsninger hvorved aceton, isopropanol, diklormetan, dikloretan, kloroform, essigester, cyklo-toluol, tetrahydrofuran, dioksan, eter, alkali- eller ammon-iumfosfatbufferoppløsninger er foretrukket.

Som kromatisk separasjonsmetode er både tynnsjiktkromatografi, søylekromatografi og høytrykksvæskekromatbgrafi egnet. Foretrukket er adsorpsjonskromatografi på silikagel- eller aluminlumoksydsøyler med organiske løpemidler som aceton, isopropanol, diklormetan, cykloheksan eller toluen, hvorved aceton-, Isopropanol er foretrukket. Videre er høytrykksvæs-kekromatografi med reversfasesystem, f.eks. RP 18 (reversfase oktadecyl) som stasjonær fase foretrukket. Som mobllfase kan man i det sistnevnte tilfelle benytte sur buffer med metanol eller acetonltril blandet.

Ved væskekromatografi (LC eller HPLC) oppnår man stoffseparering på grunn av forskjellig kjemlskfysikalske vekselvirkninger innenfor et treromssystem, stoffet som skal separeres, den stasjonære fase og den mobile fase. I et reversfasesystem avhenger separeringen av blandingen f.eks. fortrinnsvis av forskjellig lipfili for stoffene 1 den mobile og stasjonære fase, noe som også er å beskrive som en forskjellig fordelingskoeffisient. Under konstante iso-kratlske og isotermiske betingelser (definert stasjonær fase, f.eks. RP18, og definert mobil fase, f.eks. bestemt metanol- bufferblanding) beskrives retensjonstidoppførselen for et stoff ved hjelp av total retensjonstid. Denne avhenger av forskjellige søyleparametere og strømnlngshastigheten for den mobile fase. For å oppnå en i størst mulig grad uavhengig beskrivelse av stoffoppførselen i et kromatograf1-system har man formulert kapasltetsfaktoren kj<*>•

For å beskrive oppførselen for to stoffer i ett og det samme kromatografisystem på enkel måte, har man definert den "relative retensjon" eller også "selektivitetsfaktor a" som således gir separerbarheten for en stoffblanding 1-j.

Høye a-verdier betyr dermed en meget selektiv separering av en spesiell stoffblanding som i de etterfølgende eksempler i hvert tilfelle gjør et diasteréometert isomerpar, k<»> og a-verdiene utgjør således kjemlskfysikalske størrelser som er stoffspesifikke og stoffkarakteristiske i et gitt kromato-graf i system (stasjonær fase i kombinasjon med en bestemt mobil fase). De ovenfor nevnte kriterier gjelder på samme måte også for adsorpsjonskromatografi. (Litteratur; Chromatogr. Trennmethoden, G.Schwendt, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1979).

Den på denne måte oppnådde optisk rene vinsyremonoester med formel I er spesielt gunstig egnet som utgahgsstoff for fremstilling av de optisk rene former av de frie alkanolamlner med formel III da de lar seg spalte solvolytisk under milde betingelser. Spaltingen lykkes oftest i temperaturom-rådet mellom -10 og 4-°C under sure eller basiske betingelser, f.eks. med 0,1 til IN vandig saltsyre eller 0,1 til IN vandig NaOH eller ved omforestrlng f.eks. i metanol.

Således lykkes f.eks. den hydrolytiske spalting av (R)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetylvinsyremonoester ved omsetning med metanolisk NaOH ved romtemperatur hvorved reaksjonstiden utgjør 1 time. Man oppnår derved ren (R)-( +)-propranolol med

<a><20>+ 8,33° (c =■ 1,0 i 9556-ig etanol) med 9856 optisk renhet

D

i et utbytte av 8856. Likeledes kan f. eks. S-propranolol oppnås fra (S)-propranolol-(R,R)-0,0-dlacetylvinsyremono-estere ved behandling med metanolisk saltsyre i 24 timer ved romtemperatur i en optisk renhet på mer enn 9856 i et utbytte av 8556 av teorin. <a><20> - -8,32° (c - 1,0 i 9556-ig etanol.

D

En annen mulighet for fremstilling av de optisk rene alkanolamlner med formel III består i at man underkaster blandingen av dlastereomere vinsyremonoestere med formel I en stereospesifikk og pH-kontrollert hydrolyse eller en stereo-speslfikk enzymatisk hydrolyse. Veien via spalting av optisk rene vinsyremonoestere med formel I er dog foretrukket. Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av de led-sagende eksempler.

Eksempel 1

25,9 g eller 0,1 mol tørr basisk (R,S)-propranolol oppløses sammen med 20,0 g 0,105 mol p-toluensulfonsyre H2O i 300 ml 1,2-dikloretan ved romtemperatur hvoretter krystallvannet fra toluensulfonsyren fjernes ved destillasjon. Til den filtrerte oppløsning settes 32,4 g (0,15 mol) (R,R)-( + )-0,0- diacetyl-vinsyreanhydridet ved romtemperatur hvoretter blandingen omrøres under tilbakeløp ved ca. 80" C i 24 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum blir den faste rest tatt opp i 556 vandig NaHC03-oppløsning til oppløsning (ca. 200 ml) og deretter surgjort med IN HC1 til en pH-verdi på 2,5. Den isomere blanding av de dlastereomere vinsyreestrene (R,S )-propranolol-(R,R)-0,0-diacetylvinsyremonoest-rene faller ut henholdsvis ekstraheres med CH2CI2 (3 x 100 ml). Etter fjerning av ekstraksjonsmidlet oppnår man en rest i et utbytte av 38 g eller 8056 av det teoretiske, som så bringes til krystallisering i aceton.

Det ovenfor beskrevne kan også gjennomføres under nøyaktig de samme betingelser med (S,S)-(-)-0,O-diacetylvinsyreanhydrid som reagens og man oppnår likeledes 8056 utbytte av den tilsvarende isomerblanding.

Eksempel 2

1,81 g (7 mM) tørr (R,S)-propranololbasis oppløses i 20 ml diklormetan og ved romtemperatur tilsettes 3,02 g (14 mM)

(R,R)-(+)-0,O-diacetylvinsyreanhydrid hvoretter det hele omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum blir resten sammen med 16 mM NaHC03 oppløst i 50 ml vann, og det hele omrørt ved romtemperatur hvorved det oppstår et krystallinsk bunnfall. Dette suges av, vaskes med ItøO og utgjør ren (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetylvinsyremonoester hvorved hydrolysen gir optisk rent (mer enn 9856) (S)-(-)-propranolol. Oppløsningen

inneholder en blanding av dlastereomere (R)- og (S)-propranolol-(R,R)-0,0-dlacetylvinsyremonoester som kan underkastes en spalting til de optiske isomerer.

Utbyttet av (S)-propranolol-(R)-0,0-dlacetylvinsyremonoest-rene 0,7 g tilsvarende 4256 av det teoretiske.

Eksempel 3

2,34 g (10 mmol) (R,R)-0,0-diacetylvinsyre suspenderes i 15 ml diklormetan og det settes 1,72 g eller 10 mmol vannfri toluensulfonsyre. Dertil dryppes det under omrøring en oppløsning av 1,3 g (R.S)-propranolol (5 mmol) 1 10 ml diklormetan og deretter en oppløsning av 2,06 g dicyklohek-sylkarbodiimid i 15 ml diklormetan. Deretter omrøres i 24 timer ved romtemperatur det hele suges av og filtratet vaskes med 15 ml og 10 ml vann. Den organiske fase tørkes og oppløsningsmidlet trekkes av ved hjelp av en rotasjonsfordamper; resten behandles med vandig NaHC03-oppløsning. Den filtrerte oppløsning surgjøres til pH 3 og blandingen av diastereomerparene til vinsyreestrene ekstraheres med diklormetan som deretter dampes inn hvoretter resten suspenderes i aceton. Den videre opparbeiding av reaksjons-produktet skjer som i eksempel 1.

På analog måte til disse eksempler oppnås også den dlastereomere (R,R)-0,0-diacetylvinsyre-monoesteren av metoprolol.

Eksempel 4

15 g av den ifølge eksempel 1 oppnådde dlastereomere blanding i form av en krystallmasse ble ført i en Soxhlet-apparatur i hylsen og ekstrahert gjentatte ganger med aceton under omrøring. Etter ca. 10 overføringer ved et oppløsningsmiddel-volum på ca. 300 ml. krystalliseres det i kolben ut ren (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetylvinsyremonoester (fraksjon II) mens ren (R)-propranolol-(R,R)-0,0-dIacetylvinsyremonoester (fraksjon I) ble tilbake i Soxhlethylsen.

Fraksjon 1: ( R )-proprano 1 ol - (R ,R )-0 ,0-diacetylvin-syremonester, utbytte 7g; smeltepunkt ^•c-igsT.

(a)<22> - 13,5» (c - 0,405 1 DMSO) med

546

optisk renhet over 9856.

Fraksjon II: ( S )-propranol ol - (R , R ) -0 , 0-diacetylvin-syremonoester, utbytte 5 g; smeltepunkt 176<0->177<«>C.

(a)2<2> - +33,3" (c - 0,98 i DMSO) med

546

optisk renhet over 9856.

I acetonmoderluten ble det tilbake 3 g av en blanding av fraksjon I og fraksjon II. NMR-data stemmer overens med strukturen.

De vinsyremonoestere som kan oppnås ved omsetning av (R,S)-propranolol med (S,S)-0,O-diacetylvinsyreanhydrid isteden for (R,R)-0,O-diacetylvinsyre-anhydrid, oppfører seg hva angår lipofili henholdsvis ekstraherbarhet omvendt det ovenfor angitte opparbeidlngsskjerna, dvs, Soxletresten er (S)-propranolol-(S,S)-0,0-dlacetylvinsyremonoester, mens den lettere ekstraherbare fraksjon er (R)-propranolol-(S,S)-0,0-diacetylvinsyremonoester. Denslags inversjonsegenskaper for dlastereomere forbindelser har generell gyldighet og gjelder således for alle andre (R,R)-henholdsvis (S,S)-0,0-diacetyl-vinsyrederivater av alkanolamlner.

På grunn av den kjemiske struktur til alkanolaminvinsyremono-estrene finnes derfor disse zwitterioniske, henholdsvis de dannede indre salter.

Med sterke syrer, slik som f.eks. saltsyre, kan også hydro-kloridene fremstilles i ikke-vandige aprotlske oppløsnings-midler.

Likeledes kan det fremstilles alkali- eller Jordalkalisalter av karboksylfunksjonen ved ekvivalent tilsetning av alkali-eller jordalkalihydroksyder.

Eksempel 5:

Spalting av den i eksempel 1 oppnådde blanding av dlastereomere (R)- og (S)-propranolol-(R,R)-0,O-diacetylvinsyremonoes-ter til de optiske antipoder ved hjelp av tynnsjiktkromatografi : DC-plate: Silikagel (S160, Merck); løpemiddel: acetonisopro-panol 1:1 utviklingsstrekning: 8 cm.

Eksempel 6:

Analogt med eksempel 1 omsettes propranolol, metoprolol, acebutolol, pindolol og norpropranolol og1 nifenalol med (R,R)-0,O-dibenzoylvinsyreanhydrid. Den oppnådde dlastereomere blanding av de enkelte (R,R)-0,0-dibenzoylvinsyremono-estere separeres ved hjelp av reversfase-HPLC.

Kromatografisk skillesystem:

Søyle 250 x 4,6 mm indre diameter, pakket med "Spherisorb RP" 18,5 >jm.

Mobilfase, 256 eddiksyre i H20 destillert to ganger og Innstilt til pH 3,7 med NH3-metanol/35-65.

Eksempel 7:

Analogt med eksempel 1 blir (R,S)-propranolol omsatt med (R,R)-0,0-dltoluoylvinsyreanhydrid og den dlastereomere esterblandlng, separert via reversfase-HPLC.

KromatografIsk skillesystem:

Søyle og mobilfase: som eksempel 6

k<*>R - 7,1, k's - 21, 1, a - 2,98.

Eksempel 8:

I henhold til eksempel 1 blir (R,S)-propranolol omsatt med (R,R)-0,O-dimetylvinsyreanhydrid og separert over reversfase

HPLC.

Kromatografisk skillesystem:

Søyle som i eksempel 6; mobilfase: 2H> ammonAc (pH 3,7)-MeOH/65-35.

k'R - 5,8 k'5 - 8,7 a - 1,5.

Eksempel 9:

7g (26 mmol) (R,S)-metoprolol basisk oppløses sammen med 4,4 g (27 mmol) trikloreddlksyre i 150 ml 1,2-dikloretan ved romtemperatur. Ved hjelp av en rotasjonsfordamper dampes det azeotropt av en fraksjon på ca. 30 ml, noe som tjener til avvanning. Til den gjenværende oppløsning settes 18 g (53 mmol) (R,R)-0,O-dibenzoylvinsyreanhydrid og oppvarmer oppløsningen til ca. 80° C i 2 timer. Etter avkjøling filtrerer man oppløsningen fra overskytende reagens og damper inn den gjenværende oppløsning på rotasjonsfordamperen til tørr tilstand. Resten taes opp 1 50 ml aceton og 100 ml vandig 10-56-ig NaHC03-oppløsning hvorved det dannes et bunnfall som utgjør en blanding av vinsyremonoestere av (R)-og (S)-metroprolol.

Etter avsuglng og vasking av bunnfallet med H2O suspenderes dette 1 100 ml aceton og omrøres i ca. 1 time ved romtemperatur. Bunnfallet blir igjen filtrert av og utgjør den ovenfor nevnte esterblanding hvorved andelen av (R)-metoprolol-(R,R)-0,0-dibenzoylvinsyremonoester (fraksjon A) overveier. Den tilsvarende (S)-metoprololester (fraksjon B) foreligger anriket i acetonfasen som dampes til tørr tilstand.

Totalt utbytte av fraksjon A sammen med frakjson B 12,8 g tilsvarende 8056 av det teoretiske utbyttet.

5g blanding av fraksjon A og fraksjon B oppløses i 20 ml

aceton og føres til en preparativ sllikagelsøyle (innhold ca. 350 g silikagel 70-230 mesh) som foreligger i aceton og det hele elueres med aceton. Fraksjon B elurerer før fraksjon A og det lykkes på denne måte å isolere fraksjon B i godt utbytte ved hjelp av fraksjonskutting.

Fraksjon B: (S)-metoprolol-(R,R)-0,O-dibenzoylvinsyremono-ester

Utbytte: 1,1 g (ot)31 - 57,2° (c = 1 CYHC13) med

546

optisk renhet over 9856.

NMR-data stemmer med strukturen.

Eksempel 10:

Ifølge eksempel 1-3 omsettes (R,R)-0,0-dibenzylvinsyrean-hydrid med acebutolol. Den oppnådde dlastereomere esterblanding separeres ved hjelp av revers-fase-HPLC.

Kromatografisk skillesystem:

Mobilfase, 256 eddiksyre i H20, destillert to ganger og innstilt til pH 3,7 med NH3:metanol:65-35.

Søyle som i eksempel 6.

k'R - 9,55, k's 20,11, a - 2,1.

Eksempel 11;

18,15 g (0,05 mol) basisk (R,S)-celiprolol oppløses sammen med 9g (0,055 mol) trikloreddiksyre 1 100 ml diklormetan ved romtemperatur og tørkes deretter over MgS04. Etter fjerning av tørkemldlet tilsettes 17g (0,079 mol) (R,R)-0,O-diacetyl-vinsyreanhydrid og det hele omrøres ved romtemperatur. Etter 90 minutters reaksjonstid tilsetter man til den organiske oppløsning 50 ml mettet vandig NaHCC^-oppløsning og omrører kraftig. Etter at fasene er separert gjentar man dette en gang til. Den organiske fase tørkes så med MgSC-4 hvoretter diklormetan 1 vakuum og romtemperatur fjernes på en rotasjonsfordamper. Som rest oppnår man et amorft faststoff, en blanding av (R)- og (S)-celiprolol-(R,R)-0,0-diacetyl-vinsyre-mono-ester (fraksjon A og fraksjon B).

Utbytte 29 g diastereomerblandlng eller ca. 9056 av det teoretiske.

(Ifølge HPLC-analyse er det ennå ingen andeler reagens tilstede). 10 g stoffblanding av de dlastereomere fraksjoner A og B oppløses i 50 ml aceton og sprøytes på en preparativ silikagelsøyle som er fylt med 500 g silikagel S160 (230-400 mesh). Som løpemiddel anvendes en 1:1 blanding aceton: isopropanol. Fraksjon B eluerer før fraksjon A og det lykkes på denne måte med godt utbytte å isolere fraksjon B i en tilstand ved fraksjonskutting.

Utbytte; 2 g eller 4056 av det teoretiske av fraksjon B; venstredreiende celiprolol-(R,R)-0,0-diacetyl-vinsyremonoester.

(a) 20°c - -41,3* (c 1,0 diklormetan) med

D

optisk renhet større enn 9856.

2,2 g blandingsfraksjon samt 2,4 g fraksjon A, forurenset med ca. 1056 fraksjon B; 0,8 g eller 16# av det teoretiske utbytte av fraksjon A; høyredreiende celiprolol-(R,R)-0,0-diacetyl-vlnsyremonoester.

(ot) 20"C = +54,5° (1,0 diklormetan) med

D

optisk renhet større enn 985É.

Tynnsjiktkromatografisk separering av diastereometerblandin-gen; silikagelplate S160, Merck alumlniumfolie;

Løpemiddel; Isopropanol:aceton (1:1)

Spektroskopiske data: ^-H-NMR (DMS0-dG)TMS som indre standard, S i ppm.

Varian XL 200. CH for vinsyren

Fraksjon A S = 4,93 og 4,86 ppm (d,l - 7,5 Hz)

Fraksjon B S - 5,50 og 5,20 ppm (d,l = 6,5 Hz)

Eksempel 12:

18,4 g (50 mmol) (R,S)-celiprolol basisk oppløses sammen med 9 g (55 mmol) trikloreddiksyre i 100 ml diklormetan ved romtemperatur. Oppløsningen tørkes som med MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet tilsettes 23,8 g (70 mmol) (R,R)-0,0-dibenzoyl-vlnsyreanhydrid og oppløsningen omrøres ved romtemperatur. Etter ca. 2 timers reaksjonstid suges overskytende reagens av, og den organiske oppløsning rystes 2 ganger med 50 ml mettet vandig NaHC03 oppløsning og vaskes en gang med 50 ml rent vann. Den gjenværende organiske fase blir etter tørking over MgS04, dampet inn på rotasJonsfordamper ved romtemperatur til tørr tilstand, hvorved man oppnår en amorf fast rest bestående av (R)-henholdsvis (S)-celiprolol-0,0-dibensoyl-vinsyremonoester.

Utbytte: 33 g diastereomerblanding tilsvarende 9056 av det teoretiske utbytte av fraksjonene 1 og 2 (Ifølge HPLC analyse er det ennå ikke tilstede reagensandeler). 10 g diastereomerblanding fra fraksjon 1 og fraksjon II oppløses i 50 ml aceton og fylles på en preparativ silikagel-søyle som er fylt med 500 silikagel S160 (230-400 mesh) og separert i fraksjonene 1 og 2 med løpemidlet aceton:isopropanol 18:1. Fraksjon II eluerer før fraksjon I og det lykkes på denne måte å oppnå fraksjon II i godt utbytte ved hjelp av fraksjonskutting.

Utbytte: 4,1 g eller 8256 av det teoretiske utbytte av fraksjon II, venstredreiende celiprolol-(R,R)-0,0-dibenzoyl-vinsyremonoester som er forurenset med ca. IO56 fraksjon I. Ut fra dette kan man på enkel måte oppnå 3,5 g eller 7056 av det teoretiske utbytte av ren fraksjon II ved å gjenta søylese-pareringen under de samme betingelser.

(a) zo' c - -62,6° (c - 1,0 diklormetan) med

D

optisk renhet større enn 9856;

^H-NMR (CDCI3) TMS som indre standard S ppm; Varlan XL200; CH av (R.R)-vinsyren, S = 5,56 og 5,45 ppm(d.l. = 7 Hz).

Tynnsjiktskromatografisk separering av diastereomerblandingen Silikagelplate (alufolie) S160, Fa.Merck;

Løpemiddel; Isopropanol:aceton 18:1

Ved hjelp av tynnsjiktkromatografi kan man således på enkel måte forfølge og kontrollere den søylekromatografiske frakjson.

Eksempel 13:

9g (25 mm) basisk (R,S)-celiprolol oppløses sammen med 5 g eller 60 mmol trikloreddiksyre i 100 ml diklormetan ved romtemperatur. Oppløsningen tørkes så over MgS04. Etter fjerning av tørkemldlet tilsettes 9 g (80 mm) (S,S)-0,0-diacetyl-vlnsyreanhydrid og oppløsningen omrøres ved romtemperatur. Etter 90 minutters reakjsonstid blir den organiske oppløsning rystet ut to ganger med 25 ml vandig NaHC03-oppløsnlng og vasket med H2O en gang til. Etter tørking av den organiske fase med MgS04 dampes denne Inn til tørr tilstand på en rotasjonsfordamper hvorved man oppnår et amorft pulver bestående av (R)- og (S )-celiprolol-(S,S)-0.0-diacetylvinsyremonoester (fraksjon a og fraksjon b). Utbyttet er 13 g diastereomerblandinger eller ca. 8556 av det teoretiske utbyttet. Denne blanding kan på samme måte som 1 eksemple 11 separeres adsorpsjonskromatografisk i de optiske antipoder hvorved det kommer til en ombytting av signalrek-kefølgen. Fraksjon b som elueres før fraksjon er nå den høyredreiende celiprolol-(S,S)-0,O-diacetyl-vinsyremonoester. Fraksjon a er den tilsvarende isomer, nemlig den venstredreiende cellprolol-(S,S)-0,0-diacetylvinsyremonoester.

Fraksjon B fra eksemple 11 og fraksjon b 1 foreliggende eksempel forholder seg enantiotrope (likeledes fraksjon A og

a), dvs. at de viser de samme kromatografiske egenskaper i ikke-shirale kromatografisystemer. Søylekromatografisk

separering og betingelser som under eksempel 11.

Utbytte: 1,9 g eller 3856 av det teoretiske av fraksjon b høyredreiende celiprolol-(S,S)-0,O-diacetyl-vinsyremonoester.

(a)21°c - 40,9' (c - 1,0 diklormetan)

D

Tynnsjiktkromatografisk separering av diastereomerblandingen; Silikagelplate (alufolie) S160, Fa.Merck Løpemiddel: Isopropanol:aceton 1:1:Løpestrekning 11 cm.

Eksempel 14:

Fra de nedenfor angitte p-blokkere ble det analogt eksemplene 1-3 samt 11 og 12 fremstilt (R,R )-0,0-dietylvinsyremonoeste-re. Separeringen skjedde via reversefase-HPLC.

Kromatografisk skillesystem:

Søyle som i eksempel 6; mobil fase: 0,1 M fosforsyre innstilt til pH 3,6 med vandig NH3-MeOH/50-50. (R,R)- henholdsvis eventuelt (S,S)-0,0-diacyl-, dialkyl- samt -dibenzylvinsyrer samt deres anhydrider, som finner an-vendelse i de forskjellige eksempler ble fremstilt i henhold til kjente litteraturmetoder.

Eksempel 15;

Analogt eksempel 11 ble basisk (R,S)-cellprolol omsatt med (R,R)-0,0-dl(<p->diklorvinyl)vinsyreanhydrid. Separeringen skjedde via reversfase-HPLC.

Kromatografisk skillesystem:

Søyle som 1 eksempel 6; mobil fase: 0,1 M fosforsyre innstilt til pH 3,6 med vandig NH3-MeOH/40-60. kR' - 1,58, ks' - 2,63, a - 1,66 Den anvendte (R)-0,0-di(3-diklorvinyl)-vinsyre ble av Sham og

og omkrystallisert fra CH2CL2/CHCL3.

Fp - 125'C (oc)<22>°<c> 49,1 (c - 1,0 metanol)

546

Spektroskopiske undersøkelser viser at det dreier seg om en p<->diklorvlnylforbindelse.

Claims (5)

1. Vinsyremonoesterderivater av optisk aktive alkanolamlner, karakterisert ved at de har den generelle formel der A er en eventuelt med en nitrogruppe substituert fenyl-, naftyloksy-metyl- eller indolyloksytmetylrest eller en substituert fenoksymetylrest med formelen der R3 er en metoksyetylrest eller resten -HN-acyl hvorved acyl defineres som lavere alkanoylrest med maksimalt 4 karbonatomer eller som dialkylkarbamoyl, hvori alkyl har ett eller to karbonatomer, og R4 er hydrogen eller resten CH3.CO-, R2 er hydrogen eller en forgrenet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og R^ er resten av et di substituert (R,R)- eller (S,S)-vinsyrederivat med den generelle formel hvor R5 er en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en e,e-diklorvinylrest, benzyl, en alkanoylrest med maksimalt 4 karbonatomer, benzoyl eller toluoyl; i (R)-(R,R)-, (R)-(S,S), (S)-(R,R) eller S-(S.S) konfigura-sjon eller blandinger av disse, samt salter derav med syrer eller baser.

2. Vinsyremonoesterderivater ifølge krav 1, karakte risert ved at A er naftyloksymetylresten og R2 er isopropyl.

3. Vinsyremonoesterderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en rest med formelen der R3 er definert som resten med formelen (C2H5)2.N-CO.NH-, R4 som acetyl og R2 som tertbutyl.

4. Vinsyremonoesterderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en rest med formelen hvori R3 er en metoksyetyl, R4 er hydrogen og R2 er isopropyl.

5. Vinsyremonoesterderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at Ai formel I bétyr p-nitrofenyl og R2 isopropyl.