JPH04283587A - 新規３環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規医薬化合物に関す
るものである。具体的には、これらの新規３環式化合物
は、５−ＨＴレセプター、より具体的には５−ＨＴ３レ
セプターと相互作用する。本発明はまた、新規化合物を
含む医薬組成物並びにそれらの使用および製造方法に関
するものである。さらに本発明は、上記化合物の合成に
有用な新規中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】混ざり合った複雑な薬理特性を有する神
経伝達物質であるセロトニンは、１９４８年に初めて発
見され、それ以来莫大な数の研究の対象となっている。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）とも呼ばれる
セロトニンは、別々の５−ＨＴレセプターに対して中枢
的および末梢的の両方の形で作用する。最新の定説は、
５−ＨＴレセプターを５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−Ｈ
Ｔ３および５−ＨＴ４という主たる下位分類に分けて詳
述しており、それらの各々はまた異種のものであり得る
。５−ＨＴ３サブクラスのレセプターは、自律神経細胞
に全面的に広がり、胃腸、心臓血管および中枢神経系に
おける様々な神経伝達物質の放出を調節すると思われる
。５−ＨＴ３レセプターは、おう吐反射作用と関連した
神経細胞に高い密度で存在し、５−ＨＴ３レセプター・
レベルでのセロトニンの相互作用を遮断する薬剤、すな
わち５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストは強力な制
吐特性を有する。それらのアンタゴニストは、癌化学療
法および放射線療法のおう吐作用を打ち消すのに有用で
あることが立証されている（「ドラッグズ・アクティン
グ・オン・５−ヒドロキシトリプタミン・レセプターズ
」（Ｄｒｕｇｓ　Ａｃｔｉｎｇ　ｏｎ　５−Ｈｙｄｒｏ
ｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）：「
ザ・ランセット」（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）、１９８９
年９月２３日およびそこに引用された参考文献参照）。 産業化社会では多くの人々が機能性腸疾患にり患してい
る。慢性胃食道逆流疾患だけでも人口の１５％もの比率
で存在し得る。 プロキネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）剤の使用は
、上記疾患の処置に関して知られている最も有効な方法
の一つである。多くの５−ＨＴ３アンタゴニストはプロ
キネティック特性を有し、比較的副作用を伴わないため
、それらは胃腸疾患の処置において特に有用である（レ
イノルズ、「プロキネティック・エージェンツ：　ア・
キー・イン・ザ・フューチャー・オブ・ガストロエンテ
ロロジー」（Ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ：　
Ａ　Ｋｅｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅｏｆ　Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、「ガストロエンテロロ
ジー・クリニクス・オブ・ノースアメリカ」（Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　Ｃｌｉｎｉｃｓ　ｏｆ　Ｎ
ｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ）、１９８９、１８：４３７
−４５７参照）。

【０００３】５−ＨＴ３レセプターは、気分、情動、報
酬および記憶を制御する脳領域に存在する。５−ＨＴ３
レセプター・アンタゴニストは、抗精神病活性に必要な
特性である、中辺縁系ドーパミン・レベルを低減化する
。また上記アンタゴニストは、辺縁系−皮質領域におけ
るコリン作用性の正常な感受性を高めることから、それ
らの認識力向上作用が説明され得る。さらに、５−ＨＴ
３アンタゴニストは、不安緩解特性を有し、依存性疾患
の処置での用途に関する可能性を示し、精神***病患者
において調査されている（「ザ・ランセット」（Ｔｈｅ
　Ｌａｎｃｅｔ）の論文（前出）参照）。５−ＨＴ３レ
セプターは求心性神経細胞への侵害受容性入力を伝達す
るという証拠が存在する（グラウム、プラウドフィット
およびアンダーソン、１９８８、「ニューロサイエンス
・レタース」（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、９５
、３１３参照）。従って、５−ＨＴ３アンタゴニストは
、とう痛、特に片頭痛の制御に貴重であり得る（ピート
フィールド、１９８８、「ドラッグズ・アンド・ザ・ト
リートメント・オブ・ミグレイン」（Ｄｒｕｇｓ　ａｎ
ｄ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｇｒａｉ
ｎｅ）、「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイ
エンシーズ」（Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓ
ｃｉ．）、９：１４１参照）。５−ＨＴ３レセプター・
アンタゴニストＩＣＳ２０５−９３０は、様々な動物モ
デルにおいて不整脈を阻害し、消化器官筋細胞において
混合ＩＩＩ類およびＩ類抗不整脈特性を発揮する（ショ
ルティシク、イモト、ヤタニおよびブラウン、１９８８
、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピーューティックス」（Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、２４５、７
７３およびそこに引用された参考文献参照）。従って、
５−ＨＴ３アンタゴニストは、不整脈の処置または予防
に有用であり得る。これらの開示内容およびこの出願全
体を通して示された文書の内容を引用して説明の一部と
する。

【０００４】

【発明の構成】この発明の第１の態様は、式（Ｉ）

【化
１０】 ［式中、点線は所望による結合を示し、ＸおよびＹは、
独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノおよび（低級アルカノイル）アミノから
選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２）−
であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素および低級ア
ルキルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ
２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数である）であり、Ｒ
３は、

【化１１】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３で
あり、Ｒ４はＣ１−７アルキルである）から選択される
］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
または個々の異性体もしくは異性体混合物である。この
発明の第２の態様は、好ましくは１種またはそれ以上の
賦形剤と混合した形で式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成
物である。この発明の第３の態様は、処置を必要とする
対象に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することに
よる、おう吐、胃腸疾患、ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患ま
たはとう痛、特に片頭痛を含む疾患の処置方法である。 この発明の第４の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造にお
ける中間体として有用な式（ＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）の場合
と同じ意味である）で示される化合物である。この発明
の第５の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、
「発明の詳細な記載」に記載されている。 （発明の詳細な記載）

【０００５】

【定義】特記しない場合、特許請求の範囲を含めこの明
細書で使用されている下記の語は、次の意味を有する。 「有効成分」は、上述の医薬有効量の式（Ｉ）で示され
る化合物を意味する。「アルキル」は、１個ないし示さ
れた数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化
水素基を包含する。例えば、Ｃ１−７アルキルは、少な
くとも１個、ただし７個以下の炭素原子を有するアルキ
ルであり、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘプチルなどがある
。「動物」には、ひと、ひと以外のほ乳類（例、いぬ類
、ねこ類、ねずみ類、うさぎ類、うし、うま類、ひつじ
、やぎ類、ぶたおよびしか）およびほ乳類以外、例えば
鳥類などが含まれる。「カルボキシ」は、カルボキシル
基−ＣＯＯＨを意味する。

【０００６】「細胞傷害性薬剤」には、白金抗癌剤、例
えばシスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）、並
びに非白金抗癌剤、例えばシクロホスファミド（サイト
キシン）、ビンクリストリン（ロイロクリスチン）、プ
ロカルバジン（Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［（２
−メチルヒドラジノ）メチル］−ベンズアミド）、メト
トレキセート、フルオロウラシル、メクロレタミン塩酸
塩（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチ
ルエタンアミン塩酸塩）、ドキソルビシン、アドリアマ
イシン、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ）、
サイタラビン、カルムスチン、ダカルバジンおよび「ジ
ャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー」（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）
１９８９、７（８）：１１４３の１１４３頁に列挙され
た他の薬剤がある。「病気（疾患）」は、具体的には動
物またはその一部分の不健康な状態を全て包含し、その
動物に適用された医学または獣医学療法により誘発され
得るか、またはそれに付随したものであり得、すなわち
前記療法の「副作用」であり得る。すなわち、ここに記
載されている「病気」は、おう吐誘発性副作用を有する
薬剤を用いた治療、特に癌治療、例えば細胞傷害性薬剤
を用いた化学療法および放射線療法により誘発されるお
う吐を含む。この特許出願の目的に関して、「おう吐」
は、おう吐のみならず悪心および吐き気も含む、通常の
辞書の定義より広い意味を有する。

【０００７】「ハロゲン」は、ふっ素、塩素、臭素また
はよう素を意味する。好ましいハロゲンは塩素および臭
素である。「脱離基」は、ハロゲン、メタンスルホニル
オキシ（メシルオキシ）、エタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ（トシルオキシ）などを含む。「低級アルキル」は、
１個〜６個の炭素原子を有するアルキル、すなわちＣ１
−６アルキルを包含する。「低級アルコキシ」、「（低
級アルキル）アミノ」、「ジ（低級アルキル）アミノ」
、「（低級アルカノイル）アミノ」およびこれらの類似
語は、そのまたは各アルキルもしくはアルカノイル基が
１個〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ等を意味す
る。

【０００８】「所望による」または「所望により」は、
続いて記載されている事象または状況が生じるかもしれ
ないし、または生じないかもしれないこと、および記載
事項は前記の事象または状況が生じる場合および生じな
い場合を含むことを意味する。例えば、「所望による結
合」は、結合が存在する場合もしない場合もあり得るこ
と、およびその記載は単および二重結合を両方とも含む
ことを意味する。「医薬的に許容し得る」は、一般的に
安全で非毒性の医薬組成物の製造に有用であることを意
味し、獣医学用およびひとの医薬用として許容し得るも
のを包含する。「医薬的に許容し得る塩類」は、所望の
薬理活性を有し、生物学的またはその他の点で許容され
る塩類を包含する。それらの塩類には、無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン
酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（
４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸
、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロオクタ−
２−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸
、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒ
ドロキシ−２−ナフタレンカルボン）酸、３−フェニル
プロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラ
ウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナ
フタレンカルボン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ
ン酸などにより形成された酸付加塩類がある。さらに、
医薬的に許容し得る塩類は、ヒドロキシ置換基が無機ま
たは有機塩基による塩類を形成し得る場合に形成され得
る。許容し得る無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよ
び水酸化カルシウムがある。許容し得る有機塩基には、
ジエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなどが
ある。 好ましい医薬的に許容し得る塩類は、塩酸により形成さ
れた塩類である。

【０００９】式（Ｉ）で示される化合物の製造における
中間体がそれらの塩形態で使用される場合、式（Ｉ）で
示される最終生成物がその遊離形態または医薬的に許容
し得る塩形態で治療的に使用されれば、調製の便宜上使
用される前記塩類は必ずしも医薬的に許容し得るもので
ある必要はないことは容易に理解される。「医薬有効量
」は、病気の処置をするため動物へ投与する場合に、そ
の病気に対して上述の通り前記処置を行うのに充分な量
を意味する。「処置」は、動物における病気の処置を全
て包含し、また（１）病気にかかりやすい状態であり得
るが、まだ病気の徴候を経験または発現していない動物
における発病の予防、（２）病気の抑制、すなわち病気
の進行の抑制、または（３）病気の軽減、すなわち病気
の緩解を導くことを含む。

【００１０】同一の分子式を有するが、原子の結合の性
質もしくは配列または原子の空間配置が異なる化合物は
、「異性体」と呼ばれる。原子の結合の性質または配列
が異なる異性体は、「構造異性体」と呼ばれる。原子の
空間配置まみが異なる異性体は、「立体異性体」と呼ば
れる。互いに鏡像関係ではない立体異性体は「ジアステ
レオマー」と呼ばれ、鏡像関係である立体異性体は、光
学対掌体または場合によっては「光学異性体」とも呼ば
れる。鏡像に重ね合わせられる立体異性体は「アキラル
」と呼ばれ、重ね合わせられない立体異性体は「キラル
」と呼ばれる。４つの異なる基に結合した炭素原子は、
「キラル中心」または別の言い方で「不斉炭素」と呼ば
れる。化合物がキラル中心を有する場合、反対のキラル
性を示す一対の光学対掌体が可能である。光学対掌体は
、そのキラル中心の絶対的立体配置により特性確認され
、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−配列決定規
則（すなわち、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体として）
または分子が偏光面を回転させる方式により記載され、
右旋性または左旋性として（すなわち、各々（＋）−お
よび（−）−異性体として）示され得る。化合物は、個
々の光学対掌体またはその混合物として存在し得る。等
比率の光学対掌体を含む混合物は「ラセミ混合物」また
は「混合ラセミ体」と呼ばれ、その（ＲＳ）−または（
±）−混合物として記載され得る。特記しない場合、特
許請求の範囲を含むこの明細書における特定化合物の記
載または命名法は、個々の光学対掌体およびそのラセミ
または非ラセミ体混合物の両方を包含するものとする。 立体化学的命名法に関する慣例、立体配置の決定方法お
よび立体異性体の分離法は、当業界ではよく知られてい
る（「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」（
Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）の第４章における検討参照、第３版、マーチ、ジェ
リー、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨー
ク（１９８５））。

【００１１】式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるある種
の化合物は光学対掌体として存在し得る。例えば、ここ
に記載されているＲ３置換基は、アミド窒素に結合して
いる環炭素においてキラル中心を呈し得る。さらに、光
学結合が存在せず、Ｒ１が低級アルキルであるかまたは
Ｒ１およびＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−である
式（Ｉ）の化合物は、各々４位または３ａ位にキラル中
心を呈し得る。 最後に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３置換
基に関してエンドまたはエキソ形態として存在し得る。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がキラル中心を呈する
場合、一対の光学対掌体が存在する。式（Ｉ）の化合物
において２つのキラル中心が存在する場合、４つの別々
の立体異性体（すなわち、２対の個別光学対掌体）が存
在する。式（Ｉ）の化合物が２つのキラル中心を呈し、
エンドまたはエキソとして存在し得る場合、８つの別々
の立体異性体（すなわち、２対の個別のエンドまたはエ
キソ形態の光学対掌体）が可能である。

【００１２】この出願における式（Ｉ）および（ＩＩ）
または部分式（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について述べ
ると、不斉炭素およびアミド窒素間の共有結合を描く直
線は、ＲもしくはＳ立体配置またはそのラセミ体もしく
は非ラセミ体混合物を表すことがわかる。同様に、所望
による結合が存在しない場合の式（Ｉ）について述べる
と、不斉炭素およびＲ１置換基間の共有結合を描く直線
は、ＲもしくはＳ立体配置またはそのラセミもしくは非
ラセミ体混合物を表すことがわかる。この出願の目的と
して、名称または式により化合物を指摘し、エンドまた
はエキソが示されていない場合、両形態を指すことがわ
かる。

【００１３】この出願において記載されたある種のＲ３
置換基は特に興味深いため、具体的に定義されている。 特に興味深いこれらのＲ３置換基は次の通りである。 （１）特定式

【化１３】 を有する部分式（ｂ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
である）は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
３−イルと呼ばれる。 （２）特定式

【化１４】 を有する部分式（ｂ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
である）は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
４−イルと呼ばれる。 （３）特定式

【化１５】 を有する部分式（ａ）（ただし、ｑは３であり、ｐは０
であり、Ｒ４はメチルである）は、エンド−９−メチル
−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルと呼
ばれる。 （４）特定式

【化１６】 を有する部分式（ａ）（ただし、ｑは３であり、ｐは０
であり、Ｒ４はメチルである）は、エキソ−９−メチル
−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルと呼
ばれる。 （５）特定式

【化１７】 を有する部分式（ａ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
であり、Ｒ４はメチルである）は、エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルと
呼ばれる。 （６）特定式

【化１８】 を有する部分式（ａ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
であり、Ｒ４はメチルである）は、エキソ−８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルと
呼ばれる。 （７）特定式

【化１９】 を有する部分式（ｃ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
である）は、エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］
ノナ−４−イルと呼ばれる。および （８）特定式

【化２０】 を有する部分式（ｃ）（ただし、ｑは２であり、ｐは０
である）は、エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］
ノナ−４−イルと呼ばれる。

【００１４】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、「ケ
ミカル・アブストラクツ」（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓ
ｔｒａｃｔｓ）により確立された一般的に許容し得る命
名法に従い命名され、下記に示す要領で番号付けされる
。例えば、式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在し
、Ｘ、ＹおよびＲ１は各々水素であり、Ｒ３は１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである）で示
される化合物

【化２１】 は、Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−の場合２−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒド
ロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イン
ドール、Ｚが−Ｓ−の場合２−（１−アザビシクロ［２
．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−１
−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン、およ
びＺが−Ｏ−の場合２−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフランと命名される。式
（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在し、ＸおよびＹ
は各々水素であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ１お
よびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ３
は１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルで
ある）で示される化合物

【化２２】 は、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ−インドーロ［３，２，１−ｉｊ］［１，６］ナ
フチリジンと命名される。式（ＩＩ）（ただし、Ｘ、Ｙ
およびＲ１は各々水素であり、Ｒ３は１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イルである）で示される化
合物

【化２３】 は、Ｚが−Ｎ（ＣＨ３）−の場合３−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニ
ル］−１，２−ジメチルインドール、Ｚが−Ｓ−の場合
３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾチオフェ
ン、およびＺが−Ｏ−の場合３−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］
−２−メチルベンゾフランと命名される。

【００１５】

【発明の効果】（用途）式（Ｉ）で示される化合物は医
薬的有用性を有する。それらは５−ＨＴレセプター相互
作用性物質である。さらに具体的には、それらは、動物
、特にヒトにおける病気の処置に有用性を呈する５−Ｈ
Ｔ３レセプター・アンタゴニストである。式（Ｉ）の化
合物を用いて処置され得る病気の例としては、おう吐、
胃腸疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、心臓血管疾患お
よびとう痛、特に片頭痛がある。式（Ｉ）の化合物は、
おう吐の処置に有用性である。前記おう吐は、外科的麻
酔、移動（例、飛行機、車または船による旅行）、化学
療法、放射線療法および放射線害毒により誘発されるか
またはそれらにより生じ得る。式（Ｉ）の化合物は、放
射線害毒または放射線療法または細胞障害性薬剤を用い
た化学療法により誘発されるおう吐の処置（特に阻止）
において特に貴重である。式（Ｉ）の化合物は、胃腸疾
患、すなわち胃、食道並びに大および小腸の疾患の処置
に有用である。具体的な疾患の例としては、消化不良（
例、非潰よう性消化不良）、胃うっ滞、消化性潰よう、
逆流性食道炎、鼓腸、胆汁逆流胃炎、偽閉塞症候群、過
敏性結腸症候群（結果的に慢性便秘および下痢を生じ得
る）、憩室疾患、胆管運動不全（結果的にオッディ括約
筋機能不全および胆嚢における「スラッジ」または微細
結晶を生じ得る）、胃不全麻ひ（例、糖尿病性、術後性
または特発性）、過敏性腸症候群および胃排出遅延があ
るが、これらに限定されるわけではない。式（Ｉ）の化
合物はまた、診断的放射線医学および腸への挿管を容易
にするための短期プロキネティックスとして有用である
。さらにそれらの化合物は、下痢、特にコレラおよびカ
ルチノイド症候群により誘発された下痢の処置に有用で
ある。式（Ｉ）の化合物は、ＣＮＳ疾患、すなわち中枢
神経系疾患の処置に有用である。前記疾患の範ちゅうに
は、認知疾患、精神病、強迫および不安／うつ病行動、
パニック疾患（「パニック発作」）および恐怖症、例え
ば広場恐怖症が含まれる。認知疾患には、注意力および
記憶欠損、痴呆状態（アルツハイマー型および加齢によ
る老人性痴呆症）、脳血管欠乏症およびパーキンソン病
が含まれる。 この発明の化合物を用いて処置され得る精神病には、偏
執症、精神***病および自閉症がある。代表的な、処置
可能な不安／うつ病状態は、先行不安（例、手術、歯科
治療前等）、うつ病、そう病、常用性物質、例えばニコ
チン、アルコール、一般的麻酔薬、コカインおよび他の
濫用性薬剤の使用中止により誘発されるけいれんおよび
不安を含む。式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患の処置
に有用であり得る。前記疾患には、不整脈および高血圧
が含まれ得る。５−ＨＴ３アンタゴニストは、ある種の
有害な神経伝達を阻止および／または血管拡張を阻止す
るため、とう痛の知覚レベルを低減化するのに貴重であ
ると考えられる。従って、式（Ｉ）の化合物は、とう痛
、特に群発性頭痛、片頭痛、三叉神経痛および内臓痛（
例、中空内臓器官の異常な膨張により誘発される）と関
連したとう痛の処置に有用であり得る。要約すると、こ
の発明の一態様は、おう吐、胃腸疾患、ＣＮＳ疾患、心
臓血管疾患またはとう痛、特に片頭痛を含む疾患を呈す
る動物、特にヒトの処置方法であって、前記動物に式（
Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法で
ある。

【００１６】（薬理学）５−ＨＴ３レセプター結合親和
力は、ラット大脳皮質結合検定法、すなわち５−ＨＴ３
レセプターに対する化合物の結合親和力を評価する予測
的インビトロ検定法により測定され得る。キルパトリッ
ク、ジョーンズおよびタイアーズ、「ネイチャー」（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、１９８７、３３０：２４−３１に記載さ
れた方法を参照。式（Ｉ）の化合物を試験するのに適合
させた検定法は、この出願の実施例６に記載されている
。式（Ｉ）の化合物は、この検定において５−ＨＴ３レ
セプターに対する親和力を呈する。インビボ５−ＨＴ３
レセプター・アンタゴニスト活性は、５−ＨＴ３アンタ
ゴニスト活性の許容された指標である、麻酔ラットにお
けるフォン・ベゾルド−ヤーリシュ反射作用の阻止を測
定することにより決定され得る。バトラー、ヒル、アイ
ルランド、ジョーダン、タイラーズ、「ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」（Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９８８、９４：３９７
−４１２、コーエン、ブルームキスト、ギッダ、レース
フィールド、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス」
（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１
９８９、２４８、１９７−２０１、およびフォザード、
ＭＤＬ７２２２２：「アーカイブス・オブ・ファーマコ
ロジー」（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９８
４、３２６：３６−４４の方法を参照。方法の詳細は、
式（Ｉ）の化合物の試験用に修正されており、この出願
の実施例７に示されている。式（Ｉ）の化合物は、フォ
ン・ベゾルド−ヤーリシュ反射作用を阻止する。

【００１７】制吐活性は、許容されたインビボ制吐活性
の測定試験である、ケナガイタチにおけるシスプラチン
誘発性おう吐の低減化を測定することにより決定され得
る。コスタール、ドメニー、ネイラーおよびタッターソ
ール、「ニューロファーマコロジー」（Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８６、２５（８）：９５
９−９６１、並びにマイナーおよびサンガー、「ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」（Ｂ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９８６、８８
：４９７−４９９記載の方法参照。 総括的記載はこの出願の実施例８に示されている。式（
Ｉ）の化合物は、この検定において制吐活性を呈する。 また、制吐活性は、イヌにおけるシスプラチン誘発性お
う吐の低減化を測定することにより決定され得る。スミ
ス、アルフィン、ジャクソンおよびサンシリオ、「ジャ
ーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジ
ー」（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９
８９、４１：１０１−１０５、並びにギリス、「リサー
チ・コミュニケーションズ・イン・ケミカル・パソロジ
ー・アンド・ファーマコロジー」（Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）
、１９７９、２３（１）：６１−６８記載の方法参照。 さらに詳細な記載は、式（Ｉ）の化合物の試験用に修正
されており、この出願の実施例９に示されている。 式（Ｉ）の化合物は、この検定において制吐活性を呈す
る。胃運動活性は、ラットへ試験食餌を経口投与した後
胃排出速度を測定することにより決定され得る。ドロッ
プルマン、グレゴリーおよびアルフィンにより開発され
た方法、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メ
ソッズ」（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）
、１９８０、４（３）：２２７−３０参照。ドロップル
マン等の方法は、許容されたインビボ胃腸活性の測定方
法である。胃運動検定は、この出願の実施例１０に詳述
されている。式（Ｉ）の化合物は、この検定において活
性を呈する。

【００１８】不安緩解活性は、キルフォイル、マイケル
、モンゴメリーおよびホワイティング、「ニューロファ
ーマコロジー」（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
）、１９８９、２８（９）：９０１−９０５により記載
された、当業界公認のクローリーおよびグッドウィン２
区画探査モデルにより測定される。簡単に述べると、こ
の方法は、化合物が明るく照明した新規領域においてマ
ウスの自然不安を低減化するか否かを測定することを含
む。詳細な記載はこの出願の実施例１１に示されている
。式（Ｉ）の化合物はこの検定において活性を示す。濫
用性薬剤の使用中止中における不安緩解活性は、マウス
明／暗隠棲不安試験により測定され得る。カルボーニ、
エイクァス、レオーネ、ペレッツァーニおよびジ・チア
ラ、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー」（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９８８
、１５１：１５９−１６０記載の方法参照。この方法で
は、上記探査モデルを用いることにより、慢性的に投与
し、続いてアルコール、コカインまたはニコチン処置を
突然中止した後の不安緩解活性を試験する。詳細な記載
はこの出願の実施例１２に示されている。認識力向上活
性は、マウス習慣性／認識力向上試験により測定され得
る。バーネス、コスタール、ケリー、ネイラー、オナイ
ビ、トムキンスおよびタイアーズ、「ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」（Ｂｒｉｔ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９８９、９８：６９３頁
参照。この方法では、上記探査モデルを利用して、老齢
マウスの損なわれた認識遂行力の改善を試験する。詳細
な記載はこの出願の実施例１３に示されている。この発
明の化合物の活性のインビトロおよびインビボ測定方法
に対する上述の引用文献およびここに引用されている他
の文書を全て引用して説明の一部とする。

【００１９】投与および医薬組成物 一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業界で知られている通
常の許容されている方法のいずれかにより、単独、また
は式（Ｉ）で示される別の化合物と組み合わせて、また
は別の治療剤と一緒に治療有効量で投与される。治療有
効量は、病気の重症度、対象の年令および相対的健康状
態、使用される化合物の効力および他の因子により大き
く変化し得る。式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量
は、１日体重１ｋｇ当たり約１．０ナノグラム（ｎｇ／
ｋｇ）ないし１日体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの範囲で
あり得る。好ましくは、この量は、約１０ｎｇ／ｋｇ／
日〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、７０ｋｇの
ヒトの場合の治療有効量は、７０ｎｇ／日〜７０ｍｇ／
日、好ましくは７００ｎｇ／日〜７．０ｍｇ／日の範囲
であり得る。上記疾病を処置する技術分野の熟練者であ
れば、過度の実験を行わず、個人的知識およびこの出願
の開示を信頼すれば、所定の病気に対する式（Ｉ）で示
される化合物の治療有効量を確かめることができる。

【００２０】一般に式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物と
して経口的、全身的（例、経皮、鼻腔内または坐剤によ
る）または非経口的（筋肉内、静脈内または皮下的）に
投与される。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体
、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エー
ロゾルまたは他の適当な組成物の形態をとり得、一般に
少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わ
せて有効成分を含む。許容し得る賦形剤は、非毒性であ
り、投与し易くし、有効成分の治療効果に悪影響を与え
ないものである。上記賦形剤は、一般に当業界の熟練者
に利用され得る固体、液体、半固体、またはエーロゾル
組成物の場合は気体の賦形剤であり得る。固体医薬賦形
剤には、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖
、しょ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シ
リカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナ
トリウム、グリセリンモノステアレート、塩化ナトリウ
ム、脱脂粉乳などがある。液体および半固体賦形剤は、
水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールお
よび石油、動物性油、植物性油または合成油（落花生油
、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む様々な油類から選択
され得る。特に注射可能溶液用の好ましい液体担体には
、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコール類
がある。圧縮気体は、エーロゾル形態の有効成分を分散
させるのに使用され得る。この目的に適した不活性気体
は、窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素等である。他の適
当な医薬用担体およびそれらの製剤は、アルフォンソ、
１９９０、「レミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンシーズ」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１８版（
イーストン、ペンシルバニア：マック・パブリッシング
・カンパニー）に記載されている。組成物中における式
（Ｉ）の化合物の量は、製剤のタイプ、単位用量のサイ
ズ、賦形剤の種類および医薬科学技術分野の熟練者に知
られている他の因子により大きく変化し得る。一般に、
最終組成物は、約０．０００００１重量％〜約１０．０
重量％の割合で有効成分を含み、残りは賦形剤（複数も
あり得る）である。好ましくは、有効成分のレベルは、
約０．００００１重量％〜約１．０重量％であり、残り
は適当な賦形剤（複数もあり得る）である。 好ましくは医薬組成物は、連続処置用の単一単位用量形
態または徴候の軽減が特に要求される場合任意に与えら
れる単一単位用量形態で投与される。

【００２１】現時点で好ましい実施態様この発明の最も
広い定義は「発明の構成」に示されているが、ある種の
実施態様が好ましい。例えば、式（Ｉ）で示される好ま
しい化合物は、ＸおよびＹが独立して水素またはヒドロ
キシから選択させ、Ｚが−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ１お
よびＲ２が独立して水素および低級アルキルから選択さ
れるかまたはＲ１およびＲ２が一緒になって−（ＣＨ２
）３−であり、Ｒ３が１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−３−イルまたは１−アザビシクロ［２．２．２
］オクタ−４−イルである化合物である。特に興味深い
のは、式（Ｉ）（ただし、ＸおよびＹは水素であり、Ｚ
は−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメ
チルであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−
（ＣＨ２）３−であり、Ｒ３は１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イルである）で示される化合物、
特にそのＳ−光学対掌体である。代表的化合物は、製造
例１および２並びに実施例１、２および３に示された方
法に従い製造される。特に興味深いこれらのサブグルー
プは、この発明の医薬組成物および処置方法において特
に有用であることが解る。

【００２２】

【製造法】本発明化合物の製造方法 式（Ｉ）の化合物は様々な方法により製造される。合成
方法は、式（Ｉ）で示される所望の化合物の構造および
プロセスの最終段階中に形成される構造要素により決定
される。従って、式（Ｉ）の化合物は、下記に示された
反応順序により製造され得る。しかしながら、記載され
ている様々な反応式はこの発明の範囲を限定するもので
はなく、熟練した者にとっては、他の代替的反応式も自
明である。それらの代替的合成方法の典型的ではあるが
、非限定的な例は、「追加的プロセス」の項から明らか
である。さらに、反応式で具体的に記載された試薬と均
等内容の他の試薬も困難無く使用され得る。例えば、反
応式Ｉにおけるジアルキルホルムアミドの代わりに、他
のホルミル化剤も使用され得る。下記でより詳細に記載
されている縮合に有用なホルミル化剤は、式（ＩＩ）で
示されるアミドとホルミル基（−ＣＨ＝Ｏ）との反応を
達成する化合物であればよく、例えばＮ−アリール−Ｎ
−アルキルホルムアミド、例えばＮ−フェニル−Ｎ−メ
チルホルムアミドがある。 反応式Ｉ

【化２４】 （式中、Ｒ５は塩素または低級アルコキシであり、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は発明の構成で示されたそれら
の最も広義の意味を有する）この方法は、現時点で好ま
しい実施態様に特に好適に適用される。 本発明の化合物の製造方法 反応式ＩＩ 式（Ｉ）の化合物は、下記反応順序により製造され得る
。

【化２５】 （式中、Ｒ５は塩素または低級アルコキシであり、Ｌは
脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は発明の構
成で示されたそれらの最も広義の意味を有する）この方
法は、現時点で好ましい実施態様に特に好適に適用され
る。

【００２３】反応式Ｉ 現時点で、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい製造方
法は、（１）式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を式
（ＩＩ）の対応する置換アミドへ変換し、（２）強塩基
の存在下ホルミル化剤、例えばジアルキルホルムアミド
とアミドを反応させ、次いで酸性化することを含む（反
応式Ｉ参照）。続いて、式（Ｉ）（ただし、所望による
結合は存在しない）は還元により製造され得る。 段階１ 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のカルボン酸を式（
ＩＩＩ）の対応する酸塩化物に変換し、続いて酸塩化物
を式ＮＨ２Ｒ３（式中、Ｒ３は発明の構成で示されたそ
の最も広義の意味を有する）で示される置換アミンと反
応させることにより製造される。別法として、式（ＩＩ
）の化合物は、式（ＩＩＩ）のエステルを置換アミンと
反応させることにより製造され得る。いずれの反応も、
適当な溶媒中２０℃〜２００℃および大気圧で０．５〜
３時間行なわれる。代表的で好適な溶媒には、ジクロロ
メタン、ＴＨＦおよびトルエンがある。段階１の詳細な
記載はこの出願の製造例２に示されている。一般に、式
（ＩＩ）の化合物の製造で使用される出発材料は、当業
界の熟練者には周知である。例えば、式（ＩＶ）（ただ
し、Ｚは−Ｓ−であり、Ｒ１は水素である）で示される
カルボン酸、すなわち２−メチルベンゾチオフェン−３
−カルボン酸は、塩化錫の存在下２−メチルベンゾチオ
フェンをアセチルクロリドと反応させて３−アセチル−
２−メチルベンゾチオフェンを形成させ、続いてこの生
成物をカルボン酸に変換させることにより製造され得る
（グビン、クレーイス、デレイおよびデスカンプス、「
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー−キミカ・テラピューティカ」（Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃａ）（１９７５）１０、４１８−４２４）。式
（ＩＩＩ）（ただし、Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ１
およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−である）で
示されるメチルエステル、すなわち６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−２−カル
ボン酸メチルは、６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドールをホスゲンと反応させて１−
クロロホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドールを形成させ、続いてこの生成
物をメチルエステルに変換させることにより製造される
。この方法のより詳しい記載は、この出願の製造例１に
示されている。６，７，８，９−テトラヒドロピリド［
１，２−ａ］インドールは、分子間ウィッティヒ反応に
より製造され得る（クレンショーおよびツィマー、「ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー」
（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．）、（１
９８４）２１、６２３）。式（ＩＶ）（ただし、Ｚは−
Ｏ−であり、Ｒ１は水素である）で示されるカルボン酸
、すなわち２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸は
、ベンゾフラン−３−カルボン酸のメチル化により製造
される（チョウおよびトラハノブスキー、「ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー」（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．）、（１９８６）５１、４２０８）。式（Ｉ
ＩＩ）（ただし、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ１は
水素である）で示されるエチルエステル、すなわち１，
２−ジメチルインドール−３−カルボン酸エチルは、ア
セト酢酸エチル・Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ヒドラゾ
ンから製造される（コーネット、チオおよびトルバート
、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、（１９８０）４５、３０
）。続いてエチルエステルは、加水分解により１，２−
ジメチルインドール−３−カルボン酸に変換される。こ
の段階で特に有用な式ＮＨ２Ｒ３で示される置換アミン
類は、Ｒ３が下記の基の一つであるアミン類である：１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エンド
−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−
３−イル、エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル、エンド−８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、エキソ
−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
−３−イル、エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］
ノナ−４−イル、またはエキソ−１−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−４−イル。

【００２４】段階２ 式（ＩＡ）で示される化合物（式（Ｉ）（ただし、所望
による結合は存在する）で示される化合物）は、強塩基
の存在下式（ＩＩ）の化合物をホルミル化剤、例えばジ
アルキルホルムアミドと反応させ、次いで酸性化するこ
とにより製造される。任意の適当な有機酸または無機酸
が使用され得るが、塩酸水溶液が好ましい選択である。 この反応は、−７０℃〜２５℃の範囲の温度および大気
圧で不活性雰囲気下（例、ヘリウムまたはアルゴン）適
当な溶媒中で行なわれる。適当な溶媒には、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）がある。 ジアルキルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）またはＮ−アリール−Ｎ−アルキルホル
ムアミドは、一般にアミドに対してモル過剰で使用され
る。容易に入手可能な塩基、例えばグリニャール試薬ま
たは適当なアルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリ
チウムが使用され得る。段階２の詳細な記載は、この出
願の実施例１に示されている。式（ＩＢ）で示される化
合物（式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在しない
）で示される化合物）は、式（ＩＡ）の対応する化合物
の還元により製造され得る。この還元は、適当な水素化
触媒による標準水素化条件下適当な極性有機溶媒中で行
なわれる。反応圧力は大気圧ないし約１５メガパスカル
（ＭＰａ）の範囲で変動し得、温度は周囲温度ないし約
１００℃の範囲で変動し得る。あらゆる標準的触媒（例
、ロージウムまたはアルミナ等）が使用され得るが、あ
る種の触媒が有利である。好ましい触媒には、１０％水
酸化パラジウム、２０％水酸化パラジウム・炭素、パー
ルマン触媒（５０％Ｈ２Ｏ−２０％パラジウム含有率）
およびパラジウム／ＢａＳＯ４がある。適当な溶媒には
、エタノール、ＤＭＦ、酢酸、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、トルエンなどがある。選択された触媒、溶媒
、圧力および温度により異なるが、この還元プロセスは
、完了まで数時間ないし数日間かかり得る。一例として
、２５０ＫＰａおよび８５℃で酢酸および７０％過塩素
酸中２０％水酸化パラジウムにより行なわれる反応は、
完全に還元させるまで約２４時間かかる。式（ＩＡ）の
化合物の還元の詳細な記載は、この出願の実施例２に示
されている。 式（ＩＡ）の化合物は、遊離塩基または塩形態で還元さ
れ得る。式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は低級アルキルである
か、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）
ｎ−である）の化合物の塩を還元し、光学活性試薬を用
いて塩を形成させる場合、一方の光学対掌体の方が他方
の光学対掌体より各々４位または３ａ位で有利に形成さ
れ得る。好ましい塩類は、塩酸、臭化水素酸、カンファ
ースルホン酸および酢酸から形成された塩類である。

【００２５】反応式ＩＩ 別法として、式（Ｉ）の化合物は、（１）式（ＩＩＩ）
の化合物を対応する非置換アミドに変換し、（２）強塩
基の存在下アミドをホルミル化剤と反応させ、次いで酸
性化し、（３）適当なアルキル化剤と縮合することによ
り製造され得る（反応式ＩＩ参照）。 段階１ 式（ＶＩ）の化合物は、反応式Ｉの段階１と同様の処理
を行うが、ただし置換アミンをアンモニアと置き換える
ことにより製造され得る。 段階２ 式（ＶＡ）の化合物（式（Ｖ）（ただし、所望による結
合は存在する）の化合物）は、反応式Ｉの段階２と同様
の処理を行うが、ただし式（ＩＩ）の化合物の代わりに
式（ＶＩ）の化合物を用いることにより製造され得る。 式（ＶＢ）の化合物（式（Ｖ）（ただし、所望による結
合は存在しない）の化合物）は、式（ＩＡ）の化合物の
水素化に関する上記要領に従って処理するが、ただし式
（ＶＡ）の化合物を置換することにより製造され得る。 段階３ 式（Ｉ）の化合物は、強塩基の存在下、式（Ｖ）の化合
物を式Ｒ３Ｌ（式中、Ｒ３は発明の構成で示したその最
も広義の意味を有し、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メ
シルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシまたはトシルオキシである）で示されるアル
キル化剤と反応させることにより製造され得る。この反
応は、２０℃〜１００℃の反応温度で不活性溶媒中標準
アミドアルキル化条件（ルーおよびフング、「シンセテ
ィック・コミュニケーションズ」（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．）（１９７９）、９、７５７）下で行なわれる
。適当な塩基には、ナトリウムまたは水素化ナトリウム
があり、通常これらはモル過剰で使用される。適当な溶
媒には、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが
ある。別法として、アルキル化は、相間移動触媒（ＰＴ
Ｃ）技術により達成され得る。上記技術は、触媒の存在
下液体−液体２相溶媒系（ガジダおよびツビエルザック
、「シンセシス、コミュニケーションズ」（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９８１
）、１００５）中または好ましくは固体−液体系（ヤマ
ワキ、アンドウおよびハナフサ、「ケミストリー・レタ
ーズ」（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）（１９８１）、１１４
３、コジアラ、ザバツキおよびツビエルザック、「シン
セシス」（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１９７９）５２７、
５４９）中で反応を行わせることを含む。液体−液体２
相系は、濃縮アルカリ水酸化物溶液（例、５０％水酸化
ナトリウム水溶液）から成る水相、不活性溶媒から成る
非極性相および適当な触媒により構成される。固体−液
体系は、非極性不活性溶媒および触媒に懸濁させた粉末
化アルカリ水酸化物／アルカリ炭酸塩により構成される
。この反応は、式Ｒ３Ｂｒで示されるアルキル化剤を、
１０〜５０％過剰になるまで式（Ｖ）の化合物を含むＰ
ＴＣ系へゆっくりと加えることにより行なわれる。反応
が完了するまで反応混合物を還流状態に保つ。次いで、
混合物を室温に冷却し、式（Ｉ）の化合物を常法により
単離する。適当な非極性溶媒には、ベンゼン、トルエン
などがある。適当な触媒には、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チル−アンモニウム、フッ化カリウムで被覆したアルミ
ナおよびトリカプリリルメチルアンモニウムクロリドが
ある。この段階で特に有用な式Ｒ３Ｌで示されるアルキ
ル化剤は、Ｒ３が下記の基のうちの一つであるアルキル
化剤である：１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４
−イル、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．
３．１］ノナ−３−イル、エキソ−９−メチル−９−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３
−イル、エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタ−３−イル、エンド−１−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−４−イル、またはエキソ−１−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル。

【００２６】追加プロセス 式（Ｉ）（ただし、置換基Ｘおよび／またはＹはＮＨ２
である）で示される化合物は、対応するニトロ置換基の
還元により製造され得る。Ｘおよび／またはＹがアルコ
キシまたはジアルキルアミノである場合、対応するニト
ロまたはハロ置換基の置換により製造され得る。または
Ｘおよび／またはＹがヒドロキシである場合、対応する
アルコキシ置換基の還元または開裂により製造され得る
。さらに、式（Ｉ）（ただし、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉま
たはＮＯ２である）で示される化合物は、Ｘ置換基、例
えばＮＨ２、ＮＲ、ＯＨまたはアルコキシにより活性化
された環への上記置換基の導入により製造され得る。ま
たはＸおよび／またはＹがアセトアミド置換基である場
合、対応するアミノ置換基のアシル化により製造され得
る。式（Ｉ）（ただし、Ｘはヒドロキシである）で示さ
れる化合物の製造の詳細な記載は、この出願の実施例３
に示されている。これらの追加プロセスは全て、当業界
でよく知られた方法に基づいている。式（Ｉ）（ただし
、ｐは１である）で示される化合物（式（Ｉ）（ただし
、Ｒ３の環状アミン部分はＮ−オキシド形態である）で
示される化合物）は、式（Ｉ）（ただし、ｐは０である
）の対応する化合物、好ましくは遊離塩基形態の酸化に
より製造され得る。この酸化は、適当な酸化剤により適
当な不活性有機溶媒中約０℃の反応温度で行なわれる。 適当な酸化剤には、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸
、過安息香酸、過酢酸およびｍ−クロロペルオキシ安息
香酸がある。適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタンがある。この方法の詳細な記載は、
この出願の実施例４に記載されている。別法として、式
（Ｉ）（ただし、ｐは１である）で示される化合物は、
出発物質または中間体のＮ−オキシド誘導体を用いて製
造され得る。式（Ｉ）（ただし、ｐは０である）で示さ
れる化合物（式（Ｉ）（ただし、Ｒ３の環状アミン部分
はＮ−オキシド形態ではない）で示される化合物）は、
式（Ｉ）（ただし、ｐは１である）の対応する化合物の
還元により製造され得る。この還元は、適当な溶媒中適
当な還元剤により標準条件下で行なわれる。 混合物を時折振り混ぜながら、反応温度を０℃〜８０℃
の範囲にわたって徐々に高める。適当な還元剤には、硫
黄、二酸化硫黄、トリアリールホスフィン類（例、トリ
フェニルホスフィン）、アルカリボラナート（例、リチ
ウム、ナトリウムボラナート等）、三塩化燐および三臭
化燐がある。適当な溶媒には、アセトニトリル、エタノ
ールまたは水性ジオキサンがある。

【００２７】当業界の熟練者には明白なことであるが、
式（Ｉ）で示される化合物は、個々の光学異性体または
そのラセミ体もしくは非ラセミ体混合物として製造され
得る。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の個々の光学
対掌体は、ラセミ体混合物を光学活性分割剤と反応させ
て、一対のジアステレオマー化合物を形成させることに
より製造され得る。ジアステレオマーは、独特な物理特
性（例、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有するため
、これらの相違点を利用することにより容易に分離され
得る。例えば、ジアステレオマーは、クロマトグラフィ
ーまたは好ましくは溶解度差異に基づく分離／技術によ
り分離され得る。次いで、光学的に純粋な光学対掌体は
、ラセミ化を生じることのない実際的手段により分割剤
と一緒に回収される。光学対掌体の分割は式（Ｉ）で示
される化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用い
て行なわれ得るが、解離可能な複合体、例えば結晶性ジ
アステレオマー塩類が好ましい。それらの結晶性ジアス
テレオマー塩類は、分割剤として光学活性酸を用いるこ
とにより製造され得る。適当な分割剤には、酒石酸、ｏ
−ニトロタルトラン酸、マンデル酸、リンゴ酸、一般的
に２−アリールプロピオン酸、およびカンファースルホ
ン酸がある。また、式（Ｉ）で示される化合物の個々の
光学異性体は、直接的または選択的結晶化といった方法
または当業界の通常熟練者に知られている他の方法によ
り分離され得る。式（Ｉ）で示される化合物の立体異性
体の分割に適用され得る技術については、ジャン・ジャ
ック、アンドレ・コレット、サミュエルＨ．ウィレン、
１９８１、「エナンチオマーズ・ラセメーツ・アンド・
リゾルーションズ」（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，　Ｒａ
ｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテ
ッド）にさらに詳細に記載されている。別法として、式
（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体は、光学活性出
発物質または中間体を用いて製造され得る。

【００２８】当業界の熟練者には明白なことであるが、
式（Ｉ）の化合物は個々のジアステレオマーとして製造
され得る。例えば、式（Ｉ）（ただし、所望による結合
は存在せず、Ｒ１は低級アルキルであるかまたはＲ１お
よびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ３
はエンドまたはエキソの４つの別々の光学対掌体対とし
て存在し得る）で示される化合物が可能である（すなわ
ち、（Ｒ，Ｒ）（Ｓ，Ｓ）−エンド−、（Ｒ，Ｒ）（Ｓ
，Ｓ）−エキソ−、（Ｒ，Ｓ）（Ｓ，Ｒ）−エンド−お
よび（Ｒ，Ｓ）（Ｓ，Ｒ）−エキソ−ラセミ体）。他の
対の光学対掌体に関して各対の光学対掌体はジアステレ
オマー（すなわち、重ね合わせることのできない立体異
性体）である。一旦ジアステレオマーが光学対掌体対に
分離されると、純粋な光学対掌体は、上記技術のいずれ
かにより分割され得る。別法として、式（Ｉ）の化合物
の個々の異性体は、出発物質または中間体の立体異性体
形態を用いて製造され得る。

【００２９】式（Ｉ）で示される化合物は、医薬的に許
容し得る無機または有機酸により対応する酸付加塩に変
換され得る。さらに、式（Ｉ）（ただし、Ｘおよび／ま
たはＹヒドロキシ置換基は塩類を形成する）で示される
化合物は、医薬的に許容し得る無機または有機塩基によ
り製造され得る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得
る塩類の製造に適した無機および有機酸および塩基は、
この出願の定義の項に記載されている。酸付加塩形態の
式（Ｉ）の化合物は、適当な塩基、例えば水酸化アンモ
ニウム溶液、水酸化ナトリウムなどを用いた処理により
対応する遊離塩基に変換され得る。式（Ｉ）（ただし、
Ｘおよび／またはＹヒドロキシ置換基は塩類を形成する
）で示される化合物は、適当な酸、例えば塩酸を用いた
処理により対応する遊離塩基に変換され得る。

【００３０】要約すると、式（Ｉ）で示される化合物の
製造方法では、（１）強塩基の存在下式（ＩＩ）の所望
により置換されていてもよい化合物をホルミル化剤、例
えばジアルキルホルムアミドと反応させ、次いで酸性化
することにより式（ＩＡ）の化合物を形成させるか、ま
たは（２）式（ＩＡ）の化合物を水素化することにより
、式（ＩＢ）の化合物を形成させ、（３）式（Ｖ）の所
望により置換されていてもよい化合物を、式Ｒ３Ｌで示
されるアルキル化剤と反応させることにより、式（Ｉ）
の化合物を形成させ、（４）式（Ｉ）の化合物に存在す
る置換基と反応させるかまたは交換することにより、式
（Ｉ）の追加的置換化合物を形成させ、（５）式（Ｉ）
の化合物の酸性塩を対応する遊離塩基に変換し、（６）
式（Ｉ）の化合物の遊離形態を対応する医薬的に許容し
得る塩に変換し、（７）式（Ｉ）（ただし、ｐは０であ
る）で示される化合物を、対応するＮ−オキシド（ただ
し、ｐは１である）に酸化し、（８）式（Ｉ）（ただし
、ｐは１である）で示される化合物のＮ−オキシドを、
式（Ｉ）（ただし、ｐは０である）で示される対応する
化合物に還元するか、または（９）式（Ｉ）の化合物の
塩を、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩または
式（Ｉ）の化合物の遊離形態に変換し、（１０）式（Ｉ
）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離するか
、または（１１）光学反応性試薬により段階（１）〜（
９）のいずれかを行う。上記プロセスのいずれかにおい
て、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ
）または（ＶＩ）が示すものは、前記式において、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐおよび
ｑが発明の構成で示されたそれらの最も広義の意味を有
する場合を指すものとし、それらのプロセスは現時点で
好ましい実施態様に特に好適に適用される。

【００３１】

【実施例】製造例１ ６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］イ
ンドール−１−カルボン酸メチル。以下、式（ＩＩＩ）
（ただし、ＸおよびＹは水素であり、Ｚは−Ｎ（Ｒ２）
−であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）
３−を示す）で示される化合物の製法を示す。メチレン
クロリド（５ｍｌ）中６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−ａ］インドール（１．１５ｇ、６．７ミ
リモル）を、トルエン（５ｍｌ）中ホスゲン（１０ミリ
モル）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹
はんした後、メタノール（１ｍｌ）を徐々に加え、混合
物を周囲温度に放暖した。溶媒を減圧下除去すると、白
色固体が得られた。ヘキサンから再結晶化すると、白色
結晶として１．０８ｇ（収率７０．３％）の６，７，８
，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−
１−カルボン酸メチルが得られた。ｍｐ１０２−１０３
℃。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２に関する元素分析：計算値Ｃ、
７３．３４、Ｈ、６．５９、Ｎ６．１１、実測値Ｃ、７
２．９６、Ｈ、６．６１、Ｎ、６．３３。

【００３２】製造例２ ３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル）アミノカルボニル］−１，２ージメチルインドー
ル。 以下、式（ＩＩ）（ただし、ＸおよびＹは水素であり、
Ｒ１は水素であり、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３
は１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルで
ある）で示される化合物の製法を示す。 方法Ａ （Ｓ）−３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチル
インドール １，２−ジメチルインドール−３−カルボン酸（１．０
５ｇ、５．５ミリモル）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ
）にオキサリルクロリド（０．５５ｍｌ、６ミリモル）
およびジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）と共に溶か
し、室温で１時間撹はんした。次いで、混合物を減圧下
濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし
た。生成した混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン（０．７ｇ、５．５ミリモル）の溶液に０℃で
滴下した。溶液を室温で３０分間撹はんした後、溶媒を
真空除去した。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄
した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により塩基
性にし、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
炭酸カリウムにより乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。 酢酸エチルから再結晶化すると、０．７ｇ（収率４６％
）の（Ｓ）−３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメ
チルインドール、ｍｐ１７６−１７７℃、［α］（Ｄ，
２５℃）−５１．９０（ｃ０．９２、ＣＨＣｌ３）が得
られた。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏに関する元素分析：計算値
Ｃ、７２．７０、Ｈ、７．７９、Ｎ１４．１３、実測値
Ｃ、７２．７５、Ｈ、７．８９、Ｎ、１４．１５。

【００３３】製造例２、方法Ａと同様に処理するが、（
Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンを（Ｒ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンと置き換えると、（Ｒ）−３−［（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミ
ノカルボニル］−１，２−ジメチルインドール、ｍｐ１
７４−１７５℃、［α］（Ｄ，２５℃）＋５０．５°（
ｃ０．４１、ＣＨＣｌ３）が製造された。製造例２、方
法Ａと同様に処理するが、（Ｓ）−３−アミノ−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンを（ＲＳ）−３−ア
ミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンと置き
換えると、（ＲＳ）−３−［（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−１，
２−ジメチルインドール、ｍｐ１６５−１６６℃が製造
された。製造例２、方法Ａと同様に処理するが、（Ｓ）
−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンを（ＲＳ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタンと置き換え、１，２−ジメチルインドー
ル−３−カルボン酸を２−メチルベンゾチオフェン−３
−カルボン酸と置き換えると、（ＲＳ）−３−［（１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ
カルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン、ｍｐ２０
７−２０８℃が製造された。製造例２、方法Ａと同様に
処理するが、（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンを（ＲＳ）−３−アミノ−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンと置き換え、１，２
−ジメチルインドール−３−カルボン酸を２−メチルベ
ンゾフラン−３−カルボン酸と置き換えると、（ＲＳ）
−３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾフラン
、ｍｐ１５４−１５５℃が製造された。製造例２、方法
Ａと同様に処理するが、（Ｓ）−３−アミノ−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンをエンド−３−アミノ
−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
と置き換えると、３−［（エンド−９−メチル−９−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノカル
ボニル］−１，２−ジメチルインドール、ｍｐ１９６℃
が製造された。製造例２、方法Ａと同様に処理すること
により製造され得る式（ＩＩ）の化合物には、３−［（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）ア
ミノカルボニル］−１，２ージメチルインドール、３−
［（エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．
１］ノナ−３−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジ
メチルインドール、３−［（エンド−８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ
カルボニル］−１，２−ジメチルインドール、３−［（
エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメ
チルインドール、３−［（エンド−１−アザビシクロ［
３．３．１］ノナ−４−イル）アミノカルボニル］−１
，２−ジメチルインドール、３−［（エキソ−１−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノカルボ
ニル］−１，２−ジメチルインドール、３−［（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）アミノカ
ルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾ
チオフェン、３−［（エキソ−９−メチル−９−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノカルボニ
ル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−
３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾチオ
フェン、３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノカルボニル
］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エンド−１
−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノ
カルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（
エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
ル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン
、３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４
−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾフラン
、３−［（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル）アミノカルボニル］−２−
メチルベンゾフラン、３−［（エキソ−９−メチル−９
−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノ
カルボニル］−２−メチルベンゾフラン、３−［（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾ
フラン、３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノカルボニル
］−２−メチルベンゾフラン、３−［（エンド−１−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノカル
ボニル］−２−メチルベンゾフラン、および３−［（エ
キソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル
）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾフランがある
。

【００３４】方法Ｂ （ＲＳ）−３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチ
ルインドール トルエン（２ｍｌ）中（ＲＳ）−３−アミノ−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１４ｇ、１．１
ミリモル）を、混合物の温度が１０℃を越えることのな
い方法でトルエン（１ｍｌ）中トリメチルアルミニウム
（１．１ミリモル）の溶液へ滴下混合した。混合物を３
０分間撹はんした後、トルエン（２ｍｌ）中１，２−ジ
メチルインドール−３−カルボン酸エチル（０．２２ｇ
、１ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還
流下加熱し、次いでろ過し、塩酸水溶液（１０％５ｍｌ
）に０℃で加えた。層の分離後、水層を１０Ｎ水酸化ナ
トリウムにより塩基性にし、ろ過し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮すると、０．１２ｇ（収率４０％）の粗生成物が得ら
れた。試料を酢酸エチルから再結晶化すると、（ＲＳ）
−３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインド
ール、ｍｐ１６５−１６６℃が得られた。

【００３５】製造例２方法Ｂと同様に処理するが、（Ｒ
Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンの代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンを用い、１，２−ジメチルイ
ンドール−３−カルボン酸エチルの代わりに１，２−ジ
メチル−５−メトキシインドール−３−カルボン酸エチ
ルを用いると、（Ｓ）−５−メトキシ−３−［（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカ
ルボニル］−１，２−ジメチルインドール、ｍｐ１７１
−１７２℃、［α］（Ｄ，２５℃）−４４．８°（ｃ０
．６３、ＣＨＣｌ３）が製造された。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３
Ｏ２に関する元素分析：計算値Ｃ、６９．７０、Ｈ、７
．７０、Ｎ１２．８３、実測値Ｃ、６９．３４、Ｈ、７
．６８、Ｎ、１２．５２。製造例２、方法Ｂと同様に処
理するが、（ＲＳ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタンの代わりに（Ｓ）−３−アミノ−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを用い、１，
２−ジメチルインドール−３−カルボン酸エチルの代わ
りに実施例１からの６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド［１，２−ａ］インドール−１−カルボン酸メチルを
用いると、（Ｓ）−１−［（１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドー
ル（収率８２％、ｍｐ１６３−１６４℃）が製造された
。製造例２、方法Ｂと同様に処理するが、（ＲＳ）−３
−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの
代わりに（ＲＳ）−エンド−３−アミノ−１−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナンを用いると、（ＲＳ）−エン
ド−３−［（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４
−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインド
ールが製造された。

【００３６】製造例２、方法Ｂと同様に処理して製造さ
れ得る式（ＩＩ）の化合物には、３−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタ−４−イル）アミノカルボニ
ル］−１，２ージメチルインドール、３−［（エンド−
９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３
−イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインド
ール、３−［（エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノカルボニル］−
１，２−ジメチルインドール、３−［（エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イ
ル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドール
、３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−１
，２−ジメチルインドール、３−［（エキソ−１−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノカルボ
ニル］−１，２−ジメチルインドール、３−［（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）アミノカ
ルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾ
チオフェン、３−［（エキソ−９−メチル−９−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノカルボニ
ル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−
３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾチオ
フェン、３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノカルボニル
］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（エンド−１
−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノ
カルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン、３−［（
エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
ル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾチオフェン
、３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４
−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾフラン
、３−［（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル）アミノカルボニル］−２−
メチルベンゾフラン、３−［（エキソ−９−メチル−９
−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノ
カルボニル］−２−メチルベンゾフラン、３−［（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タ−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルベンゾ
フラン、３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノカルボニル
］−２−メチルベンゾフラン、３−［（エンド−１−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミノカル
ボニル］−２−メチルベンゾフラン、３−［（エキソ−
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）アミ
ノカルボニル］−２−メチルベンゾフランがある。

【００３７】実施例１ （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物Ａ）。以
下、式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在し、Ｘお
よびＹは水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｚは−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）−であり、Ｒ３は１−アザビシクロ［２．２．２
］オクタ−３−イルである）で示される化合物の製法を
示す。製造例２の方法Ａからの（Ｓ）−３−［（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカ
ルボニル］−１，２−ジメチルインドール（０．６７ｇ
、２．２ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）に溶かした。インドール溶液を−７０℃に維持し
ながら、ヘキサン（５ミリモル）中ｎ−ブチルリチウム
の溶液を滴下した。反応混合物を−１０℃てせ１時間撹
はんし、次いで再び−７０℃に冷却した後、ジメチルホ
ルムアミド（０．５ｍｌ）を１回分量で加えた。反応混
合物を１．５時間にわたって室温に放暖し、次いで０℃
に冷却し、１０％塩酸水溶液により酸性化した。層を分
離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を１
０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮すると、０．４７ｇ（
収率６８％）の白色固体が得られた。固体の試料を酢酸
エチルから再結晶化すると、（Ｓ）−２−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジ
ヒドロ−５−メチル−１−オキソ−５Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール［化合物Ａ］が得られた、ｍｐ２５
１−２５２℃、［α］（Ｄ，２５℃）＋５０．５°（ｃ
＝０．５、ＣＨＣｌ３）。塩酸塩をエタノール−ＨＣｌ
から製造すると、（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２
．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５
−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール
塩酸塩［化合物Ａ　　ＨＣｌ］が得られた、ｍｐ２５４
−２５５℃、［α］（Ｄ，２５℃）−６７．１°（ｃ０
．３２、Ｈ２Ｏ）。

【００３８】実施例１と同様に処理するが、（Ｓ）−３
−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドール
の代わりに製造例２の方法Ａからの（Ｒ）−３−［（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミ
ノカルボニル］−１，２−ジメチルインドールを用いる
と、（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１
−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール［化合物Ｂ］
（収率９９％）、ｍｐ２５０−２５１℃、［α］（Ｄ，
２５℃）−６０．２°（ｃ０．４７、ＣＨＣｌ３）およ
び（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−
オキソピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩［化合物
Ｂ　ＨＣｌ］、ｍｐ２５２−２５３℃、［α］（Ｄ，２
５℃）＋６６．２°（ｃ０．２８、Ｈ２Ｏ）が製造され
た。実施例１と同様に処理するが、（Ｓ）−３−［（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミ
ノカルボニル］−１，２−ジメチルインドールの代わり
に製造例２の方法Ａからの（ＲＳ）−３−［（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカル
ボニル］−１，２−ジメチルインドールを用いると、（
ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソピリド［４，３−ｂ］インドール］、ｍｐ２２４−
２２４．５℃および（ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ
−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インド
ール塩酸塩、ｍｐ２５８−２６０℃が製造された。実施
例１と同様に処理するが、（Ｓ）−３−［（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボ
ニル］−１，２−ジメチルインドールの代わりに製造例
２の方法Ａからの（ＲＳ）−３−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］
−２−メチルベンゾチオフェンを用いると、（ＲＳ）−
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−
ｂ］ベンゾチオフェン塩酸塩［化合物Ｃ　ＨＣｌ］（収
率２０％）、ｍｐ＞２７０℃が製造された。実施例１と
同様に処理するが、（Ｓ）−３−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］
−１，２−ジメチルインドールの代わりに製造例２の方
法Ａからの（ＲＳ）−３−［（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−２−
メチルベンゾフランを用いると、（ＲＳ）−２−（１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，
２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾ
フラン塩酸塩［化合物Ｄ　ＨＣｌ］（収率８％）、ｍｐ
＞２７０℃が製造された。

【００３９】実施例１と同様に処理するが、（Ｓ）−３
−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドール
の代わりに製造例２の方法Ｂからの（Ｓ）−１−［（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミ
ノカルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドールを用いると、（Ｓ）−２−（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イ
ンドロ［３，２，１−ｉｇ］［１，６］ナフチリジン塩
酸塩［化合物Ｅ　ＨＣｌ］（収率２７％）、ｍｐ２５６
−２５９℃、［α］（Ｄ，２５℃）−１４．７°（ｃ０
．２５、Ｈ２Ｏ）が製造された。類似した方法で、Ｒ異
性体が製造され得る［化合物Ｋ　ＨＣｌ］。実施例１と
同様に処理するが、（Ｓ）−３−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］
−１，２−ジメチルインドールの代わりに製造例２の方
法Ｂからの（Ｓ）−３−［（１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタ−３−イル）アミノカルボニル］−５−メ
トキシ−１，２−ジメチルインドールを用いると、（Ｓ
）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３
−イル）−１，２−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチ
ル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩
［化合物Ｆ　ＨＣｌ］、ｍｐ２６７−２６８℃、［α］
（Ｄ，２５℃）−５７°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ）が製造さ
れた。実施例１と同様に処理するが、（Ｓ）−３−［（
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ア
ミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドールの代わ
りに製造例２の方法Ａからの３−［（エンド−９−メチ
ル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）
アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドールを用
いると、２−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノナ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
ル塩酸塩［化合物Ｇ　ＨＣｌ］、ｍｐ３３１−３３３℃
が製造された。実施例１と同様に処理するが、（Ｓ）−
３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドー
ルの代わりに製造例２の方法Ｂからの（ＲＳ）−３−［
（エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−
イル）アミノカルボニル］−１，２−ジメチルインドー
ルを用いると、（ＲＳ）−２−（エンド−１−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒド
ロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イン
ドール塩酸塩［化合物Ｈ　ＨＣｌ］、ｍｐ＞３６０℃が
製造された。

【００４０】実施例１と同様に処理することにより製造
され得る式（Ｉ）の化合物には、２−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−１，２ージヒド
ロ−５−メチル−１−オキソ−５Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］インドール、２−（エキソ−９−メチル−９−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１，２−ジ
ヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］
インドール、２−（エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒ
ドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イ
ンドール、２−（エキソ−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒド
ロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イン
ドール、２−（エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１
］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−
１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−１
，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベン
ゾチオフェン、２−（エンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェ
ン、２−（エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン、２−（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピ
リド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン、２−（エキソ−
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−
３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４
，３−ｂ］ベンゾチオフェン、２−（エンド−１−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフ
ェン、２−（エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］
ノナ−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリ
ド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン、２−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン
、２−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．
３．１］ノナ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン、２−（エキソ
−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−
３−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４
，３−ｂ］ベンゾフラン、２−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベ
ンゾフラン、２−（エキソ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン、
２−（エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−
４−イル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４
，３−ｂ］ベンゾフラン、２−（エキソ−１−アザビシ
クロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン、２
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル
）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ
−インドロ［３，２，１−ｉｇ］［１，６］ナフチリジ
ン、２−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−３−イル）−２，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｉ
ｇ］［１，６］ナフチリジン、２−（エキソ−９−メチ
ル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）
−２，４，５，６−テトラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−
インドロ［３，２，１−ｉｇ］［１，６］ナフチリジン
、２−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｉ
ｇ］［１，６］ナフチリジン、２−（エキソ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル
）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ
−インドロ［３，２，１−ｉｇ］［１，６］ナフチリジ
ン、２−（エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１−
オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｉｇ］［１，６
］ナフチリジン、２−（エキソ−１−アザビシクロ［３
．３．１］ノナ−４−イル）−２，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｉ
ｇ］［１，６］ナフチリジンがある。

【００４１】実施例２ （ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タ−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール。 以下、式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在せず、
ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｚは−Ｎ
（ＣＨ３）−であり、Ｒ３は１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタ−３−イルである）で示される化合物の製
法を示す。酢酸（５ｍｌ、７０％過塩素酸３滴含有）中
、実施例１からの（ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ［
２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
ル塩酸塩（０．３ｇ、０．９８ミリモル）を、８０℃お
よび３５０ｋＰａで２０時間２０％水酸化パラジウム・
炭素（０．１ｇ）により還元した。触媒をろ過により除
去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍｌ）
に溶かし、水酸化アンモニウム溶液により塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを無水炭酸カリウム
により乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラム・ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール
＋１％水酸化アンモニウム、シリカ、Ｒｆ．０．３）に
より精製すると、０．５ｇ（収率１６％）の（ＲＳ）−
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−１
−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール［化合物Ｉ］
が得られた。塩酸塩はエタノール−ＨＣｌから製造され
、（ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタ−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール
塩酸塩［化合物Ｉ　ＨＣｌ］、ｍｐ＞２７０℃が得られ
た。

【００４２】実施例３ （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−３−イル）−１，２−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５
−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール
。以下、式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在し、
Ｘは８位にあるヒドロキシであり、Ｙは水素であり、Ｒ
１は水素であり、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３は
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであ
る）で示される化合物の製法を示す。ジクロロメタン（
０．５ｍｌ）中ＢＢｒ３（０．５ミリモル）の溶液を、
実施例１からの、ジクロロメタン（１ｍｌ）中（Ｓ）−
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
ル）−１，２−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−
１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１１
ｇ、０．３３ミリモル）の溶液へ−７０℃で滴下した。 反応混合物を周囲温度に温め、次いで−７０℃に再冷却
した。メタノール（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を
周囲温度にした。溶媒を減圧下除去し、残留物をイソプ
ロパノールから再結晶化すると、０．０４ｇ（収率３７
％）の（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イン
ドール臭化水素酸塩［化合物Ｊ　ＨＢｒ］、ｍｐ２３５
−２５０℃が得られた。実施例３と同様に処理すること
により、式（Ｉ）（ただし、所望による結合は存在しな
い）で示される他の化合物が製造され得る。

【００４３】実施例４ （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソピリド［４，３−ｂ］インドールＮ−オキシド。以
下、式（Ｉ）（ただし、ｐは１であり、所望による結合
は存在し、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１は水素であり
、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ３は１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イルである）で示される
化合物の製法を示す。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（
１．２ｇ、７．０ミリモル）を、ジクロロメタン（５０
ｍｌ）中実施例１からの（Ｓ）−２−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒド
ロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イン
ドール（１．８ｇ、５．８ミリモル）の溶液へ０℃で小
分量ずつ加えた。反応混合物を０℃でさらに０．５時間
撹はんした。溶媒を減圧下除去し、残留物をカラム・ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール
および１％水酸化アンモニウム）により精製すると、無
定形固体（ｍｐ９８−１０２℃）として、０．７５ｇ（
収率６２％）の（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−
メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドールＮ
−オキシドが得られた。実施例４と同様に処理すること
により、式（Ｉ）（ただし、ｐは１である）で示される
他の化合物が製造され得る。

【００４４】実施例５ 以下、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬製剤を示す。 経口製剤 代表的な経口投与用溶液は下記成分を含む。 有効成分　　　　　　　　　　　　１００−１０００ｍ
ｇくえん酸一水和物　　　　１０５ｍｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　１８ｍｇ調味料　　　　
　　　　　　　　　　　　適量水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適量加えて１００ｍｌとする静脈内製
剤 代表的な静脈内投与用溶液は下記成分を含む。 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１０−１００ｍ
ｇデキストロース一水和物　　適量加えて等張状態にす
るくえん酸一水和物　　　　　　　　１．０５ｍｇ水酸
化ナトリウム　　　　　　　　０．１８ｍｇ注射用水　
　　　　　　　　　　　　　　　適量加えて１．０ｍｌ
とする錠剤製剤 式（Ｉ）で示される化合物の代表的錠剤形態は下記成分
を含み得る。 有効成分　　　　　　　　　　　　５％微晶性セルロー
ス　　６９％ ステアリン酸　　　　　　２５％ コロイド状シリカ　　　　１％

【００４５】実施例６ ５−ＨＴ３レセプターのスクリーニング検定以下、式（
Ｉ）で示される化合物の５−ＨＴ３レセプター結合親和
力を測定するためのインビトロ検定法を記載する。この
方法は、本質的に前出のキルパトリック等により記載さ
れた方法であり、［３Ｈ］キパジンにより放射性標識し
たラット大脳皮質の５−ＨＴ３レセプターに対する親和
力を測定する方法である。ポリトロンＰ１０組織破壊装
置（設定１０、２×１０秒バースト）を用いて５０ミリ
モルのトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中でホモジネ
ートしたラット脳の大脳皮質から膜を製造する。ホモジ
ネート物を４８０００×ｇで１２分間遠心分離し、得ら
れた沈澱物を、再懸濁および遠心分離によりホモジネー
ト化緩衝液中で３回洗浄する。組織沈澱物を検定緩衝液
に再懸濁し、必要時まで液体窒素下で貯蔵する。結合検
定は、ＮａＣｌ、１５４、ＫＣｌ、５．４、ＫＨ２ＰＯ
４、１．２、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、２．５、ＭｇＣｌ
２、１．０、グルコース、１１、トリス、１０という組
成（ミリモル）のトリス−クレブス検定緩衝液を用いて
行なわれる。検定は、７．４で０．２５ｍｌの最終容量
中２５℃で行なわれる。ザコプリド（１．０ミリモル）
を用いて、非特異的結合（ＮＳＢ）を特定する。ラット
皮質膜中に存在する５−ＨＴ３レセプターを、０．１ミ
リモルのパロキセチンの存在下０．３−０．７ナノモル
［３Ｈ］キパジン（比活性５０−６６Ｃｉ／ミリモル、
ニューイングランド・ヌクリアー）を用いて標識するこ
とにより、５−ＨＴ取り込み部位への［３Ｈ］キパジン
の結合を阻止する。ラット皮質膜を、１×１０−１２〜
１×１０−４モルの範囲における１０種の様々な濃度の
試験化合物の存在下［３Ｈ］キパジンとインキュベーシ
ョンする。インキュベーションを２５℃で４５分間行な
い、ブランデル４８ウェル細胞採取装置を用いてホワッ
トマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターによる真空ろ過に
より終結させる。ろ過後、フィルターを８秒間０．１モ
ルのＮａＣｌで洗浄する。フィルターを使用１８時間前
に０．３％ポリエチレンイミンで予備処理することによ
り、放射性リガンドのフィルター結合を低減化させる。 フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーシ
ョン計数管により測定する。放射性リガンド結合を５０
％阻止する試験化合物の濃度を、反復曲線適合方法によ
り測定する。親和力を、ＩＣ５０値の負の対数（ｐＩＣ
５０）として表す。式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ３レ
セプター結合親和力、すなわち６より大きいｐＩＣ５０
値、すなわちＡ．ＨＣｌ、Ｅ．ＨＣｌおよびＩの場合＞
９、Ｂ．ＨＣｌ、Ｃ．ＨＣｌ、Ｄ．ＨＣｌ、Ｈ．ＨＣｌ
、Ｊ．ＨＢｒおよびＫ．ＨＣｌの場合＞８、Ｇ．ＨＣｌ
の場合＞７およびＦ．ＨＣｌの場合＞６を呈する。

【００４６】実施例７ ラットにおける５−ＨＴ３アンタゴニスト活性（フォン
・ベゾルド−ヤーリッシュ反射） 以下、式（Ｉ）で示される化合物の５−ＨＴ３アンタゴ
ニスト活性のインビボ測定方法について記載する。この
方法は、バトラー等、コーエン等およびフォザードによ
り記載された方法（全て前出）の修正バージョンであり
、５−ＨＴ３選択的アゴニスト２−メチル−５−ヒドロ
キシトリプタミン（２−ｍ−５−ＨＴ）を５−ＨＴの代
わりに用いる。雄のスプラーグ−ドーリー・ラット（２
５０−３８０グラム）を、ウレタン（１．４ｇ／ｋｇ、
腹腔内）により麻酔する。気管切開を行い、管を気管へ
挿入することにより、呼吸を容易にする。頚および大腿
静脈にカニューレを挿入して、薬剤を静脈内投与する。 十二指腸にカニューレを挿入して、薬剤を十二指腸内投
与用する。グッドＥＣＧ／バイオテク増幅器により心拍
数をモニターする。少なくとも３０分の平衡期間後およ
び試験化合物の投与前に、２−ｍ−５−ＨＴの静脈内投
与に対する対照応答を測定し、充分かつ一貫した徐脈を
生じる最少用量を選択する 。効力 ２−ｍ−５−ＨＴに対する静脈内攻撃を１２分毎に投与
する。２−ｍ−５−ＨＴに対する各攻撃の５分前に、賦
形剤または試験化合物を静脈内投与する。２−ｍ−５−
ＨＴに対する応答が遮断されるまで、試験化合物の各連
続投与における量を増加させる。 持続性 賦形剤または試験化合物を静脈内または十二指腸内投与
し、２−ｍ−５−ＨＴに対する後続の攻撃を、服用の５
、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００
および場合によっては３６０、４２０および４８０分後
に投与する。効力および持続性の両試験のため、試験の
継続期間中、心拍数（脈拍／分）を連続的に記録する。 ２−ｍ−５−ＨＴに対する応答は、心拍数におけるピー
ク減少により表される。試験化合物の効果は、２−ｍ−
５−ＨＴにより誘発される徐脈の阻止パーセントとして
表される。一方向反復測定法ＡＮＯＶＡ、次いでフィッ
シャーのＬＳＤストラテジーを用いた賦形剤対照との対
式比較によりデータを分析する。こうして構築された用
量応答曲線から、２−ｍ−５−ＨＴにより誘発された徐
脈を５０％阻止する用量を表すＩＤ５０値が得られる。 式（Ｉ）で示される化合物は、この検定において５−Ｈ
Ｔ３レセプター・アンタゴニスト活性、すなわち３．０
ｍｇ／ｋｇ（静脈内）より少ないＩＤ５０値を呈する。 具体的には、化合物Ｅ．ＨＣｌ、Ｋ．ＨＣｌ、Ａ．ＨＣ
ｌに関するＩＤ５０値は、各々０．０５、２．４１およ
び０．１３ｍｇ／ｋｇである。

【００４７】実施例８ ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発性おう吐以下、
ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発性おう吐に対す
る式（Ｉ）で示される化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）効果
の測定方法を記載する。試験期間前および試験期間中終
始、雄の成熟去勢ケナガイタチに対し、無制限に食物お
よび水を与える。各動物を無作為に選択し、メトファン
／酸素混合物により麻酔し、秤量し、３つの試験群のう
ちの一つに割り当てる。麻酔がきいている間に、腹部頚
部領域に沿って長さ約２〜４センチメートルの切り込み
を入れる。次いで、頚静脈を単離し、蓋をした食塩水充
填ＰＥ−５０ポリエチレン管によりカニューレを挿入す
る。頭蓋骨の基部でカニューレを体外に出し、切開部を
創傷クリップで綴じる。次いで、動物をそれらのケージ
へ戻し、試験開始前に麻酔から回復させる。賦形剤また
は試験化合物を、各々１．０ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍ
ｇ／ｋｇの量で静脈内投与する。賦形剤または試験化合
物投与の２．０分以内に、シスプラチンを１０ｍｇ／ｋ
ｇの量で静脈内注射する。次いで、動物を５時間の期間
連続的に観察し、おう吐反応（すなわち、おう吐および
／または吐き気）を記録する。この実施例および実施例
１１の目的に関して、おう吐は胃内容物の円滑な排出と
定義され、吐き気症状の単一発現は、１分間以内に生じ
る急速かつ連続的な吐こうとする努力として定義される
。おう吐応答は、（１）おう吐の開始までの時間、およ
び（２）おう吐症状発現の合計および（３）おう吐阻止
％として表される。 試験群の平均および標準偏差を、レファレンス群の場合
と比較する。有為性は、単一処置群を賦形剤対照と比較
する場合はスチューデントのｔ試験により、または複数
処置群を単一賦形剤群と比較する場合はデュネットの比
較分析により決定される。静脈内投与された式（Ｉ）の
化合物は、下表が示す通りこの検定において制吐性を示
す。 　　ケナガイタチ試験データ 化合物　　　　開始までの時間（分）　　おう吐症状の
発現　　　　おう吐阻止％Ｆ　ＨＣｌ　　　　〜５０　
　　　　　　　　　　　　　〜１２．３　　　　　　　
　　　　　２５．８Ｈ　ＨＣｌ　　　　　　７３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４．５　　　　　　　
　　　　　７２．７Ｊ　ＨＢｒ　　　　〜８８　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．３　　　　　　　　
　　　　８６．４賦形剤対照　　〜３１　　　　　　　
　　　　　　　　　１６．５　　　　　　　　　　　　
　　ｎ．ａ．Ｇ　ＨＣｌ　　おう吐無し　　　　　　　
　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　１０
０Ａ　ＨＣｌ　　測定されず　　　　　　　　　　　　
　　１０　　　　　　　　　　　　　　　３８．６（．
１ｍｇ／ｋｇ） 　　実施例８と同様に処理するが、経口経路により試験
化合物を投与すると、式（Ｉ）の化合物の制吐作用が評
価され得る。経口投与された式（Ｉ）の化合物は、この
検定において制吐作用を示す。

【００４８】実施例９ イヌにおけるシスプラチン誘発性おう吐以下、イヌにお
けるシスプラチン誘発性おう吐に対する式（Ｉ）で示さ
れる化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）効果の測定方法につい
て記載する。雄および雌のイヌ（６−１５ｋｇ）に１カ
ップの乾燥犬用食飼を与える。給餌の１時間後、シスプ
ラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）を３ｍｇ／ｋｇ
の量で静脈内投与する。シスプラチン投与の６０分後、
賦形剤または試験化合物を、各々０．１ｍｌ／ｋｇおよ
び１．０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内注射する。次いで、イ
ヌを５時間の期間連続的に観察し、おう吐応答（すなわ
ちおう吐および／または吐き気）を記録する。おう吐応
答は、（１）おう吐開始までの時間、（２）おう吐症状
発現の合計および（３）吐き気症状発現の合計として表
される。試験群の平均および標準偏差をレファレンス群
の場合と比較する。有為性は、単一処置群を賦形剤対照
と比較する場合はスチューデントのｔ試験により、また
は複数処置群を単一賦形剤群と比較する場合はデュネッ
トの比較分析により決定される。式（Ｉ）で示される化
合物は、この検定において制吐活性を呈する。

【００４９】実施例１０ ラットにおける試験食餌の胃排出。 以下、ラットにおける試験食餌の胃排出速度の測定によ
る式（Ｉ）で示される化合物の胃腸活性のインビボ測定
方法について記載する。この方法は、ドロップルマン等
（前出）により記載された方法である。約２００００ｒ
ｐｍのウェアリング・ブレンダー中で混合しながら２０
０ｍｌの冷蒸留水へ２０グラムのセルロースゴム（ハー
クルズ・インコーポレイテッド、ウィルミントン、デラ
ウェア）をゆっくりと加えることにより、試験食餌を調
製する。セルロースゴムが完全に分散および水和するま
で（約５分）混合を続ける。３個のビーフブイヨン・キ
ューブを１００ｍｌの温水に溶かし、次にセルロース溶
液中へ混入させ、１６ｇの精製カゼイン（シグマ・ケミ
カル・カンパニー、セントルイス、ミズーリ）、８ｇの
精製粉砂糖、８ｇのコーンスターチおよび１ｇの粉末状
炭を配合する。各成分をゆっくりと加え、充分に混合す
ると、約３２５ｍｌの暗灰色〜黒色均一ペーストが生成
する。次に、食餌を一夜冷蔵庫に入れ、その間トラップ
された空気を逃がす。検定前に、食餌を冷蔵庫から取り
出し、室温に放暖する。成熟雄スプラーグ−ドーリー・
ラット（１７０〜２０４ｇ）を２４時間絶食させるが、
水は自由に与える。試験当日の朝、各動物を秤量し、１
群当たり１０動物から成る処置群に無作為に割り当てる
。各ラットに賦形剤（４ｍｌ／ｋｇ）、試験化合物（１
ｍｇ／ｋｇ）またはレファレンス標準メトクロプラミド
（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射により与える。注射の
０．５時間後、５．０ｍｌの使捨て注射器を用いて３．
０ｍｌの試験食餌を各ラットに経口投与する。５つの試
験食餌試料を分析用天秤で秤量し、これらの重量を平均
化すると、平均試験食餌重量が判る。注射の１．５時間
後、各ラットを二酸化炭素窒息法により殺し、開腹し、
注意深くクランプで締め、幽門括約筋真下の食道を切断
することにより胃を摘出する。胃の内容物を一切失わな
いように注意しながら、各胃を小さな予め秤量し、相応
じてラベルを貼った７ｍｌの秤量ボート上に置き、直ち
に分析用天秤で秤量する。次いで、各胃を小さい方の湾
曲に沿って切開し、水道水で洗浄し、静かに吸取紙で吸
い取ることにより過剰の水分を除き、秤量する。胃に残
存する試験食餌の量は、満腹状態の胃の重量および排出
後の胃の重量間の差異により表される。残存する試験食
餌の量および平均試験食餌重量間の差異は、注射期間後
１．５時間の間に排出される試験食餌の量を表す。応答
は、排出された食餌のグラム数または対照からの変化パ
ーセントとして表される。試験群の平均および標準偏差
をレファレンス群の場合と比較する。有為性は、デュネ
ットのｔ試験（「スタティスティカル・アソーシエーシ
ョン・ジャーナル」（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ）、１９５５年１２
月、１０９６−１１２）により決定される。式（Ｉ）で
示される化合物は、下表が示す通りこの検定においてプ
ロキネティック活性を呈する。 　　ラットにおける試験食餌の胃排出作用化合物　　　
　　　　　　　　　排出された食餌（平均±標準偏差）
　　　　　　対照との差異％Ｊ　ＨＢｒ　　　　　　　
　　　　　　　　　１．０２±０．４４　　　　　　　
　　　　　　　−４２．５Ｆ　ＨＣｌ　　　　　　　　
　　　　　　　　０．２６±０．９１　　　　　　　　
　　　　　　−８６．９Ｅ　ＨＣｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　２．３６±０．２４　　　　　　　　　
　　　　　　　１９．２Ｈ　ＨＣｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　２．５８±０．１４　　　　　　　　　
　　　　　　　３０．３Ｇ　ＨＣｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　２．２６±０．１９　　　　　　　　　
　　　　　　　１４．１Ｄ　ＨＣｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　２．１８±０．２８　　　　　　　　　
　　　　　　　１０．１賦形剤対照　　　　　　　　　
　　　　　１．９８±０．２８　　　　　　　　　　　
　　　　　−−メトクロプラミドＨＣｌ　　　２．４６
±０．１７　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２

【００５０】実施例１１ マウス不安緩解行動モデル 以下、式（Ｉ）で示される化合物の不安緩解活性のイン
ビボ測定方法について記載する。特定の実験をうけたこ
とがないＣ５ＢＩ／６Ｊマウス（１８−２０ｇ）を、１
０マウスから成る群で音、温度および湿度を制御した部
屋に閉じ込める。食物および水は無制限に入手できる。 照明を午前６時につけ、午後６時に消すことにより、マ
ウスを１２時間明るく１２時間暗いサイクルに保つ。全
実験は現場到着の少なくとも７日後に開始される。探査
の変化を検出するための自動装置は、オムニ−テク・エ
レクトロニクス・コロンブス・オハイオから入手され、
前出のキルフォイル等により記載された通り、クローリ
ーおよびグッドウィン（１９８０）の場合と類似してい
る。簡単に述べると、チャンバーはプレクシグラス製ボ
ックス（４４×２１×２１ｃｍ）により構成され、黒い
プレクシグラス製隔壁により２つのチャンバーに分割さ
れている。 ２つのチャンバーに分割する隔壁は１３×５ｃｍの開口
部を含み、マウスはそこを容易に通過できる。暗いチャ
ンバーは、澄明な側面および碁盤目が記された白色の床
を有する。チャンバー上に置かれた蛍光灯の光（４０ワ
ット）は唯一の照明を提供する。ディジスキャン・アニ
マル・アクティビティー・モニター・システムＲＸＹＺ
ＣＭ１６（オムニ−テク・エレクトロニクス）は、試験
チャンバー内におけるマウスの探査活動を記録する。試
験開始前、実験室環境に馴化させるためマウスに６０分
の時間を与える。マウスに試験化合物または賦形剤を腹
腔内（ｉ．ｐ．）注射または経口投与した後、それを１
５分の処理後期間の間そのホームケージへ戻す。次いで
、マウスを明るいチャンバーの中央に置き、１０分間モ
ニターする。不安緩解は、照明領域での探査活動の全体
的増加として現れる。探査活動の増加は、潜伏（最初に
照明領域の中央に置かれたとき、マウスが暗いチャンバ
ーへ移動するまでの時間）の増加、シャトル行動の増加
、運動行動（横切った格子線の数）の増加または不変お
よび暗い区画で費やされる時間の減少により反映される
。式（Ｉ）の化合物は、この検定において不安緩解活性
を呈する。化合物Ｅ．ＨＣｌおよびＡ．ＨＣｌは、各々
３０ｎｇ／ｋｇおよび３ｎｇ／ｋｇでこの活性を呈する
。

【００５１】実施例１２ マウス明／暗隠棲不安試験 以下、式（Ｉ）で示される化合物が、濫用性薬剤による
慢性的処置を突然停止した後に生じる不安に影響を及ぼ
すか否かを測定する方法を記載する。特定の実験を受け
たことがない雄ＢＫＷマウス（２５−３０ｇ）を、１０
匹から成る群で音、温度および湿度を制御した部屋に入
れる。食物および水は無制限に入手できる。照明を午前
６時につけ、午後６時に消すことにより、マウスを１２
時間明サイクルおよび１２時間暗サイクルに保つ。全実
験は現場到着の少なくとも７日後に開始される。不安の
レベルは、クローリーおよびグッドウィンの２区画探査
モデルにより測定される（実施例１０参照）。不安緩解
は、照明領域での探査活動の全体的増加として現れる。 探査行動の増加は、潜伏（最初に照明領域の中央に置か
れたとき、マウスが暗いチャンバーへ移動するまでの時
間）の増加、運動行動（横切った格子線の数）の増加ま
たは不変、後ろ足で立つ数の増加および暗い区画で費や
される時間の減少により反映される。照明領域での探査
活動の増加は、マウスを１４日間アルコール（飲用水中
８．０ｗ／ｖ％）、ニコチン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内、１日２回）またはコカイン（１．０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内、１日２回）で処理することにより誘導される。薬
剤投与開始後１、３、７および１４日目に不安緩解を評
価する。処置を突然停止し、照明領域での探査活動をそ
の８、２４および４８時間後に測定する。投与中止期中
、賦形剤または試験化合物を腹腔内注射により投与する
。応答は、アルコール、コカインまたはニコチン処置を
停止した後の不安緩解行動の減少の阻止として表される
。

【００５２】実施例１３ マウス習慣／認識力向上試験 以下、式（Ｉ）で示される化合物の認識力向上効果を測
定するためのモデルについて記載する。若年成熟および
老齢ＢＫＷマウスを、１０匹から成る群で音、温度およ
び湿度を制御した部屋に入れる。食物および水は無制限
に入手できる。照明を午前６時につけ、午後６時に消す
ことにより、マウスを１２時間明サイクルおよび１２時
間暗サイクルに保つ。全実験は現場到着の少なくとも７
日後に開始される。不安のレベルは、クローリーおよび
グッドウィンの２区画探査モデルにより測定される（実
施例１０参照）。マウスを３日間にわたって２区画試験
領域に暴露する。若年マウスは３日目までに試験領域に
慣れ、照明領域の探査に費やす時間は少ないが、老齢マ
ウスの場合照明領域での探査活動は３日目まで終始一定
のままである。探査行動は、潜伏（最初に照明領域の中
央に置かれたとき、マウスが暗いチャンバーへ移動する
までの時間）、運動行動（横切った格子線の数）、後ろ
足で立つ数および照明区画で費やされる時間として現れ
る。 賦形剤または試験化合物を、老齢マウスへ腹腔内注射に
より投与する。老齢ラットにおける認識力向上効果は、
３日目までの探査活動の減少により反映される。化合物
Ｅ．ＨＣｌを、３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量レベルでマウ
スへ経口投与したところ、明白な毒物学的効果（けいれ
んまたは運動過剰）は観察されず、動物は通常通り行動
した。

Claims (68)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、点線は所望による結合を示し、ＸおよびＹは、
   独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
   ミノ−カルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級
   アルキル）アミノおよび（低級アルカノイル）アミノか
   ら選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２）
   −であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素および低級
   アルキルから選択されるか、または一緒になって−（Ｃ
   Ｈ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数である）であり、
   Ｒ３は、【化２】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３で
   あり、Ｒ４はＣ１−７アルキルである）から選択される
   ］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
   または個々の異性体もしくは異性体混合物。
2. 【請求項２】　　ＸおよびＹが独立して水素およびヒド
   ロキシから選択され、ｐが０である、請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】　　Ｚが−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３が１−アザビシクロ［２．２．２
   ］オクタ−３−イルまたは１−アザビシクロ［２．２．
   ２］オクタ−４−イルである、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　所望による結合が存在する、請求項４
   記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであ
   る、請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｒ３が
   １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであ
   る、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１
   −オキソピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医
   薬的に許容し得る塩である、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５
   −メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール
   またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項７記載
   の化合物。
9. 【請求項９】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５
   −メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドール
   塩酸塩である、請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
    ルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項７記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
    ル塩酸塩である、請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　Ｘが８位にあるヒドロキシであり、
    Ｙが水素であり、Ｒ３が１−アザビシクロ［２．２．２
    ］オクタ−３−イルである、すなわち２−（１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジ
    ヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソピリ
    ド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し
    得る塩である、請求項６記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ８−ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソピリド［４，
    ３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し得る塩で
    ある、請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ８−ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソピリド［４，
    ３−ｂ］インドール塩酸塩である、請求項１３記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ８−ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソピリド［４，
    ３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し得る塩で
    ある、請求項１２記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ８−ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソピリド［４，
    ３−ｂ］インドール塩酸塩である、請求項１５記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｒ３
    がエンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−
    イルである、すなわち２−（エンド−１−アザビシクロ
    ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒドロ−
    ５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
    ルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項６記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】　　（Ｓ）−２−（エンド−１−アザビ
    シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒ
    ドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イ
    ンドールまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求
    項１７記載の化合物。
19. 【請求項１９】　　（Ｓ）−２−（エンド−１−アザビ
    シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒ
    ドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イ
    ンドール塩酸塩である、請求項１８記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　（Ｒ）−２−（エンド−１−アザビ
    シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒ
    ドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イ
    ンドールまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求
    項１７記載の化合物。
21. 【請求項２１】　　（Ｒ）−２−（エンド−１−アザビ
    シクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−１，２−ジヒ
    ドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］イ
    ンドール塩酸塩である、請求項２０記載の化合物。
22. 【請求項２２】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｒ３
    がエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１
    ］ノナ−３−イルである、すなわち３−（エンド−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソピリ
    ド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し
    得る塩である、請求項６記載の化合物。
23. 【請求項２３】　　３−（エンド−９−メチル−９−ア
    ザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１，２−
    ジヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ
    ］インドール塩酸塩である、請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】　　Ｒ１およびＲ２が一緒になって−（
    ＣＨ２）３−である、請求項５記載の化合物。
25. 【請求項２５】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｒ３
    が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルで
    ある、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｉｇ］［１
    ，６］ナフチリジンまたはその医薬的に許容し得る塩で
    ある、請求項２４記載の化合物。
26. 【請求項２６】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テ
    トラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１
    −ｉｇ］［１，６］ナフチリジンまたはその医薬的に許
    容し得る塩である、請求項２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テ
    トラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１
    −ｉｇ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩である、請求項
    ２６記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テ
    トラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１
    −ｉｇ］［１，６］ナフチリジンまたはその医薬的に許
    容し得る塩である、請求項２５記載の化合物。
29. 【請求項２９】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テ
    トラヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インドロ［３，２，１
    −ｉｇ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩である、請求項
    ２８記載の化合物。
30. 【請求項３０】　　所望による結合が存在しない、請求
    項４記載の化合物。
31. 【請求項３１】　　Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルで
    ある、請求項３０記載の化合物。
32. 【請求項３２】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｒ３
    が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルで
    ある、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ５−メチル−１−オキソピリド［４，３−ｂ］インドー
    ルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項３１
    記載の化合物。
33. 【請求項３３】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し得る塩である
    、請求項３２記載の化合物。
34. 【請求項３４】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］インドール塩酸塩である、請求項３５記載の化合物
    。
35. 【請求項３５】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］インドールまたはその医薬的に許容し得る塩である
    、請求項３２記載の化合物。
36. 【請求項３６】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−５−メチル−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］インドール塩酸塩である、請求項３５記載の化合物
    。
37. 【請求項３７】　　Ｚが−Ｓ−または−Ｏ−である、請
    求項２記載の化合物。
38. 【請求項３８】　　Ｒ３が１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−３−イルまたは１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−４−イルである、請求項３７記載の化合
    物。
39. 【請求項３９】　　所望による結合が存在する、請求項
    ３８記載の化合物。
40. 【請求項４０】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｚが
    −Ｓ−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタ−３−イルである、すなわち
    ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
    ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］ベンゾチオフェンまたはその医薬的に許容し得る塩
    である、請求項３９記載の化合物。
41. 【請求項４１】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェンまた
    はその医薬的に許容し得る塩である、請求項４０記載の
    化合物。
42. 【請求項４２】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン塩酸
    塩である、請求項４１記載の化合物。
43. 【請求項４３】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェンまた
    はその医薬的に許容し得る塩である、請求項４０記載の
    化合物。
44. 【請求項４４】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾチオフェン塩酸
    塩である、請求項４３記載の化合物。
45. 【請求項４５】　　ＸおよびＹが各々水素であり、Ｚが
    −Ｏ−であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタ−３−イルである、すなわち
    ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イ
    ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソピリド［４，３−
    ｂ］ベンゾフランまたはその医薬的に許容し得る塩であ
    る、請求項３９記載の化合物。
46. 【請求項４６】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフランまたはそ
    の医薬的に許容し得る塩である、請求項４５記載の化合
    物。
47. 【請求項４７】　　（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン塩酸塩で
    ある、請求項４６記載の化合物。
48. 【請求項４８】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフランまたはそ
    の医薬的に許容し得る塩である、請求項４５記載の化合
    物。
49. 【請求項４９】　　（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［
    ２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソピリド［４，３−ｂ］ベンゾフラン塩酸塩で
    ある、請求項４８記載の化合物。
50. 【請求項５０】　　請求項１〜４９記載の化合物の治療
    有効量を、医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含
    む医薬組成物。
51. 【請求項５１】　　処置を必要とする動物におけるおう
    吐、胃腸疾患、ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患およびとう痛
    から選ばれる疾患の処置方法であって、上記動物に請求
    項１記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方
    法。
52. 【請求項５２】　　疾患がおう吐である、請求項５１記
    載の方法。
53. 【請求項５３】　　おう吐が、細胞傷害性医薬または放
    射線による癌治療をおう吐誘発に充分なレベルで受けて
    いるヒトにおいて誘発される、請求項５２記載の方法。
54. 【請求項５４】　　疾患が胃腸疾患である、請求項５１
    記載の方法。
55. 【請求項５５】　　疾患がＣＮＳ疾患である、請求項５
    １記載の方法。
56. 【請求項５６】　　疾患が心臓血管疾患である、請求項
    ５１記載の方法。
57. 【請求項５７】　　疾患がとう痛である、請求項５１記
    載の方法。
58. 【請求項５８】　　疾患が片頭痛を伴うとう痛である、
    請求項５１記載の方法。
59. 【請求項５９】　　処置を必要とする動物におけるＣＮ
    Ｓ疾患を含む疾患の処置方法であって、上記動物に請求
    項２５記載の化合物の治療有効量を投与することを含む
    方法。
60. 【請求項６０】　　処置を必要とする動物における胃腸
    疾患を含む疾患の処置方法であって、上記動物に請求項
    ７記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法
    。
61. 【請求項６１】　　式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、ＸおよびＹは、独立して水素、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルキ
    ル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（低級アルキ
    ル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノおよび（低級ア
    ルカノイル）アミノから選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ
    −または−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ１およびＲ２は、独
    立して水素および低級アルキルから選択されるか、また
    は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の
    整数である）であり、Ｒ３は、 【化４】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３で
    あり、Ｒ４はＣ１−７アルキルである）から選択される
    ］で示される化合物またはその塩、または個々の異性体
    もしくは異性体混合物。
62. 【請求項６２】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル、エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル、エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル、および
    エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ルから成る群から選択される、請求項６１記載の化合物
    。
63. 【請求項６３】　　式（Ｉ） 【化５】 ［式中、点線は所望による結合を示し、ＸおよびＹは、
    独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
    ミノカルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級ア
    ルキル）アミノおよび（低級アルカノイル）アミノから
    選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２）−
    であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素および低級ア
    ルキルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ
    ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数である）であり、Ｒ
    ３は、【化６】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３で
    あり、Ｒ４はＣ１−７アルキルである）から選択される
    ］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
    または個々の異性体もしくは異性体混合物の製造方法で
    あって、（１）強塩基の存在下、ホルミル化剤、例えば
    ジアルキルホルムアミドと式（ＩＩ）の所望により置換
    されていてもよい化合物を反応させ、次いで酸性化する
    ことにより、式（ＩＡ）の化合物を形成させるか、また
    は（２）式（ＩＡ）の化合物を水素化することにより、
    式（ＩＢ）の化合物を形成させ、（３）式Ｒ３Ｌのアル
    キル化剤と式（Ｖ）の所望により置換されていてもよい
    化合物を反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を形
    成させ、（４）式（Ｉ）の化合物に存在する置換基と反
    応させるか、またはそれらと交換することにより、式（
    Ｉ）で示される追加の置換化合物を形成させ、（５）式
    （Ｉ）の化合物の酸性塩を対応する遊離塩基に変換し、
    （６）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を対応する医薬的に
    許容し得る塩に変換し、（７）式（Ｉ）（ただし、ｐは
    ０である）の化合物を対応するＮ−オキシド（ただし、
    ｐは１である）に酸化するか、または（８）式（Ｉ）（
    ただし、ｐは１である）の化合物のＮ−オキシドを、式
    （Ｉ）（ただし、ｐは０である）の対応する化合物に還
    元し、（９）式（Ｉ）の化合物の塩を、式（Ｉ）の化合
    物の医薬的に許容し得る塩または式（Ｉ）の化合物の遊
    離形態に変換し、（１０）式（Ｉ）の化合物の異性体混
    合物を単一異性体に分離するか、または（１１）光学反
    応性試薬により段階（１）〜（９）のいずれかを行うこ
    とを含む方法。
64. 【請求項６４】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル、エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル、エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル、および
    エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ルから成る群から選択される、請求項６３記載の方法。
65. 【請求項６５】　　式（Ｉ） 【化７】 ［式中、点線は所望による結合を示し、ＸおよびＹは、
    独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
    ミノ−カルボニル、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級
    アルキル）アミノおよび（低級アルカノイル）アミノか
    ら選択され、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２）
    −であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素および低級
    アルキルから選択されるか、または一緒になって−（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数である）であり、
    Ｒ３は、【化８】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１、２または３で
    あり、Ｒ４はＣ１−７アルキルである）から選択される
    ］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
    または個々の異性体もしくは異性体混合物の製造方法で
    あって、（１）式（Ｖ） 【化９】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は前記の意味である）で
    示される化合物を、強塩基の存在下、式Ｒ３Ｌ（式中、
    Ｒ３は前記の意味であり、Ｌは脱離基である）で示され
    るアルキル化剤と反応させることにより、式（Ｉ）の化
    合物を形成させることを含む方法。
66. 【請求項６６】　　Ｒ３が、１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクタ−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタ−４−イル、エンド−９−メチル−９−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、エキソ−９−
    メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イ
    ル、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクタ−３−イル、エキソ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、エンド−１
    −アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル、および
    エキソ−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ルから成る群から選ばれる、請求項６５記載の方法。
67. 【請求項６７】　　医薬組成物の製造における請求項１
    〜４９のいずれかに記載の化合物の使用。
68. 【請求項６８】　　おう吐、胃腸疾患、ＣＮＳ疾患、心
    臓血管疾患およびとう痛から選ばれる状態の処置を目的
    とする、請求項５０記載の医薬組成物。