HU179433B - Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU179433B
HU179433B HU79BO1774A HUBO001774A HU179433B HU 179433 B HU179433 B HU 179433B HU 79BO1774 A HU79BO1774 A HU 79BO1774A HU BO001774 A HUBO001774 A HU BO001774A HU 179433 B HU179433 B HU 179433B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxy
carbazolyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU79BO1774A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Wiedemann
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Gisbert Sponer
Egon Roesch
Karl Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6036838&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU179433(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU179433B publication Critical patent/HU179433B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Eljárás új karbazolil-(4)-oxi-propanolamiii-szánnazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új karbazolil-(4)-oxipropanol-aminok és ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóinak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
Az 1 általános képletben
Rí hidrogénatomot, 1 —7 szénatomos alka-
noilcsoportot vagy benzoilcsoportot jelent,
Rj hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos
- alkil)-csoportot képvisel,
r3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
r4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
X vegyértékkötést, -CH2-csoportot, oxigénvagy kénatomot képvisel,
Ar fenil·, naftil-, indanil- vagy piridilcsoportot jelent,
R, és Rö azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, aminokarbonilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szén-
atomos alkoxicsoportot, fenil-(l—4 szénatomos alkiloxi)-csoportot, 1-4 szénatomos alkilmerkaptocsoportot, 1-4 szén-
atomos alkilszulfinilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoportot képvisel,
vagy együttesen metiléndioxicsoportot alkot, és abban az esetben, ha X oxigénatomot jelent, R4 és R5 együttesen -CH2 -O-csoportot is jelenthet.
Az R2, Rj, R4, Rs és R6 szubsztituensek jelentésében szereplő 1—6, illetve 1—4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyös a metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és 10 n-butilcsoport.
Az 1-7 szénatomos alkanoilcsoportok közül előnyös a formil-, acetil-, propionil- és a pivaloilcsoport.
A fenil-fl-4 szénatomos alkil)-csoport előnyösen 15 benzilcsoport, szóba jöhet azonban a feniletil- vagy fenilpropilcsoport is.
Halogénatomon fluor-, klór- és brómatomot értünk.
Az 1—4 szénatomos alkoxi-, alkilmerkapto-, al2Q kilszulfinil- és alkilszulfonilcsoport előnyösen a metoxi- és etoxicsoport, illetve a metilmerkapto-, metilszulfinil- és metilszulfonilcsoport.
A fenil-(l —4 szénatomos alkiloxi)-csoport előnyösen benziloxicsoportot jelent.
Arra az esetre, ha X oxigénatomot jelent, és R4 és Rs együtt —CH2-O-csoportot képez, példaképpen megnevezzük az 1,4-benzodioxanil-(2)-metil-csoportot.
Az I általános képletű vegyületek és azok fizioló30 giailag elviselhető sói értágító és β-receptor blokkoló hatást mutatnak, így vérkerir.gési és szívbetegségek, például magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
A 2 240 599 számú Német Szövetségi Köztársaság-heli szabadalmi leírásból ismertek már olyan kar- 5 bazol-származékok, amelyek a szimpatikus β-receptorok hatását blokkolják.
A találmányunk szerinti vegyületek értágító, illetve a β-receptor-blokkoló aktivitását a következő-10 képpen vizsgáltuk:
a) Az értágító hatás vizsgálata
Nyulakat uretánnal narkotizáltimk. Az arteriális15 vérnyomás folyamatos mérésére katétert implantáltunk az a. femoralis-ba. A vérnyomást elektromechanikus nyomásátalakítóval (Statham P 23 Db) mértük. Az impulzusokat irószerkezettel regisztráltuk és higanymanométerrel való hitelesítés után kiér- 20 tékeltük. .
Az alapérték megállapítása után a két nyaki veröeret (a. carotis) 2 percre elzártuk és ily módon a vérnyomást átmenetileg megnöveltük (CSE-reflex). 25 Ezután a vizsgálandó anyagot a legkisebb vizsgálandó dózisban (0,125 mg/kg) intravénásán injektáltuk és 8 perc nyílva ismét kiváltottuk a CSE-reflexet. A vizsgálandó anyagokat 15 perces időközökben logaritmikusán növekvő adagolásban ismét injek- 30 táltuk és a CSE-reflexet újból kiváltottuk.
Azok az anyagok, amelyek ilyen körülmények között a vérnyomás emelkedését CSE esetén csökkentik, értágítóknak tekinthetők. A vizsgált anyagoknak azt a dózisát határoztuk meg, amely a CSE- 35 -reflexet 30 Hgmm-rel gyengíti (ED.3O Hgmm).
b) A β-receptor blokkoló hatás vizsgálata
Nyulakat faketrecekben rögzítettünk, szívfrekven- io ciájukat elektródákon keresztül elvezettük és frek, venciaszámláló berendezésen leolvastuk (mérési idő 15 másodperc). Fülvénán keresztül először 1 pg/kg Isoprenalint injektáltunk intravénásán, ami a percen, kénti szívfrekvenciát körülbelül 200-ról 330-ra nö- is véli. Ezután a vizsgálandó anyagokat (az a) módszer szerinti) növekvő dózisban intravénásán beadtuk és r ismét meghatároztuk a szívfrekvenciát. Az Isoprenalin-tachikardia gátlása β-blokkoló hatásként értékelhető. A vizsgálandó anyagoknak azt a dózisát 50 határoztuk meg, amely az Isoprenalin-okozta növekedést 250 verés/min értékre korlátozta (DE2s0).
A két kísérlet adatait az 1. táblázat szemléleti.
Az egyenlő hatású dózisokat (DE.3O Hgmm, 55 1 DE25O), 4-6 egyedi kísérlet alapján számítottuk ki.
A két kísérletből számított dózist (DE.3O Hgmm, DE2So) egymáshoz viszonyítottuk. Azok az anyagok, amelyeknél az így képezett hányados nagy, lényegében csak β-blokkoló hatással rendelkeznek 60 (2 240 599 számú német szövetségi köztársaság-beli , szabadalmi leírás szerinti hatóanyagok), míg abban az esetben, ha a hányados 1 körüli, körülbelül azonosan rendelkeznek mindkét tulajdonsággal (találmányunk szerinti hatóanyagok). 55
Vizsgált vegyületek:
összehasonlító anyagok (2 240 599 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint):
1. 4-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)· -karbazol-hidroklorid
2. 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-karbazol-oxalát
3. N-[3-(karbazolil-4-oxi)-2-hidroxi-propil] -a-amino-izo-vajsav, találmány szerinti vegyületek:
4. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxi-
-fenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
5. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-piridil)-
-e tilamino ]-propanol-(2)
6. 1 -jkarb a zolil-(4)-oxi]-3 -[ 1,4-benzo-dioxanil-(2)-metilamino]-propanol-(2)
7. 1 -[karbazolií-(4)-oxi]-3-[ 1 -fenoxi-propil)-(2)-amino]-propanol-(2)
8. 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-metil-2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propanol-(2)
9. l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-etoxi-
-fenoxi)-etil-amino]-propanol-(2)
10. l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-(2-fenoxi-etilamino)-propanol-(2)
1. táblázat összehasonlító vizsgálati eredmények
Jelzé Értágító is hatás Uh-30 Hgmm (Mg/kg i.v.) β-receptor gátló hatás DE2 50 (Mg/kg i.v.) DE.J0 Hgmm DE2jo
1 630 5 126
2 280 2 140
3 >12 800 50 > 256
4 98 86 1.14
5 500 160 3.12
6 260 2300 0.11
7 1993 100 19.9
8 3100 3180 0,97
9 138 135 1,02
10 1336 130 10.28
A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I
általános képletű vegyületeket és ezek sóit, hogy önmagában ismert módon
a) valamely 11 általános képletű vegyületet - ahol Y reakcióképes csoportot jelent és Rj jelentése megegyezik R] jelentésével vagy Y és RJ együttesen egy vegyértékkötést jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ahol R2, R3, R4, X, Ar, Rs és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 a fenti jelentésű - V általános képletű vegyülettel - ahol Y, R3, R4, X, Ar, Rs és Re a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
c) egy IV és egy VI általános képletű vegyület keverékét - ahol az utóbbi képletben R3, R4, X, Ar, R5 és R6 a fenti jelentésű - redukáljuk, vagy
d) valamely IV általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel - ahol Y, R,i, X, 5 At, R5 és R4 a fenti jelentésű - reagáltatunk és a kapott amidot redukáljuk, majd kívánt esetben a fenti eljárásokkal előállított olyan 1 általános képletű vegyületeket, amelyek Rt helyén hidrogénatomot tartalmaznak, acilezzüklO és/vagy az Rt helyén benzilcsoportot és/vagy az R5, Re helyén benziloxicsoportot tartalmazó vegyületeket debenzilezzük és/vagy kívánt esetben a kapott általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk. 15
A II, V és VII általános képletű vegyületek reakcióképes Y csoportjai különösen savmaradékok, például hidrogénhalogenidek vagy szuifonsavak savmaradékai. 20
A találmány szerinti eljárás a) és b) eljárásváltozatát célszerűen valamely, a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, etilénglikoldimetiléterben, izopropanolban vagy dimetilformamidban valósítjuk 25 meg, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében. A II általános képletű epoxidok (Y és R, együtt vegyértékkötést jelent) és a III általános képletű aminok reagáltatását megvalósíthatjuk úgy is, hogy a reakciókomponensek összekeverése után a 30 reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy pedig melegítjük. A c) eljárásváltozat szerint egy IV általános képletű amint VI általános képletű karbonil-vegyülettel hidrogénezünk valamely alkalmas oldószerben (például metanolban) katalizátor 35 (például Raney-nikkel) jelenlétében.
A d) eljárással előállított amidok redukálását komplex fémhidridekkel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel végezzük'.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, 40 amelyekben Rí hidrogénatomot jelent, valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel észterezhetjük, adott esetben valamely savmegkötőszer (például piridin, trietilamin) jelenlétében, az esetlegesen jelenlevő benzil védőcsoportot nemesfém katalizátor jelenlété- 45 ben végzett katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok általában irodalomból ismert vegyületek. Az új vegyületeket általában az ilyen is- 50 mert vegyületek előállítására leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. így a III általános képletű aminokat előnyösen halogénalkilnitrilek és megfelelő fenolok, naftolok vagy aril-vegyületek (például klóracetonitril és fenol) reagáltatásával, majd am- 55 mónia jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő.
A IV általános képletű aminokat az ismert 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból (2 240 599 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) 60 állíthatjuk elő folyékony ammóniával végzett reagáltatással.
Az V általános képletű, reakcióképes vegyületeket, például p-toluolszulfonsavésztereket általában a megfelelő fenolokból, naftolokból vagy aril-vegyüle- 65 lekből állítjuk elő halogénalkoholokkal végzett reagáltatással, majd a termék p-toluolszulfonsawal végzett észterezésével.
A VI általános képletű karbonil-vegyületeket és a VII általános képletű savkloridokat a megfelelő fenolokból, naftolokból és aril-vegyületekből állítjuk elő megfelelő halogénalkil-vegyületekkel.
Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóikká történő átalakítását úgy végezzük, hogy ezeket a vegyületeket előnyösen valamely szerves oldószerben, ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsawal, benzoesawal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyuleteket racém keverékeikből ismert eljárásokkal a diasztereomer sókon keresztül optikailag aktív formákká választhatjuk szét. A racemát hasításához például borkősavat, almasavat, kámforsavat, kámforszulfonsavat alkalmazhatunk.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket vagy azok sóit alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aromaanyagokkal, ízesítő anyagokkal és színező anyagokkal keverjük össze önmagában ismert módon, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Az I általános képletű új hatóanyagokból és azok sóiból folyékony vagy szilárd készítményeket készíthetünk és azokat enterálisan v-gy parenterálisan adagolhatjuk, Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely tartalmazza az injekciós oldatokban általánosan alkalmazott adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldást közvetítő anyagokat vagy puffeteket. Ilyen adalékanyag például a tartását- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav és annak nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid), ezek a viszkozitást szabályozzák. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, rnetilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és nagy molekulájú szilárd polimerek (így polietilénglikolok), az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli [téldákkal szemléltetjük.
1. példa
1- [Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxifenil)-etilamino]-propanol-(2)
6,0 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 7,6 g
2- (2-metoxifenil)-etilamint 20 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután éterrel eldörzsöljük, leszűijük és etilacetátból aktív szénnel és derítőfölddel derítve átkristályosítjuk.
Kitermelés: 6,0 g (61%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 135-136 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) l-[karba2olil-(4)-oxi )-3-)2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino]-propanol-(2), kitermelés: 42%, olvadáspont: 129-130 °C, ecetsavas só olvadáspontja 180-183 °C, 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilaminból,
b) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-piridil)-etiIamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-piridil)-etil-aminból, kitermelés: 32%, olvadáspont: 105-107 °C,
c) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(4-piridil)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és
2- (4-piridil)-etilaminból, kitermelés: 24%, olvadáspont: 86-88 °C,
d) 1 -[ karbazolil-(4)-oxi]-3-(3-fenil· propilamino)-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és
3- fenilprapilaminból, kitermelés: 30%, borostyánkősavas só olvadáspontja 98-99 °C,
e) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[4-fenil-butil-(2)-amino]-propanol-(2)
4- (2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 4-fenil-butil-(2)-aminból, kitermelés: 13%, olvadáspont: 124-125 °C.
2. példa
-[ Karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
22,6 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 17,4 g 2-(2-metoxifenoxi)-etilamint 25 órán keresztül keverünk 50 °C hőmérsékleten 75 ml etilénglikoldimetiléterben. Ezután az elegyet Rotavapor készüléken szárazta pároljuk, éterrel eldörzsöljük és etilacetátból aktív szenes derítéssel átkristályositjuk.
Kitermelés: 15,1 g (39%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 114-115 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-(2-fenoxi-etilamino)-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-fenoxi-etilaminból, kitermelés: 32%, olvadáspont: 105-107 °C,
b) 1 -)karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 1 -fenoxi-propil-(2)-amir)o]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és
-fenoxi-propil-(2)-aminból, kitermelés: 31%, a hidroklorid olvadáspontja: 116-119 °C,
c) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-{ 1,4-benzodioxanil-(2)-metiIamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(aminometil)-l ,4-benzodioxánból, kitermelés: 28%, olvadáspont: 129—131 °C,
d) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(4-karbamoilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(4-karbamoilfenoxi)-etilaminbói, kitermelés: 13%, olvadáspont: 120-122 °C.
3. példa
1- [Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-etoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
6,0 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 9,1 g
2- (2-etoxifenoxi)-etilamint 20 órán át keverünk 70 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyet éterrel keverjük, majd leszűrtük, és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk aktív szénnel és derítőfölddel derítve.
Kitermelés: 4,4 g (42%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 127,5-128,5 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) 1 -[karbazolil-(4)-oxiJ-3-[2-(4-fluorfenoxi)etilamino ]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(4-fluorfenoxi)-etilaminból, . kitermelés: 56%, olvadáspont: 145-146 °C,
b) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(4-terc-butilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(4-terc-butilfenoxij-etilaminból, kitermelés: 51%, olvadáspont: 127-128 °C,
c) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(213-dimetilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2,3-dimetilfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 51%, olvadáspont: 128-129 °C,
d) l-[karbazoliI-(4)-oxi]-3-í2-[indanil-(5)-oxi]-etilamino/-propanol-(2)
4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-[indanil-(5)-oxi]-etilaminból, kitermelés: 54%, olvadáspont: 143-145 °C,
e) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-/2-[naftil-(l)-oxi]-etilamino/-propanol-(2)
4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-[naftil-(l)-oxi]-etilaminból, kitermelés: 64%, olvadáspont: 116-119 °C,
f) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 2-(3,4-metiléndioxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi>karbazolból és 2-(3,4-metiléndioxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 32%, olvadáspont: 142-143 °C,
g) 1 -)karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-etilamino)-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2,6-dimettoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 65%, olvadáspont: 136-138 °C,
h) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxifenoxi)•propilamino]-propanol-{2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metoxifenoxi)-propilaminból, kitermelés: 83%, olvadáspont: 137-157 °C (nyers diasztereomer-elegy), etilacetátból végzett kétszeri átkris- tályosítás után a kitermelés: 22%, olvadáspont: 173—175 °C,
i) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-(2-(2-metilmerkaptofenoxi)-etilamino]-propanol{2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metilmerkaptofenoxi)-etilaminbó^ kitermelés: 40%, olvadáspont: 83—85 °C, k) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 2<2-benziloxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazoIbóI és 2-(2-benziloxífenoxi)-etilaminból, kitermelés: 56%, olvadáspont: 138-139 °C.
A 3.c), 3.d), 3.0, 3.g) és 3.i) példákban alkalmazott kiindulási aminokat a megfelelő nitrileken keresztül állíthatjuk elő irodalomból ismert eljárások analógiájára.
2.3- Dimetilfenoxi-acetonitril g 2,3-dimetilfenolt, 57 ml klóracetonitrilt, 110 g káliumkarbonátot és 2,0 g káliumjodidot 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, 300 ml metiletilketonban. Ezután a reakcióelegyet feszüljük, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk és igy 88,0 g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 13 Hgmm nyomáson 137-142 °C.
Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő 5-indanol,
3.4- metiléndioxifenol, illetve 2-(metilmerkapto)-fe- 30 nol klóracetonitrillel végzett reagáltatásával az alábbi vegyületeket:
indanil-(5)-oxi-acetonitril, forráspont 14 Hgmm nyomáson: 162-165 °C,
3.4- metiléndioxifenoxi-acetonitril, forráspont 35
Hgmm nyomáson: 170-175 °C, 2-metilmerkaptofenoxi-acetonitril, olvadáspont:
56-58 °C, forráspont 12 Hgmm nyomáson: 173-176 °C.
2-[Indanil-(5)-oxi]-etilamin
109 g indanil-(5)-oxi-acetonitrilt Raney-nikkel jelenlétében, 700 ml etanolban és 180 ml folyékony ammóniában llOat nyomáson és 90 °C hőmérsék- 45 létén hidrogénezünk. Desztilládó után 86 g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja
Hgmm nyomáson 154-156 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2,3-dimetilfenoxi-acetonitrilből, illetve 3,4-metiléndioxifenoxi-ace- 30 tonitrilből hidrogénezéssel az alábbi vegyületeket: 2-(2,3-dimetilfenoxi)-etilamin, forráspont 12 Hgmm nyomáson: 129—132 C, 2-(3,4-metiléndioxifenoxi)-etilamin, forráspont
Hgmm nyomáson 162-164 °C. 33
2-(2-Metilmerkaptofenoxi)-etilamin
26,7 g (2-metilmerkaptofenoxi)-acetonitrilt 1,3 liter éterben 8,5 g litiumalumíniumhidriddel reduká- 60 lünk oly módon, hogy az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szokásos feldolgozás és desztilláció után 21,0g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 0,1 Hgmm nyomáson 117-120 °C. «5
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2,6-dimetoxifenoxi-acetonitril redukciójával a
2-(2,6-dimetoxifenoxi)-etilamint, amelynek forráspontja 12 Hgmm nyomáson 160-162 °C.
4. példa
1- {Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metilfenoxi)-
-etilamino]-propanol-(2)
6,0 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 7,6 g
2- (2-metilfenoxi)-etilamint 20 órán át keverünk 70 °C hőmérsékleten. Ezután metilénkloridban fel- oldjuk, és az elegyet 500 ml kovasavgél oszlopon végzett kromatografálással szétválasztjuk, a futtatószerek: metilénklorid, 9:1 és 7 :3 arányú metilénklorid-etilacetát elegy, etilacetát és 9 :1 arányú etilacetát-metanol elegy. Az eluálás sorrendje: tercier 20 amin, szekunder amin, kiindulási anyagként használt primer amin. Éterrel eldörzsölve és etilacetátból aktív szenes és derítőföldes derítéssel átkristályosítva 5,2 g (53%) színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 125-126 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.·
a) 1 -[ karbazolil-(4)-oxi]-3 -[2-( 3-metilfenoxi)-etilamino]-ptopanol-(2)
4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és
2-(3-metilfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 43%, olvadáspont: 129-130 °C,
b) 1 -(karbazoIil-(4)-oxi]-3-{2-(2-klórfenoxi)-
-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-klórfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 26%, olvadáspont: 111 -112 °C,
c) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(3-metoxifenoxi)·
-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(3-metoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 22%, olvadáspont: 111—113 C,
d) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-(2-(4-metoxifenoxi)-
-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(4-metoxifenoxi)-etilammból, kitermelés: 48%, olvadáspont: 106-108 °C,
e) 1 -[ karbazolil-(4)-oxi ]-3-[ 2-(2-met oxi- fenilmerkapto)-etilamino]-propanoI-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2{2-metoxifenilmerkapto)-etilaminból, kitermelés: 15%, olvadáspont: 108—109 °C,
f) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[l-(2-metoxi- fenoxi)-propil-(2)-amino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és
-(2-metoxifenoxi)-propil-(2)-aminból, kitermelés: 85%, olvadáspont: 112-125 °C, (nyers diasztereomer-elegy), etanolból, etilacetátból és toluol-izopropanol elegyből végzett átkristályosítás után színtelen kristályok, olvadáspont: 140-141 °C és az anyalúgból egy további termék, amelynek olvadáspontja 121,5-122,5 °C, '9433
g) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metilszulfinilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metilszulflnilfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 25%, oxalát olvadáspontja 126 °C (bomlás).
Ezt a vegyületet' a 3,i) példa szerint előállított
1- [karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metilmerkaptofenoxi)etilamino]-propanol-(2) oxidációjával is előállíthatjuk ekvivalens mennyiségű hidrogénperoxiddal ecetsavban szobahőmérsékleten.
A 4,e), 4.f) és 4.g) példákban alkalmazott kiindulási aminokat az irodalomból ismert eljárások analógiájára állíthatjuk elő az alábbi módon.
2- (2-Metoxifenilmerkapto)-etilamin o-(2-Klóreíilmerkapto)-anizolt reagáltatunk folyékony ammóniában 8 órán át, 120 °C hőmérsékleten. Olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 0,05 Hgmm nyomáson 118-122 °C, a hidroklorid olvadáspontja 163 167 °C.
1- ÍJ-Metoxiíenoxij-propil-fij-amin
2-Metoxifenoxi-acetont ammónia-etanol elegyben hidrogénezünk 120 at nyomáson, 90 °C hőmérsékleten. Olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 13 Hgmm nyomáson 144-146 °C, az oxalát olvadáspontja 199-200 °C (bomlás).
2- (2-Mctilszulfinilfenoxi)-etilamin
2-(2-Metilmerkapto)-etilamint 1 ekvivalens perhidrollal (30'·/) oxidálunk ecetsavban szobahőmérsékleten, így olajszerű anyagot kapunk. Az oxalát olvadáspontja 174-175 “C.
5. példa l-fKarbazo]il-(4)-oxi]-3-[N-benzil-2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
15,1 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 16,2 g N-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]-benzilamint 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 50 ml ctilénglikoldimetiléterben. Ezután szárazra pároljuk, és kovasavgél oszlopon tisztítjuk. A futtatószerek: metilénklorid, 9:1 és 7 :3 arányú metilénklorid-etilacetát elegy és etilacetát. A főfrakció maradékát éterrel eldörzsöljük.
Kitermelés: 25,0 g, (80%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 97-99 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) l-[karbazolil-(4)-oxij-3-[N-metil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propanoI-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-metil-2-(2-metoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 22%, színtelen olajszerű anyag, a hidroklorid olvadáspontja 109 °C (könnyű gázok),
b) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-buti 1-2-(2- metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-[2-(2-metoxifenoxi)-etii]-butilaminból, kitermelés: 84%, színtelen olajszerű anyag, a hidroklorid olvadáspontja 169-170 °C,
c) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-benzil-2-(5· -karbamoíl-2-piridiloxi)-etilaminol-propanol(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-[2-(5-karbamoil-2-piridiloxi)-etill benzilaminból,
Kitermelés: 80%, olvadáspont: 165-167 °C.
6. példa l-[Karbazolil-(4)-oxil-2-fonrúloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroJJorid
7,9 g l-[karbazülil-(4)-cxij-3-[N-beiizil- 2-(2-met· oxifenoxi)-eiilamino]-propanol-(2)-t 2,5 napon át szobahőmérsékleten reagáltatunk 3 ml hangyasavból és 6 ml ecetsavanhidridből készített hangyasav-ecetsavanhidrid-eleggyel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, nátriumhidrogér.karbonát-oldattal semlegesítjük, etilenklöriddal extraháljuk és az extrakciós maradék éteres oldatából kicsapjuk a hidrokloridot.
Kitermelés: 8,1 g (91%) színtelen kristályos anyag, amely 85 C-toi zsugorodik, 120‘C-tól kezdve buborékképzadé? figyelhető meg.
7. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-2-ptvaloiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propám hidroklorid
7,0g l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-bcnzil- 2-(2-metoxifenoxi)-etilanúno]-propanol-(2) 35 ml piridinnel készített oldatába beadagolunk 1,9 ml pivalinsavkioridot. A reakcióelegyet éjszakán áí állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, metilénkloridban felvesszük, kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, e- s bázis éteres oldatából kicsapjuk a hidrokloridot.
Kitermelés: 6,6 g (77%) színtelen kristályos anyag, amely 102°C-tól zsugorodik, olvadáspont: 120 C (könnyű gázok).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő benzoilezéssel az l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]· -propán-hidrokloridot, kitermelés: 70%, olvadáspont: 113 °C (könnyű gázok).
l-Amino-3-j karba; olil-(4)-oxi]-propanol-(2) l-Karbazolil-(4)-oxi]-2-fonniloxi-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid
2,2 g l-[karbazoiil-(4)-oxij-2-formiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino ] -propán-hidrokloridót 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,3 g 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében normál nyomáson hidrogénezünk. Szűrés és bepárlás után maradékot kapunk, amely éterrel feldolgozva kristályos.
Kitermelés: 1,3 g (70%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 62 °C (buborékképződés közben).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-pirvaloiloxi-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etilanuno]-propán-hidroklorid l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-pÍvaloiloxi-3-[N-benál-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid hidrogenolízisével, kitermelés: 85%, olvadáspont: 199 201 °C (könnyű gázképződés),
b) l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoi]oxi-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán4üdroklorid l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid hidrogenolízisével, kitermelés: 84%, olvadáspont; 102 °C (gázképződés közben),
c) l-[karbazolil-(4)-oxij-3-[2-(5-karbamoil-2-piridiloxi)-etilamino]-propanol-(2) l-[karbazolil-(4)-űxi]-3-[N-benzil-2-(5· -karbamoil-2-piridiloxi)-etilaminoj-propanol-(2) hidrogenolízisével, olvadáspont: 176-178°C,
d) 1 -[karbazolil-(4)-o'xi]-3-[2-(2-hidroxi-
-fenoxi)-etilamino]-propanol-(2) l-[karbazoliI-(4)-oxi]-3-[2-(2-benziloxifenoxi)-etilaminoj-propanol-(2) hidrogenolízisével, kitermelés: 77%, a hidroklorid olvadáspontja 214-215 °C.
9. példa l-[Karbazolii-(4)-oxi]-3-[2-(5-fluor-2-nietoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2)
7,0 g l-amino-3-jkatbazoUl-(4)-oxi]-propanol-(2)-t, 9,2 g p-toluolszulfonsav-[2-(5-fluor-2-metoxi- fenoxi)-etilészter|-t és 3,8 ml trietilamint 20 órán át keverünk 70 C hőmérsékleten 20 ml dimetilformamidban. Ezután az elegyet híg nátriumhidroxid-oldatba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 4. példában megadott módon kromatográfiásan tisztítjuk. Etilacetátból aktív szenes és derítőföldes derítés után 2,7 g (23%) színtelen kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 146-147 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő.
g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt 24 órán á‘ keverünk autokiávban 50 °C hőmérsékleten 500 ml 5 folyékony ammóniával 2 liter metanolban. Bepárlás és etanolból való átkristályosítás után 31 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 141-143 GC.
lc p-Toluolszulfonsav-[2-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-etilészter
40,4 g 5-fluor-2-metoxifenoli, 24,6 ml 2-klóretanőit és 20,7 g káliumhidroxidot 2 órán át keverünk 15 70 °C hőmérsékleten 100 ml dimetilformamidban.
Ezután az elegyet vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extrakciós maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, igy 11,3 g 2-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-etanolt kapunk színtelen, olajszerű anyag alak 2ÍI jában, amely állás során megdermed, olvadáspont:
43-45 °C. p-Toluolszulfonsavkloriddal reagáltatva a terméket, tozilátot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 66-68 °C.
2S
10. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-3-[l-(2-metoxifenoxi)-propil-(2)-amino]-propanol-(2)
8,1 g l-amino-3-[karbazolil-(4)-oxi]-propanöi(2 és 6,0 g (2-metoxifenoxi)-aceton 250 ml metmo'iai készített elegyét 1,0 g 10%-os, aktív s.-énre felvitt palládium jelenlétében 5 at nyomáson és 38 ”C 35 hőmérsékleten hidrogénezzük, és a kapott nyers terméket a 4. példa szerinti módon kromatográfiásan tisztítjuk. A föfrakció maradékának eldörzsöléséve!
5.5 g (41%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely nyers diasztereomer elegy, olvadáspontja
113-117 °C- Etilacetátból és etanolból végzett átkristályosítással állandó olvadáspontú (140-14! °C) terméket kapunk.
11- példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-3-(3-(2-metoxifenil)· -propilamino]-propanol-(2)
6,0 g l-amino-3-[karbazolil-(4)-oxi]-propanol-(2) és 3,3 ml trietilamin 50 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsöpögtetjük 4,4 g 3-(2-metoxifenil)-propionsavklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. A 5 reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük, ily módon 8,2 g (87%) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[3-(2-metoxifenil)· propionilamino]-propanol-(2)-t kapunk, amelynek olva60 dáspontja 142-144 °C. Ennek a közbenső terméknek 7,7 g-ját 100 ml abszolút tetrahidrofuránban
1.5 g litiumalumíniumhidriddel redukáljuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szokásos feldcl- gozás után kapott olajszerű anyagot kovasavgél osz7 lopon kromatográfiásan tisztítjuk a 4. példában leírt módon. Toluolból aktív szenes és derítőföldes derítéssel végzett átkristályosítással 2,1 g (28%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 102-104 °C. 5

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű karbazolil-(4)-oxí- 10 -propanolamin-származékok és ezek gyógyászatilag elviselhető sóinak az előállítására - ahol a képletben
    Rí hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alka- 15 noilcsoportot vagy benzoilcsoportot jelent,
    R2 hidrogénatomot, 1 -6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoportot képvisel, 20
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    X vegyértékkötést, -CH2-csoportot, oxigén- 25 vagy kénatomot képvisel,
    Ar fenil-, naftil-, indanil- vagy piridilcsoportot jelent,
    R3 és Re azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szén- 30 atomos alkilcsoportot, aminokarbonilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot, fenil-(l-4 szénatomos alkiloxi)-csoportot, 1-4 szénatomos alkilmerkaptocsoportot, 1-4 szénatomos alkil- 35 szulfmilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoportot képvisel vagy együttesen metiléndioxicsoportot alkot, és abban az esetben, ha X oxigénatomot jelent, R4 és R5 együttesen -CH2 -O-csoportot is je- 40 lenthet -, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű vegyületet
    - ahol Y reakcióképes csoportot, előnyösen p-toluol-szulfoniloxicsoportot jelent, és Rí jelentése megegyezik Rj jelentésével vagy Y és Rí együtt egy vegyértékkötést jelent - egy III általános képletű vegyülettel - ahol R2, R3, R4, X, Ar, Rs és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
    b) valamely IV általános képletű vegyületet
    - ahol Rí és R2 a fenti jelentésű - egy V általános képletű vegyülettel - ahol Y, R3, R4, X, Ar, Rs és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
    c) egy IV és egy VI általános képletű vegyület
    - ahol az utóbbi képletben R3, R4, X, Ar, Rs és Rs a fenti jelentésű - keverékét - előnyösen hidrogénnel, palládiumozott szén jelenlétében - redukáljuk, vagy
    d) valamely IV általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel - ahol Y, R4, X, Ar, Rs és Rs a fenti jelentésű - reagáltatunk és a kapott amidot — előnyösen lítiumalumíniumhidriddel - redukáljuk, majd kívánt esetben a fenti eljárásokkal előállított olyan 1 általános képletű vegyületeket, amelyek R, helyén hidrogénatomot tartalmaznak, acilezzük, és/vagy az R2 helyén benzilcsoportot és/vagy az R5, Rs helyén benziloxicsoportot tartalmazó vegyületeket debenzilezzük és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk át.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított 1 általános képletű karbazolü-(4)-oxipropanolamin-származékból - ahol Rj, R2, R3, Rs, X, Ar, Rs és Rs az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy ezek gyógyászatilag elviselhető sójából és adott esetben más ismert az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyagból, a gyógyszerkészitésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk.
HU79BO1774A 1978-04-13 1979-04-12 Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU179433B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782815926 DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1978-04-13 Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179433B true HU179433B (en) 1982-10-28

Family

ID=6036838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BO1774A HU179433B (en) 1978-04-13 1979-04-12 Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4503067A (hu)
EP (1) EP0004920B1 (hu)
JP (2) JPS54157558A (hu)
AT (1) AT375639B (hu)
AU (1) AU522975B2 (hu)
BG (1) BG61419B2 (hu)
CA (1) CA1129416A (hu)
CS (2) CS227007B2 (hu)
DD (1) DD143607A5 (hu)
DE (2) DE2815926A1 (hu)
DK (1) DK154555C (hu)
ES (1) ES479396A1 (hu)
FI (1) FI70406C (hu)
HK (1) HK2385A (hu)
HU (1) HU179433B (hu)
IL (1) IL57020A (hu)
LT (1) LT2628B (hu)
LU (1) LU88320I2 (hu)
MX (1) MX9203380A (hu)
NL (1) NL930110I2 (hu)
SG (1) SG52284G (hu)
SU (1) SU810079A3 (hu)
ZA (1) ZA791732B (hu)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5405863A (en) * 1992-12-01 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
ZA938897B (en) * 1992-12-01 1994-08-01 Smithkline Beecham Corp Antioxidant neuroprotective use of and method of treatment using hydroxycarbazole compounds
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
DE19628335A1 (de) * 1996-07-13 1998-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen
PL331766A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-02 Boehringer Mannheim Pharm Corp Method of inhibiting fas expression
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
WO1998015272A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 BOEHRINGER MANNHEIM PHARMACEUTICALS CORP. - SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, LIMITED PARTNERSHIP No.1 Method for inhibiting stress-activated protein kinases
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
PL340456A1 (en) * 1997-11-12 2001-02-12 Boehringer Mannheim Pharm Corp Novel oral dosage form of carvedilol
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU3522399A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
EP0968714A1 (de) * 1998-07-02 2000-01-05 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
US6664284B2 (en) 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
AU5251999A (en) 1998-08-04 2000-02-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing retinal ganglion cell degeneration
PE20001302A1 (es) 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
US6515010B1 (en) 1999-11-15 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol methanesulfonate
JP2003528914A (ja) * 2000-04-03 2003-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カルベジロールの濃縮溶液
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
DK174645B1 (da) * 2000-05-18 2003-08-04 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
MXPA02012795A (es) 2000-06-28 2004-07-30 Teva Pharma Carvedilol.
EP1655285A1 (en) * 2000-06-28 2006-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II)
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
WO2002078692A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
IN191028B (hu) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
AU2002326391A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-29 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol polymorph
WO2003017046A2 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Variant Holdings, Llc. System for marketing goods and services utilizing computerized central and remote facilities
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
CN1308307C (zh) * 2001-09-28 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 假多晶型的卡维地洛
WO2003028718A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US6710184B2 (en) * 2002-01-15 2004-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2003092622A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
US20060094771A1 (en) * 2002-05-03 2006-05-04 Wei Chen Carvedilol pharmasolve solvate
WO2003092625A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. Carvedilol formulations
JP2005533822A (ja) 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
BR0312102A (pt) 2002-06-27 2007-05-29 Sb Pharmco Inc sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento
US20040152756A1 (en) * 2002-07-15 2004-08-05 Wei Chen Carvedilol polymorph
AU2003256089A1 (en) * 2002-07-22 2004-02-09 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
EP1545519B1 (en) 2002-08-19 2011-03-23 Pfizer Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
US20040151772A1 (en) * 2002-11-08 2004-08-05 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
EP1615888A1 (en) * 2003-04-21 2006-01-18 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
SG141430A1 (en) * 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2004113296A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005115981A2 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Usv Limited A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
ES2333537T3 (es) * 2004-12-09 2010-02-23 Zach System S.P.A. Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros.
US20070027202A1 (en) * 2005-06-07 2007-02-01 Ashok Kumar Process for the preparation of carvedilol and its salts
WO2006135757A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
AU2006300877A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited Heterocyclic compounds as pSTAT3/IL-6 inhibitors
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
US8703804B2 (en) 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008084494A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Matrix Laboratories Limited Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
CA2674536C (en) * 2007-01-16 2016-07-26 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
CZ302357B6 (cs) * 2007-01-26 2011-03-30 Zentiva, A. S. Zpusob cištení Carvedilolu
US20080207726A1 (en) * 2007-02-26 2008-08-28 Santiago Ini Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
US20080249317A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Apotex Inc. Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof
WO2008142703A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Wanbury Limited A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8278461B2 (en) * 2007-08-21 2012-10-02 Lupin Limited Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer
WO2009035535A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US20090111998A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Srinivas Reddy Gade Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof
EP2259801B1 (en) 2008-03-04 2012-01-04 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of carvedilol
WO2009115906A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative
WO2009115902A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine
US20110015247A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-20 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
US7763645B2 (en) * 2008-05-23 2010-07-27 Wanbury Limited Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate
WO2010092589A2 (en) * 2008-05-26 2010-08-19 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparation of amorphous carvedilol phosphate
AU2010211220B2 (en) 2009-02-06 2013-08-01 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
TWI415604B (zh) 2009-09-29 2013-11-21 Tsh Biopharm Corp Ltd 調控釋放卡菲蒂羅劑型
US20110229564A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-22 Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof
US9932438B2 (en) 2011-12-16 2018-04-03 3M Innovative Properties Company Oxirane-containing bisanhydrohexitol derivatives and uses thereof
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
US8492426B1 (en) 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
CN111170997A (zh) * 2019-12-31 2020-05-19 广州医科大学 咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN113372260A (zh) * 2021-07-05 2021-09-10 大连蒙迪科技有限公司 一种卡维地洛杂质的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1834015A (en) * 1929-06-29 1931-12-01 Gen Aniline Works Inc Manufacture of hydroxy carbazoles
DE1152107B (de) * 1956-06-27 1963-08-01 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen
US3932424A (en) * 1970-06-15 1976-01-13 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of carbazole
BE789072A (fr) * 1971-09-23 1973-03-21 Astra Laekemedel Ab Composes abaissant le taux de lipides du serum et leur obtention
AT336176B (de) * 1971-12-10 1977-04-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates
US3975398A (en) * 1973-08-01 1976-08-17 Boehringer Mannheim G.M.B.H. 9-Substituted 3-aminocarbazole compounds
DE2339396C2 (de) * 1973-08-03 1984-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2424523A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
DE2454406A1 (de) * 1974-11-16 1976-05-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4152446A (en) * 1974-11-16 1979-05-01 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
GB1508208A (en) * 1975-12-05 1978-04-19 Ici Ltd Amide derivatives
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54157558A (en) 1979-12-12
JPS63258416A (ja) 1988-10-25
AT375639B (de) 1984-08-27
IL57020A (en) 1982-07-30
ES479396A1 (es) 1980-04-16
ZA791732B (en) 1980-05-28
DK154555B (da) 1988-11-28
SG52284G (en) 1985-03-29
HK2385A (en) 1985-01-18
IL57020A0 (en) 1979-07-25
LT2628B (lt) 1994-04-25
CS420091A3 (en) 1992-04-15
FI70406C (fi) 1986-09-19
JPH0123462B2 (hu) 1989-05-02
EP0004920A1 (de) 1979-10-31
MX9203380A (es) 1992-09-01
SU810079A3 (ru) 1981-02-28
FI791142A (fi) 1979-10-14
LU88320I2 (de) 1994-05-04
NL930110I2 (nl) 1994-12-01
DD143607A5 (de) 1980-09-03
FI70406B (fi) 1986-03-27
AU4582079A (en) 1979-10-18
DE2960553D1 (en) 1981-11-05
EP0004920B1 (de) 1981-08-05
NL930110I1 (nl) 1993-10-18
DE2815926A1 (de) 1979-10-18
DK154555C (da) 1989-06-19
US4503067A (en) 1985-03-05
ATA276279A (de) 1984-01-15
CS227007B2 (en) 1984-04-16
AU522975B2 (en) 1982-07-08
DK141979A (da) 1979-10-14
CA1129416A (en) 1982-08-10
BG61419B2 (bg) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
US7777057B2 (en) Derivatives of dioxan-2-alkyl carbamates, preparation thereof and application thereof in therapeutics
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
US3793365A (en) Amino acid derivatives
HU199791B (en) Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
WO1998031669A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
EP0553016A1 (fr) Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK282378B6 (sk) Liečivo, ľavotočivý enantiomér derivátu dimetylbenzofuránu alebo dimetylbenzopyránu, spôsob a medziprodukty na jeho výrobu farmaceutický prostriedok
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
US5252578A (en) 3-aminochroman compounds
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
JPH10152460A (ja) ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
KR20010022147A (ko) 아미노시클로알칸 화합물
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
EP0282390B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0482797A1 (en) Inhibitors of HIV protease
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
US5391570A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds
US5273994A (en) 3-aminochroman compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628