SK285547B6

SK285547B6 - Spôsob prípravy Carvedilolu

Info

Publication number: SK285547B6
Application number: SK1595-2002A
Authority: SK
Inventors: Richard Hercek; Alojz �Koda; Bohumil Proksa
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2007-03-01
Also published as: ATE429420T1; SK15952002A3; EP1558575B1; US7534895B2; WO2004041783A1; EA200500792A1; US20060167077A1; AU2003301861A1; EA007393B1; DE60327350D1; EP1558575A1

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy Carvedilolu na farmaceutické použitie. Pri syntéze Carvedilolu sa využíva reakcia 4-(oxiran-2- ylmetoxy)-9H-karbazolu (II)so soľami 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu (IV) v prítomnosti bázy, v alkohole s počtom uhlíkov 2 až 5 ako rozpúšťadle, za zvýšenej teploty. Po spracovaníreakčnej zmesi sa získa surový Carvedilol, ktorý sa čistí kryštalizáciou z etylacetátu s prídavkom aktívneho uhlia a konečná substancia sa formuluje kryštalizáciou z etylacetátu.

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby, týka sa syntézy a čistenia aktívnej substancie Carvedilol.

Doterajší stav techniky

Carvedilol, (±) l-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-amino]-2-propanol štruktúry I, je kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatačnou aktivitou.

(i)

Podľa DE 2815926 (US 4,503,067) sa Carvedilol pripraví reakciou 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu (II) s 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínom (III).

Uvedeným postupom sa pripraví Carvedilol v nízkom výťažku, navyše znečistený bis-derivátom. Tento problém rieši postup podľa EP 918055, v ktorom sa kondenzuje 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazol (II) s N-benzylovaným 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínom; týmto spôsobom sa síce minimalizuje tvorba bis-derivátu a zvyšuje sa výťažok Carvedilolu, ale nevýhodou tohto spôsobu prípravy je zaradenie ďalšieho stupňa - hydrogenolytického odstránenia chrániacej benzylovej skupiny na paládiovom katalyzátore. Iný spôsob ako znížiť množstvo bis-derivátu, a tým zvýšiť výťažok produktu v procese prípravy Carvedilolu opisuje WO 0200216, kde epoxid (II) reaguje s amínom (III) v prostredí rozpúšťadla alebo bez rozpúšťadla, pričom produkt sa po reakcii izoluje z reakčnej zmesi po pridaní vody, etylacetátu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej vo forme hydrátu hydrogenchloridu Carvedilolu.

Všetky uvedené spôsoby prípravy Carvedilolu používajú ako jednu zo surovín bázu amínu (III) alebo jeho N-benzylovaný derivát, ktoré sú málo stabilné - podliehajú rozkladu pri kontakte so vzduchom a svetlom. Zmienené nevýhody odstraňuje postup podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Pri príprave Carvedilolu podľa vynálezu reaguje 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazol (II) so soľami 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu (III), ktoré môžu obsahovať 0 až 10 % hmotn. vody, v prítomnosti bázy v organickom rozpúšťadle. Z uvedených solí 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu možno použiť napr. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogenvínan, hydrogenoxalát alebo hydrogensíran, výhodne monohydrát hydrogenchloridu 2-(2-metoxyfenoxyjetylamínu (IV) v množstve 2 až 5 ekvivalentov vzhľadom na východiskový karbazol (II). Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti 2 až 5 ekvivalentov bázy, ktorou je uhličitan alkalického kovu alebo alkalickej zeminy v organickom rozpúšťadle, ktorým je alkohol s počtom uhlíkov 2 až 5, výhodne v prítomnosti bezvodého uhličitanu draselného v izopropanole. Po skončení reakcie sa z reakčnej zmesi odstráni tuhý podiel filtráciou, alebo odstredením v rozmedzí teplôt 20 až 50 °C, kvapalný podiel sa zahustí na 1/10 pôvodného objemu, zvyšok sa rozpustí za tepla v etylacetáte v pomere 1 kg záhustku : 1 až 5 litrov etylacetátu, ochladí sa na teplotu 25 až 40 °C a po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až 10 °C, pričom vypadnutý carvedilol sa izoluje filtráciou, resp. odstredenim a ďalej sa čistí kryštalizáciou.

V porovnaní s inými známymi postupmi je spôsob výroby Carvedilolu podľa vynálezu výhodnejší v tom, že sa použije soľ 2-(2-metoxyfenoxy)etylammu, ktorá je v porovnaní s bázou stabilnejšia, dostupnejšia a neprináša zvýšené technické a ekonomické nároky na prevádzkovú realizáciu výroby Carvedilolu.

Prekvapujúcou a novou skutočnosťou pri tomto spôsobe výroby je fakt, že tento spôsob prípravy je výhodný tým, že sa získa surový Carvedilol až s cca 3-krát nižším obsahom bis-derivátu ako doteraz známymi postupmi.

Postup prípravy Carvedilolu podľa vynálezu je výhodný aj tým, že nové podmienky prípravy v kombinácii s čistením a izoláciou substancie zvyšujú výťažok produktu, jeho čistotu a zaručujú spoľahlivosť výroby vyhovujúcej substancie v požadovanej liekopisnej kvalite a definovanej veľkosti častíc.

Spôsoby výroby podľa vynálezu sú zrejmé z nasledovných príkladov uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K zmesi 5,0 kg bezvodého uhličitanu draselného a 7,5 kg monohydrátu hydrogenchloridu 2-(2-metoxyfenoxy)-etylamínu v 32 litroch izopropanolu miešaných pri teplote 35 °C počas 15 min. sa pridá 3,87 kg 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu a zmes sa za intenzívneho miešania zahrieva pri 83 “C 5 hodín. Po zreagovaní epoxidu sa reakčná zmes prefiltruje, izopropanol sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v 20 I etylacetátu. Získaný roztok sa ochladí, naočkuje sa a mieša sa pri teplote 35 °C 0,5 hod.. Po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na 5 °C a mieša sa 4 hodiny. Vykryštalizovaný surový Carvedilol sa odstredí a premyje s ochladeným etylacetátom (HPLC obsah > 98 % pl., HPLC obsah bis-derivátu 1,2-1,5 %pl.).

Vlhký, surový Carvedilol sa rozpustí pri teplote 55 až 65 °C v 30 1 etylacetátu, pridá sa 0,8 kg aktívneho uhlia a mieša sa 0,5 hod. pri teplote 65 až 72 °C. Potom sa zmes prefdtruje, ochladí na teplotu 45 až 55 °C a mieša sa. Po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na 0 až 10 °C a ďalej sa mieša 4 hodiny. Vykryštalizovaný prečistený Carvedilol sa odstredí, premyje s ochladeným etylacetátom a vysuší pri teplote 40 °C.

Prečistený Carvedilol sa prekryštalizuje rovnakým spôsobom z 23 1 etylacetátu. Po vysušení pri teplote 40 °C sa získa substancia Carvedilol v 45 % výťažku, liekopisnej kvality a definovanej veľkosti častíc.

Príklad 2

Zmes 9,7 g 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu, 53,7 g bezvodého hydrogensíranu 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu a 28 g bezvodého uhličitanu draselného v 200 ml izopropanolu sa za intenzívneho miešania zohrieva pri 80 °C 6 hodín. Po zreagovani epoxidu sa z reakčnej zmesi odfiltrujú zmesové soli a z filtrátu sa oddestiluje izopropanol. Získaný medovitý záhustok sa za tepla rozpustí v 50 ml etylacetátu, roztok sa ochladí na teplotu 40 °C, naočkuje sa a mieša sa pri teplote 40 °C 2 hod.. Po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na 0 °C, a takto sa udržuje za miešania minimálne 4 hodiny. Po fí 1 trácii a premytí s ochladeným etylacetátom sa získa 5,2 g vlhkého surového Carvedilolu (HPLC obsah 95,2 % pl., HPLC obsah bis-derivátu 2,8 % pl.).

Príklad 3

Zmes 43,2 g 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu, 80,0 g monohydrátu hydrogenchloridu 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu a 52,4 g bezvodého uhličitanu vápenatého v 330 ml izopropanolu sa za intenzívneho miešania zohrieva pri 80 °C 4 hodiny. Po zreagovani epoxidu sa z reakčnej zmesi odfiltrujú zmesové soli a z filtrátu sa oddestiluje izopropanol. Získaný medovitý záhustok sa za tepla rozpustí v 210 ml etylacetátu, roztok sa ochladí na teplotu 40 °C, naočkuje sa a mieša sa pri teplote 40 °C 0,5 hod.. Po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na 0 °C, a takto sa udržuje za miešania minimálne 4 hodiny. Po filtrácii a premytí s ochladeným etylacetátom sa získa 65 až 70 g vlhkého surového Carvedilolu (HPLC obsah > 98 % pl., HPLC obsah bis-derivátu 1,2-1,5 % pl.).

Príklad 4

K zmesi 245,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 374,5 g monohydrátu hydrogenchloridu 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu v 1000 ml izoamylalkoholu miešaných pri teplote 80 °C sa v priebehu 5 hodín pridá v štyroch dávkach celkove 202,1 g 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazolu. Po pridaní celého množstva sa reakčná zmes mieša ešte 2 hodiny pri teplote 80 až 85 °C. Po zreagovani epoxidu sa z reakčnej zmesi odfiltrujú zmesové soli a z filtrátu sa oddestiluje izoamylalkohol. Medovitý záhustok sa za tepla rozpustí v 1000 ml etylacetátu, roztok sa ochladí na teplotu 30 °C, naočkuje sa a mieša sa 0,5 hod. Po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na 0 °C a mieša sa 5 h. Vykryštalizovaný surový Carvedilol sa odfiltruje a premyje s ochladeným etylacetátom.

Vlhký, surový Carvedilol sa rozpustí za horúca v 1000 ml etylacetátu, pridá sa aktívne uhlie a zmes sa mieša ešte 30 min. Potom sa zmes prefiltruje cez kremelinu a filter sa premyje s 500 ml horúceho etylacetátu. Filtrát sa ochladí na teplotu 45 °C a mieša sa 30 min., potom sa dochladí na 5 °C a mieša sa 4 hodiny. Vykryštalizovaný prečistený Carvedilol sa odfiltruje, premyje s ochladeným etylacetátom a vysuší.

Získaný prečistený Carvedilol sa prekryštalizuje z 1000 ml etylacetátu, vykryštalizovaná Carvedilol substancia sa odstredí, premyje s ochladeným etylacetátom a vysuší pri teplote 40 °C vo vákuovej sušiarni, pričom produkt sa získa v 41 % výťažku.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe Carvedilolu, ktorý sa používa v liečebnej praxi ako kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatačnou aktivitou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy Carvedilolu, vyznačuj ú c i sa t ý m , že 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9H-karbazol reaguje so soľami 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínu v množstve 2,0 až 5,0 ekvivalentu vzhľadom na východiskový karbazol, pričom uvedené soli môžu obsahovať 0 až 10 % hmotnostných vody, v prítomnosti bázy, ktorou je uhličitan alkalického kovu alebo alkalickej zeminy, ktorá sa pridá v množstve 2,0 až 5,0 ekvivalentu vzhľadom na východiskový karbazol a v rozpúšťadle, zo skupiny alkoholov s počtom uhlíkov 2 až 5, za zvýšenej teploty, pričom po skončení reakcie sa reakčná zmes zbaví tuhého podielu, kvapalný podiel sa zahustí, zvyšok sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, ochladí sa a kryštalizáciou sa získa surový Carvedilol, ktorý sa oddelí a rekryštalizuje sa.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije alkohol s počtom uhlíkov 2 až 5, výhodne izopropanol.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza výhodne použije uhličitan draselný alebo uhličitan vápenatý.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že reakčná teplota sa udržiava v rozmedzí 75 až 85 °C.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že tuhý podiel sa oddelí filtráciou alebo odstredením v rozmedzí teplôt 20 až 50 °C.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že kvapalný podiel sa zahustí na 1/10 pôvodného objemu, záhustok sa rozpustí v etylacetáte v pomere 1 kg záhustku : 1 až 5 litrov etylacetátu, roztok sa ochladí na teplotu 25 až 40 °C a po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až 10 °C, pričom Carvedilol sa izoluje filtráciou alebo odstredením.